RU2690683C2 - Водные композиции аналогов lhrh с замедленным высвобождением - Google Patents
Водные композиции аналогов lhrh с замедленным высвобождением Download PDFInfo
- Publication number
- RU2690683C2 RU2690683C2 RU2016106919A RU2016106919A RU2690683C2 RU 2690683 C2 RU2690683 C2 RU 2690683C2 RU 2016106919 A RU2016106919 A RU 2016106919A RU 2016106919 A RU2016106919 A RU 2016106919A RU 2690683 C2 RU2690683 C2 RU 2690683C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- salt
- active ingredient
- pharmaceutically acceptable
- triptorelin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 155
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 144
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 119
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 94
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims abstract description 74
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims abstract description 74
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims abstract description 73
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical group C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 22
- -1 gistrellin Chemical compound 0.000 claims abstract description 22
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims abstract description 17
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims abstract description 16
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 49
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 25
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 19
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 14
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 claims description 14
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 12
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 11
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-y Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 14
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 14
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 11
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 11
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 11
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 8
- 229960000434 triptorelin acetate Drugs 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 6
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 5
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Chemical class 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 4
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 4
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTVPQHFLYINKPT-LVHVEONVSA-N (4s)-4-amino-5-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-o Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KTVPQHFLYINKPT-LVHVEONVSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024118 Hypothalamic Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000015611 Hypothalamic Hormones Human genes 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармации и касается водной фармацевтической композиции аналога LHRH для замедленного высвобождения в течение, по меньшей мере, 2 недель. Композиция содержит в качестве активного ингредиента аналог LHRH, выбранный из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина, или любых их фармацевтически приемлемых солей; соль и воду. Активный ингредиент или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции, и аналог LHRH присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 30% по массе по отношению к общей массе композиции, и указанная композиция не содержит каких-либо являющихся неводорастворимыми, биоразрушаемыми и/или биосовместимыми (со)полимеров. Изобретение обеспечивает получение фармацевтической композиции вышеуказанных аналогов LHRH для замедленного высвобождения активного ингредиента. 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 3 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции аналога LHRH для замедленного высвобождения, в частности, для замедленного высвобождения, совместимого с терапевтическим воздействием в течение, по меньшей мере, 2 недель.
Гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон, известный как LHRH или GnRH, представляет собой декапептид, имеющий следующую формулу: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
LHRH высвобождается из гипоталамуса и связывается с рецептором гипофиза, вызывая высвобождение LH (лютеинизирующего гормона) и FSH (фолликулостимулирующего гормона). Затем LH и FSH действуют на гонады, стимулируя синтез стероидных половых гормонов. Пульсирующее высвобождение LHRH и обусловленное им высвобождение LH и FSH участвует в регуляции репродуктивного цикла у домашних животных и людей. Острые дозы агонистов LHRH повышают уровни LH и стероидных половых гормонов как у животных, так и у людей. Парадоксально, что хронические дозы указанных агонистов уменьшают уровни LH и стероидных гормонов. Следовательно, введение нескольких доз агонистов LHRH приводит к подавлению образования эстрогена у женщин и к подавлению образования тестостерона у мужчин. Такой же эффект наблюдается у животных и людей после введения острых или хронических доз антагонистов LHRH. Агонисты LHRH находятся на стадии клинических исследований, или используются для лечения нескольких гормонозависимых заболеваний, таких как рак простаты, гипертрофия простаты, эндометриоз, миома матки, преждевременное половое созревание и рак молочной железы. Они также используются в качестве противозачаточных средств. Обзор по аналогам LHRH можно найти в J. Sandow, et al. in "Hypothalamic Hormones. Chemistry, Physiology и Clinical Applications", edited by D. Gupta and W. Voeters, p. 307 (1978).
Лечение аналогами LHRH требует непрерывного и/или многократного введения пациенту лекарственного средства в течение продолжительного периода времени. Поскольку многократные инъекции вызывают у пациента ощущение неудобства и дискомфорта, желательно использовать препараты с замедленным высвобождением.
Как правило, высвобождения активного ингредиента достигают путем применения биологически совместимого и/или биоразлагаемого (со)полимера, такого как PLGA, в который заключена композиция, находящаяся в виде микроимплантата или микрочастиц в соответствующих наполнителях.
Настоящее изобретение относится к водной композиции аналога LHRH с замедленным высвобождением, которая имеет простой состав, в частности, не содержит каких-либо (со)полимеров или наполнителей, являющихся неводорастворимыми, биосовместимыми и/или биоразрушаемыми, и которую можно вводить с помощью классической иглы, такой как инсулиновая игла.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- аналог LHRH в качестве активного ингредиента,
- соль, и
- воду.
Если не указано иначе, в приведенном ниже описании границы диапазона значений включаются в указанный диапазон, особенно в выражении "варьирующий от".
Если не указано иначе, нижеследующие определения приведены для иллюстрации и указания значения и объема разных терминов, используемых для описания настоящего изобретения.
Термин "соль" в данном описании относится к моновалентной или поливалентной, органической или неорганической, анионной или катионной соли.
Термин "буфер" в данном описании относится к раствору, содержащему ионизируемое соединение, которое за счет изменения своего pH стабилизирует pH композиции в конкретном диапазоне. Как правило, буфер содержит либо слабую кислоту или ее соли, либо слабое основание или его соли, которые являются устойчивыми к изменениям pH.
Термин "способность проходить через иглу", которую можно определить путем измерения усилия, прикладываемого при инъекции, относится к пригодности композиции для парентерального введения с помощью устройства для инъекции, такого как шприц или инъектор.
Термин "стабилизатор" в данном описании относится к фармацевтически приемлемому соединению, способному предотвращать деградацию и увеличивать физическую или химическую стабильность активного вещества (например, к соединению, обладающему антиоксидантными свойствами, или к поверхностно-активным веществам).
Термин "поверхностно-активное вещество" в данном описании относится к соединению или наполнителю, обладающему поверхностно-активными свойствами. При применении в композициях настоящего изобретения поверхностно-активное вещество может повышать растворимость активного ингредиента в воде, обеспечивать защиту активного вещества от деградации и/или ограничивать осаждение активного ингредиента.
Термин "антиоксидант" в данном описании относится к соединению, обладающему антиоксидантными свойствами. При применении в композициях настоящего изобретения антиоксидант может ингибировать или предотвращать окислительную деградацию активного ингредиента и/или ингибировать или предотвращать окислительную деградацию наполнителей.
Термин "(со)полимер" обозначает полимер или сополимер, или их смесь.
Термин "не являющийся водорастворимым" относится к веществу, которое не растворяется в воде. Предпочтительно "не являющийся водорастворимым" (со)полимер или наполнитель имеет растворимость в воде, которая при 25°C составляет менее 1 мг/мл, предпочтительно менее 0,1 мг/мл.
Термин "биосовместимый" относится к веществу, которое является биологически совместимым, то есть, не вызывает значимые с медицинской точки зрения токсические, вредные или иммунологические ответы в живых тканях, биологических системах, или со стороны биологических функций.
Термин "биоразрушаемый" относится к веществу, которое может разрушаться под действием биологических агентов, биологических (микро)организмов, или при помещении в биологические жидкости.
Термин "в основном" при применении в выражении "композиция, в основном состоящая из" означает, что любые другие компоненты включают в себя только минорные примеси, содержание каждого из которых составляет менее 2, предпочтительно менее 1, более предпочтительно менее 0,5, 0,25% по отношению к общей массе композиции, а в совокупности их содержание составляет менее 3, 2, 1, 0,5% по отношению к общей массе композиции.
В предпочтительном варианте осуществления выражение "композиция, в основном состоящая из" означает, что любые другие компоненты включают в себя только минорные примеси, содержание каждого из которых составляет менее 2% по отношению к общей массе композиции, а в совокупности их содержание составляет менее 3% по отношению к общей массе композиции. В другом предпочтительном варианте осуществления выражение "композиция, в основном состоящая из" означает, что любые другие компоненты включают в себя только минорные примеси, содержание каждого из которых составляет менее 1% по отношению к общей массе композиции, а в совокупности их содержание составляет менее 2% по отношению к общей массе композиции. В более предпочтительном варианте осуществления выражение "композиция, в основном состоящая из" означает, что любые другие компоненты включают в себя только минорные примеси, содержание каждого из которых составляет менее 0,5% по отношению к общей массе композиции, а в совокупности их содержание составляет менее 1% по отношению к общей массе композиции. В другом более предпочтительном варианте осуществления выражение "композиция, в основном состоящая из" означает, что любые другие компоненты включают в себя только минорные примеси, содержание каждого из которых составляет менее 0,25% по отношению к общей массе композиции, а в совокупности их содержание составляет менее 0,5% по отношению к общей массе композиции. Если не указано иначе, все процентные значения, приведенные в настоящем изобретении, выражены в виде массовых (масс/масс) долей.
Аналог LHRH может быть выбран из группы, включающей в себя трипторелин, деслорелин, нафарелин, гистрелин, бусерелин, госерелин, гонадорелин и лейпрорелин, или их фармацевтически приемлемые соли. Активный ингредиент может находиться в виде соли или свободного основания.
Предпочтительно аналог LHRH представляет собой трипторелин или его фармацевтически приемлемую соль.
Водная фармацевтическая композиция настоящего изобретения в основном содержит активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и воду. Предпочтительно активный ингредиент, или его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции, более предпочтительно, по меньшей мере, 97%.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит
- в качестве активного ингредиента аналог LHRH, выбранный из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина, или любой их фармацевтически приемлемой соли,
- соль, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции.
Предпочтительно водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, содержит:
- в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль,
- соль, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции.
Соли аналога LHRH, подходящие для применения в настоящем изобретении, предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли органических кислот, такие как соли уксусной, фенилуксусной, молочной, яблочной, памоевой, аскорбиновой, янтарной или бензойной кислот, или фармацевтически приемлемые соли неорганических кислот, такие как соли хлористоводородной, серной или фосфорной кислот.
В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления аналог LHRH находится в форме соли.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемую соль аналога LHRH, выбранного из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина,
- соль, и
- воду,
где фармацевтически приемлемая соль активного ингредиента, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции.
В предпочтительном варианте осуществления аналог LHRH находится в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранной из солей уксусной, фенилуксусной, молочной, яблочной, памоевой, аскорбиновой, янтарной, бензойной, серной и фосфорной кислот.
Предпочтительно аналог LHRH находится в форме памоата, ацетата или фосфата, более предпочтительно, в виде ацетата.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения аналог LHRH представляет собой трипторелин, а его фармацевтически приемлемая соль представляет собой памоат, ацетат или фосфат, предпочтительно ацетат.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит
- в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемую памоатную, ацетатную или фосфатную соль аналога LHRH, выбранного из трипторелина,
- соль, и
- воду,
где активный ингредиент, или его фармацевтически приемлемая соль, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления трипторелин представляет собой свободное основание.
Независимо от того, в каком виде находится аналог LHRH, т.е. в виде соли, или в виде свободного основания, в настоящем изобретении количество аналога LHRH, выраженное, например, в виде концентрации или процента, относится к аналогу LHRH, находящемуся в виде свободного основания.
Предпочтительно аналог LHRH присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 30% по массе, предпочтительно от 1 до 25% по массе, и более предпочтительно от 1,5 до 22% по массе по отношению к общей массе композиции.
Предпочтительно аналог LHRH представляет собой трипторелин и присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 30% по массе, предпочтительно от 1 до 25% по массе, и более предпочтительно от 1,5 до 22% по массе по отношению к общей массе композиции.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- в качестве активного ингредиента аналог LHRH, выбранный из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина, или любых их фармацевтически приемлемых солей,
- соль, и
- воду,
где активный ингредиент, или любая его фармацевтически приемлемая соль, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции, а
аналог LHRH присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 30% по массе по отношению к общей массе композиции.
Предпочтительно водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, содержит:
- в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль,
- соль, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции, а
аналог LHRH присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 30% по массе по отношению к общей массе композиции.
Композиция настоящего изобретения содержит соль. Соль может быть выбрана из группы, включающей в себя фосфаты, сульфаты, цитраты, ацетаты, сукцинаты, карбонаты или хлориды. Если соль представляет собой сульфат, она может быть выбрана из сульфата натрия или сульфата аммония.
В предпочтительном варианте осуществления соль выбрана из группы, включающей в себя фосфаты, сульфаты, цитраты, ацетаты, сукцинаты, карбонаты или хлориды.
Предпочтительно соль выбрана из фосфата или сульфата.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- в качестве активного ингредиента аналог LHRH, выбранный из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина, или любых их фармацевтически приемлемых солей,
- соль, выбранную из фосфатов, сульфатов, цитратов, ацетатов, сукцинатов, карбонатов и хлоридов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции,
и предпочтительно
- в качестве активного ингредиента аналог LHRH, выбранный из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина, или любых их фармацевтически приемлемых солей,
- соль, выбранную из фосфатов и сульфатов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, где указанная композиция содержит:
- в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль,
- соль, выбранную из фосфатов, сульфатов, цитратов, ацетатов, сукцинатов, карбонатов и хлоридов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции,
и предпочтительно
- в качестве активного ингредиента трипторелин или любая его фармацевтически приемлемую соль,
- соль, выбранную из фосфатов и сульфатов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соль представляет собой сульфат.
В другом предпочтительном варианте осуществления соль представляет собой сульфат, выбранный из сульфата натрия и сульфата аммония. Предпочтительно сульфат представляет собой сульфат натрия.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соль представляет собой фосфат.
В конкретном случае фосфатная соль может представлять собой фосфатный буфер. Фосфатный буфер можно получить путем растворения дигидрата дигидрофосфата натрия в воде и доведения pH до 7,5 гидроксидом натрия.
Предпочтительно фосфатная соль представляет собой фосфатный буфер.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает водную фармацевтическую композицию для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- трипторелин в качестве активного ингредиента,
- соль, и
- воду,
причем трипторелин присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 30% по массе по отношению к общей массе композиции.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- в качестве активного ингредиента аналог LHRH, выбранный из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина, или любых их фармацевтически приемлемых солей,
- соль, выбранную из фосфатов, сульфатов, цитратов, ацетатов, сукцинатов, карбонатов и хлоридов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляютт, по меньшей мере, 97% по массе по отношению к общей массе композиции, а
аналог LHRH присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 30% по массе по отношению к общей массе композиции.
Предпочтительно водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, содержит:
- в качестве активного ингредиента аналог LHRH, выбранный из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина, или любых их фармацевтически приемлемых солей,
- соль, выбранную из фосфатов и сульфатов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 97% по массе по отношению к общей массе композиции, а
аналог LHRH присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 30% по массе по отношению к общей массе композиции.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль,
- соль, выбранную из фосфатов, сульфатов, цитратов, ацетатов, сукцинатов, карбонатов и хлоридов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 97% по массе по отношению к общей массе композиции, а
аналог LHRH присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 22% по массе по отношению к общей массе композиции.
Предпочтительно водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, содержит:
- в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль,
- соль, выбранную из фосфатов и сульфатов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 97% по массе по отношению к общей массе композиции, а
аналог LHRH присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 22% по массе по отношению к общей массе композиции.
В конкретном предпочтительном варианте осуществления pH конечной композиции варьирует от 4 до 9.
В другом варианте осуществления соль представляет собой сульфат, предпочтительно сульфат аммония. Предпочтительно соль представляет собой сульфат аммония, а pH раствора сульфата аммония варьирует от 4 до 8, более предпочтительно от 5 до 8.
В предпочтительном варианте осуществления соль представляет собой сульфат, предпочтительно сульфат натрия. Предпочтительно соль представляет собой сульфат натрия, а pH раствора сульфата натрия варьирует от 4 до 8, более предпочтительно от 4 до 7.
В другом предпочтительном варианте осуществления соль представляет собой фосфат. Предпочтительно соль представляет собой фосфат, а pH раствора фосфатной соли варьирует от 4 до 8, более предпочтительно от 6 до 8.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения молярное отношение соли к аналогу LHRH варьирует примерно от 0,1:1 (что соответствует 0,1±0,01) до 2:1 (что соответствует 2±0,2).
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемую соль аналога LHRH, выбранного из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина,
- соль, выбранную из фосфатов, сульфатов, цитратов, ацетатов, сукцинатов, карбонатов и хлоридов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 97% по массе по отношению к общей массе композиции, а
молярное отношение соли к аналогу LHRH варьирует примерно от 0,1:1 до 2:1.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемую соль аналога LHRH, выбранного из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина,
- соль, выбранную из фосфатов и сульфатов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 97% по массе по отношению к общей массе композиции, а
молярное отношение соли к аналогу LHRH варьирует примерно от 0,1:1 до 2:1.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль,
- соль, выбранную из фосфатов, сульфатов, цитратов, ацетатов, сукцинатов, карбонатов и хлоридов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 97% по массе по отношению к общей массе композиции, а
молярное отношение соли к аналогу LHRH варьирует примерно от 0,1:1 до 2:1.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения активный ингредиент представляет собой трипторелин или его фармацевтически приемлемую соль, соль представляет собой фосфат, а молярное отношение фосфата к трипторелину варьирует примерно от 0,1:1 (что соответствует 0,1±0,01) до 2:1 (что соответствует 2±0,2).
Предпочтительно молярное отношение фосфата к трипторелину варьирует примерно от 0,15:1 (что соответствует 0,15±0,015) до 1,5:1 (что соответствует 1,5±0,15).
Одним из предметов настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- от 1 до 30% (масс/масс) трипторелина в качестве активного ингредиента,
- фосфатную соль, и
- воду,
где молярное отношение фосфата к трипторелину варьирует примерно от 0,1:1 (0,1±0,01) до 2:1 (2±0,2), предпочтительно примерно от 0,15:1 (0,15±0,015) до 1,5:1 (1,5±0,15).
Предпочтительно водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, содержит:
- в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль,
- соль, выбранную из фосфатов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 97% по массе по отношению к общей массе композиции,
трипторелин присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 30% по массе по отношению к общей массе композиции, а
молярное отношение фосфата к трипторелину варьирует примерно от 0,15:1 до 1,5:1.
В другом более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения активный ингредиент представляет собой трипторелин, или его фармацевтически приемлемую соль, соль представляет собой сульфат натрия, а молярное отношение сульфата к трипторелину варьирует примерно от 0,1:1 (что соответствует 0,1±0,01) до 2:1 (что соответствует 2±0,2).
Предпочтительно молярное отношение сульфата к трипторелину варьирует примерно от 0,15:1 (что соответствует 0,15±0,015) до 1,5:1 (что соответствует 1,5±0,15).
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- от 1 до 30% (масс/масс) трипторелина в качестве активного ингредиента,
- сульфат натрия, и
- воду,
где молярное отношение сульфата к трипторелину варьирует примерно от 0,1:1 (0,1±0,01) до 2:1 (2±0,2), предпочтительно примерно от 0,15:1 (0,15±0,015) до 1,5:1 (1,5±0,15).
В другом более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения активный ингредиент представляет собой трипторелин или его фармацевтически приемлемую соль, соль представляет собой сульфат аммония, а молярное отношение сульфата к трипторелину варьирует примерно от 0,1:1 (0,1±0,01) до 2:1 (2±0,2).
Предпочтительно молярное отношение сульфата к трипторелину варьирует примерно от 0,15:1 (0,15±0,015) до 1,5:1 (1,5±0,15).
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композици для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- от 1 до 30% (масс/масс) трипторелина в качестве активного ингредиента,
- сульфат аммония, и
- воду,
где молярное отношение сульфаа к трипторелину варьирует примерно от 0,1:1 (0,1±0,01) до 2:1 (2±0,2), предпочтительно примерно от 0,15:1 (0,15±0,015) до 1,5:1 (1,5±0,15).
Предпочтительно водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, содержит:
- в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль,
- соль, выбранную из сульфата натрия или сульфата аммония, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 97% по массе по отношению к общей массе композиции,
трипторелин присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 30% по массе по отношению к общей массе композиции, а
молярное отношение фосфата к трипторелину варьирует примерно от 0,15:1 до 1,5:1.
В другом предпочтительном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция настоящего изобретения не содержит каких-либо (со)полимеров или наполнителей, или их смесей, которые являются неводорастворимыми, биосовместимыми и/или биоразрушаемыми. Это означает, что содержание являющихся неводорастворимыми, биосовместимыми и/или биоразрушаемыми (со)полимеров или наполнителей в композиции составляет менее 0,1% по массе (масс/масс).
Классический и хорошо известный способ получения фармацевтической композиции с замедленным высвобождением активного фармацевтического ингредиента после введения включает в себя применение биосовместимых (со)полимеров, таких как полилактиды (PLA), полигликолиды (PLG), полилактид-согликолиды (PLGA), полиалкилцианоакрилаты, поликапролактоны, а также любые (со)полимерные средства, полученные путем сочетания или модификации указанных биосовместимых (со)полимеров. Такие (со)полимеры, которые являются неводорастворимыми, образуют биоразрушаемую матрицу из микрочастиц или твердых имплантатов, которая постепенно разрушается после введения в организм.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, в которой отсутствуют являющиеся неводорастворимыми, биосовместимыми и/или биоразрушаемыми (со)полимеры, и которая содержит:
- в качестве активного ингредиента аналог LHRH, выбранный из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина, или любых их фармацевтически приемлемых солей,
- соль, выбранную из фосфатов, сульфатов, цитратов, ацетатов, сукцинатов, карбонатов и хлоридов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции,
и предпочтительно содержит
- в качестве активного ингредиента аналог LHRH, выбранный из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина, или любых их фармацевтически приемлемых солей,
- соль, выбранную из фосфатов и сульфатов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 97% по массе по отношению к общей массе композиции.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, в которой отсутствуют являющиеся неводорастворимыми, биосовместимыми и/или биоразрушаемыми (со)полимеры, и которая содержит:
- в качестве активного ингредиента аналог LHRH, выбранный из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина, или любых их фармацевтически приемлемых солей,
- соль, выбранную из фосфатов, сульфатов, цитратов, ацетатов, сукцинатов, карбонатов и хлоридов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции, а
аналог LHRH присутствует в концентрации от 1 до 30% по массе по отношению к общей массе композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция настоящего изобретения для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, в которой отсутствуют водорастворимые, биосовместимые и/или биоразрушаемые (со)полимеры, содержит:
- трипторелин в качестве активного ингредиента,
- соль, и
- воду,
причем трипторелин присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 30% по массе по отношению к общей массе композиции.
Предпочтительно трипторелин присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 25% по массе, более предпочтительно от 1,5 до 22% по массе по отношению к общей массе композиции.
В конкретном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция настоящего изобретения, в которой отсутствуют водорастворимые, биосовместимые и/или биоразрушаемые (со)полимеры, содержит:
- от 1 до 30% (масс/масс) трипторелина в качестве активного ингредиента,
- фосфатную соль, и
- воду,
где молярное отношение фосфата к трипторелину варьирует примерно от 0,1:1 (0,1±0,01) до 2:1 (2±0,2).
Предпочтительно молярное отношение фосфата к трипторелину варьирует примерно от 0,15:1 (0,15±0,015) до 1,5:1 (1,5±0,15).
В другом конкретном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция настоящего изобретения, в которой отсутствуют водорастворимые, биосовместимые и/или биоразрушаемые (со)полимеры, содержит:
- от 1 до 30% (масс/масс) трипторелина в качестве активного ингредиента,
- сульфат натрия, и
- воду,
где молярное отношение сульфата к трипторелину варьирует примерно от 0,1:1 (0,1±0,01) до 2:1 (2±0,2).
Предпочтительно молярное отношение сульфата к трипторелину варьирует примерно от 0,15:1 (0,15±0,015) до 1,5:1 (1,5±0,15).
Предпочтительно водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, содержит:
- в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль,
- соль, выбранную из фосфатов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 97% по массе по отношению к общей массе композиции,
трипторелин присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 25% по массе по отношению к общей массе композиции, а
молярное отношение фосфата к трипторелину варьирует примерно от 0,15:1 до 1,5:1.
В другом конкретном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция настоящего изобретения, в которой отсутствуют водорастворимые, биосовместимые и/или биоразрушаемые (со)полимеры, содержит:
- от 1 до 30% (масс/масс) трипторелина в качестве активного ингредиента,
- сульфат аммония, и
- воду,
где молярное отношение сульфата к трипторелину варьирует примерно от 0,1:1 (0,1±0,01) до 2:1 (2±0,2).
Предпочтительно молярное отношение сульфата к трипторелину варьирует примерно от 0,15:1 (0,15±0,015) до 1,5:1 (1,5±0,15).
Предпочтительно водная фармацевтическая композиция, обеспечивающая замедленное высвобождение активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, содержит:
- в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль,
- соль, выбранную из сульфатов, и
- воду,
где активный ингредиент, или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 97% по массе по отношению к общей массе композиции,
трипторелин присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 25% по массе по отношению к общей массе композиции, а
молярное отношение сульфата к трипторелину варьирует примерно от 0,15:1 до 1,5:1.
Композиция настоящего изобретения также может содержать другие водорастворимые добавки, традиционно используемые для получения подобных фармацевтических композиций, такие как, например, стабилизаторы, антиоксиданты или поверхностно-активные вещества.
Стабилизаторы или поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из группы, включающей в себя ионы металлов, жирные кислоты и их соли, жирные спирты, простые полиоксиэфиры, полоксамеры, полиолы, такие как трегалоза, маннит, сахароза и декстроза, полисорбаты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот.
Композиция настоящего изобретения может содержать один или несколько ионов поливалентных металлов в качестве стабилизатора.
В конкретном варианте осуществления композиция настоящего изобретения содержит один или несколько ионов поливалентных металлов, предпочтительно один или несколько катионов двухвалентных металлов.
В предпочтительном варианте осуществления ион поливалентного металла выбран из Zn2+, Cu2+, Mg2+, Fe2+ и Ca2+.
Антиоксиданты могут быть выбраны из группы, включающей в себя аминокислоты, такие как метионин, гистидин, триптофан; полиаминокислоты, такие как глутатион; хелатирующие средства, такие как динатрийэдитат и лимонная кислота; аскорбиновую кислоту; метабисульфит натрия; монотиоглицерин; бутилгидрокситолуол (ВНТ); бутилгидроксианизол; и их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит добавку, выбранную из стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, антиоксидантов и их смесей.
В случае присутствия указанных добавок, выбранных из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, их массовое количество (масс/масс) составляет менее 5,0% от массы фармацевтической композиции, предпочтительно менее 1,0%.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая состоит из нижеследующих ингредиентов, или в основном содержит:
- в качестве активного ингредиента аналог LHRH, выбранный из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина, или любых их фармацевтически приемлемых солей, в концентрации от 1 до 30% по массе по отношению к общей массе композиции,
- соль, выбранную из фосфатов, сульфатов, цитратов, ацетатов, сукцинатов, карбонатов и хлоридов,
- от 0 до 5% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и
- воду (до 100%),
предпочтительно указанная композиция состоит из нижеследующих ингредиентов, или в основном содержит
- в качестве активного ингредиента аналог LHRH, выбранный из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина, или любых их фармацевтически приемлемых солей, в концентрации от 1 до 30% по массе по отношению к общей массе композиции
- соль, выбранную из фосфатов и сульфатов,
- добавку, выбранную из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и
- воду (до 100%).
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождение активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая состоит из нижеследующих ингредиентов, или в основном содержит:
- в качестве активного ингредиента, трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль, в концентрации от 1 до 22% по массе по отношению к общей массе композиции,
- соль, выбранную из фосфата, сульфата, цитрата, ацетата, сукцината, карбоната и хлорида,
- от 0 до 5% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и
- воду (до 100%),
где pH водной фармацевтической композиции находится в диапазоне от 4 до 8.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая состоит из нижеследующих ингредиентов, или в основном содержит:
- в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль, в концентрации от 1 до 22% по массе по отношению к общей массе композиции,
- соль, выбранную из сульфатов и фосфатов,
- от 0 до 1% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, где указанная добавка содержит, по меньшей мере, катион двухвалентного металла, выбранный из Zn2+, Cu2+, Mg2+, Fe2+ и Ca2+,
- воду (до 100%), а
pH водной фармацевтической композиции находится в диапазоне от 6 до 8,
и, более предпочтительно, композиция в основном содержит в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из памоата, ацетата и фосфата.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая состоит из нижеследующих ингредиентов, или в основном содержит:
- в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль в концентрации от 1 до 22% по массе по отношению к общей массе композиции,
- соль, выбранную из фосфатов,
- от 0 до 1% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и
- воду (до 100%),
где pH водной фармацевтической композиции находится в диапазоне от 6 до 8,
и, более предпочтительно, композиция в основном содержит в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из памоата, ацетата и фосфата.
Другим предметом настоящего изобретения является водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая состоит из нижеследующих ингредиентов, или в основном содержит:
- в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль, в концентрации от 1 до 22% по массе по отношению к общей массе композиции,
- соль, выбранную из сульфатов,
- от 0 до 1% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и
- воду (до 100%),
где pH фармацевтической композиции находится в диапазоне от 6 до 8,
и, более предпочтительно, композиция в основном содержит в качестве активного ингредиента трипторелин или любую его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из памоата, ацетата и фосфата.
Композиция настоящего изобретения также может содержать pH буфер.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, в соответствии с определением, приведенном в любом из описанных выше вариантов осуществления, представляет собой водный раствор.
Композицию настоящего изобретения можно получить путем смешивания активного ингредиента, соли и воды. Активный ингредиент можно заранее солюбилизировать в воде и затем добавить соль в виде раствора в воде для инъекции (WFI). В случае применения других добавок, их растворяют либо в растворе пептида, либо в растворе соли, перед их смешиванием.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой готовую к применению композицию, герметически упакованную в устройство типа шприца.
Фармацевтическую композицию настоящего изобретения вводят парентеральным способом. В предпочтительном варианте осуществления композицию настоящего изобретения вводят путем подкожной, внутримышечной или глубокой подкожной инъекции, более предпочтительно, путем подкожной инъекции.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения обеспечивает замедленное высвобождение трипторелина у людей в течение, по меньшей мере, 2 недель. Такое высвобождение достигают в отсутствии какой-либо (со)полимерной матрицы в композиции, в частности, в отсутствии каких-либо (со)полимерных средств, являющихся неводорастворимыми, биосовместимыми и/или биоразрушаемыми, которые обычно используют для получения композиций с замедленным высвобождением, таких как полилактиды (PLA), полигликолиды (PLG), полилактид-согликолиды (PLGA), полиалкилцианоакрилаты, поликапролактоны, а также любые (со)полимерные средства, полученные в результате сочетания или модификации указанных биосовместимых (со)полимеров.
В предпочтительном варианте осуществления замедленное высвобождение аналога LHRH у людей продолжается в течение периода, составляющего, по меньшей мере, от 2 до 6 недель.
В предпочтительном варианте осуществления замедленное высвобождение аналога LHRH у людей продолжается в течение, по меньшей мере, 1 месяца.
Композиция настоящего изобретения обеспечивает замедленное высвобождение в течение, по меньшей мере, 14 дней, 21 дня, 28 дней, 35 дней или 42 дней.
В предпочтительном варианте осуществления композиция настоящего изобретения обеспечивает замедленное высвобождение в течение, по меньшей мере, 14 дней. В другом предпочтительном варианте осуществления композиция настоящего изобретения обеспечивает замедленное высвобождение в течение, по меньшей мере 21 дня. В другом предпочтительном варианте осуществления композиция настоящего изобретения обеспечивает замедленное высвобождение в течение, по меньшей мере, 28 дней. В более предпочтительном варианте осуществления композиция настоящего изобретения обеспечивает замедленное высвобождение в течение, по меньшей мере, 35 дней. В другом более предпочтительном варианте осуществления композиция настоящего изобретения обеспечивает замедленное высвобождение в течение, по меньшей мере, 42 дней.
Соединения настоящего изобретения, представляющие собой агонисты и антагонисты LHRH, можно использовать для лечения преждевременной половой зрелости, рака простаты, гипертрофии простаты, эндометриоза, миомы матки, рака молочной железы, угрей, предменструального синдрома, синдрома поликистозных яичников и заболеваний, возникающих в результате чрезмерной продукции половых гормонов у представителей обоих полов. Агонисты и антагонисты LHRH также могут использоваться для контролирования рождаемости как женщинами, так и мужчинами. При пульсирующем введении агонисты LHRH можно использовать в качестве стимуляторов детородной функции. Соединения настоящего изобретения, представляющие собой агонисты LHRH, также можно использовать для стимуляции роста у животных женского пола и икрометания у рыб.
Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно использовать для лечения преждевременной половой зрелости, рака простаты, гипертрофии простаты, эндометриоза, миомы матки, рака молочной железы, угрей, предменструального синдрома, синдрома поликистозных яичников и заболеваний, возникающих в результате чрезмерной продукции половых гормонов у представителей обоих полов. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическую композицию настоящего изобретения используют для лечения рака простаты.
Следовательно, изобретение также относится к способу лечения пациента, страдающего от преждевременной половой зрелости, рака простаты, гипертрофии простаты, эндометриоза, миомы матки, рака молочной железы, угрей, предменструального синдрома, синдрома поликистозных яичников и заболеваний, возникающих в результате чрезмерной продукции половых гормонов у представителей обоих полов, путем введения терапевтически активного количества фармацевтической композиции, описанной в любом из приведенных выше вариантов осуществления.
В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят путем однократной инъекции.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения предназначена для лечения или профилактики преждевременной половой зрелости, рака простаты, гипертрофии простаты, эндометриоза, миомы матки, рака молочной железы, угрей, предменструального синдрома, синдрома поликистозных яичников и заболеваний, возникающих в результате чрезмерной продукции половых гормонов у представителей обоих полов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также предлагает предварительно заполненный шприц, который содержит водную фармацевтическую композицию, описанную в одном из приведенных выше вариантов осуществления.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также предлагает предварительно заполненный шприц, содержащий водную фармацевтическую композицию для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- от 1 до 22% (масс/масс) трипторелина или любой его фармацевтически приемлемой соли,
- соль, выбранную из фосфатов и сульфатов,
- от 0 до 1% добавки, выбранной из стабилизаторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ и их смесей, и
- воду для инъекций до 100%,
где pH композиции находится в диапазоне от 4 до 8.
Если не указано иначе, все технические и научные термины используются здесь в своем традиционном значении, известном специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение.
Нижеследующие примеры приведены для иллюстрации описанных выше процедур и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Пример 1: Способ получения
Разные композиции настоящего изобретения, содержащие аналог LHRH в качестве активного ингредиента, получают с помощью нижеследующего способа:
1. Получение сред
Разные среды, используемые для производства опытных образцов, получают следующим образом:
1.1. 200 мМ Фосфатный буфер pH 7,5
1,560 г NaH2PO4 2H2O отвешивают в колбу объемом 50 мл и растворяют в 45 мл воды для инъекций при перемешивании на магнитной мешалке. Затем pH доводят примерно до 7,5, используя 10N NaOH. Объем полученного раствора доводят до 50 мл водой для инъекций и измеряют pH.
1.2. 200 мМ Раствор сульфата натрия
1,420 г Na2SO4 отвешивают в колбу объемом 50 мл и растворяют в WFI при перемешивании на магнитной мешалке. Объем полученного раствора доводят до 50 мл.
1.3. 200 мМ Раствор сульфата аммония
1,321 г (NH4)2SO4 отвешивают в колбу объемом 50 мл и растворяют в WFI при перемешивании на магнитной мешалке. Объем полученного раствора доводят до 50 мл.
2. Получение опытных образцов
Гомогенизацию препарата осуществляют с помощью ручного двухтактного шприцевого устройства.
Пептид отвешивают в первый шприц. В первый шприц помещают либо 115,8 мг, либо 34,7 мг пептида, с получением конечной концентрации трипторелина соответственно 10% масс/масс или 3% масс/масс.
Указанный первый шприц, содержащий пептид, соединяют со вторым шприцем, содержащим 500 мкл воды для инъекций. Солюбилизацию пептида в воде достигают путем минимум пяти переливаний. Затем пустой шприц отсоединяют и заполняют 500 мкл одной из сред. После соединения со шприцем, содержащим раствор пептида, осуществляют однородное смешивание раствора со средой путем минимум десяти переливаний.
Опытные образцы хранят при комнатной температуре в защищенном от света месте.
Минимум десять переливаний осуществляют через 1 ч, 24 ч и 48 ч после получения образца.
Примеры составов композиций приведены в таблице 1:
Таблица 1 | |||||
№ Композиции | Соль аналога LHRH | Содержание аналога LHRH | Соль | Молярное отношение соль/ трипторелин |
pH конечной композиции |
1 | Трипторелина ацетат (1) | 10% | Фосфат | 1,4 | ND |
2 | Трипторелина ацетат (1) | 3% | Сульфат натрия | 1,4 | 5,9 |
3 | Трипторелина ацетат (1) | 10% | Сульфат аммония | 1,4 | 5,9 |
4 | Трипторелина ацетат (1) | 3% (2) | Фосфат | 1,4 | ND |
(1) содержание чистого пептида в исходном веществе: 86,4% (2) разведение композиции 1 в 100 мМ фосфатном буфере ND: не определяли |
Содержание аналога LHRH выражают в виде массового процента продукта по отношению к общей массе композиции.
Композиция 4 представляет собой разбавленную композицию 1.
3. Получение опытных образцов
3.1. Получение 20% масс/масс опытного образца при отношении фосфат/пептид 0,6
1,744 г ацетата трипторелина отвешивают в стеклянную бутыль объемом 25 мл и растворяют в 5,625 мл фосфатного буфера при перемешивании на магнитной мешалке. Медленно добавляют еще 1,875 мл фосфатного буфера при перемешивании на магнитной мешалке, чтобы обеспечить достаточную степень однородности опытного образца. pH конечной композиции составляет 5,7. Затем композицию, представляющую собой белое плотное полутвердое вещество, помещают в пластиковые шприцы объемом 1,2 мл, снабженные иглами 18G. Для введения такой композиции настоящего изобретения требуется максимальное усилие, соответствующее SIF 12 Н при скорости 200 мм/мин.
Фосфатный буфер получают путем растворения 1,43 г дигидрата дигидрофосфата натрия в 80 мл WFI, доведения pH до 7,5 5N раствором гидроксида натрия и доведения конечного объема до 100 мл.
3.2. Получение 20% масс/масс опытного образца при отношении сульфат/пептид 0,6
1,744 г ацетата трипторелина отвешивают в стеклянную бутыль объемом 25 мл и растворяют в 5,625 мл раствора сульфата натрия при перемешивании на магнитной мешалке. Медленно добавляют еще 1,875 мл раствора сульфата натрия при перемешивании на магнитной мешалке, чтобы обеспечить достаточную степень однородности опытного образца. pH конечной композиции составляет 5,4. Получают белое плотное полутвердое вещество.
Раствор сульфата натрия получают путем растворения 1,30 г сульфата натрия в 100 мл WFI.
3.3. Получение 10% масс/масс опытного образца при отношении фосфат/пептид 0,2
0,873 г ацетата трипторелина отвешивают в химический стакан объемом 10 мл и растворяют в 3,75 мл WFI при перемешивании на магнитной мешалке. Медленно добавляют 3,75 мл фосфатного буфера при перемешивании на магнитной мешалке, чтобы обеспечить достаточную степень однородности опытного образца. Получают белое полутвердое вещество.
Фосфатный буфер получают путем растворения 0,536 г дигидрата дигидрофосфата натрия в 80 мл WFI, доведения pH до 7,5 5N раствором гидроксида натрия и доведения конечного объема до 100 мл.
3.4. Получение 10% масс/масс опытного образца при отношении сульфат/пептид 0,2
0,873 г ацетата трипторелина отвешивают в стеклянную бутыль объемом 25 мл и растворяют в 3,75 мл WFI при перемешивании на магнитной мешалке. Медленно добавляют 3,75 мл раствора сульфата натрия при перемешивании на магнитной мешалке, чтобы обеспечить достаточную степень однородности опытного образца. pH конечной композиции составляет 5,2. Получают кремообразное и вязкое полутвердое вещество.
Раствор сульфата натрия получают путем растворения 0,2175 г сульфата натрия в 50 мл WFI.
Пример 2: Исследование стабильности
Опытные образцы хранят при комнатной температуре в защищенном от света месте и затем анализируют методом ВЭЖХ в разные моменты времени перед тестированием in vivo.
Результаты анализа стабильности приведены в таблицах 2 и 3.
Таблица 2 | ||||||
№ Композиции |
Содержание пептида | Среда | Анализ ВЭЖХ | |||
Содержание (мг/мл) | Общее содержание примесей (%) > 0,1% | |||||
D13 | D38 | D13 | D38 | |||
1 | 10% | Фосфатная соль | 91,0 | 92,3 | 0,26 | 0,31 |
2 | 3% | Сульфат натрия | 23,8 | 25,8 | 0,20 | 0,20 |
3 | 10% | Сульфат аммония | 88,5 | 98,2 | 0,20 | 0,21 |
Количество примесей не увеличивается после стояния в течение 38 дней при комнатной температуре.
Таблица 3 | ||||
№ Композиции | Содержание пептида | Среда | Анализ ВЭЖХ | |
Содержание (мг/мл) | Общее содержание примесей (%) > 0,1% | |||
D8 после разведения | D8 после разведения | |||
4 | 3% (2) | Фосфатная соль | 34,9 | 0,20 |
Пример 3: Фармакокинетические (PK) исследования
Крысам вводят описанные в таблице 1 фармацевтические композиции, содержащие разные дозы соли трипторелина.
В таблице 4 указаны дозы, вводимые путем однократной внутримышечной инъекции:
Таблица 4 | ||||
№ Композиции | 1 | 2 | 3 | 4 |
Дозы (мкг/кг) | 2475 | 825 | 2475 | 825 |
В начале исследования для каждой композиции используют 6 самцов крыс Wistar.
Образцы крови берут у животных без анестезии из яремной вены путем непосредственной венопункции, до введения (момент времени 0) и через 2, 5, 9, 15 и 22 дней после введения.
У крыс определяют уровни тестостерона после введения каждой композиции, полученные средние значения приведены на фигуре 1.
Результаты сравнивают с порогом 1 нг/мл, ниже которого происходит химическая кастрация.
Все композиции обеспечивают концентрации тестостерона ниже порога 1 нг/мл в течение периода от 5 до 15 дней после однократного внутримышечного введения композиции настоящего изобретения. Проведенное фармакокинетическое исследование демонстрирует эффективность указанных композиций.
Claims (21)
1. Водная фармацевтическая композиция для замедленного высвобождения активного ингредиента в течение, по меньшей мере, 2 недель, которая содержит:
- в качестве активного ингредиента аналог LHRH, выбранный из трипторелина, деслорелина, нафарелина, гистрелина, бусерелина, госерелина, гонадорелина и лейпрорелина, или любых их фармацевтически приемлемых солей,
- соль, и
- воду,
где активный ингредиент или любые его фармацевтически приемлемые соли, соль и вода составляют, по меньшей мере, 95% по массе по отношению к общей массе композиции, и
где аналог LHRH присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 30% по массе по отношению к общей массе композиции, и
указанная композиция не содержит каких-либо являющихся неводорастворимыми, биоразрушаемыми и/или биосовместимыми (со)полимеров.
2. Композиция по п.1, где аналог LHRH представляет собой трипторелин или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где аналог LHRH находится в форме соли.
4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где аналог LHRH представляет собой трипторелин, а его фармацевтически приемлемая соль представляет собой памоат, ацетат или фосфат, предпочтительно ацетат.
5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где аналог LHRH присутствует в концентрации, варьирующей от 1 до 25% по массе, предпочтительно от 1,5 до 22% по массе по отношению к общей массе композиции.
6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где соль выбрана из фосфатов, сульфатов, цитратов, ацетатов, сукцинатов, карбонатов или хлоридов, более предпочтительно, из фосфатной соли или сульфатной соли.
7. Композиция по п.6, где сульфатная соль представляет собой сульфат натрия или сульфат аммония, предпочтительно сульфат натрия.
8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где pH конечной композиции находится в диапазоне от 4 до 8.
9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где молярное отношение соли к аналогу LHRH варьирует от 0,1:1 до 2:1.
10. Композиция по п.2 или 6, где активный ингредиент представляет собой трипторелин или его фармацевтически приемлемую соль, а соль выбрана из фосфатной и сульфатной солей.
11. Композиция по любому из любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая добавку, выбранную из стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, антиоксидантов и их смесей.
12. Композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая добавку, выбранную из стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, антиоксидантов и их смесей в количестве менее чем 1% (масс/масс) композиции.
13. Композиция по п.11 или 12, содержащая один или несколько ионов поливалентных металлов, предпочтительно один или несколько катионов двухвалентных металлов.
14. Композиция по п.13, где ион поливалентного металла выбран из Zn2+, Cu2+, Mg2+, Fe2+ и Ca2+.
15. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая представляет собой готовую к применению композицию, герметически упакованную в устройство типа шприца.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13290175.2A EP2832361A1 (en) | 2013-07-29 | 2013-07-29 | Aqueous sustained release compositions of LHRH analogs |
EP13290175.2 | 2013-07-29 | ||
PCT/EP2014/065627 WO2015014653A1 (en) | 2013-07-29 | 2014-07-21 | Aqueous sustained release compositions of lhrh analogues |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016106919A RU2016106919A (ru) | 2017-08-31 |
RU2016106919A3 RU2016106919A3 (ru) | 2018-06-18 |
RU2690683C2 true RU2690683C2 (ru) | 2019-06-05 |
Family
ID=48985690
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016106919A RU2690683C2 (ru) | 2013-07-29 | 2014-07-21 | Водные композиции аналогов lhrh с замедленным высвобождением |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160184386A1 (ru) |
EP (2) | EP2832361A1 (ru) |
JP (2) | JP6561054B2 (ru) |
CN (1) | CN105579055A (ru) |
RU (1) | RU2690683C2 (ru) |
WO (1) | WO2015014653A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2018338924B2 (en) * | 2017-09-27 | 2020-05-21 | Novel Pharma Inc. | Long-acting palmitic acid-conjugated GnRH derivative, and pharmaceutical composition containing same |
CN112569340A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-03-30 | 苏州素仕生物科技有限公司 | 一种无菌布舍瑞林注射液及其制备方法和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0525813A1 (en) * | 1991-08-01 | 1993-02-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release |
RU2272615C2 (ru) * | 2000-05-26 | 2006-03-27 | Италфармако С.П.А. | Фармацевтические композиции устойчивого пролонгированного выделения для парентерального введения биологически активных гидрофильных веществ |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05186364A (ja) * | 1991-08-01 | 1993-07-27 | Takeda Chem Ind Ltd | 水溶性組成物 |
US5916582A (en) * | 1996-07-03 | 1999-06-29 | Alza Corporation | Aqueous formulations of peptides |
ES2389627T3 (es) * | 1998-07-20 | 2012-10-29 | Virbac (Australia) Pty Ltd | Formulación para bioimplantes |
US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
MXPA05013398A (es) * | 2003-06-10 | 2006-03-09 | Lg Life Sciences Ltd | Solucion estable acuosa de eritropoyetina de origen humano, que no contiene albumina de suero. |
US20100028361A1 (en) * | 2006-12-19 | 2010-02-04 | Smith Mark A | Brain-derived gonadotropins and cognition |
WO2009114959A1 (zh) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 可注射用缓释药物制剂及其制备方法 |
CN103239711B (zh) * | 2013-05-24 | 2015-08-05 | 成都天台山制药有限公司 | 曲普瑞林注射液和制法 |
-
2013
- 2013-07-29 EP EP13290175.2A patent/EP2832361A1/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-07-21 CN CN201480049169.4A patent/CN105579055A/zh active Pending
- 2014-07-21 JP JP2016530424A patent/JP6561054B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-21 US US14/908,953 patent/US20160184386A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-21 EP EP14747871.3A patent/EP3027200A1/en not_active Withdrawn
- 2014-07-21 RU RU2016106919A patent/RU2690683C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-21 WO PCT/EP2014/065627 patent/WO2015014653A1/en active Application Filing
-
2019
- 2019-05-29 JP JP2019100571A patent/JP2019137698A/ja not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0525813A1 (en) * | 1991-08-01 | 1993-02-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release |
RU2272615C2 (ru) * | 2000-05-26 | 2006-03-27 | Италфармако С.П.А. | Фармацевтические композиции устойчивого пролонгированного выделения для парентерального введения биологически активных гидрофильных веществ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2016106919A (ru) | 2017-08-31 |
US20160184386A1 (en) | 2016-06-30 |
EP3027200A1 (en) | 2016-06-08 |
EP2832361A1 (en) | 2015-02-04 |
JP2016528220A (ja) | 2016-09-15 |
JP2019137698A (ja) | 2019-08-22 |
WO2015014653A1 (en) | 2015-02-05 |
JP6561054B2 (ja) | 2019-08-14 |
CN105579055A (zh) | 2016-05-11 |
RU2016106919A3 (ru) | 2018-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3860841B2 (ja) | 持続性ペプチド放出製剤 | |
US10206968B2 (en) | Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs | |
EP1404357B1 (en) | Gonadotropin releasing hormone antagonist in gel-forming concentrations | |
ES2914314T3 (es) | Composiciones y métodos para la liberación a largo plazo de antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) | |
JP6811270B2 (ja) | ランレオチドの持続放出用の医薬組成物 | |
HU225691B1 (en) | Aqueous formulations of peptides | |
MX2009001396A (es) | Aplicacion de dosis iniciales de analogos lhrh y dosis de mantenimiento de antagonistas lrh para el tratamiento de canceres dependientes de hormona y kits farmaceuticos correspondientes. | |
CZ285768B6 (cs) | Použití lyofilizátu octanu cetrorelixu | |
ES2251715T3 (es) | Suspensiones inyectables de efecto prolongado de un analogo de lhrh y un procedimiento para su preparacion. | |
RU2690683C2 (ru) | Водные композиции аналогов lhrh с замедленным высвобождением | |
JP4016133B2 (ja) | ペプチド放出のための新規な製剤 | |
CA3051182C (en) | A composition comprising at least one gnrh antagonist | |
Okada | 23 depot injectable microcapsules of leuprorelin acetate (Lupron depot) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200722 |