ES2677012T3

ES2677012T3 - Proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas para la liberación sostenida de análogos de somatostatina

Info

Publication number: ES2677012T3
Application number: ES11701938.0T
Authority: ES
Inventors: Martin Montes; Thomas Ciaran Loughman; Chantal Roume; Roland Cherif-Cheikh
Original assignee: Ipsen Pharma SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2010-01-13
Filing date: 2011-01-11
Publication date: 2018-07-27
Anticipated expiration: 2031-01-11
Also published as: CN105456206B; PL2523653T3; US20130079282A1; AU2011206728A1; BR112012017435A2; SG182548A1; MX343112B; NZ600891A; JP6029472B2; TW201129371A; KR101915820B1; CN102711728B; TW201600108A; HK1222807A1; CN105456206A; WO2011085957A2; DK2523653T3; UA108872C2; IL248510A0; EP2523653B1

Abstract

Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de liberación sostenida inyectable, que comprende las etapas de: * combinar una sal de análogo de somatostatina gelificable y una disolución ácida acuosa; * liofilizar la mezcla resultante solamente una vez; y * hidratar el liofilizado; en el que el pH final de la composición oscila de pH 5,5 a 6,5, el análogo de somatostatina es lanreótido, y durante la etapa de liofilización, la temperatura de la mezcla * se reduce inicialmente desde la temperatura ambiente hasta una temperatura entre 1 y 5°C, y después se mantiene constante durante al menos una hora, * se reduce adicionalmente desde 1 a 5°C hasta una temperatura menor de -30°C a lo largo de hasta 15 minutos, y después se mantiene a una temperatura constante durante al menos 2 horas.

Description

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DESCRIPCION

Proceso para la preparacion de composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de analogos de somatostatina

La invencion reivindicada se refiere a un proceso para la preparacion de composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de analogos de somatostatina, y a las composiciones farmaceuticas preparadas segun dicho proceso.

La invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida del analogo de somatostatina lanreotido.

Muchos tratamientos con peptidos requieren la administracion continua o repetida al paciente a lo largo de un periodo prolongado de tiempo. Debido a que las inyecciones repetidas provocan inconvenientes y molestias al paciente, las preparaciones de liberacion sostenida son deseables, y han sido objeto de intentos de desarrollo.

Se conocen diversos procesos para la preparacion de liberacion sostenida de peptidos. Sin embargo, los procesos a menudo son relativamente complejos, y no pueden producir sistematicamente el mismo producto.

La publicacion de patente internacional WO 2004/030650 describe una preparacion para la liberacion sostenida de un antagonista de GnRH. En contraste con la presente solicitud es gozarelix [nombre DCI], un antagonista del factor de liberacion de hormona luteinizante (LHRH), usado en pacientes que padecen hiperplasia prostatica benigna (HPB), previamente conocido por su codigo de desarrollo D-63153. La publicacion describe la reconstitucion de un peptido liofilizado con una disolucion de sal inorganica de concentracion baja a una concentracion de 5 mg a 50 mg de peptido por mililitro. La administracion de la preparacion resultante se contempla hasta dos horas tras la reconstitucion.

La patente de Estados Unidos 5.595.760 describe composiciones farmaceuticas solidas y semi-solidas destinadas a la liberacion sostenida de peptidos, cuyas composiciones estan compuestas por una sal de peptidos gelificable e hidrosoluble combinada opcionalmente con un excipiente monomerico adecuado. Estas composiciones gelifican tras la administracion a un paciente, y permiten una liberacion sostenida a lo largo de un periodo de al menos tres dfas.

La publicacion de patente internacional WO 99/48517 describe una composicion farmaceutica solida o semi-solida que comprende una sal de peptido gelificable e hidrosoluble. El proceso para la preparacion de la composicion implica dos etapas de liofilizacion, y no se describe la adicion de un acido para regular el pH final.

El solicitante ha descubierto que se puede emplear un proceso mas simple que implica una unica etapa de liofilizacion para producir las composiciones segun la invencion.

Un objetivo de la invencion es proporcionar un proceso mas simple para la preparacion de composiciones inyectables para la liberacion sostenida de analogos de somatostatina. Otro objetivo de la invencion es producir composiciones que tengan sistematicamente un pH dentro de un intervalo relativamente estrecho.

Un objetivo de la invencion reivindicada, por lo tanto, es un proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica de liberacion sostenida inyectable, que comprende las etapas de:

• combinar una sal de analogo de somatostatina gelificable y una disolucion acida acuosa;

• liofilizar la mezcla resultante solamente una vez; y

• hidratar el liofilizado;

en el que el pH final de la composicion oscila entre un pH 5,5 y 6,5, el analogo de somatostatina es lanreotido, y durante la etapa de liofilizacion, la temperatura de la mezcla se reduce inicialmente desde la temperatura ambiente hasta una temperatura entre 1 y 5°C, y despues se mantiene constante durante al menos una hora, se reduce adicionalmente desde 1 a 5°C a una temperatura menor de -30°C a lo largo de hasta 15 minutos, y despues se mantiene a una temperatura constante durante al menos 2 horas. A menos que se indique de otra manera, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y el alcance de las diversas expresiones usadas para describir la invencion en la presente memoria.

La expresion "farmaceuticamente aceptable" significa, en este contexto, bien tolerado fisiologicamente por un mairnfero o un ser humano.

El termino "gelificable" significa la capacidad de un compuesto de formar productos semi-solidos, con una viscosidad adecuada para la administracion parenteral, cuando se mezcla con agua pura, disoluciones acuosas que contienen un agente acido o basico adecuado para ajustar el pH, u otros disolventes adecuados para la administracion parenteral en seres humanos.

Se entiende que el analogo de somatostatina significa un derivado o analogo de somatostatina que es lanreotido

como se describe en la patente europea EP 215171, o un analogo de somatostatina tal como el descrito en la patente de Estados Unidos US 5.552.520. Las sales del lanreotido que se pueden usar para la invention son preferiblemente sales farmaceuticamente aceptables de acidos organicos, tales como las de los acidos acetico, lactico, malico, ascorbico, suctinico, benzoico, metanosulfonico o toluenosulfonico, o sales farmaceuticamente 5 aceptables de acidos inorganicos, tales como las de los acidos clorhfdrico, bromhfdrico, yod^drico, sulfurico o fosforico. En particular, es acetato de lanreotido. El analogo de somatostatina lanreotido, tambien conocido por el codigo de desarrollo BIM 23014, se comercializa en forma de acetato de lanreotido bajo la marca comercial SOMATULINE®. El acetato de lanreotido es un analogo octapeptidico ticlico sintetico de la hormona natural somatostatina. El acetato de lanreotido se conoce qwmicamente como [cicloS-S]-3-(2-naftil)-D-alanil-L-cisteinil-L- 10 tirosil-D-triptofil-L-lisil-L-valil-L-cisteinil-L-treoninamida, sal de acetato. Su peso molecular es 1096,34 (base) y su formula desarrollada es:

imagen1

El analogo de somatostatina BIM 23244 es el compuesto DPhe-c(Cys-3I Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2 (C50 H6g I N11 O10 S2).

15 En una realization preferida, el analogo de somatostatina usado para la invencion se selecciona del grupo que comprende lanreotido [BIM 23014]. El analogo de somatostatina es lanreotido.

En una realizacion preferida, el acido es acido acetico.

En una realizacion preferida, el analogo de somatostatina es lanreotido y el acido es acido acetico.

El acido acetico usado en una realizacion preferida de la invencion puede estar en forma de acido acetico glacial, y 20 puede tener una pureza del 95% al 99,7% o mayor, preferiblemente tiene una pureza del 95%, 98%, 99%, 99,7% o mayor, y mas preferiblemente 99,7% o mayor. La etapa final del proceso inventivo posibilita la adicion de acido, segun sea necesario, para producir composiciones de pH relativamente coherente. Por lo tanto, el agua usada para hidratar el liofilizado contiene preferiblemente acido a una concentration adecuada para proporcionar el pH final requerido. Mas preferiblemente, el agua usada para hidratar el liofilizado contiene preferiblemente acido acetico a 25 una concentracion adecuada para proporcionar el pH final requerido, y/o para hacer que el contenido de acetato anhidro de la composition farmaceutica sea del 9±2% en peso. Mas preferiblemente, el agua usada para hidratar el liofilizado contiene preferiblemente acido acetico a una concentracion adecuada para proporcionar el pH final requerido, y/o para hacer que el contenido de acetato anhidro de la composicion farmaceutica sea del 9,7 ± 0,3% en peso.

30 Este aspecto de la invencion tiene la ventaja de facilitar un mejor control sobre el pH, lo que proporciona composiciones de un pH final mas coherente. La reduction de las desviaciones experimentales en el pH final es importante. El pH controla varios parametros clave, que incluyen la solubilidad del IFA (ingrediente farmaceutico activo) en la composicion farmaceutica. Por lo tanto, la viscosidad de la formulation tambien depende del pH y, por lo tanto, la fuerza necesaria para inyectar la composicion y la solubilidad de la sustancia farmacologica en la 35 composicion farmaceutica. La reduccion de la fuerza necesaria para inyectar la composicion facilita el uso de agujas de jeringa de un diametro mas pequeno que mejoran la comodidad de uso. La solubilidad de la sustancia farmacologica controla la formation del deposito en el sitio de inyeccion. Una vez formado, el IFA (ingrediente farmaceutico activo) se libera lentamente desde el deposito mediante disolucion y difusion pasiva hacia el tejido circundante.

40 En la etapa de liofilizacion, la temperatura de la mezcla durante la liofilizacion preferiblemente:

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• se reduce inicialmente desde la temperatura ambiente hasta 2°C ± 1°C, y despues se mantiene durante al menos una hora,

• se reduce adicionalmente desde 2 ± 1°C hasta -40 ± 5°C, y despues se mantiene constante durante al menos 2 horas;

• se incrementa inicialmente desde -40 ± 5°C hasta 25 ± 5°C y despues se mantiene constante; y

• se incrementa adicionalmente hasta 35 ± 5°C y despues se mantiene constante.

En una realizacion preferida adicional, la temperatura de la mezcla durante la etapa de liofilizacion, sucesivamente:

• etapa a: se reduce inicialmente desde la temperatura ambiente hasta 2°C ± 1°C y despues se mantiene constante;

• etapa b: se reduce adicionalmente desde 2 ± 1°C hasta -40 ± 5°C y despues se mantiene constante;

• etapa c: se incrementa inicialmente desde -40 ± 5°C hasta 25 ± 5°C y despues se mantiene constante; y

• etapa d: se incrementa adicionalmente hasta 35 ± 5°C (etapa d) y despues se mantiene constante.

Con respecto a la presion durante la liofilizacion, despues de reducir la temperatura de la mezcla, la presion

atmosferica se reduce preferiblemente hasta 20 ± 5 pbar y la presion atmosferica preferiblemente permanece constante a medida que se incrementa la temperatura de la mezcla.

Con respecto al tiempo, la duracion del proceso de liofilizacion reivindicado es preferiblemente al menos 60 horas. De manera mas espedfica, durante la etapa de liofilizacion, la temperatura de la mezcla preferiblemente:

• se reduce inicialmente a lo largo de hasta 30 minutos, preferiblemente hasta 10 minutos, y despues se mantiene constante durante 3 ± 1 horas;

• se reduce adicionalmente a lo largo de hasta 15 minutos, preferiblemente hasta 10 minutos, y despues se mantiene constante durante 3,5 ± 1 horas;

• se incrementa inicialmente a lo largo de 20 ± 5 horas, y despues se mantiene constante durante al menos 40 horas; y

• se incrementa adicionalmente a lo largo de 1 ± 0,5 horas, y despues se mantiene constante durante al menos 16 horas;

De manera mas espedfica, durante la etapa de liofilizacion, la temperatura de la mezcla preferiblemente:

• durante la etapa a: se reduce inicialmente a lo largo de hasta 30 minutos, preferiblemente hasta 10 minutos, y despues se mantiene constante durante 3 ± 1 horas;

• durante la etapa b: se reduce adicionalmente a lo largo de hasta 15 minutos, preferiblemente hasta 10 minutos, y despues se mantiene constante durante 3,5 ± 1 horas;

• durante la etapa c: se incrementa inicialmente a lo largo de 20 ± 5 horas, y despues se mantiene constante durante al menos 40 horas; y

• durante la etapa d: se incrementa adicionalmente a lo largo de 1 ± 0,5 horas, y despues se mantiene constante durante al menos 16 horas;

En otra realizacion preferida, se combinan 25 ± 2 g/l de base de lanreotido y 15 ± 2% en peso de acido acetico en la primera etapa.

En otra realizacion preferida, la composicion comprende agua en una cantidad menor del 50% de la cantidad necesaria para disolver completamente la sal de lanreotido, y la proporcion de agua se adapta para proporcionar a la composicion una consistencia semi-solida.

Preferiblemente, cuando sea posible, la cantidad de agua anadida sera menor del 30%, y mas preferiblemente menor del 10% de la cantidad necesaria para disolver completamente la sal de analogo de somatostatina. El pH final de la composicion oscilara en un pH de 5,5 a 6,5. Mas preferiblemente, oscilara en un pH de 5,8 a 6,4. Mas preferiblemente, oscilara en un pH de 5,9 a 6,1.

Otro objetivo de la presente invencion es una composicion farmaceutica preparada segun el proceso descrito anteriormente.

La composicion tiene preferiblemente un contenido de acetato anhidro del 7,5 ± 2,5% en peso. Preferiblemente, la

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composicion tiene un contenido de acetato anhidro del 9 ± 2%, y mas preferiblemente, la composicion tiene un contenido de acetato anhidro del 9,7 ± 0,3% en peso. Mas preferiblemente, la composicion tiene un contenido de acetato anhidro del 9,1 al 10,5% en peso.

En una realizacion preferida, la composicion es capaz de liberar el lanreotido a lo largo de un periodo de al menos 15 dfas. Preferiblemente, la composicion es capaz de liberar el lanreotido a lo largo de un periodo de al menos 28 dfas. En una realizacion preferida, la composicion es capaz de liberar el lanreotido a lo largo de un periodo de al menos 1 mes, y mas preferiblemente aproximadamente 2 meses (56 dfas), y mas preferiblemente 2 meses.

En otra realizacion preferida, la composicion comprende del 15 al 35% en peso de base de lanreotido. En otra realizacion preferida, la composicion comprende del 20 al 35% en peso de base de lanreotido. Preferiblemente, la composicion comprende un 25 ± 5% en peso de base de lanreotido. Mas preferiblemente, la composicion comprende un 24,6 ± 2,5% en peso de base de lanreotido. Mas preferiblemente, la composicion comprende aproximadamente un 24,6% en peso de base de lanreotido.

La composicion es adecuada preferiblemente para el uso tras el almacenamiento a entre 2 y 8°C durante mas de 12 meses, preferiblemente durante mas de 24 meses. La composicion es adecuada preferiblemente para el uso tras el almacenamiento a 25°C durante 6 meses.

Como se describio anteriormente, la invencion se refiere en un aspecto a un proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica de liberacion sostenida inyectable que comprende una sal de analogo de somatostatina gelificable y un acido acuoso. El proceso reivindicado usado para preparar las composiciones farmaceuticas de la invencion implica una unica liofilizacion.

Se ha descubierto que el pH de la composicion tiene efecto tanto sobre su inyectabilidad como sobre su velocidad de liberacion. La inyectabilidad se puede medir con respecto a la viscosidad (una viscosidad mayor da como resultado una disminucion de la inyectabilidad), o con respecto al caudal (un caudal mayor da como resultado un incremento de la inyectabilidad). La velocidad de liberacion se puede medir llevando a cabo ensayos de liberacion in vitro para determinar el porcentaje del analogo de somatostatina liberado a lo largo del tiempo.

El estudio de la viscosidad, el caudal y la velocidad de liberacion de una composicion que contiene un analogo de somatostatina concreto posibilita determinar un intervalo de pH aceptable para ese analogo de somatostatina.

Como se menciono previamente, el analogo de somatostatina es lanreotido, y el acido acuoso es acido acetico acuoso. En esta realizacion, se ha descubierto que el pH de la composicion es directamente proporcional a la concentracion de acido acetico. Se deduce que la concentracion optima de acido acetico se puede calcular a partir del pH optimo. El proceso reivindicado de la invencion implica combinar la base de lanreotido y el acido acetico, liofilizar la mezcla resultante una vez, e hidratar el liofilizado.

Las condiciones detalladas en las que se puede llevar a cabo el proceso se exponen mas adelante; sin embargo, las condiciones pueden variar, por ejemplo, cuando se emplean diferentes analogos de somatostatina.

La base de lanreotido y el acido acetico se combinan en una mezcla de pre-liofilizacion que se carga despues en bandejas. En un aspecto preferido, las bandejas tienen un grosor de 1,5 o 2 mm y la profundidad de la disolucion en las bandejas tiene un grosor de 1,2 mm o menos. Se debe controlar la profundidad de la disolucion en las bandejas, ya que tiene influencia sobre la concentracion de acetato final de la composicion farmaceutica.

Antes de la liofilizacion, la concentracion de la base de lanreotido es preferiblemente entre 20 y 30 g/l, mas preferiblemente entre 23 y 27 g/l, y lo mas preferiblemente 25 g/l, y la concentracion de acido acetico es preferiblemente menor del 20%, mas preferiblemente entre un 13 y 17%, y lo mas preferiblemente del 15%.

La liofilizacion se puede llevar a cabo en condiciones convencionales conocidas para una persona experta en la tecnica. El proceso de liofilizacion puede comenzar con el enfriamiento de la disolucion en las bandejas hasta una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura a la que se congela la disolucion, preferiblemente entre 1 y 5°C, o mas preferiblemente 2°C. La temperatura puede permanecer constante despues durante al menos una hora, preferiblemente entre 2 y 4 horas, o lo mas preferiblemente 3 horas. Esta etapa de enfriamiento preliminar posibilita que la etapa de congelacion posterior se de mas rapidamente, lo que, a su vez, asegura que la estructura del hielo congelado sea mas homogenea.

Las bandejas del liofilizador se pueden enfriar despues adicionalmente, preferiblemente a menos de -30°C, y lo mas preferiblemente a -40 ± 5°C. Esta etapa de enfriamiento se debena completar tan rapidamente como sea posible, preferiblemente durante hasta 15 minutos, y mas preferiblemente durante hasta 10 minutos o menos. El solido resultante se mantiene preferiblemente a una temperatura constante durante al menos 2 horas, preferiblemente entre 2,5 y 4,5 horas, y lo mas preferiblemente durante 3,5 horas. La mezcla se debe enfriar durante un tiempo suficiente, de forma que toda la mezcla se congele antes de la sublimacion.

El proceso de sublimacion puede comenzar con la aplicacion de un vacfo, preferiblemente entre 15 y 25 pbar, o mas preferiblemente a 20 pbar. Despues se puede incrementar inicialmente la temperatura de las bandejas,

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preferiblemente a lo largo de al menos 10 horas, mas preferiblemente entre 15 y 25 horas, y lo mas preferiblemente 20 horas, preferiblemente a entre 20 y 30°C, mas preferiblemente a 25°C. Despues se puede mantener constante la temperature de la disolucion, preferiblemente durante al menos 20 horas, mas preferiblemente durante al menos 40 horas. Esta etapa primaria de secado elimina la humedad sin absorber y el acido acetico.

Despues se puede incrementar adicionalmente la temperatura de la mezcla, preferiblemente a lo largo de al menos 15 minutos, mas preferiblemente entre 0,5 y 1,5 horas, lo mas preferiblemente 1 horas, hasta una temperatura preferiblemente entre 30 y 40°C, mas preferiblemente 35°C. Para completar la etapa de liofilizacion, la temperatura de la mezcla se puede mantener constante, preferiblemente durante al menos 10 horas, mas preferiblemente al menos 16 horas. Esta etapa secundaria de secado elimina la humedad absorbida y el acido acetico.

El liofilizado resultante de este proceso preferido es acetato de lanreotido que tiene un contenido de acetato anhidro de menos del 10% en peso, y preferiblemente menos del 9,6%.

La etapa final del proceso implica hidratar el liofilizado con agua, preferiblemente agua para inyeccion.

Se puede emplear un equipo que consiste en dos jeringas (cilindros) conectados por medio de una valvula de tres vfas para mezclar el agua para inyeccion opcionalmente acidificada y el acetato de lanreotido. Con respecto al dispositivo, una persona experta en la tecnica tambien puede consultar de manera util la publicacion de patente internacional WO 96/07398. Si se emplea tal equipo, se aplica un vado por medio de la valvula de tres vfas a la jeringa (cilindro) que contiene el liofilizado en polvo de acetato de lanreotido para reducir el contenido de aire en el polvo. El agua del segundo cilindro se puede introducir despues en la jeringa (cilindro) que contiene el acetato de lanreotido, a traves de la valvula de tres vfas. El acetato de lanreotido puede experimentar despues una hidratacion estatica, preferiblemente durante al menos dos horas. Para homogeneizar la dispersion resultante, el contenido de la jeringa (cilindro) se hace pasar a traves de la valvula hacia la otra jeringa (cilindro), y este proceso se puede repetir con el movimiento redproco de los dos pistones asistido por un mezclador electrico. La fuerza usada para presionar cada piston se puede incrementar durante el proceso de mezcla, a medida que la disolucion se hace mas saturada.

Como se menciono previamente, si el pH del liofilizado esta por encima del pH seleccionado, se puede anadir acido al agua para inyeccion antes de la hidratacion, en una cantidad adecuada para proporcionar el pH requerido en la composicion farmaceutica. El acido usado para este fin es preferiblemente acido acetico.

Un aspecto importante de la invencion es la seleccion del pH objetivo mas adecuado para la composicion. Los experimentos han demostrado que el pH esta asociado directamente a la concentracion de acido acetico, y que estos factores relacionados influyen tanto en la inyectabilidad como en la solubilidad de la sustancia farmacologica en la composicion farmaceutica. Con respecto a la inyectabilidad, un incremento del pH conduce a una disminucion del caudal y un incremento de la fuerza de inyeccion de la jeringa (FIJ), las cuales dan como resultado una inyectabilidad disminuida. Con respecto a la velocidad de liberacion, la concentracion de acetato de lanreotido (y consecuentemente el pH) influye en la solubilidad de la sustancia farmacologica de la composicion. La solubilidad de la sustancia farmacologica controla la formacion del deposito en el sitio de inyeccion. Un incremento del pH conduce a una formacion mas rapida del deposito, y por lo tanto a un mejor control del efecto de liberacion rapida en el perfil farmacocinetico. Ademas, el efecto del pH sobre la solubilidad de la sustancia activa tiene impacto sobre el ensayo de liberacion in vitro desarrollado para el control de calidad rutinario del producto farmacologico. Un incremento del pH conduce a una disminucion del perfil de liberacion de la composicion.

Se deduce que para producir una composicion que sea facil de inyectar y que libere el ingrediente activo a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, se debe seleccionar un pH que proporcione un compromiso adecuado entre los factores competitivos de la inyectabilidad y la velocidad de liberacion.

En la realizacion en la que el analogo de somatostatina es lanreotido y el acido es acido acetico, los experimentos han determinado que el intervalo de pH mas adecuado es de 5,8 a 6,4, que corresponde a un contenido de acetato anhidro de la composicion farmaceutica del 9,1 al 10,5% en peso. El agua se puede acidificar convenientemente de la manera descrita anteriormente si la concentracion de acetato en el liofilizado solido fuera tal que el pH de la composicion farmaceutica estuviera de otra manera por encima del intervalo de pH aceptable. La adicion de acido acetico al agua posibilita que el contenido de acetato anhidro se incremente hasta la concentracion seleccionada como objetivo.

La proporcion del analogo de somatostatina en las composiciones segun la invencion se determinara mediante el tiempo de liberacion que se desea conseguir, pero no puede superar un valor maximo que corresponde a la concentracion limitante a la que se puede inyectar la composicion solida o semi-solida con una jeringa equipada con una aguja de un diametro habitual.

Preferiblemente, las composiciones de la invencion comprenden del 18,3 al 42,7% en peso de acetato de lanreotido. Preferiblemente, las composiciones de la invencion basadas en acetato de lanreotido comprenderan del 25 al 35%, preferiblemente del 25 al 30%, que corresponden del 20,5 al 24,6% en peso de lanreotido puro. En una realizacion preferida, las composiciones de la invencion comprenderan un 30 ± 3% en peso de acetato de lanreotido, que corresponde a un 24,6 ± 2,5% en peso de base de lanreotido.

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Un intervalo del 25 al 35% en peso de acetato de lanreotido en la composicion corresponde a un intervalo del 20,5 al 28,7% en peso de base de lanreotido puro en la composicion. Un intervalo del 24,4 al 42,7% en peso de acetato de lanreotido en la composicion corresponde a un intervalo del 20 al 35% en peso de base de lanreotido puro en la composicion. Un intervalo del 24,4 al 36,6% en peso de acetato de lanreotido en la composicion corresponde a un intervalo del 20 al 30% en peso de base de lanreotido puro en la composicion.

Las composiciones semi-solidas segun la invencion son para el uso en el campo farmaceutico. Las composiciones segun la invencion se pueden administrar a un paciente, por ejemplo, por medio de una inyeccion mediante el uso de un dispositivo tal como los descritos en la patente de Estados Unidos 6.953.447. Las composiciones segun la invencion se pueden inyectar facilmente con agujas de aproximadamente 1,4 o 1,2 mm de diametro externo, que corresponden a un diametro interno de alrededor de 1 mm.

A menos que se definan de otra manera, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el que entiende normalmente un especialista habitual en el campo al que pertenece esta invencion.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar los procedimientos anteriores, y no se deben considerar limitantes del alcance de la invencion.

Parte experimental

Las etapas generales empleadas en los ejemplos se exponen mas adelante. No todas las etapas se emplearon en todos los ejemplos. Las etapas generales van seguidas de informacion detallada en cada uno de los ejemplos.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 es una representacion de la fuerza de inyeccion de jeringa (FIJ) (en Newtons) frente al pH para las composiciones preparadas mediante un proceso segun la invencion, que incluye una unica liofilizacion (se representa mediante drculos oscuros) y las composiciones preparadas mediante un proceso que incluye dos liofilizaciones (se representa mediante cuadrados oscuros).

La Figura 2 es una representacion del caudal (microlitros por minuto) frente al pH para las composiciones preparadas mediante un proceso segun la invencion, que incluye una unica liofilizacion (se representa mediante drculos oscuros) y las composiciones preparadas mediante un proceso que incluye dos liofilizaciones (se representa mediante cuadrados oscuros).

La Figura 3 es una representacion que muestra el porcentaje de acetato de lanreotido liberado despues de 2,75 horas frente al pH durante un ensayo in vitro de composiciones preparadas mediante un proceso segun la invencion que incluye una unica liofilizacion (se representa mediante drculos oscuros) y composiciones preparadas mediante un proceso que incluye dos liofilizaciones (se representa mediante cuadrados oscuros).

La Figura 4 es una representacion que muestra el porcentaje de acetato de lanreotido liberado despues de 9,25 horas frente al pH durante un ensayo in vitro de composiciones preparadas mediante un proceso segun la invencion que incluye una unica liofilizacion (se representa mediante drculos oscuros) y composiciones preparadas mediante un proceso que incluye dos liofilizaciones (se representa mediante cuadrados oscuros).

La Figura 5 es una representacion que muestra el porcentaje de acetato de lanreotido liberado despues de 24,25 horas frente al pH durante un ensayo in vitro de composiciones preparadas mediante un proceso segun la invencion que incluye una unica liofilizacion (se representa mediante drculos oscuros) y composiciones preparadas mediante un proceso que incluye dos liofilizaciones (se representa mediante cuadrados oscuros).

La Figura 6 es una representacion que muestra la relacion entre el contenido de acetato (nivel de AcOH) y el pH de la composicion. Los datos de pH se representan en funcion del contenido de acetato en % (p/p) de la sustancia activa.

Combinacion de acetato de lanreotido y acido acetico acuoso, seguido de la primera liofilizacion

Se preparo una mezcla de pre-liofilizacion ajustando la concentracion de Lanreotido puro [BIM 23014] a 25 ± 2 g/l en una disolucion acuosa del 15% de acido acetico. La mezcla se cargo en una bandeja metalica y se coloco en un liofilizador cuyas bandejas se enfriaron desde la temperatura ambiente hasta 2°C a lo largo de 10 minutos, y despues se mantuvieron a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla enfriada se congelo despues a -40°C a lo largo de 10 minutos, y despues se mantuvo a esta temperatura durante 2,75 horas.

Para llevar a cabo la liofilizacion, se aplico un vacfo de 20 pbar y se mantuvo mientras las bandejas del liofilizador se calentaron desde -40°C hasta 25°C a lo largo de 20 horas, se mantuvieron a esta temperatura durante otras 63,3 horas, y se calentaron adicionalmente a 35°C durante 23 horas.

5

10

15

20

25

30

Acidificacion opcional

Se acidifico agua para inyeccion con acido acetico glacial.

Hidratacion del liofilizado

El polvo de liofilizado de acetato de lanreotido se combino con agua para inyeccion acidificada a una concentracion especificada de lanreotido puro mediante el uso de las siguientes etapas. El acetato de lanreotido y el agua se pesaron y se colocaron en dos cilindros diferentes, equipados con pistones y conectados entre sf por medio de una valvula de tres vfas. Antes de la hidratacion, se aplico un vado de entre 100 y 600 pbar en el cilindro que contema el polvo de acetato de lanreotido a traves de la valvula de tres vfas. El agua se introdujo despues en el cilindro que contema el acetato de lanreotido, de nuevo a traves de la valvula de tres vfas. El acetato de lanreotido se sometio despues a hidratacion estatica durante al menos dos horas. La dispersion se homogeneizo despues haciendo pasar el contenido de un lado a otro entre los dos cilindros a traves de la valvula de tres vfas, mediante el uso de los pistones. El proceso produjo un gel supersaturado de acetato de lanreotido.

Sumario de los Ejemplos 1 a 9

En la Tabla 1, a continuacion, aparece un resumen de las condiciones espedficas de cada ejemplo.

Tabla 1

Ejemplo n°: Lote AcOH (% p/p) Lanreotido (% p/p) pH

IFA: Anadido Total

1: 04K TS 2202 9,9 0,0 9,9 24,83 6,01

2: DS 361/022 9,5 0,0 9,5 24,82 6,25

3: 04K TS 2205 9,2 0,0 9,2 24,75 6,41

4: 04K TS 2204 8,2 0,0 8,2 24,70 6,86

5: 04K TS 2204 8,2 0,5 8,7 24,73 6,61

6: 04K TS 2204 8,2 2,5 10,7 24,60 5,78

7: FFD 04K TS 2205 7,5 1,2 8,7 24,88 6,51

8: N006.21 00006 9,7 1,3 11,0 24.88 5.73

9: FFD 04K TS 2205 7,5 0,0 7,5 24,87 6,95

Se presentan tres columnas bajo el encabezamiento "AcOH", cada una de las cuales se refiere al porcentaje en peso de acido acetico. La columna "IFA" identifica la cantidad de acido acetico en el liofilizado (tambien denominado ingrediente principal activo), antes de la hidratacion. La columna "Anadido" identifica la cantidad anadida de acido acetico, si se anadio, al agua usada en el proceso de hidratacion. Un cero en la columna IFA indica que no se empleo la etapa de acidificacion opcional. La columna Total proporciona la cantidad total de acido acetico presente en la composicion, constituida por la suma de las columnas IFA y Anadido.

La columna Lanreotido proporciona el porcentaje en peso del peptido lanreotido en la composicion acabada. La columna pH proporciona el valor de pH de la composicion acabada.

Los ejemplos 1-6 corresponden a composiciones preparadas mediante un proceso segun la presente invencion, y que incluyen una unica liofilizacion; los ejemplos 7-9 corresponden a composiciones preparadas mediante un proceso que incluye dos liofilizaciones segun el proceso descrito en la solicitud PCT WO 99/48517.

Caractensticas de las composiciones preparadas en los Ejemplos 1 a 9

Las propiedades de las composiciones preparadas segun los Ejemplos 1 a 9 se exponen en la Tabla 2, a continuacion, y se representan graficamente en las Figuras 1 a 6.

Tabla 2

Ejemplo n°: FIJ, Media (N) Caudal, Media (pl/min) EIV rutinario, Media (% liberado)

Q(2,75 h): Q(9,25 h) Q(24,25 h)

1: 18,9 96,8 18,7 53,3 92,5

2: 21,4 83,0 17,5 51,2 91,6

5

10

15

20

25

30

35

40

Q(2,75 h): Q(9,25 h) Q(24,25 h)

3: 21,8 83,5 17,3 48,8 89,4

4: 30,3 9,9 15,8 46,0 87,1

5: 25,4 34,0 18,4 52,1 92,0

6: 17,2 144,8 19,5 54,7 94,7

7: 24,4 56,1 17,0 48,2 88,3

8: 17,3 136,9 20,7 57,6 95,2

9: 26,7 1,0 15,7 45,5 84,5

Se midio la inyectabilidad de las composiciones desde el punto de vista tanto de la fuerza necesaria para descargar la jeringa (fuerza de inyeccion de jeringa o FIJ) como de la viscosidad de las composiciones, medidas desde el punto de vista del caudal.

El metodo del caudal se desarrollo basandose en los principios de la referencia NF EN ISO 1133: "Determinacion del mdice de fluidez de materiales termoplasticos, en masa (MFR) y en volumen (MVR)". En esta tecnica, se determina indirectamente la viscosidad de la disolucion, en condiciones de temperatura controlada, midiendo el flujo a lo largo de una jeringa de ensayo de acero inoxidable estandarizada mientras se aplica una presion constante. El flujo del gel supersaturado a traves de la jeringa (que es proporcional a la viscosidad) se mide y se expresa como un caudal (pl/min).

El ensayo de la fuerza de inyeccion de jeringa (FIJ) se desarrollo para determinar la fuerza maxima necesaria para descargar, a una velocidad de desplazamiento constante (200 mm/min), la formulacion contenida en la jeringa del producto farmacologico acabado mantenida en posicion vertical.

La liberacion del ingrediente activo se midio mediante el uso de un ensayo in vitro (EIV), en el que se midio el porcentaje del componente activo liberado (Q) despues de 2,75 h, 9,25 h y 24,25 h. El ensayo de liberacion in vitro fue objeto de un desarrollo espedfico teniendo en cuenta las caractensticas especiales de la formulacion, para la cual no fue aplicable ninguno de los aparatos de disolucion in vitro convencionales. Como resultado, se desarrollo un pequeno dispositivo para albergar el producto farmacologico para retener la formulacion en una membrana de dialisis. El perfil de disolucion in vitro se obtiene en solucion salina mediante el uso del aparato de disolucion de la farmacopea (cesta), como se describe en el ensayo de la USP <711> Disolucion, aparato 1, y en la monograffa de la Farm. Eur. 2.9.3.

En la Figura 1, la fuerza de inyeccion de jeringa (FIJ) se representa frente al pH. El grafico demuestra que, a medida que el pH se incrementa, la FIJ tambien se incrementa, y el grado del incremento de FIJ no depende de si se empleo el proceso de liofilizacion simple o el proceso de liofilizacion doble.

En la Figura 2, se representa el caudal frente al pH. El caudal es inversamente proporcional al pH ya que, a medida que se incrementa el pH, disminuye el caudal. Como con la concentracion de acido acetico y la FIJ, el parametro de caudal no se vio influido si se empleo el proceso de liofilizacion simple o el proceso de liofilizacion doble.

En las Figuras 3, 4 y 5, la proporcion del ingrediente activo liberado se representa frente al pH durante un ensayo in vitro de las composiciones, medidas despues de 2,75 horas, 9,25 horas y 24,25 horas, respectivamente. Los graficos demuestran que la velocidad de liberacion disminuye con el pH creciente cuando la concentracion se mantiene constante.

Ejemplo 10: Procedimiento preferido para la preparacion de composiciones segun la invencion

Se preparo una mezcla de pre-liofilizacion disolviendo 25 g/l de lanreotido puro [BIM-23014] en una disolucion acuosa del 15% de acido acetico. La mezcla se cargo en una bandeja metalica hueca y se enfrio desde la temperatura ambiente hasta 2°C a lo largo de 10 minutos, y despues se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla enfriada se congelo despues a -40°C a lo largo de 10 minutos, y despues se mantuvo a esta temperatura durante 2,75 horas. Se aplico un vado de 20 pbar y se mantuvo mientras la mezcla se calento desde - 40°C hasta 25°C a lo largo de 20 horas, y se calento adicionalmente hasta 35°C durante 16,75 horas.

El agua para inyeccion se acidifico con acido acetico glacial suficiente para proporcionar un contenido de acetato anhidro final del 9,6% al 10%. El agua acidificada y el acetato de lanreotido se combinaron despues hasta una concentracion del 24,6% de lanreotido puro y del 9,6% al 10% de acetato anhidro como sigue: el acetato de lanreotido y el agua se pesaron y se colocaron en dos cilindros diferentes, equipados con pistones y conectados entre sf por medio de una valvula de tres vfas. Antes de la hidratacion, se aplico un vado de entre 100 y 600 pbar en el cilindro que contema el polvo de acetato de lanreotido a traves de la valvula de tres vfas. El agua se introdujo

despues en el cilindro que contema el acetato de lanreotido, de nuevo a traves de la valvula de tres vfas. El acetato de lanreotido se sometio despues a hidratacion estatica durante al menos dos horas. La dispersion se homogeneizo despues haciendo pasar el contenido de un lado a otro entre los dos cilindros, mediante el uso de los pistones. El proceso produjo un gel supersaturado de acetato de lanreotido de pH 6,2.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica de liberacion sostenida inyectable, que comprende las etapas de:

• combinar una sal de analogo de somatostatina gelificable y una disolucion acida acuosa;

• liofilizar la mezcla resultante solamente una vez; y

• hidratar el liofilizado;

en el que el pH final de la composicion oscila de pH 5,5 a 6,5, etapa de liofilizacion, la temperatura de la mezcla

• se reduce inicialmente desde la temperatura ambiente mantiene constante durante al menos una hora,

• se reduce adicionalmente desde 1 a 5°C hasta una temperatura menor de -30°C a lo largo de hasta 15 minutos, y despues se mantiene a una temperatura constante durante al menos 2 horas.
2. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el acido es acido acetico.
3. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el pH final de la composicion oscila de 5,8 a 6,4.
4. El proceso de la reivindicacion 1, en el que la disolucion acida acuosa contiene acido acetico a una concentracion adecuada para proporcionar el pH final requerido.
5. El proceso de la reivindicacion 1, en el que la disolucion acida acuosa usada para hidratar el liofilizado contiene acido acetico a una concentracion adecuada para proporcionar un contenido de acetato anhidro del 9,1 al 10,5% en peso.
6. El proceso de la reivindicacion 1, en el que se combinan 25 ± 2 g/l de lanreotido y 15 ± 2% en peso de acido acetico en la primera etapa.
7. El proceso de la reivindicacion 1, en el que, durante la etapa de liofilizacion, la temperatura de la mezcla:

• se reduce inicialmente desde la temperatura ambiente hasta 2°C ± 1°C y despues se mantiene constante;

• se reduce adicionalmente desde 2 ± 1°C hasta -40 ± 5°C y despues se mantiene constante;

• se incrementa inicialmente desde -40 ± 5°C hasta 25 ± 5°C y despues se mantiene constante; y

• se incrementa adicionalmente hasta 35 ± 5°C y despues se mantiene constante.
8. El proceso de la reivindicacion 6, en el que la duracion de la etapa de liofilizacion es de al menos 40 horas, mas

preferiblemente al menos 60 horas.
9. El proceso de la reivindicacion 6, en el que, durante la etapa de liofilizacion, la temperatura de la mezcla:

• se reduce inicialmente a lo largo de hasta 30 minutos, preferiblemente hasta 10 minutos, y despues se

mantiene constante durante 3 ± 1 horas;

• se reduce adicionalmente a lo largo de hasta 15 minutos, preferiblemente hasta 10 minutos, y despues se mantiene constante durante 3,5 ± 1 horas;

• se incrementa inicialmente a lo largo de 20 ± 5 horas, y despues se mantiene constante durante al menos 40 horas; y

• se incrementa adicionalmente a lo largo de 1 ± 0,5 horas, y despues se mantiene constante durante al menos 16 horas;
10. El proceso de la reivindicacion 6, en el que, despues de disminuir la temperatura de la mezcla, la presion atmosferica se reduce hasta 20 ± 5 pbar, y la presion atmosferica permanece constante a medida que se incrementa la temperatura de la mezcla.
11. El proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la cantidad de agua en la que se disuelve el liofilizado es menor del 50%, preferiblemente menor del 30%, mas preferiblemente menor del 10%, de la cantidad necesaria para disolver completamente la sal de lanreotido, y se adapta para proporcionar a la composicion una consistencia semi-solida.

el analogo de somatostatina es lanreotido, y durante la hasta una temperatura entre 1 y 5°C, y despues se
12. El proceso segun las reivindicaciones 1-11, en el que la composicion farmaceutica de liberacion sostenida es

11

capaz de liberar el lanreotido in vivo a lo largo de un periodo de al menos 15 d^as, preferiblemente 1 mes, y mas preferiblemente 2 meses.
13. El proceso segun las reivindicaciones 1-12, en el que la composicion farmaceutica de liberacion sostenida comprende entre un 15 y 35% en peso, preferiblemente un 25 ± 5% en peso, y mas preferiblemente

5 aproximadamente un 24,6 ± 2,5% en peso, de base de lanreotido.
14. El proceso segun las reivindicaciones 1-13, en el que la composicion farmaceutica de liberacion sostenida es adecuada para el uso tras el almacenamiento entre 2 y 8°C durante mas de 12 meses, preferiblemente durante mas de 24 meses.
15. El proceso de la reivindicacion 1, en el que se usa agua para hidratar el liofilizado.

10 16. El proceso de la reivindicacion 15, en el que el agua usada para hidratar el liofilizado contiene ademas acido.
17. El proceso de la reivindicacion 16, en el que el agua usada para hidratar el liofilizado contiene ademas acido acetico a una concentracion adecuada para proporcionar un contenido de acetato anhidro del 9 ± 2% en peso de la composicion.
18. El proceso de la reivindicacion 16, en el que el agua usada para hidratar el liofilizado contiene ademas acido 15 acetico a una concentracion adecuada para proporcionar un contenido de acetato anhidro del 9,7 ± 0,3% en peso de

la composicion.