BR112012017435A2 - processo para a preparação de composições farmacêuticas para a liberação sustentada de análogos de somatostatina - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA A LIBERAÇÃO SUSTENTADA DE ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA. A invenção se refere a um processo para a preparação de composições injetáveis farmacêuticas para a liberação sustentada de análogos de somatostatina e a composições farmacêuticas preparadas de acordo com o processo. Em um aspecto preferido, o processo compreende as etapas de combinar acetato de lanreotida e ácido acético, liofilizar a mistura resultante apena suma vez e hidratar o liofilizado. Ácido acético pode ser adicionado a um pH desejado durante a etapa final do processo.

Description

I | 1114 . “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA A LIBERAÇÃO SUSTENTADA DE ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA” . A invenção se refere a um processo para a preparação de composições farmacêuticas para a liberação sustentada de análogos de somatostatina e a composições farmacêuticas preparadas de acordo com o dito processo. A invenção se refere ainda às composições farmacêuticas para a liberação sustentada de lanreotida (análogo de somatostatina).

1 Muitos tratamentos com peptídeos exigem a administração contínua ou repetida no paciente durante um período de tempo prolongado. Como as injeções repetidas causam 1 10 tanto inconveniência quanto desconforto ao paciente, as preparações de liberação : sustentada são desejáveis e foram o objetivo de esforços de desenvolvimento.

, Vários processos são conhecidos para a preparação de liberação sustentada de peptídeos. Entretanto, os processos são frequente e relativamente complexos e não podem constantemente produzir o mesmo produto.

A Publicação da Patente Internacional WO 2004/030650 divulga uma preparação : para a liberação sustentada de um antagonista de GnRH. Ao contrário do presente pedido, é gozarelix [nome INN], um antagonista do fator liberador do hormônio luteinizante (LHRH), ' usado em pacientes que sofrem de hiperplasia prostática benigna (BPH), previamente conhecida pelo seu código de desenvolvimento D-63153. A publicação divulga a reconstituição de um peptídeo liofiizado com uma solução salina inorgânica de baixa concentração a uma concentração de 5 mg a 50 mg de peptídeo por mililitto. À administração da preparação resultante é considerada até duas horas depois da reconstituição.

A Patente US 5.595.760 descreve as composições farmacêuticas sólidas e semissólidas intencionadas para a liberação sustentada de peptídeos, em que as composições são compostas de um sal de peptídeo gelificável e solúvel em água | opcionalmente combinado com um excipiente monomérico apropriado. Estas composições ; gelificam depois da administração a um paciente e permitem uma liberação sustentada | durante um período de pelo menos três dias.

| 30 A Publicação da Patente Internacional WO 99/48517 divulga uma composição | farmacêutica sólida ou semissólida compreendendo um sal de peptídeo gelificável e solúvel | em água. O processo para a preparação da composição envolve duas etapas de liofilização 1 e a adição de um ácido para regular o pH final não é divulgada. ' O requerente descobriu que um processo mais simples que envolve uma única etapa de liofiização e pode ser utilizado para produzir composições de acordo com a invenção. É um objetivo da invenção fornecer um processo mais simples para a preparação

| 2114 ! . de composições injetáveis para a liberação sustentada de análogos de somatostatina. É um | objetivo adicional da invenção produzir consistentemente composições tendo um pH dentro | . de uma faixa relativamente estreita.

Um objetivo da presente invenção é, portanto, um processo para a preparação de | 5 uma composição farmacêutica de liberação sustentada injetável, compreendendo as etapas i de: ! * combinar um sal do análogo de somatostatina gelificável e uma solução de ácido | aquosa; : * liofilizar a mistura resultante apenas uma vez; e t 10 *+ hidratar o liofilizado; | em que o pH final da composição varia entre pH 5 a 7.

À menos que de outro modo indicado, as definições seguintes são apresentadas para ilustrar e definir o significado e escopo dos vários termos usados para descrever a invenção neste relatório. O termo "“farmaceuticamente aceitável” significa, neste contexto, bem tolerado | : fisiologicamente por um mamífero ou um ser humano.

O termo "gelificável" significa a capacidade de um composto formar produtos . semissólidos, com viscosidade adequada para a administração parenteral, quando misturados com água pura, soluções aquosas contendo e agente ácido ou básico adequado para ajustaro pH ou outros solventes adequados para a administração parenteral em seres humanos.

O análogo de somatostatina significa um derivado ou análogo de somatostatina, tal como lanreotida, conforme descrito na Patente EP 215171, ou um análogo de somatostatina, tal como aquele descrito na Patente US 5.552.520 (esta patente por si só —incluiuma lista de outras patentes que descrevem análogos de somatostatina, as quais são ; incorporadas no presente pedido por via de referência).

Í O análogo de somatostatina usado para a invenção pode ser selecionado a partir l do grupo compreendendo lanreotida [BIM 23014], octreotida e BIM-23244, um análogo ' seletivo subtipo 2 e 5 do receptor de somatostatina.

' 30 Os sais do análogo de somatostatina que podem ser usados para a invenção são, preferivelmente, sais farmaceuticamente aceitáveis de ácidos orgânicos, tais como aqueles dos ácidos acéticos, lácticos, málicos, ascórbicos, succínicos, benzoicos, metanossulfônicos -" ou toluenossulfônicos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis de ácidos inorgânicos, tais 1 como aqueles dos ácidos clorídricos, bromídricos, iodídricos, sulfúricos ou fosfóricos. Em ; 35 particular, eles podem ser acetatos do análogo de somatostatina.

A lanreotida (análogo de somatostatina), também conhecida pelo código de desenvolvimento BIM 23014, é vendida na forma de acetato de lanreotida sob a marca

| 3/14 ! registrada SOMATULINE. O acetato de lanreotida é um análogo octapeptídico cíclico sintético da somatostatina (hormônio natural). O acetato de lanreotida é quimicamente conhecido como [cicloS-S]-3-(2-naftil)-D-alanil-L-cisteinil-L-tirosil-D-triptofil-L-lisil-L-valil-t- xisteinil-L-tlireoninamida, sal de acetato, Seu peso molecular é 1096,34 (base) e sua fórmula desenvolvida é: fostes ———"s | | Me P pt bn q tg afetado fr ; & ETRCETETOOS, |

POA A O À cm, CH; CH, no CHE, NA kh ! or | ? Fe . i ! Def-Nal exe Dr DM Lys var eys TREMER, : O análogo de somatostatina BIM 23244 é o composto DPhe-c(Cys-3l Tyr-DTrp-Lys- Val-Cys)-Thr-NH> (Cs50 Hes | Nai Oro S2). Em uma modalidade preferida, o análogo de somatostatina usado para a invenção i é selecionado a partir do grupo compreendendo lanreotida [BIM 23014] e octreotida. Em uma modalidade preferida, o análogo de somatostatina é lanreotida. Em uma modalidade preferida, o análogo de somatostatina é octreotida. Em uma modalidade preferida, o ácido é ácido acético. Em uma modalidade preferida, o análogo de somatostatina é lanreotida e o ácido é | ácido acético. | O ácido acético usado em uma modalidade preferida da invenção pode estar na | forma de ácido acético glacial, e pode ter uma pureza de 95 % a 99,7 % ou mais alta, preferivelmente, uma pureza de 95, 98 %, 99 %, 99/77 % ou mais alta, e, mais | preferivelmente, 99,7 % ou mais alta. Í Em uma modalidade preferida, a etapa final no processo inventivo permite a adição deácido, conforme necessário, para produzir composições de pH relativamente compatível. | Consequentemente, a água usada para hidratar o liofilizado, preferivelmente, contém ácido | em uma concentração adequada para fornecer o pH final necessário. Mais preferivelmente, Í a água usada para hidratar o liofilizado, preferivelmente, contém ácido acético em uma concentração adequada para fornecer o pH final necessário, e/ou para tomar o teor de acetato anidro da composição farmacêutica de 9 + 2 % em peso. Mais preferivelmente, a '

| Í 4114 i . água usada para hidratar o liofiizado, preferivelmente, contém ácido acético em uma concentração adequada para fornecer o pH final necessário, e/ou para tornar o teor de - acetato anidro da composição farmacêutica 9,7 + 0,3 % em peso.

Este aspecto da invenção tem a vantagem de facilitar o melhor controle sobre o pH, fornecendo composições de pH final mais compatível.

A redução dos desvios experimentais ' no pH final é importante.

Conforme o pH determina vários parâmetros chave, incluindo a i solubilidade do API (ingrediente farmacêutico ativo) na composição farmacêutica.

Portanto, i a viscosidade da formulação também depende do pH e, consequentemente, da força i necessária para injetar a composição e da solubilidade da substância do fármaco dentro da ; 10 composição farmacêutica.

A redução da força necessária para injetar a composição facílita o uso de agulhas de seringas de menor diâmetro, o que melhora a conveniência do uso.

À solubilidade da substância do fármaco determina a formação do depósito no sítio de injeção.

Uma vez formado o API (ingrediente farmacêutico ativo) é lentamente liberado a partir do depósito através da dissolução e difusão passiva ao tecido adjacente.

Em uma outra modalidade preferida, na etapa de liofilização, a temperatura da | . mistura durante a liofilização é, preferivelmente: ! * inicialmente reduzida a partir de temperatura ambiente até 2 ºC + 1 ºC e depois mantida constante; * também reduzida a partir de 2 + 1 ºC a -40 + 5 ºC e depois mantida constante; * inicialmente aumentada a partir de 40 + 5 ºC a 25 + 5 ºC e depois mantida constante; e * também aumentada para 35 + 5 ºC e depois mantida constante.

Em uma outra modalidade preferida, a temperatura da mistura durante a etapa de liofilização é sucessivamente: + etapa a: inicialmente reduzida a partir de temperatura ambiente até 2 ºC + 1 *ºCe depois mantida constante; | + etapa b: também reduzida a partir de 2 + 1 ºC a -40 + 5 ºC e depois mantida ' constante; * etapa c: inicialmente aumentada a partir de -40 + 5 ºC a 25 + 5 ºC e depois mantida constante; e | * etapa d: também aumentada para 35 + 5 ºC (etapa d) e depois mantida constante. j Com respeito à pressão durante a liofilização, depois que a temperatura da mistura 7 é reduzida, a pressão atmosférica é, preferivelmente, reduzida para 20 + 5 bar e a pressão atmosférica, preferivelmente, permanece constante, conforme a temperatura da mistura aumenta.

Com respeito a determinação de tempo, a duração do processo de liofilização é, preferivelmente, de pelo menos 60 horas, Mais especificamente, durante a etapa de i sa i ' liofiização, a temperatura da mistura é, preferivelmente: | * inicialmente reduzida ao longo de até 30 minutos, preferivelmente, até 10 minutos, | . e depois mantida constante por 3 + 1 horas; + também reduzida ao longo de até 15 minutos, preferivelmente, até 10 minutos, e | 5 depoismantida constante por 3,5 + 1 horas; * inicialmente aumentada ao longo de 20 + 5 horas e depois mantida constante por pelo menos 40 horas; e * também aumentada ao longo de 1 + 0,5 hora e depois mantida constante por pelo menos 16 horas. Mais especificamente, durante a etapa de liofiização, a temperatura da mistura é, preferivelmente: * durante a etapa a: inicialmente reduzida ao longo de até 30 minutos, preferivelmente, até 10 minutos, e depois mantida constante por 3 + 1 horas; * durante a etapa b: também reduzida ao longo de até 15 minutos, preferivelmente, até 1O0minutos, e depois mantida constante por 3,5 + 1 horas; ' + durante a etapa c: inicialmente aumentada ao longo de 20 + 5 horas e depois mantida constante por pelo menos 40 horas; e - * durante a etapa d: também aumentada ao longo de 1 + 0,5 hora e depois mantida constante por pelo menos 18 horas. Em uma outra modalidade preferida, 25 + 2 g/| de base de lanreotida e 15 + 2 % em peso de ácido acético são combinados na primeira etapa. Ainda em uma outra modalidade preferida, a composição compreende água em uma quantidade menor do que 50 % da quantidade necessária para dissolver completamente o sal de lanreotida e a proporção de água é adaptada para fornecer à composição uma consistência semissólida. Preferivelmente, onde possível, a quantidade de água adicionada será menor do que 30 % e, mais preferivelmente, menor do que 10 % da quantidade necessária para dissolver completamente o sal do análogo de somatostatina. Em uma modalidade preferida, o pH final da composição variará a partir do pH 5 a

7. Mais preferivelmente, variará a partir do pH 5,5 a 6,5. Mais preferivelmente, variará a | 30 partirdopH5,8a6,4. Mais preferivelmente, variará a partir do pH 5,9 a 6,1. | Um outro objetivo da presente invenção é uma composição farmacêutica preparada | de acordo com o processo descrito acima. 1 A composição, preferivelmente, tem um teor de acetato anidro de 7,5 + 2,5 % em peso. Preferivelmente, a composição tem um teor de acetato anidro de 9 + 2 % e, mais preferivelmente, a composição tem um teor de acetato anidro de 9,7 + 0,3 % em peso. Mais preferivelmente, a composição tem um teor de acetato anidro de 9,1 a 10,5 % em peso. Em uma modalidade preferida, a composição é capaz de liberar a lanreotida

Í ! 6/14 . durante um período de pelo menos 15 dias. Preferivelmente, a composição é capaz de liberar a lanreotida durante um período de pelo menos 28 dias. Em uma modalidade - preferida, a composição é capaz de liberar a lanreotida durante um período de pelo menos 1 mês, e, mais preferível e aproximadamente, 2 meses (56 dias), e, mais preferivelmente, 2 meses.

Í Em uma outra modalidade preferida, a composição compreende entre 15 a 35 %, em peso de base de lanreotida. Em uma outra modalidade preferida, a composição compreende entre 20 e 35 % em peso de base de lanreotida. Preferivelmente, a composição compreende 25 + 5 % em peso de base de lanreotida. Mais preferivelmente, a composição compreende 24,6 + 2,5 % em peso de base de lanreotida, Mais preferivelmente, a composição compreende aproximadamente 24,6 % em peso de base de lanreotida.

A composição é, preferivelmente, adequada para o uso depois de armazenar entre 2 e 8 ºC por mais do que 12 meses, preferivelmente, por mais do que 24 meses. A composição é, preferivelmente adequada para o uso depois de armazenar a 25 ºC por 6 meses.

. Conforme descrito acima, a invenção, em um aspecto, se refere a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de liberação sustentada injetável compreendendo um sal do análogo de somatostatina gelificável e um ácido aquoso. O processo usado para preparar as composições farmacêuticas da invenção envolve uma únicaliofiização.

Foi descoberto que o pH da composição efetua tanto sua injetabilidade quanto sua taxa de liberação. A injetabilidade pode ser medida em termos de viscosidade (com uma viscosidade mais alta que resulta em uma diminuição da injetabilidade), ou em termos de taxa de fluxo (com uma taxa de fluxo mais alta que resulta em um aumento da injetabilidade). A taxa de liberação pode ser medida conduzindo os testes de liberação in vitro para determinar a porcentagem do análogo de somatostatina liberado com o passar do | tempo.

Í O estudo da viscosidade, taxa de fluxo e taxa de liberação de uma composição | contendo um análogo de somatostatina fornecido, permite uma faixa de pH aceitável para queoanálogode somatostatina seja determinado.

Conforme previamente mencionado, em uma modalidade, o análogo de somatostatina é lanreotida e o ácido aquoso é ácido acético aquoso. Nesta modalidade, o pH da composição foi descoberto ser diretamente proporcional à concentração de ácido acético. É considerado que a concentração ideal de ácido acético pode ser calculada a partir dopHideal Um processo da invenção preferido envolve combinar a base de lanreotida e o ácido acético, liofiizar a mistura resultante uma vez e hidratar o liofiizado. As condições

| | 74 ! . detalhadas sob as quais o processo pode ser realizado são apresentadas abaixo; Í entretanto, as condições podem ser variadas, por exemplo, quando os análogos de - somatostatina diferentes são utilizados. A base de lanreotida e o ácido acético podem ser combinados em um agrupamento ! 5 préiofiizaçãoque depois é carregado em bandejas. Em um aspecto preferido, as bandejas | apresentam 1,5 ou 2 mm de espessura e a profundidade da solução nas bandejas é de 1,2 Mm de espessura ou menos. A profundidade da solução nas bandejas deve ser controlada, : conforme ela apresenta uma influência na concentração final de acetato da composição Í farmacêutica.

; 10 Antes da liofiização, a concentração de base de lanreotida está, preferivelmente, entre 20 e 30 g/l, mais preferivelmente, entre 23 e 27 g/l e, mais preferivelmente, 25 9g/l, e a concentração de ácido acético é, preferivelmente, menor do que 20 %, mais preferivelmente, entre 13 e 17 %, e, mais preferivelmente, 15%.

A liofiização pode ser realizada sob condições convencionais conhecidas a uma — pessoa habilitada na técnica. . Em uma modalidade preferida, o processo de liofiização pode começar com o esfriamento da solução nas bandejas até uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura em que a solução congela, preferivelmente, entre 1 e 5 ºC, ou, mais preferivelmente, 2 ºC. A temperatura depois pode permanecer constante por pelo menos j 20 uma hora, preferivelmente, entre 2 e 4 horas, ou, mais preferivelmente, 3 horas. Esta etapa de esfriamento preliminar permite que a etapa de congelamento subsequente ocorra mais rapidamente que, por sua vez, garante que a rede cristalha congelada seja mais homogênea.

As prateleiras do liofiizador depois também podem ser esfriadas, preferivelmente, para menos do que -20 “ºC, mais preferivelmente, menos do que -30 ºC, e, mais preferivelmente, -40 + 5 ºC. Esta etapa de esfriamento deve ser concluída tão rapidamente | quanto possível, preferivelmente, ao longo de até 15 minutos, e, mais preferivelmente, ao i longo de até 10 minutos ou menos. O sólido resultante é, preferivelmente, mantido em uma | temperatura constante por pelo menos 2 horas, preferivelmente, entre 2,5 e 4,5 horas, e, | 30 mais preferivelmente, por 3,5 horas. A mistura deve ser esfriada por tempo suficiente, de modo que a mistura total seja congelada antes da sublimação.

| O processo de sublimação pode começar com a aplicação de um vácuo, ] preferivelmente, entre 15 a 25 ubar, ou, mais preferivelmente, a 20 ubar. A temperatura das Í prateleiras depois pode ser inicialmente aumentada, preferivelmente, ao longo de pelo menos 10 horas, mais preferivelmente, entre 15 e 25 horas, e, mais preferivelmente, 20 horas, preferivelmente, entre 20 e 30 ºC, mais preferivelmente, a 25 “C. A temperatura da solução depois pode ser mantida constante, preferivelmente, por pelo menos 20 horas, mais

| i ! 8114 . preferivelmente, por pelo menos 40 horas.

Este estágio de secagem primário remove a | umidade e o ácido acético não ligados. | - A temperatura da mistura depois também pode ser aumentada, preferivelmente, ao | longo de pelo menos 15 mínutos, mais preferivelmente, entre 0,5 e 1,5 hora, mais preferivelmente, 1 hora, até uma temperatura, preferivelmente, entre 30 e 40 ºC, mais ' preferivelmente, 35 ºC.

Para completar o estágio de liofiização, a temperatura da mistura pode ser mantida constante, preferivelmente, por pelo menos 10 horas, mais preferivelmente, pelo menos 16 horas.

Este estágio de secagem secundário remove a umidade adsorvida e o ácido acético.

O liofilizado resultante a partir deste processo preferido é acetato de lanreotida tendo um teor de acetato anidro menor do que 10 % em peso e, preferivelmente, menor do ; que 9,6 %. O estágio final do processo envolve hidratar o liofilizado com água, preferivelmente, água para a injeção.

Um equipamento que consiste de duas seringas (cilindros) conectadas através de ; , uma válvula de três vias, pode ser utilizado para misturar a água opcionalmente acidificada ' para a injeção e o acetato de lanreotida.

Com respeito ao dispositivo, uma pessoa habilitada - na técnica também pode utilmente consultar a Publicação de Patente Internacional WO 96/07398. Se tal equipamento for utilizado, um vácuo é aplicado através da válvula de três viasà seringa (cilindro) contendo o pó liofilizado de acetato de lanreotida para reduzir o teor de ar dentro do pó.

A água no segundo cilindro depois pode ser introduzida na seringa (cilindro) contendo o acetato de lanreotida, através da válvula de três vias.

O acetato de lanreotida depois pode sofrer hidratação estática, preferivelmente, por pelo menos duas horas.

De modo a homogeneizar a dispersão resultante, o teor da seringa (cilindro) é passado através da válvula a outra seringa (cilindro), e este processo pode ser repetido com o movimento recíproco dos dois pistões auxiliados por um misturador elétrico.

A força usada ' para pressionar cada pistão pode ser aumentada durante o processo de mistura, conforme a ' solução se torna mais saturado.

Conforme previamente mencionado, se o pH do liofilizado for maior do que o pH : 30 alvejado, ácido pode ser adicionado à água para a injeção antes da hidratação, em uma ! quantidade adequada para fornecer o pH necessário na composição farmacêutica.

O ácido | usado para este propósito é, preferivelmente, ácido acético. 1 Um aspecto importante da invenção é a seleção do pH alvo mais apropriado para a i composição.

Os experimentos mostraram que o pH está diretamente ligado à concentração de ácido acético, e que estes fatores relacionados influenciam tanto na injetabilidade quanto na solubilidade da substância de fármaco na composição farmacêutica com respeito à injetabilidade, um aumento do pH leva a uma diminuição da taxa de fluxo e um aumento da i 9/14 | ' força de injeção da seringa (SIF), os quais resultam em injetabilidade diminuída. Com i respeito à taxa de liberação, a concentração de acetato de lanreotida (e, consequentemente, . o pH) influencia na solubilidade da substância de fármaco dentro da composição. A | solubilidade da substância de fármaco determina a formação do depósito no sítio de injeção. | 5 Um aumento do pH levaa uma formação mais rápida do depósito e, consequentemente, a | um controle melhor do efeito de ruptura no perfil PK. Além disso, o efeito do pH sobre a i solubilidade da substância ativa causa impacto no teste de liberação in vitro desenvolvido ; para o controle de qualidade rotineiro do produto de fármaco. Um aumento do pH leva a uma diminuição no perfil de liberação da composição. É considerado que, de modo a produzir uma composição que seja fácil de injetar e que libere o ingrediente ativo durante um período de tempo prolongado, um pH deve ser selecionado, o qual fornece um ajuste apropriado entre a injetabilidade dos fatores competição e taxa de liberação. Na modalidade onde o análogo de somatostatina é lanreotida e o ácido é ácido — acético, os experimentos determinaram que a faixa de pH mais apropriada é de 5,8 a 6,4, s que corresponde a um teor de acetato anidro da composição farmacêutica de 9,1 a 10,5 % ' em peso. A água pode ser convenientemente acidificada, de acordo com a maneira descrita - acima, se a concentração de acetato no liofilizado sólido for tal que o pH da composição farmacêutica seria, de outro modo, acima da faixa de pH aceitável. A adição do ácido acético à água permite que o teor de acetato anidro seja aumentado até a concentração alvejada. A proporção de análogo de somatostatina nas composições, de acordo com a invenção, será determinada pelo tempo de liberação que é desejado obter, porém, não pode exceder um valor máximo correspondente à concentração limitante, em que a composição sólida ou semissólida pode ser injetada com uma seringa ajustada com uma agulha de diâmetro habitual. k Preferivelmente, as composições da invenção compreendem a partir de 18,3 a 42,7 ; % em peso de acetato de lanreotida, preferivelmente, as composições da invenção com base em acetato de lanreotida compreenderão a partir de 25 a 35 %, preferivelmente, a | 30 partirde25a30%, correspondente a 20,5 a 24,6 % em peso de lanreotida pura. Em uma ! modalidade preferida, as composições da invenção compreenderão 30 + 3 % em peso de | acetato de lanreotida, correspondente a 24,6 + 2,5 % em peso de base de lanreotida.

K Uma faixa de 25 a 35 % em peso de acetato de lanreotida na composição | corresponde a uma faixa de 20,5 a 28,7 % em peso de base de lanreotida pura na : 35 composição. Uma faixa de 24,4 a 42,7 % em peso de acetato de lanreotida na composição corresponde a uma faixa de 20 a 35 % em peso de base de lanreotida pura na composição. Uma faixa de 24,4 a 36,6 % em peso de acetato de lanreotida na composição corresponde a

[ 10/14 . uma faixa de 20 a 30 % em peso de base de lanreotida pura na composição. As composições semissólidas, de acordo com a invenção, são para o uso no « campo farmacêutico. As composições, de acordo com a invenção, podem ser administradas a um paciente, por exemplo, por via de injeção usando um dispositivo, ta! como aquele descritona Patente US 6.953.447, As composições, de acordo com a invenção, podem ser facilmente injetadas com agulhas com calibre de aproximadamente 17 ou 18, que corresponde a um diâmetro interno de cerca de 1 mm. A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados neste relatório têm os mesmos significados em relação àqueles comumente entendidos por ! 10 um especialista habitual no campo ao qual esta invenção pertence. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas neste relatório são incorporadas por via de referência.

Os exemplos seguintes são fornecidos de modo a ilustrar os procedimentos acima e não devem ser considerados como limitantes do escopo da invenção.

Parte Experimental . As etapas gerais utilizadas nos exemplos são apresentadas abaixo. Nem todas as etapas foram utilizadas em todos os exemplos. As etapas gerais são seguidas pela - informação detalhada em cada um dos exemplos. Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 é um diagrama da força de injeção da seringa (SIF) (em Newtons) versus pH para as composições preparadas por um processo, de acordo com a invenção, incluindo uma única liofiização (representadas por círculos preenchidos) e composições preparadas por um processo incluindo duas liofilizações (representadas por quadrados preenchidos).

A Figura 2 é um diagrama da taxa de fluxo (micro-litros por minuto) versus pH para as composições preparadas por um processo, de acordo com a invenção, incluíndo uma 1 única liofilização (representadas por círculos preenchidos) e composições preparadas por um processo incluindo duas liofilizações (representadas por quadrados preenchidos).

A Figura 3 é um diagrama que mostra a porcentagem de acetato de lanreotida | 30 liberado depois de 2,75 horas versus pH durante um teste in vitro de composições ; preparadas por um processo, de acordo com a invenção, incluindo uma única liofilização | (representadas por círculos preenchidos) e composições preparadas por um processo 7 incluindo duas liofilizações (representadas por quadrados preenchidos). | A Figura 4 é um diagrama que mostra a porcentagem de acetato de lanreotida liberado depois de 9,25 horas versus pH durante um teste in vitro de composições preparadas por um processo, de acordo com a invenção, incluindo uma única liofilização (representadas por círculos preenchidos) e composições preparadas por um processo l l 11/14 Í . incluindo duas liofilizações (representadas por quadrados preenchidos). j | A Figura 5 é um diagrama que mostra a porcentagem de acetato de lanreotida . liberado depois de 24,25 horas versus pH durante um teste in vitro de composições preparadas por um processo, de acordo com a invenção, incluindo uma única liofilização (representadas por círculos preenchidos) e composições preparadas por um processo incluindo duas liofilizações (representadas por quadrados preenchidos). A Figura 6 é um diagrama que mostra a relação entre o teor de acetato (nível de AcCOH) e o pH da composição, Os dados do pH são plotados em função do teor de acetato . em % (p/p) da substância ativa. ' | 10 Combinação de acetato de lanreotida e de ácido acético aquoso, seguido por uma : brimeira liofilização 1 : Um agrupamento de pré-liofilização foi preparado ajustando a concentração de lanreotida pura [BIM 23014] a 25 + 2 g/l em uma solução aquosa de solução de ácido acético a 15 %. O agrupamento foi carregado em uma bandeja de metal e colocado em um liofilizador, cujas prateleiras foram esfriadas a partir da temperatura ambiente até 2 ºC ao longo de 10 minutos e depois mantidas nesta temperatura por 3 horas.

A mistura esfriada depois foi congelada a -40 *C ao longo de 10 minutos e depois mantida nesta temperatura ' : por 2,75 horas.

Para efetuar a liofilização, um vácuo a 20 ubar foi aplicado e mantido, enquanto as prateleiras do liofilizador foram aquecidas a partir de 40 ºC até 25 ºC ao longo de 20 horas, mantidas nesta temperatura por um adicional de 63,3 horas e também aquecidas a 35 ºC por 23 horas.

Acidificação Opcional Água para a injeção foi acidificada com ácido acético glacial.

Hidratação do Liofilizado O pó liofilizado de acetato de lanreotida foi combinado com água acidificada para a 1 injeção a uma concentração especificada de lanreotida pura usando as etapas seguintes.

O | acetato de lanreotida e água foram pesados e colocados em dois cilindros separados, ! ajustados com pistões e ligados entre si através de uma válvula de três vias, Antes da Í 30 hidratação, um vácuo entre 100 e 600 ubar foi aplicado ao cilindro contendo o pó de acetato | de lanreotida através da válvula de três vias.

A água depois foi introduzida no cilindro | contendo o acetato de lanreotida, novamente através da válvula de três vias.

O acetato de 7 lanreotida depois foi submetido à hidratação estática por pelo menos duas horas.

À ' dispersão depois foi homogeneizada passando os conteúdos para frente e para trás entre os dois cilindros através da válvula de três vias, usando os pistões.

O processo forneceu um gel supersaturado de acetato de lanreotida.

Sumário dos Exemplos 1a 9

| 12/14 i . Um sumário das condições específicas de cada exemplo é apresentado na Tabela | 1 abaixo. : Tabela 1 fr feconedo Total Topo) oiee fi e im) 61/022 Po fes e e Pot EN Es e) Eta Rr E ie E) BTT preto 205 Ear E) . FFD O04K T | Pp 0,0 5 4,87 6,95 mão cp po e e pe | Três colunas são apresentadas sob o título “ACOH”, cada uma das quais se refere à porcentagem em peso de ácido acético.

A coluna “API” identifica a quantidade de ácido acético no liofiizado (também denominado de ingrediente principal ativo), antes da hidratação.

A coluna “Adicionado” identifica a quantidade de ácido acético, se algum, adicionado à água usado no processo de hidratação.

Um zero na coluna API indica que a etapa de acidificação opcional não foi utilizada.

A coluna Total fornece a quantidade total de ácido acético presente na composição, feita a soma das colunas API e Adicionado.

A coluna Lanreotida fornece a porcentagem em peso de peptídeo de lanreotida na | composição acabada.

A coluna pH fornece o valor do pH da composição acabada.

Os Exemplos 1 a 6 correspondem às composições preparadas por um processo, de acordo com a presente invenção, e incluindo uma única liofilização; os Exemplos 7 a 9 ! 15 correspondem às composições preparadas por um processo, incluindo duas liofilizações, de acordo com o processo descrito no pedido PCT WO 99/48517. 4 Características das composições preparadas nos Exemplos 1 a 9 As propriedades das composições preparadas, de acordo com os Exemplos 1 a 9, | são arranjadas na Tabela 2 abaixo e representadas nas Figuras 1 a 6. ' 20 Tabela 2 INº do Exemplo | [SIF Média (N) . pira

| | 1314 : Et E e e Po a Br E | : rr es ar ; Es e ee ss : A injetabilidade das composições foi medida tanto em termos da força necessária para descarregar a seringa (força de injeção da seringa ou SIF) quanto da viscosidade das composições, medida em termos de taxa de fluxo.

O método de taxa de fluxo foi desenvolvido com base nos princípios da referência NFENISO1133: “Determination of the melt mass flow rate (MFR) and the melt volume flow . rate (MVR) of thermoplastics”. Nesta técnica, a viscosidade da solução é determinada indiretamente, sob condições controladas por temperatura, medindo o fluxo ao longo de uma seringa de teste de aço inoxidável padronizada, enquanto uma pressão constante é aplicada.

O fluxo do gel supersaturado através da seringa (que é proporcional à viscosidade) émedidoe expressado como uma taxa de fluxo (ul/min) O teste de força de injeção da seringa (SIF) foi desenvolvido para avaliar a força máxima necessária para descarregar, em uma taxa de deslocamento constante (200 mm min), a formulação contida na seringa com produto de fármaco acabado mantida na posição vertical.

A liberação do ingrediente ativo foi medida usando um teste in vitro (IVT), em que a | porcentagem do componente ativo liberado (Q) foi medida depois de 2,75 h, 9,25 h e 24,25 : h.

O teste de liberação in vitro foi objeto de um desenvolvimento específico tendo em conta | as características especiais da formulação para que os aparelhos de dissolução in vitro | convencionais não sejam aplicáveis.

Como um resultado, um pequeno dispositivo que mantém o produto de fármaco foi desenvolvido para conservar a formulação em uma membrana de diálise.

O perfil de dissolução in vitro é obtido em solução salina usando o jd aparelho de dissolução farmacopéico (cesta), conforme descrito no teste de dissolução USP ' 711, aparelho 1 e na monografia Eur.Pharm. 2.9.3. Na Figura 1, a força de injeção da seringa (SIF) é plotada contra o pH.

O gráfico demonstra que, conforme o pH aumenta, a SIF também aumenta, e a extensão do aumento da SIF não depende se o único processo de liofilização ou o duplo processo de liofilização foi utilizado.

| ! 14/14 . Na Figura 2, a taxa de fluxo é plotada contra o pH.

A taxa de fluxo é inversamente proporcional ao pH em que, conforme o pH aumenta, a taxa de fluxo diminui.

Como a - concentração de ácido acético e SIF, o parâmetro da taxa de fluxo não é influenciado pela utilização do único processo de liofiização ou duplo processo de liofilização. | 5 Nas Figuras 3, 4 e 5, a proporção do ingrediente ativo liberado é plotada contra o : pH durante um teste in vitro das composições, medida depois de 2,75 horas, 9,25 horas e 24,25 horas, respectivamente, Os gráficos demonstram que a taxa de liberação diminui com o aumento do pH quando a concentração é mantida constante.

Exemplo 10: Procedimento preferido para a preparação de composições, de acordo comainvenção ; Um agrupamento de pré-liofilização foi preparado dissolvendo 25 g/l de lanreotida pura [BIM-23014] em uma solução aquosa de solução de ácido acético a 15 %. O | agrupamento foi carregado em uma bandeja de metal oca e esfriado a partir da temperatura ambiente até 2 ºC ao longo de 10 minutos e depois mantido nesta temperatura por 3 horas.

A mistura esfriada depois foi congelada a -40 *C ao longo de 10 minutos e depois mantida . nesta temperatura por 2,75 horas.

Um vácuo a 20 ubar foi aplicado e mantido, enquanto a mistura foi aquecida a partir de -40 “C até 25 ºC ao longo de 20 horas e também aquecida a : 35 ºC por 16,75 horas.

Água para a injeção foi acidificada com ácido acético glacial suficiente para fornecer um teorfinal de acetato anidro de 9,6 % a 10 %. A água acidificada e acetato de lanreotida depois foram combinados a uma concentração de 24,6 % de lanreotida pura e 9,6 % a 10% de acetato anidro, como segue: o acetato de lanreotida e água foram pesados e colocados em dois cilindros separados, ajustados com pistões e ligados entre si através de uma válvula de três vias.

Antes da hidratação, um vácuo entre 100 e 600 ubar foi aplicado ao cilindro contendo o pó de acetato de lanreotida através da válvula de três vias.

Água depois i foi introduzida no cilindro contendo o acetato de lanreotida, novamente através da válvula de | três vias.

O acetato de lanreotida depois foi submetido à hidratação estática por pelo menos i duas horas.

A dispersão depois foi homogeneizada passando conteúdos para frente e para i trás entre os dois cilindros, usando os pistões.

O processo forneceu um gel supersaturado ! 30 —deacetato de lanreotida de pH 6,2. ; Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência a uma modalidade específica, será avaliado que várias modificações podem ser feitas sem divergir do escopo " da invenção.

| ! 112 Lo REIVINDICAÇÕES ' 1. Processo para à preparação de uma composição farmacêutica de liberação - sustentada injetável, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: * combinar um sal do análogo de somatostatina gelificável e uma solução de ácido aquosa, i * liofilizar a mistura resultante apenas uma vez; e : * hidratar o liofilizado; ; em que o pH final da composição varia entre pH 5 a 7.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o —análogode somatostatina é lanreotida.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido é ácido acético.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pH final da composição varia entre 5,8 a 6,4.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a ' . solução de ácido aquosa contém ácido acético em uma concentração adequada para : fornecer o pH final necessário. ' 6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução de ácido aquosa usada para hidratar o liofiizado contém ácido acético em uma concentração adequada para fornecer um teor de acetato anidro de 9,1 a 10,5 % em peso.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 25 + 2 g/l de lanreotida e 15 + 2 % em peso de ácido acético são combinados na primeira etapa.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, durante a etapa de liofilização, a temperatura da mistura é: * inicialmente reduzida a partir da temperatura ambiente para 2 ºC + 1 ºC e depois mantida constante; Í * também reduzida a partir de 2 + 1 ºC a -40 + 5ºC e depois mantida constante; Í * inicialmente aumentada a partir de -40 + 5 ºC a 25 + 5 “C e depois mantida ! constante; e | 30 + também aumentada para 35 + 5 ºC e depois mantida constante, : 9. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a i duração da etapa de liofilização é de pelo menos 40 horas, mais preferivelmente, pelo + menos 60 horas. ' 10. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que, durantea etapa de |liofilização, a temperatura da mistura é: + inicialmente reduzida ao longo de até 30 minutos, preferivelmente, até 10 minutos, e depois mantida constante por 3 + 1 horas;

| 2/2 | . * também reduzida ao longo de até 15 minutos, preferivelmente, até 10 minutos, e : depois mantida constante por 3,5 + 1 horas; . * inicialmente aumentada ao longo de 20 + 5 horas e depois mantida constante por pelo menos 40 horas; e t 5 * também aumentada ao longo de 1 + 0,5 hora e depois mantida constante por pelo 1 menos 16 horas.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que, depois que a temperatura da mistura é diminuída, a pressão atmosférica é reduzida para 20 + 5 pybar e a pressão atmosférica permanece constante, conforme a temperatura da mistura : 10 aumenta.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que, a quantidade de água, em que o liofiizado é dissolvido, é menor do que 50 %, preferivelmente, menor do que 30 %, mais preferivelmente, menor do que 10 %, da quantidade necessária para dissolver completamente o sal de lanreotida e adaptada para fornecer à composição uma consistência semissólida.

' : 13. Composição farmacêutica de liberação sustentada, caracterizada pelo fato de que é preparada com o processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a . 11.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é capaz de liberar a lanreotida in vivo durante um período de pelo menos 15 dias, preferivelmente, 1 mês, e, mais preferivelmente, 2 meses.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que compreende entre 15 e 35 % em peso, preferivelmente, 25 + 5 % em peso, e, mais preferível e aproximadamente 24,6 + 2,5 % em peso, base de lanreotida.

16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 12 a 14 caracterizada pelo fato de que é adequada para o uso depois de armazenar entre 2 é 8 ºC por mais do que 12 meses, preferivelmente, por mais do que 24 meses.

1

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RESUMO ' “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS , PARA A LIBERAÇÃO SUSTENTADA DE ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA” A invenção se refere a um processo para a preparação de composições injetáveis i 5 farmacêuticas para a liberação sustentada de análogos de somatostatina e a composições i farmacêuticas preparadas de acordo com o processo. Em um aspecto preferido, o processo compreende as etapas de combinar acetato de lanreotida e ácido acético, liofilizar a mistura 1 resultante apenas uma vez e hidratar o liofilizado. Ácido acético pode ser adicionado a um pH desejado durante a etapa final do processo. í ! | | |