BRPI0616300A2 - formulaÇço aquosa de hfsh - Google Patents

formulaÇço aquosa de hfsh Download PDF

Info

Publication number
BRPI0616300A2
BRPI0616300A2 BRPI0616300-9A BRPI0616300A BRPI0616300A2 BR PI0616300 A2 BRPI0616300 A2 BR PI0616300A2 BR PI0616300 A BRPI0616300 A BR PI0616300A BR PI0616300 A2 BRPI0616300 A2 BR PI0616300A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
hfsh
formulation
nonionic surfactant
formulation according
aqueous
Prior art date
Application number
BRPI0616300-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Suk Young Choi
Hoon Sung Jeh
Original Assignee
Lg Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37899985&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0616300(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lg Life Sciences Ltd filed Critical Lg Life Sciences Ltd
Publication of BRPI0616300A2 publication Critical patent/BRPI0616300A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

FORMULAÇçO AQUOSA DE HFSH. Provido é uma formulação aquosa de um hormônio estimulante de folículo humano (hFSH) que é estabilizada para manter a atividade do hFSH por um período de tempo prolongado. A formulação da presente invenção é uma formulação aquosa compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de hFSH estabilizada em um tampão fosfato contendo glicina, metionina e um tensoativo não iônico, preferivelmente polisorbato 20, que é capaz de manter a atividade de hFSH por um período de tempo prolongado.

Description

"FORMULAÇÃO AQUOSA DE HFSH"
Descrição
FORMULAÇÃO AQUOSA DE HFSH
Campo Técnico
A presente invenção relaciona-se a uma formulaçãoaquosa de um hormônio estimulante do foliculo humano (hFSH)que é estabilizado para manter a atividade de hFSH por umperíodo de tempo prolongado. Mais especificamente, a presen-te invenção relaciona-se a uma formulação aquosa de hFSHcompreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva do hF-SH estabilizado em um tampão fosfato contendo glicina, umtensoativo não iônico e metionina.
Antecedente da Técnica
Um hormônio estimulante do foliculo humano (hFSH)é um hormônio relacionado a reprodução que desempenha um pa-pel essencial nas funções reprodutivas, em conjunção comHormônio Luteinizante (LH) e Gonadotropina Coriônica Humana(hCG) . Estruturalmente, hFSH é uma glicoproteína heterodíme-ra formada por associação não covalente de subunidades alfaa beta. Subunidade alfa consiste de 92 resíduos aminoácidosenquanto a subunidade beta consiste de 111 resíduos aminoá-cidos, cada um dos quais retém dois sítios de glicosilaçãoligados a Asn (Human Reproduction Update 1998, Vol. 4, No. 6pp 862-881) .
Até a década de 1980, uma fonte primária de hFSHfoi FSH derivado de urina isolado de urina de mulheres emidade fértil. Uma forma adicionalmente purificada de altapureza, FSH derivado de urina foi introduzido na década deestearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, amido,gomas naturais (por exemplo, goma acácia, gelatina,glicose, melados, polivinilpirrolidina, celuloses ederivados destes), povidona, acetato de crospovidonas,citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolauratode sorbitano, acetato sódico de trietanolamina, oleato detrietanolamina e outros agentes como esses. Métodos depreparação dessas formas de dosagem são conhecidos natécnica, e ficarão evidentes para aqueles habilitados nessatécnica; por exemplo, veja "Remington's PharmaceuticalSciences", 19a Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company,1995) . A composição farmacêutica a ser administrada deve,em qualquer evento, conter uma quantidade suficiente doComposto I para reduzir a atividade de dipeptidilpeptidases in vivo suficientemente para fornecer o efeitoterapêutico desejado.
As composições de acordo com a presente invenção podemser administradas, ou co-administradas, com outros agentesativos. Esses agentes ativos adicionais podem incluir, porexemplo, um ou mais outros agentes farmaceuticamenteativos. A co-administração no contexto desta invençãosignifica a administração de mais de um agente terapêutico,um dos quais inclui o Composto I. Essa co-administraçãotambém pode ser concomitante, ou seja, ocorrer duranteperíodos de tempo superpostos, ou pode ser seqüencial, ouseja, ocorrer durante períodos de tempo não superpostos.
A seguir, serão apresentados exemplos específicos dasformulações orais, intravenosas e de comprimidos que podemopcionalmente ser usados com o Composto I. Deve-se observarque essas composições podem ser variadas, dependendo dadas perdem sua própria atividade fisiológica, e os monômerosdissociados são facilmente susceptíveis a agregação. Adicio-nalmente, as proteínas adsorvidas na superfície interna dosvasos são também facilmente vulneráveis a agregação através5 do processo de desnaturação. Quando eles são administradosno corpo humano, as proteínas então desnaturadas podem ser-vir como a causa de formação de anticorpos contra proteínasde ocorrência natural no corpo. Dessa forma, as proteínas deinteresse podem ser administradas no estado suficientemente10 estável. Para este fim, uma ótima quantidade de pesquisa temsido feita no desenvolvimento de um método para prevenção dadesnaturação de proteínas na solução.
Algumas das proteínas farmacêuticas têm superadoproblemas de estabilidade através da liofilização (congela-15 mento-desidratação) . Como um exemplo, Patente dos EUA No.5270057 revela uma formulação liofilizada compreendendo go-nadotropina (por exemplo, LH, TSH, FSH e hCG) estabilizadacom ácido policarboxíIico ou um sal do mesmo, preferivelmen-te ácido cítrico e um dissacarídeo não redutor, sacarose.20 Patente dos EUA No. 5650390 revela uma formulação, liofiliza-da compreendendo FSH, LH ou hCG estabilizada por meios deuma combinação de sacarose e glicina. Entretanto, produtosliofilizados são inconvenientes em que eles podem ser dis-solvidos em água para injeção (API) por reconstituição antes25 do uso do mesmo. Ainda, o processo de produção dos produtosliofilizados envolve um passo de congelamento-desidratação,e, além disso, sofre de uma necessidade para um investimentopesado tal como uso de um liofilizador de larga escala.Como uma medida alternativa para cope com tais li-mitações, a estabilidade da proteína pode ser melhorada poradição de um estabilizador para a proteína em estado de so-lução. Como exemplos de estabilizadores de proteínas úteis,existem conhecidos tensoativos, albumina sérica, polissaca-rídeos, aminoácidos, polímeros, sais e semelhantes (JohnGeigert, J. Parenteral Sei. Tech., 43, No. 5, 220-224, 1989;David Wong, Pharm. Tech., Outubro, 34-48, 1997; e Wei Wang,Int. J. Pharm. 185, 129-188, 1999). Entretanto, o estabili-zador mais adequado deve ser selecionado e utilizado tomandoem consideração propriedades físico-químicas únicas de pro-teínas individuais, e uso combinado de diferentes proteínasestabilizantes podem trazer cerca de efeitos colaterais ad-versos como opostos aos efeitos esperados, devido ã açãocompetitiva e reação adversa entre os estabilizadores indi-viduais. Ainda, estabilização bem sucedida de proteínas pre-sentes na solução requer cuidado de atenção e muitos esfor-ços, desde que estabilizadores de proteína individual têmuma concentração específica variando favorável para estabi-lização das proteínas correspondentes (Wei Eang, Int. J.Pharm. 185, 129-188, 1999).
Neste ínterim, Patente dos EUA No. 5929028 revelauma formulação líquida estável de gonadotrofina, que é pre-parada por dissolução da gonadotrofina (por exemplo, LH,TSH, FSH, e hCG) em uma solução composta de uma quantidadeestabilizante de um ácido policarboxílico ou um sal do mes-mo, uma quantidade estabilizante de um composto tio éter, umaçúcar não redutor e um tensoativo não iônico. De acordo comesta técnica, citrato de sódio é descrito como a forma maispreferida de ácido policarboxilico ou um sal do mesmo e aformulação contêm 1,47% de citrato de sódio. Uma solução deácido citrico 1% aquosa exibe forte acidez de pH 2.2 (Hand- book of Pharmaceutical Excipients 2a edição, ρ 124) . É am-plamente conhecido na técnica que o ácido citrico ou um saldo mesmo é um excipiente induzindo dor severa no local deadministração sob injeção do mesmo. Para conveniência dospacientes, aqueles versados na técnica contêm o uso de ácidocitrico ou um sal do mesmo. A técnica descrita na Patentedos EUS No. 5929028 sofrem do problema de inconveniência aopaciente devido à dor de administração local do fármaco cau-sada por inclusão de 1,47% de citrato de sódio na formulaçãofarmacêutica.
Patente dos EUA No. 6706681 revela uma composiçãofarmacêutica liquida compreendendo hCG estabilizado com umtampão fosfato (pH 7.0) contendo um poliálcool ou um açúcarnão redutor, preferivelmente manitol como um estabilizador.A aplicabilidade desta técnica é confinada a formulações Ii-quidas de hCG que são utilizadas em uma alta dose de maisque 10.000 UI cada vez, e o teste não foi conduzido paraformulações líquidas de FSH que são utilizadas em uma quan-tidade detectável de 75 a 250 UI como uma dose diária.
Como pode ser visto das técnicas anteriores acima,existe uma necessidade urgente de desenvolver uma nova for-mulação líquida que é capaz de estavelmente manter a ativi-dade do hFSH por um período de tempo estendido.
Revelação da InvençãoProblema Técnico
Dessa forma, a presente invenção tem sido feita navisão dos problemas acima, e ela é um objeto da presente in-venção para prover uma formulação aquosa de um hormônio es-timulante de foliculo humano (hFSH) estabilizado para mantera atividade de hFSH por um período de tempo prolongado.
Solução Técnica
De agora em diante, a presente invenção será des-crita em mais detalhes.
De acordo com um aspecto da presente invenção, oacima e outros objetos pode ser realizados pela provisão deuma formulação aquosa de m hormônio estimulante do foliculohumano (sFSH), compreendendo uma quantidade terapeuticamenteefetiva de hFSH, e glicina, metionina, um tensoativo não iô-nico e um tampão fosfato como estabilizador.
Isto é, de acordo com a formulação da presente in-venção, hFSH é estabilizado em um tampão fosfato contendoglicina, metionina e um tensoativo não iônico, tal que a a-tividade de hFSH pode ser mantida por um período de tempo detempo prolongado.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
Como uma fonte de hFSH, a formulação aquosa dapresente invenção pode ser utilizado o hFSH de ocorrêncianatural no corpo, ou FSH recombinante (rFSH) que é expresso,isolado e purificado de células animais utilizando tecnolo-gias 'recombinantes. Dessa forma, hFSH que pode ser utilizadona presente invenção compreende todas as espécies de hFSHincluindo tipos naturais e sintéticos.A formulação aquosa de a presente invenção incluirglicina como um componente do estabilizador. Glicina no es-tado de solução permite reunir ótimos números de moléculasde água ao redor de hFSH, assim ainda estabilizando os mais5 externos aminoácidos hidrofilicos entre aminoácidos numero-sos constituindo hFSH e conseqüentemente estabilizando hFSH(Wang, Int. J. Pharm. 185 (1999) 129-188). 0 conteúdo deglicina é na variação de 0,01 a 50% (p/v), preferivelmente0,1 a 10% (p/v), e mais preferivelmente 1 a 5% (p/v).
A formulação da presente invenção inclui metioninacomo outro componente do estabilizador. Metionina serve paraestabilizar hFSH por prevenção da oxidação de hFSH na solu-ção aquosa (Wang, Int. J. Pharm. 185 (1999) 129-188). O con-teúdo da metionina está na variação de 0,001 a 2% (p/v),15 preferivelmente 0,01 a 1% (p/v), e mais preferivelmente 0,05a 0,5% (p/v).
A formulação da presente invenção também inclui umtensoativo não iônico a fim de prevenir a adsorção do hFSHna superfície do vaso através da estabilização do mesmo. A-20 qui, o tensoativo não iônico diminui a tensão de superfíciede uma solução de proteína, assim prevenindo adsorção ou a-gregação das proteínas de superfície hidrofóbica. Exemplospreferidos de tensoativo não iônico que pode ser utilizadona presente invenção podem incluir um tensoativo não iônico25 baseado em polisorbato e um tensoativo não iônico baseado empoloxâmero. Esses tensoativos não iônicos podem ser utiliza-dos sozinhos ou em qualquer combinação dos mesmos. Particu-larmente mais preferido é o tensoativo não iônico baseado empolisorbato. Exemplos específicos de tensoativo não iônicobaseados em polisorbato pode incluir podem incluir polisor-bato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 e polisorbato 80.Mais particularmente preferido é polisorbato 20. 0 polisor-bato 20 tem uma concentração de micela baixa relativamentecrítica. Dessa forma, o polisorbato 20 não somente reduz ouprevine a adsorção de superfície de proteínas mesmo em bai-xas concentrações, mas também inibe degradação química deproteínas. O uso de alta concentração de tensoativo não iô-nico na formulação aquoso não é apropriado. Isto é porque ouso de tensoativo não iônico em alta concentração resulta nainterferência de efeitos, então fazendo isto difícil paraavaliar precisamente a estabilidade das proteínas, quando adeterminação da concentração ou estabilidade das proteínas érealizada utilizando um método de análise tal como espec-troscopia UV o Foco Isoelétrico. Dessa forma, a formulaçãoaquosa da presente invenção contém o tensoativo não iônicoem uma baixa concentração de menos que 0,1% (p/v) e maispreferivelmente 0,001 a 0,02% (p/v).
A formulação aquosa da presente invenção contém umtampão fosfato. Uma concentração de fosfatos constituindo asolução tampão está na variação de preferivelmente 1 mM a 50mM e mais preferivelmente 5 mM a 10 mM. O pH da solução tam-pão está na variação de preferivelmente 6.0 a 8.0 e maispreferivelmente 6.5 a 7.5.
Em adição a acima exemplificada glicina, metioni-na, tensoativo não iônico è tampão fosfato, a formulação dapresente invenção pode opcionalmente incluir outros compo-nentes ou materiais conhecidos na técnica, contanto que elesnão estejam em detrimento aos efeitos desejados na presenteinvenção. Por exemplo, a formulação pode ainda opcionalmenteincluir benzil álcool, cresol, alquil parabeno e semelhan-tes, que são convencionalmente utilizados como conservantespara proteínas farmacêuticas.
Onde apropriado, a formulação pode ainda incluirum agente isotônico. Exemplos específicos do agente isotôni-co podem incluir sais inorgânicos solúveis em água tais comocloreto de sódio e cloreto de cálcio, e açúcares álcooistais como manitol, sorbitol, lactose, manose, maltose, trea-lòse, glicose, glicerol, rafinose e sacarose^ Esses materi-ais podem ser utilizados sozinhos ou em qualquer combinaçãodos mesmos.
Modo para a Invenção
Agora, a presente invenção será descrita em maisdetalhes com referência aos seguintes exemplos. Esses exem-plos são providos somente para ilustrar a presente invençãoe não devem ser construídos como limitante do objetivo e es-pírito da presente invenção.
Exemplos 1 a 3: Preparação de formulações hFSH aquosas
Glicina, metionina e polisorbato 20 foram adicio-nados a uma solução fosfato 10 mM para que hFSH foi entãoadicionado a uma concentração de 150 UI/mL, assim preparandouma formulação aquosa de hFSH. 1 mL/frasco da solução entãopreparada foi aliquotado em frascos de vidro de 3 mL que fo-ram então selados e estocados a 4°C e 25°C, respectivamente.A fórmula agrupada das formulações aquosas preparadas nosrespectivos Exemplos expostos na Tabela 1 abaixo.
Exemplo Comparativo 1: Preparação de formulaçõeshFSH aquosas livre de aditivohFSH foi adicionado em uma concentração de 150UI/mL a uma solução fosfato 10 mM. 1 mL/frasco da soluçãoentão preparada foi aliquotado em frascos de vidro de 3 mLque foram então selados e estocados a 4°C e 25°C, respecti-vamente .
[Tabela 1]____
<table>table see original document page 11</column></row><table>
* Unidade: mg/mL
Exemplo Experimental 1: Teste de estabilidade deformulações aquosas de hFSH
Após estocagem das formulações aquosas dos Exem-pios 1 a 3 e Exemplo Comparativo 1 a 4°C por 0,3 e 6 meses ea 25°C por 0, 2, 4 e 6 meses, de recuperação de hFSH, % dedissociação de hFSH em monômeros e pureza de hFSH. fóram me-didos por SEC-HPLC, e % de oxidação de alfa-subunidade dehFSH foi medida por RP-HPLC, nos pontos de tempo correspon-dentes, respectivamente. Esses resultados então obtidos sãorespectivamente dados nas Tabelas 2 a abaixo.[Tabela 2]
<table>table see original document page 12</column></row><table>
[Tabela 3]
<table>table see original document page 12</column></row><table>*m: Mês
Como pode ser visto na Tabela 2, formulações dosExemplos 1 a 3 exibiram mais que 95% re recuperação de hFSHsob estocagem das formulações a 4°C e 25°C por 6 meses, en-quanto a formulação do Exemplo Comparativo 1 exibiu baixa %de recuperação (cerca de 60%) de hFSH sob as mesmas condi-ções. Em adição, como pode ser visto na Tabela 3, as formu-lações dos Exemplos 1 a 3 exibiram menos que 5% de dissocia-ção de hFSH em monômeros sob estocagem das formulações a 4°Ce 25°C por 6 meses, enquanto a formulação do Exemplo Compa-rativo 1 exibiu significativo aumento na % de dissociação(mais que 10%) de hFSH em monômeros sob as mesmas condições.Ainda, como pode ser visto na Tabela 4, as formulações dosExemplos 1 a 3 exibiram mais que 05% de pureza de hFSH sobestocagem das formulações a 4°C e 25°C por 6 meses, enquantoa formulação do Exemplo Comparativo 1 exibiu uma pureza di-minuída (caindo para variações de 80%) do hFSH sob as mesmascondições. A partir desses resultados, pode ser visto que aformulação aquosa de hFSH compreendendo glicina, metionina epolisorbato 20 de acordo com a presente invenção previne aperda e desnaturação de proteína devido à adsorção da prote-ína nas superfícies interna do vaso e previne a dissociaçãoda proteína nos monômeros constituintes, e estabiliza o hFSHpor um período de tempo prolongado.
[Tabela 5]
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>
Como pode ser visto na Tabela 5, formulações dosExemplos 1 a 3 exibiram perto de 8% de variações da oxidaçãoda subunidade alfa até 6 meses sob estocagem das formulaçõesa 4°C e 25°C, enquanto o Exemplo, Comparativo 1, isto é, umaformulação livre de aditivo, exibiu alta % de oxidação desubunidade alfa (cerca de 15%), sob estocagem da formulaçãoa 25°C por 6 meses. A partir desses resultados, isto podeser visto que as formulações aquosas nas quais glicina, me-tionina e polisorbato 20 foram adicionadas de acordo com apresente invenção são formulações aquosas estáveis prevenin-do oxidação de sFSH que podem ocorrer sob a estocagem delongo termo dos mesmos.
Exemplos 4 e 5: Preparação das formulações aquosasde hFSH de alta concentração
Glicina, metionina, polisorbato 20, benzil álcool,cloreto de sódio e lactose foram adicionados a uma soluçãofosfato 10 mM (pH 7.0) a qual hFSH foi então adicionado auma concentração de 833 IU/mL, assim preparando uma formula-ção aquosa de hFSH. 0,5 mL/seringa da então solução prepara-da foi colocada em seringas pré-enchidas de vidro de 1 mL(Becton-Dickinson) que foram então estocadas a 25°C. A fór-mula agrupada das formulações aquosas então preparadas é ex-posta na Tabela 6 abaixo.Exemplos Comparativos 2 a 4: Preparação de formu-lações aquosas de hFSH de alta concentração
Glicina, polisorbato 20 e benzil álcool foram adi-cionados a uma solução fosfato 10 mM (pH 7.0) a qual cloretode sódio e lactose foram então opcionalmente adicionados semadição de metionina, dessa forma preparando uma formulaçãoaquosa de hFSH. 0,5 mL/seringa da então solução preparadafoi colocada em seringas pré-enchidas de vidro de 1 mL (Bec-ton-Dickinson) que foram então estocadas a 25°C. A fórmulaagrupada das formulações aquosas então preparadas é expostana Tabela 6 abaixo.
[Tabela 6]
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Exemplo Experimental 2: Teste de estabilidade de formulaçõesaquosas hFSH de alta concentraçãoApós a estocagem das formulações aquosas dos Exem-plos 4 e 5 e Exemplos Comparativos 2 a 4 a 25°C por 0, 2, 4e 6 meses, % de pureza de hFSH foi medida por SEC-HPLC, e %de oxidação da subunidade alfa do hFSH foi medida por RP-HPLC, nos pontos de tempo correspondentes, respectivamente.Os resultados então obtidos são respectivamente dados na Ta-bela 7 abaixo.
[Tabela 7
<table>table see original document page 16</column></row><table>
*m: Mês
Como pode ser visto na Tabela 7, formulações dosExemplos 4 e 5, que incluíram glicina, metionina e polisor-bato 20 como componentes estabilizadores, exibiram mais que90% de pureza de hFSH até estocagem de 6 meses em temperatu-ra ambiente (25°C), como medido por SEC-HPLC, e menos que10% de oxidação da subunidade alfa, como medido por RP-PLC,então representando que essas formulações são formulaçõesestabilizadas de hFSH. Ainda, adição de benzil álcool comoum conservante não.teve efeitos significantes na estabilida-de do hFSH. Enquanto, formulações dos Exemplos Comparativos2 a 4 exibiram pureza superior de mais que 90%, mas % de o-xidação da subunidade alfa foi alta, significativamente ex-cedendo 10%, então, representando que essas formulações nãosão estáveis.
Aplicabilidade Industrial
Como aparente das descrições acima, uma formulaçãoaquosa da presente invenção pode estavelmente manter a ati-vidade de um hormônio estimulante do foliculo humano (hFSH)por um período de tempo prolongado.
Embora as modalidades preferidas da presente in-venção tenham sido reveladas para propósitos ilustrativos,aqueles versados na técnica irão apreciar que várias modifi-cações, adições e substituições são possíveis, sem se afas-tar do objetivo e espírito da invenção como revelado nasreivindicações acompanhantes.

Claims (10)

1. Formulação aquosa de um hormônio estimulante dofoliculo humano (hFSH) CARACTERIZADA pelo fato de compreen-der uma quantidade terapeuticamente efetiva de hFSH, e gli-cina, metiõnina, um tensoativo não iônico e um tampão fosfa-to como estabilizador.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o hFSH é um hFSH de ocorrên-cia natural ou um FSH recombinante (rFSH).
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo não iônico é se-lecionado do grupo consistindo de um tensoativo não iônicobaseado em polisorbato, um tensoativo não iônico baseado empoloxâmero e qualquer combinação dos mesmos.
4. Formulação, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo não iônico é po-lisorbato 20.
5. Formulação, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que a glicina está incluída emuma quantidade de 0,1 a 10% (p/v).
6. Formulação, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que a metiõnina está incluída emuma quantidade de 0,01 a 2,0% (p/v).
7. Formulação, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo não iônico estáincluído em uma quantidade de 0,001 a 0,02% (p/v).
8. Formulação, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o tampão fosfato tem uma con-centração de sal de 1 mM a 50 mM e um pH de 6.5 a 7.5.
9. Formulação, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação ainda inclui umconservante e/ou um agente isotônico.
10. Formulação, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADA pelo fato de que o conservante é benzil álco-ol, cresol, alquil parabeno ou uma mistura dos mesmos, e oagente isotônico é um sal inorgânico solúvel em água e/ouaçúcar álcool.
BRPI0616300-9A 2005-09-27 2006-09-25 formulaÇço aquosa de hfsh BRPI0616300A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050089853A KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2005-09-27 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
KR10-2005-0089853 2005-09-27
PCT/KR2006/003811 WO2007037607A1 (en) 2005-09-27 2006-09-25 Hfsh aqueous formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0616300A2 true BRPI0616300A2 (pt) 2011-06-14

Family

ID=37899985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0616300-9A BRPI0616300A2 (pt) 2005-09-27 2006-09-25 formulaÇço aquosa de hfsh

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20110201554A1 (pt)
EP (1) EP1928413B1 (pt)
JP (1) JP5364374B2 (pt)
KR (1) KR101105871B1 (pt)
CN (1) CN101272764B (pt)
AR (1) AR056538A1 (pt)
AT (1) ATE466570T1 (pt)
AU (1) AU2006295570B2 (pt)
BR (1) BRPI0616300A2 (pt)
DE (1) DE602006014175D1 (pt)
ES (1) ES2345058T3 (pt)
GT (1) GT200600431A (pt)
PE (1) PE20070437A1 (pt)
RU (1) RU2407514C2 (pt)
SA (1) SA06270332B1 (pt)
TR (1) TR200801968T2 (pt)
TW (1) TW200735897A (pt)
WO (1) WO2007037607A1 (pt)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2690773C (en) 2007-07-10 2013-09-17 Medy-Tox, Inc. Pharmaceutical liquid composition of botulinum toxin with improved stability
NZ586590A (en) 2008-01-09 2012-06-29 Sanofi Aventis Deutschland Insulin analogues or derivatives having an extremely delayed time-action profile
US20110054410A1 (en) * 2008-02-08 2011-03-03 Biogenerix Ag Liquid formulation of fsh
WO2010043566A2 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten
MX2011004453A (es) * 2008-11-04 2011-08-12 Aska Pharm Co Ltd Composicion acuosa que contiene hormona foliculo estimulante.
PL3345593T3 (pl) 2009-11-13 2024-04-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca desPro36-eksendynę-4(1-39)-Lys6-NH2 i metioninę
PT2554183T (pt) 2009-11-13 2018-07-09 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica que compreende um agonista de glp-1, uma insulina e metionina
RU2553375C2 (ru) * 2010-02-12 2015-06-10 Интас Биофармасьютикалс Лимитед Жидкий состав фолликулостимулирующего гормона
EP2417982A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-15 Ferring B.V. Stabilization of gonadotropins
SI2611458T1 (sl) 2010-08-30 2017-01-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Uporaba AVE0010 za izdelavo zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
CA2846413C (en) 2011-08-29 2021-11-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
AP2016009159A0 (en) * 2013-11-12 2016-04-30 Cadila Healthcare Ltd Formulation for gonadotropins
WO2015104310A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
BR112016013832A2 (pt) 2014-01-09 2017-08-08 Sanofi Sa Uso de análogo e/ou derivado de insulina, formulação farmacêutica e processo para a preparação da mesma, kit e dispositivo médico
WO2015104314A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
JP6970615B2 (ja) 2014-12-12 2021-11-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング インスリングラルギン／リキシセナチド固定比処方
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
GB201603280D0 (en) * 2016-02-24 2016-04-13 Ferring Bv Stable liquid gonadotropin formulation
EP3811962A4 (en) * 2018-06-25 2022-03-16 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. PROTEIN AQUEOUS LIQUID FORMULATION
CN115429751B (zh) * 2022-09-21 2023-11-17 景泽生物医药(合肥)股份有限公司 一种人重组卵泡刺激素注射剂及其制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270057A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Akzo N.V. Stabilized gonadotropin containing preparations
IT1250075B (it) * 1991-12-18 1995-03-30 Serono Cesare Ist Ricerca Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine.
AU707796B2 (en) * 1995-03-21 1999-07-22 Merck Serono Sa HCG liquid formulations
US6685940B2 (en) * 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
IL122732A0 (en) * 1997-01-15 1998-08-16 Akzo Nobel Nv Liquid gonadotropin-containing formulation its preparation and a device containing same
AU776823B2 (en) * 1998-07-23 2004-09-23 Ares Trading S.A. FSH and FSH variant formulations, products and methods
IL145597A0 (en) * 1999-04-08 2002-06-30 Genentech Inc Composition based on oppositely-charged polypeptides
US7514239B2 (en) * 2000-03-28 2009-04-07 Amgen Inc. Nucleic acid molecules encoding beta-like glycoprotein hormone polypeptides and heterodimers thereof
CA2466034C (en) * 2001-11-08 2012-12-18 Protein Design Labs, Inc. Stable aqueous pharmaceutical formulations of daclizumab antibodies
CA2474698C (en) * 2002-02-08 2009-07-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Polymer-based compositions for sustained release
US20050232899A1 (en) * 2002-05-31 2005-10-20 Aradigm Corporation Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b
CN1195069C (zh) * 2002-11-28 2005-03-30 南京医科大学 人卵泡刺激素β亚基单克隆抗体的制备方法
DE602004030673D1 (de) * 2003-04-02 2011-02-03 Ares Trading Sa Flüssige oder gefriergetrocknete pharmazeutische zusammensetzung enthaltend fsh und/oder lh, das nichtionische tensid poloxamer 188 und ein antibakterielles mittel
US20060069021A1 (en) * 2004-08-13 2006-03-30 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for intranasal administration of inactive analogs of PTH or inactivated preparations of PTH or PTH analogs
TW200640492A (en) * 2005-02-21 2006-12-01 Lg Life Sciences Ltd Sustained release composition of protein drug
MX2007015476A (es) * 2005-06-14 2008-02-25 Amgen Inc Formulaciones de proteina autoamortiguadoras.
US20110054410A1 (en) * 2008-02-08 2011-03-03 Biogenerix Ag Liquid formulation of fsh

Also Published As

Publication number Publication date
CN101272764A (zh) 2008-09-24
SA06270332B1 (ar) 2011-01-15
WO2007037607A1 (en) 2007-04-05
EP1928413A1 (en) 2008-06-11
DE602006014175D1 (de) 2010-06-17
CN101272764B (zh) 2011-05-04
ES2345058T3 (es) 2010-09-14
RU2008111632A (ru) 2009-10-10
AU2006295570A1 (en) 2007-04-05
JP5364374B2 (ja) 2013-12-11
GT200600431A (es) 2007-08-28
KR20070035232A (ko) 2007-03-30
KR101105871B1 (ko) 2012-01-16
JP2009509953A (ja) 2009-03-12
PE20070437A1 (es) 2007-04-26
RU2407514C2 (ru) 2010-12-27
TW200735897A (en) 2007-10-01
TR200801968T2 (tr) 2008-06-23
US20160243242A1 (en) 2016-08-25
EP1928413A4 (en) 2008-12-03
AU2006295570B2 (en) 2012-08-30
US20110201554A1 (en) 2011-08-18
ATE466570T1 (de) 2010-05-15
EP1928413B1 (en) 2010-05-05
AR056538A1 (es) 2007-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0616300A2 (pt) formulaÇço aquosa de hfsh
US20210093689A1 (en) Sincalide Formulations
JP6063877B2 (ja) ペプチド薬物の非経口注射用の安定な製剤
CA2602249C (en) Peptide and protein formulations with improved stability
DE69813322T2 (de) Flüssige gonadotropinhaltige Arzneimittel
BRPI0908887B1 (pt) composição farmacêutica líquida, recipiente farmacêutico, e, métodos para preparar e para fabricar uma composição farmacêutica
PT89835B (pt) Processo para a preparacao de uma formulacao de relaxina humana
KR100589878B1 (ko) 사람 성장 호르몬을 함유한 수성 의약 조성물
JP2018528242A (ja) 非プロトン性極性溶媒中の安定な治療用グルカゴン製剤を製造するための方法
BRPI0514408B1 (pt) preparação liquida de peptídeo fisiologicamente ativo
JPH10507181A (ja) 成長ホルモンおよびバリンを含んでなる医薬製剤
JPH06247872A (ja) 高濃度ｔｃｆ製剤
KR20230035600A (ko) Ghrh 유사체의 저-용량 약제학적 조성물 및 이들의 용도
JPH10298102A (ja) カルシトニン注射液

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: LG CHEM, LTD. (KR)

B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]

Free format text: MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL