KR101915820B1

KR101915820B1 - 소마토스타틴 유사체의 지속 방출을 위한 제약 조성물의 제조 방법

Info

Publication number: KR101915820B1
Application number: KR1020127021004A
Authority: KR
Inventors: 마르틴 몬테스; 토마스 시아란 라크만; 샹탈 룸; 로랭 슈리-슈이
Original assignee: 입센 파마 에스.에이.에스
Priority date: 2010-01-13
Filing date: 2011-01-11
Publication date: 2018-11-06
Also published as: CN102711728A; US20190167754A1; HUE038200T2; US9352012B2; AR079896A1; US20160339075A1; IL220538A0; ZA201205160B; US20130079282A1; CN102711728B; TWI536999B; CN105456206B; AU2011206728A1; TW201129371A; WO2011085957A2; NZ600891A; EA201290637A1; TR201809874T4; PT2523653T; IL220538A

Abstract

본 발명은 소마토스타틴 유사체의 지속 방출을 위한 주사가능한 제약 조성물의 제조 방법 및 상기 방법에 따라 제조된 제약 조성물에 관한 것이다. 바람직한 측면에서, 상기 방법은 란레오티드 아세테이트 및 아세트산을 배합하는 단계, 생성된 혼합물을 1회만 동결건조시키는 단계 및 동결건조물을 수화시키는 단계를 포함한다. 아세트산은 상기 방법의 최종 단계 동안 목적하는 pH로 첨가될 수 있다.

Description

소마토스타틴 유사체의 지속 방출을 위한 제약 조성물의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE SUSTAINED RELEASE OF SOMATOSTATIN ANALOGS}

본 발명은 소마토스타틴 유사체의 지속 방출을 위한 제약 조성물의 제조 방법 및 상기 방법에 따라 제조된 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 소마토스타틴 유사체 란레오티드의 지속 방출을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

많은 펩티드 치료법은 환자에서의 연장된 기간에 걸친 연속적 또는 반복적 투여를 요구한다. 반복된 주사가 환자에게 불편함 및 불쾌함 둘 모두를 유발하기 때문에, 지속 방출형 제제가 바람직하며, 이는 개발 노력의 대상이었다.

지속 방출형 펩티드를 제조하기 위한 다양한 방법들이 공지되어 있다. 하지만, 대체로 상기 방법들은 비교적 복잡하며 동일한 생성물을 지속적으로 생성하지 않을 수 있다.

국제 특허 공보 WO 2004/030650은 지속 방출형 GnRH 길항제에 대한 제조를 개시하고 있다. 본 출원과는 대조적으로, 황체형성 호르몬 방출 인자 (LHRH)의 길항제인 오자렐릭스(ozarelix) [인(INN) 명칭] (이의 개발 코드 D-63153에 의해 이전에 공지되어 있음)가 양성 전립선 비대증 (BPH)을 앓고 있는 환자에 사용된다. 상기 공보는 동결건조된 펩티드를 저농도의 무기 염을 사용하여 1 밀리리터 당 5 mg 내지 50 mg의 펩티드의 농도로 재구성하는 것을 개시하고 있다. 생성된 제제의 투여는 재구성 후 2시간까지로 고려된다.

미국 특허 5,595,760은, 적절한 단량체성 부형제와 임의로 조합된 겔화성이며 수용성인 펩티드 염으로 구성되며 펩티드의 지속 방출을 목적으로 하는, 고형 및 반-고형 제약 조성물을 기재한다. 이러한 조성물은 환자에게로 투여 후 겔 상태가 되며, 3일 이상의 기간에 걸친 지속 방출을 가능하게 한다.

국제 특허 공보 WO 99/48517은 겔화성이며 수용성인 펩티드 염을 포함하는 고형 또는 반-고형 제약 조성물을 개시하고 있다. 상기 조성물의 제조 방법은 2회의 동결건조 단계를 포함하고, 최종 pH를 조절하기 위한 산의 첨가는 개시되어 있지 않다.

본 출원인은 본 발명에 따라, 단일의 동결건조 단계를 포함하는 보다 간단한 방법이 조성물의 제조에 이용될 수 있음을 밝혀내었다.

소마토스타틴 유사체의 지속 방출을 위한 주사가능한 조성물의 보다 간단한 제조 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 비교적 좁은 범위 내의 pH를 지속적으로 갖는 조성물을 제조하는 것이 본 발명의 추가적 목적이다.

따라서, 본 발명의 대상은,

겔화성 소마토스타틴 유사체 염 및 산 수용액을 배합하는 단계;

생성된 혼합물을 1회만 동결건조시키는 단계; 및

동결건조물을 수화시키는 단계를 포함하며,

조성물의 최종 pH는 pH 5 내지 7의 범위인, 주사가능한 지속 방출형 제약 조성물의 제조 방법이다.

달리 명시하지 않는 한, 본원에서 본 발명을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시 및 정의하기 위해 하기의 정의들이 제시된다.

용어 "제약상 허용되는"은 본 문맥에서 포유동물 또는 인간에 의해 생리학적으로 내약성이 좋음을 의미한다.

용어 "겔화성"은, 화합물이 순수한 물, pH를 조정하기에 적합한 산성 또는 염기성 작용제를 함유하는 수용액 또는 인간에서의 비경구 투여용으로 적합한 기타 용매와 혼합되는 경우, 비경구 투여용으로 적합한 점도를 갖는 반-고형 생성물을 형성하는 화합물의 능력을 의미한다.

소마토스타틴 유사체는 소마토스타틴 유도체 또는 유사체, 예컨대 유럽 특허 EP 215171에 기재된 바와 같은 란레오티드, 또는 미국 특허 US 5,552,520 (이 특허 자체는 소마토스타틴 유사체를 기재하는 다른 특허들 (본 출원에 참고로 포함됨)의 목록을 포함함)에 기재된 것과 같은 소마토스타틴 유사체를 의미하는 것으로서 이해된다.

본 발명의 목적으로 사용된 소마토스타틴 유사체는 란레오티드 [BIM 23014], 옥트레오티드 및 BIM-23244, 소마토스타틴 수용체 아형 2- 및 5-선택적 유사체를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 목적으로 사용될 수 있는 소마토스타틴 유사체의 염은 바람직하게는 유기산의 제약상 허용되는 염, 예컨대 아세트산, 락트산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 벤조산, 메탄술폰산 또는 톨루엔술폰산의 제약상 허용되는 염, 또는 무기산의 제약상 허용되는 염, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 또는 인산의 제약상 허용되는 염이다. 특히, 이들은 소마토스타틴 유사체의 아세테이트일 수 있다.

개발 코드 BIM23014로도 공지되어 있는 소마토스타틴 유사체 란레오티드는 란레오티드 아세테이트 (상표명 소마툴린(SOMATULINE)^®) 형태의 고체이다. 란레오티드 아세테이트는 천연 호르몬인 소마토스타틴의 합성 시클릭 옥타펩티드 유사체이다. 란레오티드 아세테이트는, 화학적으로 [시클로S-S]-3-(2-나프틸)-D-알라닐-L-시스테이닐-L-티로실-D-트립토필-L-라이실-L-발릴-L-시스테이닐-L-트레오닌아미드로서 공지되어 있는 아세테이트 염이다. 이의 분자량은 1096.34 (염기)이고, 이의 개발된 화학식은 다음과 같다:

소마토스타틴 유사체 BIM 23244는 화합물 DPhe-c(Cys-3I Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH₂(C₅₀H₆₆IN₁₁O₁₀S₂)이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 목적으로 사용된 소마토스타틴 유사체는 란레오티드 [BIM 23014] 및 옥트레오티드를 포함하는 군으로부터 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 소마토스타틴 유사체는 란레오티드이다. 바람직한 실시양태에서, 소마토스타틴 유사체는 옥트레오티드이다.

바람직한 실시양태에서, 산은 아세트산이다.

바람직한 실시양태에서, 소마토스타틴 유사체는 란레오티드이고, 산은 아세트산이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 사용된 아세트산은 빙초산의 형태일 수 있고, 95％ 내지 99.7％ 이상의 순도, 바람직하게는 95％, 98％, 99％, 99.7％ 이상의 순도, 보다 바람직하게는 99.7％ 이상의 순도를 가질 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에서의 최종 단계는, 필요에 따른 산의 첨가로 비교적 일정한 pH를 갖는 조성물의 생성을 가능하게 한다. 따라서, 동결건조물의 수화에 사용되는 물은 바람직하게는, 필요한 최종 pH를 제공하기에 적합한 농도의 산을 함유한다. 보다 바람직하게는, 동결건조물의 수화에 사용되는 물은 바람직하게는, 필요한 최종 pH를 제공하고/거나 9 ± 2 중량％의 무수 아세테이트 함량의 제약 조성물이 되도록 하기에 적합한 농도의 아세트산을 함유한다. 보다 바람직하게는, 동결건조물의 수화에 사용되는 물은, 필요한 최종 pH를 제공하고/거나 9.7 ± 0.3 중량％의 무수 아세테이트 함량의 제약 조성물이 되도록 하기에 적합한 농도의 아세트산을 함유한다.

본 발명의 이러한 측면은 pH에 대한 보다 양호한 제어를 용이하게 하여, 보다 일정한 최종 pH의 조성물을 제공하는 이점을 갖는다. pH가 제약 조성물에서의 API (활성 제약 성분)의 용해도를 비롯한 다수의 주요 파라미터를 결정하기 때문에, 최종 pH에서의 실험 오차를 감소시키는 것은 중요하다. 따라서, 제제의 점도 또한 pH에 따라 달라지고, 결과적으로 조성물의 주사에 요구되는 힘 및 제약 조성물 내의 약물 물질의 용해도에 따라 달라진다. 조성물의 주사에 요구되는 힘의 감소는, 사용 편의성을 향상시키는 보다 작은 직경을 갖는 주사 바늘의 사용을 용이하게 한다. 약물 물질의 용해도는 주사 부위에서의 데포(depot)의 형성을 결정한다. 일단 데포가 형성되면, 주위 조직으로의 용해 및 수동 확산에 의해 API (활성 제약 성분)가 데포로부터 서서히 방출된다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 동결건조 단계에서, 동결건조 동안의 혼합물의 온도는 바람직하게는,

초기에는 실온에서 2℃ ± 1℃로 감소한 다음, 일정하게 유지되고;

2 ± 1℃에서 -40 ± 5℃로 추가로 감소한 다음, 일정하게 유지되고;

초기에는 -40 ± 5℃에서 25 ± 5℃로 증가한 다음, 일정하게 유지되고;

35 ± 5℃로 추가로 증가한 다음, 일정하게 유지된다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 동결건조 단계 동안의 혼합물의 온도는 연속으로,

단계 a : 초기에는 실온에서 2℃ ± 1℃로 감소한 다음, 일정하게 유지되고;

단계 b : 2 ± 1℃에서 -40 ± 5℃로 추가로 감소한 다음, 일정하게 유지되고;

단계 c : 초기에는 -40 ± 5℃에서 25 ± 5℃로 증가한 다음, 일정하게 유지되고;

단계 d : 35 ± 5℃로 추가로 증가 (단계 d)한 다음, 일정하게 유지된다.

동결건조 동안의 압력에 관하여, 혼합물의 온도가 감소한 후, 대기압은 바람직하게는 20 ± 5 bar로 감소하고, 대기압은 바람직하게는 혼합물의 온도가 증가함에 따라 일정하게 유지된다.

시간에 관하여, 동결건조 처리의 지속시간은 바람직하게는 60시간 이상이다. 보다 구체적으로, 동결건조 단계 동안, 혼합물의 온도는 바람직하게는,

초기에는 30분 이하, 바람직하게는 10분 이하에 걸쳐 감소한 다음, 3 ± 1시간 동안 일정하게 유지되고;

15분 이하, 바람직하게는 10분 이하에 걸쳐 추가로 감소한 다음, 3.5 ± 1시간 동안 일정하게 유지되고;

초기에는 20 ± 5시간에 걸쳐 증가한 다음, 40시간 이상 동안 일정하게 유지되고;

1 ± 0.5시간에 걸쳐 추가로 증가한 다음, 16시간 이상 동안 일정하게 유지된다.

보다 구체적으로, 동결건조 단계 동안, 혼합물의 온도는 바람직하게는,

단계 a 동안: 초기에는 30분 이하, 바람직하게는 10분 이하에 걸쳐 감소한 다음, 3 ± 1시간 동안 일정하게 유지되고;

단계 b 동안: 15분 이하, 바람직하게는 10분 이하에 걸쳐 추가로 감소한 다음, 3.5 ± 1시간 동안 일정하게 유지되고;

단계 c 동안: 초기에는 20 ± 5시간에 걸쳐 증가한 다음, 40시간 이상 동안 일정하게 유지되고;

단계 d 동안: 1 ± 0.5시간에 걸쳐 추가로 증가한 다음, 16시간 이상 동안 일정하게 유지된다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 25 ± 2 g/l의 란레오티드 염기 및 15 ± 2 중량％의 아세트산은 제1 단계에서 배합된다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 조성물은 란레오티드 염을 완전히 용해시키는 데 필요한 양의 50％ 미만의 양으로 물을 포함하고, 물의 비율은 조성물에 반-고형 점조도를 부여하도록 조정된다. 바람직하게는, 가능하면, 첨가되는 물의 양은 소마토스타틴 유사체 염을 완전히 용해시키는 데 필요한 양의 30％ 미만, 보다 바람직하게는 10％ 미만일 것이다.

바람직한 실시양태에서, 조성물의 최종 pH는 pH 5 내지 7의 범위일 것이다. 보다 바람직하게는, 이는 pH 5.5 내지 6.5의 범위일 것이다. 보다 바람직하게는, 이는 pH 5.8 내지 6.4의 범위일 것이다. 보다 바람직하게는, 이는 pH 5.9 내지 6.1의 범위일 것이다.

본 발명의 또 다른 대상은 상기 기재된 방법에 따라 제조된 제약 조성물이다.

조성물은 바람직하게는 7.5 ± 2.5 중량％의 무수 아세테이트 함량을 갖는다. 바람직하게는, 조성물은 9 ± 2％의 무수 아세테이트 함량을 갖고, 보다 바람직하게는 조성물은 9.7 ± 0.3 중량％의 무수 아세테이트 함량을 갖는다. 보다 바람직하게는, 조성물은 9.1 내지 10.5 중량％의 무수 아세테이트 함량을 갖는다.

바람직한 실시양태에서, 조성물은 15일 이상의 기간에 걸쳐 란레오티드를 방출할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 28일 이상의 기간에 걸쳐 란레오티드를 방출할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 1개월 이상, 보다 바람직하게는 대략 2개월 (56일), 보다 바람직하게는 2개월의 기간에 걸쳐 란레오티드를 방출할 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 조성물은 15 내지 35 중량％의 란레오티드 염기를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 조성물은 20 내지 35 중량％의 란레오티드 염기를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 25 ± 5 중량％의 란레오티드 염기를 포함한다. 보다 바람직하게는, 조성물은 24.6 ± 2.5 중량％의 란레오티드 염기를 포함한다. 보다 바람직하게는, 조성물은 대략 24.6 중량％의 란레오티드 염기를 포함한다.

조성물은 바람직하게는 2 내지 8℃에서 12개월 초과 동안, 바람직하게는 24개월 초과 동안의 보관 후 사용하기에 적합하다. 조성물은 적합하게는 25℃에서 6개월 동안의 보관 후 사용하기에 적합하다.

상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 한 측면에서, 겔화성 소마토스타틴 유사체 염 및 수성의 산을 포함하는 주사가능한 지속 방출형 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제약 조성물의 제조에 사용된 방법은 단일의 동결건조 단계를 포함한다.

조성물의 pH가 이의 주사성(injectability) 및 이의 방출 속도 둘 모두에 영향을 미친다는 것이 밝혀졌다. 주사성은 점도에 관해 (점도가 높을수록 주사성은 감소함), 또는 유속에 관해 (유속이 높을수록 주사성은 증가함) 측정될 수 있다. 방출 속도는, 시험관내 방출 시험을 수행하여 소정 시간에 걸쳐 방출되는 소마토스타틴 유사체의 백분율을 결정함으로써 측정될 수 있다.

소정의 소마토스타틴 유사체를 함유하는 조성물의 점도, 유속 및 방출 속도를 연구함으로써, 상기 소마토스타틴 유사체에 대한 허용가능한 pH 범위의 측정이 가능하다.

앞서 언급한 바와 같이, 한 실시양태에서, 소마토스타틴 유사체는 란레오티드이고, 수성의 산은 수성의 아세트산이다. 이러한 실시양태에서, 조성물의 pH는 아세트산의 농도에 정비례하는 것으로 밝혀졌다. 이의 결과로, 최적의 아세트산 농도가 최적의 pH로부터 계산될 수 있다.

본 발명의 바람직한 방법은 란레오티드 염기 및 아세트산을 배합하는 단계, 생성된 혼합물을 1회 동결건조시키는 단계 및 동결건조물을 수화시키는 단계를 포함한다. 상기 방법이 실행될 수 있는 상세한 조건은 하기에 제시되지만, 이 조건들은 예를 들어, 상이한 소마토스타틴 유사체가 이용되는 경우에 달라질 수 있다.

란레오티드 염기 및 아세트산은 예비-동결건조 풀(pool)에서 배합된 다음, 트레이에 로딩될 수 있다. 바람직한 측면에서, 트레이의 두께는 1.5 또는 2 mm이고, 트레이 내 용액의 깊이는 1.2 mm 두께이거나 그보다 적다. 트레이 내 용액의 깊이는 제약 조성물의 최종 아세테이트 농도에 영향을 미치기 때문에 제어되어야 한다.

동결건조 전에, 란레오티드 염기의 농도는 바람직하게는 20 내지 30 g/l, 보다 바람직하게는 23 내지 27 g/l, 가장 바람직하게는 25 g/l이고, 아세트산의 농도는 바람직하게는 20％ 미만, 보다 바람직하게는 13 내지 17％, 가장 바람직하게는 15％이다.

동결건조는 당업자에게 공지되어 있는 통상의 조건하에 수행될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 동결건조 처리는, 트레이 내 용액을 실온 및 용액이 동결되는 온도 사이의 온도, 바람직하게는 1 내지 5℃ 또는 보다 바람직하게는 2℃로 냉각시키는 것으로 시작할 수 있다. 이어서, 상기 온도는 1시간 이상, 바람직하게는 2 내지 4시간 또는 가장 바람직하게는 3시간 동안 일정하게 유지될 수 있다. 이러한 예비 냉각 단계는 후속적인 동결 단계가 보다 신속하게 발생하도록 하여, 그 결과 동결된 얼음 격자가 보다 균질성이 되도록 보장한다.

이어서, 동결건조기 선반이 바람직하게는 -20℃ 미만, 보다 바람직하게는 -30℃ 미만, 가장 바람직하게는 -40 ± 5℃로 추가로 냉각될 수 있다. 이러한 냉각 단계는 바람직하게는 15분 이하, 보다 바람직하게는 10분 이하 또는 그 미만에 걸쳐 가능한 한 신속하게 완료되어야 한다. 생성된 고체는 바람직하게는, 2시간 이상, 바람직하게는 2.5 내지 4.5시간, 가장 바람직하게는 3.5시간 동안 일정한 온도에서 유지된다. 혼합물은 충분한 시간 동안 냉각되어, 전체 혼합물이 승화 전에 동결되도록 해야 한다.

승화 과정은, 진공을 바람직하게는 15 내지 25 μbar 또는 보다 바람직하게는 20 μbar로 가하는 것으로 시작할 수 있다. 이어서, 선반의 온도는 초기에는, 바람직하게는 10시간 이상, 보다 바람직하게는 15 내지 25시간, 가장 바람직하게는 20시간에 걸쳐, 바람직하게는 20 내지 30℃, 보다 바람직하게는 25℃로 증가할 수 있다. 이어서, 용액의 온도는 바람직하게는 20시간 이상, 보다 바람직하게는 40시간 이상 동안 일정하게 유지될 수 있다. 이러한 1차 건조 단계로, 미결합된 습기 및 아세트산이 제거된다.

이어서, 혼합물의 온도는 바람직하게는 15분 이상, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.5시간, 가장 바람직하게는 1시간에 걸쳐, 바람직하게는 30 내지 40℃, 보다 바람직하게는 35℃로 추가로 증가할 수 있다. 동결건조 단계를 완료하기 위해, 혼합물의 온도는 바람직하게는 10시간 이상, 보다 바람직하게는 16시간 이상 동안 일정하게 유지될 수 있다. 이러한 2차 건조 단계로, 흡착된 습기 및 아세트산이 제거된다.

이러한 바람직한 처리로부터 생성된 동결건조물은 10 중량％, 바람직하게는 9.6％ 미만의 무수 아세테이트 함량을 갖는 란레오티드 아세테이트이다.

상기 방법의 최종 단계는 동결건조물을 물, 바람직하게는 주사용 물을 사용하여 수화시키는 단계를 포함한다.

3-방향 밸브를 통해 연결된 2개의 주사기 (실린더)로 이루어진 장비가 임의로 산성화된 주사용 물 및 란레오티드 아세테이트의 혼합에 사용될 수 있다. 장치에 관하여, 당업자는 또한 국제 특허 공보 WO 96/07398로부터 유용하게 찾아볼 수 있다. 이러한 장비가 사용되는 경우, 3-방향 밸브를 통해 란레오티드 아세테이트 분말 동결건조물을 함유하는 주사기 (실린더)에 진공을 가하여, 분말 내 공기량을 감소시킨다. 이어서, 제2 실린더 내의 물이 3-방향 밸브를 통해, 란레오티드 아세테이트를 함유하는 주사기 (실린더) 내로 도입될 수 있다. 이어서, 란레오티드 아세테이트는, 바람직하게는 2시간 이상 동안 정적 수화를 겪을 수 있다. 생성된 분산물을 균질화하기 위해, 주사기 (실린더)의 내용물을 밸브를 통해 다른 주사기 (실린더)로 통과시키고, 이러한 과정은 전기 혼합기의 도움을 받는 2개의 피스톤의 왕복 운동을 이용하여 반복될 수 있다. 각 피스톤의 압력 해제에 사용되는 힘은, 용액이 더 포화되기 때문에 혼합 과정 동안 증가할 수 있다.

앞서 언급한 바와 같이, 동결건조물의 pH가 표적화된 pH를 초과하는 경우, 수화에 앞서, 제약 조성물에 필요한 pH를 제공하기에 적합한 양으로 산을 주사용 물에 첨가할 수 있다. 이러한 목적으로 사용되는 산은 바람직하게는 아세트산이다.

본 발명의 중요한 측면은 조성물에 대한 가장 적절한 표적 pH의 선택이다. 소정의 실험들은, pH가 아세트산 농도에 직접 연관되며, 이러한 관련 요소들이 제약 조성물 내 약물 물질의 주사성 및 용해도 둘 모두에 영향을 미침을 보였다. 주사성에 관하여, pH에서의 증가는 유속에서의 감소 및 주사기 주사력 (SIF)에서의 증가로 귀결되며, 이러한 둘 모두의 결과, 주사성이 감소한다. 방출 속도에 관하여, 란레오티드 아세테이트 농도 (및 결과적으로 pH)는 조성물 내 약물 물질의 용해도에 영향을 미친다. 약물 물질의 용해도는 주사 부위에서의 데포의 형성을 결정한다. pH에서의 증가는 보다 신속한 데포의 형성으로 귀결되며, 이는 결과적으로 PK 프로파일에서의 증폭 효과에 대한 보다 양호한 제어로 귀결된다. 더욱이, 활성 물질의 용해도에 대한 pH의 효과는 약물 생성물의 통상적인 품질 제어용으로 개발된 시험관내 방출 시험에 영향을 미친다. pH에서의 증가는 조성물의 방출 프로파일에서의 감소로 귀결된다.

따라서, 연장된 시간에 걸쳐 활성 성분을 방출하며 주사하기 쉬운 조성물을 제조하기 위해, pH는 경쟁 요소인 주사성 및 방출 속도 사이에 적절한 절충을 제공하도록 선택되어야 한다.

소마토스타틴 유사체가 란레오티드이고 산이 아세트산인 실시양태에서, 소정의 실험으로 가장 적절한 pH 범위가 5.8 내지 6.4 (이는 제약 조성물의 9.1 내지 10.5 중량％의 무수 아세테이트 함량에 상응함)임이 결정되었다. 고형 동결건조물 내 아세테이트의 농도가, 다르게는 제약 조성물의 pH가 허용가능한 pH 범위를 초과하도록 하는 농도인 경우, 물은 상기 기재된 방식으로 편리하게 산성화될 수 있다. 물에 아세트산을 첨가하는 것은 무수 아세테이트 함량을 표적화된 농도로 증가시킨다.

본 발명에 따른 조성물 내 소마토스타틴 유사체의 비율은, 통상적인 직경의 바늘을 구비한 주사기로 고형 또는 반-고형 조성물이 주사될 수 있는 한계 농도에 상응하는 최대 값을 달성하는 것이 바람직하지만 이를 초과할 수는 없는 방출 시간에 의해 결정될 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 18.3 내지 42.7 중량％의 란레오티드 아세테이트를 포함한다. 바람직하게는, 란레오티드 아세테이트를 기재로 하는 본 발명의 조성물은 20.5 내지 24.6 중량％의 순수한 란레오티드에 상응하는 25 내지 35중량％, 바람직하게는 25 내지 30 중량％의 란레오티드 아세테이트를 포함할 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 24.6 ± 2.5 중량％의 란레오티드 염기에 상응하는 30 ± 3 중량％의 란레오티드 아세테이트를 포함할 것이다.

조성물 내의 25 내지 35 중량％ 범위의 란레오티드 아세테이트는 조성물 내의 20.5 내지 28.7 중량％ 범위의 순수한 란레오티드 염기에 상응한다. 조성물 내의 24.4 내지 42.7 중량％ 범위의 란레오티드 아세테이트는 조성물 내의 20 내지 35 중량％ 범위의 순수한 란레오티드 염기에 상응한다. 조성물 내의 24.4 내지 36.6 중량％ 범위의 란레오티드 아세테이트는 조성물 내의 20 내지 30 중량％ 범위의 순수한 란레오티드 염기에 상응한다.

본 발명에 따른 반-고형 조성물은 제약 분야에 사용하기 위한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은, 예를 들어 미국 특허 6,953,447에 기재된 바와 같은 장치를 이용한 주사에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 약 1 mm의 내부 직경에 상응하는 대략 17 또는 18 게이지(gauge)의 바늘을 이용하여 용이하게 주사될 수 있다.

달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 문헌들은 참고로 포함된다.

하기 실시예는 상기 절차를 예시하기 위해 주어졌으며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다.

실험 부분

실시예에서 이용되는 일반적인 단계들을 하기에 제시하였다. 하기 단계 모두가 모든 실시예에 이용되는 것은 아니다. 일반적인 단계 뒤에, 각 실시예에 대한 상세한 정보가 나온다.

도면의 간단한 설명

도 1은, 단일의 동결건조 단계를 포함하는 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 조성물 (채워진 원으로 나타냄) 및 2개의 동결건조 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 조성물 (채워진 정사각형으로 나타냄)에 대한 주사기 주사력 (SIF) (뉴턴(Newton)) 대 pH의 플랏(plot)이다.

도 2는, 단일의 동결건조 단계를 포함하는 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 조성물 (채워진 원으로 나타냄) 및 2개의 동결건조 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 조성물 (채워진 정사각형으로 나타냄)에 대한 유속 (1분 당 마이크로리터) 대 pH의 플랏이다.

도 3은, 단일의 동결건조 단계를 포함하는 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 조성물 (채워진 원으로 나타냄) 및 2개의 동결건조 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 조성물 (채워진 정사각형으로 나타냄)의 시험관내 시험 동안의, 2.75시간 후 방출되는 란레오티드 아세테이트의 백분율 대 pH를 나타내는 플랏이다.

도 4는, 단일의 동결건조 단계를 포함하는 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 조성물 (채워진 원으로 나타냄) 및 2개의 동결건조 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 조성물 (채워진 정사각형으로 나타냄)의 시험관내 시험 동안의, 9.25 시간 후 방출되는 란레오티드 아세테이트의 백분율 대 pH를 나타내는 플랏이다.

도 5는, 단일의 동결건조 단계를 포함하는 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 조성물 (채워진 원으로 나타냄) 및 2개의 동결건조 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 조성물 (채워진 정사각형으로 나타냄)의 시험관내 시험 동안의, 24.25시간 후 방출되는 란레오티드 아세테이트의 백분율 대 pH를 나타내는 플랏이다.

도 6은 조성물의 아세테이트 함량 (AcOH 수준) 및 pH 사이의 관계를 나타내는 플랏이다. pH의 데이터를 활성 물질 중의 아세테이트 함량 (％ (w/w))의 함수로 플라팅(plotting)하였다.

란레오티드 아세테이트 및 수성 아세트산의 배합 후의 제1 동결건조

순수한 란레오티드 [BIM 23014]의 농도를 15％ 아세트산 용액의 수용액 중의 25 ± 2 g/l로 조정함으로써 예비-동결건조 풀을 제조하였다. 상기 풀을 금속 트레이에 로딩하고, 이를 그 선반이 10분에 걸쳐 실온에서 2℃로 냉각된 다음 이 온도에서 3시간 동안 유지된 동결건조기에 두었다. 이어서, 냉각된 혼합물을 10분에 걸쳐 -40℃로 냉동시킨 다음, 이 온도에서 2.75시간 동안 유지하였다.

동결건조를 시행하기 위해, 20 μbar로의 진공을 가하고, 이를 유지하며 동결건조기 선반을 20시간에 걸쳐 -40℃에서 25℃로 가열하고, 이 온도에서 추가로 63.3시간 동안 유지하고, 23시간 동안 35℃로 추가로 가열하였다.

임의적인 산성화

빙초산을 이용하여 주사용 물을 산성화하였다.

동결건조물의 수화

하기의 단계를 이용하여 순수한 란레오티드의 특정 농도로, 란레오티드 아세테이트 동결건조 분말을 산성화된 주사용 물과 배합하였다. 란레오티드 아세테이트 및 물을 칭량하고, 2개의 별개의 실린더 내에 넣고, 피스톤을 장착하고, 3-방향 밸브를 통해 함께 연결하였다. 수화에 앞서, 100 내지 600 μbar의 진공을 란레오티드 아세테이트 분말을 함유하는 실린더에 3-방향 밸브를 통해 가하였다. 이어서, 물을 란레오티드 아세테이트를 함유하는 실린더 내로 다시 3-방향 밸브를 통해 도입하였다. 이어서, 란레오티드 아세테이트에서 2시간 이상 동안 정적 수화가 일어났다. 이어서, 3-방향 밸브를 통해 2개 실린더 사이 전후로 내용물을 통과시켜, 분산물을 균질화하였다. 상기 방법으로 란레오티드 아세테이트 과포화 겔을 수득하였다.

실시예 1 내지 9의 개요

각 실시예에 대한 구체적인 조건의 개요를 하기 표 1에 나타냈다.

<표 1>

각각 아세트산의 중량 백분율에 대한 3개의 열을 "AcOH" 표제하에 제시하였다. "API" 열은 수화 전의 동결건조물 중의 아세트산의 양을 나타낸다 (활성 주성분으로도 명명됨). "첨가" 열은 수화 과정에서 사용된 물에 첨가된 (존재하는 경우) 아세트산의 양을 나타낸다. API 열에서의 0은 임의적인 산성화 단계가 사용되지 않았음을 나타낸다. "총" 열은 "API" 및 "첨가" 열의 총합으로 구성된, 조성물에 존재하는 아세트산의 총량을 제공한다.

"란레오티드" 열은 최종 조성물 중의 란레오티드 펩티드의 중량 백분율을 제공한다. "pH" 열은 최종 조성물의 pH 값을 제공한다.

실시예 1 내지 6은, 본 발명에 따른 단일 동결건조 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 조성물에 상응하고; 실시예 7 내지 9는, PCT 출원 WO 99/48517에 기재된 방법에 따른 2개의 동결건조 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 조성물에 상응한다.

실시예 1 내지 9에서 제조된 조성물의 특징

실시예 1 내지 9에 따라 제조된 조성물의 특성을 하기 표 2로 표식화하고, 도 1 내지 6의 그래프로 나타냈다.

<표 2>

조성물의 주사성을 주사기 방출에 요구되는 세기 (주사기 주사력 또는 SIF) 및 조성물의 점도 (유속에 관하여 측정됨) 둘 모두에 관하여 측정하였다.

유속 측정 방법은 참조번호 NF EN ISO 1133: 문헌 ["Determination of the melt mass flow rate (MFR) and the melt volume flow rate (MVR) of thermoplastics"]의 원리를 기초로 개발되었다. 이러한 기술에서 용액의 점도는, 표준화된 스테인리스-강 시험 주사기 전체를 통한 유량을 일정한 압력을 가하면서 측정함으로써, 온도-제어된 조건하에서 간접적으로 결정된다. 주사기를 통한 과포화 겔의 유량 (점도에 비례함)을 측정하고, 이를 유속 (μl/분)으로 나타냈다.

주사기 주사력 (SIF) 시험은, 수직 위치로 유지되는 최종 약물 생성물 주사기에 함유된 제제를 일정한 변위 속도 (200 mm/분)로 방출하는 데 필요한 최대 힘을 측정하도록 개발되었다.

활성 성분의 방출은 시험관내 시험 (IVT)을 이용하여 측정되었으며, 여기서 2.75시간, 9.25시간 및 24.25시간 후의 방출 활성 성분의 백분율 (Q)이 측정되었다. 시험관내 방출 시험은, 통상적인 시험관내 용해 장비 중 어떤 것도 적용될 수 없는 제제의 특별한 특징을 고려하는 특정한 개발을 목적으로 한다. 결과적으로, 소형 약물 생성물 유지 장치가, 투석막에 제제를 보유하도록 개발되었다. USP 시험 <711> 용해, 장비 1 및 유럽 약전 2.9.3 논문에 기재된 바와 같은 약전상의 용해 장비 (바스켓(basket))를 사용함으로써 염수 용액에서의 시험관내 용해 프로파일을 수득하였다.

도 1에서, 주사기 주사력 (SIF)은 pH에 대하여 플라팅되었다. 그래프는, pH가 증가함에 따라 SIF 또한 증가하고, SIF 증가 정도는 단일의 동결건조 방법 또는 이중의 동결건조 방법의 사용 여부에 관계가 없음을 증명한다.

도 2에서, 유속은 pH에 대하여 플라팅되었다. pH가 증가함에 따라 유속은 감소하는 것으로 보아, 유속은 pH에 반비례한다. 아세트산 농도 및 SIF의 경우와 같이, 유속 파라미터는 단일의 동결건조 방법 또는 이중의 동결건조 방법의 사용 여부에 의해 영향을 받지 않는다.

도 3, 4 및 5에서, 시험관내 시험 동안의 방출되는 활성 성분의 비율 (각각 2.75시간, 9.25시간 및 24.25시간 후에 측정됨)은 조성물의 pH에 대하여 플라팅되었다. 그래프는, 농도가 일정하게 유지되는 경우 pH가 증가함에 따라 방출 속도는 감소함을 증명한다.

실시예 10: 본 발명에 따른 조성물의 제조를 위한 바람직한 절차

15％ 아세트산 용액의 수용액 중에 25 g/l의 순수한 란레오티드 [BIM-23014]를 용해시킴으로써 예비-동결건조 풀을 제조하였다. 상기 풀을 중공 금속 트레이 상에 로딩하고, 10분에 걸쳐 실온에서 2℃로 냉각시킨 다음, 이 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 10분에 걸쳐 -40℃로 동결시킨 다음, 이 온도에서 2.75시간 동안 유지하였다. 20 μbar로의 진공을 가하고, 이를 유지하며 혼합물을 20시간에 걸쳐 -40℃에서 25℃로 가열하고, 16.75시간 동안 35℃로 추가로 가열하였다.

9.6％ 내지 10％ 함량의 최종 무수 아세테이트를 제공하기에 충분하도록, 빙초산을 이용하여 주사용 물을 산성화하였다. 이어서, 산성화된 물 및 란레오티드 아세테이트를 24.6％의 순수한 란레오티드 및 9.6％ 내지 10％의 무수 아세테이트의 농로도 다음과 같이 배합하였다: 란레오티드 아세테이트 및 물을 칭량하고, 2개의 별개의 실린더 내에 넣고, 피스톤을 장착하고, 3-방향 밸브를 통해 함께 연결하였다. 수화에 앞서, 란레오티드 아세테이트 분말을 함유하는 실린더에 3-방향 밸브를 통해 100 내지 600 μbar의 진공을 가하였다. 이어서, 물을 란레오티드 아세테이트를 함유하는 실린더 내로 다시 3-방향 밸브를 통해 도입하였다. 이어서, 란레오티드 아세테이트에서 2시간 이상 동안 정적 수화가 일어났다. 이어서, 피스톤을 사용하여 2개 실린더 사이 전후로 내용물을 통과시켜, 분산물을 균질화하였다. 상기 방법으로 pH 6.2의 란레오티드 아세테이트 과포화 겔을 수득하였다.

본 발명이 하나의 특정 실시양태에 관하여 기재되었지만, 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있음을 알 것이다.

Claims

란레오티드 염 및 산 수용액을 배합하는 단계;
생성된 혼합물을 1회만 동결건조시키는 단계; 및
동결건조물을 수화시키는 단계
를 포함하며, 조성물의 최종 pH가 pH 5 내지 7의 범위이고,
상기 동결건조 단계 동안, 혼합물의 온도가
초기에는 실온에서 2℃ ± 1℃로 30분 이하에 걸쳐 감소한 다음, 3 ± 1시간 동안 일정하게 유지되고;
2 ± 1℃에서 -40 ± 5℃로 15분 이하에 걸쳐 추가로 감소한 다음, 3.5 ± 1시간 동안 일정하게 유지되고;
초기에는 -40 ± 5℃에서 25 ± 5℃로 20 ± 5시간에 걸쳐 증가한 다음, 40시간 이상 동안 일정하게 유지되고;
35 ± 5℃로 1 ± 0.5시간에 걸쳐 추가로 증가한 다음, 16시간 이상 동안 일정하게 유지되는 것인
동결건조 단계를 1회만 포함하는, 주사가능한 지속 방출형 제약 조성물의 제조 방법.
제1항에 있어서, 산이 아세트산인 방법.
제1항에 있어서, 조성물의 최종 pH가 5.8 내지 6.4의 범위인 방법.
제1항에 있어서, 산 수용액이, 필요한 최종 pH를 제공하기에 적합한 농도의 아세트산을 함유하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 동결건조물을 수화시키는데 사용되는 물이, 필요한 최종 pH를 제공하기에 적합한 농도의 산을 함유하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 동결건조물을 수화시키는데 사용되는 산 수용액이, 조성물 중량의 9.1 내지 10.5 ％의 무수 아세테이트 함량을 제공하기에 적합한 농도의 아세트산을 함유하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 제1 단계에서 25 ± 2 g/l의 란레오티드 및 15 ± 2 중량％의 아세트산을 배합하는 방법.
제1항에 있어서, 동결건조 단계 동안, 혼합물의 온도가
초기에는 10분 이하에 걸쳐 감소한 다음, 3 ± 1시간 동안 일정하게 유지되고;
10분 이하에 걸쳐 추가로 감소한 다음, 3.5 ± 1시간 동안 일정하게 유지되고;
초기에는 20 ± 5시간에 걸쳐 증가한 다음, 40시간 이상 동안 일정하게 유지되고;
1 ± 0.5시간에 걸쳐 추가로 증가한 다음, 16시간 이상 동안 일정하게 유지되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 혼합물의 온도가 감소한 후, 대기압이 20 ± 5 μbar로 감소하고, 혼합물의 온도가 증가함에 따라 대기압이 일정하게 유지되는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조물이 용해되는 물의 양이 란레오티드 염을 완전히 용해시키는 데 필요한 양의 50％ 미만이며, 조성물에 반-고체 점조도를 부여하도록 조정되는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조물이 용해되는 물의 양이 란레오티드 염을 완전히 용해시키는 데 필요한 양의 30％ 미만이며, 조성물에 반-고체 점조도를 부여하도록 조정되는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조물이 용해되는 물의 양이 란레오티드 염을 완전히 용해시키는 데 필요한 양의 10％ 미만이며, 조성물에 반-고체 점조도를 부여하도록 조정되는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 지속 방출형 제약 조성물.
제13항에 있어서, 15일 이상의 기간에 걸쳐 생체내에서 란레오티드를 방출할 수 있는 조성물.
제13항에 있어서, 1개월 이상의 기간에 걸쳐 생체내에서 란레오티드를 방출할 수 있는 조성물.
제13항에 있어서, 15 내지 35 중량％의 란레오티드 염기를 포함하는 조성물.
제13항에 있어서, 25 ± 5 중량％의 란레오티드 염기를 포함하는 조성물.
제13항에 있어서, 24.6 ± 2.5 중량％의 란레오티드 염기를 포함하는 조성물.
제13항에 있어서, 12개월 초과 동안 2 내지 8℃에서 보관 후 사용하기에 적합한 조성물.
제1항에 있어서, 동결건조물을 수화시키기 위해 물이 사용되는 방법.
제20항에 있어서, 동결건조물을 수화시키는데 사용되는 물이 산을 추가로 함유하는 것인 방법.
제20항에 있어서, 동결건조물을 수화시키는데 사용되는 물이 조성물 중량의 9 ± 2 ％의 무수 아세테이트 함량을 제공하기에 적합한 농도의 아세트산을 추가로 함유하는 것인 방법.
제20항에 있어서, 동결건조물을 수화시키는데 사용되는 물이 조성물 중량의 9.7 ± 0.3 ％의 무수 아세테이트 함량을 제공하기에 적합한 농도의 아세트산을 추가로 함유하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 란레오티드 염이 아세테이트 염인 방법.
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