CN105579055A - Lhrh类似物的水性缓释组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于LHRH类似物缓释、特别是用于与至少2周的治疗相容的缓释的水性药物组合物。所述药物组合物特别用于治疗LHRH类似物所指示的疾病。
Description
本发明涉及用于使LHRH类似物缓释、特别是用于与治疗性治疗相容的缓释至少2周的水性药物组合物。
促黄体激素释放激素、称作LHRH或GnRH是具有下式的十肽：(焦)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。
LHRH从下丘脑中释放并且结合垂体上的受体，导致LH(促黄体激素)和FSH(滤泡刺激激素)释放。随后LH和FSH对性腺起作用以刺激类固醇性激素合成。LHRH的脉冲式释放和由此LH和FSH的释放控制家养动物和人的生殖周期。LHRH激动剂的急性剂量增加动物和人的LH和类固醇性激素水平。相反地，这些激动剂的长期剂量抑制LH和类固醇激素水平。因此，多剂量的LHRH激动剂的效应在于抑制雌性的雌激素形成并且抑制雄性的睾酮形成。在施用急性或长期剂量的LHRH拮抗剂后，在动物和人中观察到相同的效应。已经使用LHRH激动剂或它们处于临床研究中，用于治疗几种激素依赖性疾病，例如前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟和乳腺癌。它们还用作避孕药。有关LHRH类似物的综述，参见J.Sandow等人：″HypothalamicHormones.Chemistry，Physiology，andClinicalApplications″，D.Gupta和W.Voeters编辑，p.307(1978)。
使用LHRH类似物治疗需要在延长时间期限内给患者连续和/或反复施用。如果反复注射对患者导致不便和不适感，则缓释制剂是期望的。
通常，通过使用生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物例如PLGA得到活性成分的释放，且制剂是在适合的赋形剂中的微型植入物或微粒的形式。
本发明涉及LHRH类似物的水性缓释制剂，其具有简单的组成，特别是不含任何非水溶性、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物或赋形剂，并且可以使用传统的针头例如胰岛素针头注射。
本发明的主题由此是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，其包含：
-作为活性成分的LHRH类似物；
-盐；和
-水。
在如下的本文上下文中，除非另有指示，否则该范围内包括数值范围的极限，尤其是在表述″在…的范围内″中。
除非另有指示，否则举出如下定义是为了示例和定义用于描述本文的本发明的不同术语的含义和范围。
本文所用的术语″盐″是指单价或多价有机或无机阴离子或阳离子盐。
本文所用的术语″缓冲剂″是指包含可离子化的化合物的溶液，该溶液抵抗其pH改变且然后可以在特定范围内稳定组合物的pH。缓冲剂通常由弱酸或其盐或弱碱及其盐组成，其可以抵抗pH改变。
可以通过测定注射力确定的术语″可注射性″是指使用注射用装置如注射器进行胃肠外施用的制剂的适合性。
本文所用的术语″稳定剂″是指用于防止活性物质降解、提高其物理或化学稳定性的药学上可接受的化合物(例如具有抗氧化剂特性的化合物或表面活性剂)。
本文所用的术语″表面活性剂″是指具有表面活性特性的化合物或赋形剂。当用于本发明的制剂时，表面活性剂可以改善活性成分的水溶性、有助于防止活性物质降解和/或限制活性成分沉淀。
本文所用的术语″抗氧化剂″是指具有抗氧化剂特性的化合物。当用于本发明的制剂时，抗氧化剂可以抑制或防止活性成分氧化降解和/或抑制或防止赋形剂的氧化降解。
术语″(共)聚合物″是指聚合物或其共聚物或混合物。
术语″非水溶性″应当被理解为是指不溶于水。优选地，″非水溶性″(共)聚合物或赋形剂在25℃下具有低于1mg/mL且优选低于0.1mg/mL的在水中的溶解度。
术语″生物相容性″是指通过在活组织、生物系统或生物功能中不产生医学上明显的毒性、有害或免疫应答的生物学相容性。
术语″可生物降解的″是指在置于生物流体中时能够被生物活性剂、生物(微-)生物体分解。
术语“主要”在与表述“主要由…组成的组合物”结合使用时是指任意另外的成分仅构成少量杂质，相对于该组合物总重它们各自低于2、优选低于1、更优选低于0.5、0.25％，且相对于该组合物总重总计低于3、2、1、0.5％。
在一个优选的实施方案中，“主要由…组成的组合物”是指任意另外的成分仅构成少量杂质，相对于该组合物总重它们各自低于2％，且相对于该组合物总重总计低于3％。在另一个优选的实施方案中，“主要由…组成的组合物”是指任意另外的成分仅构成少量杂质，相对于该组合物总重它们各自低于1％，且相对于该组合物总重总计低于2％。在一个更优选的实施方案中，“主要由…组成的组合物”是指任意另外的成分仅构成少量杂质，相对于该组合物总重它们各自低于0.5％，且相对于该组合物总重总计低于1％。在另一个更优选的实施方案中，“主要由…组成的组合物”是指任意另外的成分仅构成少量杂质，相对于该组合物总重它们各自低于0.25％，且相对于该组合物总重总计低于0.5％。除非另有描述，否则本发明中举出的所有百分比均为重量/重量(w/w)百分比。
LHRH类似物可以选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的药学上可接受的盐。该活性成分是盐或游离碱的形式。
优选地，LHRH类似物是曲普瑞林或其药学上可接受的盐。
本发明的水性药物组合物主要包含活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水。优选地，所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少95％重量且更优选占至少97％。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该组合物包含：
-作为活性成分的LHRH类似物，其选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少95％重量。
优选地，用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物包含：
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少95％重量。
可以用于本发明的LHRH类似物的盐优选是有机酸的药学上可接受的盐，例如乙酸、苯乙酸、乳酸、苹果酸、双羟萘酸、抗坏血酸、琥珀酸或苯甲酸的盐；或无机酸的药学上可接受的盐，例如盐酸、硫酸或磷酸的盐。
根据一个优选的实施方案，LHRH类似物是盐形式。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该组合物包含：
-作为活性成分的LHRH类似物的药学上可接受的盐，其选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林；
-盐；和
-水，
其中活性成分的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少95％重量。
在一个优选的实施方案中，LHRH类似物是选自乙酸、苯乙酸、乳酸、苹果酸、双羟萘酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、硫酸和磷酸的药学上可接受的盐的形式。
优选地，LHRH类似物是双羟萘酸盐、乙酸盐或磷酸盐的形式，且更优选乙酸盐。
在本发明的一个优选的实施方案中，LHRH类似物是曲普瑞林，且其药学上可接受的盐是双羟萘酸盐、乙酸盐或磷酸盐，且优选乙酸盐。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该组合物包含：
-作为活性成分的选自曲普瑞林的LHRH类似物药学上的双羟萘酸盐、乙酸盐或磷酸盐；
-盐；和
-水，
其中所述活性成分或其药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少95％重量。
根据另一个优选的实施方案，曲普瑞林是游离碱。
无论LHRH类似物的形式如何，即盐形式或游离碱形式，在本发明的含义中，例如作为浓度或百分比表示的LHRH类似物的量是指作为游离碱的LHRH类似物。
有利地，LHRH类似物的存在浓度相对于该组合物总重为1-30％重量，优选1-25％重量，且更优选1.5-22％重量。
优选地，LHRH类似物是曲普瑞林且存在浓度相对于该组合物总重为1-30％重量，优选1-25％重量，且更优选1.5-22％重量。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该组合物包含：
-作为活性成分的LHRH类似物，其选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少95％重量；且
所述LHRH类似物的存在浓度相对于该组合物总重为1-30％重量。
优选地，用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物包含：
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少95％重量；且
所述LHRH类似物的存在浓度相对于该组合物总重为1-30％重量。
本发明的组合物包含盐。该盐可以选自磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐或盐酸盐。当该盐是硫酸盐时，它可以选自硫酸钠或硫酸铵。
在一个优选的实施方案中，所述盐选自磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐或盐酸盐。
优选地，所述盐选自磷酸盐或硫酸盐。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该组合物包含：
-作为活性成分的LHRH类似物，其选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-盐，其选自磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐和盐酸盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少95％重量，
且优选
-作为活性成分的LHRH类似物，其选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-选自磷酸盐和硫酸盐的盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少95％重量。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该组合物包含：
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-盐，其选自磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐和盐酸盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少95％重量，
且优选
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-选自磷酸盐和硫酸盐的盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少95％重量。
在本发明的一个实施方案中，所述盐是硫酸盐。
在另一个优选的实施方案中，所述盐是硫酸盐，其选自硫酸钠和硫酸铵。优选地，硫酸盐是硫酸钠。
在本发明的另一个实施方案中，所述盐是磷酸盐。
在磷酸盐的具体情况中，磷酸盐可以是磷酸盐缓冲液。可以通过将二水合磷酸二氢钠溶于水并且使用氢氧化钠将pH调整至7.5制备磷酸盐缓冲液。
优选地，磷酸盐是磷酸盐缓冲液。
在一个优选的实施方案中，本发明是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，其包含：
-作为活性成分的曲普瑞林；
-盐；和
-水，
曲普瑞林的存在浓度相对于该组合物总重为1-30％重量。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该组合物包含：
-作为活性成分的LHRH类似物，其选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的药学上可接受的盐，
-选自磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐和盐酸盐的盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少97％重量，
所述LHRH类似物的存在浓度相对于该组合物总重为1-30％重量。
优选地，用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物包含：
-作为活性成分的LHRH类似物，其选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-选自磷酸盐和硫酸盐的盐；和，
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少97％重量；且
所述LHRH类似物的存在浓度相对于该组合物总重为1-30％重量。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该组合物包含：
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-选自磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐和盐酸盐的盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少97％重量，
LHRH类似物的存在浓度相对于该组合物总重为1-22％重量。
优选地，用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物包含：
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐，
-选自磷酸盐和硫酸盐的盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少97％重量；且
LHRH类似物的存在浓度相对于该组合物总重为1-22％重量。
在一个特别优选实施方案中，最终组合物的pH为4-9。
在另一个实施方案中，所述盐是硫酸盐且优选硫酸铵。优选地，所述盐是硫酸铵且硫酸铵溶液的pH为4-8，且更优选5-8。
在一个优选的实施方案中，所述盐是硫酸盐且优选硫酸钠。优选地，所述盐是硫酸钠且硫酸钠溶液的pH为4-8，且更优选4-7。
在另一个优选的实施方案中，所述盐是磷酸盐。优选地，所述盐是磷酸盐且磷酸盐溶液的pH为4-8，且更优选6-8。
在本发明的一个优选的实施方案中，盐与LHRH类似物的摩尔比约为0.1∶1(是指0.1±0.01)-约2∶1(是指2±0.2)。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该组合物包含：
-作为活性成分的LHRH类似物的药学上可接受的盐，所述LHRH类似物选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林；
-盐，其选自磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐和盐酸盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少97％重量；且
盐与LHRH类似物的摩尔比约为0.1∶1-约2∶1。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该组合物包含：
-作为活性成分的LHRH类似物的药学上可接受的盐，所述LHRH类似物选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林；
-盐，其选自磷酸盐和硫酸盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少97％重量；且
盐与LHRH类似物的摩尔比约为0.1∶1-约2∶1。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该组合物包含：
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-盐，其选自磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐和盐酸盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少97％重量；且
盐与LHRH类似物的摩尔比约为0.1∶1-约2∶1。
在本发明的一个更优选的实施方案中，所述活性成分是曲普瑞林或其药学上可接受的盐，所述盐是磷酸盐，且磷酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.1∶1(是指0.1±0.01)-约2∶1(是指2±0.2)。
优选地，磷酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.15∶1(是指0.15±0.015)-约1.5∶1(是指1.5±0.15)。
本发明的一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，其包含：
-1-30％(w/w)的作为活性成分的曲普瑞林；
-磷酸盐；和
-水，
磷酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.1∶1(0.1±0.01)-约2∶1(2±0.2)，优选约为0.15∶1(0.15±0.015)-约1.5∶1(1.5±0.15)。
优选地，用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物包含：
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-选自磷酸盐的盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少97％重量；且
曲普瑞林的存在浓度相对于该组合物总重为1-30％重量；且
磷酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.15∶1-约1.5∶1。
在本发明的另一个更优选的实施方案中，所述活性成分是曲普瑞林或其药学上可接受的盐，所述盐是硫酸钠，且硫酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.1∶1(是指0.1±0.01)-约2∶1(是指2±0.2)。
优选地，硫酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.15∶1(是指0.15±0.015)-约1.5∶1(是指1.5±0.15)。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，其包含：
-1-30％(w/w)的作为活性成分的曲普瑞林；
-硫酸钠；和
-水，
硫酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.1∶1(0.1±0.01)-约2∶1(2±0.2)，优选约为0.15∶1(0.15±0.015)-约1.5∶1(1.5±0.15)。
在本发明的另一个更优选的实施方案中，所述活性成分是曲普瑞林或其药学上可接受的盐，所述盐是硫酸铵，且硫酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.1∶1(是指0.1±0.01)-约2∶1(是指2±0.2)。
优选地，硫酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.15∶1(是指0.15±0.015)-约1.5∶1(是指1.5±0.15)。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，其包含：
-1-30％(w/w)的作为活性成分的曲普瑞林；
-硫酸铵；和
-水，
硫酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.1∶1(0.1±0.01)-约2∶1(2±0.2)，优选约为0.15∶1(0.15±0.015)-约1.5∶1(1.5±0.15)。
优选地，用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物包含：
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-选自硫酸钠或硫酸铵的盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少97％重量；且
曲普瑞林的存在浓度相对于该组合物总重为1-30％重量；且
磷酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.15∶1-约1.5∶1。
在另一个优选的实施方案中，本发明的水性药物组合物不含任何非水溶性、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物或赋形剂或其混合物。这是指在该组合物中任何非水溶性、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物或赋形剂或其混合物的含量低于0.1％重量(w/w)。
给药物组合物在施用后提供活性药物成分缓释的传统的和充分描述的方式是使用生物相容性(共)聚合物，例如聚丙交酯类(PLA)、聚乙醇酸交酯类(PLG)、聚丙交酯-共-乙交酯类(PLGA)、聚烷基氰基丙烯酸酯类、聚-ε-己内酯类和通过组合或修饰这些生物相容性(共)聚合物得到的任意(共)聚合物试剂。这类非水溶性的(共)聚合物形成可生物降解的微粒基质或固体植入物，其在施用入体内时逐步被侵蚀。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该组合物不含任何非水溶性的、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物，且包含：
-作为活性成分的LHRH类似物，其选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-盐，其选自磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐和盐酸盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少95％重量，
且优选包含：
-作为活性成分的LHRH类似物，其选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-盐，其选自磷酸盐和硫酸盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少97％重量。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该组合物不含任何非水溶性的、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物，且包含：
-作为活性成分的LHRH类似物，其选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-盐，其选自磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐和盐酸盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少97％重量，
且LHRH类似物的存在浓度相对于该组合物总重为1-30％重量。
在另一个优选的实施方案中，本发明的水性药物组合物用于使活性成分缓释至少2周，不含任何非水溶性的、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物，且包含：
-作为活性成分的曲普瑞林；
-盐；和
-水，
曲普瑞林的存在浓度相对于该组合物总重为1-30％重量。
优选地，曲普瑞林的存在浓度相对于该组合物总重为1-25％重量，且更优选1.5-22％重量。
在一个具体的实施方案中，本发明的水性药物组合物不含任何非水溶性的、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物且包含：
-1-30％(w/w)的作为活性成分的曲普瑞林；
-磷酸盐；和
-水，
磷酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.1∶1(0.1±0.01)-约2∶1(2±0.2)。
优选地，磷酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.15∶1(0.15±0.015)-约1.5∶1(1.5±0.15)。
在另一个具体的实施方案中，本发明的水性药物组合物不含任何非水溶性的、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物，且包含：
-1-30％(w/w)作为活性成分的曲普瑞林；
-硫酸钠；和
-水，
硫酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.1∶1(0.1±0.01)-约2∶1(2±0.2)。
优选地，硫酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.15∶1(0.15±0.015)-约1.5∶1(1.5±0.15)。
优选地，用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物包含：
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-选自磷酸盐的盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少97％重量，
曲普瑞林的存在浓度相对于该组合物总重为1-25％重量；且
磷酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.15∶1-约1.5∶1。
在另一个具体的实施方案中，本发明的水性药物组合物不含任何非水溶性的、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物，且包含：
-1-30％(w/w)的作为活性成分的曲普瑞林；
-硫酸铵；和
-水，
硫酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.1∶1(0.1±0.01)-约2∶1(2±0.2)。
优选地，硫酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.15∶1(0.15±0.015)-约1.5∶1(1.5±0.15)。
优选地，用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物包含：
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-选自硫酸盐的盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少97％重量，
曲普瑞林的存在浓度相对于该组合物总重为1-25％重量；且
硫酸盐与曲普瑞林的摩尔比约为0.15∶1-约1.5∶1。
本发明的组合物还可以包含其它常用于这类药物组合物的水溶性添加剂，例如稳定剂、抗氧化剂或表面活性剂。
稳定剂或表面活性剂可以选自金属离子、脂肪酸及其盐、脂肪醇类、聚氧基醚类、伯洛沙姆类、多元醇类例如海藻糖、甘露糖醇、蔗糖和葡萄糖、聚山梨醇酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。
本发明的组合物可以包含一种或多种多价金属离子作为稳定剂。
在一个具体的实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种多价金属离子，且优选一种或多种二价金属阳离子。
在一个优选的实施方案中，所述多价金属离子选自Zn2+、Cu2+、Mg2+、Fe2+和Ca2+。
抗氧化剂可以选自氨基酸，例如甲硫氨酸、组氨酸、色氨酸；聚氨基酸，例如谷胱甘肽；螯合剂，例如乙二胺四醋酸二钠和柠檬酸；抗坏血酸；偏亚硫酸氢钠；硫代甘油；对羟甲酚(BHT)；丁羟基茴香醚；及其混合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的水性药物组合物包含选自稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂及其混合物的添加剂。
如果存在，则这些选自稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂及其混合物的添加剂以重量(w/w)计的量低于该药物组合物的5.0％且优选低于1.0％。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该药物组合物主要由如下成分组成或由如下成分组成：
-作为活性成分的LHRH类似物，其选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的药学上可接受的盐，浓度相对于该组合物总重为1-30％重量；
-盐，其选自磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐和盐酸盐；
-0-5％的添加剂，其选自稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂及其混合物；和
-水(适量至100％)，
且优选主要由如下成分组成或由如下成分组成：
-作为活性成分的LHRH类似物，其选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的药学上可接受的盐，浓度相对于该组合物总重为1-30％重量；
-选自磷酸盐和硫酸盐的盐；
-选自稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂及其混合物的添加剂；和
-水(适量至100％)。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该药物组合物主要由如下成分组成或由如下成分组成：
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐，浓度相对于该组合物总重为1-22％重量；
-盐，其选自磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐和盐酸盐；
-0-5％的添加剂，其选自稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂及其混合物；和
-水(适量至100％)，
被包含的该水性药物组合物的pH为4-8。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该药物组合物主要由如下成分组成或由如下成分组成：
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐，浓度相对于该组合物总重为1-22％重量；
-选自硫酸盐和磷酸盐的盐；
-0-1％的添加剂，其选自稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂及其混合物，所述添加剂至少包含二价金属阳离子，其选自Zn2+、Cu2+、Mg2+、Fe2+和Ca2+；
-水(适量至100％)；且
该被包含的水性药物组合物的pH为6-8，
且更优选曲普瑞林或选自双羟萘酸盐、乙酸盐和磷酸盐的任意药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该药物组合物主要由如下成分组成或由如下成分组成：
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐，浓度相对于该组合物总重为1-22％重量；
-选自磷酸盐的盐；
-0-1％的添加剂，其选自稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂及其混合物；和
-水(适量至100％)，
该被包含的水性药物组合物的pH为6-8，
且更优选曲普瑞林或选自双羟萘酸盐、乙酸盐和磷酸盐的任意药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的另一个主题是用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，该药物组合物主要由如下成分组成或由如下成分组成：
-作为活性成分的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐，浓度相对于该组合物总重为1-22％重量；
-盐，其为选择的硫酸盐；
-0-1％的添加剂，其选自稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂及其混合物；和
-水(适量至100％)，
该包含的水性药物组合物的pH为6-8，
且更优选曲普瑞林或选自双羟萘酸盐、乙酸盐和磷酸盐的任意药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的组合物还可以包含pH缓冲剂。
在一个优选的实施方案中，如上述实施方案任一项所定义的药物组合物是水溶液。
可以通过混合所述活性成分、所述盐和水制备本发明的组合物。可以预先将所述活性成分溶于水，然后将所述盐作为在注射用水(WFI)中的溶液加入。在使用其它添加剂的情况中，将它们溶于肽溶液或盐溶液，然后混合。
本发明的药物组合物为密封在注射器类装置中的随时可用的组合物。
可以通过胃肠外途径施用本发明的药物组合物。在一个优选的实施方案中，通过皮下、肌内或深部皮下注射且更优选通过皮下注射施用本发明的组合物。
本发明的药物组合物能够使曲普瑞林在人体内缓释至少2周。这类释放在组合物中不使用任何(共)聚合物基质的情况下得到，特别是不使用任何非水溶性的、生物相容性和/或可生物降解的常用于缓释组合物的(共)聚合物试剂得到，例如聚丙交酯类(PLA)、聚乙醇酸交酯类(PLG)、聚丙交酯-共-乙交酯类(PLGA)、聚烷基氰基丙烯酸酯类、聚-ε-己内酯类和通过组合或修饰这些生物相容性(共)聚合物得到的任意(共)聚合物试剂。
在一个优选的实施方案中，LHRH类似物的缓释在人体内至少具有2-6周。
在一个优选的实施方案中，LHRH类似物的缓释在人体内至少具有至少1个月。
本发明的组合物能够缓释至少14天、21天、28天、35天或42天。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物能够缓释至少14天。在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物能够缓释至少21天。在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物能够缓释至少28天。在一个更优选的实施方案中，本发明的组合物能够缓释至少35天。在另一个更优选的实施方案中，本发明的组合物能够缓释至少42天。
本发明的LHRH激动剂和拮抗剂化合物用于治疗性早熟、前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌、痤疮、经前期综合征、多囊卵巢综合征和因性别中的性激素产生过度导致的疾病。LHRH激动剂和拮抗剂也用于控制雌性和雄性中的生殖。LHRH激动剂在以脉冲方式施用时用作生殖促进剂。本发明的LHRH激动剂化合物也可以用于雌性动物的促生长和用于鱼的产卵。
本发明的药物组合物可以用于治疗性早熟、前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌、痤疮、经前期综合征、多囊卵巢综合征和因性别中的性激素产生过度导致的疾病。在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗前列腺癌。
因此，本发明还涉及治疗患有如下疾病的患者的方法：性早熟、前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌、痤疮、经前期综合征、多囊卵巢综合征和因性别中的性激素产生过度导致的疾病，该方法通过施用治疗有效量的上述实施方案任一项中所述的药物组合物来进行。
在另一个实施方案中，通过单一注射施用所述药物组合物。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗或预防性早熟、前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌、痤疮、经前期综合征、多囊卵巢综合征和因性别中的性激素产生过度导致的疾病。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及预装注射器，该注射器包含如上述实施方案任一项中所定义的水性药物组合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明还涉及预装注射器，该注射器包含用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，且该组合物由如下成分组成：
-1-22％(w/w)的曲普瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-选自磷酸盐和硫酸盐的盐；
-0-1％的添加剂，其选自稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂及其混合物；和
-适量至100％的注射用水，
该被包含的组合物的pH为4-8。
除非另有指示，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域专业人员通常所理解的相同的含义。
提供下列实施例是为了示例上述方法，但不应将其视为限定本发明的范围。
实验部分
实施例1：制备方法
根据如下方法、使用LHRH类似物作为活性成分制备本发明的不同组合物：
1.介质的制备
如下制备用于制备原型的不同介质：
1.1.200mMpH7.5的磷酸盐缓冲液
将1.560gNaH2PO42H2O称重入50mL烧瓶并且在磁搅拌下溶于45mL注射用水。然后使用NaOH10N将pH调整至约7.5的值。然后使用WFI使该溶液达到50mL并且测定pH。
1.2.200mM的硫酸钠溶液
将1.420gNa2SO4称重入50mL烧瓶并且在磁搅拌下溶于WFI。然后使该溶液达到50mL。
1.3.200mM的硫酸铵溶液
将1.321g(NH4)2SO4称重入50mL烧瓶并且在磁搅拌下溶于WFI。然后使该溶液达到50mL。
2.原型的制备
手动推拉式注射器装置用于确保制剂匀化。
将所述肽称重入第一支注射器。在第一支注射器中导入115.8mg或34.7mg肽，得到最终曲普瑞林浓度分别为10％w/w或3％w/w。
使包含所述肽的第一支注射器连接至包含500μL注射用水的第二种支注射器。通过确保最少5次转移得到在水中增溶的肽。然后取出空注射器并且充满500μL所述介质之一。在连接包含所述肽溶液的注射器后，通过确保最少10次转移获得介质匀化。
将原型储存在室温下，避光。
在制备后1h、24h和48h进行最少10次转移。
将制剂组合物的实例报道在表1中：
表1
(1)原料中的纯肽含量：86.4％
(2)用磷酸盐缓冲液100mM稀释组合物1
ND：未测定
以相对于组合物总重的产品重量百分比表示LHRH类似物的含量。
组合物4相当于稀释的组合物1。
3.其它原型的制备
3.1.磷酸盐/肽之比为0.6的20％w/w原型的制备
将1,744g醋酸曲普瑞林称重入25mL玻璃瓶并且在磁搅拌下溶于5.625mL磷酸盐缓冲液。在磁搅拌下缓慢地再添加1.875mL磷酸盐缓冲液，以确保原型足够匀化。最终组合物的pH为5.7。然后将为白色和稠密的半固体制剂填充入配备18G针头的1.2mL塑料注射器。本发明的该组合物提供以200mm/min速度12NSIF所定义的最大注射力。
通过将1.43g二水合磷酸二氢钠溶于80mLWFI、用5N氢氧化钠将pH调整至7.5并且将最终体积调整至100mL制备磷酸盐缓冲液。
3.2.硫酸盐/肽之比为0.6的20％w/w原型的制备
将1,744g醋酸曲普瑞林称重入25mL玻璃瓶并且在磁搅拌下溶于5.625mL硫酸钠溶液。在磁搅拌下缓慢地再添加1.875mL硫酸钠溶液，以确保原型足够匀化。最终组合物的pH为5.4。得到白色和稠密的半固体。
通过将1.30g硫酸钠溶于100mLWFI制备硫酸钠溶液。
3.3.磷酸盐/肽之比为0.2的10％w/w原型的制备
将0.873g醋酸曲普瑞林称重入10mL烧杯并且在磁搅拌下溶于3.75mLWFI。在磁搅拌下缓慢地添加3.75mL磷酸盐缓冲液，以确保原型足够匀化。得到白色半固体。
通过将0.536g二水合磷酸二氢钠溶于80mLWFI、用5N氢氧化钠将pH调整至7.5并且将最终体积调整至100mL制备磷酸盐缓冲液。
3.4.硫酸盐/肽之比为0.2的10％w/w原型的制备
将0.873g醋酸曲普瑞林称重入25mL玻璃瓶并且在磁搅拌下溶于3.75mLWFI。在磁搅拌下缓慢地添加3.75mL硫酸钠溶液，以确保原型足够匀化。最终组合物的pH为5.2。得到乳膏状和粘性半固体。
通过将0.2175g硫酸钠溶于50mLWFI制备硫酸钠溶液。
实施例2：稳定性研究
将原型储存在避光的室温下且随后通过HPLC在不同时间点分析，然后进行体内测试。
稳定性数据如表2和3中所示。
表2
杂质的量在室温下持续38天不增加。
表3
实施例3：药代动力学(PK)研究
将表1中鉴定的药物组合物以不同曲普瑞林盐剂量注入大鼠。
将单次肌内施用剂量报道在表4中：
表4
| 组合物# | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 剂量(μg/kg) | 2475 | 825 | 2475 | 825 |
在本研究开始时每种制剂使用总计6只雄性Wistar大鼠。
在注射前(0时)、施用后2、5、9、15和22天，通过从颈静脉直接静脉穿刺从未麻醉的动物中得到血样。
对每种组合物测定大鼠的睾酮水平，且得到的平均值如图1中所示。
将结果与低于化学睾丸切除是有效的1ng/mL的阈值比较。
在单次肌内施用本发明组合物后5-15天，全部组合物具有低于1ng/mL阈值的睾酮浓度。本药代动力学研究证实了这些组合物的效能。
Claims (14)
1.用于使活性成分缓释至少2周的水性药物组合物，其包含：
-作为活性成分的LHRH类似物，其选自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的药学上可接受的盐；
-盐；和
-水，
其中所述活性成分或其任意的药学上可接受的盐、所述盐和水相对于该组合物总重占至少95％重量。
2.根据上述权利要求任一项的组合物，其中LHRH类似物是曲普瑞林或其药学上可接受的盐。
3.根据上述权利要求任一项的组合物，其中LHRH类似物是盐形式。
4.根据上述权利要求任一项的组合物，其中LHRH类似物是曲普瑞林，且其药学上可接受的盐是双羟萘酸盐、乙酸盐或磷酸盐，且优选乙酸盐。
5.根据上述权利要求任一项的组合物，其中LHRH类似物的存在浓度相对于该组合物总重为1-30％重量，优选1-25％重量，且更优选1.5-22％重量。
6.根据上述权利要求任一项的组合物，其中所述盐选自磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、碳酸盐或盐酸盐，且更优选自磷酸盐或硫酸盐。
7.根据权利要求7的组合物，其中硫酸盐是硫酸钠或硫酸铵，且优选为硫酸钠。
8.根据上述权利要求任一项的组合物，其中最终组合物的pH为4-8。
9.根据上述权利要求任一项的组合物，其中盐与LHRH类似物的摩尔比约为0.1∶1-约2∶1。
10.根据权利要求2或7的组合物，其中所述活性成分是曲普瑞林或其药学上可接受的盐，且所述盐选自磷酸盐和硫酸盐。
11.根据上述权利要求任一项的组合物，其还包含选自稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂的添加剂及其混合物。
12.根据权利要求11的组合物，其包含一种或多种多价金属离子，优选一种或多种二价金属阳离子。
13.根据权利要求12的组合物，其中所述多价金属离子选自Zn2+、Cu2+、Mg2+、Fe2+和Ca2+。
14.根据上述权利要求任一项的组合物，其为密封在注射器类装置中的随时可用的组合物。
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