JP4898118B2 - 徐放性を有する薬剤学的に活性なペプチドのための投与形及びそれらの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、少なくとも１つの薬理学的に活性なペプチドを有しており、活性成分の徐放性を有する薬剤学的な投与形、それらの製造方法、凍結乾燥されたペプチドと無機塩又は酢酸塩の水溶液とを含むキット及び長時間に亘るペプチド徐放性を示す薬剤学的な投与形を製造するための無機塩又は酢酸塩の水溶液の使用に関する。
薬剤学的に活性なペプチドの徐放性を有する次の薬剤学的な投与形は当工業界に公知である：
１．生分解可能なポリマーマトリックス中にマイクロカプセル化された及び／又は配合された及び／又は結合された(conjugated)薬剤学的に活性なペプチドを有する薬剤学的な投与形（例えば次のものに記載されている: Maulding, H. V., J. Controlled Release (1987), 6, 167-76; Siegel, R. A., Langer, R. Pharm. Res. (1984), 1, 2-10; 特許WO 9832423、特許WO 2001078687）。
１．生分解可能なポリマーマトリックス中にマイクロカプセル化された及び／又は配合された及び／又は結合された(conjugated)薬剤学的に活性なペプチドを有する薬剤学的な投与形（例えば次のものに記載されている: Maulding, H. V., J. Controlled Release (1987), 6, 167-76; Siegel, R. A., Langer, R. Pharm. Res. (1984), 1, 2-10; 特許WO 9832423、特許WO 2001078687）。
２．薬剤学的に活性なペプチドの殆ど水に溶けない錯体及び有機キャリヤー分子、例えば多糖類を含んでなる薬剤学的な投与形（例えば次のものに記載されている：特許WO 2000047234）。
双方の場合にマトリックス又は錯体の酵素による分解はペプチドの徐放性をもたらす。
先行技術と関連した問題
ペプチド化合物の公知のマイクロカプセル又は粒子及び不溶性の錯体の製造は、活性成分の徐放性を有する投与形を得るために極めて要求の厳しい手順を必要とする。通常、不溶性又は微溶性の化合物は対イオンでのペプチド化合物の沈殿を通じて製造される。沈殿は、ろ過及び遠心分離により捕集され、水で洗浄され、乾燥される。最も多くの場合に、固体材料はついで粉末にされる。製造方法における個々の工程は全て、このようにして最終生成物の無菌性を保証できるようにするために、無菌作業領域中でＧＭＰ条件下に実施されなければならない。
ペプチド化合物の公知のマイクロカプセル又は粒子及び不溶性の錯体の製造は、活性成分の徐放性を有する投与形を得るために極めて要求の厳しい手順を必要とする。通常、不溶性又は微溶性の化合物は対イオンでのペプチド化合物の沈殿を通じて製造される。沈殿は、ろ過及び遠心分離により捕集され、水で洗浄され、乾燥される。最も多くの場合に、固体材料はついで粉末にされる。製造方法における個々の工程は全て、このようにして最終生成物の無菌性を保証できるようにするために、無菌作業領域中でＧＭＰ条件下に実施されなければならない。
マイクロカプセルを製造するための手順において、多少は有毒な有機溶剤が生分解可能なポリマーマトリックスを溶解させるために使用される。溶解された活性物質及びマトリックスのポリマーはついで乳化される。有機溶剤の蒸発後に、粒子又はマイクロカプセルは、分離され、洗浄され、乾燥される。
発明の説明
意外なことに現在、薬剤学的に活性なペプチドのための活性成分の徐放性を有する投与形が、投与前に、凍結乾燥されたペプチド化合物を、低濃度の無機塩溶液を用いて再構成することにより得られることが見出され、その際に凍結乾燥されたペプチド化合物の量は、再構成後のペプチド溶液又は懸濁液が高度に濃縮されるように選択される。
意外なことに現在、薬剤学的に活性なペプチドのための活性成分の徐放性を有する投与形が、投与前に、凍結乾燥されたペプチド化合物を、低濃度の無機塩溶液を用いて再構成することにより得られることが見出され、その際に凍結乾燥されたペプチド化合物の量は、再構成後のペプチド溶液又は懸濁液が高度に濃縮されるように選択される。
考えられる説明として、これらの条件下でペプチド化合物のアグリゲートの制御された発生があり、このことは遅延された溶解を示すことが推定される。結果はついで、血行へのこの活性成分の見出された徐放性である。この場合に、アグリゲートの形成は、粘度がペプチド化合物の濃度、塩濃度及び再構成後の放置時間により影響を受けるコロイド分散液をもたらす。
本発明によれば、少なくとも１つの薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物を含む薬剤学的なゲル製剤は、値Ｘｏｐｔｉｍｕｍ（単位：製剤１ｍｌ当たりのペプチドｍｇ）の予め定められた量で、値Ｙｏｐｔｉｍｕｍ（単位：質量／体積％）の予め定められた濃度の無機塩又は酢酸塩の水溶液と混合され、その際に混合後に投与が直ちに行われることができるか又は約１２０分間までの放置時間に亘り維持されることができ、かつその際に値Ｘｏｐｔｉｍｕｍが、試験系上にか又は試験系にマンニトールの等張性水溶液との混合物としてのペプチドの多様な量Ｘｎ（異なる量の数ｎ、ここでｎ≧１）（単位：ｍｇ）の投与及びＣｍａｘ（最大血漿濃度）及びｔｍａｘ（Ｃｍａｘに到達するまでの時間）に関して実験において試験系中のペプチドの最も好都合な血漿レベルを提供する量Ｘｏｐｔｉｍｕｍ（単位：混合物ｍｌ当たりのペプチドのｍｇ）の選択の段階を含む試験法Ａにより選択されることができ、かつその際に濃度Ｙｏｐｔｉｍｕｍは、試験系上にか又は試験系に濃度Ｙｎ（異なる濃度の数ｎ、ここでｎ≧１）（単位：質量／体積％）とは異なる水溶液との混合物としてのペプチドの量Ｘｏｐｔｉｍｕｍ（単位：混合物ｍｌ当たりのペプチドのｍｇ）の投与の段階を含む試験法Ｂにより選択されるものであり、かつ濃度Ｙｏｐｔｉｍｕｍ（単位：質量／体積％）の選択は、実験において血漿濃度Ｃａｃｔｉｖｅについて最も高い値となった濃度として固定されていたものであり、ここでＣｍｉｎ＜Ｃａｃｔｉｖｅ＞Ｃｍａｘ（Ｃｍｉｎ＝ペプチドが実験において依然として十分な薬剤学的な効果を有するペプチドの最も低い血漿濃度）。同時に、血漿中の最も高い濃度に到達するまでの時間ｔａｃｔｉｖｅへの影響を有し、ここでｔａｃｔｉｖｅ＞ｔｍａｘ、提供された。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物がカチオン性であることに特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物がアニオン性であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物が一価、二価又は多価のカチオン性又はアニオン性のペプチドであることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物が一価、二価又は多価の両性ペプチドであることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物がアミノ酸５〜２０個の長さを有することにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物がアミノ酸８〜１２個の長さを有することにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物がＧｎＲＨ類似体であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物がＧｎＲＨアンタゴニストであることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物が、セトロレリクス、テベレリクス、アバレリクス、ガニレリックス、アザリンＢ(azaline B)、アンチド(antide)、デチレリクス(detirelix)、ラモレリクス(ramorelix)、デガレリクス(degarelix)、D-63153又はそれらの薬剤学的に活性な塩又はそれらの混合物からなる群から選択されていることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物がＧｎＲＨアンタゴニストD-63153であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、無機塩又は酢酸塩が生理学的に許容される塩であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、水性の無機塩又は酢酸塩が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム及び酢酸マグネシウムからなる群から選択されていることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物と無機塩又は酢酸塩の水溶液との混合物が液体懸濁液又は半固体分散体であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物の量Ｘが、薬剤学的製剤の全量１ｍｌ当たり約５〜約５０ｍｇの範囲内であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物の量Ｘが、薬剤学的製剤の全量１ｍｌ当たり約１０〜約５０ｍｇの範囲内であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物の量Ｘが、薬剤学的製剤の全量１ｍｌ当たり約２０〜約３０ｍｇの範囲内であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物の量Ｘが、薬剤学的製剤の全量１ｍｌ当たり約２５ｍｇの範囲内であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、D-63153が薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物であり、かつ量Ｘが薬剤学的製剤の全量１ｍｌ当たり約５〜約５０ｍｇの範囲内であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、D-63153が薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物であり、かつ量Ｘが薬剤学的製剤の全量１ｍｌ当たり約１０〜約５０ｍｇの範囲内であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、D-63153が薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物であり、かつ量Ｘが薬剤学的製剤の全量１ｍｌ当たり約２０〜約３０ｍｇの範囲内であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、D-63153が薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物であり、かつ量Ｘが薬剤学的製剤の全量１ｍｌ当たり約２５ｍｇの範囲内であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、無機塩又は酢酸塩の水溶液の濃度Ｙが０．９％（質量／体積）に等しいか又はそれ未満であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、無機塩又は酢酸塩の水溶液の濃度Ｙが約０．０１％〜約０．９％（質量／体積）の範囲内であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、無機塩又は酢酸塩の水溶液の濃度Ｙが約０．０５％〜約０．５％（質量／体積）の範囲内であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、無機塩又は酢酸塩の水溶液の濃度Ｙが約０．１％（質量／体積）であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、無機塩が塩化ナトリウムであり、かつ濃度Ｙが約０．９％（質量／体積）に等しいか又はそれ未満であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、無機塩が塩化ナトリウムであり、かつ濃度Ｙが約０．０１％〜約０．９％（質量／体積）の範囲内であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、無機塩が塩化ナトリウムであり、かつ濃度Ｙが約０．０５％〜約０．５％（質量／体積）の範囲内であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、無機塩が塩化ナトリウムであり、かつ濃度Ｙが約０．１％（質量／体積）であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物の少なくとも１つがD-63153であり、かつ無機塩が塩化ナトリウムであることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物の少なくとも１つがD-63153であり、かつそれらの量Ｘが製剤１ｍｌ当たり約２５ｍｌであり、並びに無機塩が塩化ナトリウムであり、かつその濃度Ｙが約０．１％（質量／体積）であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに本発明の一態様において、次の工程：Ａ）凍結乾燥された形の少なくとも１つの薬剤学的に活性なペプチド化合物の量Ｘｏｐｔｉｍｕｍ（単位：完成した製剤１ｍｌ当たりのｍｇ）及び値Ｙｏｐｔｉｍｕｍ（％質量／体積）を有する濃度の無機塩又は酢酸塩の水溶液を一緒に導入し、かつＡ）前記成分を混合することを含む薬剤学的製剤を製造する方法が提供される。
さらに本発明の一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物がD-63153であり、かつ無機塩が塩化ナトリウムであることにより特徴付けられる薬剤学的製剤を製造する方法が提供される。
さらに本発明の一実施態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物がD-63153であり、かつその量が約２５ｍｇ／ｍｌであり、並びに無機塩が塩化ナトリウムであり、かつその濃度が約０．１％（質量／体積）であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤を製造する方法が提供される。
さらに本発明の一実施態様において、γ線又は電子線の照射が行われることによるペプチド製剤の滅菌の工程をさらに含むことにより特徴付けられる薬剤学的製剤を製造する方法が提供される。
さらに本発明の一実施態様において、ペプチド製剤の製造が無菌処置を使用して行われることにより特徴付けられる薬剤学的製剤を製造する方法が提供される。
さらに本発明の一態様において、凍結乾燥された形の薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物の予め固定された量Ｘ（単位：完成した製剤１ｍｌ当たりのｍｇ）及び予め固定された濃度Ｙ％（質量／体積）の無機塩又は酢酸塩の水溶液を含む、薬剤学的製剤を製造するためのキットが提供される。
さらに本発明の一実施態様において、薬剤学的に活性なペプチド化合物が凍結乾燥された形のD-63153であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤を製造するためのキットが提供される。
さらに本発明の一実施態様において、D-63153凍結乾燥物が付加的にマンニトールを含むことにより特徴付けられる薬剤学的製剤を製造するためのキットが提供される。
さらに本発明の一実施態様において、無機塩が塩化ナトリウムであることにより特徴付けられる薬剤学的製剤を製造するためのキットが提供される。
さらに本発明の一実施態様において、D-63153の量Ｘが完成した製剤当たり約２５ｍｇであり、かつ塩化ナトリウム水溶液の濃度が約０．１％質量／体積であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤を製造するためのキットが提供される。
さらに本発明の一態様において、前記請求項のいずれか１項記載の薬剤学的製剤を、注射器を用いて患者に皮下又は筋肉内に投与することにより特徴付けられる薬剤学的に活性なペプチド化合物で患者を治療する方法が提供される。
さらに本発明の一実施態様において、投与される薬剤学的製剤が持続的な薬剤学的活性を示すことにより特徴付けられる、薬剤学的に活性なペプチド化合物で患者を治療する方法が提供される。
さらに本発明の一実施態様において、投与される薬剤学的製剤が少なくとも４週間に亘る持続的な薬剤学的活性を示すことにより特徴付けられる、薬剤学的に活性なペプチド化合物で患者を治療する方法が提供される。
さらに本発明の一実施態様において、投与される薬剤学的製剤が少なくとも８週間に亘る持続的な薬剤学的活性を示すことにより特徴付けられる、薬剤学的に活性なペプチド化合物で患者を治療する方法が提供される。
さらに本発明の一実施態様において、投与される薬剤学的製剤が少なくとも１２週間に亘る持続的な薬剤学的活性を示すことにより特徴付けられる、薬剤学的に活性なペプチド化合物で患者を治療する方法が提供される。
さらに本発明の一実施態様において、患者のホルモン依存性疾患を治療する方法であって、前記の薬剤学的製剤を、これを必要とする患者に皮下又は筋肉内に投与することによる治療方法が提供される。
さらに本発明の一態様において、患者の前立腺がんを治療する方法であって、前記の本発明の薬剤学的製剤を、これを必要とする患者に皮下又は筋肉内に投与することによる治療方法が提供される。
さらに本発明の一態様において、患者の乳がんを治療する方法であって、前記の本発明の薬剤学的製剤を、これを必要とする患者に皮下又は筋肉内に投与することによる治療方法が提供される。
さらに本発明の一態様において、患者の子宮筋腫を治療する方法であって、前記の本発明の薬剤学的製剤を、これを必要とする患者に皮下又は筋肉内に投与することによる治療方法が提供される。
さらに本発明の一態様において、患者の子宮内膜症を治療する方法であって、前記の本発明の薬剤学的製剤を、これを必要とする患者に皮下又は筋肉内に投与することによる治療方法が提供される。
さらに本発明の一態様において、患者の思春期早発症を治療する方法であって、前記の本発明の薬剤学的製剤を、これを必要とする患者に皮下又は筋肉内に投与することによる治療方法が提供される。
さらに本発明の一態様において、患者の生殖機能を修正する方法であって、前記の本発明の薬剤学的製剤を、これを必要とする患者に皮下又は筋肉内に投与することによる修正方法が提供される。
さらに本発明の一態様において、薬剤学的に活性なイオン性ペプチド化合物と無機塩又は酢酸塩の水溶液との混合物が、液体から半固体までのコンシステンシーであってよい、分子分散された混合物又はコロイド混合物であることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに本発明の一態様において、コロイド分散液が再構成により形成されることにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに本発明の一態様において、コロイド分散液が、再構成後に貯蔵又は放置により形成され、かつその粘度を時間の関数として変化させ、こうして活性成分の遅延された放出の再現性を改善することにより特徴付けられる薬剤学的製剤が提供される。
さらに本発明の一態様において、適当な場合には１つ又はそれ以上の薬剤学的に認容性の付形剤又は添加剤と無機塩、好ましくは塩化ナトリウムの低濃度の水溶液とを一緒に含んでいる、凍結乾燥された薬剤学的に活性なペプチド、例えばD-63153を含むキットが提供される。
好ましい一実施態様において、投与形のペプチド化合物はＧｎＲＨ類似体、より良好にはＧｎＲＨアンタゴニストですらあり、かつ無機塩は大いに可溶性の生理学的塩、好ましくは塩化ナトリウムである。
非経口的投与のためには、粉末にされたペプチド化合物及び再構成のための溶液を無菌にすることが必要である。
本発明は、ペプチド化合物活性成分、好ましくはＧｎＲＨアンタゴニストの徐放性を有する懸濁液を製造することを容易に可能にするようにする。これはマンニトールを含むペプチド化合物の高度に濃縮された凍結乾燥物を、希無機塩溶液（例えば塩化ナトリウム溶液）を用いて再構成することにより得られる。
本発明の薬剤学的製剤の形成はさらに、次のパラメーターに依存している：
１．再構成後の溶液中のペプチド化合物の濃度
２．再構成に使用される溶剤中の無機塩の濃度
３．再構成後の溶液の放置時間及びそれにより得られ、粘度増大により反映される凝集の程度。
１．再構成後の溶液中のペプチド化合物の濃度
２．再構成に使用される溶剤中の無機塩の濃度
３．再構成後の溶液の放置時間及びそれにより得られ、粘度増大により反映される凝集の程度。
ペプチド化合物の高い濃度はそれらの凝集をまねき、これは無機塩溶液を添加することにより制御されることができる。ペプチド化合物の溶解度は塩濃度が増大するにつれて減少する。コロイド特性は、ゲルまでは増大する粘度から明らかであるように、溶液特性よりも顕著になる。“ゲル”はこの点について固相としてのペプチドアグリゲート及び液相としての水からなる二凝集系(bicoherent system)を表す。
活性成分の徐放性を有する薬剤学的に活性なペプチドのための本発明の投与形は常に、投与前にゲルの形である。
ペプチド化合物の適している量と組み合わされた塩濃度の理想的な範囲内で、活性成分の徐放性は４週間又はそれ以上の期間に亘って得られることができる。
生理学的に許容される任意の無機塩は、無機塩溶液、好ましくは塩化ナトリウムのために使用されることができる。
再構成は低濃度の塩溶液を用いて行われる。濃度はこの場合に約０．９％（質量／体積）に等しいか又はそれ未満であるべきであり、好ましくは約０．０１％〜約０．９％の範囲内、特に好ましくは約０．０５〜約０．５％（質量／体積）の範囲内、極めて好ましくは約０．１％（質量／体積）であるべきである。
約０．０５〜約０．５％（質量／体積）、好ましくは約０．１％（質量／体積）の範囲内の塩化ナトリウム濃度を有する低濃度の塩化ナトリウム溶液が好ましい。
製剤中のペプチドは、一価、二価又は多価のカチオン性又はアニオン性のペプチドであってよい薬理学的に活性なペプチド化合物である。ペプチドは、長さがアミノ酸５〜２０個、より好ましくは長さがアミノ酸８〜１２個からなっていてよい。より詳細には、ペプチド化合物はＧｎＲＨ類似体であり、かつＧｎＲＨ類似体はＧｎＲＨアンタゴニストである。ＧｎＲＨ類似体の例は、セトロレリクス、テベレリクス(Deghenghi他, Biomed & Pharmacother 1993, 47, 107)、アバレリクス(Molineaux他, Molecular Urology 1998, 2, 265)、ガニレリックス(Nestor他, J. Med. Chem. 1992, 35, 3942)、アザリンＢ(azaline B)、アンチド(antide)、A-75998 (Cannon他, J. Pharm. Sci. 1995, 84, 953)、デチレリクス(detirelix)(Andreyko他, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992, 74, 399)、RS-68439、ラモレリクス(ramorelix)(Stoeckemann及びSandow, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1993, 119, 457)、デガレリクス(degarelix)(Broqua, P.: Riviere他, JPET 301, 95)、D-63153 (PCT: EP00/02165)である。
前記のＧｎＲＨ類似体の構造は、例えば前記の参考文献及び次のレビュー記事に描写されている: Behre他、GnRH antagonists: an overview, Proceedings of the 2nd World Conference on Ovulation Induction, The Parthenon Publishing Group Ltd, UK; Kutscher他, Angew. Chem. 1997, 109, 2240。
化合物D-63 153はとりわけドイツ連邦共和国特許出願番号DE 199 11 771.3に記載されている。物理化学的データは図６に要約されている。
薬剤学的に活性なペプチドの濃度は、約５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、特に好ましくは約２０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌ及び極めて特に好ましくは約２５ｍｇ／ｍｌ（ｍｌ＝完成した投与形の全体積）の範囲内であってよい。
全ての薬剤学的に活性なペプチドは、挙げられた濃度で使用されることができる。ペプチドD-63 153が特に好ましい。
さらに本発明の一態様において、活性成分の徐放性を有する薬剤学的に活性なペプチドのための投与形を製造する方法が提供される。
本発明によれば、ペプチド化合物の酢酸塩ベースは、澄明な溶液が形成されるまで、水性酢酸中に完全に溶解される。溶液は、注射用の水で希釈され、これはマンニトールの必要な量を受け入れるので、投与されることができる等張性溶液が形成される。溶液の滅菌ろ過後に、これはバイアル中へ計量分配され、凍結乾燥される。
塩化ナトリウム溶液（例えば０．１％）は投与前の再構成に使用されて、こうしてペプチドの凝集、ひいては溶解度も制御する。再構成は適切な場合には注意深い渦動(swirling)又は振とうにより行われ、その際に泡立ちを回避することが必要である。
本発明の薬剤学的な投与形は、被験者への投与形の投与後にペプチド化合物の持続的な送達を可能にする。送達の持続期間及び程度は、ペプチド化合物の濃度及び使用される塩の濃度を変化させることにより変えることができる。
再構成後の放置時間は、ペプチド活性成分の放出にとっても重要である。放置時間は、約０〜約１２０分間、好ましくは約１０〜約１２０分間、特に好ましくは約１５〜６０分間であってよい。凝集により得られたコロイド系が放置時間の間に変化し、かつ粘度が増大することが見出された。約１２０分間を上回る放置時間で、粘度の著しいさらなる変化は観察されることができなかった。
本発明の薬剤学的な投与形は好ましくは皮下に(s.c.)又は筋肉内に(i.m.)投与されることができる。筋肉内投与の場合に、注射は例えば大殿筋、好ましくは大殿筋の上外部象限中へ行われる。皮下投与の場合に、注射は例えば腹部の皮下組織内へ行われる。
本発明は以下の例１〜７に詳細に記載されるが、本発明はそれらに制限されるものではない。
例１
純D-63153 ２００ｇ（遊離塩基として計算）を、３０％濃度の水性酢酸３３８６．７ｇ中に溶解させて澄明な溶液を形成させる。マンニトール４３８．４ｇを添加し、撹拌することにより溶解させる。溶液を注射用の水で２０ ３２０ｇの全量にする。
純D-63153 ２００ｇ（遊離塩基として計算）を、３０％濃度の水性酢酸３３８６．７ｇ中に溶解させて澄明な溶液を形成させる。マンニトール４３８．４ｇを添加し、撹拌することにより溶解させる。溶液を注射用の水で２０ ３２０ｇの全量にする。
溶液をろ過により滅菌した後に、この溶液を凍結乾燥のためのバイアル中へ１０ｍｌずつ計量分配する。
前記方法の後に、各バイアルは、D-63153 １００ｍｇ（遊離塩基）及びマンニトール１０９．６ｍｇを含有する。
前記方法の後に、各バイアルは、D-63153 １００ｍｇ（遊離塩基）及びマンニトール１０９．６ｍｇを含有する。
２５ｍｇ／ｍｌの懸濁液を得るために、０．１％濃度の塩化ナトリウム溶液４ｍｌを添加し、及び注意深く振とうする（泡立ちの回避）ことにより、凍結乾燥物を再構成する。
例２
D-63153 ７５ｍｇを含有する凍結乾燥物を製造し、溶剤３ｍｌで再構成した（D-63153 ２５ｍｇ／ｍｌ）。再構成を、注射用の滅菌水（非デポー投与形；第１表参照）又は０．１％ＮａＣｌ（デポー投与形；第２表参照）で行った。１．６８ｍｇ／ｋｇの一回量をビーグル犬へ皮下に注射した。D-63153 血漿レベルを投与後に多様な時間で測定した。
D-63153 ７５ｍｇを含有する凍結乾燥物を製造し、溶剤３ｍｌで再構成した（D-63153 ２５ｍｇ／ｍｌ）。再構成を、注射用の滅菌水（非デポー投与形；第１表参照）又は０．１％ＮａＣｌ（デポー投与形；第２表参照）で行った。１．６８ｍｇ／ｋｇの一回量をビーグル犬へ皮下に注射した。D-63153 血漿レベルを投与後に多様な時間で測定した。
デポー投与形の使用を通じて最大血漿レベル（Ｃｍａｘ）を減少させることが可能であったのに対して、曲線の下の領域は実質的に安定に維持されたままであり、これはデポー効果をもたらす。絶対的な生物学的利用能は実質的に未変化のままであり、かつ非デポー投与形について６２％及びデポー形について６４．３％と計算された[Schwahn及びRomeis, 1999]。
例３
D-63153デポーをそのテストステロンを抑制する潜在性について昇華させる(subrime)ために、これを５つの異なる用量（５〜２５ｍｇ／ｋｇ）で雄のラットへ筋肉内に(i.m.)注射した。デポー投与形を、D-63153凍結乾燥物を０．１％濃度の無菌ＮａＣｌ中に再懸濁させることにより生じさせた。テストステロンレベルを、医薬を投与する前及びその都度その４時間、８時間及び２４時間後に測定した。そのうえ、テストステロンレベルを、その都度テストステロンレベルが再び通常の範囲内にあるまで、注射後の一週間は日に一度及び引き続き一日おきに測定した。対照群は付形剤溶液のみで治療した（図１参照）。
D-63153デポーをそのテストステロンを抑制する潜在性について昇華させる(subrime)ために、これを５つの異なる用量（５〜２５ｍｇ／ｋｇ）で雄のラットへ筋肉内に(i.m.)注射した。デポー投与形を、D-63153凍結乾燥物を０．１％濃度の無菌ＮａＣｌ中に再懸濁させることにより生じさせた。テストステロンレベルを、医薬を投与する前及びその都度その４時間、８時間及び２４時間後に測定した。そのうえ、テストステロンレベルを、その都度テストステロンレベルが再び通常の範囲内にあるまで、注射後の一週間は日に一度及び引き続き一日おきに測定した。対照群は付形剤溶液のみで治療した（図１参照）。
テストステロンレベルの用量依存性の抑制は全ての群において検出可能であった。抑制は１７日間（５ｍｇ／ｋｇ）〜４３日間（２０ｍｇ／ｋｇ）持続した。テストステロンレベルは引き続き数日以内で再び通常の範囲内であった。
例４
D-63153の凍結乾燥物１０ｍｇを、注射用の無菌水４ｍｌ中で再構成し（非デポー投与形、D-63153 ２．５ｍｇ／ｍｌ、臨床段階１ａ）、D-63153の凍結乾燥物１００ｍｇを０．１％ＮａＣｌ ４ｍｌ中に溶解させた(デポー投与形、D-63153 ２５ｍｇ／ｍｌ、臨床段階１ｂ）。志願した男性試験被験者は１人当たり１０ｍｇの筋肉内の注射を受け入れた。D-63153血漿レベルを投与後に多様な時間で測定した（第３表参照）。
D-63153の凍結乾燥物１０ｍｇを、注射用の無菌水４ｍｌ中で再構成し（非デポー投与形、D-63153 ２．５ｍｇ／ｍｌ、臨床段階１ａ）、D-63153の凍結乾燥物１００ｍｇを０．１％ＮａＣｌ ４ｍｌ中に溶解させた(デポー投与形、D-63153 ２５ｍｇ／ｍｌ、臨床段階１ｂ）。志願した男性試験被験者は１人当たり１０ｍｇの筋肉内の注射を受け入れた。D-63153血漿レベルを投与後に多様な時間で測定した（第３表参照）。
結果は、デポー効果が、より低いＣｍａｘ及びＡＵＣ０−２４血漿レベルと、ｔｍａｘ、ｔ１／２の延長及び特にＭＲＴ（平均残留時間）の増大との双方を通じて確認されることができることを示す。デポー投与形は非デポー投与と同じＡＵＣ０−ｔｌａｓｔを有し（１１６５．９３ｎｇ＊ｈ／ｍｌと比較して８８７．４４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）、故にその際に２つの組成物が類似の生物学的利用能を有することを示す。放出は、より低いＣｍａｘレベル及び２倍以上高いＭＲＴの値により示される、デポー投与形からより遅い。
例５
D-63153 ６５ｍｇ及び１００ｍｇを含有する凍結乾燥物を製造し、溶剤で再構成してD-63153 ２５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する溶液を生じさせた。使用された溶剤は、注射用の水、０．１％ ＮａＣｌ溶液及び０．２％ ＮａＣｌ溶液であった。溶液のコロイド特性の変化の程度を、それらの粘度を用いて調べた。結果は図２に要約されている。
D-63153 ６５ｍｇ及び１００ｍｇを含有する凍結乾燥物を製造し、溶剤で再構成してD-63153 ２５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する溶液を生じさせた。使用された溶剤は、注射用の水、０．１％ ＮａＣｌ溶液及び０．２％ ＮａＣｌ溶液であった。溶液のコロイド特性の変化の程度を、それらの粘度を用いて調べた。結果は図２に要約されている。
例６
D-63153 １００ｍｇを含有する凍結乾燥物を製造し、かつ溶剤で再構成して２５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する溶液を生じさせた。再構成後に生じるコロイド系の変化を記載するために、図３は、再構成後の放置時間又は貯蔵時間の関数として粘度を示す。
D-63153 １００ｍｇを含有する凍結乾燥物を製造し、かつ溶剤で再構成して２５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する溶液を生じさせた。再構成後に生じるコロイド系の変化を記載するために、図３は、再構成後の放置時間又は貯蔵時間の関数として粘度を示す。
例７
D-63153 ６５ｍｇを含有する凍結乾燥物を製造し、０．１％濃度のＮａＣｌ溶液２．６ｍｌで再構成し、生じた溶液を、一方の場合に犬に皮下に直ちに（放置時間：０分間）投与し（図４参照）、他方の場合に再構成後の１時間後に（放置時間：６０分間）犬に皮下に投与した（図５参照）。D-63153血漿レベルを７２時間の時間に亘って測定した。
D-63153 ６５ｍｇを含有する凍結乾燥物を製造し、０．１％濃度のＮａＣｌ溶液２．６ｍｌで再構成し、生じた溶液を、一方の場合に犬に皮下に直ちに（放置時間：０分間）投与し（図４参照）、他方の場合に再構成後の１時間後に（放置時間：６０分間）犬に皮下に投与した（図５参照）。D-63153血漿レベルを７２時間の時間に亘って測定した。
凝集により得られたコロイド系は、放置時間の間にその粘度が増大することにより変化する。これは血漿レベルプロットの僅かな変化と関連しており、その際に最大血漿濃度が減少し、かつ血漿レベルのプロットの再現性が改善されるという結果を伴う。
Claims (3)
- D-63153を値Ｘoptimum（単位：製剤１ｍｌ当たりのペプチドｍｇ）の予め定められた量で、値Ｙoptimum（単位：質量／体積％）の予め定められた濃度の無機塩の水溶液と混合されて含む薬剤学的なゲル製剤であって、前記製剤が、投与前に、凍結乾燥されたD-63153を、低濃度の無機塩溶液を用いて再構成することにより得られ、かつD-63153の量Ｘが製剤１ｍｌ当たり２５ｍｇであり、かつ無機塩が塩化ナトリウムであり、かつその濃度Ｙが０．１％（質量／体積）であることを特徴とする、薬剤学的なゲル製剤。
- 薬剤学的製剤を製造する方法において、次の工程：Ａ）凍結乾燥された形のD-63153の量Ｘoptimum（単位：完成した製剤１ｍｌ当たりのｍｇ）及び値Ｙoptimum（質量／体積％）を有する濃度の無機塩の水溶液を一緒に導入し、かつＡ）前記成分を混合することを含み、前記製剤が、投与前に、凍結乾燥されたD-63153を、低濃度の無機塩溶液を用いて再構成することにより得られ、かつD-63153の量が２５ｍｇ／ｍｌであり、かつ無機塩が塩化ナトリウムであり、かつその濃度が０．１％（質量／体積）であることを特徴とする、薬剤学的製剤の製造方法。
- 凍結乾燥された形のD-63153の予め固定される量Ｘ（単位：完成した製剤１ｍｌ当たりのｍｇ）及び予め固定される濃度Ｙ％（質量／体積）の無機塩の水溶液を含んでいる、薬剤学的製剤を製造するためのキットにおいて、前記製剤が、投与前に、凍結乾燥されたD-63153を、低濃度の無機塩溶液を用いて再構成することにより得られ、D-63153の量Ｘが、完成した製剤当たり２５ｍｇであり、並びに無機塩が塩化ナトリウムであり、かつ塩化ナトリウム水溶液の濃度が０．１質量／体積％であることを特徴とする、薬剤学的製剤を製造するためのキット。
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