JP2002526400A

JP2002526400A - 無針シリンジにおける使用のためのスプレー被覆した微小粒子

Info

Publication number: JP2002526400A
Application number: JP2000573344A
Authority: JP
Inventors: ユー−ファンマー，
Original assignee: パウダージェクトリサーチリミテッド
Priority date: 1998-10-01
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2002-08-20
Also published as: ATE295151T1; IL142276A; PT1117382E; IL142276A0; US6613360B1; EP1117382B1; WO2000019982A1; US20030190366A1; US6737101B2; NZ510928A; ES2243082T3; AU765957B2; CA2345945A1; DE69925293T2; AU1070400A; EP1117382A1; DE69925293D1

Abstract

(57)【要約】無針シリンジを使用する経皮投与のためのスプレー被覆した薬学的粉末組成物は、薬学的組成物で被覆されたシード粒子を含み、この被覆したシード粒子は、約１０〜１００μｍの平均サイズを有し、かつ約０．１〜約２５ｇ／ｃｍ³の範囲の包膜密度を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、粉末化された薬学的組成物を生成するため方法に関する。より詳細
には、本発明は、薬学的組成物から高密度な、実質的に固体の粒子を形成するた
めの方法に関し、ここで、この粒子組成物は、無針シリンジシステムからの経皮
的粒子送達に特に適切である。

【０００２】（背景）皮膚表面を介して医薬を送達（経皮送達）する能力は、経口または非経口の送
達技術を上回るより多くの利点を提供する。特に、経皮送達は、伝統的な薬物投
与システムに対する安全、簡便かつ非侵襲性の代替物を提供し、経口送達（例え
ば、吸収および代謝の可変性の速度、胃腸管刺激ならびに／あるいは苦い、また
は不快な薬物の食味）または非経口送達（例えば、針の痛み、処置される個体に
感染を導入する危険性、偶然に針が刺さること、および使用済みの針の処分によ
って生じる医療労働者の汚染または感染の危険性）に関する主な問題を簡便に回
避する。

【０００３】しかし、その明らかな利点にも関わらず、経皮送達は、それ自身有害な多くの
ロジスティックな問題を提示する。インタクトな皮膚を介する薬物の受動送達は
、多くの構造的に異なる組織を介する分子の輸送を必然的に伴い、これらには、
角質層、生存表皮、乳頭状真皮、および毛細管壁（薬物が血液系またはリンパ系
への進入を獲得するため）が挙げられる。従って、経皮送達系は、各々の型の組
織によって提示される種々の抵抗を克服し得なければならない。上記の観点から
、受動的経皮送達に対する多くの代替物が開発されている。これらの代替物は、
皮膚透過性を増大するための皮膚透過増強剤、すなわち「透過エンハンサー」の
使用、ならびにイオン泳動、エレクトロポレーションまたは超音波の使用ような
非化学的様態を含む。しかし、これらの代替的技術は、しばしば、それら自身の
独特の副作用（例えば、皮膚の刺激または感作）を生じる。従って、伝統的な経
皮送達方法を使用して安全かつ効果的に投与され得る医薬のスペクトルは、制限
されたままである。

【０００４】より最近では、インタクトな皮膚内への、およびインタクトな皮膚を介する制
御された用量で粉末（すなわち、固体薬物含有粒子）を発射するための無針シリ
ンジの使用を伴う、新規な経皮的薬物送達システムが記載されている。特に、一
般に所有される、Ｂｅｌｌｈｏｕｓｅらに対する米国特許第５，６３０，７９６
号は、超音速ガス流中に同伴される薬学的粒子を送達する無針シリンジを記載す
る。この無針シリンジは、粉末化された薬物化合物および組成物の経皮送達のた
め、生細胞内への遺伝物質の送達のため（例えば、遺伝子治療）、および皮膚、
筋肉、血液またはリンパへの生物医薬の送達のために使用される。この無針シリ
ンジはまた、器官表面、固形腫瘍および／または外科的な腔（例えば、腫瘍切除
後の腫瘍床または腫瘍腔）に薬物および生物医薬を送達するために、手術と組み
合わせて使用され得る。理論的には、実質的に固体の、粒子状形態で調製され得
る実際の任意の薬学的物質は、このようなデバイスで安全かつ容易に送達され得
る。

【０００５】１つの特定の無針シリンジは、一般的に、長い管状ノズルを含み、このノズル
は、このノズルを通る通路を最初に閉じており、かつそのノズルの上流末端に実
質的に隣接して配置される破壊可能な膜を有する。送達されるべき治療剤の粒子
は、その破壊可能な膜に隣接して配置され、そして膜の上流側に膜を破壊するの
に十分なガス性の圧力を適用し、そしてそのノズルを通る超音速ガス流（薬学的
粒子を含む）をその上流末端からの送達のためのノズルを通して生成する、加圧
手段を使用して送達される。従って、この粒子は、この破壊可能な膜を容易に破
壊可能なマッハ１〜マッハ８の送達速度で、この無針シリンジから送達され得る
。

【０００６】別の無針シリンジ構成は、一般的に、上記と同じエレメントを含むが、超音速
ガス流内に同伴される薬学的粒子を有することに代わって、そのノズルの下流に
、双安定性の隔膜を提供し、この隔膜は、静止中の「反転された（ｉｎｖｅｒｔ
ｅｄ）」位置（ここで、この隔膜は、その下流面上に凹面を提示して、薬学的粒
子を含む）と活性な「裏返された（ｅｖｅｒｔｅｄ）」位置（ここで、この隔膜
は、その隔膜の上流面に適用された超音波性の衝撃波の結果として、その下流面
上に対して外向きの凸面である）との間で移動可能である。この様式で、この隔
膜の凹面内に含まれる薬学的粒子は、標的化された皮膚または粘膜表面へのそれ
らの経皮送達のために、デバイスから超音初速度で放出される。

【０００７】上記の無針シリンジ構成のいずれかを使用する経皮送達は、一般的におよそ０
．１〜２５０μｍの範囲のサイズを有する粒子を用いて行われる。薬物送達のた
めには、最適な粒子サイズは、通常少なくとも約１０〜１５μｍ（代表的な細胞
のサイズ）である。遺伝子送達のためには、最適な粒子サイズは、一般に、１０
μｍよりも実質的に小さい。約２５０μｍより大きい粒子もまた、粒子のサイズ
が皮膚細胞に有害な損傷を引き起こす点を上限として、このデバイスから送達さ
れ得る。送達される粒子が透過する実際の距離は、粒子サイズ（例えば、ほぼ球
状の粒子形状を想定する名目上の粒子直径）、粒子密度、粒子が皮膚表面に衝突
する初速度、および皮膚の密度および動粘性率に依存する。これに関して、無針
シリンジにおける使用のための最適な粒子密度は、一般的に、約０．１〜２５ｇ
/ｃｍ³、好ましくは約０．８〜１．５ｇ／ｃｍ³の範囲であり、そして注入速度
は、一般的に、約１００〜３，０００ｍ／秒の範囲である。

【０００８】（発明の要旨）無針シリンジからの投与のためのスプレー被覆した粉末組成物を提供すること
が、本発明の主な目的である。このような粉末組成物を産生するための適切なス
プレー被覆方法を提供することもまた、本発明の主な目的である。

【０００９】本発明の１つの局面において、無針シリンジからの投与のためのスプレー被覆
した（ｓｐｒａｙ−ｃｏａｔｅｄ）粉末組成物を提供する。この粉末組成物は、
水性の薬学的組成物で被覆されるシード粒子から形成される。より詳細には、こ
のスプレー被覆した粉末組成物は、薬学的組成物で被覆されたシード粒子を含み
、この被覆したシード粒子は、約１０〜１００μｍの平均サイズを有し、かつ約
０．１〜約２５ｇ／ｃｍ³の範囲の包膜（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）密度を有する。

【００１０】この被覆したシード粒子は、約２０〜７０μｍの平均サイズを有し得る。好ま
しくは、これらは、約０．８〜約１．５ｇ／ｃｍ³の範囲の包膜密度を有する。
この被覆したシード粒子は、代表的に、実質的に球状の空力的形状および／また
は実質的に一様な、非多孔性表面を有する。この粉末はまた、この被覆したシー
ド粒子が、約１〜５０重量％の薬学的組成物の充填量を有するという点で特徴付
けられ得る。このスプレー被覆した粉末組成物は、活性な薬学的物質として、目
的の任意の低分子薬物物質、有機化学物質または無機化学物質、ワクチンあるい
はペプチド（ポリペプチドおよび／またはタンパク質）を含み得る。

【００１１】本発明の別の局面において、スプレー被覆した粉末組成物を調製する方法を提
供する。この方法は、約１０〜１００μｍの平均サイズを有し、かつ約０．１〜
約２５ｇ／ｃｍ³の範囲の包膜密度を有する被覆した粒子を提供するのに十分な
条件下で、水性の薬学的組成物をシード粒子上にスプレー被覆する工程を包含す
る。１つの特定の実施態様において、この方法は、以下の工程を包含する：（ａ
）熱空気流を使用して、反応チャンバー中でシード粒子を懸濁させる工程；（ｂ
）水性の薬学的組成物を微細スプレーに霧化して、そしてこのスプレーを反応チ
ャンバー内に導入する工程；（ｃ）スプレーを、懸濁させたシード粒子の表面上
に拡散させて、シード粒子を薄膜で被覆する工程；次いで（ｄ）この被覆したシ
ード粒子を乾燥する工程。所望の場合、この水性の薬学的組成物は、熱空気流の
方向に対して横軸の方向で、反応チャンバー内にスプレーされ得る。

【００１２】自由流動性の（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ）粉末組成物が産生され得、これら
は、無針シリンジからの経皮送達に全体として適切な、良好に規定された粒子サ
イズ、密度および力学的特性を有することが、本発明の利点である。本発明の方
法のさらなる利点としては、柔軟性の医薬充填量（約５０重量％まで）、全体的
なプロセス効率（処方後の分画、分類、篩い分け操作を必要としない）が挙げら
れ、そしてこの方法は、容易に拡張可能である。本発明は、さらに以下を提供す
る：本発明のスプレー被覆した粉末組成物の治療有効量を含む、無針シリンジの投
薬容器；およびこのような粉末組成物で充填された、無針シリンジ。

【００１３】本発明のこれらおよび他の目的、局面、実施態様ならびに利点は、本明細書中
の開示を考慮して当業者に容易に理解される。

【００１４】（好ましい実施態様の詳細な説明）本発明を詳細に記載する前に、本発明が、特定に例示される組成物またはプロ
セスパラメーターに限定されず、その結果、もちろん変化し得ることが理解され
るべきである。本明細書中で使用される用語は、本発明の特定の実施態様を記載
する目的のためにだけであり、限定されることは意図されないこともまた理解さ
れるべきである。

【００１５】本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、上記または下
記に関わらず、それら全体が参考として本明細書に援用される。

【００１６】本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形態「
ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内用が明らかに他を指定しない限り、
複数の対象物を含む。従って、例えば、「粒子（ａｐａｒｔｉｃｌｅ）」に対
する言及は、２より多いこのような粒子の混合物を含み、「賦形剤（ａｅｘｃ
ｉｐｉｅｎｔ）」に対する言及は、２より多いこのような賦形剤の混合物を含む
、など。

【００１７】（Ａ．定義）他で定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用
語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと、同じ意味
を有する。本明細書中に記載される方法および材料に類似または等価的な多くの
方法および材料は、本発明の実施において使用され得るが、好ましい材料および
方法は、本明細書中に記載される。

【００１８】本発明を記載する際に、以下の用語が使用され、そして以下に示されるように
定義されることが意図される。

【００１９】「経皮送達」によって、出願者は、投与の経皮（「経皮の（ｐｅｒｃｕｔａｎ
ｅｏｕｓ」）経路および経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）経路の両方、すな
わち、薬物または薬学的物質の皮膚または粘膜組織を介する通過による送達を含
むことを意図する。例えば、ＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅ
ｒｙ：ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＩｓｓｕｅｓａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈ
Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｓ，ＨａｄｇｒａｆｔおよびＧｕｙ（編），Ｍａｒｃｅ
ｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，（１９８９）；ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉ
ｏｎｓ，ＲｏｂｉｎｓｏｎおよびＬｅｅ（編），ＭａｒｃｅｌｌＤｅｋｋｅｒ
Ｉｎｃ．，（１９８７）；およびＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＤｅｌｉｖｅｒ
ｙｏｆＤｒｕｇｓ，第１〜３巻，ＫｙｄｏｎｉｅｕｓおよびＢｅｒｎｅｒ（
編），ＣＲＣＰｒｅｓｓ，（１９８７）を参照のこと。

【００２０】本明細書中で使用される場合、用語「医薬」または「薬学的物質」とは、生物
（ヒトまたは動物）に投与される場合に、局所的作用および／または全身性作用
によって、所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を誘導する、任意の
化合物または組成物の物質を意図する。従って、この用語は、薬物、ならびにペ
プチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物などのような分子を含む生物医薬として
伝統的にみなされる、これらの化合物または化学物質を包含する。より詳細には
、用語「医薬」または「薬学的物質」とは、以下を含むがこれらに限定されない
、主要な治療領域の全てにおける使用のための化合物または化学物質を含む：抗
感染剤（例えば、抗生物質および抗ウイルス剤）；鎮痛薬および鎮痛薬の組み合
わせ；局所麻酔薬および全身麻酔薬；食欲抑制薬；抗関節炎薬；ぜん息治療薬；
鎮痙薬（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）；抗うつ薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症
剤；制吐剤；抗腫瘍剤；止痒剤；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬（ａｎｔｉｓｐａ
ｒｓｍｏｄｉｃｓ）；心臓血管調製物（カルシウムチャネルブロッカー、β−ブ
ロッカー、β−アンタゴニストおよび抗不整脈剤（ａｎｔｉａｒｒｙｔｈｍｉｃ
ｓ）を含む；抗高血圧薬；利尿薬；血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；咳および感
冒調製物；うっ血除去薬；診断剤；ホルモン；骨成長刺激薬および骨吸収阻害剤
；免疫抑制剤；筋弛緩剤；精神刺激薬；鎮静薬；精神安定薬；治療タンパク質（
例えば、抗原、抗体、成長因子、サイトカイン、インターロイキン、リンホカイ
ン、インターフェロン、酵素など）、それらのペプチドおよびフラグメント（天
然に存在するか、化学合成されたか、または組換え産生されたかのいずれの）；
ならびに核酸分子（２以上のヌクレオチドのポリマー形態、リボヌクレオチド（
ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）（二本鎖分子および一本鎖
分子、遺伝子構築物、発現ベクター、アンチセンス分子などを含む）のいずれか
）。

【００２１】上記の医薬または薬学的物質は、単独か、または他の薬剤と組み合わせて、代
表的には、１以上の添加物質（例えば、キャリア、ビヒクルおよび／または賦形
剤）を含み得る薬学的組成物として調製される。「キャリア」、「ビビクル」お
よび「賦形剤」とは、一般的に、非毒性で、かつ有害な様式でこの組成物の他の
成分と相互作用しない、実質的に不活性な物質をいう。これらの物質は、粒子状
薬学的組成物中の固体の量を増加するために使用され得る。適切なキャリアの例
としては、水、シリコン、ゼラチン、ろう、および同様の物質が挙げられる。通
常使用される「賦形剤」の例としては、以下を含む、薬学的グレードの炭水化物
が挙げられる；モノサッカリド、ジサッカリド、シクロデキストラン、およびポ
リサッカリド（例えば、デキストロース、スクロース、ラクトース、トレハロー
ス、ラフィノース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、デキストラン
、およびマルトデキストラン）；デンプン；セルロース；塩（例えば、リン酸ナ
トリウムまたはリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム）；クエ
ン酸；酒石酸；グリシン；高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃｓ；界面活性剤；ならびにそれらの組み合わせ。一般的に、キャリア
および／または賦形剤が使用される場合、これらは、薬学的組成物の約０．１〜
９９重量％の範囲の量で使用される。

【００２２】用語「個体」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用され、以下を
含むが限定されない亜目の任意のメンバーをいう：ヒトおよび他の霊長類（非ヒ
ト霊長類（例えば、チンパンジーおよび他のサル（ａｐｅ）およびサル（ｍｏｎ
ｋｅｙ）種を含む）；家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびウマ
）；家庭内動物（例えば、イヌおよびネコ）；実験動物（げっ歯目（例えば、マ
ウス、ラットおよびモルモット）を含む）；鳥類（家庭内鳥類、野生鳥類および
狩猟鳥類（例えば、ニワトリ、シチメンチョウおよび他の家禽鳥類、アヒル、ガ
チョウなど）を含む）。この用語は、特定の年齢を示さない。従って、成体およ
び新生児の個体が、含まれることが意図される。本明細書中に記載される方法は
、上記の脊椎動物種のいずれかにおける使用のために意図され；なぜなら、これ
らの脊椎動物の全ての免疫系は、同様に作動するからである。

【００２３】本明細書中で使用される場合、用語「粉末」とは、無針シリンジデバイスを使
用して経皮的に送達され得る実質的に固体の粒子からなる組成物をいう。粉末を
形成する粒子は、平均粒子サイズ、平均粒子密度、粒子の形態（例えば、粒子の
空力学形状および粒子表面の特性）、および粒子透過エネルギー（Ｐ．Ｅ．）を
含むが、これらに限定されない多くのパラメーターに基づいて特徴付けられ得る
。

【００２４】本発明によって生成した粉末の平均粒子サイズは、広範に変化し得、そして一
般的には、約１０μｍ〜１００μｍ、より好ましくは約２０〜７０μｍである。
この粉末の平均粒子サイズは、顕微鏡的技術（ここで、粒子は統計的にグループ
化されるよりも直接かつ個々にサイズ分けされる）、ガス吸収、透過性、または
飛行時間のような従来技術を用いて、質量平均空力学直径（ｍａｓｓｍｅａｎ
ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）として測定し得る
。所望の場合、自動粒子サイズカウンター（例えば、ＡｅｒｏｓｉｚｅｒＣｏ
ｕｎｔｅｒ、ＣｏｕｌｔｅｒＣｏｕｎｔｅｒ、ＨＩＡＣＣｏｕｎｔｅｒ、ま
たはＧｅｌｍａｎＡｕｔｏｍａｔｉｃＰａｒｔｉｃｌｅＣｏｕｎｔｅｒ）
が用いられ、平均粒子サイズを確認し得る。

【００２５】実際の粒子密度、すなわち「絶対密度」は、ヘリウム比重ビン法などのような
公知の定量技術を用いて容易に確認され得る。あるいは、包膜（「タップ（ｔａ
ｐ）」）密度測定を用いて、本発明の方法により生成した粒子状薬学的組成物の
密度を確認し得る。包膜密度情報は、物体の不規則なサイズおよび形状の密度を
特徴付けるのに特に有用である。包膜密度は、物体の質量をその体積で割ったも
のである。この体積は、その孔および小胞洞の体積を含むが、間質性空隙は除外
する。包膜密度決定の多数の方法が当該分野で公知である。この方法としては、
ワックス浸漬、水銀変位、水吸収および見かけ比重技術が挙げられる。包膜密度
を決定するために、多数の適切なデバイス、例えば、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃ
ｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏｒｐから入手可能な、ＧｅｏＰｙｃ^TMＭｏｄｅ
ｌ１３６０もまた利用可能である。サンプルの薬学的組成物の絶対密度と包膜密
度との間の相違は、サンプルの全空隙率パーセンテージおよび比孔体積について
の情報を提供する。

【００２６】粒子形態学、特に粒子の空力学的形状は、標準的な光学顕微鏡を用いて容易に
確認され得る。この粉末を作製する粒子は、実質的に球形か、または少なくとも
実質的に楕円形の空力学形状であることが好ましい。また、棒状粒子または針状
粒子の存在を回避するために、この粒子が３以下の軸比を有することも好ましい
。これらの同じ顕微鏡技術はまた、粒子の表面特性、例えば、表面空隙の量およ
び程度または空隙率の程度を評価するために用いられ得る。

【００２７】粒子透過エネルギーは、多数の従来技術、例えば、金属化フィルムＰ．Ｅ．試
験を用いて確認され得る。

【００２８】（Ｂ．一般的方法）１つの実施態様において、粉末化した薬学的組成物が提供される。ここで粉末
組成物（粒子からなる）は、スプレー被覆技術を用いて生成される。この粉末は
、無針シリンジ送達システムによる経皮投与に適切である。そのため、この粉末
化組成物を作製する粒子は、皮膚および組織との、そして皮膚および組織を通す
る数回の音波および衝突に対する急加速に抵抗するために十分な物理的強度を有
さねばならない。この粒子は適切なシード（ｓｅｅｄ）粒子上に水性薬学的組成
物をスプレー被覆することにより形成される。この粒子は、一般に所有される国
際出願番号ＷＯ９４／２４２６３、ＷＯ９６／０４９４７、ＷＯ９６／０４９４
７、ＷＯ９６／１２５１３、およびＷＯ９６／２００２２（その全てが本明細書
において参考として援用される）に記載のような無針シリンジシステムにより送
達され得る。

【００２９】水性の薬学的組成物は活性な薬学的物質として、目的の低分子薬物、有機化学
物質もしくは無機化学物質、ワクチン、またはペプチド（ポリペプチドおよび／
またはタンパク質）のいずれかを含み得る。特定の実施態様では、この薬学的物
質は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質または任意の他のこのような生物学
的分子の生物医薬調製物である。例示的なペプチドおよびタンパク質処方物とし
ては、限定はしないが以下が挙げられる：インスリン；カルシトニン；オクトレ
オチド；エンドルフィン；リプレシン；下垂体ホルモン（例えば、ヒト成長ホル
モンおよび組換えヒト成長ホルモン（ｈＧＨおよびｒｈＧＨ）、ＨＭＧ、酢酸デ
スモプレシンなど）；卵胞ルテオイド（ｌｕｔｅｏｉｄ）；成長因子（例えば、
成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、ソマトスタチン、ソマトトロピンおよび血小板
由来成長因子）；アスパラギナーゼ；絨毛性ゴナドトロピン；コルチコトロピン
（ＡＣＴＨ）；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；エポプロステノール（血小板凝集
インヒビター）；グルカゴン；インターフェロン；インターロイキン；メノトロ
ピン（卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）；および黄体形成ホルモン（ＬＨ）を含む尿
性卵胞性刺激ホルモン）；オキシトシン；ストレプトキナーゼ；組織プラスミノ
ゲン活性化因子（ＴＰＡ）；ウロキナーゼ；バソプレシン；デスモプレシン；Ａ
ＣＴＨアナログ；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；抗利尿ホルモンアゴニ
スト；ブラジキニンアンタゴニスト；ＣＤ４分子；抗体分子および抗体フラグメ
ント（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ₂、ＦｖおよびｓＦｖ分子）；ＩＧＦ−Ｉ；神経
栄養性因子；コロニー刺激因子；副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト；副甲状腺
ホルモンアンタゴニスト；プロスタグランジンアンタゴニスト；プロテインＣ；
プロテインＳ；レニンインヒビター；血栓崩壊剤；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）；ワ
クチン（特に、サブユニットおよび合成ペプチド調製物を含むペプチドワクチン
）；バソプレシンアンタゴニストアナログ；およびα−１抗トリプシン。さらに
、引き続く遺伝子送達における使用のためのベクターまたは遺伝子構築物のよう
な核酸調製物が用いられ得る。

【００３０】薬学的物質は、代表的に、適切な賦形剤、保護剤、溶剤、塩、界面活性剤、緩
衝化剤などとともに、適切な水性キャリアを用いて水性の薬学的組成物として調
製される。適切な賦形剤は、水との接触の際に肥厚または重合化しない、自由流
動性の粒子状固体を含み得る。これは個体へ投与した場合、無害であり、そして
その薬学的活性を変える様式で、薬学的物質と有意に相互作用しない。一般に、
粘着性であるか、または高い吸湿性を有する賦形剤は、特に、医薬が高濃度（例
えば、＞１０重量％）でシード粒子にロードされる粉末処方物には避けられる。
通常使用される賦形剤の例としては、製薬用等級のデキストロース、スクロース
、ラクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、デ
キストラン、デンプン、セルロース、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カルシウ
ム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸
、グリシン、高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびそれらの組み
合わせが挙げられるがこれらに限定されない。適切な溶媒としては、塩化メチレ
ン、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水が挙げられ
るがこれらに限定されない。約１ｍＭ〜２Ｍにわたるモル濃度を有する一般的に
薬学的に受容可能な塩が用いられ得る。薬学的に受容可能な塩としては、例えば
、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などのような無機酸塩；および酢酸
塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、安息香酸酸塩などのような有機酸の塩が挙げ
られる。薬学的に受容可能な賦形剤の考察を通して、ビヒクルおよび補助基材が
ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥ（Ｍ
ａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．１９９１）（参考として本明細書に援用され
る）において利用可能である。

【００３１】シード粒子は、非経口的に受容可能な任意の粉末（例えば、結晶またはアモル
ファス）から構成され得、良好な流動性を有するように（すなわち、流動可能）
選択され、そして無針経皮送達システムでの使用に有効なように十分高密度であ
る。結晶粒子は、一般にその固有に高い粒子密度および全体の透過エネルギーに
起因して好ましい、全体として球状の形状または少なくとも楕円形形状を有する
シード粒子が好ましい。粒子は一般的に、再処理が困難でかつ一般に流れにくい
、棒状形状の粒子または針状の形状の粒子を回避するために、３以下、例えば、
２以下、または１．５以下の軸比を有するように選択される。

【００３２】適切なシード粒子は、任意の薬学的に受容可能な炭水化物（例えば、ラクトー
ス、マンニトール、トレハロースなどのような糖）、ポリサッカライド、デンプ
ン、生分解性ポリマー（例えば、ＰＬＧＡ、Ｌ−酪酸およびグリコール酸のコポ
リマー）などから構成され得る。このシード粒子は、約５〜１００μｍ、例えば
約１０〜９５μｍまたは約２０〜７０μｍの平均サイズを有し得る。実質的に一
様な平均粒子サイズを有するシード粒子調製物は、標準的なふるいまたは他の粒
子分類方法論を用いて容易に獲得され得る。

【００３３】スプレー被覆した粉末は、任意の標準的スプレー被覆処理装置を用いて形成さ
れ得る。これに関して、バッチタイプの液体−ベッド（ｆｌｕｉｄ−ｂｅｄ）プ
ロセッサーは、固体投薬形態を調製するために製薬産業において乾燥、顆粒化お
よび被覆操作を行うために長く用いられてきた。Ｏｌｓｅｎ、Ｋ．Ｗ．（１９８
９）「Ｂａｔｃｈｆｌｕｉｄ−ｂｅｄｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｅｑｕｉｐｍ
ｅｎｔ：Ａｄｅｓｉｇｎｏｖｅｒｖｉｅｗ」第Ｉ部、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ
ｎｏｌ．１３：３４〜４６、Ｏｌｓｅｎ、Ｋ．Ｗ．（１９８９）「Ｂａｔｃｈ
ｆｌｕｉｄ−ｂｅｄｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｅｑｕｉｐｍｅｎｔ：Ａｄｅｓ
ｉｇｎｏｖｅｒｖｉｅｗ」第２部、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１３：３９
〜５０。Ｗｕｅｒｅｓｔｅｒスプレー被覆器（ｃｏａｔｅｒ）の出現で、５０μ
ｍ程度の大きさのシード粒子は、少なくとも理論上は、被覆され得る。Ｉｙｅｒ
ら（１９９３）ＤｒｕｇＤｅｖｅｌ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１９：９８１〜９
８９。しかし、今日まで、１００μｍ以下の平均サイズを有するシード粒子のス
プレー被覆は、特にタンパク質またはペプチド医薬について限定されている。Ｍ
ａａら（１９９６）Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ１４４：４７
〜５９。

【００３４】１０μｍ以上、例えば２０μｍ以上のシード粒子を流動化し得、そして微細ス
プレー（３０μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下の小滴サイズ）を噴霧し得るス
プレー被覆プロセッサーが好ましい。適切なプロセッサーとしては、任意の市販
のＷｕｅｒｓｔｅｒスプレー被覆器、またはＷｕｅｒｓｔｅｒＨＳスプレー被
覆器（ＧｌａｔｔＡｉｒＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｉｎｃ．より入手可能）が
挙げられる。液体−ベッドプロセシングのために、スプレー被覆プロセッサーは
、最終製品に所望される特性を考慮して選択される任意の適切なスプレー方法を
利用し得る。これらのスプレー方法（例えば、上部、底部または接線方向の（回
転型被覆器））は一般に、当業者に公知である。

【００３５】スプレー被覆プロセッサーについての液体送達系は、代表的に２つのノズルを
利用する。ここで、水性の薬学的組成物は、開口部を通して比較的低圧で供給さ
れ、そして空気により噴霧される。空気式のノズルは、より小さい小滴を生成す
るために用いられ得る。噴霧条件（噴霧ガス流速、噴霧ガス圧、液体流速などを
含む）は、薬学的組成物から、約３０μｍ以下の平均直径を有する小滴を生成す
るように制御され得る。この小滴は、１０μｍ以下の平均サイズを有することが
好ましい。代表的に、噴霧空気圧、液体流速および流動化空気温度および容積は
、最も重要なプロセス変数であり、そして得られた被覆粒子の粒子特性に対して
最大効果を有する。約５０〜１５０℃の入口温度および約３０〜１００℃の出口
温度の乾燥温度条件が好ましい。薬学的被覆の厚さは、乾燥時間により制御され
得る。そして本発明の方法は、水性薬学的組成物の、約１〜５０重量％（例えば
、活性な薬学的物質およびキャリアの両方を含有する組成物中、約０．５〜１．
５重量％の活性な薬学的物質）、好ましくは＞１０重量％でロードされたシード
粒子から形成されたスプレー被覆化粉末を提供し得る。

【００３６】所望の場合、二次被覆プロセスが被覆化粒子にさらなる構造的統合性を提供す
るために用いられ得る。例えば、ここでは、スプレー被覆化粉末粒子は、本明細
書において上記されるように同じ種類のスプレー被覆手順を用いて標準的な糖賦
形剤で被覆される。ある場合には、シードとして用いられるのと同じ糖（例えば
、マンニトール、ラクトース、トレハロースなど）を用いてスプレー被覆した粉
末粒子を被覆することが所望され得る。他の二次被覆材料としては、以下が挙げ
られるがこれらに限定されない：モノサッカリド、ジサッカリド、シクロデキス
トランおよびポリサッカリドを含む製薬用等級の炭水化物（例えば、デキストロ
ース、スクロース、ラフィノース、マンノース、ソルビトール、イノシトール、
デキストランおよびマルトデキストラン）；デンプン；セルロース；塩（例えば
、リン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウ
ム）；クエン酸；酒石酸；グリシン；高分子ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
；Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ；界面活性剤；およびそれらの組み合わせ。第２の被覆材
料がまた、粘膜標的表面への送達のために粒子を最適化する（例えば、脂質でス
プレー被覆化粉末粒子を被覆することにより）ために、または水性環境への送達
後粒子の溶解特性を変化または遅らせる（例えば、塩、デンプン、デキストラン
などを含有する二次被覆を適用することにより）ために、用いられ得る。

【００３７】本発明のスプレー被覆方法は、無針シリンジ送達デバイスからの経皮送達に適
切な粉末を生成するために用いられ得る。代表的な粉末は、個々の粒子が約２０
〜７０μｍの範囲の平均サイズ、約０．１〜２５ｇ／ｃｍ³の範囲、好ましくは
約０．８〜約１．５ｇ／ｃｍ³の範囲の包膜密度を有し、そして実質的に一様の
非多孔性表面を有する実質的に球形の空力学形状を有するという点で特徴づけら
れる。

【００３８】本発明のスプレー被膜粉末を作製する粒子はまた、無針シリンジデバイスから
の経皮送達に適切な粒子透過エネルギーを有する。このような透過エネルギーは
、以下のような金属化フィルムＰ．Ｅ．測定手順を用いて簡便に評価され得る。
金属化フィルム物質（例えば、３５０Åのアルミニウムの層を片側に沈着された
１２５μｍのポリエステルフィルム）は、基質として用いられ、ここへ無針シリ
ンジ（例えば、Ｂｅｌｌｈｏｕｓｅらの米国特許番号第５，６３０，７９６号に
記載の無針シリンジ）から、約１００〜３０００ｍ／秒の初速で粉末が発射され
る。金属化フィルムは、適切な表面上に、金属化被覆した側面を上に向けて配置
される。本発明の方法に従って生成されたスプレー被覆粉末を充填した無針シリ
ンジは、フィルムに接触するスペーサーとともに配置され、次いで発射される。
残りの粉末は、適切な溶媒を用いて金属化フィルム表面から除去される。次いで
、透過エネルギーは、金属化フィルムをスキャンするためのＢｉｏＲａｄＭｏ
ｄｅｌＧＳ−７００画像化デンシトメーターを用いて評価され、そしてＳＣＳ
Ｉインターフェースを備え、そしてＭｕｌｔｉＡｎａｌｙｓｔソフトウェア（Ｂ
ｉｏＲａｄ）およびＭａｔｌａｂソフトウェア（Ｒｅｌｅａｓｅ５．１，Ｔｈ
ｅＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｉｎｃ）をロードするパーソナルコンピューターを
用いて、デンシトメーター読み取りを評価する。プログラムを用いて、デンシト
メーターの透過率法または反射率のいずれかを用いて作製されたデンシトメータ
ースキャンを処理する。スプレー被覆粉末の透過エネルギーは、同じサイズの再
処理したマンニトール粒子のエネルギーと等しいか、それより大きいはずである
（マンニトール粒子は、参考として本明細書に援用される共有の国際公開番号Ｗ
Ｏ９７／４８４８５の方法に従って、凍結乾燥し、圧縮し、挽かれ（ｇｒｏｕｎ
ｄ）、そして篩いにかけられている）。

【００３９】一旦生成されると、本発明のスプレー被覆粉末は、個々の投薬単位にパッケー
ジングされ得る。本明細書において用いる場合、「投薬単位（ｕｎｉｔｄｏｓ
ａｇｅ）」は、本発明の方法に従って生成された、治療有効量のスプレー被覆し
た医薬を含有する投薬容器を意図する。この投薬容器は、一般に、デバイスから
の経皮送達を可能にする無針シリンジデバイス内に適合するものである。このよ
うな容器は、カプセル、フォイルポーチ、サチェ、カセットなどであり得る。

【００４０】（Ｃ．実験）以下は、本発明の方法を実行するための特定の実施態様の例である。この実施
例は、例示目的のみに提供するものであり、いかなる手段でも本発明の範囲を限
定することを意図しない。

【００４１】用いる数値（例えば、量、温度など）に関する正確性を保証するために労力が
払われたが、当然ながら、ある程度の実験誤差および偏差は許容範囲である。

【００４２】（実施例１）以下のスプレー被覆粉末処方物を、本発明の方法を用いて作製した。

【００４３】（処方物１：）シード粒子：５００グラムのラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、１００Ｍ＆
２００Ｍ、Ｃｒｏｍｐｔｏｎ＆Ｋｎｏｗｌｅ）を、ジエットふるい（ｊｅｔ
ｓｉｅｖｅ）によりふるいにかけ、２０〜７５μｍの平均粒子サイズを得た。

【００４４】水性の薬学的組成物：２０％の総固体濃度のリゾチーム（５０％）およびトレ
ハロース（５０％）。

【００４５】スプレー被覆器：ＧＰＣＧ−１（ＧｌａｔｔＡｉｒ）を、以下の被覆条件で
操作した：空気入口温度＝８５℃、空気出口＝４２℃、液体供給（ｌｉｑｕｉｄ
ｆｅｅｄ）＝１５ｍＬ／分、ベッド中の空気速度＝３．５ｍ／秒、被覆負荷１
０％のリゾチーム、および被覆時間＝３５分。

【００４６】（処方物２：）シード粒子：３００グラムのラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、１００Ｍ＆
２００Ｍ、Ｃｒｏｍｐｔｏｎ＆Ｋｎｏｗｌｅ）を、ジエットふるいにより、
ふるいにかけ、２０〜７５μｍの平均粒子サイズを得た。

【００４７】水性の薬学的組成物：１０％の総固体濃度のｓ−カルシトニン（２０％）、マ
ンニトール（３０％）、およびトレハロース（５０％）。

【００４８】スプレー被覆器：Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ被覆器（ＭＰ−１、Ｎｉｒｏ）これを、
以下の被覆条件で操作した：空気入口温度＝６８℃、空気出口温度＝３４℃、液
体供給＝１２ｍＬ／分、ベッド中の空気速度＝３．５ｍ／秒、被覆負荷５％のｓ
−カルシトニン、および被覆時間＝６３分。

【００４９】（処方物３：）シード粒子：３００グラムのマンニトール（Ｍｅｒｃｋ）、をジエットふるい
により、ふるいにかけ、２０〜７５μｍの平均粒子サイズを得た。

【００５０】水性の薬学的組成物：１０％の総固体濃度の組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧ
Ｈ）（５０％）、マンニトール（２０％）、グリシン（１９％）、およびトレハ
ロース（２０％）。

【００５１】スプレー被覆器：Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ被覆器（ＭＰ−１、Ｎｉｒｏ）これを、
以下の被覆条件で操作した：空気入口温度＝７５℃、空気出口温度＝４０℃、液
体供給＝１３ｍＬ／分、ベッド中の空気速度＝３．５ｍ／秒、被覆負荷５％のｒ
ｈＧＨ、および被覆時間＝２４分。

【００５２】（処方物４：）シード粒子：５００グラムのマンニトール（Ｍｅｒｃｋ）を、ジエットふるい
によりふるいにかけ、２０〜７５μｍの平均粒子サイズを得た。

【００５３】水性の薬学的組成物：１０％の総固体濃度のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（
１００％）。

【００５４】スプレー被覆器：ＧＰＣＧ−１（ＧｌａｔｔＡｉｒ）これを、以下の被覆条
件で操作した：空気入口温度＝８５℃、空気出口温度＝４２℃、液体供給＝１５
ｍＬ／分、ベッド中の空気速度＝３．５ｍ／秒、被覆負荷１５％のＢＳＡ、およ
び被覆時間＝５０分。

【００５５】（処方物５：）シード粒子：３００グラムのラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、１００Ｍ＆
２００Ｍ、Ｃｒｏｍｐｔｏｎ＆Ｋｎｏｗｌｅ）、を、ジエットふるいにより
、ふるいにかけ、２０〜７５μｍの平均粒子サイズを得た。

【００５６】水性の薬学的組成物：１０％の総固体濃度のジフテリアトキソイドワクチン（
ＤＰＴ）（２％）、マンニトール（３０％）、グリシン（８％）、およびトレハ
ロース（６０％）。

【００５７】スプレー被覆器：Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ被覆器（ＭＰ−１、Ｎｉｔｒｏ）これを
、以下の被覆条件で操作した：空気入口温度＝７５℃、空気出口温度＝４０℃、
液体供給＝１３ｍＬ／分、ベッド中の空気速度＝３．５ｍ／秒、被覆負荷０．５
％のＤＰＴ、および被覆時間＝５８分。

【００５８】各実施例のスプレー被覆粉末処方物は、無針シリンジからの経皮投与に適切で
あり、そして個々のスプレー被覆粒子が、約２０〜７０μｍの範囲の平均サイズ
を有し、約０．１〜約２５ｇ／ｃｍ³の範囲、好ましくは約０．８〜約１．５ｇ
／ｃｍ³の範囲の包膜密度を有し、そして実質的に一様な非多孔性表面を有する
実質的に球形の空力学形状を有する点で特徴づけられる。

【００５９】従って、新規なスプレー被覆した粉末組成物およびこれらの組成物を生成する
ための方法を記載した。本発明の好ましい実施態様をいくらか詳細に記載してき
たが、明白な改変が、添付の請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲か
ら逸脱することなくなされ得ることが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】無針シリンジからの投与のためのスプレー被覆した粉末組成
物であって、該粉末組成物は、薬学的組成物で被覆したシード粒子を含み、該被
覆したシード粒子は、約１０〜１００μｍの平均サイズを有し、かつ約０．１〜
約２５ｇ／ｃｍ³の範囲の包膜密度を有する、粉末組成物。
【請求項２】前記シード粒子が、結晶性粒子である、請求項１に記載の粉
末組成物。
【請求項３】前記シード粒子が、３以下の軸比を有する、請求項１または
２に記載の粉末組成物。
【請求項４】前記シード粒子が、ラクトース、マンニトール、トレハロー
ス、ポリサッカリド、デンプンおよび生分解性ポリマーからなる群より選択され
る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の粉末組成物。
【請求項５】前記被覆したシード粒子が、約２０〜７０μｍの平均サイズ
を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の粉末組成物。
【請求項６】前記被覆したシード粒子が、約０．８〜約１．５ｇ／ｃｍ³
の範囲の包膜密度を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の粉末組成物。
【請求項７】前記被覆したシード粒子が、実質的に球状の空力的形状を有
する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の粉末組成物。
【請求項８】前記被覆したシード粒子が、実質的に一様な、非多孔性表面
を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の粉末組成物。
【請求項９】前記被覆したシード粒子が、約１〜５０重量％の薬学的組成
物の充填量を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の粉末組成物。
【請求項１０】無針シリンジからの投与のためのスプレー被覆した粉末組
成物を調製するための方法であって、該方法は、約１０〜１００μｍの平均サイ
ズを有し、かつ約０．１〜約２５ｇ／ｃｍ³の範囲の包膜密度を有する被覆した
粒子を提供するのに十分な条件下で、水性の薬学的組成物をシード粒子上にスプ
レー被覆する工程を包含する、方法。
【請求項１１】請求項１０に記載の方法であって、以下の工程：（ａ）加熱した空気流を使用して、反応チャンバー中で前記シード粒子を懸濁
させる工程；（ｂ）水性の薬学的組成物をスプレーに霧化して、そして該スプレーを該反応
チャンバー内に導入する工程；（ｃ）該スプレーを、該懸濁させたシード粒子の表面上に拡散させて、該シー
ド粒子を膜で被覆する工程；および（ｄ）該被覆したシード粒子を乾燥する工程を包含する、方法。
【請求項１２】前記水性の薬学的組成物が、前記加熱した空気流の方向に
対して横軸の方向で、前記反応チャンバー内にスプレーされる、請求項１１に記
載の方法。
【請求項１３】無針シリンジの投薬容器であって、該容器は、請求項１〜
９のいずれか１項に記載のスプレー被覆した粉末組成物の治療有効量を含む、容
器。
【請求項１４】カプセル、フォイルポーチ、サチェおよびカセットからな
る群より選択される、請求項１３に記載の容器。
【請求項１５】請求項１〜９のいずれか１項に記載のスプレー被覆した粉
末組成物で充填された、無針シリンジ。