TR201809874T4 - Somatostati̇n analoglarinin sürekli̇ salimi i̇çi̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇n hazirlanmasi süreci̇. - Google Patents

Abstract

Buluş, sürece uygun olarak hazırlanan somatostatin analoglarının ve farmasötik bileşimlerinin sürekli salımı için enjekte edilebilir farmasötik bileşimlerin hazırlanması için bir süreçle ilgilidir. Tercih edilen bir yönde süreç, lanreotid asetat ve asetik asidin birleştirilmesi, elde edilen karışımın sadece bir kez liyofilize edilmesi ve liyofilizatın hidratlanması aşamalarını içerir. Asetik asit, sürecin son aşamasında istenen pH 'a eklenebilir.

Description

TARIFNAME SOMATOSTATIN ANALOGLARININ SÜREKLI SALIMI IÇIN FARMASÖTIK BILESIMLERIN HAZIRLANMASI SÜRECI Talep edilen bulus, somatostatin analoglarinin sürekli salimi için farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi için bir süreç (proses) ve söz konusu sürece uygun hazirlanan farmasötik bilesimler ile ilgilidir.

Bulus ayrica, somatostatin analog Ianreotidin sürekli salimi için farmasötik bilesimler ile de Peptid tedavilerinin pek çogu, hastada uzun bir süre boyunca sürekli veya tekrarlanan sekilde verilmeyi gerektirir. Tekrarlanan enjeksiyonlar, hastada hem sikinti, hem de rahatsizliga neden oldugundan, sürekli salim preparatlari arzu edilir olup, bunlar gelistirme çabalarina konu olmustur.

Peptitlerin sürekli saliminin hazirlanmasi için çesitli süreçler bilinmektedir. Bununla birlikte, süreçler, çogu kez, nispeten karmasiktir ve tutarli olarak ayni ürünü üretemeyebilirler. hazirligi açiklamaktadir. Gozarelix [INN ismi] mevcut basvurunun aksine, bir serbest birakma faktörü Iütein izleyici hormonunun (LHRH) bir antagonisti, D-63153 kendi gelistirme kodu dolayisiyla daha önce bilinen prostatta iyi huylu (benign) hiperplaziden (BPH) muzdarip hastalarda kullanilir. Yayin, mililitre basina 5 mg 'dan 50 mg 'a kadar bir konsantrasyonlu düsük konsantrasyonlu organik olmayan tuz çözeltili bir Iiyofilize peptidin yeniden olusturulmasini açiklamaktadir. Sonuçtaki preparatin verilmesi, yeniden olusturulma sonrasindaki iki saate kadar düsünülmektedir.

Birlesik Devletler Patenti 5,595,760, bilesimleri, tercihli bir sekilde uygun bir monomerik bir katki maddesi ile bir araya getirilmis, jellesebilir ve suda çözünebilir peptidden olusan, peptidlerin sürekli salimi için amaçlanmis olan kati ve yari kati farmasötik bilesimleri tarif etmektedir. Bu bilesimler, bir hastaya uygulandiktan sonra jel haline gelir ve en az üç günlük bir dönem boyunca sürekli salima imkân verir.

Uluslararasi Patent Yayini WO 99/4851?, jellesebilir ve suda çözünebilir bir peptid tuzu içeren, kati veya yari - kati bir farmasötik bilesimi açiklamaktadir. Bilesimin hazirlanmasi süreci, iki liyofilizasyon asamasi içerir ve nihai pH 'i düzenlemek üzere bir asit ilavesi açiklanmamistir.

Basvuru sahibi, simdi sunu kesfetmistir ki, tek bir Iiyofilizasyon asamasini içerir daha basit bir süreçten, bulusa uygun bilesimleri üretmek üzere yararlanilabilir.

Somatostatin analoglarinin sürekli salimi için enjekte edilebilir bilesimlerin hazirlanmasi için daha basit bir süreç temin etmek, bulusun bir amacidir. Nispeten dar bir aralik içerisinde kararli bir pH 'a sahip bilesimler üretmek, bulusun diger bir amacidir.

Talep edilen bulusun bir konusu, bu nedenle asagidaki asamalari içeren enjekte edilebilir, sürekli salimli farmasötik bir bilesimin hazirlanmasi için bir süreçtir: . jellesebilir bir somatostatin analog tuzu ve sulu bir asit çözeltisinin bir araya getirilmesi; o olusan karisimin sadece bir kez liyofilize edilmesi; ve içerisindeki bilesimin nihai pH 'inin, pH 55 ila 6.5 arasinda degisim gösterdigi, somatostatin analogunun lanreotid oldugu ve Iiyofilizasyon asamasi süresince, karisimin baslangiçta sicakliginin oda sicakligindan, 1 ila 5 °C arasi bir sicakliga azaldigi ve sonra en az bir saat sabit kaldigi, daha sonra, 15 dakikalik bir süre bitinceye kadar, 1 ila 5 °C 'den -30 °C 'nin altinda bir sicakliga kadar azaltildigi ve sonunda en az 2 saatlik bir süre için sabit bir sicaklikta tutulmaktadir. Aksi belirtilmedikçe, asagidaki tanimlar, buradaki söz konusu bulusu tarif etmek üzere kullanilan muhtelif terimlerin anlamini ve kapsamini tanimlamak ve isaret etmek üzere ortaya konmustur. tarafindan fizyolojik olarak iyi tolere edilebilir olma anlamindadir. ayarlamaya uygun bir asit veya bazik ajani Içerdigi, veya diger solventlerin insanlarda parenteral administrasyonu için uygun oldugu, yari kati ürünler olusturmak becerisi anlamina Somatostatin analog, Avrupa Patenti EP 215171 'de tarif edildigi üzere, Ianreotidlesmekte olan bir somatostatin türevi veya analogu ya da Birlesik Devletler Patenti US 5,552,520 'de tarif edildigi gibi bir somatostatin analogu olarak anlasilmaktadir. Bulus için kullanilabilecek lanreotidin tuzlari, tercihli bir sekilde, asetik, laktik, malik, askorbik, suksinik, benzoik, metansülfonik veya tolüensülfonik asitlerininki gibi, organik asitlerin tercihli bir sekilde farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlaridir ya da hidroklorik, hidrobromik, hidriyodik, sülfürik veya fosforik asitlerinki gibi farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlaridir. Özellikle, bunlar asetat Ianreotiddir. Somatostatin analog lanreotid, keza, BIM 23014 gelistirme kodu ile de bilinmekte olup, SOMATULINE® ticari markasi altinda lanreotid asetat formunda satilir.

Lanreotid asetat, dogal hormon somatostatinin sentetik bir siklik (döngüsel) oktapeptid analogudur. Lanreotid asetat, kimyasal olarak [sikIoS-S] -3-(2-naftiI)-D-aIaniI-L-sisteiniI-L- tirosil-D-triptofiI-L-Iisil-L-vaIiI-LsisteiniI-L-treoninamid, asetat tuzu olarak bilinir. Molekülünün agirligi 1096.34 (baz) olup, gelistirilmis formülü ise: cu:-cii-c-mi-cn-c-mi-c'm-c-NrTu-c-tm-îii-c-mi-cn-c~m-cii-c-nn-ca-c-mi2 caz crt2 cii2 cii cu Tercih edilen bir uygulamada, bulus için kullanilan somatostatin analog, Ianreotid [BIM 23014] içeren gruptan seçilidir. Somatostatin analog, lanroetiddir.

Tercih edilen uygulamada, asit, asetik asittir.

Tercih edilen bir uygulamada, somatostatin analogu Ianreotid ve asit ise asetik asittir.

Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda kullanilan asetik asit, buzlu asetik asit formunda olabilir ve % 95 ila % 99.7 veya daha yüksek bir saflikta olabilir veya tercihli bir sekilde % 95, üstünde bir safliga sahip olabilir. Bulusa ait süreçteki son asama, gerektiginde, nispeten tutarli pH bilesimlerini üretmek üzere asit ilavesine imkân verir. Dolayisiyla, Iiyofilizati hidratlastirmak için kullanilan su, tercihli bir sekilde, gereken nihai pH 'in saglanmasi için uygun bir konsantrasyonda asit içerir. Daha tercihli bir sekilde, Iiyofilizati hidratlastirmak için kullanilan su, tercihli bir sekilde, gereken son pH ii saglamak üzere, ve/veya agirlikça % 9 ± 2 gibi farmasötik bilesim muhtevasi susuz asetati dönüstürmek üzere, uygun bir konsantrasyonda asetik asit içerir. Daha tercihli bir sekilde, Iiyofilizati hidratlastirmak için kullanilan su, tercihli bir sekilde, gereken son pH 'i saglamak üzere, ve/veya agirlikça % 9,7 ± 0,3 gibi farmasötik bilesim muhtevasi susuz asetati dönüstürmek üzere, uygun bir konsantrasyonda asetik asit içerir.

Bulusun bu yönü, daha tutarli son pH bilesimleri saglayarak, pH üzerinde daha iyi kontrolün saglanmasi avantajina sahiptir. Son pH 'taki deneysel sapmalarin azaltilmasi önemlidir. Zira, pH, farmasötik bilesimin içerisindeki API 'nin (aktif farmasötik muhteva) çözünebilirligi dâhil, bir dizi parametreyi yönetmektedir. Dolayisiyla, formülasyonun viskozitesi, keza, pH 'a da baglidir ve neticede, farmasötik bilesim içerisindeki ilaç maddesinin bilesimi ve çözünürlügünü enjekte etmek için gerekli güce de baglidir. Bilesimin enjekte edilmesi için gereken gücün azaltilmasi, kullanim kolayligini gelistiren, daha küçük çapli siringa ignelerinin kullanilmasini kolaylastirir. Ilaç maddesinin çözünürlügü, enjeksiyon mahallinde depolamanin biçimini de belirler. Bir kez olusturuldugunda, API (aktif farmasötik muhteva), depolandigi yerden çevresindeki dokuya, çözünme ve pasif difüzyon yolu ile yavas biçimde salinir.

Liyofilizasyon asamasinda, Iiyofilizasyon süresince karisimin sicakligi tercihli bir sekilde söyledir: 0 baslangiçta, oda sicakligindan, 2 °C ± 1 °C 'ye kadar düsürülür ve sonra en az bir saat öyle tutulur, . yine, 2 ± 1 °C 'den -40 ± 5 °C 'ye kadar azaltilir ve sonra, en az 2 saat kadar öyle 0 baslangiçta, -40 ± 5 °C 'den 25 ± 5 °C 'ye arttirilir ve sonra sabit tutulur; ve o yine, 35 ± 5 °C 'ye arttirilir ve sonra sabit tutulur.

Tercih edilen baska bir uygulamada, liyofilizasyon asamasi esnasinda karisimin sicakligi, birbirini takip eder biçimde; . asama a : baslangiçta, oda sicakligindan 2 °C ± 1 °C 'ye düsürülür ve sonra sabit asama b : yine, 2 ± 1 °C 'den -40 ± 5 °C `ye azaltilir ve sonra sabit tutulur; asama c : baslangiçta, -40 ± 5 °C 'den 25 ± 5 °C 'ye yükseltilir ve sonra sabit tutulur; . asama d : yine 35 ± 5 °C 'ye yükseltilir (asama d) ve sonra sabit tutulur.

Liyofilizasyon esnasindaki basinca göre, karisimin sicakligi düsürüldükten sonra, atmosfer basinci, tercihli bir sekilde 20 ± 5 ubar 'a düsürülür ve atmosfer basinci tercihli bir sekilde, karisimin sicakligi artarken sabit kalir.

Zamanlamaya göre, talep edilen bulunulan Iiyofilizasyon sürecinin süresi, tercihli bir sekilde en az 60 saattir. Daha belirgin olarak, Iiyofilizasyon asamasi süresince, karisimin sicakligi tercihli bir sekilde: . baslangiçta, 30 dakikaya kadar, tercihli bir sekilde 10 dakikaya kadar düsürülür ve sonra 3 ± 1 saat kadar sabit tutulur; o baslangiçta, 15 dakikaya kadar, tercihli bir sekilde 10 dakikaya kadar düsürülür ve sonra 3.5 ± 1 saat kadar sabit tutulur; . baslangiçta, 20 ± 5 saat sonunda yükseltilir ve sonra en az 40 saat kadar sabit . baslangiçta, 1 ± 0.5 saat bitiminde yükseltilir ve sonra en az 16 saat kadar sabit Daha spesifik olarak, liyofilizasyon asamasi süresince, karisimin sicakligi tercihli bir sekilde: asama a süresince : baslangiçta, 30 dakika sonuna kadar, tercihli bir sekilde 10 dakikaya kadar düsürülür ve sonra 3 ± 1 saat kadar sabit tutulur; . asama b süresince : baslangiçta 15 dakikaya kadar, tercihli bir sekilde 10 dakikaya kadar düsürülür ve sonra 3.5 ± 1 saat kadar sabit tutulur; . asama c süresince : baslangiçta, 20 ± 5 saat sonunda yükseltilir ve sonra en az 40 saat kadar sabit tutulur; . asama d süresince : baslangiçta, 1 ± 0.5 saat bitiminde yükseltilir ve sonra en az 16 saat kadar sabit tutulur.

Bir baska tercih edilen uygulamada, 25 ± 2 g/l Ianreotid baz ve agirlikça % 15 ± 2 kadar asetik asit, ilk asamada birlestirilir.

Yine bir baska tercih edilen uygulamada, bilesim, Ianreotid tuzunun tümüyle çözülmesi için gerekli olan miktarin % 50 'sinden daha az olmayan bir miktarda su içerir ve suyun orani, yari kati bir muhteva bilesimini verecek sekilde uyarlanir.

Tercihli bir sekilde, mümkün oldugu durumlarda, eklenen su miktari, somatostatin analog tuzunun tümüyle çözünmesi için ihtiyaç duyulan miktarin % 30 'undan daha az ve daha tercihli bir sekilde ise, % 10 'undan daha az olacaktir. Bilesimin son pH 'i, pH 5.5 ile 6.5 araliginda degisecektir. Daha tercihli bir sekilde pH 5.8 ila 6.4 araliginda degisecektir. Daha tercihen pH 5.9 ila 6.1 arasinda degisir.

Mevcut bulusun diger bir konusu, yukarida tarif edilen sürece uygun olarak hazirlanan bir farmasötik bilesimdir.

Bilesim tercihli bir sekilde, agirlikça % 7.5 ± 2.5 bir susuz asetat içerigine sahiptir. Tercihli bir sekilde, bilesim, agirlikça °/o 9 ± 2 gibi bir susuz asetat içerigine sahiptir, daha tercihli bir sekilde, bilesim agirlikça % 9.7 ± 0.3 gibi bir susuz asetat içerigine sahiptir. Bilesim, daha tercihli bir sekilde, agirlikça % 9.1 ila 10.5 gibi bir susuz asetat içerigine sahiptir.

Tercih edilen bir uygulamada, bilesim en az 15 günlük bir süre boyunca lanreotidi serbest birakabilir. Tercih edilen bir uygulamada, bilesim en az 28 günlük bir süre boyunca lanreotidi serbest birakabilir. Tercih edilen bir uygulamada, bilesim en az 1 aylik bir süre boyunca ve daha tercihli bir sekilde yaklasik 2 ay (56 gün) ve daha tercihli bir sekilde 2 ay boyunca Tercih edilen baska bir uygulamada, bilesim agirlikça % 15 ila 35 arasinda lanreotid bazi içerir. Tercih edilen baska bir uygulamada, bilesim agirlikça % 20 ila 35 arasinda Ianreotid bazi içerir. Tercihli bir sekilde, bilesim agirlikça % 25 ± 5 Ianreotid baz içerir. Daha tercihli bir sekilde, bilesim agirlikça % 24.6 ± 2.5 Ianreotid baz içerir. Daha tercihli bir sekilde, bilesim agirlikça yaklasik olarak % 24.6 Ianreotid baz içerir.

Bilesim tercihli bir sekilde 12 aydan fazla, tercihli bir sekilde 24 aydan fazla bir süre boyunca 2 ila 8 °C 'de saklandiktan sonra kullanima uygundur. Bilesim tercihli bir sekilde 6 ay boyunca 25 °C 'de saklandiktan sonra kullanim için uygundur.

Yukarida tarif edildigi gibi, bulus bir yönüyle jellesebilen bir somatostatin analog tuzu ve bir sulu asit içeren bir enjekte edilebilir sürekli salimli farmasötik bilesimin hazirlanmasi için bir sürece iliskindir. Bulusun farmasötik bilesimlerini hazirlamak için kullanilan talep edilen süreç, tek bir Iiyofilizasyon içerir.

Bilesimin pH 'inin hem enjekte edilebilirligini hem de salim oranini etkiledigi bulunmustur.

Enjeksiyon, viskozite açisindan (enjekte edilebilirlikte azalma ile sonuçlanan daha yüksek bir viskozitede) ya da akis hizi açisindan (enjekte edilebilirlikte artisa neden olan daha yüksek bir akis orani ile) ölçülebilir. Salim hizi, zaman içinde salinan somatostatin analogunun yüzdesini belirlemek için in vitro salim testleri gerçeklestirilerek ölçülebilir.

Belirli bir somatostatin analogunu içeren bir bilesimin viskozitesi, akis hizi ve salim oraninin incelenmesi, bu somatostatin analogunun belirlenebilmesi için kabul edilebilir bir pH araligi Daha önce bahsedildigi gibi, somatostatin analogu Ianreotid ve sulu asit sulu asetik asittir. Bu düzenlemede, bilesimin pH 'inin asetik asit konsantrasyonu ile dogru orantili oldugu bulunmustur. Optimum asetik asit konsantrasyonunun optimum pH 'tan hesaplanabildigi izlenmektedir. Bulusun talep edilen süreci, lanreotid bazin ve asetik asidin birlestirilmesini, olusan karisimin bir kez Iiyofilize edilmesini ve liyofilizatin hidratlanmasini içerir.

Sürecin gerçeklestirilebilecegi ayrintili kosullar asagida belirtilmistir; bununla birlikte, örnegin farkli somatostatin analoglari kullanildiginda kosullar degisebilir.

Lanreotid baz ve asetik asit, daha sonra tepsiye yüklenen bir Iiyofilizasyon havuzunda birlestirilir. Tercih edilen bir yönde, tepsiler 1.5 veya 2 mm kalinligindadir ve tepsilerdeki çözeltinin derinligi 1.2 mm veya daha azdir. Tepsideki çözeltinin derinligi, farmasötik bilesimin nihai asetat konsantrasyonu üzerinde bir etkiye sahip oldugundan kontrol edilmelidir. ve asetik asit konsantrasyonu tercihli bir sekilde % 20 'den azdir, daha tercihli bir sekilde % 13 ila 17 ve en çok tercihli bir sekilde % 15 'tir.

Liyofilizasyon, teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen geleneksel kosullar altinda gerçeklestirilebilir. Liyofilizasyon süreci, çözeltilerdeki çözeltinin oda sicakligi ile çözeltinin donma sicakligi, tercihli bir sekilde 1 ila 5 °C veya daha tercihli bir sekilde 2 °C arasinda bir sicakliga sogutulmasiyla baslayabilir. Sicaklik, en az bir saat, tercihli bir sekilde 2 ila 4 saat veya en çok tercihli bir sekilde 3 saat boyunca sabit kalabilir. Bu ön sogutma asamasi, bir sonraki donma asamasinin daha hizli bir sekilde gerçeklesmesini mümkün kilar ve bu da donmus buz kafesinin daha homojen olmasini saglar.

Liyofilizatör raflari daha sonra, tercihli bir sekilde -30 °C 'den daha düsük ve en çok tercihli bir sekilde -40 ± 5 °C 'ye kadar daha fazla sogutulabilir. Bu sogutma asamasi, mümkün oldugunca çabuk, tercihli bir sekilde 15 dakikaya kadar ve daha tercihli bir sekilde 10 dakika veya daha az bir sürede tamamlanmalidir. Elde edilen kati tercihli bir sekilde en az 2 saat, tercihli bir sekilde 2.5 ila 4.5 saat ve en çok tercihli bir sekilde 3.5 saat boyunca sabit bir sicaklikta tutulur. Karisim, tüm karisimin süblimasyondan önce dondurulmasi için yeterli süre boyunca sogutulmalidir.

Süblimasyon süreci, bir vakumun, tercihli bir sekilde 15 ila 25 ubar arasinda veya daha tercihli bir sekilde 20 lJbar arasinda bir uygulama ile baslayabilir. Raflarin sicakligi daha sonra, tercihli bir sekilde en az 10 saat, daha tercihli bir sekilde 15 ila 25 saat arasinda ve en çok tercihli bir sekilde 20 saat, tercihli bir sekilde 20 ila 30 °C, daha tercihli bir sekilde 25 °C arasinda arttirilabilir. Çözeltinin sicakligi daha sonra tercihli bir sekilde en az 20 saat, daha tercihli bir sekilde en az 40 saat süreyle sabit tutulabilir. Bu birincil kurutma asamasi, baglanmamis nemi ve asetik asidi temizler.

Karisimin sicakligi daha sonra, tercihli bir sekilde en az 15 dakika, daha tercihli bir sekilde 0.5 ila 1.5 saat, en çok tercihli bir sekilde 1 saat, tercihli bir sekilde 30 ila 40 °C, daha tercihli bir sekilde 35 °C arasinda bir sicaklikta arttirilabilir. Liyofilizasyon asamasini tamamlamak için karisimin sicakligi, tercihli bir sekilde en az 10 saat, daha tercihli bir sekilde en az 16 saat süreyle sabit tutulabilir. Bu ikincil kurutma asamasi, adsorbe edilmis nemi ve asetik asidi temizler.

Bu tercih edilen süreçten elde edilen Iiyofilizat, agirlikça % 10 'den az ve tercihli bir sekilde % 9.6 'dan az bir susuz asetat içerigi olan Ianreotid asetattir.

Sürecin son asamasi, Iiyofilizatin su ile, tercihli bir sekilde enjeksiyon için su ile nemlendirilmesini içerir.

Enjeksiyon ve lanreotid asetat için istege bagli olarak asitlendirilmis suyu karistirmak için üç yollu bir vana ile baglanmis iki siringadan (silindir) olusan bir ekipman kullanilabilir. Aygita göre, teknikte uzman bir kisi Uluslararasi Patent Yayini WC 96 / 07398 '9 de yararli bir sekilde danisabilir. Eger böyle bir ekipman kullanilirsa, toz içindeki hava içerigini azaltmak için üç yollu valf yolu ile Ianreotid asetat toz Iiyofilizat içeren siringanin (silindir) bir vakumu uygulanir. Ikinci silindirdeki su daha sonra üç yollu valf araciligiyla Ianreotid asetat içeren siringaya (silindir) alinabilir. Lanreotid asetat daha sonra tercihli bir sekilde en az iki saat süreyle statik hidrasyon geçirebilir. Elde edilen dispersiyonu homojen hale getirmek için, siringa (silindir) içerigi, valf yolu ile diger siringaya (silindir) geçirilir ve bu süreç, bir elektrikli karistirici tarafindan desteklenen iki pistonun ileri geri hareketiyle tekrarlanabilir. Her bir pistonu bastirmak için kullanilan kuvvet, çözelti daha doygun hale geldikçe karistirma süreci sirasinda arttirilabilir. Önceden belirtildigi gibi, Iiyofilizatin pH 'i hedeflenen pH degerinin üzerindeyse, farmasötik bilesimde gerekli pH 'i saglamak için uygun bir miktarda, hidrasyondan önce enjeksiyon için suya asit ilave edilebilir. Bu amaç için kullanilan asit, tercihli bir sekilde asetik asittir.

Bulusun önemli bir yönü, bilesim için en uygun hedef pH 'in seçilmesidir. Deneyler, pH 'in asetik asit konsantrasyonuna dogrudan bagli oldugunu ve bu ilgili faktörlerin, ilaç bilesimi içindeki ilaç maddesinin enjekte edilebilirligini ve çözünürlügünü etkiledigini göstermistir.

Enjekte edilebilirlik ile ilgili olarak, pH 'ta bir artis, bir azalmaya yol açmakta ve akis hizi ve siringa enjeksiyon kuvvetinde (SIF) bir artis, her ikisi de azalan enjekte edilebilirlik ile sonuçlanir. Salim orani ile ilgili olarak, Ianreotid asetat konsantrasyonu (ve sonuç olarak pH), bilesim içindeki ilaç maddesinin çözünürlügünü etkiler. Ilaç maddesinin çözünürlügü, enjeksiyon yerinde depo olusumunu yönetir. pH 'taki bir artis depoda daha hizli bir formasyona ve dolayisiyla PK profilindeki patlama etkisinin daha iyi kontrol edilmesine yol açar. Ayrica, pH 'in, aktif maddenin çözünürlügü üzerindeki etkisi, ilaç ürününün olagan kalite kontrolü için gelistirilen in vitro salim testine etki eder. pH 'ta bir artis, bilesimin salim profilinde bir azalmaya yol açar.

Bunu takiben, enjekte edilmesi kolay olan ve uzun süre boyunca aktif bileseni serbest birakan bir bilesimin üretilmesi için, rakip faktörler enjekte edilebilirlik ve salim orani arasinda uygun bir uzlasma saglayan bir pH seçilmelidir.

Somatostatin analogunun Ianreotid ve asidin asetik asit oldugu düzenlemede, deneyler, en uygun pH araliginin, 5.8 ila 6.4 arasinda oldugunu saptadi; bu, farmasötik bilesimin agirlikça konsantrasyonu, farmasötik bilesimin pH 'inin, kabul edilebilir pH araliginin üstünde olacagi sekilde ise, yukarida tarif edilen sekilde uygun sekilde asitlestirilebilir. Suya asetik asit eklenmesi, susuz asetat içeriginin hedeflenen konsantrasyona yükseltilmesini saglar.

Bulusa göre olan bilesimlerde somatostatin analogu orani, elde edilmesi istenen birakma süresi ile belirlenecektir, fakat kati veya yari kati bilesimin alisilmis çapta bir igne ile donatilmis bir siringa ile enjekte edilebilir sinirlayici konsantrasyonuna karsilik gelen bir maksimum degeri asamaz.

Tercihli bir sekilde bulusun bilesimleri, agirlikça % 18.3 ile 42.7 oraninda Ianreotid asetat içerir. Tercihli bir sekilde, Ianreotid asetat bazli bulus bilesimleri, agirlikça % 20 ila 35, tercihli edilen bir düzenlemede, bulusun bilesimleri agirlikça % 24.6 ± 2.5 lanreotid bazina karsilik gelen agirlikça % 30 ± 3 oraninda Ianreotid asetat içerecektir.

Bilesimde agirlikça °/o 25 ila 35 oraninda Ianreotid asetat araligi, bilesimde agirlikça % 20.5 ile 28.7 oraninda saf Ianreotid bazina karsilik gelir. Bilesimde agirlikça % 24.4 ila 42.7 oraninda Ianreotid asetat araligi, bilesimde agirlikça % 20 ila 35 oraninda saf Ianreotid bazina karsilik gelir. Bilesimde agirlikça % 24.4 ila 36.6 oraninda Ianreotid asetat araligi, bilesimde agirlikça % 20 ila 30 oraninda saf Ianreotid bazina karsilik gelir.

Bulusa uygun yari kati bilesimler, farmasötik alanda kullanim içindir. Bulusa göre bilesimler, bir hastaya, örnegin, Birlesik Devletler Patenti 6,953,447 'de tarif edilenler gibi bir aygit kullanilarak enjeksiyon yolu ile verilebilir. Bulusa göre bilesimler, yaklasik 1 mm ,lik bir iç çapa karsilik gelen yaklasik 17 veya 18 ölçü igneleri ile kolayca enjekte edilebilir.

Aksi belirtilmedikçe, burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel terimler, bu bulusun ait oldugu alanda siradan bir uzman tarafindan genel olarak anlasilanlarla ayni anlamlara sahiptir.

Asagidaki örnekler, yukaridaki prosedürleri göstermek için verilmistir ve bulusun kapsamini sinirlayici olarak kabul edilmemelidir.

Deneysel kisim Örneklerde kullanilan genel asamalar asagida belirtilmistir. Tüm örneklerde tüm asamalar uygulanmamistir. Genel asamalar, örneklerin her biri hakkinda ayrintili bilgiler asagidadir. çizimlerin kisa açiklamasi Sekil 1, tek bir Iiyofilizasyon (doldurulmus daireler ile gösterilir) ve bulusa göre iki bilesimler dâhil olmak üzere bulusa göre bir süreçle hazirlanan bilesimlere yönelik olarak, siringaya karsi kuvvetin (SIF) (Newton cinsinden) bir grafigidir.

Sekil 2, tek bir liyofilizasyon (doldurulmus daireler ile gösterilir) ve bulusa göre iki liyofilizasyon içeren (içi doldurulmus kareler ile gösterilir) bir süreçle hazirlanan bilesimler dâhil olmak üzere bulusa göre bir süreç ile hazirlanan bilesimlere yönelik olarak, pH 'a karsilik akis hizinin (dakika basina mikrolitre) bir grafigidir.

Sekil 3, tek bir liyofilizasyon (doldurulan daireler ile temsil edilen) dâhil olmak üzere bulusa göre bir süreçle hazirlanan bilesimlerin in vitro testinde pH 'a karsi 2.75 saat sonra salinan Ianreotid asetatin yüzdesini ve iki liyofilizasyon (dolu kareler ile temsil edilir) içeren bir süreçle hazirlanan bilesimleri gösteren bir çizimdir.

Sekil 4, tek bir liyofilizasyon (doldurulan daireler ile temsil edilen) dâhil olmak üzere bulusa göre bir süreçle hazirlanan bilesimlerin in vitro testinde pH 'a karsi 9.25 saat sonra salinan Ianreotid asetatin yüzdesini ve iki liyofilizasyon (dolu kareler ile temsil edilir) içeren bir süreçle hazirlanan bilesimleri gösteren bir çizimdir.

Sekil 5, tek bir liyofilizasyon (doldurulan daireler ile temsil edilen) dâhil olmak üzere bulusa göre bir süreç ile hazirlanan bilesimlerin in vitro testinde pH 'a karsi 24,25 saat sonra salinan Ianreotid asetatin yüzdesini ve iki liyofilizasyon (dolu kareler ile temsil edilir) içeren bir süreçle hazirlanan bilesimleri gösteren bir çizimdir.

Sekil 6, asetat içerigi (AcOH seviyesi) ve bilesimin pH 'i arasindaki iliskiyi gösteren bir grafiktir. pH verileri, aktif maddenin % (w/w) cinsinden asetat içeriginin fonksiyonu olarak çizilir.

Lanreotid asetat ve sulu asetik asidin birlestirilmesi, ardindan ilk liyofilizasyon Bir ön liyofilizasyon havuzu, saf Lanreotid [BIM 23014] konsantrasyonunun, % 15 asetik asit çözeltisinin sulu bir çözeltisi içinde 25 ± 2 g/I 'ye ayarlanmasiyla hazirlandi. Havuz bir metal tepsi içine yüklendi ve raflar oda sicakliginda 10 dakika boyunca 2 °C 'ye sogutuldu ve daha sonra 3 saat bu sicaklikta tutulan bir Iiyofilizatör içine yerlestirildi. Sogutulan karisim daha sonra 10 dakika boyunca -40 °C 'ye dondurulmus ve daha sonra bu sicaklikta 2.75 saat tutu Imustu r.

Liyofilizasyonu etkilemek için 20 ubar 'lik bir vakum uygulandi ve muhafaza edildi, bu sirada tutuldu ve daha sonra 23 saat boyunca, 35 “C 'ye kadar isitildi.

Istege bagli asitlendirme Enjeksiyon suyu, buzlu asetik asit ile asitlendirildi.

Liyofilizatin hidrasyonu Lanreotid asetat liyofilizat tozu, asagidaki asamalar kullanilarak belirli bir saf Ianreotid konsantrasyonuna enjeksiyon için asitlestirilmis su ile birlestirildi. Lanreotid asetat ve su tartildi ve iki ayri silindire yerlestirildi, pistonlarla donatildi ve üç yollu bir valf vasitasiyla birbirine baglandi. Hidrasyon öncesinde, üç yollu valf yolu ile Ianreotid asetat tozunu içeren silindire 100 ile 600 ubar arasinda bir vakum uygulandi. Su daha sonra üç yollu valf yolu ile statik hidrasyon geçirdi. Dispersiyon, daha sonra, pistonlar kullanilarak, üç silindirli valf araciligiyla iki silindir arasindaki içerikleri ileri ve geri geçirerek homojen hale getirildi. Süreç, bir Ianreotid asetat süper doymus jel verdi. Örnek 1 ila 9 'un Özeti Her bir örnegin belirli kosullarinin bir özeti, asagidaki Tablo 1 'de görülmektedir. Örznek Parti ACOH (% W/W) Lanreotid pH Her biri asetik asitin agirlik (w) yüzdesi ile ilgili olan "ACOH" basligi altinda üç sütun sunulmaktadir. "API" sütunu, hidrasyondan önce Iiyofilizattaki (ayni zamanda aktif ana bilesen olarak da bilinir) asetik asit miktarini tanimlar. "EKLENDI" sütunu, hidrasyon sürecinde kullanilan suya eklenen, varsa asetik asit miktarini tanimlar. API sütunundaki bir sifir, istege bagli asitlendirme asamasinin kullanilmadigini gösterir. Toplam sütun. API ve eklenen sütunlarin toplamindan olusan bilesimde mevcut toplam asetik asit miktarini saglar.

Lanreotid kolonu, nihai bilesimde Ianreotid peptidin agirlik yüzdesini saglar. pH sütunu, nihai bilesimin pH degerini saglar. 1 ila 6 arasindaki örnekler, bu bulusa uygun bir süreçle hazirlanan ve tek bir Iiyofilizasyon dâhil olmak üzere bilesimlere karsilik gelir; 7 ila 9 örnekleri, PCT basvurusu WO 99/48517 Örnek 1 ila 9 'da hazirlanaLbilesimlerin özellikleri Örnek 1 ila 9 arasindaki örneklere göre hazirlanan bilesimlerin özellikleri asagida Tablo 2 'de gösterilmis ve Sekil 1 ila 6 'da grafiklestirilmistir. Örnek Akis Olagan IVT Ortalamasi (salinan % ) No. SIF Ortalamasi (N) Ortalamasi Bilesimlerin enjekte edilebilirligi, hem siringanin (siringa enjeksiyon kuvveti veya SIP) desarj edilmesi için gereken mukavemet hem de akis hizi açisindan ölçülen bilesimlerin viskozitesi açisindan ölçülmüstür.

Akis hizi yöntemi, referans NF EN ISO 1133 'ün esaslarina göre gelistirilmistir: "kütlesel erime akis hizinin (MFR) ve termoplastiklerin erimis hacim akis hizinin (MVR) belirlenmesi".

Bu teknikte, çözeltinin viskozitesi, sicaklik kontrollü kosullar altinda, sabit bir basinç uygulanirken standart bir paslanmaz çelik test siringasi boyunca akis ölçülerek dolayli olarak tespit edilir. Süper doymus jelin siringayla (viskozite ile orantili olan) akisi ölçülür ve akis hizi (pl/dk) olarak ifade edilir.

Siringa enjeksiyon kuvveti (SIF) testi, nihai ilaç ürün siringanin içinde dikey konumda tutulan formülasyonun, sabit bir yer degistirme hizinda (200 mm/dk) desarj için gerekli olan maksimum kuvveti degerlendirmek üzere gelistirilmistir.

Aktif içerigin salinmasi, in vitro test (IVT) kullanilarak ölçüldü, burada aktif bilesen (Q) geleneksel in vitro çözünme aparatinin hiçbirinin uygulanmadigi formülasyonun özel karakteristikleri dikkate alinarak spesifik bir gelisimin amaciydi. Sonuç olarak, formülasyonu bir diyaliz membraninda tutmak için küçük bir ilaç ürünü tutma cihazi gelistirildi. In vitro çözünme profili, USP testi <711> çözünme, aparat 1 ve Eur.Pharm 2.9.3 monograf 'ta tarif edildigi gibi farmakolojik çözünme (sepet) aparati kullanilarak salin çözeltisinde elde edilir.

Sekil 1 'de, siringa enjeksiyon kuvveti (SIF) pH 'a karsi çizilmistir. Grafik, pH arttikça, SIF 'nin de arttigini ve SIF artisinin kapsaminin, tek Iiyofilizasyon sürecinin mi yoksa çift Iiyofilizasyon sürecinin mi kullanildigina bagli olmadigini göstermektedir.

Sekil 2 'de, akis hizi pH 'a karsi çizilmistir. Akis hizi, pH arttikça akis hizi azaldigi için pH ile ters orantilidir. Asetik asit konsantrasyonu ve SIF ile oldugu gibi, akis hizi parametresi, tek degildir. saat sonra ölçülen bilesimlerin in vitro testi sirasinda pH 'a karsi çizilir. Grafikler, konsantrasyon sabit tutuldugunda salim hizinin artan pH ile azaldigini göstermektedir. Örnek 10: Bulusa göre bilesimlerin hazirlanmasi için tercih edilen prosedür Bir Iiyofilizasyon havuzu, 25 g/I saf lanreotid [BIM-23014] % 15 asetik asit çözeltisinin sulu bir solüsyonu içinde çözülerek hazirlandi. Havuz içi bos bir metal tepsi içine dolduruldu ve 10 dakika boyunca oda sicakliginda 2 °C 'ye sogutuldu ve daha sonra 3 saat bu sicaklikta tutuldu. Sogutulan karisim daha sonra 10 dakika boyunca -40 “C 'ye dondurulmus ve daha sonra bu sicaklikta 2.75 saat tutulmustur. 20 pbar 'a bir vakum uygulandi ve bu karisim 20 kadar isitildi.

Enjeksiyonluk su, % 9.6 ila % 10 'luk bir nihai susuz asetat muhtevasinin temin edilmesi için yeterli olan buzlu asetik asit ile asitlestirildi. Asitlenmis su ve lanreotid asetat daha sonra asagidaki gibi % 24.6 saf lanreotid ve % 9.6 ila % 10 susuz asetat konsantrasyonuna birlestirildi: lanreotid asetat ve su tartildi ve iki ayri silindire yerlestirildi, pistonlarla donatildi ve üç yollu bir valf vasitasiyla birbirine baglandi. Hidrasyon öncesinde, üç yollu valf yolu ile lanreotid asetat tozunu içeren silindire 100 ile 600 ubar arasinda bir vakum uygulandi. Su daha sonra üç yollu valf yolu ile lanreotid asetat içeren silindire gönderildi. Lanreotid asetat daha sonra en az iki saat süreyle statik hidrasyon geçirdi. Dispersiyon, daha sonra, pistonlar kullanilarak, iki silindir arasindaki içerikleri ileri ve geri geçirerek homojen hale getirildi. Süreç, pH 6.2 olan bir lanreotid asetat süper doygun jel verdi.

Claims (18)

ISTEMLER

1. Enjekte edilebilir bir sürekli salimli farmasötik bilesimin hazirlanmasi için, asagidaki asamalari içerir: . jellesebilen bir somatostatin analog tuzunun ve bir sulu asit çözeltisinin birlestirilmesi; o elde edilen karisimin sadece bir kez Iiyofilize edilmesi; ve o Iiyofilizatin hidratlastirilmasi; burada bilesimin son pH 'i, pH 5.5 ila 6.5 arasinda degisir, somatostatin analogu - baslangiçta oda sicakligindan 1 ila 5 °C arasinda bir sicakliga düsürüldü ve en az bir saat boyunca sabit tutuldugu, - ayrica, 1 ila 5 “C ile -30 °C 'den daha düsük bir sicakliga 15 dakikaya kadar düsürüldü ve daha sonra en az 2 saat boyunca sabit bir sicaklikta tutuldugu, bir süreç.

2. içerisindeki asidin asetik asit oldugu, istem 1 'deki süreç.

3. Bilesimin nihai pH 'inin 5.8 ila 6.4 araliginda oldugu, istem 1 'deki süreç.

4. Içerisinde sulu asit çözeltisinin, gerekli nihai pH 'i saglamak için uygun bir konsantrasyonda asetik asit içerdigi, istem 1 'deki süreç.

5. Içerisinde, Iiyofilizati hidratlanmasi için kullanilan sulu asit çözeltisinin, agirlikça % 9.1 ila % 10.5 olan bir susuz asetat içerigi saglamak üzere uygun bir konsantrasyonda asetik asit içerdigi istem 1 'deki süreç.

6. Istem 1 'e göre bir süreç olup, burada ilk asamada 25 ± 2 g/I Ianreotid ve agirlikça % 15 ± 2 asetik asit birlestirilir.

7. Içerisinde, Iiyofilizasyon asamasi esnasinda karisimin sicakliginin: o baslangiçta oda sicakligindan 2 °C ± 1 °C 'ye indirildigi ve sonra sabit o daha sonra 2 ± 1 °C 'den -40 ± 5 °C 'ye düsürüldügü ve sonra sabit tutuldugu; o baslangiçta -40 ± 5 °C 'den 25 ± 5 °C 'ye arttirildigi ve sonra sabit tutuldugu; o daha sonra 35 ± 5 °C 'e arttirildigi ve sonra sabit tutuldugu, istem 1 'deki

8. Içerisinde Iiyofilizasyon asama süresinin en az 40 saat, daha tercihli bir sekilde en az 60 saat oldugu, istem 6 'daki süreç.

9. Içerisinde, liyofilizasyon asamasi esnasinda karisimin sicakliginin: . baslangiçta 30 dakikaya, tercihli bir sekilde 10 dakikaya kadar azaltildigi ve sonra 3 ± 1 saat sabit tutuldugu; o ayrica 15 dakikaya, tercihli bir sekilde 10 dakikaya kadar azaltildigi ve sonra 3.5 ± 1 saat sabit tutuldugu; . baslangiçta 20 ± 5 saat boyunca arttirildigi, ve sonra en az 40 saat kadar sabit tutuldugu; ve . ayrica 1 ± 0.5 saat boyunca arttirildigi ve sonra en az 16 saat kadar sabit tutuldugu, istem 6 'daki süreç.

10. Burada karisimin sicakligi düstükten sonra atmosfer basinci 20 ± 5 ubar 'a düsürülür ve karisimin sicakligi arttikça atmosferik basinç sabit kaldigi, istem 6 'daki süreç.

11. Içerisinde Iiyofilizatin çözüldügü su miktari, Ianreotid tuzunun tamamen çözülmesi için gerekli olan miktarin % 50 'sinden az, tercihli bir sekilde % 30 'undan az, daha tercihli bir sekilde °/o 10 'undan az oldugu ve bilesime yari kati bir kivam vermek için uyarlandigi, istem 1 ila 9 'dan herhangi birine göre süreç.

12. Içerisinde, sürekli salimli farmasötik bilesim, en az 15 gün, tercihli bir sekilde 1 ay ve daha tercihli bir sekilde 2 ay olmak üzere, Ianreotidi in vi'vo olarak serbest birakabildigi, istem 1 ila 11 'e uygun süreç.

13. Içerisinde, sürekli salimli farmasötik bilesim agirlikça % 15 ila 35, tercihli bir sekilde agirlikça % 25 ± 5 ve daha tercihli bir sekilde agirlikça yaklasik % 24.6 ± 2.5,

14. Içerisinde, sürekli salimli farmasötik bilesim, 12 aydan fazla, tercihli bir sekilde 24 aydan fazla bir süre boyunca 2 ila 8 °C arasinda depolama sonrasi kullanim için uygun oldugu, istem 1 ila 13 'e uygun süreç.

15. Içerisinde, suyun Iiyofilizati hidratlanmasi için kullanildigi, istem 1 'deki süreç.

16. Içerisinde, suyun ayrica asit içeren Iiyofilizati hidratlanmasi için kullanildigi, istem 15

17. Içerisinde, liyofilizati hidratlanmasi için kullanilan su ayrica bilesimin agirliginca % 9 ± 2 'lik bir susuz asetat içerigi saglamak için uygun bir konsantrasyonda asetik asit içerdigi, istem 16 'daki süreç.

18. Içerisinde, liyofilizati hidratlanmasi için kullanilan su ayrica bilesimin agirliginca % 9.7 ± 0.3 'lük bir susuz asetat içerigi saglamak için uygun bir konsantrasyonda asetik asit içerdigi, istem 16 'daki süreç.