DE69908326T2

DE69908326T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen für die verzögerte freisetzung von peptiden und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69908326T2
Application number: DE69908326T
Authority: DE
Inventors: Marc Pellet; Frederic Bismuth
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1998-03-25
Filing date: 1999-03-22
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2019-03-23
Also published as: FR2776520A1; ES2200507T3; IL138533A; IL138533A0; AU2938499A; PT1066049E; DE69908326D1; ATE241377T1; NO20004741L; WO1999048517A1; PL343005A1; AU756148B2; HUP0101545A3; FR2776520B1; PL197775B1; HUP0101545A1; CZ20003432A3; HU228903B1; NO324621B1; AR020062A1

Description

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Langzeitfreisetzung von Peptiden bestimmt sind, und ihr Herstellungsverfahren.
In dem amerikanischen Patent 5 595 760 wurden bereits feste oder halbfeste pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die für die Langzeitfreisetzung von Peptiden bestimmt sind und aus einem wasserlöslichen und gelierbaren Peptidsalz zusammengesetzt sind, dem gegebenenfalls ein angepaßter monomerer Trägerstoff zugeordnet ist. Nach Verabreichung an einen Patienten gelieren diese Zusammensetzung und gestatten eine Langzeitfreisetzung über einen Zeitraum von mindestens 3 Tagen.
Diese Zusammensetzungen stellen gegenüber dem Stand der Technik aufgrund ihrer einfachen Herstellung und Verwendung einen beträchtlichen Vorteil dar.
Die Anmelderin hat auf unerwartete Weise entdeckt, daß man verbesserte Zusammensetzungen erhalten kann, die unter Verwendung desselben Prinzips gestatten, eine langsamere Freisetzung als bei den herkömmlichen Zusammensetzungen zu erhalten, die in manchen Fällen ein, zwei oder drei Monate oder mehr erreichen kann. Insbesondere ist der Anfangspeak (oder englisch "burst") reduziert.
Außerdem sind die Zusammensetzungen der Erfindung leichter herzustellen. Insbesondere können die Zeit für das Zermahlen des Peptids und die für die Durchknetung erforderliche Kraft sehr reduziert werden. Die Zusammensetzungen der Erfindung besitzen ferner homogenere Merkmale.
Abgesehen von den oben genannten Vorteilen besitzen manche dieser Zusammensetzungen den Vorteil, bei gleicher Peptidmenge eine geringere Injektionskraft zu erfordern, und sind deshalb leichter zu verwenden. Es können deshalb Spritzen mit Nadeln mit einem kleineren Durchmesser verwendet werden, als er für die gleichwertigen Zusammensetzungen des Standes der Technik erforderlich wäre.
Man stellt ferner fest, daß diese Zusammensetzung bei invivo-Tests zu sehr guten Ergebnissen führen und daß die experimentellen Einzelabweichungen reduziert sind, so daß eine größere Anzahl von Patienten wirksamer behandelt werden kann.
Alle diese Vorteile erhält man, indem man dem Peptid eine spezifische Oberfläche verleiht, die höher als bei den dem Fachmann bekannten nicht-matriziellen (gelierbaren) Zusammensetzungen ist, die in dem amerikanischen Patent 5 595 760 beschrieben werden. Die erfindungsgemäßen gelierbaren Zusammensetzungen verwenden vorzugsweise Peptide, deren spezifische Oberfläche auf mindestens 4 m²/g und vorzugsweise auf 8 m²/g oder mehr gebracht wurde, wobei dieses Merkmal ihnen ein langsameres und regelmäßigeres Freisetzungsprofil verleiht. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden erhalten, indem ein besonderes Lyophilisierungsverfahren verwendet wird, das eine Phase der Blitzgefrierung einer Lösung des Peptids umfaßt, und das im Nachstehenden beschrieben wird.
Die Erfindung betrifft deshalb zunächst eine feste oder halbfeste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein wasserlösliches und gelierbares Peptidsalz, dem gegebenenfalls ein angepaßter Trägerstoff zugeordnet ist, wobei diese pharmazeutische Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, daß das Peptidsalz eine hohe spezifische Oberfläche besitzt und daß sie nach Injizierung bei einem Patienten im Kontakt mit den Körpersubstanzen bei diesem Patienten ein Gel bildet, das das Peptid über einen längeren Zeitraum von mindestens gleich 15 Tagen aussalzen kann.
Unter hoher spezifischer Oberfläche versteht man eine spezifische Oberfläche, die höher ist als die, die man mit einer Lyophilisierung erhalten würde, bei der eine langsame Tiefgefrierung einer Lösung eines Peptidsalzes vorgenommen wird. Unter langsamer Tiefgefrierung versteht man eine Tiefgefrierung, die keine Blitzgefrierung ist, wie sie im Nachstehenden oder in der Patentanmeldung PCT WO 98/47489 beschrieben wird.
Das Peptidsalz besitzt vorzugsweise eine spezifische Oberfläche von mindestens gleich 8 m²/g. Nach Injizierung bei einem Patienten bildet die Zusammensetzung im Kontakt mit den Körpersubstanzen bei diesem Patienten ein Gel, das das Peptid über einen längeren Zeitraum von mindestens gleich 15 Tagen aussalzen kann.
Die Erfindung betrifft deshalb vorzugsweise eine feste oder halbfeste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein lösliches und gelierbares Peptidsalz, dem gegebenenfalls ein angepaßter Trägerstoff zugeordnet ist, wobei diese pharmazeutisch Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, daß das Peptidsalz eine spezifische Oberfläche von mindestens gleich 4 oder 5 m²/g und vorzugsweise 8 m²/g besitzt und daß sie nach Injizierung bei einem Patienten im Kontakt mit den Körpersubstanzen bei diesem Patienten ein Gel bildet, das das Peptid über einen längeren Zeitraum von mindestens gleich 15 Tagen aussalzen kann.
Unter Peptid versteht man sowohl Peptid als auch Protein. Man kann die für die Erfindung verwendbaren Peptidsalze insbesondere aus einer Gruppe auswählen, die aus den Salzen der folgenden Substanzen besteht: Triptorelin, Lanreotid, Octreotid (wie z. B. in dem europäischen Patent EP 29 579 beschrieben), eine Verbindung mit LH-RH-Aktivität, wie z. B. Triptorelin, Goserelin, Leuprorelin, Buserelin, ein LH-RH-Antagonist, ein GPIIb/IIIa-Antagonist, eine Verbindung mit einer Aktivität ähnlich einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, Erythropoietin (EPO) oder eines seiner Analogen, die verschiedenen Interferone α, Interferon β oder γ, Somatostatin, ein Derivat von Somatostatin, wie in dem europäischen Patent EP 215 171 beschrieben, ein Analoges von Somatostatin, wie in dem amerikanischen Patent US 5.552.520 beschrieben (dieses Patent enthält seinerseits eine Liste von anderen Patenten, die Analoge von Somatostatin beschreiben und die als in der vorliegenden Anmeldung aufgenommen gelten), Insulin, ein Wachstumshormon (GH), ein Wachstumshormon-freisetzender Faktor (GRF), ein Wachstumshormon-freisetzendes Peptid (GHRP), ein Hautwachstumsfaktor (EGF), ein Melanozyten-stimulierendes Hormon (MSH), ein Thyrotropin-freisetzendes Hormon (THR) oder eines seiner Derivate, ein Thyroid-stimulierendes Hormon (THS), ein luteinisierendes Hormon (LH), ein Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), ein Parathyroid-Hormon (PTH) oder eines seiner Derivate, ein Lysozym-Hydrochlorid, ein mit dem Parathyroid-Hormon verwandtes Peptid (PTHrp), ein Peptidfragment mit endständigem N (Position 1 ---> 34) des menschlichen PTH-Hormons, Vasopressin oder eines seiner Derivate, Oxytocin, Calcitonin, ein Derivat von Calcitonin mit einer ähnlichen Aktivität wie Calcitonin, ein mit dem Calcitonin-Gen verwandtes Peptid (CGRP), Glucagon, ein Glucagon-ähnliches Peptid (GLP), Gastrin, ein Gastrin-freisetzendes Peptid (GRP), Secretin, Pancreozymin, Cholecystokinin, Angiotensin, Lactogen der menschlichen Plazenta, menschliches Chorion-Gonadotropin (HCG), Enkephalin, ein Enkephalin-Derivat, der koloniestimulierende Faktor (CSF), Endorphin, Kyotorphin, Interleukine, z. B. Interleukin 2, Tuftsin, Thymopoietin, Thymosthymlin, der Thymushumoralfaktor (THF),der Thymus-Serum-Faktor (FTS), ein Derivat des Thymus-Serum-Faktors (FTS), Thymosin, der Thymusfaktor X, der Tumornekrosefaktor (TNF), Motilin, Bombesin oder eines seiner Derivate, wie in dem amerikanischen Patent US 5.552.520 beschrieben (dieses Patent enthält seinerseits eine Liste von anderen Patenten, die Derivate von Bombesin beschreiben und die als in der vorliegenden Anmeldung aufgenommen gelten), Prolactin, Neurotensin, Dynorphin, Caerulein, die Substanz P, Urokinase, Asparaginase, Bradykinin, Kal– likrein, der Nervenwachstumsfaktor, ein Blutgerinnungsfaktor, Polymixin B, Colistin, Gramicidin, Bacitracin, ein die Proteinsynthese stimulierendes Peptid, ein Endothelin-Antagonist oder eines seiner Derivate, eine vasoaktives Intestinal-Polypeptid (VIP), das adrenokortikotropische Hormon (ACTH) oder eines seiner Fragmente, ein von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF), ein knochenmorphogenetisches Protein (BMP), ein die pituitäre Adenylatecyclase aktivierendes Polypeptid (PACAP), das Neuropeptid Y (NPY), das Peptid YY (PYY), ein gastroinhibitorisches Polypeptid (GIP). Der Fachmann kann auch irgendein wasserlösliches Peptid- oder Proteinsalz verwenden, wenn er es für zweckmäßig erachtet.
Das für die Erfindung verwendete Peptidsalz ist vorzugsweise aus einer Gruppe ausgewählt, die Salze von Somatostatin oder seinen Analogen, insbesondere Lanreotidacetat oder Octreotidacetat, Salze von Triptorelin, insbesondere Triptorelinacetat, Salze von Calcitonin oder seinen Analogen, Salze von Analogen des LH-RH-Hormons, Salze der Hormone GH, GRF, PTH oder des Peptids PTHrp und von deren Analogen umfaßt.
Die für die Erfindung verwendbaren Salze des Peptids sind vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche Salze von organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Succininsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, oder pharmazeutisch verträgliche Salze von Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Sie können insbesondere auch Acetate dieses Peptids sein. Die Löslichkeit des Salzes des Peptids muß jedoch hoch genug sein, um die Tiefgefrierung des Peptidsalzes mit einer kleinen Menge Lösungsmittel zu gestatten.
Die spezifische Oberfläche des Peptidsalzes beträgt vorzugsweise mindestens gleich 4 oder 5 m²/g. Noch bevorzugter hat das Peptidsalz eine spezifische Oberfläche von mindestens gleich 10 oder 15 m²/g. Ganz bevorzugt hat das Peptidsalz eine spezifische Oberfläche von mindestens gleich 20 m²/g und sogar 30 m²/g. Diese spezifischen Oberflächen können durch Verwendung der Verfahren erhalten werden, die im Nachstehenden oder in der Anmeldung PCT WO 98/47489 beschrieben werden.
Diese feste oder halbfeste Zusammensetzung kann 0 bis 30 eines Trägerstoffs enthalten. Für die Erfindung verwendbare Trägerstoffe sind pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe, die die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und/oder ihre Verabreichung erleichtern. Die gewählten Trägerstoffe müssen wasserlöslich und im Kontakt mit den Körpersubstanzen biologisch abbaubar sein. Es kann sich insbesondere dabei um Polyalkohole, wie z. B. Mannit und Sorbit, Zucker, wie z. B. Glucose und Lactose, Netzmittel, organische Lösungsmittel oder Polysaccharide handeln. Diese Trägerstoffe sind jedoch keine matriziellen Polymere, wie z. B. Polymere vom Typ PLGA.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung verwendet man ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es einen Lyophilisierungsschritt umfaßt, der eine schnelle Abschreckung einer verdünnten Lösung des Peptidsalzes in einem Medium mit einer Temperatur unter –50°C umfaßt.
Unter schneller Abschreckung ist das Inkontaktbringen mit einem Medium mit niedriger Temperatur zu verstehen, das eine augenblickliche Tiefgefrierung der Lösung der wasserlöslichen Substanz bewirkt.
Unter verdünnter Lösung des Peptidsalzes versteht man eine Lösung mit einer Konzentration dieses Peptidsalzes unter der Hälfte der Sättigungskonzentration und vorzugsweise unter einem Viertel dieser Sättigungskonzentration, wenn diese mindestens gleich 200 g/l beträgt. Dieses Verfahren gestattet die Herstellung eines Peptidsalzes mit einer hohen spezifischen Oberfläche.
Für die Lyophilisierung kann man die Lösung beispielsweise in einer Schale tiefgefrieren, die sich in einem Behälter mit einem flüssigen Stickstoffbad befindet, bevor die eigentliche Lyophilisierung vorgenommen wird.
Die schnelle Abschreckung wird vorzugsweise durchgeführt, indem eine verdünnte Lösung des Peptidsalzes auf eine Metallplatte mit sehr niedriger Temperatur gegossen wird. Die Temperatur der Platte ist vorzugsweise kleiner als –70°C und noch bevorzugter kleiner als –80°C oder sogar –120°C. Diese Abschreckung gestattet die Herstellung eines Peptidsalzes mit einer sehr hohen spezifischen Oberfläche, wie oben beschrieben wurde.
Um eine maximale spezifische Oberfläche zu erhalten, wird vor der schnellen Abschreckung der Lösung eine Mikronisierung der Lösung der aktiven Substanz vorgenommen.
Wenn eine spezifische Oberfläche von über 10 m²/g erforderlich ist, nimmt man vorzugsweise ein Verfahren zu Hilfe, das einen Mikronisierungsschritt einschließt. Die spezifische Oberfläche, die man für die aktive Substanz nach Lyophilisierung erhält, ist vorzugsweise höher als 15 m²/g. Noch bevorzugter ist diese spezifische Oberfläche höher als 20 m²/g oder sogar 30 m²/g. Die hohen spezifischen Oberflächen sind besonders zweckmäßig, da die für die Injektion erforderliche Kraft geringer ist und der Durchmesser der für die Injektion verwendeten Nadel weniger groß sein kann.
Um beispielsweise eine sehr hohe spezifische Oberfläche zu erhalten, kann man die Lösung zerstäuben, indem man sie durch einen Zerstäuber auf eine Platte mit sehr niedriger Temperatur sprüht. Die Temperatur der Platte beträgt weniger als –50°C, vorzugsweise weniger als –70°C und noch bevorzugter weniger als –80°C oder sogar –120°C. Diese Temperatur kann beispielsweise erreicht werden, indem man die Metallplatte in ein Medium mit sehr niedriger Temperatur, wie z. B. flüssigen Stickstoff, eintauchen läßt. Gemäß einer bevorzugten Abwandlung der Erfindung ist die Metallplatte vertieft, und die Lösung wird mit Hilfe eines Zerstäubers in das Innere dieser Platte gesprüht.
Zum Erhalten einer sehr hohen spezifischen Oberfläche sind auch andere Tiefgefrierverfahren möglich, beispielsweise die Zerstäubung der Lösung von aktiver Substanz in einem zuvor gekühlten Bad von Nicht-Lösungsmittel des Peptidsalzes. Als Nicht-Lösungsmittel bevorzugt man ein verflüssigtes Gas, wie z. B. flüssigen Stickstoff.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß die Peptidsalzlösung auf einer gekühlten rotierenden Schale tiefgefroren wird ("drum-freezing"). Wie oben erwähnt wurde, wird vor dieser Tiefgefrierung vorzugsweise eine Mikronisierung der Peptidsalzlösung vorgenommen.
Die spezifische Oberfläche der aktiven Substanz ist ein für das Erreichen einer Freisetzung über einen längeren Zeitraum günstiger Faktor. Teilchen eines Peptidsalzes derselben Größe, jedoch mit verschiedenen spezifischen Oberflächen ergeben nämlich völlig verschiedene Resultate.
Zum Ändern der erhaltenen spezifischen Oberflächen kann man die Bedingungen der Tiefgefrierung der Lösung der aktiven Substanz ändern, indem man auf die verschiedenen Parameter einwirkt, wie z. B. die Tiefgefriergeschwindigkeit oder die Konzentration der Lösung.
Die Lyophilisierung findet unter gebräuchlichen Bedingungen statt, die dem Fachmann bekannt sind. Nach der Lyophilisierung wird das Peptidsalz, gegebenenfalls mit einer Trägersubstanz, in eine feste oder halbfeste pharmazeutische Zusammensetzung der oben beschriebenen Art eingearbeitet. Diese feste oder halbfeste Zusammensetzung kann mit Wasser gemischt sein, wie in dem amerikanischen Patent 5 595 760 beschrieben wird, indem insbesondere die Tatsache berücksichtigt wird, daß das Wasser in einer kleineren Menge als 50% der Menge vorliegen kann, die erforderlich ist, um das Peptidsalz vollständig zu lösen, wobei diese Menge außerdem eingestellt werden muß, um dieser Zusammensetzung eine halbfeste Konsistenz zu verleihen.
Die zugesetzte Wassermenge beträgt vorzugsweise, wenn dies möglich ist, weniger als 30% und noch bevorzugter weniger als 10% der zum vollständigen Auflösen des Peptidsalzes erforderlichen Menge.
Der Peptidanteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird durch die Dauer der Freisetzung bestimmt, die man erhalten möchte: Er darf jedoch nicht einen Höchstwert überschreiten, der der Grenzkonzentration entspricht, um die feste oder halbfeste Zusammensetzung mit einer Spritze injizieren zu können, die über eine Nadel mit einem gebräuchlichen Durchmesser verfügt. Man kann die spezifische Oberfläche des Peptids nötigenfalls auch ändern, um diese Grenzkonzentration zu erhöhen. Je höher die spezifische Oberfläche des Peptids ist, um so kleiner ist die Injektionskraft, was die Verringerung des Durchmessers der für die Injektion erforderlichen Nadel gestattet.
Beispielsweise bei Lanreotidacetat mit einer hohen spezifischen Oberfläche (beispielsweise mindestens gleich 4 m²/g), die man mit einem Lyophilisierungsverfahren erreicht, das einen Blitzgefrierungsschritt umfaßt, kann man halbfeste Zusammensetzungen verwenden, die Konzentrationen von 25 oder 30 Gew.-% Lanreotidacetat in Wasser besitzen (d. h. 20,5 oder 24,6 Gew.-% reines Lanreotid). Solche Zusammensetzungen können leicht mit Nadeln mit einem Innendurchmesser von etwa 1 mm und einer Länge von etwa 32 mm injiziert werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf Lanreotidacetat-Basis enthalten vorzugsweise 20 bis 35 Gew.-% und noch bevorzugter 25 bis 30 Gew.-% Lanreotidacetat.
Das Kneten von fester Zusammensetzung und Wasser, um halbfeste Zusammensetzungen zu ergeben, wird vorzugsweise in einer Vorrichtung durchgeführt, die aus zwei miteinander verbundenen Spritzen besteht. Beispielsweise wird das Peptidsalz in eine der Spritzen eingeführt und unter Vakuum konditioniert, und das Wasser wird in die andere Spritze eingeführt und die Mischung wird durch Hin- und Herbewegung der beiden Kolben homogenisiert. Zu diesem Zweck kann der Fachmann auch zweckmäßigerweise die Patentanmeldung PCT WO 97/46202 zu Rate ziehen.
Wie oben erwähnt wurde, finden die erfindungsgemäßen halbfesten Zusammensetzungen vorzugsweise im pharmazeutischen Bereich ihre Anwendung. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können einem Patienten injiziert werden, indem beispielsweise die in dem amerikanischen Patent 5 595 760 beschriebenen Vorrichtungen verwendet werden.
Nach Injektion bilden die halbfesten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im Kontakt mit den Körpersubstanzen bei dem Patienten ein Gel, das das Peptid über einen längeren Zeitraum von mindestens gleich 15 Tagen aussalzen kann. Die Dauer der Aussalzung beträgt vorzugsweise mindestens gleich 1 Monat und vorzugsweise 2 bis 3 Monate.
Sofern es nicht anders definiert wird, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke dieselbe Bedeutung, wie sie gewöhnlich von einem gewöhnlichen Fachmann des Bereichs, zu dem diese Erfindung gehört, verstanden wird.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der oben beschriebenen Verfahren und dürfen in keiner Weise als eine Grenze der Reichweite der Erfindung betrachtet werden.
BEISPIELE:
Methoden:
Messung der spezifischen Oberfläche
Bei allen folgenden Beispielen wurde die spezifische Oberfläche des Peptidsalzes mit Hilfe der dem Fachmann bekannten sogenannten B. E. T.-Methode (Absorption einer Stickstoff-Monoschicht auf der aktiven Substanz) bestimmt.
Mischen von Peptid und Wasser
Bei allen folgenden Beispielen wurde das Peptidsalz und das Wasser in einer Vorrichtung gemischt, die aus zwei miteinander verbundenen Spritzen von 50 ml bestehen. Das Peptidsalz wird in die eine der Spritzen eingeführt und unter Vakuum konditioniert, das Wasser wird in die andere Spritze eingeführt, und die Mischung wird durch Hin- und Herbewegung der beiden Kolben homogenisiert.
Beispiel 1:
Lanreotidacetat mit einer spezifischen Oberfläche von 0,61 m²/g wird in Wasser in einer Konzentration von 30 g/l in Lösung gebracht und tiefgefroren, indem die erhaltene wäßrige Lösung in eine vertiefte Metallschale geschüttet wird, die von außen mit flüssigem Stickstoff gekühlt wird. Das Peptidsalz wird auf diese Weise tiefgefroren. Dann nimmt man die Lyophilisierung vor und gewinnt Lanreotidacetat mit einer spezifischen Oberfläche von 5,41 m²/g.
3 g auf diese Weise erhaltenes Lanreotidacetat werden mit 6,927 ml Wasser gemischt, um einen halbfesten Brei zu ergeben. Die Mischung wird dann auf die oben beschriebene Weise geknetet, um 10,927 g einer homogenen und kompakten halbfesten Zusammensetzung zu ergeben. Diese Zusammensetzung ist direkt für eine Injektion für den zu behandelnden Patienten verwendbar.
Beispiel 2:
9,0 g Lanreotidacetat mit einer spezifischen Oberfläche von 1,73 m²/g werden in 300 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird dann mit Hilfe eines Zerstäubers in eine vertiefte Metallschale gesprüht, deren Boden in flüssigen Stickstoff eintaucht. Das Peptidsalz wird auf diese Weise tiefgefroren. Mann nimmt dann eine Lyophilisierung vor und gewinnt 8,7 g Lanreotidacetat mit einer spezifischen Oberfläche von 28,2 m²/g.
3 g auf diese Weise erhaltenes Lanreotidacetat werden mit 7,183 ml Wasser gemischt, um einen halbfesten Brei zu ergeben. Die Mischung wird dann auf die oben beschriebene Weise geknetet, um 10,183 g einer homogenen und kompakten halbfesten Zusammensetzung zu ergeben. Diese Zusammensetzung ist direkt für eine Injektion für den zu behandelnden Patienten verwendbar.
Beispiele 3 und 4:
Für diese beiden Beispiele wird dieselbe Versuchsvorschrift verwendet:
5 g Lanreotidacetat werden in keimfreiem Wasser gelöst, um die für die Lösung gewählte Konzentration zu ergeben. Diese Lösung wird mit Hilfe eines Zerstäubers von 500 ml zerstäubt, dessen Strahl so eingestellt wird, daß man die feinstmöglichen Tröpfchen erhält. Die erhaltenen Tröpfchen werden in eine Schale gespritzt, deren Boden in flüssigen Stickstoff eintaucht. Zuvor wurden zwei Temperatursonden in die Schale eingeführt, um die Entwicklung der Temperatur des Produkts zu verfolgen.
Nach Tiefgefrierung des Produkts wird die Schale in das Lyophilisierungsgerät eingeführt, dessen Platte auf etwa –54°C ist.
Man läßt die Temperatur der Produkte und der Platte während einer Stunde sich ausgleichen. Dann geht man zur Sublimierungsphase über (die Temperatur der Platte ist dabei auf 20°C und der Druck im Behälter auf 100 μbar eingestellt). Diese Phase dauert etwa 30 Stunden. Die mittlere Endtemperatur des Produkts beträgt etwa 13°C. Die sekundäre Trocknung, die darauf folgt (Druck im Behälter auf 50 μbar gebracht) dauert etwa 24 Stunden. Die mittlere Endtemperatur des Produkts beträgt 20°C.
Die Merkmale der eingesetzten Reagenzien und der erhaltenen Produkte sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:
Wie das Lanreotidacetat der Beispiele 1 und 2 kann das Lanreotidacetat der Beispiele 3 und 4 in halbfeste pharmazeutische Zusammensetzungen durch einfaches Mischen mit einer eingestellten Wassermenge eingearbeitet werden.
Untersuchung der Eigenschaften von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
Es wurden drei Tests durchgeführt. Der erste betraf die Kraft, die für die Injektion einer Dosis einer gemäß Beispiel 2 erhaltenen Zusammensetzung erforderlich ist, der zweite das Freisetzungsprofil in vitro derselben Zusammensetzung und der dritte das Freisetzungsprofil der Zusammensetzungen der Beispiele 1 und 2 beim Hund im Vergleich zu dem, das bei einer entsprechenden Zusammensetzung, jedoch mit einem Peptid mit niedriger spezifischer Oberfläche erhalten wurde.
Bezugszusammensetzung
Als Bezug für die Messung der Kraft der Freisetzung und für den in-vitro-Test wurde eine Zusammensetzung gewählt, die nach dem folgenden Protokoll hergestellt wurde:
Lanreotidacetat wird in Wasser in Lösung gebracht, um eine Lösung mit der Konzentration 30 g/l zu ergeben, die in eine zuvor in flüssigen Stickstoff getauchte Schale geschüttet wird. Das auf diese Weise tiefgefrorene Lanreotidacetat wird dann lyophilisiert und in eine feste Zusammensetzung eingear beitet, wie in dem vorstehenden Beispiel 2 beschrieben wurde, wobei 6,817 ml Wasser den 3 g Lanreotidacetat zugesetzt werden, um 9,817 g halbfeste Zusammensetzung zu ergeben.
Messung der für die Injektion erforderlichen Kraft
Mit Hilfe eines Kraftmessers mißt man in Abhängigkeit von der Fortbewegung des Kolbens diejenige Kraft, die an den Kolben der Spritze anzulegen ist, um ihn zu verschieben (Menge an injizierter halbfester Zusammensetzung: etwa 280 mg; wie in Beispiel 2 enthält die Bezugszusammensetzung etwa 0,25 mg Lanreotidacetat pro mg halbfester Zusammensetzung). Indem die Bewegung des Kolbens in mm in Abhängigkeit von der angelegten Kraft in N ausgedrückt wird, erhält man ein dreiphasiges Profil, aus dem 8 bemerkenswerte Werte gezogen werden, die zur Berechnung eines Mittelwerts für die zur Injektion erforderliche Kraft dienen. Der für jeden Test notierte Wert ist der Mittelwert von 5. Messungen, die an derselben Zusammensetzung durchgeführt wurden.
Freisetzungsprofil in vitro
Um signifikante Ergebnisse zu erhalten, wird jede Testzusammensetzung auf 6 Proben verteilt, und der notierte Wert ist der auf den 6 Tests erhaltene Mittelwert. In jedem Fall wird die zu testende halbfeste Zusammensetzung in ein zylindrisches Dialyserohr eingebracht, das mit einer halbdurchlässigen synthetischen Membran ausgerüstet ist. Die beiden Enden des Rohrs sind geschlossen. Dieses Rohr wird in 20 ml wäßrige 0,9%ige NaCl-Lösung gesetzt, wobei die Temperatur auf 37°C festgelegt ist. Das Medium wird gerührt (Magnetrührer).
Eine halbe Stunde, 1h, 2 h, 3 h, 4 h, 24 h, 48 h und 72 h nach Beginn des Tests werden Entnahmen der NaCl-Lösung vorgenommen, und man bestimmt den Lanreotid-Gehalt durch UV-Dosierung (Wellenlänge: 280 nm).
Am Ende des Tests (bei der Bezugszusammensetzung nach 96 h) wird der im Dialyserohr enthaltene verbleibende Teildes Peptids dosiert, um die Ergebnisse als Anteil an freigesetztem Peptid, bezogen auf die anfängliche Gesamtmenge, auszudrükken.
Ergebnisse
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I angeführt:
Tabelle I
Zusätzliche Messungen wurden bei dem Beispiel 2 durchgeführt und zeigen gelöste Anteile von 57,7 % nach 144 h, 66,8 % nach 216 h und 77,7% nach 334 h.
Man stellt also fest, daß die Zusammensetzung von Beispiel 2, die sich von der Bezugszusammensetzung durch ihre fast 10-mal höhere spezifische Oberfläche unterscheidet, das Peptid we sentlich langsamer freisetzt als die Bezugszusammensetzung. Ferner erfordert die Zusammensetzung von Beispiel 2 eine kleinere Injektionskraft als die Bezugszusammensetzung.
Freisetzungsprofil in vivo beim Hund.
Die Bezugszusammensetzung für diesen Test enthält 30 Gew.-% Lanreotidacetat mit einer spezifischen Oberfläche von 0,8 m²/g (hergestellt in einem Lyophilisierungsverfahren, bei dem eine langsame Tiefgefrierung verwendet wird), wobei der Rest der Zusammensetzung aus Wasser besteht. Die Konzentration der Bezugszusammensetzung und der Zusammensetzung von Beispiel 2 an reinem Lanreotid beträgt also 246 mg pro Gramm Zusammensetzung.
Die Teste werden an zwei Gruppen von 6 Beagles-Hunden durchgeführt, wobei jeder der Hunde eine intramuskuläre Injektion von 60 mg Bezugszusammensetzung oder Zusammensetzung von Beispiel 2 erhält.
Ergebnisse
Die bei den Beispielen 1 und 2 gemessen Plasmakonzentrationen (ausgedrückt in ng/ml) sind in der nachstehenden Tabelle II angeführt
Tabelle II
Diese in-vivo-Tests bestätigen, daß der Anfangspeak (oder englisch "burst") bei den Zusammensetzungen von Beispiel 1 und Beispiel 2 bezüglich einer entsprechenden Zusammensetzung, die ein Peptid mit niedrigerer spezifischer Oberfläche enthält, beträchtlich reduziert ist. Ferner wird die Freisetzung bei der Bezugszusammensetzung nach 60 Tagen zu gering, während sie hoch genug ist, um einen Plasmagehalt über 0,1 mg/ml während mindestens 79 Tagen bei der Zusammensetzung von Beispiel 1 und während mindestens 107 Tagen bei der Zusammensetzung von Beispiel 2 zu gewährleisten.

Claims

Feste oder halbfeste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein wasserlösliches und gelierbares Peptidsalz, dem ggf. ein angepasster Trägerstoff zugeordnet ist, wobei diese pharmazeutische Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, daß das Peptidsalz eine spezifische Oberfläche von mindestens gleich 4 m²/g aufweist und daß sie nach Injizierung bei einem Patienten im Kontakt mit den Körpersubstanzen bei diesem Patienten ein Gel bildet, das das Peptid über einen längeren Zeitraum von mindestens gleich 15 Tagen aussalzen kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das beim Patienten erhaltene Gel das Peptid über einen Zeitraum von mindestens gleich 1 Monat aussalzen kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das beim Patienten erhaltene Gel das Peptid über einen Zeitraum von mindestens gleich 2 Monaten und vorzugsweise von mindestens gleich 3 Monaten aussalzen kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Peptidsalz eine spezifische Oberfläche von mindestens gleich 5 m²/g und vorzugsweise von mindestens gleich 8 m²/g aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Peptidsalz eine spezifische Oberfläche von mindestens gleich 10 m²/g und vorzugsweise von mindestens gleich 15 m²/g aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Peptidsalz eine spezifische Oberfläche von mindestens gleich 20 m²/g aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Peptidsalz eine spezifische Oberfläche von mindestens gleich 30 m²/g aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Trägerstoff in einem Anteil von weniger als oder gleich 30% vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Trägerstoff aus einer Gruppe von Verbindungen ausgewählt ist, die Polyalkohole, wie z. B. Mannit und Sorbit, Zucker, wie z. B. Glucose und Lactose, Tenside, organische Lösungsmittel und Polysaccharide umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem Wasser in einer Menge von weniger als 50% der Menge umfaßt, die erforderlich ist, um das Peptidsalz vollständig aufzulösen, und die so eingestellt ist, daß der Zusammensetzung eine halbfeste Konsistenz verliehen wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Peptidsalz aus den Salzen der folgenden Substanzen ausgewählt ist: Triptorelin, Lanreotid, Octreotid, eine Verbindung mit LHRH-Aktivität, wie z. B. Triptorelin, Goserelin, Leuprorelin, Buserelin, ein LHRH-Antagonist, ein GPIIb/IIIa-Antagonist, eine Verbindung mit einer Aktivität ähnlich einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, Erythropoietin (EPO) oder eines seiner Analogen, die verschiedenen Interferone-alpha, Interferon-beta oder -gamma, Somatostatin, ein Derivat von Somatostatin, ein Analoges von Somatostatin, Insulin, ein Wachstumshormon (GH), ein Wachstumshormon-freisetzender Faktor (GRF), ein Wachstumshormon-freisetzendes Peptid (GHRP), ein Hautwachstumsfaktor (EGF), ein Melanozytenstimulierendes Hormon (MSH), ein Thyrotropin-freisetzendes Hormon (THR) oder eines seiner Derivate, Thyroid-stimulierendes Hormon (THS), ein luteinisierendes Hormon (LH), ein Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), ein Parathyroid-Hormon (PTH) oder eines seiner Derivate, ein Lysozym-Hydrochlorid, ein mit dem Parathyroid-Hormon verwandtes Peptid (PTHrp), ein Peptidfragment mit endständigem N (Position 1 ---> 34) des menschlichen PTH-Hormons, Vasopressin oder eines seiner Derivate, Oxytocin, Calcitonin, ein Derivat von Calcitonin mit einer ähnlichen Aktivität wie Calcitonin, ein mit dem Calcitonin-Gen verwandtes Peptid (CGRP), Glucagon, ein Glucagon-ähnliches Peptid (GLP), Gastrin, ein Gastrin-freisetzendes Peptid (GRP), Secretin, Pancreozymin, Cholecystokinin, Angiotensin, Lactogen der menschlichen Plazenta, menschliches Chorion-Gonadotropin (HCG), Enkephalin, ein Enkephalin-Derivat, der koloniestimulierende Faktor (CSF), Endorphin, Kyotorphin, Interleukine, z. B. Interleukin 2, Tuftsin, Thymopoietin, Thymosthymlin, der Thymushumoralfaktor (THF),der Thymus-Serum-Faktor (FTS), ein Derivat des Thymus-Serum-Faktors (FTS), Thymosin, der Thymusfaktor X, der Tumornekrosefaktor (TNF), Motilin, Bombesin oder eines seiner Derivate, Prolactin, Neurotensin, Dynorphin, Caerulein, die Substanz P, Urokinase, Asparaginase, Bradykinin, Kallikrein, der Nervenwachstumsfaktor, ein Blutgerinnungsfaktor, Polymixin B, Colistin, Gramicidin, Bacitracin, ein die Proteinsynthese stimulierendes Peptid, ein Endothelin-Antagonist oder eines seiner Derivate, eine vasoaktives Intestinal-Polypeptid (VIP), das adrenokortikotropische Hormon (ACTH) oder eines seiner Fragmente, ein von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF), ein knochenmorphogenetisches Protein (BMP), ein die pituitäre Adenylatecyclase aktivierendes Polypeptid (PACAP), das Neuropeptid Y (NPY), das Peptid YY (PYY), ein gastroinhibitorisches Polypeptid (GIP).
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Peptid aus einer Gruppe ausgewählt ist, die Salze von Somatostatin oder seiner Analogen, insbesondere Lanreotidacetat oder Octreotidacetat, Salze von Triptorelin, insbesondere Triptorelinacetat, Salze von Calcitonin oder seiner Analogen, Salze von Analogen des LHRH-Hormons, Salze der Hormone GH, GRF, PTH oder des Peptids PTHrp und von deren Analogen umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Peptid Triptorelinacetat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Peptid Lanreotidacetat oder Octreotidacetat ist.