CN105456206B - 用于延缓释放生长抑素类似物的药物组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于延缓释放生长抑素类似物的药物组合物的制备方法，并涉及根据该方法制备的药物组合物。在优选的方面，该方法包括将乙酸兰瑞肽与乙酸混合、将得到的混合物冷冻干燥一次并水合冷冻干燥物的步骤。在该方法的最后步骤中，可以加入乙酸将pH调至所需值。

Description

用于延缓释放生长抑素类似物的药物组合物的制备方法
本申请为2011年1月11日提交的、发明名称为“用于延缓释放生长抑素类似物的药物组合物的制备方法”的PCT申请PCT/EP2011/000069的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2012年7月10日，申请号为201180005703.8。
技术领域
本发明涉及药物领域，具体而言，本发明涉及用于延缓释放生长抑素类似物的药物组合物的制备方法并且涉及根据该方法制备的药物组合物。
本发明还涉及用于延缓释放生长抑素类似物兰瑞肽的药物组合物。
背景技术
许多肽治疗方案需要在较长的一段时间内连续或重复对患者给药。重复注射对患者而言既不方便也不舒适，因此，需要延缓释放的制剂，这种需求一直是人们开发的主题。
人们已知各种用于制备延缓释放的肽制剂的方法。但是，这些方法常常相对比较复杂，并且还可能不能得到一致的产物。
国际专利公开WO 2004/030650公开了一种制备延缓释放的GnRH拮抗剂的方法。其中的药物gozarelix[INN名称]与本申请中的药物是不同的，该药物为一种促黄体释放因子(LHRH)拮抗剂，用于患有良性前列腺增生(BPH)的患者，先前以开发代码D-63153为人所知。该专利申请公开的方法为用低浓度无机盐溶液将冷冻干燥肽重构至浓度为每毫升5mg－50mg的肽。得到的制剂可以在重构后多达2小时内给药。
美国专利5,595,760公开了用于肽延缓释放的固体和半固体药物组合物，该组合物由可胶凝和水可溶性肽盐组成，任选与适当的单体(monomeric)赋形剂混合。在给予患者后，这些组合物发生胶凝并在至少3天内延缓释放。
国际专利公开WO 99/48517公开了一种含有可胶凝和水可溶性肽盐的固体或半固体药物组合物。制备该组合物的方法包括两个冷冻干燥步骤，但是没有公开加入酸来调节最终pH。
发明内容
申请人现在发现了一种更简单的方法，根据本发明的方法仅需要一个冷冻干燥步骤即可得到组合物。
本发明的主题是提供更简单的制备用于生长抑素类似物延缓释放的可注射组合物的方法。本发明的主题还包括生产具有相对窄范围的一致的组合物。
因此，本发明的主题是制备注射用延缓释放的药物组合物的方法，该方法包括下列步骤：
·将可胶凝的生长抑素类似物盐与酸水溶液混合；
·将得到的混合物冷冻干燥一次；
·将冷冻干燥物水合；
其中所述组合物的最终pH在5－7之间。
除另外特别说明外，采用下列定义来说明和定义用于描述本文所述的发明中使用的各种术语的含义和范围。
在本文中使用的术语“可药用的”指哺乳动物或人生理上充分耐受的。
术语“可胶凝的”指当与纯水、含适用于调节pH的酸或碱试剂的水溶液或其他适用于人胃肠外给药的溶剂混合时，化合物形成具有适合用于胃肠外给药的粘度的半固体产物的能力。
生长抑素类似物理解为指生长抑素衍生物或类似物，如欧洲专利EP215171中描述的兰瑞肽或美国专利US 5,552,520描述的生长抑素类似物(该专利本身包括了描述生长抑素类似物的其他专利申请的列表，所有这些专利申请均引入本文中作为参考)。
用于本发明的生长抑素类似物可以选自兰瑞肽[BIM 23014]、奥曲肽和BIM-23244(生长抑素受体亚型2-和5-选择性类似物)。
用于本发明的生长抑素类似物的盐优选有机酸或无机酸的可药用盐，所述有机酸如乙酸、乳酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸或甲苯磺酸，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。特别是生长抑素类似物的乙酸盐。
也以开发代码BIM 23014已知的生长抑素类似物兰瑞肽以商品名的乙酸兰瑞肽形式出售。乙酸兰瑞肽为天然激素生长抑素的合成的环八肽类似物。乙酸兰瑞肽的化学名为[环S-S]-3-(2-萘基)-D-丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-酪氨酰基-D-色氨酰基-L-赖氨酰基-L-缬氨酰基-L-半胱氨酰基-L-苏氨酰胺乙酸盐。其分子量为1096.34(碱)，结构式为：
生长抑素类似物BIM 23244为化合物DPhe-c(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2(C50H66IN11O10S2)。
在优选的实施方案中，用于本发明的生长抑素类似物选自兰瑞肽[BIM23014]和奥曲肽。
在优选的实施方案中，所述生长抑素类似物为兰瑞肽。在优选的实施方案中，所述生长抑素类似物为奥曲肽。
在优选的实施方案中，所述酸为乙酸。
在优选的实施方案中，所述生长抑素类似物为兰瑞肽，所述酸为乙酸。
用于本发明的优选的实施方案中的乙酸为冰乙酸的形式，纯度为95％－99.7％或更高，优选纯度为95％、98％、99％、99.7％或更高，更优选99.7％或更高。
在优选的实施方案中，本发明方法的最后步骤使得能够根据需要加入酸，从而使组合物具有相对一致的pH。因此，用于水合冷冻干燥物的水优选含有酸，其浓度适合提供所需的最终pH。更优选，用于水合冷冻干燥物的水含有乙酸，该乙酸的浓度适合于提供所需的最终pH，和/或使得药物组合物中无水乙酸盐含量为9±2％(重量比)。更优选用于水合冷冻干燥物的水含有酸，该酸的浓度适合于提供所需的最终pH，和/或使得药物组合物中无水乙酸盐含量为9.7±0.3％(重量比)。
本发明在该方面的优点在于能够有助于更好地控制pH，从而提供了具有一致性更好的最终pH的组合物。最终pH的实验偏差的减少是非常重要的。因为pH决定了药物组合物中的多项关键参数，包括API(活性药物成分)的溶解度。因此，制剂的粘度也取决于pH，从而也决定了注射组合物所需要的力和药物组合物中药物的溶解度。降低注射组合物所需要的力能够使得使用的注射针头的直径更小，这改善了使用的便利性。药物的溶解度决定了注射部位储库的形成。一旦储库形成，则API(活性药物成分)可以通过溶解和被动扩散自储库缓慢释放至周围组织中。
在另一个优选的实施方案中，在冷冻干燥步骤中，冷冻干燥期间混合物的温度优选：
·首先从室温降低至2±1℃，然后保持恒定；
·随后从2±1℃降低至-40±5℃，然后保持恒定；
·接着从-40±5℃升高至25±5℃，然后保持恒定；并且
·进一步升高至35±5℃，然后保持恒定。
在另一个优选的实施方案中，在冷冻干燥步骤中，混合物的温度按照如下顺序改变：
·步骤a：首先自室温降低至2℃±1℃，然后保持恒定；
·步骤b：随后自2±1℃降低至-40±5℃，然后保持恒定；
·步骤c：首先自-40±5℃升高至25±5℃，然后保持恒定；并且
·步骤d：接着升高至35±5℃(步骤d)，然后保持恒定。
对于冷冻干燥期间的压力而言，在混合物的温度降低后，压力优选降低至20±5μbar，当混合物的温度升高时压力优选保持恒定。
对于时间而言，冷冻干燥过程的持续时间优选至少为60小时。更具体地讲，在冷冻干燥步骤期间，混合物的温度优选为：
·最初降温时间为至多30分钟，优选至多10分钟，然后保持3±1小时；
·随后降温时间为至多15分钟，优选至多10分钟，然后保持3.5±1小时；
·接着升温时间为20±5小时，然后保持至少40小时；并且
·进一步升温时间为1±0.5小时，然后保持至少16小时。
更具体地讲，在冷冻干燥步骤期间，混合物的温度优选为：
·步骤a期间：最初降温时间为至多30分钟，优选至多10分钟，然后保持恒定3±1小时；
·步骤b期间：降温时间为至多15分钟，优选至多10分钟，然后保持恒定3.5±1小时；
·步骤c期间：升温时间为20±5小时，然后保持至少40小时；并且
·步骤d期间：进一步升温时间为1±0.5小时，然后保持至少16小时。
在另一个优选的实施方案中，将25±2g/l的兰瑞肽碱和重量比为15±2％的乙酸在第一个步骤中混合。
在另一个优选的实施方案中，组合物含有的水的量少于完全溶解兰瑞肽盐所需的量的50％，并且水的比例可以进行调整以获得一致性的半固体组合物。如果可能的话，优选加入的水的量少于完全溶解生长抑素类似物盐所需的量的30％，更优选少于10％。
在一个优选的实施方案中，组合物的最终pH值范围在pH 5－7之间。更优选其范围在pH 5.5－6.5之间。更优选其范围在pH 5.8－6.4之间。更优选其范围在pH 5.9－6.1之间。
本发明的另一个主题是根据上述方法制备的药物组合物。
所述组合物优选含有的无水乙酸盐的含量为7.5±2.5％(重量比)。优选组合物含有的无水乙酸盐的含量为9±2％，更优选组合物含有的无水乙酸盐的含量为9.7±0.3％(重量比)。更优选组合物含有的无水乙酸盐的含量为9.1±10.5％(重量比)。
在一个优选的实施方案中，组合物能够在至少15天的时间内释放兰瑞肽。优选组合物能够在至少28天的时间内释放兰瑞肽。在一个优选的实施方案中，组合物能够在至少1个月的时间内释放兰瑞肽，更优选约2个月(56天)的时间内释放兰瑞肽，更优选2个月。
在另一个优选的实施方案中，组合物含有重量比为15－35％的兰瑞肽碱。在另一个优选的实施方案中，组合物含有重量比为20－35％的兰瑞肽碱。优选组合物含有重量比为25±5％的兰瑞肽碱。更优选组合物含有重量比为24.6±2.5％的兰瑞肽碱。更优选组合物含有重量比约为24.6％的兰瑞肽碱。
组合物优选适合于2－8℃储存12个月以上后使用，更优选储存24个月。组合物优选适合于25℃储存6个月后使用。
如上所述，在一个方面中本发明涉及含有可胶凝的生长抑素类似物盐和酸水溶液的注射用缓慢释放药物组合物的制备方法。用于制备本发明的药物组合物的方法包括一次冷冻干燥。
已经发现，组合物的pH能够影响其注射性能和其释放速度。注射性能可以根据粘度测定(较高的粘度导致注射性能降低)，或者可以根据流动速度测定(较高的流速导致注射性能提高)。释放速度可以通过体外释放实验测定，该实验可以确定一段时间内的生长抑素类似物的释放百分率。
对含有指定的生长抑素类似物的组合物的粘度、流速和释放速度的研究能够使得对于该生长抑素类似物的可接受的pH范围可以被测定。
如上所述，在一个实施方案中，所述生长抑素类似物为兰瑞肽，所述酸水溶液为乙酸水溶液。在该实施方案中，已经发现组合物的pH与乙酸的浓度直接成正比。因此，最佳乙酸浓度可以根据最佳pH计算。
本发明的优选方法包括使得兰瑞肽碱与乙酸混合、将获得的混合物冷冻干燥一次并使得冷冻干燥物水合。可以实施所述方法的详细条件列示如下；然而，例如当采用不同的生长抑素类似物时，所述条件可以改变。
兰瑞肽碱和乙酸可以在预冻干池中混合，然后将其置于托盘中。在优选的方面，所述托盘厚为1.5或2mm，托盘中溶液的深度为1.2mm厚或更浅。必须控制托盘中溶液的深度，因为它对药物组合物中最终的乙酸盐浓度有影响。
在冷冻干燥之前，兰瑞肽碱的浓度优选自20－30g/l之间，更优选在23－27g/l之间，最优选为25g/l，乙酸的浓度优选小于20％，更优选在13－17％之间，最优选为15％。
冷冻干燥可以在本领域技术人员已知的常规条件下进行。
在优选的实施方案中，冷冻干燥过程可以自将托盘中的溶液冷却开始，温度自室温到溶液冻结的温度，优选在1－5℃，或者更优选为2℃。然后将温度保持恒定至少1小时，优选在2－4小时，或者最优选为3小时。该初步冷却步骤使得随后的冻结步骤可以更快地发生，这确保了冻结的冰晶格更为均匀。
然后将冻干机搁板进一步冷却，优选冷却至-20℃以下，更优选低至-30℃以下，最优选低至-40±5℃。该冷却步骤应当尽可能快地完成，优选至多15分钟，更优选至多10分钟。获得的固体优选在恒定的温度下保存至少2小时，优选2.5－4.5小时，最优选3.5小时。混合物必须冷却足够的时间从而使得全部混合物在升华之前被冻结。
升华过程可以采用真空开始，优选压力为15－25μbar，或者更优选压力为20μbar。然后搁板的温度可以在优选至少10小时内(更优选在15－25小时内，最优选20小时内)升高至优选20－30℃，更优选至25℃。然后将溶液的温度保持恒定优选至少20小时，更优选至少40小时。该初步干燥阶段能够除去未结合的水分和乙酸。
然后将混合物的温度可以在优选至少15分钟内(更优选在0.5－1.5小时内，最优选1小时内)升高至优选30－40℃，更优选至35℃。为了完成冷冻干燥阶段，可以将混合物的温度保持恒定优选至少10小时，更优选至少16小时。该第二步干燥阶段能够除去吸附的水分和乙酸。
获自该优选方法的冷冻干燥物为兰瑞肽乙酸盐，它含有的无水乙酸盐的含量小于10％(重量比)，优选小于9.6％。
该方法的最后阶段包括采用水使得冷冻干燥物水合，优选注射用水。
可以采用由通过三通阀连接的两个注射器(针筒)组成的装置来混合任选酸化的注射用水和兰瑞肽乙酸盐。关于此类装置，本领域技术人员也可以参考国际专利申请WO96/07398。如果采用此类装置，可以通过三通阀使得含有兰瑞肽乙酸盐粉末冷冻干燥物的注射器(针筒)达到真空从而减少粉末中的空气含量。然后可以将第二个针筒中的水通过三通阀引入含有兰瑞肽乙酸盐的注射器(针筒)中。然后使得兰瑞肽乙酸盐经过静态水合反应，反应优选进行至少2小时。为了使得获得的分散物更为均匀，将注射器(针筒)中的内容物通过三通阀引入另一个注射器(针筒)，这个过程可以在电动混合器辅助下的两个活塞的往复运动而重复进行。随着溶液变得越来越饱和，在混合过程中可以逐渐增加用于给每个活塞加压的压力。
如上所述，如果冷冻干燥物的pH高于目标pH，则在水合之前可以向注射用水中加入酸，加入酸的量应当能够适合于为药物组合物提供需要的pH。用于该目的的酸优选乙酸。
本发明的一个重要方面是选择组合物的最适宜的目标pH。实验显示pH与乙酸浓度有直接的关系，这些相关因素能够影响药物组合物中药物的注射性能和溶解度。对于注射性能而言，pH的提高导致流速的降低和注射器注射压力(SIF)的升高，它们两者都会导致注射性能的降低。对于释放速度而言，兰瑞肽乙酸盐浓度(以及相应的pH)能够影响组合物中药物的溶解度。药物的溶解度决定了注射部位储库的形成。pH的提高导致储库能够更快地形成，从而能够更好地控制PK模型中的突释效应(burst effect)。另外，pH对活性物质溶解度的作用能够影响体外释放实验，该实验用于药品的常规质量控制。pH的提高导致组合物的释放模式(release profile)降低。
因而为了制备易于注射并且能够在较长的时间内释放活性成分的组合物，必须对pH进行选择，使其能够在相互矛盾的因素注射性能和释放速度之间提供一个适宜的平衡。
在其中生长抑素类似物为兰瑞肽并且酸为乙酸的实施方案中，实验确定了最佳pH范围为5.8－6.4，这相当于药物组合物中无水乙酸盐的含量为9.1－10.5％(重量比)。如果固体冷冻干燥物中乙酸盐的浓度使得药物组合物的pH高于可接受的pH范围，则所述水最好根据上述方法酸化。向水中加入乙酸使得无水乙酸盐的含量增加到目标浓度。
本发明组合物中生长抑素类似物的比例可以根据期望达到的释放时间而确定，但是它不能超过相应于限定浓度的最大值，在该浓度下固体或半固体组合物可以采用配备常规直径针头的注射器注射。
优选本发明组合物包含重量比为18.3－42.7％的兰瑞肽乙酸盐。优选本发明组合物含有重量比为25－35％(优选25－30％)的兰瑞肽乙酸盐，相当于重量比为20.5－24.6％的纯兰瑞肽。在优选的实施方案中，本发明组合物含有重量比为30±3％的兰瑞肽乙酸盐，相当于重量比为24.6±2.5％的兰瑞肽碱。
组合物中重量比范围为25－35％的兰瑞肽乙酸盐相当于组合物中重量比范围为20.5－28.7％的纯兰瑞肽碱。组合物中重量比范围为24.4－42.7％的兰瑞肽乙酸盐相当于组合物中重量比范围为20－35％的纯兰瑞肽碱。组合物中重量比范围为24.4－36.6％的兰瑞肽乙酸盐相当于组合物中重量比范围为20－30％的纯兰瑞肽碱。
本发明的半固体组合物可以用于制药领域。本发明组合物可以给药于患者，可以采用例如美国专利6,953,447中所述装置注射给药。本发明组合物采用规格约17或18的针头(相当于内径为1mm的针头)可以轻松地注射。
除非另外定义，本文中使用的所有的技术和科学术语具有本发明相关领域技术人员所常规理解的意义。本文中所述的所有的出版物、专利申请、专利和其它参考文献均引入作为参考。
给出下列实施例的目的是为了说明上述方法，一定不能认为是对本发明范围的限定。
实验部分
实施例中采用的通用步骤列示如下。并非所有的步骤均在所有的实施例中实施。通用步骤后面给出了关于每个实施例的详细信息。
附图说明
图1为注射器注射压力(SIF)(单位为牛顿)对组合物的pH的图，其中一种组合物根据包括一次冷冻干燥过程的本发明的方法制备(由实心圆表示)，另一种组合物根据包括二次冷冻干燥过程的方法制备(由实心方块表示)。
图2为流速(微升/分钟)对组合物的pH的图，其中一种组合物根据包括一次冷冻干燥过程的本发明的方法制备(由实心圆表示)，另一种组合物根据包括二次冷冻干燥过程的方法制备(由实心方块表示)。
图3为显示了组合物体外实验期间2.75小时后兰瑞肽乙酸盐释放百分率对pH的图，其中一种组合物根据包括一次冷冻干燥过程的本发明的方法制备(由实心圆表示)，另一种组合物根据包括二次冷冻干燥过程的方法制备(由实心方块表示)。
图4为显示了组合物体外实验期间9.25小时后兰瑞肽乙酸盐释放百分率对pH的图，其中一种组合物根据包括一次冷冻干燥过程的本发明的方法制备(由实心圆表示)，另一种组合物根据包括二次冷冻干燥过程的方法制备(由实心方块表示)。
图5为显示了组合物体外实验期间24.25小时后兰瑞肽乙酸盐释放百分率对pH的图，其中一种组合物根据包括一次冷冻干燥过程的本发明的方法制备(由实心圆表示)，另一种组合物根据包括二次冷冻干燥过程的方法制备(由实心方块表示)。
图6为显示了乙酸盐含量(AcOH水平)和组合物pH之间相关性的图。以pH数据对乙酸盐在活性物质中的百分含量％(w/w)作图。
将兰瑞肽乙酸盐和乙酸水溶液混合，随后进行第一次冷冻干燥
通过在15％乙酸水溶液中将纯兰瑞肽[BIM 23014]浓度调节至25±2g/l制备预冻干池。将该池置于金属托盘中，然后将其置于冷冻干燥器中，将其搁板在10分钟内自室温冷却至2℃，然后于此温度下保持3小时。然后将冷却的混合物在10分钟内冷冻至-40℃，随后于此温度下保持2.75小时。
为了进行冷冻干燥，可以采用20μbar的真空，在冷冻干燥器搁板在20小时内自-40℃加热至25℃期间保持该真空，于此温度下再保持63.3小时，再加热至35℃保持23小时。
任选的酸化
注射用水采用冰乙酸酸化。
冷冻干燥物的水合
采用下列步骤，将兰瑞肽乙酸盐冻干粉末与酸化的注射用水混合，达到指定的纯兰瑞肽浓度。将兰瑞肽乙酸盐和水称重，置于两个不同针筒中，针筒配备活塞并通过三通阀连接。在水合之前，通过三通阀使得含有兰瑞肽乙酸盐粉末的针筒达到100－600μbar的真空。然后通过三通阀将水引入含有兰瑞肽乙酸盐的针筒中。然后使得兰瑞肽乙酸盐经过静态水合至少2小时。然后采用活塞通过三通阀使得内容物在两个针筒之间前后往复运动，使得该分散物均匀。该过程获得兰瑞肽乙酸盐的过饱和凝胶。
具体的实施方式
实施例1－9的概述
每个实施例的具体条件的概述列示于下面的表1。
表1
“AcOH”标题下有三列，每一列均表示了乙酸的重量百分比。“API”列表示了水合前冷冻干燥物(也称为主要活性成分(active principal ingredient))中乙酸的量。“加入量”列表示了，如果需要，向水合过程中使用的水中加入的乙酸的量。API列中的0.0表示没有采用任选的酸化步骤。“总量”列表示组合物中存在的乙酸的总量，是API列和加入量列的和。
兰瑞肽列表示在成品组合物中兰瑞肽的重量百分比。pH列表示成品组合物的pH值。
实施例1－6相应于根据包括一次冷冻干燥过程的本发明方法制备的组合物；实施例7－9相应于根据PCT申请WO 99/48517中所述方法通过包括两次冷冻干燥过程的方法制备的组合物。
实施例1－9中制备的组合物的特性
实施例1－9中制备的组合物的特性列示于表2并描绘于图1－6。
表2
组合物的注射性能可以根据排空注射器所需要的力(注射器注射压力或SIF)和组合物的粘度测定，以流速测定。
流速方法是根据下列参考文献的原理开发的：NF EN ISO 1133:“热塑性塑料的熔体质量流速(MFR)和熔体体积流速(MVR)的测定(Determination of the melt mass flowrate(MFR)and the melt volume flow rate(MVR)of thermoplastics)”。在该技术中，溶液的粘度在控温条件下通过测定恒压下通过标准不锈钢实验注射器的流量而间接确定。测定通过注射器的过饱和凝胶的流量(与粘度成正比)，表示为流速(μl/min)。
注射器注射压力(SIF)实验用于评价以恒定排出速度(200mm/min)排空保持在垂直方向的成品药物注射器所含有的制剂所需要的最大压力。
可以采用体外实验(IVT)测定活性成分的释放，其中活性成分的释放百分率(Q)分别在2.75h、9.25h和24.25h后测定。应当注意，本发明制剂的特别特性是常规体外溶出设备所不适用的，所以该体外释放实验是一个特定的开发目标。因此，开发含有小量药物的装置从而能够在渗透膜中保持该制剂。根据USP溶出度实验<711>仪器1和Eur.Pharm.2.9.3专题中所述，采用药典溶出仪器(转篮法)在盐水溶液中获得体外溶出模式(dissolutionprofile)。
在图1中，以注射器注射压力(SIF)对pH作图。该图说明：SIF随pH升高而增加，但是SIF增加的程度不取决于是采用一次冷冻干燥过程还是采用二次冷冻干燥过程。
在图2中，以流速对pH作图。流速与pH成反比，流速随pH升高而降低。流速参数不受是采用一次冷冻干燥过程还是采用二次冷冻干燥过程的影响而是受乙酸浓度和SIF的影响。
在图3、4和5中，以组合物体外实验期间活性成分的释放比例对pH作图，所述释放分别于2.75小时、9.25小时和24.25小时后测定。该图表明：当浓度保持恒定时，伴随着的pH提高，释放速度降低。
实施例10：制备本发明组合物的优选方法
通过将25g/l纯兰瑞肽[BIM-23014]溶于15％的乙酸水溶液中制备预冻干池。将该池置于空的金属托盘中，在10分钟内由室温冷却至2℃，然后于此温度下保持3小时。然后将冷却的混合物在10分钟内冷冻至-40℃，随后于此温度下保持2.75小时。采用20μbar的真空，并且混合物在20小时内由-40℃加热至25℃的期间保持该真空，再加热至35℃并保持16.75小时。
注射用水采用冰乙酸酸化，该冰乙酸的量足以提供最终含量为9.6％－10％的无水乙酸盐。然后将酸化的水和兰瑞肽乙酸盐如下混合获得浓度为24.6％的纯兰瑞肽和9.6％－10％的无水乙酸盐：将兰瑞肽乙酸盐和水称重，置于两个不同针筒中，针筒配备活塞并通过三通阀连接。在水合之前，通过三通阀使得含有兰瑞肽乙酸盐粉末的针筒达到100－600μbar的真空。然后通过三通阀将水引入含有兰瑞肽乙酸盐的针筒中。然后使得兰瑞肽乙酸盐经过静态水合至少2小时。然后采用活塞通过使得内容物在两个针筒之间进行前后往复运动，使得该分散物均匀分布。该过程获得pH 6.2的兰瑞肽乙酸盐的过饱和凝胶。
尽管通过一个具体实施方案对本发明进行了描述，但是，应当理解，在不背离本发明的范围的情况下可以进行各种修改和改变。

Claims (24)

1.制备注射用延缓释放的药物组合物的方法，该方法包括下列步骤：
●将兰瑞肽盐与酸水溶液混合，其中所述酸为乙酸；
●将得到的混合物冷冻干燥一次；
●将冷冻干燥物用水水合，其中用于水合冷冻干燥物的水还含有酸，所述酸为乙酸，其浓度适合提供重量比为9.1－10.5％的无水乙酸盐；
其中所述组合物的最终pH在5－7之间，在冷冻干燥步骤中，混合物的温度为：
●首先从室温降低至1－5℃，然后保持恒定至少1小时；
●随后用至多15分钟从1－5℃降低至-30℃以下，然后保持恒定至少2小时；
●接着在至少10小时内从-30℃以下升高至20－30℃，
所述方法仅包括一次冷冻干燥步骤，
然后将混合物的温度在至少15分钟内升高至30－40℃，将混合物的温度保持恒定至少10小时进行二次干燥。
2.权利要求1的方法，其中所述组合物的最终pH在5.8－6.4之间。
3.权利要求1的方法，其中用于水合冷冻干燥物的水含有乙酸，其浓度适合提供组合物重量比为9±2％的无水乙酸盐。
4.权利要求3的方法，其中用于水合冷冻干燥物的水含有乙酸，其浓度适合提供组合物重量比为9.7±0.3％的无水乙酸盐。
5.权利要求1的方法，其中所述兰瑞肽盐为其乙酸盐。
6.权利要求1的方法，其中在第一个步骤中将25±2g/1的兰瑞肽和重量比为15±2％的乙酸混合。
7.权利要求1的方法，其中在冷冻干燥步骤中，混合物的温度为：
●首先从室温降低至2±1℃，然后保持恒定；
●随后从2±1℃降低至-40±5℃，然后保持恒定；
●接着从-40±5℃升高至25±5℃，然后保持恒定；并且
●进一步升高至35±5℃，然后保持恒定。
8.权利要求7的方法，其中冷冻干燥步骤进行至少40小时。
9.权利要求7的方法，其中冷冻干燥步骤进行至少60小时。
10.权利要求7的方法，其中在冷冻干燥步骤中，混合物的温度为：
●最初降温时间为至多30分钟，然后保持3±1小时；
●随后降温时间为至多15分钟，然后保持3.5±1小时；
●接着升温时间为20±5小时，然后保持至少40小时；并且
●进一步升温时间为1±0.5小时，然后保持至少16小时。
11.权利要求7的方法，其中在冷冻干燥步骤中，混合物的温度为：
●最初降温时间为至多10分钟，然后保持3±1小时；
●随后降温时间为至多10分钟，然后保持3.5±1小时；
●接着升温时间为20±5小时，然后保持至少40小时；并且
●进一步升温时间为1±0.5小时，然后保持至少16小时。
12.权利要求7的方法，其中在混合物的温度降低后，气压降低至20±5μbar并且在混合物温度升高期间，气压保持恒定。
13.权利要求1－12中任一项的方法，其中溶解冷冻干燥物的水量少于完全溶解兰瑞肽盐所需的量的50％，并对该水量进行调整使组合物为半固体稠度的状态。
14.权利要求1－12中任一项的方法，其中溶解冷冻干燥物的水量少于完全溶解兰瑞肽盐所需的量的30％，并对该水量进行调整使组合物为半固体稠度的状态。
15.权利要求1－12中任一项的方法，其中溶解冷冻干燥物的水量少于完全溶解兰瑞肽盐所需的量的10％，并对该水量进行调整使组合物为半固体稠度的状态。
16.根据权利要求1－15中任一项的方法制备的延缓释放的药物组合物。
17.权利要求16的组合物，该组合物在体内能够在至少15天内释放兰瑞肽。
18.权利要求16的组合物，该组合物在体内能够在至少1个月内释放兰瑞肽。
19.权利要求16的组合物，该组合物在体内能够在至少2个月内释放兰瑞肽。
20.权利要求16－19中任一项的组合物，该组合物含有重量比为15－35％的兰瑞肽碱。
21.权利要求16－19中任一项的组合物，该组合物含有重量比为25±5％的兰瑞肽碱。
22.权利要求16－19中任一项的组合物，该组合物含有重量比为24.6±2.5％的兰瑞肽碱。
23.权利要求16－19中任一项的组合物，该组合物适合在于2－8℃存放多于12个月后使用。
24.权利要求16－19中任一项的组合物，该组合物适合在于2－8℃存放多于24个月后使用。
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