DE69736396T2

DE69736396T2 - Sphärische Teilchen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen mit diesen

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Publication number: DE69736396T2
Application number: DE69736396T
Authority: DE
Inventors: Freund Industrial Co. Yasutoyo FUSEJIMA; Freund Industrial Co. Yasuhiro TAKEMURA; Freund Industrial Co. Nagayoshi MYO; Freund Industrial Co. Hisayoshi KATO
Original assignee: Freund Corp
Current assignee: Freund Corp
Priority date: 1996-09-10
Filing date: 1997-09-05
Publication date: 2007-08-09
Anticipated expiration: 2017-09-06
Also published as: WO1998010751A1; DE69736396D1; JPH10139659A; EP0958812B1; EP0958812A1; EP0958812A4; US6171619B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft kugelförmige Körnchen mit einheitlicher Korngröße und einheitlicher Dichte, die für Präparate mit kontrollierter Freisetzung geeignet sind.
Beschreibung des Standes der Technik
In neuerer Zeit wurden Arzneimittel freisetzende Systeme (drug delivery systems: DDS) eingehend untersucht, und einige von ihnen werden jetzt konkret eingesetzt. Die Steuerung der Freisetzung bei oralen Dosierformen steht bei diesen DDSs an erster Stelle. Dosierformen unter Nutzung der Techniken der kontrollierten Freisetzung werden in zwei Kategorien unterteilt: der Typ mit Einzeleinheit und der Typ mit mehreren Einheiten. Diese beiden Dosierformen haben jeweils ihnen eigene Merkmale. Allerdings ist der Dosierungstyp mit mehreren Einheiten im Hinblick auf leichteres und sehr flexibles Wirkstoffdesign überlegen. Es gibt viele Arten von Dosierformen mit mehreren Einheiten, und bei den meisten werden mehrere Arten von Körnchen als Bestandteile verwendet, die jeweils mit vorbestimmten Diffusionseigenschaften versehen sind.
Die Körnchen einer solchen Dosierform mit mehreren Einheiten können gewöhnlich hergestellt werden durch Aufbeschichten eines medizinischen Inhaltsstoffs (d.h., eines pharmazeutischen Wirkstoffs) und eines die Freisetzung steuernden Mittels auf kugelförmige Körnchen mit einer Korngröße von etwa 200 bis 1000 μm, die aus inerten Substanzen wie etwa Sucrose, Stärke und mikrokristalliner Cellulose bestehen. Als kugelförmige Körnchen, bestehend aus inerten Substanzen, sind handelsübliche Produkte verfügbar, die beispielsweise unter den Handelsnamen "NONPAREIL" (Freund Industrial Co., Ltd.) und "Celpher" (Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) vertrieben werden und brauchbare Produkte als Rohmaterialien für Medikamente sind. Allerdings besteht bei diesen Produkten noch reichlich Spielraum für Verbesserungen.
Das heißt, die kugelförmigen Körnchen müssen eine Hüllschicht auf der Oberfläche aufweisen, die dem medizinischen Inhaltsstoff ein gewünschtes Diffusionsverhalten verleihen kann. Außerdem müssen die kugelförmigen Körnchen eine Reihe anderer Anforderungen erfüllen, darunter Genauigkeit bei der Bildung der Hüllschicht, geringe Schwankung bei den Chargen der kugelförmigen Körnchen, einfaches Abmessen und Befüllen und keine Trennung während der Verarbeitung. Zu den Faktoren, die für die kugelförmigen Körnchen selbst erforderlich sind und die vorstehend erwähnten Anforderungen beeinflussen, zählen Korngröße, Grad des Abriebverschleißes Sphärizitätsgrad, Löslichkeit und Wasserabsorptionsvermögen. Zu den Faktoren, die für die Aggregate der kugelförmigen Körnchen erforderlich sind, zählen Kornverteilung, Schüttdichte und Schüttwinkel. Zur Veränderung dieser Faktoren wurden etliche Maßnahmen vorgeschlagen.
Was die physikalischen Eigenschaften der kugelförmigen Körnchen wie etwa Härte, Abriebverschleißgrad, Löslichkeit, Wasserabsorptionsvermögen anbetrifft, so ist die Art der Substanzen, aus denen die kugelförmigen Körnchen bestehen, ein sehr wichtiger Faktor, und es wurde eine Reihe von Untersuchungen zu den Bestandteilen durchgeführt. Zum Beispiel wird in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 6-205959 eine Zusammensetzung vorgeschlagen, umfassend wenigstens 95 Gew.-% Lactose; in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 4-283520 wird eine Zusammensetzung vorgeschlagen, umfassend 10 bis 70% kristalline Cellulose mit einem mittleren Polymerisationsgrad von 60 bis 375 und 10–90% wasserlösliche Additive; und in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 7-173050 wird eine Zusammensetzung vorgeschlagen, umfassend wenigstens 50% kristalline Cellulose mit einem mittleren Polymerisationsgrad von 60 bis 375. Die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 5-229961 offenbart eine Zusammensetzung, die hauptsächlich Lactose und Cellulose umfasst; und die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 7-2761 offenbart eine Zusammensetzung, die wenigstens 20% mikrokristalline Cellulose umfasst. Diese Zusammensetzungen stehen in enger Beziehung zu der Vorrichtung und dem Verfahren, die zur Herstellung der kugelförmigen Körnchen verwendet werden.
Was andererseits die vorstehend erwähnten Eigenschaften anbelangt, so zählen zu den allgemeinen Eigenschaften, die von der Art der Inhaltssubstanzen unabhängig sind, die Korngröße und Korngrößenverteilung.
Was die Korngröße anbetrifft, so offenbart die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 7-2761, siehe oben, kugelförmige Körnchen, die wenigstens zu 90% eine Fraktion aufweisen, die durch die Maschenweite 24 (710 μm) hindurchgeht, und die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 5-92918 offenbart kugelförmige Körnchen, die bei Beschichtung mit einem medizinischen Inhaltsstoff eine Korngröße von nicht mehr als 500 μm ergeben, wobei beide als gut beschrieben werden, da sie den Anforderungen des japanischen amtlichen Arzneibuches genügen und Schwankungen bei der Herstellung verringern können.
Was die Korngrößenverteilung anbetrifft, so beschreiben beispielsweise Mizunaga et al., "Summary of the lectures presented at the 7^th Symposium on Preparation and Particle Design", S. 89–93, Okt. 1990, dass Körnchen (obwohl nicht per se auf die kugelförmigen Körnchen bezogen), die einen medizinischen Inhaltsstoff und dergleichen umfassen, aufbeschichtet auf kugelförmige Körnchen, die eine Kugelform und eine enge Korngrößenverteilung aufweisen, im Hinblick auf die Wirksamkeit und Reproduzierbarkeit der Beschichtung der kugelförmigen Körnchen bevorzugt sind.
In dieser Veröffentlichung finden sich jedoch keinerlei Daten, die die Beziehung zwischen der Korngrößenverteilung und der Beschichtungswirksamkeit aufzeigen, oder irgendeine Beschreibung, die sich darauf bezieht, welche Korngrößenverteilung für pharmazeutische körnige Präparate vorzuziehen wäre.
Es gibt mehrere Veröffentlichungen, die auf die Korngrößenverteilung der granulierten kugelförmigen Körnchen eingehen, etwa eine Arbeit von Funakoshi zum Erwerb eines akademischen Grads, die katalogisiert ist in der National Diet Library, "Compressive Molding and Granulation of Medicines", 4. Aug. 1976, S. 114; Sakamoto, "Summary of the lectures presented at the 7^th Symposium on Preparation and Particle Design", S. 118–121, Okt. 1990; H. Gajdos, Pharm. Ind. 45, Nr. 7, S. 722–728, 1983; und japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 62-269739. In diesen Veröffentlichungen kann jedoch eine so enge Korngrößenverteilung, wie sie für die kugelförmigen Körnchen der vorliegenden Erfindung erforderlich ist, nicht erzielt werden, und es gibt keine Beschreibung, die auf den Unterschied in der Dichte der kugelförmigen Körnchen und die Ergebnisse eingeht, die durch Verwendung der kugelförmigen Körnchen zur Herstellung pharmazeutischer Präparate erhalten werden können.
Als Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Körnchen mit enger Korngrößenverteilung offenbart die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 63-23731 ein Verfahren, bei dem die Rohstoffe nacheinander in eine Rotationsgranuliermaschine eingefüllt werden und das resultierende Produkt kontinuierlich ausgetragen wird. Zwar hat dieses Verfahren den Vorteil der kontinuierlichen Produktion, doch ist nicht klar, welche Art Korngrößenverteilung die Körnchen tatsächlich haben. In der Beschreibung dieser Veröffentlichung findet sich lediglich der Passus "wenn die Korngrößenverteilung (erzielt mit Hilfe eines solchen kontinuierlichen Austragvorgangs), die bereits außerordentlich gut ist, sich beispielsweise auf 1,0 bis 1,2 mm verbessern lässt, .... so kann eine kontinuierliche Zufuhr in eine Größensortierungsvorrichtung möglich werden", und es gibt keine Beschreibung, die sich auf die Korngrößenverteilung bezieht. Außerdem werden die Körnchen bei diesem Verfahren durch Sieben lediglich auf die gewünschte Korngröße klassiert. Das Sieben kugelförmiger Körnchen führt jedoch bisweilen zu schlechter Klassierwirkung bei einer bestimmten Korngrößenverteilung der Pulverrohmaterialien und führt daher zur Produktion von Körnchen, die viele Fraktionen enthalten, welche durch das Sieb fallen, und zu schlechter Ausbeute, was für eine praktische Anwendung nicht geeignet ist.
Die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 6-205959, siehe oben, offenbart auch das Einbringen von medizinischen Inhaltsstoffen in die kugelförmigen Körnchen. Doch auch diese medizinische Inhaltsstoffe enthaltenden kugelförmigen Körnchen zeigen keine enge Korngrößenverteilung.
Zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats mit kontrollierter Freisetzung und einer Dosierform mit mehreren Einheiten wurde – wie vorstehend erörtert – das Aufbeschichten eines medizinischen Inhaltsstoffs und eines die Freisetzung steuernden Mittels auf kugelförmige Körnchen oder das Einbringen eines medizinischen Inhaltsstoffs in kugelförmige Körnchen bereits durchgeführt und untersucht. Man kann aber wohl kaum sagen, dass die Bedingungen, die erforderlich sind, um den kugelförmigen Körnchen ein beabsichtigtes Diffusionsverhalten zu verleihen, gut verstanden sind. Insbesondere im Hinblick auf die allgemeinen physikalischen Eigenschaften, die unabhängig sind von der Art der Bestandteile, sind bislang keine nutzbringenden Vorschläge gemacht worden.
Bei Präparaten mit kontrollierter Freisetzung, die kugelförmige Körnchen umfassen, werden die wesentlichsten Eigenschaften als diejenigen erachtet, dass jedes Körnchen das gleiche und einheitliche Diffusionsprofil aufweist, und dass es keine Schwankungen beim Abmessen und Befüllen gibt. Diese Eigenschaften sind abhängig von den vorstehend erwähnten allgemeinen physikalischen Eigenschaften. Werden die kugelförmigen Körnchen mit Hilfe eines herkömmlichen Verfahrens hergestellt oder werden handelsübliche kugelförmige Körnchen verwendet, so können diese Schwankungen nicht unter ein bestimmtes Niveau reduziert werden. Im Stand der Technik sollte daher die Herstellung der kugelförmigen Körnchen im Lichte dieser Probleme und unter Berücksichtigung dieser Nachteile konzipiert werden.
Die kugelförmigen Körnchen, die einen medizinischen Inhaltsstoff enthalten, müssen auch geringere Schwankungen beim Abmessen oder Befüllen aufweisen. Die kugelförmigen Körnchen, die einen medizinischen Inhaltsstoff enthalten, sind vorteilhaft gegenüber denjenigen kugelförmigen Körnchen, die mit einem medizinischen Inhaltsstoff beschichtet sind. Dies liegt daran, dass die ersteren kugelförmigen Körnchen im Vergleich zu den letzteren kugelförmigen Körnchen eine größere Menge an medizinischem Inhaltsstoff pro Gewichtseinheit enthalten können, und daher in kleinere Kapseln eingefüllt und leichter geschluckt werden können. Die kugelförmigen Körnchen werden daher als brauchbar für die wachsenden Probleme in der Geriatrie erachtet. Um diese Probleme anzugehen, ist es erforderlich, kugelförmige Körnchen herzustellen, die enge Korngrößenverteilung haben und geringere Schwankungen beim Einfüllen in eine Kapsel oder dergleichen zeigen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Verringerung solcher Schwankungen und die Verbesserung der Eigenschaften kontrollierter Freisetzung von Präparaten mit kontrollierter Freisetzung.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft kugelförmige Körnchen, umfassend eine oder mehrere Arten pharmazeutischer Substanzen, mit einer mittleren Korngröße von 100 bis 1000 μm, wobei wenigstens 90 Gew.-% der Gesamtmenge der kugelförmigen Körnchen eine solche Korngrößenverteilung aufweisen, dass die maximale Korngröße nicht größer ist als das 1,2-fache der minimalen Korngröße, und der Dichteunterschied zwischen den einzelnen kugelförmigen Körnchen geringer als 0,05 g/cm³ ist, wobei die pharmazeutischen Substanzen ausschließlich aus nichtmedizinischen Bestandteilen bestehen oder einen medizinischen Inhaltsstoff enthalten können.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Körnchen, umfassend die Schritte: Benetzen von Pulvermaterialien, die eine oder mehrere Arten pharmazeutischer Substanzen umfassen und eine mittlere Teilchengröße von 1 bis 100 μm aufweisen; Einfüllen der nassen Pulvermaterialien in eine Zentrifugal-Wirbelschicht-Granuliermaschine; Aufsprühen einer Flüssigkeit auf die nassen Pulvermaterialien mit einer Geschwindigkeit von weniger als 3% pro Minute, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien, unter Drehung der Drehscheibe der Zentrifugal-Drehgranuliermaschine, bis der Flüssigkeitsgehalt der Pulvermaterialien, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien, 75 bis 120% erreicht; und Trocknen des besprühten Produkts, um kugelförmige Körnchen zu ergeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Präparat mit kugelförmigen Körnchen, umfassend einen medizinischen Inhaltsstoff und/oder einen filmbildenden Beschichtungsbestandteil, die beide auf die beanspruchten kugelförmigen Körnchen aufgebracht werden, wobei der filmbildende Be- schichtungsbestandteil ein die Freisetzung steuerndes Mittel für den medizinischen Inhaltsstoff sein kann.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt einen Trichter, der für die Analyse der zeitabhängigen Schwankung des Acetaminophen-Gehalts in beschichteten kugelförmigen Körnchen verwendet wird.
Beste Art der Durchführung der Erfindung
Die mittlere Korngröße der bei der vorliegenden Erfindung verwendeten kugelförmigen Körnchen liegt im Bereich von 100 bis 1000 μm. Mit einer mittleren Korngröße von weniger als 100 μm ist es schwierig, die Freisetzung des medizinischen Inhaltsstoffs zu steuern. Mit einer mittleren Korngröße von mehr als 1000 μm werden die Schwankungen beim Befüllen wahrscheinlich groß und die Oberfläche pro Gewichtseinheit wird klein; liegt der medizinische Inhaltsstoff daher in der Hüllschicht vor, so wird das Gewicht der resultierenden kugelförmigen Körnchen, bezogen auf das Gewicht des medizinischen Inhaltsstoffs, unerwünscht groß. Demgemäß ist es nicht bevorzugt, wenn die mittlere Korngröße außerhalb dieses Bereichs liegt.
Zur Verringerung der Schwankung bei der Freisetzung des medizinischen Inhaltsstoffs aus dem Präparat mit kontrollierter Freisetzung ist es erforderlich, dass das Präparat ku gelförmige Körnchen umfasst, wobei wenigstens 90 Gew.-% der Gesamtmenge der Körnchen eine solche Korngrößenverteilung aufweisen, dass die maximale Korngröße nicht größer ist als das 1,2-fache der minimalen Korngröße und der Dichteunterschied zwischen den einzelnen kugelförmigen Körnchen geringer als 0,05 g/cm³ ist. Durch Verwendung von Aggregaten der kugelförmigen Körnchen mit solchen Eigenschaften wird es möglich, eine Trennung beispielsweise beim Aufbeschichten des medizinischen Inhaltsstoffs auf die kugelförmigen Körnchen, Transport der beschichteten Körnchen und Austragen der beschichteten kugelförmigen Körnchen aus einem Trichter zu verhindern, um die kugelförmigen Körnchen mit einer einheitlichen Dicke zu beschichten, und Schwankungen beim Abmessen und Befüllen zu verhindern.
Für die Herstellung derartiger kugelförmiger Körnchen sind herkömmliche Verfahren nicht geeignet, etwa solche, bei denen Pulvermaterialien auf Kernmaterialien abgeschieden und die resultierenden Materialien anschließend granuliert werden, und solchen, bei denen zylindrische Körnchen, die durch Kompressionsgranulierung erhalten werden, durch zentrifugales Rollen kugelförmig gemacht werden. Dies liegt daran, dass das erstere Verfahren einen Dichteunterschied zwischen dem Kern und der aufgepulverten Schicht bewirkt, so dass die Körnchen, die jeweils ein unterschiedliches Gewichtsverhältnis zwischen dem Kern und den abgeschiedenen Pulvermaterialien aufweisen, unterschiedliche Dichte zeigen, und das letztere Verfahren kann keine kugelförmigen Körnchen mit enger Korngrößenverteilung liefern.
Das für die vorliegende Erfindung geeignete Granulierverfahren ist ein Verfahren, das in der vorstehend erwähnten japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 5-229961 offenbart ist, bei dem die Bedingungen noch strenger sind.
Das heißt, die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten rohen Pulvermaterialien müssen eine mittlere Teilchengröße von 1 bis 100 μm aufweisen. Ist die Teilchengröße geringer als 1 μm, so kommt es leicht zu Stauben. und Haften der Pulvermaterialien, wodurch die Handhabung unangenehm wird. Außerdem ergibt sich kein Vorteil durch die Verwendung eines solch feinen Pulvers. Ist die mittlere Teilchengröße dagegen größer als 100 μm, kommt es leicht zu einer großen Oberflächenrauigkeit der hergestellten Körnchen. Daher ist es nicht bevorzugt, wenn die mittlere Teilchengröße außerhalb dieses Bereichs liegt.
Die Menge der den Pulvermaterialien zugesetzten Flüssigkeit (im Falle einer Mischlösung aus zwei oder mehr Arten von Flüssigkeiten, die jeweils einen anderen Siedepunkt aufweisen, bedeutet dies die Menge Flüssigkeit, die am Ende des Granulierschritts verbleibt) beträgt 75 bis 120%, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien. Mit zunehmender beabsichtigter Korngröße des granulierten Produkts muss – bezogen auf die Plastizitätsgrenze – eine größere Menge Flüssigkeit verwendet werden; auf diese Weise kann die Korngröße des Produkts gesteuert werden. In diesem Falle wird die Korngrößenverteilung des Produkts in hohem Maße von der Geschwindigkeit der Zugabe der Flüssigkeit beeinflusst. Zur Erzielung einer guten Korngrößenverteilung sollte die Geschwindigkeit, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien, demzufolge auf 3% pro min oder weniger, vorzugsweise 2% oder weniger bezüglich der Geschwindigkeit der Zugabe an Flüssigkeit eingestellt werden, die am Ende des Granuliervorgangs verbleibt. Bei früheren Verfahren ist die Geschwindigkeit hoch, zum Beispiel 5,3%, 3,2% und 4,0% pro min, bezogen auf die Plastizitätsgrenze, wie beschrieben in den Beispielen 1, 2 bzw. 3 der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 5-229961, siehe oben, worin alle resultierenden kugelförmigen Körnchen eine breite Korngrößenverteilung zeigten.
Je nach beabsichtigter Anwendung können die erfindungsgemäßen Präparate mit den kugelförmigen Körnchen zu jeder Dosierform formuliert werden. Zum Beispiel können die kugelförmigen Körnchen, die nur aus nicht medizinischen Bestandteilen bestehen, mit einem medizinischen Inhaltsstoff und einem filmbildenden Beschichtungsbestandteil beschichtet werden; die kugelförmigen Körnchen, die einen medizinischen Inhaltsstoff enthalten, können mit einem filmbildenden Beschichtungsbestandteil beschichtet werden; oder die kugelförmigen Körnchen, die einen ersten medizinischen Inhaltsstoff enthalten, können mit einem zweiten medizinischen Inhaltsstoff, der der gleiche wie oder ein anderer als der erste medizinische Inhaltsstoff sein kann, und einem filmbildenden Beschichtungsbestandteil beschichtet werden. Wird sowohl ein medizinischer Inhaltsstoff als auch ein filmbildender Beschichtungsbestandteil auf die kugelförmigen Körnchen aufbeschichtet, so werden diese Bestandteile vorgemischt, um eine Hüllschicht zu bilden, oder der medizinische Bestandteil wird – als Alternative – zuerst als innere Hüllschicht auf die kugelförmigen Körnchen aufbeschichtet und der filmbildende Beschichtungsbestandteil wird anschließend als äußere Hüllschicht darauf aufbeschichtet, um so eine doppelschichtige Hüllstruktur zu bilden. Jede dieser Methoden kann angewandt werden.
Zu den Beispielen für den nicht medizinischen Bestandteil, der für das Präparat der kugelförmigen Körnchen verwendet wird, gehören – ohne jedoch darauf beschränkt zu sein – Lactose, Stärke, mikrokristalline Cellulose, pulverförmige Cellulose, gehärtetes Öl und Wachse. Wird ein medizinischer Inhaltsstoff in die kugelförmigen Körnchen eingebracht, so kann irgendeine Art medizinischer Inhaltsstoff verwendet werden, darunter solche, die wasserlöslich, öllöslich oder sowohl in Wasser als auch in Öl wenig löslich sind. Das Präparat der kugelförmigen Körnchen der vorliegenden Erfindung kann zudem Hilfsstoffe enthalten, etwa ein die Frei setzung steuerndes Mittel (z.B. ein matrixbildendes Mittel), ein Einschlussmittel, ein nicht kristallisierendes Mittel (z.B. ein Mittel, das eine feste Lösung bildet), ein Penetriermittel, ein lösungsverbesserndes Mittel, ein pH-Einstellmittel und ein Stabilisierungsmittel.
Beim Verfahren zur Herstellung der kugelförmigen Körnchen der vorliegenden Erfindung werden die Pulverrohmaterialien im Allgemeinen mit Wasser oder, mit einer flüssigen Lösung benetzt, die hauptsächlich aus Wasser besteht. Die Menge der für die Benetzung verwendeten Flüssigkeit beträgt 35 bis 75%, vorzugsweise 40 bis 70%, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien.
Die Flüssigkeit wird vorzugsweise in größerer Menge zugesetzt, wenn die beabsichtigte Korngröße der kugelförmigen Körnchen größer sein soll, und wird in geringerer Menge zugesetzt, wenn die beabsichtigte Korngröße der Körnchen kleiner sein soll. Wie vorstehend erwähnt, wird jedoch die Korngröße letztlich durch Verändern der Gesamtmenge eingesetzter Flüssigkeit gesteuert, und die Menge der in diesem Schritt zugesetzten Flüssigkeit ist lediglich ein begleitender Steuerfaktor für die Korngröße.
Im Hinblick auf die physikalischen Eigenschaften der granulierten kugelförmigen Körnchen gibt es keine spezielle Untergrenze für die Zugabegeschwindigkeit der Flüssigkeit. Ist jedoch die Geschwindigkeit zu niedrig, so wird der Vorgang übermäßig zeitraubend, so dass die Kosten für die Herstellung hoch werden, was für eine praktische Anwendung ungeeignet ist. Ist die Geschwindigkeit extrem niedrig, so kann keine nennenswerte Verbesserung der physikalischen Eigenschaften erreicht werden. Aus diesen Gründen ist die Geschwindigkeit der Zugabe der Flüssigkeit im Allgemeinen nicht geringer als 0,05%, vorzugsweise nicht geringer als 0,1% pro min, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien.
Für diesen Benetzungsvorgang kann jede beliebige Vorrichtung herangezogen werden wie z.B. Bandmischer, Kneter und Hochgeschwindigkeitsmischer.
Die bei der vorliegenden Erfindung verwendete Zentrifugal-Wirbelschicht-Granuliermaschine kann eine Vorrichtung mit einem zylindrischen tonnenartigen Körper sein, versehen mit einer oberflächengeglätteten rotierenden Scheibe am unteren Teil des tonnenartigen Körpers und einer Sprüheinrichtung am oberen Teil der rotierenden Scheibe, wobei Luft durch den Spalt zwischen dem Rand der rotierenden Scheibe und dem tonnenartigen Körper geführt wird, um zu verhindern, dass die Körnchen durch den Spalt fallen, und um das Aufwirbeln, Mischen und Trocknen der Körnchen zu erleichtern. Ein CF-Granulator, hergestellt von Freund Industrial Co., Ltd., kann zum Beispiel als solche Vorrichtung zur Verfügung stehen. Es können jedoch auch andere Arten von Vorrichtungen zur Verfügung stehen, bei denen die Form und die Oberflächenunregelmäßigkeiten der rotierenden Scheibe und die Ausstattung anderer Elemente wie etwa die Mischeinrichtung (z.B. Prallblech) anders sind als bei der vorstehend erwähnten Vorrichtung, solange sie eine ähnliche Funktion wie die vorstehend erwähnte Vorrichtung aufweisen.
Die Drehzahl der rotierenden Scheibe kann je nach Größe der Vorrichtung verschieden sein und beträgt gewöhnlich 20 bis 400 U/min, vorzugsweise 40 bis 300 U/min.
Die auf die Pulvermaterialien aufgesprühte Flüssigkeit unterliegt keinen speziellen Einschränkungen, und es kann irgendeine beliebige Flüssigkeit verwendet werden wie z.B. Wasser, eine flüchtige Flüssigkeit (z.B. Ethanol, Methanol, Ethylacetat, Methylacetat, Aceton) und eine nicht flüchtige Flüssigkeit (z.B. Ethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin), vorzugsweise eine flüssige Lösung, die Wasser oder eine nicht flüchtige Flüssigkeit umfasst. Die Flüssigkeit kann auch ein Bindemittel wie etwa Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Pullulan, Gummi arabikum und Hemicellulose enthalten. Bevorzugt ist jedoch im Allgemeinen die Verwendung von Wasser alleine oder einer Mischlösung, die Wasser als eine Komponente umfasst.
Die Flüssigkeit wird in einer solchen Menge zugesetzt, dass der Flüssigkeitsgehalt in den resultierenden kugelförmigen Körnchen 75 bis 120% wird, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulverrohmaterialien. Was die Plastizitätsgrenze anbelangt, so ist diese ausführlich beschrieben in Funakoshi, "Compressive Molding and Granulation of medicines", siehe oben. Gemäß der Beschreibung in dieser Arbeit ist die optimale Menge zugesetzten Wassers 55 bis 65%, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien. Dagegen beschreibt die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 5-229961, dass der Wassergehalt, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien, vorzugsweise 95 bis 110% beträgt.
Durch Anwendung einer Zugabegeschwindigkeit der Flüssigkeit von weniger als 3% pro min, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien, wird es bei der vorliegenden Erfindung möglich, eine enge Korngrößenverteilung der kugelförmigen Körnchen zu erzielen, und es wird auch möglich, den Flüssigkeitsendgehalt der kugelförmigen Körnchen, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien, auf einen Bereich von 75 bis 120% zu erhöhen, so dass es leichter wird, die Korngrößenverteilung der kugelförmigen Körnchen zu steuern.
Was das Verhältnis zwischen der Menge zugesetzter Flüssigkeit und der Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien anbelangt, bedeutet die Flüssigkeitsmenge diejenige Menge Flüssigkeit, die am Ende des Granulierungsvorgangs verbleibt. Wird also eine Flüssigkeitsmischung verwendet, die eine flüchtige Flüssigkeit enthält, so wird das Verhältnis auf der Grundlage der Annahme berechnet, dass die flüchtige Flüssigkeit am Ende des Granulierungsvorgangs nicht zurückbleibt.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die kugelförmigen Körnchen nach dem Granulierungsvorgang entsprechend getrocknet, um das Endprodukt zu ergeben. Zum Trocknen der kugelförmigen Körnchen ist jede Art von Trockenvorrichtung möglich, etwa eine Vorrichtung vom Wirbelschicht-Typ und ein Hordentrockner.
Im Prinzip können die kugelförmigen Körnchen der vorliegenden Erfindung nur mit Hilfe des vorstehend erwähnten Granulierverfahrens hergestellt werden. Falls notwendig, können jedoch die kugelförmigen Körnchen nach dem Trocknen durch ein Sieb gegeben werden, um das Endprodukt zu ergeben. Da gemäß vorliegender Erfindung eine enge Korngrößenverteilung der kugelförmigen Körnchen erzielt werden kann, erhöht sich der Wirkungsgrad des Siebens, und die Menge der durch das Sieb fallenden Körnchen nimmt ab, so dass kugelförmige Körnchen problemlos erhalten werden können, die 90% oder mehr derjenigen Körnchen enthalten, die innerhalb des beabsichtigten Korngrößenbereichs liegen.
Bei der vorliegenden Erfindung kann jede Art medizinischer Inhaltsstoff auf die kugelförmigen Körnchen aufbeschichtet werden, um ein Präparat der kugelförmigen Körnchen zu erhalten. Zu den Beispielen für die filmbildenden Beschicktungsbestandteile gehören wasserlösliche Polymere wie z.B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Pull ulan, Gummi arabikum, Hemicellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol; ein die Freisetzung steuerndes Mittel wie etwa ein magensaftresistentes Polymer, z.B. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetat-succinat, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetat-phthalat und ein Methacrylat-basiertes Copolymer sowie ein wenig lösliches Polymer wie z.B. Schellack und Ethylcellulose; oder eine Mischung aus irgendwelchen der vorstehend Genannten.
Die erfindungsgemäßen kugelförmigen Körnchen, die einen medizinischen Inhaltsstoff enthalten, oder die erfindungsgemäßen kugelförmigen Körnchen, die an der Oberfläche mit einem medizinischen Inhaltsstoff beschichtet sind, können per se als pharmazeutisches Präparat verwendet werden. Alternativ können sie in eine Kapsel gefüllt oder mit einem geeigneten Arzneimittelträger formgepresst werden, um ein pharmazeutisches Präparat zu bilden. Unter diesen pharmazeutischen Präparaten sind diejenigen vorteilhaft, die die einen medizinischen Inhaltsstoff enthaltenden kugelförmigen Körnchen umfassen. Dies liegt daran, dass solche kugelförmigen Körnchen eine größere Menge eines medizinischen Inhaltsstoffs pro Gewichtseinheit enthalten können als diejenigen, die mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt werden, bei denen ein medizinischer Inhaltsstoff in die Hüllschicht eingebracht wird, und außerdem lassen sie sich zu kleineren Kapsel oder Tabletten verarbeiten, so dass sie leicht zu verabreichen sind.
Beispiel 1:
Eine Mischung aus 1400 g Lactose (DMV Co.) gemäß japanischem Arzneibuch (DMV Co.) mit einer mittleren Teilchengröße von 20 μm und 600 g kristalliner Cellulose (AVICEL^® PH-101; Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) gemäß japanischem Arzneibuch mit einer mittleren Teilchengröße von 40 μm wurde in einem Kneter vorgelegt, und es wurden 650 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde 20 min geknetet (zu diesem Zeitpunkt war der Wassergehalt 65,7%, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien). Die resultierende Mischung wurde in eine Zentrifugal-Wirbelschicht-Granuliermaschine, Modell CF-360 (Freund Industrial Co., Ltd.), eingefüllt, und dann wurden unter Drehung der Drehscheibe mit 200 U/min 500 ml wasserhaltiges Ethanol mit einem Ethanol-Gehalt von 25 Gew.-% über 25 min aufgesprüht. Das resultierende Pulverprodukt hatte einen Wassergehalt von 103,5%, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien. Die Aufsprühgeschwindigkeit des Wassers auf die Pulvermaterialien belief sich daher auf 1,51% pro min, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien. Die so erhaltenen kugelförmigen Körnchen wurden einer Wirbelschichttrocknung unterzogen (mittels Wirbelschicht etc.). Die getrockneten kugelförmigen Körnchen hatten eine Fraktion von 0,7%, die durch ein 425 μm-Sieb ging, eine Fraktion mit 425 bis 500 μm von 92,2% und eine Fraktion von 7,1%, die auf einem 500 μm-Sieb verblieb, sowie eine an 20 Körnchen gemessene maximale Dichte von 1,454 g/cm³ und eine minimale Dichte von 1,427 g/cm³ (die Differenz zwischen maximaler und minimaler Dichte war 0,027 g/cm³). Die Messung der Dichte wurde mit Hilfe des Schwebedichte-Bestimmungsverfahrens unter Verwendung von Kohlenstofftetrachlorid und Methylenchlorid durchgeführt.
Beispiel 2:
Eine Mischung aus 1000 g Lactose gemäß japanischem Arzneibuch (DMV Co.) mit einer mittleren Teilchengröße von 10 μm und 1000 g AVICEL^® PH-101, siehe oben, mit einer mittleren Teilchengröße von 40 μm wurde in einem Bandmischer vorgelegt, und es wurden 600 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min gerührt (zu diesem Zeitpunkt war der Wasserge halt 42,6%, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien). Die resultierende Mischung wurde in eine Zentrifugal-Wirbelschicht-Granuliermaschine, Modell CF-360, eingefüllt, und dann wurden unter Drehung der Drehscheibe mit 200 U/min 750 ml wasserhaltiges Ethanol mit einem Ethanol-Gehalt von 30 Gew.-% über 35 min aufgesprüht. Das resultierende Pulverprodukt hatte einen Wassergehalt von 79,8%, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien. Die Aufsprühgeschwindigkeit des Wassers auf die Pulvermaterialien belief sich daher auf 1,06% pro min, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien. Die so erhaltenen kugelförmigen Körnchen wurden einer Hordentrocknung unterzogen. Die getrockneten kugelförmigen Körnchen hatten eine Fraktion von 2,3%, die durch ein 250 μm-Sieb ging, eine Fraktion mit 250 bis 300 μm von 90,7% und eine Fraktion von 7,0%, die auf einem 300 μm-Sieb verblieb, sowie eine an 20 Körnchen gemessene maximale Dichte von 1,459 g/cm³ und eine minimale Dichte von 1,428 g/cm³ (die Differenz zwischen maximaler und minimaler Dichte war 0,031 g/cm³).
Vergleichsbeispiel 1:
Es wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt, außer dass 600 ml wasserhaltiges Ethanol über 8 min aufgesprüht wurden, um so die kugelförmigen Körnchen herzustellen. Die Aufsprühgeschwindigkeit des Wassers auf die Pulvermaterialien belief sich auf 5,7% pro min, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien. Die getrockneten kugelförmigen Körnchen hatten eine Fraktion von 1,3%, die durch ein 425 μm-Sieb ging, eine Fraktion mit 425 bis 500 μm von 71,0% und eine Fraktion von 27,7%, die auf einem 500 μm-Sieb verblieb, sowie eine an 20 Körnchen gemessene maximale Dichte von 1,473 g/cm³ und eine minimale Dichte von 1,425 g/cm³ (die Differenz zwischen maximaler und minimaler Dichte war 0,048 g/cm³).
Vergleichsbeispiel 2:
Es wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt, außer dass Lactose mit einer mittleren Teilchengröße von 120 μm eingesetzt wurde, um so die kugelförmigen Körnchen herzustellen. Da die resultierenden kugelförmigen Körnchen eine sehr raue Oberfläche hatten, waren sie nicht geeignet zur Herstellung pharmazeutischer Präparate.
Vergleichsbeispiel 3:
Ein handelsübliches Produkt, NONPAREIL^® 103 (Freund Industrial Co., Ltd.; kugelförmige Körnchen, umfassend Sucrose-Kristallkerne und Sucrose-Pulver, das mit einem Sucrose-Sirup auf den Kernen gebunden ist), wurde weiter gesiebt, um eine Fraktion von 500 bis 600 μm zu ergeben. Die an 20 Körnchen der Fraktion gemessene maximale Dichte war 1,559 g/cm³ und die minimale Dichte war 1,506 g/cm³ (die Differenz zwischen maximaler und minimaler Dichte war 0,053 g/cm³).
Beispiel 3:
Eine Pulvermischung aus 1200 g Ascorbinsäure (gemessener Wert der Plastizitätsgrenze: 0,17 g/cm³) und 800 g AVICEL^® PH-101, siehe oben, wurde in einem Bandmischer vorgelegt, und 750 ml Wasser wurden zugegeben. Die Mischung wurde 15 min im Bandmischer geknetet (zu diesem Zeitpunkt war der Wassergehalt 63,1%, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien). Die resultierende nasse Pulvermischung (2000 g) wurde in eine Zentrifugal-Wirbelschicht-Granuliermaschine, Modell CF-360, eingefüllt, und dann wurden unter Drehung der Drehscheibe mit 180 U/min 240 ml Wasser über 20 min aufgesprüht. Das resultierende Pulverprodukt hatte einen Wassergehalt von 91%, bezogen auf die Plastizitätsgren ze der Pulvermaterialien. Die Aufsprühgeschwindigkeit des Wassers auf die Pulvermaterialien belief sich daher auf 1,39% pro min, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien. Die so erhaltenen kugelförmigen Körnchen wurden einer Wirbelschichttrocknung unterzogen. Die getrockneten kugelförmigen Körnchen hatten eine Fraktion von 0,5%, die durch ein 710 μm-Sieb ging, eine Fraktion mit 710 bis 850 μm von 91,2% und eine Fraktion von 8,3%, die auf einem 850 μm-Sieb verblieb, sowie eine an 20 Körnchen gemessene maximale Dichte von 1,421 g/cm³ und eine minimale Dichte von 1,383 g/cm³ (die Differenz zwischen maximaler und minimaler Dichte war 0,038 g/cm³).
Beispiel 4:
Die mit Hilfe des Verfahrens von Beispiel 1 hergestellten kugelförmigen Körnchen (1 kg) wurden in einer Zentrifugal-Wirbelschicht-Granuliermaschine, Modell CF-360, vorgelegt, und dann wurden unter Drehung der Drehscheibe mit 200 U/min 520 g einer 5% wässrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose HPC-L (Nippon Soda Co., Ltd.) über 50 min aufgesprüht, und es wurde eine Pulvermischung aus 300 g Acetaminophen, 300 g Maisstärke und 400 g der vorstehend definierten Lactose aufgebracht, um so Acetaminophen-beschichtete kugelförmige Körnchen herzustellen. Die resultierenden kugelförmigen Körnchen wurden durch ein 600 μm-Sieb gegeben. Die auf dem Sieb verbleibende Fraktion hatte einen Acetaminophen-Gehalt von 14,2%, und die durch das Sieb gehende Fraktion hatte einen Acetaminophen-Gehalt von 12,4%.
Vergleichsbeispiel 4:
Es wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 4 durchgeführt, außer dass ein handelsübliches Produkt, NONPALEL 105 (Freund Industrial Co., Ltd.), mit einer Korngröße von 355 bis 500 μm verwendet wurde (das Produkt hatte die gleiche Zusammensetzung wie die in Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen kugelförmigen Körnchen und wurde hergestellt mit der gleichen Wasseraufsprühgeschwindigkeit wie in Vergleichsbeispiel 1), um so die kugelförmigen Körnchen herzustellen. Die resultierenden kugelförmigen Körnchen wurden durch ein 500 μm-Sieb gegeben. Die auf dem Sieb verbleibende Fraktion hatte einen Acetaminophen-Gehalt von 15,2%, und die durch das Sieb gehende Fraktion hatte einen Acetaminophen-Gehalt von 12,2%. Die auf dem 500 μm-Sieb verbleibende Fraktion wurde dann auf ein 600 μm-Sieb aufgegeben. Die auf dem Sieb verbleibende Fraktion hatte einen Acetaminophen-Gehalt von 16,3%.
Bei einem Vergleich des vorliegenden Vergleichsbeispiels 1 mit Beispiel 4, bei dem die kugelförmigen Körnchen der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, zeigte sich, dass das Produkt von Beispiel 4 einen gleichförmigeren Acetaminophen-Gehalt hatte.
Vergleichsbeispiel 5:
Es wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 4 durchgeführt, außer dass die in Vergleichsbeispiel 3 durch nochmaliges Sieben erhaltene Fraktion verwendet wurde, um so die Acetaminophen-beschichteten kugelförmigen Körnchen herzustellen. Die resultierenden kugelförmigen Körnchen wurden durch ein 710 μm-Sieb gegeben. Die auf dem Sieb verbleibende Fraktion hatte einen Acetaminophen-Gehalt von 14,9%, und die durch das Sieb gehende Fraktion hatte einen Acetaminophen-Gehalt von 12,1%.
Im Ergebnis wurde gefunden, dass selbst bei enger Korngrößenverteilung der kugelförmigen Körnchen das Präparat der kugelförmigen Körnchen einen ungleichmäßigen Acetaminophen-Gehalt hatte, wenn es Dichteunterschiede bei den einzelnen kugelförmigen Körnchen gab.
Beispiel 5:
Es wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt, außer dass pulverförmige Cellulose (W-300G, Nippon Paper Industries Co., Ltd.) mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 30 μm an Stelle von AVICEL^® verwendet wurde und 1100 ml wasserhaltiges Ethanol über 50 min aufgesprüht wurde, um so die kugelförmigen Körnchen herzustellen. Der Wassergehalt der in die CF-360 eingefüllten Mischung war 51,1%, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien, und der Wassergehalt der kugelförmigen Körnchen am Ende des Granulierungsvorgangs war 116,0%, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien. Die Aufsprühgeschwindigkeit des Wassers war 0,97% pro min, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien. Obwohl es schwierig war, die Plastizitätsgrenze der pulverförmigen Cellulose zu bestimmen, wurde diese durch Mitteln von fünf Messungen zu 1,70 bestimmt. Die resultierenden kugelförmigen Körnchen hatten eine Fraktion von 0,8%, die durch ein 710 μm-Sieb ging, eine Fraktion mit 710 bis 850 μm von 93,6% und eine Fraktion von 5,6%, die auf einem 850 μm-Sieb verblieb, sowie eine an 20 Körnchen gemessene maximale Dichte von 1,432 g/cm³ und eine minimale Dichte von 1,401 g/cm³ (die Differenz zwischen maximaler und minimaler Dichte war 0,031 g/cm³).
Beispiel 6:
Es wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 durchgeführt, außer dass 680 ml wasserhaltiges Ethanol über 30 min aufgesprüht wurden, um so die kugelförmigen Körnchen herzustellen. Der Wassergehalt am Ende des Granulierungsvorgangs war 76,3%, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien. Die Aufsprühgeschwindigkeit des Wassers war 1,13% pro min, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien.
Die resultierenden kugelförmigen Körnchen hatten eine Fraktion von 3,6%, die durch ein 180 μm-Sieb ging, eine Fraktion mit 180 bis 212 μm von 78,4% und eine Fraktion von 18,0%, die auf einem 212 μm-Sieb verblieb, sowie eine an 20 Körnchen gemessene maximale Dichte von 1,479 g/cm³ und eine minimale Dichte von 1,452 g/cm³ (die Differenz zwischen ma- ximaler und minimaler Dichte war 0,027 g/cm³). Diese Körnchen wurden des Weiteren durch ein 212 μm-Sieb gegeben, um die auf dem Sieb verbleibende Fraktion zu entfernen. Da die Menge der auf dem 212 μm-Sieb verbleibenden Fraktion gering war, konnte das Sieben wirksam durchgeführt werden. Die maximale Dichte der durch das Sieb gehenden kugelförmigen Körnchen war 1,480 g/cm³ und die minimale Dichte war 1,469 g/cm³ (die Differenz zwischen maximaler und minimaler Dichte war 0,021 g/cm³).
Beispiel 7:
Eine pulverförmige Mischung aus 334 g Indomethacin (gemessener Wert der Plastizitätsgrenze: 0,63 g/cm³), 800 g AVICEL^® PH-101, siehe oben, und 866 g Lactose wurde mit 1000 ml Wasser versetzt. Die resultierende Mischung wurde 20 min in einem Kneter geknetet (zu diesem Zeitpunkt war der Wassergehalt 74,1%, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien). Die resultierenden nassen Pulvermaterialien (2000 g) wurden in eine Zentrifugal-Wirbelschicht-Granuliermaschine, Modell CF-360, eingefüllt, und dann wurden unter Drehung der Drehscheibe mit 200 U/min 400 ml wasserhaltiges Ethanol mit einem Ethanol-Gehalt von 30 Gew.-% über 20 min aufgesprüht. Die resultierenden Pulvermaterialien hatten einen Wassergehalt von 104,1%, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien. Die Aufsprühgeschwindigkeit des Wassers auf die Pulvermaterialien belief sich daher auf 1,50% pro min, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien. Die so erhaltenen kugelförmigen Körnchen wurden auf Horden getrocknet. Die getrockneten kugelförmigen Körnchen hatten eine Fraktion von 1,9%, die durch ein 710 μm-Sieb ging, eine Fraktion mit 710 bis 850 μm von 93,0% und eine Fraktion von 5,1%, die auf einem 850 μm-Sieb verblieb, sowie eine an 20 Körnchen gemessene maximale Dichte von 1,415 g/cm³ und eine minimale Dichte von 1,381 g/cm³ (die Differenz zwischen maximaler und minimaler Dichte war 0,034 g/cm³).
Die resultierenden kugelförmigen Körnchen zeigten einen Indomethacin-Gehalt von 16,5%.
Zur Herstellung einer 25 mg Indomethacin enthaltenden Kapsel mussten 0,152 g der kugelförmigen Körnchen in eine Kapsel eingefüllt werden. Diese Menge kugelförmiger Körnchen konnte in eine Kapsel Nr.5 eingefüllt werden (4,5 mm ∅ auf 11,0 mm).
Vergleichsbeispiel 6:
Es wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 4 durchgeführt, außer dass eine pulverförmige Mischung aus 250 g Indomethacin, 500 g Maisstärke und 200 g Lactose auf 1 kg des handelsüblichen Produkts NONPAREIL^® 103 mit einer Korngröße von 710 bis 850 μm aufgebracht wurde (die Korngröße wurde vorher kontrolliert, etwa durch Sieben; dieses Produkt hatte eine Fraktion von 1,5%, die durch ein 710 μm-Sieb ging, eine Fraktion mit 710 bis 850 μm von 98,1% und eine Fraktion von 0,4%, die auf einem 850 μm-Sieb verblieb, sowie eine an 20 Körnchen gemessene maximale Dichte von 1,547 g/cm³ und eine minimale Dichte von 1,492 g/cm³; die Differenz zwischen maximaler und minimaler Dichte war 0,055 g/cm³), um so Indomethacin-beschichtete kugelförmige Körnchen zu ergeben. Die resultierenden kugelförmigen Körnchen hatten einen Indomethacin-Gehalt von 12,1%.
Zur Herstellung einer 25 mg Indomethacin enthaltenden Kapsel mussten 0,207 g der kugelförmigen Körnchen in eine Kapsel eingefüllt werden. Da diese Menge an kugelförmigen Körnchen nicht in eine Kapsel Nr. 5 eingefüllt werden konnte, war eine Kapsel Nr. 4 (5 mm ∅ auf 14 mm) zum Einfüllen erforderlich.
Beispiel 8:
Die mit Hilfe des Verfahrens von Beispiel 1 hergestellten kugelförmigen Körnchen (1 kg) wurden in einer Zentrifugal-Wirbelschicht-Granuliermaschine, Modell CF-360, vorgelegt, und dann wurden unter Drehung der Drehscheibe mit 200 U/min 340 g einer 5% wässrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose HPC-L (Nippon Soda Co., Ltd.) über 60 min aufgesprüht, und es wurde eine Pulvermischung aus 100 g Acetaminophen und 580 g der vorstehend definierten Lactose aufgebracht, um so Acetaminophen-beschichtete kugelförmige Körnchen herzustellen.
Die resultierenden kugelförmigen Körnchen hatten eine Fraktion von 10,1%, die auf einem 600 μm-Sieb verblieb, eine Fraktion von 500 bis 600 μm von 89,5% und eine Fraktion von 0,4%, die durch ein 500 μm-Sieb ging, und zeigte somit eine enge Korngrößenverteilung. Die kugelförmigen Körnchen der Fraktion 500-600 μm hatten einen Acetaminophen-Gehalt von 5,68%.
Anschließend wurde 1 kg der kugelförmigen Körnchen in einen wie in 1 gezeigten Trichter gefüllt, und die zeitabhängige Änderung des Acetaminophen-Gehalts der aus dem Trichter durch den am unteren Teil des Trichters bereitgestellten Abgabestutzen fließenden Körnchen wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 gezeigt.
Vergleichsbeispiel 7:
Es wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 8 durchgeführt, außer dass das handelsübliche Produkt NONPAREIL^® 103 mit einer Korngröße 355 bis 500 μm verwendet wurde, um so Acetaminophen-beschichtete kugelförmige Körnchen herzustellen. Die resultierenden kugelförmigen Körnchen hatten eine Fraktion von 25,6%, die auf einem 600 μm-Sieb verblieb, eine Fraktion mit 500 bis 600 μm von 51,6% und eine Fraktion von 22,8%, die durch ein 500 μm-Sieb ging. Die Fraktion 500–600 μm hatte einen Acetaminophen-Gehalt von 5,70%, und die durch ein 500 μm-Sieb gehende Fraktion hatte einen Acetaminophen-Gehalt von 5,01%.
Unter Verwendung von 1 kg der resultierenden kugelförmigen Körnchen wurde die zeitabhängige Änderung des Acetaminophen-Gehalts der aus dem Trichter fließenden kugelförmigen Körnchen wie in Beispiel 8 bestimmt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 1 gezeigt.
Wie in Tabelle 1 gezeigt, findet man, dass die beschichteten kugelförmigen Körnchen der vorliegenden Erfindung einen äußerst geringen Trennungsgrad bei Durchgang durch einen Trichter aufweisen.
Tabelle 1:
Industrielle Anwendbarkeit
Wie vorstehend beschrieben, zeigen die kugelförmigen Körnchen der vorliegenden Erfindung bei Durchgang durch einen Trichter einen äußerst geringen Grad an Trennung, und sie haben eine einheitliche Korngröße sowie einheitliche Dichte. Das pharmazeutische Präparat der kugelförmigen Körnchen, das die kugelförmigen Körnchen umfasst, kann den medizinischen Inhaltsstoff mit relativ konstanter Geschwindigkeit ausdiffundieren, und es ist möglich, eine große Menge des medizinischen Inhaltsstoffs in die kugelförmigen Körnchen von einheitlicher Korngröße einzubringen. Daher ist es möglich, eine Kapsel-Dosierform mit geringem Volumen zu schaffen, die die kugelförmigen Körnchen darin eingefüllt umfasst.
Gemäß vorliegender Erfindung kann also die Freisetzung des medizinischen Inhaltsstoffs beispielsweise aus einem pharmazeutischen Präparat mit oraler Dosierform korrekt gesteuert werden, so dass auch die Wirksamkeit des pharmazeutischen Präparats verbessert werden kann.

Claims

Kugelförmige Körnchen, umfassend eine oder mehrere Arten pharmzeutischer Substanzen, mit einer mittleren Korngröße von 100 bis 1000 μm, wobei wenigstens 90 Gew.-% der Gesamtmenge der kugelförmigen Körnchen eine solche Korngrößenverteilung aufweisen, dass die maximale Korngröße nicht größer ist als das 1,2-fache der minimalen Korngröße, und der Dichteunterschied zwischen den einzelnen kugelförmigen Körnchen geringer als 0,05 g/cm³ ist.
Kugelförmige Körnchen nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutischen Substanzen ausschließlich aus nichtmedizinischen Bestandteilen bestehen.
Kugelförmige Körnchen nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutischen Substanzen einen medizinischen Bestandteil enthalten.
Verfahren zur Herstellung der kugelförmigen Körnchen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend die Schritte. – Benetzen von Pulvermaterialien, die eine oder mehrere Arten pharmazeutischer Substanzen umfassen und eine mittlere Teilchengröße von 1 bis 100 μm aufweisen; – Einfüllen der nassen Pulvermaterialien in eine Zentrifugal-Wirbelschicht-Granuliermaschine; – Aufsprühen einer Flüssigkeit auf die nassen Pulver materialien mit einer Rate von weniger als 3% pro Minute, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien, unter Drehung der Drehscheibe der Zentrifugal-Wirbelschicht-Granuliermaschine, bis der Flüssigkeitsgehalt der Pulvermaterialien, bezogen auf die Plastizitätsgrenze der Pulvermaterialien, 75 bis 120 erreicht; und – Trocknen des besprühten Produkts, um kugelförmige Körnchen zu ergeben.
Präparat mit kugelförmigen Körnchen, umfassend einen medizinischen Bestandteil und/oder einen filmbildenden Beschichtungsbestandteil, die beide auf die kugelförmigen Körnchen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 aufgebracht werden.
Präparat mit kugelförmigen Körnchen nach Anspruch 5, wobei der filmbildende Beschichtungsbestandteil ein die Freisetzung steuerndes Mittel für den medizinischen Bestandteil ist.