JP6374380B2 - ソマトスタチン受容体作動薬製剤 - Google Patents
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Description
a.20〜50重量%の少なくとも1つのジアシルグリセロールと、
b.20〜54重量%の少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)と、
c.5〜15重量%の少なくとも1つの生体適合性有機モノアルコール溶媒と、
d.1〜20重量%の極性溶媒と、
e.5〜150mg/mLの、パシレオチドを含む少なくとも1つのペプチドソマトスタチン受容体作動薬(遊離塩基として算出)と、
f.任意に、少なくとも1つの抗酸化剤と、の低粘度混合物であって、
成分a:bの比率は、40:60〜54:46の範囲である、前記低粘度混合物を含む、予備製剤であって、過剰な水性流体に接触すると、少なくとも1つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる、前記予備製剤を提供する。
a)20〜50重量%の少なくとも1つのジアシルグリセロールと、
b)20〜54重量%の少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)と、
c)5〜215重量%の少なくとも1つの生体適合性有機モノアルコール溶媒と、
d)1〜20重量%の極性溶媒と、
e)5〜150mg/mLの、パシレオチドを含む少なくとも1つのペプチドソマトスタチン受容体作動薬(遊離塩基として算出)と、
f)任意に、少なくとも1つの抗酸化剤と、の低粘度混合物であって、
成分a:bの比率は、40:60〜54:46の範囲である、前記低粘度混合物を形成することと、前記低粘度混合物に、または前記低粘度混合物を形成する前に、成分a)、b)、c)、d)、および任意にf)のうちの少なくとも1つに、少なくとも1つのペプチドソマトスタチン受容体作動薬(好ましくはソマトスタチン類似体)を溶解または分散させることと、を含む、前記プロセスを提供する。そのような予備製剤は、典型的には、本明細書に記載される製剤である。
a)20〜50重量%の少なくとも1つのジアシルグリセロールと、
b)20〜54重量%の少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)と、
c)5〜20重量%の少なくとも1つの生体適合性有機モノアルコール溶媒と、
d)1〜20重量%の極性溶媒と、
e)5〜150mg/mLの、パシレオチドを含む少なくとも1つのペプチドソマトスタチン受容体作動薬(遊離塩基として算出)と、
f)任意に、少なくとも1つの抗酸化剤と、の低粘度混合物であって、
成分a:bの比率は、40:60〜54:46の範囲である、前記低粘度混合物の使用を提供する。そのような低粘度混合物は、好ましくは、本明細書に記載される混合物である。
a)20〜50重量%の少なくとも1つのジアシルグリセロールと、
b)20〜54重量%の少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)と、
c)5〜15重量%の少なくとも1つの生体適合性有機モノアルコール溶媒と、
d)1〜20重量%の極性溶媒と、
e)5〜150mg/mLの、パシレオチドを含む少なくとも1つのペプチドソマトスタチン受容体作動薬(遊離塩基として算出)と、
f)任意に、少なくとも1つの抗酸化剤と、の低粘度混合物であって、
成分a:bの比率は、40:60〜54:46の範囲である、前記低粘度混合物の使用を提供する。
本発明の製剤は、投与後に非ラメラ液晶相を形成する。生物活性物質の送達における非ラメラ相構造(液晶相等)の使用は、現在、比較的十分に確立されている。一般的な使用のための最も効果的な脂質デポーシステムは、WO2005/117830に記載され、本発明において使用するのに好適な脂質マトリックスは、その文献に一般論として記載され、その完全な開示は、参照により本明細書に組み込まれる。そのような製剤の最も好ましい相構造の記載については、WO2005/117830における考察、特にその29ページに注目されたい。
成分a)の好ましい範囲は、20〜80重量%、好ましくは30〜70重量%、より好ましくは20〜50%、例えば、33〜60%(例えば、43〜60%、30〜43%、もしくは30〜40%)、特に、38〜43%、約32%(例えば、±2)および/または約40%(例えば、±2)である。成分b)の好ましい範囲は、20〜80重量%、好ましくは30〜70重量%(例えば、30〜45%)、より好ましくは33〜55%(例えば、35〜55%)、特に38〜43%である。
本発明の好ましい脂質マトリックスにおける成分「b」は、少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)である。成分a)と同様に、この成分は、極性頭基と、少なくとも1つの非極性尾基とを含む。成分a)と成分b)の違いは、主に極性基にある。したがって、非極性部は、好適には、成分aについて上で考察した脂肪酸または対応するアルコールに由来してもよい。成分a)と同様に、PCは、2つの非極性基を含有する。この場合も同様に、C18基が好ましく、他の好適な非極性基、特にC16基と組み合わせてもよい。
b)
i.少なくとも95%のホスファチジルコリンを含む極性頭基と、
ii. 各々、独立して、16〜20個の炭素を有する2つのアシル鎖であって、少なくとも1つのアシル鎖は、鎖の中に少なくとも1つの不飽和を有し、2つの炭素鎖にわたって4つ以下の不飽和が存在する、アシル鎖と、を有するリン脂質を含む、少なくとも1つのリン脂質成分。
本発明の予備製剤の成分c)は、有機モノアルコール溶媒である。予備製剤は、(例えば、生体内)投与後、典型的には過剰な水性流体に接触すると、デポー組成物を形成するため、この溶媒は、患者に認容性があり、かつ水性流体と混合することおよび/または予備製剤を水性流体に分散もしくは溶解させることが可能であることが望ましい。したがって、少なくとも中程度の水溶性を有する溶媒が好ましい。
本発明の組成物の特定の利点のいくつかは、ジオールまたは水等の極性溶媒と組み合わせたアルコール溶媒の使用が、特定の脂質ベースの制御放出組成物の性能を著しく改善できるという、予想外の発見に基づくものである。具体的には、ジオール(プロピレングリコール等)または水の添加により、放出プロファイルに悪影響を及ぼすことなくアルコールの割合を増加できること、および/または放出プロファイルを改善できること、および/またはソマトスタチン受容体作動薬をより多く装填できることが観察されている。「放出プロファイルに悪影響を及ぼす」とは、Cmax/Caveの比率が増加すること、および/またはCmax/Cminの比率が増加すること(例えば、少なくとも1.2倍の増加)を示すことが意図される。同様に、放出プロファイルの改善とは、Cmax/Caveおよび/またはCmax/Cminの比率が減少すること(例えば、少なくとも1.2倍の減少)を示す。
本発明の予備製剤は、パシレオチドを含む少なくとも1つのペプチドソマトスタチン受容体作動薬を含有する。必要なペプチドソマトスタチン受容体作動薬において使用するのに好適なペプチドは、天然に生じてもよいかもしくは天然のペプチドに由来してもよく、または化学修飾されたペプチドもしくは完全に合成されたペプチド分子であってもよい。本明細書に記載されるものを含むいずれのアミノ酸がペプチドに含まれてもよく、ペプチドは、化学修飾または酵素修飾されてもよい。同様に、ペプチドソマトスタチン受容体作動薬は、直線的であってもよいか、または1つ以上の共有結合もしくは非共有結合的な相互作用によって環化されてもよい。パシレオチドは、例えば、6つのペプチド残基の環状部分を含む(以下を参照)。
a)20〜50重量%の少なくとも1つのジアシルグリセロールと、
b)20〜54重量%の少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)と、
c)5〜15重量%の少なくとも1つの生体適合性有機モノアルコール溶媒と、
e)5〜150mg/mLの、パシレオチドを含む少なくとも1つのペプチドソマトスタチン受容体作動薬と、
f)任意に、少なくとも1つの抗酸化剤と、を含む低粘度混合物中の、
パシレオチドを含むペプチドソマトスタチン受容体作動薬の溶解性を制御するための方法を提供する。そのような方法における極性溶媒の使用は、さらなる態様を形成する。
a)20〜50重量%の少なくとも1つのジアシルグリセロールと、
b)20〜54重量%の少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)と、
c)5〜15重量%の少なくとも1つの生体適合性有機モノアルコール溶媒と、
e)5〜150mg/mLの、パシレオチドを含む少なくとも1つのペプチドソマトスタチン受容体作動薬と、
f)任意に、少なくとも1つの抗酸化剤と、
を含む低粘度混合物の注入によって形成されるデポー組成物からの、パシレオチドを含むペプチドソマトスタチン受容体作動薬の放出プロファイルを改善するための方法を提供する。そのような方法における極性溶媒の使用は、さらなる態様を形成する。
a)20〜50重量%の少なくとも1つのジアシルグリセロールと、
b)20〜54重量%の少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)と、
c)5〜15重量%の少なくとも1つの生体適合性有機モノアルコール溶媒と、
e)5〜150mg/mLの、パシレオチドを含む少なくとも1つのペプチドソマトスタチン受容体作動薬と、
f)任意に、少なくとも1つの抗酸化剤と、
を含む低粘度混合物の初期「バースト」放出の減少を提供する。そのような方法における極性溶媒の使用は、さらなる態様を形成する。
成分f)は、抗酸化剤である。最も好ましくは、これは、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)およびその塩、ならびにクエン酸から選択される。
本発明の特に好ましい一実施形態において、組成物(予備製剤および得られるデポー)は、ポリエチレンオキシドまたはポリ(エチレングリコール)(PEG)断片化剤、例えば、PEGグラフト化脂質および/または界面活性剤等の断片化剤を含まない。
本発明の予備製剤は、一般的に、非経口投与されるように配合される。この投与は、一般的に、血管内法ではなく、好ましくは、皮下(s.c)、腔内、または筋肉内(i.m)である。典型的には、投与は注射によるものであり、この用語は、針、カテーテル、またはニードルレス(無針)インジェクター等によって製剤に皮膚を通過させるためのあらゆる方法を示すために本明細書において使用される。好ましい非経口投与は、筋肉内または皮下注射によるものであり、最も好ましくは皮下注射によるものである。本発明の組成物の重要な特徴は、毒性または著しい局所的影響を引き起こさずに、筋肉内および皮下の両方、ならびに他の経路によって投与できることである。これはまた、体腔内投与にも好適である。皮下注射は、いくつかの現在のデポーに用いられている(深い)筋肉内注射と比べて、深くなく、かつ対象への苦痛が少ないという利点を有し、注射し易さと局所的な副作用のリスクが少ないことを併せると、本発明の場合において技術的に最も好適である。製剤が、皮下注射および筋肉内注射の両方によって、予測可能な期間にわたって活性物質の持続放出を提供することは、本発明者にとって驚くべき観察である。そのため、注射部位を大幅に変更することができ、注射部位の組織の深さを詳細に考慮することなく用量を投与することができる。
さらなる態様において、本発明は、測定された用量の本発明の予備製剤が予め装填された使い捨て投与デバイス(デバイスの構成要素も含む)を提供する。そのようなデバイスは、典型的には、すぐに投与できる単回用量を含み、一般的には、投与まで組成物がデバイス内に保存されるように無菌包装される。適切なデバイスは、カートリッジ、アンプル、および、特に、一体型の針を備えるか、または好適な使い捨ての針を受け入れるように適合させた標準的な取付具(例えば、ルアー)のいずれかを備える、注射器および注射筒を含む。同様に適切なデバイスは、ニードルレスインジェクター、薬剤充填済み注射器と組み合わせた複数回もしくは単回使用の自動インジェクター、任意に複数回使用ペンデバイスと組み合わせたカートリッジ、またはバイアルを含む。明らかに、そのような薬剤充填済み注射器およびカートリッジは、複数回もしくは単回使用インジェクター、または無針注射ユニット等の、いずれの適切な注入デバイスのためであってもよい。
本発明は、本明細書に記載される予備製剤を含む、本明細書に示される薬剤充填済み投与デバイスおよび本明細書に示されるキットを提供する。
i)本明細書に記載される成分a)〜d)の低粘度混合物を含む第1の容器と、
ii)パシレオチドを含む少なくとも1つのペプチドソマトスタチン受容体作動薬を含む第2の容器と、
iii)任意に選択的に第3の容器内、好ましくは第2の容器内、最も好ましくは第1の容器内の抗酸化剤成分f)と、
iv)任意に、かつ好ましくは、
1)少なくとも1つの注射器(前記第1および第2の容器の一方または両方であってもよい)、
2)本明細書に記載されるもの等の投与のための針、
3)第1および第2の容器の内容物から本発明の組成物を生成するための指示、
4)本明細書に記載されるデポーを形成するための、投与に関する指示、のうちの少なくとも1つとを含む、2成分キットを提供する。
本明細書に示される特徴および好ましい特徴と合せて、本発明の予備製剤は、以下の好ましい特徴のうちの1つ以上を独立してまたは組み合わせて有することができる:
本明細書に示される全ての割合は、任意に、規定される量から最大10%異なってもよく、任意にかつ好ましくは、最大5%異なってもよい。
成分a)は、GDOを含むか、実質的にそれからなるか、または好ましくはそれからなる。
成分b)は、大豆PCおよび/または「高純度PC」、例えばDOPC等を含むか、実質的にそれからなるか、または好ましくはそれからなる。
成分c)は、1、2、3または4炭素アルコール、好ましくはイソプロパノール、より好ましくはエタノールを含むか、実質的にそれからなるか、または好ましくはそれからなる。
成分d)は、水、プロピレングリコール、またはその混合物等の極性溶媒を含むか、実質的にそれからなるか、または好ましくはそれからなる。
成分f)は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、および/またはクエン酸を含むか、実質的にそれからなるか、または好ましくはそれからなる。
予備製剤は、パシレオチド、好ましくはパシレオチドパモ酸塩を含む、少なくとも1つのペプチドソマトスタチン受容体作動薬を含有する。
方法は、前述の1つ以上の好ましい特徴を有する少なくとも1つの製剤の投与を含む。
方法は、筋肉内注射、皮下注射、または好ましくは深皮下注射による、本明細書に示される少なくとも1つの製剤の投与を含む。
方法は、本明細書に示される薬剤充填済みデバイスを用いた投与を含む。
方法は、20ゲージ以下、好ましくは20ゲージ未満、最も好ましくは23ゲージ以下の針を通した投与を含む。
方法は、20〜100日、好ましくは28〜60日(例えば、30〜45日)ごとの単回投与を含む。
使用は、前述の1つ以上の好ましい特徴を有する少なくとも1つの製剤の使用を含む。
使用は、筋肉内注射、皮下注射、または好ましくは深皮下注射による本明細書に示される少なくとも1つの製剤の投与のための薬物の製造を含む。
使用は、本明細書に示される薬剤充填済みデバイスを用いた投与のための薬物の製造を含む。
使用は、20ゲージ以下、好ましくは20ゲージ未満、最も好ましくは23ゲージ以下の針を通した投与のための薬物の製造を含む。
使用は、20〜100日、好ましくは28〜60日、より好ましくは30〜45日ごとの投与のための薬物の製造を含む。
それらは、本明細書に示される好ましい製剤を含む。
それらは、20ゲージ未満、好ましくは23ゲージ以下の針を含む。
それらは、1〜300mg、好ましくは1〜200mg、より好ましくは5〜150mg、例えば、10〜100mg、最も好ましくは20〜70mg、特に好ましくは30〜60mgの、パシレオチドを含むペプチドソマトスタチン受容体作動薬の単回用量を含む。
それらは、本明細書に示される好ましい製剤を含む。
それらは、本明細書に示される薬剤充填済みデバイスを含む。
それらは、20ゲージ未満、好ましくは23ゲージ以下の針を含む。
それらは、1〜300mg、好ましくは1〜200mg、より好ましくは5〜150mg、例えば、10〜100mg、最も好ましくは20〜70mg、特に好ましくは30〜60mgの、パシレオチドを含むペプチドソマトスタチン受容体作動薬の単回用量を含む。
それらは、本発明の脂質製剤と、パシレオチド粉末を含むペプチドソマトスタチン受容体作動薬とをそれぞれ含む少なくとも2つの容器を含む「二区画キット」を含む。
材料
表1に従って、プラセボ脂質混合製剤、およびそれぞれの単一脂質のみの製剤を10Rバイアル中で調製した。試料サイズは6gであった。1重量%のS230のみを評価した製剤型15を除いて、薬物装填量3重量%(ペプチドの純度および含有量に対して補正した)のそれぞれの製剤型のSOM230(パシレオチドパモ酸塩)試料を2Rバイアル中で調製した。試料を周囲室温で平衡化させた:製剤型1〜8の試料は転倒回転させ、製剤型9〜12の試料は磁気撹拌した。図1のフローチャートは、試料調製プロセスについて説明している。スクリーニングは、以下の製剤変数を考慮に入れた。
●脂質重量比(SPC/GDO重量比)
●共溶媒の性質および濃度
●単一脂質製剤
●単一溶媒(PGのみ)
・複数の製剤型が、30〜60mg/mLの薬物装填レベルを許容することがわかった。
・共溶媒レベルの増加、およびEtOHとPGまたはEtOHと水の組み合わせが、SOM230の溶解性を高めた。
・少なくとも1つの製剤変形例について(少なくとも)10重量%の薬物装填量(ca 100mg/mL)を確認した。
・SPCおよびGDOの組み合わせが、単一脂質混合物と比較して相乗的様式でSOM230の溶解性を高めた。
・PGは、比較的優れたSOM230の溶媒であると考えられた。
表3による製剤を調製し、注入性、密度、および粘度の評価に使用した。それぞれ3および6重量%の薬物装填量を有する脂質/SOM230製剤を15Rガラス製注射用バイアル中で調製した。
注入性(flow rates)
Anton Paar社の密度計DMA 4500 M(I360)を20℃で使用して各製剤の密度を決定した。各製剤について単一の試験を行った。
その結果を表5に提示する。
Bohlin Visco 88 BV機器(内部回転シリンダ、外部静止シリンダ)を3つの速度設定(3つのせん断速度)で使用して粘度を測定した。各製剤について単一の試験を行った。
SOM230塩酸塩の調製
イオン交換プロセスを用いて、SOM230酢酸塩からSOM230塩酸塩を調製した。Sigma−Aldrich社の200mLガラス製クロマトグラフィーカラムの底にグラスウール(HPLCグレード)を入れることにより、イオン交換カラムを調製した。Dowex 1x2塩化物の形態(Sigma−Aldrich)と蒸留水との約20mLの混合物(体積比1:1)を加えた後、カラムの上部にグラスウール片を加えた。蒸留水でカラムをすすぎ、伝導率を測定した。伝導率が35μS/cm未満の場合、体積40mLのWFIをカラムに加えた。
SOM230(Ac)とSOM230(Cl)の純度データ(HPLC)の比較は、イオン交換プロセスを通してSOM230材料の完全性が損なわれなかったことを示唆していた。酢酸塩/塩化物の重量比を考慮した場合、HPLCにより塩化物の含有量が5.15重量%であることが決定されたが、それは元のSOM230(Ac)薬粉中に測定された酢酸塩含有量である8.90重量%に良好に対応していた。SOM230(Cl)薬紛の分析によっていずれの酢酸イオンも検出されなかったことから、イオン交換プロセスが成功し、かつ完全であったことが示された。
表8および9に従ってSOM230(Ac)およびSOM230(Cl)をそれぞれ含む脂質製剤を、実施例1に記載されるように調製した。標的濃度は、約30mg/mLのSOM230(遊離塩基)濃度であった。
脂質/SOM230(Pm)、脂質/SOM230(Cl)、および脂質/SOM230(Ac)製剤を、60℃に設定した2つの2Rバイアルに分割し、調製物の残りの量をHPLCによりアッセイした(ゼロ時点)。
[製剤]
ラットにおける生体内薬物動態(PK)試験I(試験番号PK−12−437)に使用した製剤を表10に要約する。全ての製剤について、30mgのSOM230遊離塩基/mLに対応する一定のSOM230装填量(パモ酸塩)を選択した。異なる溶媒EtOH、EtOH/PG、およびEtOH/WFIの組み合わせについて調査した。SOM230パモ酸塩の異なる製剤変形例のPKプロファイルを特徴付けることが主要目的であった。
オスSprague−Dawleyラット(体重ca 330g)に、表10中の製剤(PK−12−437)を動物当たり0.2mL(6mgのSOM230/動物)の投与量で皮下注射し、表11中の製剤(PK−12−438)を0.1mL/動物の投与量(4071S230−C、4071S230−E、4071S230−F、および4071S230−Gそれぞれについて、3、4、5、および6mgのSOM230/動物に対応する)で注射した。薬物動態のために、投与前、ならびに投与から1時間後、6時間後、1日後、7日後、14日後、21日後、28日後、および35日後に血液を採取した。舌下から出血させて0.5mLの血液試料をEDTA処理した試験管(Capiject 3T−MQK、Terumo Medical Corporation)に採取した。血液を採取した後、素早く氷上に配置し、30〜60分以内で遠心分離した(約1500×g、5℃で10分間)。適切に標示した半透明の1.5mLプロピレン製試験管(微小遠心管、Plastibrand,Buch&Holm)に血漿を移し入れ、ELISAアッセイによる生物学的分析まで−70℃未満で保存した。
表10および11中のそれぞれの製剤のPKプロファイルを図5および6に提供する。
PK試験で評価した製剤(表10および11)を、予備安定性試験にも供した。これらの製剤に加えて、抗酸化剤であるエチレンジアミン四酢酸(EDTA)二ナトリウムを含むさらに1つの製剤を製造した。さらなる製剤の製剤組成は、表14に提供される(他の製剤の組成については表10および11を参照のこと)。
各製剤をバイアル当たり0.8gで2Rバイアルに充填した後、窒素を5秒間流し、Teflonコーティングしたゴム製ストッパーおよびアルミ製圧着キャップで封をした。表10および14に提供される製剤の保存条件は、5℃、25℃/相対湿度60%、40℃/相対湿度75%、および60℃であったのに対し、表11に提供される製剤は、5℃および25℃/相対湿度60%で評価したのみであった。HPLC UV−DAD(ダイオードアレイ検出)分析の開始前に、必ず周囲室温で60分間試料を平衡化させた。
最長8週間保存した後にアッセイした(HPLCUV−DAD)ペプチドの含有量を表15および16に要約し、SOM230のピーク面積をSOM230のピークおよび関連物質の総面積で除して算出したペプチド純度を表17および18に要約する。
5℃では、SOM230の含有量および純度に変化は検出されなかった(実験変動の範囲内)。
[製剤]
ラットにおける生体内薬物動態(PK)試験III(試験番号PK−12−451)に使用した製剤を表19に要約する。調査したSOM230の濃度は、それぞれの製剤で40mgおよび50mgのSOM230遊離塩基/mLに対応する。全ての製剤にエタノール(EtOH)とプロピレングリコール(PG)の組み合わせを用いた。SOM230パモ酸塩の異なる製剤変形例のPKプロファイルを特徴付けることが主要目的であった。
オスSprague−Dawleyラット(体重ca 330g)に、表19の製剤(PK−12−451)を動物当たり0.1mL(6mgのSOM230/動物)の投与量(4071S230−H、4071S230−J、4071S230−K、および4071S230−Iそれぞれについて、4および5mgのSOM230/動物に対応する)で皮下注射した。薬物動態分析のために、投与から1時間後、6時間後、1日後、3日後、7日後、14日後、21日後、28日後、および35日後に血液を採取した。舌下から出血させて0.5mLの血液試料をEDTA処理した試験管(Capiject 3T−MQK、Terumo Medical Corporation)に採取した。血液を採取した後、素早く氷上に配置し、30〜60分以内で遠心分離した(約1500×g、5℃で10分間)。適切に標示した半透明の1.5mLプロピレン製試験管(微小遠心管、Plastibrand,Buch&Holm)に血漿を移し入れ、ELISAアッセイによる生物学的分析まで−70℃未満で保存した。
予備安定性試験設定の概要
安定性試験で調査した製剤の組成を表19に提供する。各製剤をバイアル当たり1.0gで2Rバイアルに充填した後、窒素を5秒間流し、Teflonコーティングしたゴム製ストッパーおよびアルミ製圧着キャップで封をした。保存条件は、5℃および25℃/相対湿度60%であった(ICHに準拠する)。HPLC UV−DAD(ダイオードアレイ検出)分析の開始前に、必ず周囲室温で60分間試料を平衡化させた。
最長12週間保存した後のSOM230純度分析の結果を図10および11に表す。5℃ではSOM230の純度に変化は検出されなかった。25℃で12週間後に観察された全関連物質(RS=100%−分かったペプチドの純度)は、1.4〜1.9%の範囲であり、放出時の開始値(ゼロ時)は、0.9〜1.1%の範囲であった。SOM230(パモ酸塩)薬粉は、約0.7%の関連物質を含有することが分かり、したがって、このレベルは基準レベルとして採用されるべきである。SOM230薬粉の基準レベルに対して調節された、25℃で12週間後に見られた全関連RSまたは全分解産物が0.7〜1.3%の範囲であったのに対し、ゼロ時を基準とした最長12週間の全RSの増加は0.3〜0.9%の範囲であり、DOPCに基づく製剤は最も低いRSを示した(B4071S30−1206−11、表19を参照)。
DOPCを含むSOM230の脂質製剤を実施例1に記載されるように調製し、混合プロセスの後に均質な液体を得た。製剤組成は、表21に提供される。
均質な液体製剤になるよう完全に混合した後に滅菌濾過ステップを加えて、本質的に実施例1に記載されるように、DOPCおよび異なる溶媒含有量を含むSOM230の脂質製剤を調製した。Millipore社のPVDF 0.2ミクロン膜フィルタを使用して、2.5バールの窒素圧下で製剤を滅菌濾過した。製剤組成は、表22に提供される。
均質な液体製剤になるよう完全に混合した後に滅菌濾過ステップを加えて、本質的に実施例1に記載されるように、DOPCおよび異なる溶媒含有量を含むSOM230の高装填量脂質製剤を調製する。Millipore社のPVDF 0.2ミクロン膜フィルタを使用して、2.5バールの窒素圧下で製剤を滅菌濾過する。製剤組成は、表23に提供される。
Claims (18)
- a)20〜50重量%の少なくとも1つのジアシルグリセロールと、
b)20〜54重量%の少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)と、
c)0.1〜35重量%のエタノールと、
d)1〜20重量%のプロピレングリコールと、
e)5〜150mg/mL(遊離塩基として算出)の、パシレオチドを含む少なくとも1つのペプチドソマトスタチン受容体作動薬と、
f)任意に、少なくとも1つの抗酸化剤と、の低粘度混合物を含む予備製剤であって、
成分a:bの比率は、40:60〜54:46の範囲であり、
予備製剤の粘度は、20℃において1〜1000mPa・sであり、
過剰な水性流体に接触すると、少なくとも1つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる、予備製剤。 - 前記ペプチドソマトスタチン受容体作動薬は、パシレオチドもしくはその塩を含むかまたはパシレオチドもしくはその塩からなり、好ましくは、前記パシレオチド塩は、パシレオチド塩化物、パシレオチド酢酸塩,パシレオチドパモ酸塩、およびパシレオチド酒石酸塩からなる群から選択される、請求項1に記載の予備製剤。
- 前記ペプチドソマトスタチン受容体作動薬は、パシレオチドパモ酸塩からなる、請求項1に記載の予備製剤。
- 前記ペプチドソマトスタチン受容体作動薬は、パシレオチドとオクトレオチドからなる請求項1または2に記載の予備製剤。
- 10〜100mg/mLの範囲のペプチドソマトスタチン受容体作動薬の投与量を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の予備製剤。
- 成分a)は、ジオレイン酸グリセロール(GDO)を含むかまたはジオレイン酸グリセロール(GDO)からなる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の予備製剤。
- 成分b)は、大豆PC、DOPC、もしくは少なくとも95%のPC頭基と、少なくとも95%の0〜3個の不飽和を有するC16〜C20アシル鎖とを有するPCを含むかまたは、大豆PC、DOPC、もしくは少なくとも95%のPC頭基と、少なくとも95%の0〜3個の不飽和を有するC16〜C20アシル鎖とを有するPCからなる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の予備製剤。
- 30〜43重量%のレベルで成分a)、
30〜45重量%のレベルで成分b)、および
0.1〜12重量%のレベルで成分c)
の少なくとも一つを含む、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の予備製剤。 - 成分d)は、5〜20重量%、好ましくは8〜15重量%のレベルで存在する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の予備製剤。
- 成分c)およびd)は、合せて、10〜30重量%、好ましくは12〜25重量%の範囲の総レベルで存在する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の予備製剤。
- 成分a:bの比率は、45:55〜54:46の範囲である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の予備製剤。
- 成分c:dの比率は、90:10〜25:75の範囲である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の予備製剤。
- 成分c:dの比率は、30:70〜50:50の範囲である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の予備製剤。
- 成分c)の重量は、成分d)の重量と等しい請求項1〜11のいずれか一項に記載の予備製剤。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の予備製剤を含む、薬剤充填済み投与デバイスであって、
前記デバイスは、注射器もしくは注射筒、無針インジェクター、複数回使用インジェクターもしくは単回使用インジェクター、カートリッジまたはバイアルである、デバイス。 - 10〜100mgの単回用量のペプチドソマトスタチン受容体作動薬、好ましくはパシレオチドパモ酸塩を含む、請求項15に記載のデバイス。
- 予定された投与の間に1日当たり0.2〜4mgのペプチドソマトスタチン受容体作動薬、好ましくはパシレオチドパモ酸塩を含む、請求項15〜16のいずれか一項に記載のデバイス。
- クッシング病、先端巨大症、I型もしくはII型糖尿病、および/またはその合併症、過敏性腸症候群、炎症性疾患、炎症性腸疾患、乾癬もしくは関節リウマチ、多発性嚢胞腎疾患、ダンピング症候群、水様下痢症候群、AIDS関連下痢、化学療法誘導性下痢、急性もしくは慢性膵炎および消化管ホルモン分泌性腫瘍、リンパ球悪性腫瘍、または消化器出血の治療における使用のための請求項1〜14のいずれか一つに記載の予備製剤。
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