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Technisches
Gebiet
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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren für das Erzeugen von pharmazeutischen
Pulverzusammensetzungen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren
für das
Ausbilden dichter, im Wesentlichen fester Partikel aus pharmazeutischen
Zusammensetzungen, wobei die Partikulatzusammensetzungen insbesondere
für die
transdermale Partikelverabreichung aus einem nadelfreien Spritzensystem
geeignet sind.
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Hintergrund
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Die
Fähigkeit,
Pharmazeutika durch Hautoberflächen
(transdermale Verabreichung) zu verabreichen, bietet gegenüber oralen
oder parenteralen Verfahren der Verabreichung viele Vorteile. Insbesondere
bietet die transdermale Verabreichung eine unbedenkliche, praktische
und nichtinvasive Alternative zu herkömmlichen Arzneistoff-Verabreichungssystemen,
wobei die Hauptprobleme in Verbindung mit oraler Verabreichung (z.B.
variable Absorptions- und Stoffwechselgeschwindigkeiten, gastrointestinale
Reizung und/oder bitterer oder unangenehmer Arzneimittelgeschmack)
oder mit parenteraler Verabreichung (z.B. Einstichschmerzen, das
Risiko der Infizierung von behandelten Personen, das Risiko einer
Kontaminierung oder Infektion von Kranken- und Pflegepersonal aufgrund
von versehentlichen Nadelstichen und der Entsorgung von benutzten
Nadeln) in praktischer Weise vermieden werden.
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Docht
trotz ihrer eindeutigen Vorteile bringt die transdermale Verabreichung
eine Reihe eigener inhärenter
logistischer Probleme mit sich. Die passive Verabreichung von Arzneistoffen
durch intakte Haut bringt notwendigerweise den Transport von Molekülen durch
eine Reihe strukturell unterschiedlicher Gewebe mit sich, darunter das
Stratum corneum, die lebenden Epidermis, die papillare Epidermis
und die Kapillarwände,
damit der Arzneistoff Zugang zum Blut- oder Lymphsystem erhalten
kann. Transdermale Verabreichungssysteme müssen daher die verschiedenen
Widerstände überwinden
können,
die jeder Gewebeart zueigen sind. Im Hinblick auf das Obige wurden
eine Reihe von Alternativen zur passiven transdermalen Verabreichung
entwickelt. Diese Alternativen umfassen die Verwendung von Hautpenetration
verbessernden Mitteln oder „Permeationsverbesserern", um die Permeabilität der Haut
zu verbessern, sowie nicht chemische Methoden wie die Verwendung
von Iontophorese, Elektroporation oder Ultraschall. Diese alternativen
Verfahren führen
aber häufig
zu ihren eigenen einzigartigen Nebenwirkungen, wie Hautreizung oder
Sensibilisierung. Dadurch ist das Spektrum von Pharmazeutika, die
unbedenklich und effektiv mit Hilfe traditioneller transdermaler Verabreichungsmethoden
verabreicht werden können,
beschränkt
geblieben.
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In
jüngerer
Zeit wurde ein neuartiges transdermales Arzneistoff-Verabreichungssystem
beschrieben, das die Verwendung einer nadelfreien Spritze zum Ausstoßen von
Pulvern (d.h. festen, arzneistoffhaltigen Partikeln) in kontrollierten
Dosen in und durch intakte Haut mit sich bringt. Insbesondere beschreibt
das gemeinschaftlich gehaltene U.S. Patent Nr. 5,630,796 für Bellhouse
et al. eine nadelfreie Spritze, die pharmazeutische Partikel verabreicht, die
in einem Überschallgasstrom
mitgeführt
werden. Die nadelfreie Spritze wird für die transdermale Verabreichung
von pulverförmigen
Arzneistoffverbindungen und -zusammensetzungen, für das Einschleusen genetisches
Materials in lebende Zellen (z.B. Gentherapie) und für den Transport
von Biopharmazeutika zu Haut, Muskel, Blut oder Lymphe verwendet.
Die nadelfreie Spritze kann auch in Verbindung mit Operationen eingesetzt
werden, um Arzneistoffe und Biologika zu Organflächen, soliden Tumoren und/oder Operationshöhlen zu
befördern
(z.B. Tumorbetten oder Höhlen
nach Tumorresektion). In der Theorie kann praktisch jedes pharmazeutische
Mittel, das in einer im Wesentlichen festen Partikulatform hergestellt
werden kann, mit Hilfe dieser Vorrichtungen unbedenklich und problemlos
verabreicht werden.
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Eine
spezielle nadelfreie Spritze umfasst im Allgemeinen eine längliche,
rohrförmige
Düse mit
einer zunächst
den Durchlass durch die Düse
verschließenden zerreißbaren Membran,
welche im Wesentlichen neben dem stromaufwärts befindlichen Ende der Düse angeordnet
ist. Partikel eines zu verabreichenden Therapeutikums befinden sich
angrenzend zur zerreißbaren
Membran und werden unter Verwendung eines Beaufschlagungsmittels
zugeführt,
welches auf die stromaufwärts
befindliche Seite der Membran einen Gasdruck ausübt, welcher ausreicht, um die
Membran bersten zu lassen und einen Überschallgasstrom (welcher
die pharmazeutischen Partikel enthält) durch die Düse zur Verabreichung von
dem stromabwärts
befindlichen Ende derselben zu erzeugen. Die Partikel können dadurch
aus der nadelfreien Spritze bei Verabreichungsgeschwindigkeiten
von Mach 1 bis Mach 8, welche bei Bersten der zerreißbaren Membran
leicht erhältlich
sind, zugeführt
werden.
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Eine
weitere nadelfreie Spritzenkonfiguration, welche im Allgemeinen
die gleichen Elemente wie vorstehend beschrieben enthält, außer dass
anstelle des Mitführens
der pharmazeutischen Partikel in einem Überschallgasstrom das stromabwärts befindliche
Ende der Düse
mit einer bistabilen Membran versehen ist, welche zwischen einer „eingezogenen" Ruhestellung (in
welcher die Membran eine Höhlung an
der stromabwärts
befindlichen Fläche
enthält,
um die pharmazeutischen Partikel aufzunehmen) und einer aktiven „umgestülpten" Stellung (in welcher
die Membran an der stromabwärts
befindlichen Fläche infolge
des Ausübens
einer Überschalldruckwelle
auf die stromaufwärts
befindliche Fläche
der Membran nach außen
konvex ist) bewegbar ist. Auf diese Weise werden die in der Höhle der
Membran enthaltenen Partikel bei einer anfänglichen Überschallgeschwindigkeit aus
der Vorrichtung für
die transdermale Verabreichung derselben auf eine Zielhaut- oder
eine Zielschleimhautfläche
ausgestoßen.
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Die
transdermale Verabreichung unter Verwendung einer der oben beschriebenen
nadelfreien Spritzenkonfigurationen wird mit Partikeln mit einer ungefähren Größe ausgeführt, die
im Allgemeinen von 0,1 bis 250 μm
reicht. Für
die Arzneistoffverabreichung beträgt eine optimale Partikelgröße für gewöhnlich mindestens
etwa 10 bis 15 μm
(die Größe einer
typischen Zelle). Für
den Gentransfer liegt eine optimale Partikelgröße im Allgemeinen erheblich
unter 10 μm.
Partikel mit einer Größe von mehr
als etwa 250 μm
können
ebenfalls mit der Vorrichtung zugeführt werden, wobei die Obergrenze
der Punkt ist, an dem die Größe der Partikel
unerwünschte
Schäden der
Hautzellen verursachen würde.
Die tatsächliche Strecke,
die die zugeführten
Partikel eindringen, hängt
von der Partikelgröße (z.B.
dem Solldurchmesser der Partikel unter Annahme einer in etwa kugelförmigen Partikelgeometrie),
der Partikeldichte, der Anfangsgeschwindigkeit, bei welcher die
Partikel auf die Hautoberfläche
aufstoßen,
und der Dichte und kinematischen Viskosität der Haut ab. Diesbezüglich reichen
optimale Partikeldichten zur Verwendung bei der nadelfreien Injektion
im Allgemeinen von etwa 0,1 bis 25 g/cm3,
vorzugsweise von etwa 0,8 bis 1,5 g/cm3 und
Injektionsgeschwindigkeiten reichen im Allgemeinen von etwa 100
bis 3.000 m/sek.
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Zusammenfassende
Beschreibung der Erfindung
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Eine
vorrangige Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine durch Sprühen aufgebrachte
Pulverzusammensetzung zur Verabreichung aus einer nadelfreien Spritze
an die Hand zu geben. Ferner besteht eine vorrangige Aufgabe der
Erfindung darin, geeignete Sprühbeschichtungsverfahren
für das
Erzeugen dieser Pulverzusammensetzungen an die Hand zu geben.
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In
einer Ausgestaltung der Erfindung wird eine durch Sprühen aufgebrachte
Pulverzusammensetzung zur Verabreichung aus einer nadelfreien Spritze
an die Hand gegeben. Die Pulverzusammensetzung wird aus Trägerpartikeln
gebildet, die mit einer wässrigen
pharmazeutischen Zusammensetzung beschichtet werden. Insbesondere
umfasst die durch Sprühen
aufgebrachte Pulverzusammensetzung Trägerpartikel, die mit einer
pharmazeutischen Zusammensetzung beschichtet wurden, wobei die beschichteten
Trägerpartikel
eine durchschnittliche Größe von etwa
10 bis 100 μm,
eine Hüllendichte
von etwa 0,1 bis etwa 25 g/cm3 und ein Achsenverhältnis von
3 oder weniger aufweisen.
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Die
beschichteten Trägerpartikel
können eine
durchschnittliche Größe von etwa
20 bis 70 μm aufweisen.
Vorzugsweise haben sie eine Hüllendichte
von etwa 0,8 bis 1,5 g/cm3. Die beschichteten
Trägerpartikel
haben typischerweise eine im Wesentlichen kugelförmige, aerodynamische Form
und/oder eine im Wesentlichen gleichmäßige, nichtporöse Oberfläche. Die
Pulver können
auch dadurch gekennzeichnet sein, dass die beschichteten Trägerpartikel
einen Beladung mit pharmazeutischer Zusammensetzung von etwa 1 bis
50 Gewichtsprozent aufweisen. Die durch Sprühen aufgebrachten Pulverzusammensetzungen
können
als pharmazeutischen Wirkstoff jeden Arzneistoff, jede organische
oder anorganische Chemikalie, jedem Impfstoff oder jedes Peptid
(Polypeptid und/oder Protein), die kleine Moleküle aufweisen und von Interesse
sind, enthalten.
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In
einer anderen Ausgestaltung der Erfindung wird ein Verfahren für das Erzeugen
der durch Sprühen
aufgebrachten Pulverzusammensetzung an die Hand gegeben. Das Verfahren
umfasst das Aufbringen durch Sprühen
einer wässrigen
pharmazeutischen Zusammensetzung auf Trägerpartikel unter Bedingungen,
die ausreichen, um beschichtete Partikel mit einer durchschnittlichen
Größe von etwa
10 bis 100 μm,
einer Hüllendichte
von etwa 0,1 bis etwa 25 g/cm3 und einem
Achsenverhältnis
von 3 oder weniger zu erzeugen. In einer bestimmten Ausführung umfasst
das Verfahren die Schritte: des (a) Suspendierens der Trägerpartikel
in einer Reaktionskammer unter Verwendung eines Heißluftstroms;
des (b) Zerstäubens
einer wässrigen
pharmazeutischen Zusammensetzung zu einem Sprühnebel und des Einbringens
des Sprühnebels
in die Reaktionskammer; des (c) Verteilenlassens des Sprühnebels über die
Oberfläche
der suspendierten Trägerpartikel,
um diese mit einem dünnen Überzug zu
beschichten; und des (d) Trocknens der beschichteten Trägerpartikel.
Bei Bedarf kann die wässrige
pharmazeutische Zusammensetzung in einer Richtung in die Reaktionskammer gespritzt
werden, die quer zur Richtung des Heißluftstroms ist.
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Ein
Vorteil der Erfindung liegt darin, dass die frei strömenden Pulverzusammensetzungen
mit gut festgelegter Partikelgröße, -dichte
und mechanischen Eigenschaften erzeugt werden können, die kollektiv für die transdermale
Verabreichung aus einer nadelfreien Spritze geeignet sind. Weitere
Vorteile der erfindungsgemäßen Verfahren
umfassen eine flexible pharmazeutische Beladung (bis zu 50 Gewichtsprozent),
Wirtschaftlichkeit des Gesamtprozesses (keine Fraktionierung nach
Formulierung, keine Klassifizierungs- oder Siebvorgänge erforderlich) und
dass die Verfahren mühelos
skalierbar sind. Die Erfindung sieht weiterhin vor:
- – einen
Dosierungsbehälter
für eine
nadelfreie Spritze, wobei der Behälter eine therapeutisch wirksame
Menge der erfindungsgemäßen durch Sprühen aufgebrachten
Pulverzusammensetzung enthält;
und
- – eine
nadelfreie Spritze, welche mit dieser Pulverzusammensetzung beladen
ist.
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Diese
und weitere Aufgaben, Ausgestaltungen und Vorteile der vorliegenden
Erfindung sind im Hinblick auf das hier Offenbarte für den Durchschnittsfachmann
nahe liegend.
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Eingehende
Beschreibung der bevorzugten Ausführungen
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Vor
einer eingehenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung sollte
verstanden sein, dass diese Erfindung nicht auf eigens erläuterte Zusammensetzungen
oder Prozessparameter beschränkt ist,
da diese natürlich
veränderbar
sein können.
Es versteht sich ferner, dass die hier verwendete Terminologie lediglich
für den
Zweck der Beschreibung bestimmter Ausführungen dient und nicht beschränkend gedacht
ist.
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Alle
hierin angeführten
Veröffentlichungen, Patente
und Patentanmeldungen, seien diese supra oder infra, werden hiermit
durch Erwähnung
in ihrer Gesamtheit Bestandteil dieser Anmeldung.
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Es
muss vermerkt werden, dass die Singularformen „ein", „eine" und „der", „die", „das", so wie sie in dieser
Beschreibung und den beigefügten
Ansprüchen
verwendet werden, den Plural einschließen, sofern der Inhalt nicht
eindeutig etwas anderes fordert. Die Erwähnung „eines Partikels" umfasst somit zum
Beispiel ein Gemisch aus zwei oder mehr solchen Partikeln, die Erwähnung „eines
Exzipienten" umfasst
Gemische von zwei oder mehr solcher Exzipienzien und dergleichen.
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A. Begriffserläuterung
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Sofern
nichts Gegenteiliges angegeben wird, haben alle hier verwendeten
technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung,
so wie sie von einem Durchschnittsfachmann des Gebiets, in das die
Erfindung fällt, üblicherweise
verstanden wird. Wenngleich bei der Umsetzung der vorliegenden Erfindung
eine Reihe von Verfahren und Materialien verwendet werden können, die ähnlich oder
gleichwertig zu den hier beschriebenen sind, werden hier die bevorzugten
Materialien und Verfahren beschrieben.
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Bei
der Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden
Begriffe verwendet und sollen wie nachstehend angegeben ausgelegt
werden.
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Mit
dem Begriff „transdermale
Zufuhr" will die Anmelderin
sowohl die transdermale („perkutane") als auch die transmukosale
Route der Verabreichung einschließen, d.h. Zufuhr durch Einschleusen
eines Arzneistoffs und/oder pharmazeutischen Wirkstoffs durch die
Haut oder Schleimhautgewebe. Siehe z.B. Transdermal Drug Delivery:
Developmental Issues and Research Initiatives, Hadgraft und Guy
(Herausgeber), Marcel Dekker, Inc. (1989), Controlled Drug Delivery:
Fundamentals and Applications, Robinson und Lee (Herausgeber), Marcel
Dekker Inc., (1987), und Transdermal Delivery of Drugs, Band 1 – 3, Kydonieus
und Berner (Herausgeber), CRC Press, (1987).
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Der
Begriff „Pharmazeutika" und/oder „pharmazeutischer
Wirkstoff", so wie
er hier verwendet wird, soll für
jede stoffliche Verbindung oder Zusammensetzung gelten, welche bei
Verabreichen an einen Organismus (Mensch oder Tier) durch lokale und/oder
systemische Wirkung eine erwünschte pharmakologische
und/oder physiologische Wirkung induziert. Der Begriff umfasst daher
solche Verbindungen oder Chemikalien, die herkömmlicherweise als Arzneimittel
betrachtet werden, ebenso Biopharmazeutika, einschließlich Moleküle wie Peptide,
Hormone, Nucleinsäuren,
Genkonstrukte und dergleichen. Insbesondere umfasst der Begriff „Pharmazeutika" oder „pharmazeutischer
Wirkstoff" Verbindungen
oder Zusammensetzungen zur Verwendung in allen Haupttherapiegebieten,
einschließlich
aber nicht ausschließlich
Antiinfektiva wie Antibiotika und gegen Viren gerichtete Mittel;
Analgesika und Analgesikakombinationen; Lokal- und Allgemein-Anästhetika;
Anorexika; Antiarthritika; Antiasthmatika; Anticonvulsiva; Antidepressiva;
Antihistamine; entzündungshemmende
Mittel; Antinausea; Antineoplastika; Antipruriginosa; Antipschychotika;
Antipyretika; Antispasmodika; kardiovaskuläre Präparate (einschließlich Calciumkanalblocker,
Betablocker, Betaagonisten und Antiarrythmika); Antihypertensiva;
Diuretika; Vasodilatanzien; Stimulanzien des Zentralnervensystems;
Husten- und Schnupfenpräparate;
abschwellende Mittel; Diagnostika; Hormone; Stimulanzien für das Knochenwachstum
und Knochenresorptionshemmer; Immunsuppressiva; Muskelrelaxanzien;
Psychostimulanzien; Sedative; Beruhigungsmittel; therapeutische
Proteine (z.B. Antigene, Antikörper,
Wachstumsfaktoren, Cytokine, Interleukine, Lymphokine, Interferone,
Enzyme, etc.), Peptide und Fragmente derselben (sei es in natürlicher
Form, chemisch synthetisiert oder rekombinant erzeugt) sowie Nucleinsäuremoleküle (polymere
Formen von zwei oder mehr Nucleotiden, entweder Ribonucleotide (RNA)
oder Desoxyribonucleotide (DNA) einschließlich sowohl Doppel- als auch
Einzelstrangmoleküle,
Genkonstrukte, Expressionsvektoren, Antisense-Moleküle und dergleichen).
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Die
obigen Pharmazeutika oder pharmazeutischen Wirkstoffe werden typischerweise
allein oder in Kombination mit anderen Mitteln als pharmazeutische
Zusammensetzungen hergestellt, welche ein oder mehrere zugesetzte
Materialien wie Träger, Hilfsmittel
und/oder Exzipienzien enthalten können. „Träger", „Hilfsmittel" und „Exzipienzien" bezeichnen im Allgemeinen
im Wesentlichen inaktive Materialien, welche nichttoxisch sind und
nicht in schädlicher Weise
mit anderen Bestandteilen der Zusammensetzung zusammenwirken. Diese
Materialien können verwendet
werden, um die Menge an Feststoffen in den pharmazeutischen Partikulat-Zusammensetzungen
zu erhöhen.
Beispiele für
geeignete Träger
umfassen Wasser, Silicon, Gelatine, Wachse und ähnliche Materialien. Beispiele
für normalerweise
verwendete „Exzipienzien" schließen pharmazeutische
Klassen von Kohlenhydraten einschließlich Monosacchariden, Disacchariden,
Cyclodextran und Polysacchariden (z.B. Dextrose, Saccharose, Laktose,
Trehalose, Raffinose, Mannitol, Sorbitol, Inositol, Dextran und
Maltodextran); Stärke,
Cellulose, Salze (z.B. Natrium- oder Calciumphosphate, Calciumsulfat,
Magnesiumsulfat); Citronensäure,
Weinsäure,
Glycin, Polethylenglykole hoher relativer Molekülmasse (PEG); Pluronics; Tenside
und Kombinationen derselben. Wenn Träger und/oder Exzipienzien verwendet
werden, werden sie im Allgemeinen in Mengen von etwa 0,1 bis 99
Gewichtsprozent der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet.
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Die
Begriffe „Person" und „Proband" werden hier austauschbar
verwendet, um ein Mitglied der Subphylum cordata zu bezeichnen,
einschließlich aber
nicht ausschließlich
Menschen und andere Primaten, einschließlich nichtmenschliche Primaten
wie Schimpansen und andere Affen- und Menschenaffenspezies; Nutztiere
wie Rinder, Schafe, Schweine, Ziegen und Pferde; als Haustier gehaltene
Säugetiere
wie Katzen und Hunde; Labortiere einschließlich Nagetiere wie Mäuse, Ratten
und Meerschweinchen; Vögel,
einschließlich
im Haus gehaltene Vögel,
Wildvögel
und Geflügel
wie Hühner,
Truthähne
und andere Hühnervögel, Enten,
Gänse und
dergleichen. Die Begriffe bezeichnen kein bestimmtes Alter. Somit
sollen sowohl ausgewachsene als auch neugeborene Individuen darunter
fallen. Die hierin beschriebenen Verfahren dienen zur Verwendung
bei jeder der obigen Wirbeltierspezies, da die Immunsysteme all
dieser Wirbeltiere ähnlich
funktionieren.
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Der
Begriff „Pulver", wie er hier verwendet wird,
bezeichnet eine Zusammensetzung, die aus im Wesentlichen festen
Partikeln besteht, die mit Hilfe einer nadelfreien Spritzenvorrichtung
transdermal verabreicht werden können.
Die Partikel, die das Pulver bilden, können auf der Basis einer Reihe
von Parametern gekennzeichnet sein, einschließlich aber nicht ausschließlich die
durchschnittliche Partikelgröße, die
durchschnittliche Partikeldichte, die Partikelmorphologie (z.B.
die aerodynamische Form der Partikel und Partikeloberflächeneigenschaften)
und Partikelpenetrationsenerige (P.E.).
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Die
durchschnittliche Partikelgröße der erfindungsgemäß hergestellten
Pulver kann breit schwanken und liegt im Allgemeinen zwischen etwa 10
bis 100 μm,
typischer bei etwa 20 bis 70 μm.
Die durchschnittliche Partikelgröße des Pulvers
kann als mittlerer aerodynamischer Durchmesser der Masse (MMAD)
mit Hilfe herkömmlicher Verfahren
wie Mikroskopverfahren (wobei Partikel direkt und einzeln gemessen,
statt statistisch gruppiert werden), Absorption der Gase, Permeabilität oder Time
of Flight, gemessen werden. Bei Bedarf können automatische Partikelgrößenzähler verwendet
werden (z.B. Aerosizer Counter, Coulter Counter, HIAC Counter oder Gelman
Automatic Particle Counter), um die durchschnittliche Partikelgröße zu ermitteln.
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Die
tatsächliche
Partikeldichte oder „absolute
Dichte" kann mit
Hilfe bekannter Quantifizierungsverfahren wie Helium-Pyknometrie
und dergleichen mühelos
ermittelt werden. Alternativ können
Hüllendichtemessungen
(Stampfdichte) eingesetzt werden, um die Dichte einer pharmazeutischen
Partikelzusammensetzung zu ermitteln, die nach den erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellt wurde. Hüllendichteninformationen
sind vor allem bei der Charakterisierung der Dichte von Objekten
unregelmäßiger Größe und Form
nützlich.
Die Hüllendichte
ist die Masse eines Objekts, dividiert durch ihr Volumen, wobei
das Volumen das seiner Poren und Hohlräume umfasst, aber Zwischenräume ausschließt. Es sind auf
dem Gebiet eine Reihe von Verfahren zur Ermittlung der Hüllendichte
bekannt, einschließlich
der Verfahren Wachseintauchen, Quecksilberverdrängung, Wasserabsorption und
scheinbare relative Dichte. Es stehen auch eine Reihe von geeigneten
Vorrichtungen zur Ermittlung der Hüllendichte zur Verfügung, zum
Beispiel GeoPycTM Modell 1360, erhältlich von Micromeritics
Instrument Corp. Die Differenz zwischen der absoluten Dichte und
der Hüllendichte
einer pharmazeutischen Zusammensetzung einer Probe liefert Angaben
zur prozentualen Gesamtporosität und
dem spezifischen Porenvolumen der Probe.
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Die
Partikelmorphologie, insbesondere die aerodynamische Form eines
Partikels, kann mit Hilfe standardmäßiger Lichtmikroskopie mühelos ermittelt werden.
Bevorzugt wird, dass die Partikel, die die vorliegenden Pulver bilden,
im Wesentlichen eine kugelförmige
oder zumindest im Wesentlichen elliptische aerodynamische Form haben.
Bevorzugt wird auch, dass die Partikel ein Achsenverhältnis von
3 oder darunter haben, um das Vorhandensein von stab- oder nadelförmigen Partikeln
zu vermeiden. Diese gleichen Mikroskopverfahren können auch
zur Ermittlung der Oberflächeneigenschaften
der Partikel eingesetzt werden, z.B. der Menge und des Ausmaßes von Oberflächenfehlstellen
oder des Porositätsgrads.
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Mit
Hilfe einer Reihe herkömmlicher
Verfahren, wie zum Beispiel einem P.E.-Test mit einer metallisierten
Folie, können
Partikelpenetrationsenergien ermittelt werden.
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B. Allgemeine Verfahren
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In
einer Ausführung
wird eine pharmazeutische Pulverzusammensetzung an die Hand gegeben,
bei der die Pulverzusammensetzung (welche aus Partikeln besteht)
mit Hilfe eines Aufsprühverfahrens
erzeugt wird. Die Pulver sind für
die transdermale Verabreichung aus einem nadelfreien Spritzenverabreichungssystem
geeignet und daher müssen
die Partikel, die die pulverförmige
Zusammensetzung bilden, eine ausreichende physikalische Festigkeit
aufweisen, um der plötzlichen
Beschleunigung auf das Mehrfache der Schallgeschwindigkeit und dem
Aufprall auf und dem Schleusen durch Haut und Gewebe zu widerstehen.
Die Partikel werden durch Aufsprühen
einer wässrigen
pharmazeutischen Zusammensetzung auf geeignete Trägerpartikel
gebildet. Die Partikel können
von einem nadelfreien Spritzensystem verabreicht werden, wie sie
in den gemeinschaftlich gehaltenen internationalen Schriften Nr.
WO 94/24263, WO 96/04947, WO 96/12513 und WO 96/20022 beschrieben
werden, welche hiermit alle durch Erwähnung Bestandteil dieser Anmeldung werden.
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Die
wässrigen
pharmazeutischen Zusammensetzungen können als pharmazeutischen Wirkstoff
jeden Arzneistoff, jede organische oder anorganische Chemikalie,
jeden Impfstoff oder jedes Peptid (Polypeptid und/oder Protein),
die kleine Moleküle aufweisen
und von Interesse sind, enthalten. In manchen Ausführungen
ist der pharmazeutische Wirkstoff ein biopharmazeutisches Präparat aus
einem Peptid, Polypeptid, Protein oder einem anderen derartigen
biologischen Molekül.
Beispielhafte Peptid- und Proteinformulierungen umfassen ohne Einschränkung Insulin;
Calcitonin; Oktreotid; Endorphin; Liprecin; Hypophysenhormone (z.B.
humanes Wachstumshormon und rekombinantes humanes Wachstumshormon
(hGH und rhGH), HMG, Desmopressinacetat, etc.); Follikel-Gelbkörper; Wachstumsfaktoren
(wie Wachstumsfaktor freisetzender Faktor (GFRF), Somatostatin,
Somatotropin und Plättchen-Wachstumsfaktor);
Asparaginase; Choriongonadotropin; Corticotropin (ACTH); Erythropoietin
(EPO); Epoprostenol (Thrombozytenaggregationshemmer); Glucagon;
Interferone; Interleukine; Menotropine (Urofollitropin, das follikelstimulierendes Hormon
(FSH) enthält;
und luteinisierendes Hormon (LH)); Oxytocin, Streptokinase; Gewebe-Plasminogen-Aktivator
(TPA); Urokinase; Vasopressin; Desmopressin; ACTH-Analoga; Angiotensin-II-Antagonisten;
Vasopressin-Agonisten; Bradykinin-Antagonisten; CD4-Moleküle; Antikörpermoleküle und Antikörperfragmente
(z.B. Fab-, Fab2-, Fv- und sFv-Moleküle); IGF-1;
neutrophe Faktoren; das Koloniewachstum stimulierende Faktoren;
Parathyroidhormon und Agonisten; Parathyroidhormonantagonisten;
Prostaglandinantagonisten; Protein C; Protein S; Reninhemmer; Thrombolytika;
Tumornekrosefaktor (TNF); Impfstoffe (insbesondere Peptidimpfstoffe
einschließlich
Untereinheit und synthetische Peptidpräparate); Vasopressinantagonistenanaloga;
und α-1-Antitrypsin.
Ferner können
Nukleinsäurepräparate wie
Vektoren oder Genkonstrukte zur Verwendung in anschließendem Gentransfer
eingesetzt werden.
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Der
pharmazeutische Wirkstoff wird typischerweise unter Verwendung eines
geeigneten wässrigen
Trägers
zusammen mit geeigneten Exzipienzien, Schutzstoffen, Lösungsmitteln,
Salzen, Tensiden, Puffersubstanzen und dergleichen als wässrige pharmazeutische
Zusammensetzung hergestellt. Geeignete Exzipienzien können frei
strömende
Partikulat-Feststoffe sein, die nicht eindicken oder bei Kontakt
mit Wasser polymerisieren, die bei Verabreichung an eine Person
unschädlich
sind und nicht signifikant so mit dem pharmazeutischen Wirkstoff
in Wechselwirkung treten, dass seine pharmazeutische Aktivität geändert wird.
Im Allgemeinen werden Exzipienzien, die klebrig sind oder eine hohe
Hygroskopizität
aufweisen, insbesondere bei Pulverzusammensetzungen vermieden, bei
denen das Pharmazeutikum in hoher Konzentration auf den Trägerpartikel geladen
wird (z.B. > 10 Gewichtsprozent).
Beispiele für
normalerweise verwendete Exzipienzien umfassen – sind aber nicht hierauf beschränkt – pharmazeutische
Qualitäten
von Dextrose, Saccharose, Laktose, Trehalose, Mannitol, Sorbitol,
Inositol, Dextran, Stärke,
Cellulose, Natrium- oder Calciumphosphate, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Natriumcitrat,
Citronensäure,
Weinsäure,
Glycin, Polethylenglykole hoher relativer Molekülmasse (PEG) und Kombinationen
derselben. Geeignete Lösungsmittel
umfassen – sind
aber nicht hierauf beschränkt – Methylenchlorid, Aceton,
Methanol, Ethanol, Isopropanol und Wasser. Im Allgemeinen können pharmazeutisch
akzeptable Salze mit Molaritäten,
die von etwa 1 mM bis 2M reichen, verwendet werden. Pharmazeutisch
akzeptable Salze umfassen zum Beispiel Mineralsäuresalze wie Hydrochloride,
Hydrobromide, Phosphate, Sulfate und dergleichen sowie die Salze
organischer Säuren
wie Acetate, Propionate, Malonate, Benzoate und dergleichen. Eine
tiefgehende Diskussion pharmazeutisch akzeptabler Exzipienzien,
Träger
und Hilfsstoffe findet sich in REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub.
Co., N.J. 1991), das durch Erwähnung
hiermit aufgenommen wird.
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Die
Trägerpartikel
können
aus jedem parenteral akzeptablen Pulver (z.B. kristallin oder amorph) bestehen,
werden mit guter Fließfähigkeit
gewählt (d.h.
sind fluidisierbar) und sind dicht genug für eine effiziente Verwendung
mit nadelfreien transdermalen Verabreichungssystemen. Kristalline
Partikel werden aufgrund ihrer inhärent hohen Partikeldichte und
Gesamtpenetrationsenergie allgemein bevorzugt. Trägerpartikel
mit einer insgesamt kugelförmigen
oder zumindest elliptischen Form werden bevorzugt. Die Partikel
werden so gewählt,
dass sie ein Achsenverhältnis
von 3 oder weniger haben, zum Beispiel 2 oder weniger oder 1,5 oder
weniger, um stab- oder nadelförmige
Partikel zu vermeiden, die schwierig nachzubearbeiten sind und im
Allgemeinen schlechter fließfähig sind.
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Geeignete
Trägerpartikel
können
aus jedem pharmazeutisch akzeptablen Kohlenhydrat (z.B. Zucker wie
Laktose, Mannitol, Trehalose, etc.), Polysaccharid, Stärke, biologisch
abbaubarem Polymer (z.B. PLGA, ein Copolymer von L-Milchsäure und
Glykolsäure)
oder dergleichen bestehen. Die Trägerpartikel können eine
durchschnittliche Größe von etwa
5 bis 100 μm
aufweisen, beispielsweise etwa 10 bis 95 μm oder etwa 20 bis 70μm. Trägerpartikelpräparate mit einer
im Wesentlichen homogenen durchschnittlichen Partikelgröße können mit
Hilfe von standardmäßigen Sieb-
oder anderen Partikelklassifizierungsmethodologien mühelos erhalten
werden.
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Die
sprühbeschichteten
Pulver können
mit Hilfe von standardmäßigen Sprühbeschichtungsbearbeitungsvorrichtungen
gebildet werden. Diesbezüglich
werden in der Pharmabranche chargenartige Fließbettprozessoren seit langem
für das
Ausführen von
Trocknungs-, Granulier- und Beschichtungsvorgängen für das Erzeugen fester Verabreichungsformen
eingesetzt. Olsen, K.W: (1989) „Batch fluid-bed processing equipment:
A design overview," Teil
I., Pharm. Technol. 13:34-46, Olsen, K.W. (1989) „Batch fluid-bed
processing equipment: A design overview", Teil II., Pharm. Technol. 13:39-50.
Mit der Einführung des
Würster-Sprühbeschichters
können
Trägerpartikel
mit einer Größe von nur
50 μm zumindest
in der Theorie beschichtet werden. Iyer et al. (1993) Drug Devel.
Ind. Pharm. 19: 981 – 989.
Bis heute ist aber die Sprühbeschichtung
von Trägerpartikeln
mit einer Durchschnittsgröße von 100 μm oder weniger
beschränkt,
insbesondere bei Protein- oder
Peptid-Pharmazeutika. Maa et al. (1996) Intl. J. Pharmaceutics 144:
47 – 59.
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Sprühbeschichtungsprozessoren,
die Trägerpartikel
von 10 μm
oder größer, zum
Beispiel 20 μm
und größer, fluidisieren
können
und die einen feinen Sprühstrahl
(Tröpfchengröße von 30 μm oder weniger,
vorzugsweise 10 μm
oder weniger) zerstäuben
können,
werden bevorzugt. Geeignete Prozessoren umfassen jeden handelsüblichen
Würster Sprühbeschichter
oder Würster
HS Sprühbeschichter
(erhältlich
von Glatt Air Techniques, Inc.). Für die Fließbettverarbeitung kann der
Sprühbeschichtungsprozessor
jedes geeignete Sprühverfahren
nutzen, das im Hinblick auf die gewünschten Eigenschaften des fertigen
Produkts gewählt
wird. Diese Sprühverfahren
(z.B. oben, unten oder tangential (Drehbeschichter)) sind dem Fachmann
im Allgemeinen bekannt.
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Das
Flüssigkeitszufuhrsystem
für den
Spühbeschichtungsprozessor
verwendet typischerweise eine duale Düse, wobei die wässrige pharmazeutische
Zusammensetzung bei einem relativ niedrigen Druck durch eine Öffnung zugeführt und
durch Luft zerstäubt
wird. Zur Erzeugung kleinerer Tröpfchen können pneumatische
Düsen verwendet
werden. Die Zerstäubungsbedingungen,
darunter Zerstäubungsgasströmrate, Zerstäubungsgasdruck,
Flüssigkeitsströmrate, etc.
können
gesteuert werden, um aus der pharmazeutischen Zusammensetzung Tröpfchen mit einem
durchschnittlichen Durchmesser von etwa 30 μm oder weniger zu erzeugen,
wobei Tröpfchen
mit einer Durchschnittsgröße von 10 μm oder weniger bevorzugt
werden. Typischerweise sind der Zerstäubungsluftdruck, die Flüssigkeitsströmrate und
die Lufttemperatur und das Volumen bei Fluidisieren die wichtigsten
Prozessvariablen und haben die größte Wirkung auf die Partikeleigenschaften
der sich ergebenden beschichteten Partikel. Trocknungstemperaturbedingungen
von etwa 50 – 150°C Einlasstemperatur
und etwa 30 – 100°C Auslasstemperatur
sind bevorzugt. Die Dicke des pharmazeutischen Überzugs kann durch die Trocknungszeit
gesteuert werden, und die vorliegenden Verfahren können sprühbeschichtete
Pulver erzeugen, welche aus Trägerpartikeln
gebildet werden, die mit etwa 1 bis 50 Gewichtsprozent (z.B. etwa
0,5 bis 15 Gewichtsprozent pharmazeutischer Wirkstoff in Zusammensetzungen, die
sowohl einen pharmazeutischen Wirkstoff als auch einen Träger enthalten),
vorzugsweise > 10
Gewichtsprozent der wässrigen
pharmazeutischen Zusammensetzung beladen werden.
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Bei
Bedarf kann ein sekundärer
Beschichtungsprozess eingesetzt werden, um in den beschichteten
Partikeln zusätzliche
strukturelle Festigkeit zu erzeugen, zum Beispiel wenn die sprühbeschichteten
Pulverpartikel mit einem standardmäßigen Zuckerexzipienten mit
Hilfe der gleichen Art von Sprühbeschichtungsverfahren
wie vorstehend beschrieben beschichtet werden. In manchen Fällen kann
es wünschenswert
sein, die sprühbeschichteten
Pulverpartikel mit dem gleichen Zucker zu beschichten, der als Träger verwendet
wurde (z.B. Mannitol, Laktose, Trehalose oder dergleichen). Andere
sekundäre
Beschichtungsstoffe umfassen – sind
aber nicht hierauf beschränkt – pharmazeutische
Klassen von Kohlenhydraten einschließlich Monosaccharide, Disaccharide,
Cyclodextran und Polysaccharide (z.B. Dextrose, Saccharose, Raffinose, Mannose,
Sorbitol, Inositol, Dextran und Maltodextran); Stärke, Cellulose,
Salze (z.B. Natrium- oder Calciumphosphate, Calciumsulfat, Magnesiumsulfat);
Citronensäure,
Weinsäure,
Glycin, Polethylenglykole hoher relativer Molekülmasse (PEG); Pluronics; Tenside
und Kombinationen derselben. Das sekundäre Beschichtungsmaterial kann
auch zur Optimierung der Partikel für die Zufuhr zu Schleimhautzielflächen verwendet
werden (z.B. durch Beschichten der sprühbeschichteten Pulverpartikel
mit einem Lipid) oder zur Änderung
oder Verzögerung
der Löslichkeitseigenschaften
der Partikel nach Zufuhr in eine wässrige Umgebung (z.B. durch
Aufbringen einer sekundären
Beschichtung, welche ein Salz, Stärke, Dextran oder dergleichen
enthält).
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Die
erfindungsgemäßen Sprühbeschichtungsverfahren
können
für das
Erzeugen von Pulvern verwendet werden, die für die transdermale Verabreichung
aus einer nadelfreien Spritzenverabreichungsvorrichtung geeignet
sind. Typische Pulver sind dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Partikel
eine durchschnittliche Größe in dem
Bereich von etwa 20 bis 70 μm,
eine von etwa 0,1 bis etwa 25 g/cm3 reichende,
vorzugsweise von etwa 0,8 bis etwa 1,5 g/cm3 reichende
Hüllendichte
und eine im Wesentlichen kugelförmige
aerodynamische Form mit einer im Wesentlichen gleichmäßigen, nichtporösen Oberfläche aufweisen.
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Die
Partikel, die die erfindungsgemäßen sprühbeschichteten
Pulver bilden, haben auch eine für
die transdermale Verabreichung aus einer nadelfreien Spritzenvorrichtung
geeignete Partikelpenetrationsenergie. Diese Penetrationsenergien
können wie
folgt unter Verwendung eines P.E.-Messvorgangs mit einer metallisierten
Folie bequem beurteilt werden. Ein metallisiertes Folienmaterial
(z.B. eine 125 μm
Polyesterfolie mit einer 350 Å Schicht
aus Aluminium, die auf einer einzigen Seite aufgebracht wird) wird
als Substrat verwendet, in welches das Pulver aus einer nadelfreien
Spritze (z.B. der in U.S. Patent Nr. 5,630,796 für Bellhouse et al. beschriebenen
nadelfreien Spritze) bei einer Anfangsgeschwindigkeit von etwa 100
bis 3.000 m/sek. abgefeuert wird. Die metallisierte Folie wird,
mit der metallbeschichteten Seite nach oben weisend, auf eine geeignete
Fläche gelegt.
Eine mit einem erfindungsgemäß hergestellten
sprühbeschichteten
Pulver geladene nadelfreie Spritze wird so positioniert, dass ihr
Abstandshalter die Folie kontaktiert, und dann abgefeuert. Pulverrückstände werden
mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels
von der metallisierten Folienfläche
entfernt. Dann wird die Penetrationsenergie mit Hilfe eines BioRad
Modell GS-700 Imaging-Densometers zum Scannen der metallisierten
Folie beurteilt und ein Arbeitsplatzrechner mit einer SCSI-Schnittstelle und
ausgestattet mit einer MultiAnalyst Software (BioRad) und einer
Matlab Software (Release 5.1, The Math Works, Inc.) wird zur Auswertung
der Densometer-Werte eingesetzt. Zur Verarbeitung der Densometer-Scans,
die entweder unter Verwendung des Durchlässigkeits- oder des Reflexionsverfahrens
des Densometers gemacht wurden, wird ein Programm eingesetzt. Die
Penetrationsenergie der sprühbeschichteten
Pulver sollte gleichwertig oder besser als die von nachverarbeiteten
Mannitolpartikeln der gleichen Größe sein (Mannitolpartikel,
die nach den Verfahren der gemeinschaftlich gehaltenen internationalen
Schrift Nr. WO 97/48485 gefriergetrocknet, komprimiert, gemahlen
und gesiebt werden).
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Nach
dem Herstellen können
die erfindungsgemäßen sprühbeschichteten
Pulver in einzelnen Einheitsdosen verpackt werden. Eine „Einheitsdosis", so wie sie hier
verwendet wird, soll ein Dosisbehälter sein, der eine therapeutisch
wirksame Menge eines sprühbeschichteten
Pharmazeutikums enthält, das
nach den erfindungsgemäßen Verfahren
erzeugt wurde. Der Dosisbehälter
passt im Allgemeinen in eine nadelfreie Spritzenvorrichtung, um
eine transdermale Verabreichung aus der Vorrichtung zu ermöglichen.
Diese Behälter
können
Kapseln, Folienbeutel, Sachets, Kassetten oder dergleichen sein.
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C. Experimentell
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Nachstehend
folgen Beispiele bestimmter Ausführungen
für das
Ausführen
der erfindungsgemäßen Verfahren.
Die Beispiele werden nur für
veranschaulichende Zwecke geboten.
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Es
wurde versucht, bezüglich
der verwendeten Zahlen (z.B. Mengen, Temperaturen, etc.) Genauigkeit
sicherzustellen, doch sollte natürlich
ein gewisser experimenteller Fehler bzw. Abweichung nachgelassen
werden.
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BEISPIEL 1
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Die
folgenden sprühbeschichteten
Pulverrezepturen werden unter Verwendungen der erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellt.
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Rezeptur 1:
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- Trägerpartikel:
500 g Laktose (Pharmatose, 100M & 200M),
Crompton & Knowle),
mit einem Luftstrahlsieb gesiebt, um eine durchschnittliche Partikelgröße von 20 – 75 μm zu erhalten
- Wässrige
pharmazeutische Zusammensetzung: Lysozym (50%) und Trehalose (50%)
bei einer gesamten Feststoffkonzentration von 20%.
- Sprühbeschichter:
GPCG-1 (Glatt Air), betrieben bei den folgenden Beschichtungsbedingungen
= Lufteinlasstemperatur = 85°C,
Luftauslasstemperatur = 42°C,
Flüssigkeitszufuhr
15 mL/min., Luftgeschwindigkeit im Bett = 3,5 m/sek., Beschichtungsbeladung 10%
des Lysozyms und eine Beschichtungszeit = 35 min.
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Rezeptur 2.
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- Trägerpartikel:
300 g Laktose (Pharmatose, 100M & 200M),
Crompton & Knowle),
mit einem Luftstrahlsieb gesiebt, um eine durchschnittliche Partikelgröße von 20 – 75 μm zu erhalten
- Wässrige
pharmazeutische Zusammensetzung: s-Calcitonin (20%), Mannitol (30%)
und Trehalose (50%) bei einer gesamten Feststoffkonzentration von 10%.
- Sprühbeschichter:
Precision Coater (MP-1, Niro), betrieben bei den folgenden Beschichtungsbedingungen:
Lufteinlasstemperatur = 68°C,
Luftauslasstemperatur = 34°C,
Flüssigkeitszufuhr
= 12 mL/min., Luftgeschwindigkeit im Bett = 3,5 m/sek., Beschichtungsbeladung
5% des s-Calcitonins und eine Beschichtungszeit = 63 min.
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Rezeptur 3.
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- Trägerpartikel:
300 g Mannitol (Merck), mit einem Luftstrahlsieb gesiebt, um eine
durchschnittliche Partikelgröße von 20 – 75 μm zu erhalten
- Wässrige
pharmazeutische Zusammensetzung: rekombinantes humanes Wachstumsfaktorhormon (rhGH)
(50%), Mannitol (20%), Glyzin (10%) und Trehalose (20%) bei einer
gesamten Feststoffkonzentration von 10%.
- Sprühbeschichter:
Precision Coater (MP-1, Niro), betrieben bei den folgenden Beschichtungsbedingungen:
Lufteinlasstemperatur = 75°C,
Luftauslasstemperatur = 40°C,
Flüssigkeitszufuhr
= 13 mL/min., Luftgeschwindigkeit im Bett = 3,5 m/sek., Beschichtungsbeladung
5% des rhGH und eine Beschichtungszeit = 24 min.
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Rezeptur 4.
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- Trägerpartikel:
500 g Mannitol (Merck), mit einem Luftstrahlsieb gesiebt, um eine
durchschnittliche Partikelgröße von 20 – 75 μm zu erhalten
- Wässrige
pharmazeutische Zusammensetzung: Rinderserumalbumin (BSA (100%),
bei einer gesamten Feststoffkonzentration von 10%.
- Sprühbeschichter:
GPCG-1 (Glatt Air), betrieben bei den folgenden Beschichtungsbedingungen:
Lufteinlasstemperatur = 85°C,
Luftauslasstemperatur = 42°C,
Flüssigkeitszufuhr
= 15 mL/min., Luftgeschwindigkeit im Bett = 3,5 m/sek., Beschichtungsbeladung 15%
des BSA und eine Beschichtungszeit = 50 min.
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Rezeptur 5:
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- Trägerpartikel:
300 g Laktose (Pharmatose, 100M & 200M),
Crompton & Knowle),
mit einem Luftstrahlsieb gesiebt, um eine durchschnittliche Partikelgröße von 20 – 75 μm zu erhalten
- Wässrige
pharmazeutische Zusammensetzung: Diphtherietoxin-Impfstoff (DPT)
(2%), Mannitol (30%), Glyzin (8%) und Trehalose (60%) bei einer
gesamten Feststoffkonzentration von 10%.
- Sprühbeschichter:
Precision Coater (MP-1, Niro), betrieben bei den folgenden Beschichtungsbedingungen:
Lufteinlasstemperatur = 75°C,
Luftauslasstemperatur = 40°C,
Flüssigkeitszufuhr
= 13 mL/min., Luftgeschwindigkeit im Bett = 3,5 m/sek., Beschichtungsbeladung
0,5% des DPT und eine Beschichtungszeit = 58 min.
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Die
sprühbeschichtete
Pulverrezeptur jedes Beispiels ist für die transdermale Verabreichung
aus einer nadelfreien Spritze geeignet und ist dadurch gekennzeichnet,
dass die einzelnen sprühbeschichteten
Partikel eine durchschnittliche Größe in dem Bereich von etwa
20 bis 70 μm,
eine von etwa 0,1 bis etwa 25 g/cm3, vorzugsweise
von etwa 0,8 bis 1,5 g/cm3 reichende Hüllendichte
und eine im Wesentlichen kugelförmige
aerodynamische Form mit einer im Wesentlichen gleichmäßigen, nichtporösen Oberfläche aufweisen.
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Demgemäß wurden
neuartige sprühbeschichtete
Pulverzusammensetzungen und Verfahren für das Erzeugen dieser Zusammensetzungen beschrieben.