NO338309B1 - Farmasøytisk gel-preparat, fremgangsmåte for fremstilling og kitt, samt anvendelsen av det farmasøytiske gel-preparatet for fremstilling av et medikament - Google Patents

Farmasøytisk gel-preparat, fremgangsmåte for fremstilling og kitt, samt anvendelsen av det farmasøytiske gel-preparatet for fremstilling av et medikament Download PDF

Info

Publication number
NO338309B1
NO338309B1 NO20052041A NO20052041A NO338309B1 NO 338309 B1 NO338309 B1 NO 338309B1 NO 20052041 A NO20052041 A NO 20052041A NO 20052041 A NO20052041 A NO 20052041A NO 338309 B1 NO338309 B1 NO 338309B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
gel preparation
pharmaceutical gel
pharmaceutically active
peptide compound
pharmaceutical
Prior art date
Application number
NO20052041A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20052041L (no
Inventor
Thomas Reissmann
Horst Bauer
Peter Romeis
Berthold Roessler
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10245525A external-priority patent/DE10245525A1/de
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Publication of NO20052041L publication Critical patent/NO20052041L/no
Publication of NO338309B1 publication Critical patent/NO338309B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens fagområde
Oppfinnelsen er relatert til et farmasøytisk gel-preparat, en fremgangsmåte for fremstilling og et kitt, samt anvendelsen av det farmasøytiske gel-preparatet for fremstilling av et medikament.
Beskrivelse av fagfeltet
De følgende farmasøytiske administrasjonsformene med vedvarende frigivelse av det farmasøytisk aktive peptidet er kjent i fagfeltet: 1. Farmasøytiske administrasjonsformer med mikroinnkapslede og/eller inkor-porerte og/eller konjugerte farmasøytisk aktive peptider i en biodegraderbar polymer matrise (f.eks. beskrevet i: Maulding, H. V., J. Controlled Release
(1987), 6, 167-76; Siegel, R. A., Langer, R. Pharm. Res. (1984), 1, 2-10; Patent WO 9832423, Patent WO 2001078687). 2. Farmasøytiske administrasjonsformer som inkluderer knapt vannløselige komplekser av det farmasøytisk aktive peptidet og et organisk bærermolekyl, slik som for eksempel polysakkarider (f.eks. beskrevet i: Patent "O 2000047234).
I begge tilfeller fører enzymatisk degradering av matrise eller kompleks til den vedvarende frigivelsen av peptidet.
Videre beskriver følgende dokumenter beslektet teknikk; WO 99/48517 A, US 5595760 A, US 5916582 A, og US 5411951 A.
Problemer assosiert med fagfeltet
Produksjon av de kjente mikrokapslene eller partiklene og uløselige komplekser av peptidforbindelsene er veldig krevende prosedyrer med hensyn til å oppnå administrasjonsformer med vedvarende frigivelse av aktiv ingrediens. Normalt er uløselige eller litt løselige forbindelser produsert gjennom presipitering av peptidforbindelsen med mot-ionet. Presipitatet er samlet ved filtrering og sentrifugering, vasket med vann og tørket. I de fleste tilfeller er det faste materialet så pulverisert. Alle de individuelle trinnene i fremgangsmåten for produksjon må bli utført under GMP forhold i et aseptisk arbeids-område for å gjøre det mulig på denne måten å garantere steriliteten av sluttproduktet.
I prosedyrene for å produsere mikrokapsler er mer eller mindre toksiske organiske løs-ningsmidler benyttet for å løse opp den biodegraderbare polymere matrisen. Den opp-løste aktive substansen og polymerene av matrisen er så emulgert. Etter evaporering av det organiske løsningsmiddelet er partiklene eller mikrokapslene separert, vasket og tørket.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det har nå overraskende blitt funnet at administrasjonsformer med vedvarende frigivelse av aktiv ingrediens for farmasøytisk aktive peptider er oppnådd ved å rekonstituere en lyofilisert peptidforbindelse med en lavkonsentrasjon uorganisk saltløsning før administrasjon, hvor mengden av lyofilisert peptidforbindelse er valgt slik at peptidløs-ningen eller suspensjonen etter rekonstituering er sterkt konsentrert. Som en mulig for-klaring er det antatt at det under disse forholdene finner sted en kontrollert utvikling av aggregater av peptidforbindelsene som viser en forsinket oppløsning. Resultatet er der-med den funnede vedvarende frigivelse av denne aktive ingrediensen i sirkulasjonen. I dette tilfellet fører dannelsen av aggregatene til en kolloidal dispersjon hvor viskositet er påvirket ved konsentrasjonen av peptidforbindelsen, saltkonsentrasjonen og tiden den hensettes etter rekonstituering.
Heri beskrives farmasøytiske gel-preparater som inkluderer minst en farmasøytisk aktiv ionisk peptidforbindelse blandet i en forhåndsbestemt mengde av verdien Xoptimum(i mg av peptid per ml av preparatet) med en vandig løsning av et uorganisk eller eddiksyresalt ved en forhåndsbestemt konsentrasjon av verdien Yoptimum(i % vekt/volum), hvor det er mulig etter blandingen for administrasjon å foregå øyeblikkelig, eller for et observert tidspunkt opp til omkring 120 minutter, og det er mulig for verdien Xoptimumå bli valgt ved en testfremgangsmåte A som inkluderer trinnene av administrasjon av ulike mengder Xn(antall av ulike mengder n, hvor n > 1) (i mg) av peptidet som en blanding med en isoton vandig løsning av mannitol på eller til et testsystem og valg av mengden X0ptimum(i mg) av peptid per ml av blanding) som i testeksperimentet tilveiebrakte de mest gunstige blodplasmanivåene av peptidet i testsystemet i forhold til Cmax(maksi-mum blodplasma konsentrasjon) og tmax(tid inntil Cmaxer nådd), og konsentrasjonen Yoptimumer valgt ved en testfremgangsmåte B som inkluderer trinnene av administrasjon av mengden Xoptimum(i mg av peptid per ml av blanding) av peptidet som en blanding med vandige løsninger som avviker i konsentrasjonen Yn(antall av ulike konsentrasjo-ner n, hvor n > 1) (i % vekt/volum) på eller til et testsystem og valg av konsentrasjonen Y optimum (i % vekt/volum) var bundet som konsentrasjonen som i eksperimentet resulter-te i den høyeste verdien for plasmakonsentrasjonen Caktiv, hvor Cmin<<>Caktiv<>>Cmax (Cmin = laveste plasmakonsentrasjon av peptidet hvor peptidet fortsatt har en adekvat farma-søytisk effekt i eksperimentet). Samtidig har det en innflytelse på tiden taktivinntil den høyeste konsentrasjonen i plasma er nådd, hvor taktiv> W.
Et aspekt ifølge forliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk gel-preparat som inkluderer minst en farmasøytisk aktiv ionisk peptidforbindelse som har en lengde fra 5 til 20 aminosyrer i lyofilisert form ved en konsentrasjon på fra 5 til 50 mg peptid pr ml av den totale mengden av det farmasøytiske preparatet og en vandig løsning av en uorganisk eller eddiksyresalt i en konsentrasjon fra 0.01% til 0.9% (vekt/volum), hvori det farma-søytiske gel-preparatet etter blanding kan administreres øyeblikkelig eller etter henstand i opp til omkring 120 minutter, fortrinnsvis mellom omtrent 10 og 120 minutter.
En utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisert vedat den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er kationisk.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisertved at den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er anionisk.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisertved at den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er et mono-, di- eller multivalent kationisk eller anionisk peptid.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisertved at den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er et mono-, di- eller multivalent amfolyttisk peptid.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisertved at den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen har en lengde av fra 5 til 20 aminosyrer.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisertved at den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen har en lengde av fra 8 til 12 aminosyrer.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisertved at den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er en GnRH-analog.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisertved at den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er en GnRH-antagonist.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisertved at den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er blitt valgt fra gruppen bestående av centroreliks, tevereliks, abareliks, ganireliks, azalin B, antid, detireliks, ramoreliks, degareliks, D-63153 eller deres farmasøytisk aktive salt eller blandinger av disse.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisertved at den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er GnRH-antagonisten D-63153.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisertved at det uorganiske saltet eller eddiksyresaltet er et fysiologisk tolererbart salt.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisertved at vandig uorganisk salt eller eddiksyresalt er blitt valgt fra gruppen bestående av natriumklorid, kalsiumklorid, magnesiumklorid, natrium acetat, kalsium acetat og mag-nesium acetat.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisertved at blandingen av den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen og den vandige løsningen i det uorganiske saltet eller i eddiksyresaltet er en væskesuspensjon eller en halvmassiv dispersjon.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparat,karakterisertved at konsentrasjonen av den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er i området fra omkring 10 til omkring 50 mg per ml av den totale mengden av det farmasøytis-ke gel-preparatet.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparat,karakterisertved at konsentrasjonen av den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er i områ det fra omkring 20 til omkring 30 mg per ml av den totale mengden av det farmasøytis-ke gel-preparatet.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparat,karakterisertved at konsentrasjonen av den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er i området fra omkring 25 mg per ml av den totale mengden av det farmasøytiske gel-preparatet.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisertved at D-63153 er den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen, og konsentrasjonen er omkring 25 mg per ml av den totale mengden av det farmasøytiske gel-preparatet og det vandige uorganiske saltet eller eddiksyresaltet er natriumklorid.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisert
ved at D-63153 er den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen, og konsentrasjonen er omkring 25 mg per ml av den totale mengden av det farmasøytiske gel-preparatet og det vandige uorganiske saltet eller eddiksyresaltet er natriumklorid der konsentrasjonen av natriumklorid er i området fra 0.05% til 0.5%.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisert
ved at D-63153 er den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen, og konsentrasjonen er omkring 25 mg per ml av den totale mengden av det farmasøytiske gel-preparatet og det vandige uorganiske saltet eller eddiksyresaltet er natriumklorid der konsentrasjonen av natriumklorid er i området fra 0.1% til 0.2%.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytisk gel-preparatkarakterisertved at D-63153 er den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen, og konsentrasjonen er i området av omkring 25 mg per ml av den totale mengden av det farmasøytiske preparatet og det vandige uorganiske saltet eller eddiksyresaltet er natriumklorid der konsentrasjonen av natriumklorid er 0.1%.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytiske gel-preparatetkarakterisertved at blandingen av den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen og den vandige løsningen av det uorganiske saltet eller av eddiksyresaltet er en molekylær dispergert eller kolloidal blanding som kan være av væske til halvfast konsistens.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytiske gel-preparatetkarakterisertved at en kolloidal dispersjon er dannet ved rekonstituering.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer et farmasøytiske gel-preparatetkarakterisertved at en kolloidal dispersjon er dannet ved lagring eller henstand etter rekonstituering og endring av dets viskositet skjer som en funksjon av tid og følgelig forbedres reproduserbarheten av den forsinkede frigivelse av aktiv ingrediens.
Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for å fremstille et farmasøytisk gel-preparat omfattende det trinnet at en mengde av minst en farma-søytisk aktiv ionisk peptidforbindelse som har en lengde fra 5 til 20 aminosyrer tilstede i lyofilisert form og en vandig løsning av en uorganisk eller eddiksyresalt blandes sammen,karakterisert vedat minst den ene farmasøytisk aktiv ioniske peptidforbindelsen er tilstede i en konsentrasjon på fra 5 mg til 50 mg peptid pr ml av den totale mengden av den farmasøytiske preparatet og den vandige løsningen av en uorganisk eller eddiksyresalt er tilstede i en konsentrasjon fra 0.01% til 0.9% (vekt/volum.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for å produsere et preparat,karakterisert vedat den farmasøytisk aktive ioniske forbindelsen er D-63153, og det uorganiske saltet er natriumklorid.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for å produsere et farmasøytisk preparat,karakterisert vedat den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er D-63153, og mengden av denne er omkring 25 mg/ml, og ved at det organiske saltet er natriumklorid, og konsentrasjonen av dette er omkring 0,1%
(vekt/volum).
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for å produsere et farmasøytisk preparat,karakterisert vedå ytterligere inkludere trinnet av sterilisering av peptidformuleringen ved bestråling med gammastråler eller elektronstrå-len
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for å produsere et farmasøytisk preparat,karakterisert vedat produksjonen av peptidformuleringen foregår ved anvendelse av aseptiske prosedyrer.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer et kitt for å produsere et farmasøytisk gel-preparat omfattende en forhåndsbestemt mengde av en farmasøytisk aktiv ionisk peptidforbindelse i lyofilisert form, og en vandig løsning av et uorganisk salt eller eddiksyresalt der den minst ene farmasøytisk aktiv ioniske peptid forbindelse har en lengde fra 5 til 20 aminosyrer og den vandig løsning av en uorganisk eller eddiksyresalt er tilstede i en konsentrasjon fra 0.01% til 0.9% (vekt/volum),karakterisert vedat det ved rekonstitueringen med den vandige løsningen er den minst ene farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelse tilstede i en konsentrasjon på fra 5 mg til 50 mg peptid pr ml av den totale mengden av det farmasøytiske gel-preparatet.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer et kitt for å produsere et farmasøytisk preparat,karakterisert vedat den farmasøytisk aktive peptidforbindelsen er D-63153 i lyofilisert form.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer et kitt for å produsere et farmasøytisk preparat,karakterisert vedat D-63153 lyofilisert i tillegg omfatter mannitol.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer et kitt for å produsere et farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det uorganiske saltet er natriumklorid.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer et kitt for å produsere et farmasøytisk preparat,karakterisert vedat konsentrasjonen av D-63153 er omkring 25 mg per ferdig preparat og konsentrasjonen av den vandige natriumkloridløsningen er omkring 0,1% vekt/volum.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av det far-masøytiske gel-preparatet for fremstilling av et medikament der medikamentet administreres subkutant eller intramuskulært ved hjelp av en sprøyte.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av medikamentet, der medikamentet viser en vedvarende farmasøytisk aktivitet.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av medikamentet, der medikamentet viser en vedvarende farmasøytisk aktivitet i minst 4 uker.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av medikamentet, der medikamentet viser en vedvarende farmasøytisk aktivitet i minst 8 uker.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av medikamentet, der medikamentet viser en vedvarende aktivitet i minst 12 uker.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av medikamentet, der medikamentet anvendes for å behandle en hormonavhengig forstyrrelse.
Et ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av medikamentet, der medikamentet anvendes for å behandle prostatakreft.
Et ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av medikamentet, der medikamentet anvendes for å behandle brystkreft.
Et ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av medikamentet, der medikamentet anvendes for å behandle myomer i livmor.
Et ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av medikamentet, der medikamentet anvendes for å behandle endometriose.
Et ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av medikamentet, der medikamentet anvendes.
Et ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av medikamentet, der medikamentet anvendes for å modifisere den reproduktive.
I en foretrukket utførelsesform er peptidforbindelsen av administrasjonsformen en GnRH-analog, enda bedre enn GnRH-antagonist, og det uorganiske saltet er et sterkt løselig fysiologisk salt, fortrinnsvis natriumklorid. På grunn av den parenterale admini-strasjonen er det nødvendig for den pulveriserte peptidforbindelsen og løsningen for rekonstitueringen å være steril.
Den foreliggende oppfinnelsen gjør det enkelt mulig å produsere suspensjoner med vedvarende frigivelse av en peptidforbindelse aktiv ingrediens, fortrinnsvis av en GnRH-antagonist. Det er oppnådd ved rekonstituering et sterkt konsentrert lyofilisat av peptidforbindelsen som omfatter mannitol med en fortynnet uorganisk saltløsning (f.eks. natriumkloridløsning).
Dannelse av den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen er videre avhengig av de følgende parametrene:
1. konsentrasjonen av peptidforbindelsen i løsningen etter rekonstituering
2. konsentrasjonen av det uorganiske saltet i løsningsmiddelet benyttet for rekonstituering 3. den stående tiden av løsningen etter rekonstituering og omfanget av aggregering oppnådd ved denne, som er reflektert ved at viskositeten øker.
Den høye konsentrasjonen av peptidforbindelsen fører til aggregering av dette, som kan bli kontrollert ved å tilsette en uorganisk saltløsning. Løseligheten av peptidforbindelsen reduseres ettersom saltkonsentrasjonen økes. De kolloidale egenskapene blir mer frem-tredende enn løsningsegenskapene, som er tydelig fra den økende viskositeten til og med så langt som en gel. "Gel" i denne sammenhengen representerer et bikoherent sys-tem som består av peptidaggregatet som den faste fasen og vann som væskefasen.
Administrasjonsformene ifølge oppfinnelsen for farmasøytisk aktive peptider med for-lenget frigivelse av aktiv ingrediens er alltid i formen av en gel før administrasjon.
I et ideelt område av saltkonsentrasjon, kombinert med en opprettholdt mengde av peptidforbindelse, kan vedvarende frigivelse av aktiv ingrediens bli oppnådd for en periode på 4 uker eller mer.
Ethvert fysiologisk tolererbart uorganisk salt kan bli benyttet for den uorganiske saltløs-ningen, fortrinnsvis natriumklorid.
Rekonstituering foregår med en lav-konsentrasjon saltløsning. Konsentrasjonen burde i dette tilfellet være lik eller mindre enn omkring 0,9% (vekt/volum), fortrinnsvis i området fra omkring 0,01% til omkring 0,9%, spesielt foretrukket i området fra omkring 0,05 til omkring 0,5% (vekt/volum), mest foretrukket omkring 0,1% (vekt/volum).
En lav-konsentrasjon natriumkloridløsning med en konsentrasjon av natriumklorid i området fra omkring 0,05 til omkring 0,5% (vekt/volum), fortrinnsvis av omkring 0,1%
(vekt/volum) er foretrukket.
Peptidet i formuleringen er en farmakologisk aktiv peptidforbindelse som kan være et mono-, di- eller multivalent kationisk eller anionisk peptid. Peptidet kan bestå av fra 5 til 20 aminosyrer i lengde. Mer foretrukket fra 8 til 12 aminosyrer i lengde. I mer detalj er peptidforbindelsen en GnRH-analog og GnRH-analogen er en GnRH-antagonist. Eksempler på GnRH-analoger er cetroreliks, tevereliks (Deghenghi et al., Biomed & Pharmacother 1993, 47, 107), abareliks (Molineaux et al., Molecular Urology 1998, 2, 265), ganireliks (Nestor et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 3942), azaline B, antide, A-75998 (Cannon et al., J. Pharm Sei. 1995, 84, 953), detireliks (Andreyko et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992, 74, 399), RS-68439, ramoreliks (Stockemann and Sandow, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1993, 119, 457), degareliks (Broqua, P.: Riviere et al., JPET 301, 95), D-63153 (PCT: EP00/02165).
Strukturene av de ovenfor nevnte GnRH-analogene er avbildet for eksempel i referan-sene nevnt ovenfor og i de følgende gjennomgående artiklene: Behre et al., GnRH-antagonists: an overview, Proceedings of the 2nd World Conference on Ovulation In-duction, The Parthenon Publishing Group Ltd., UK; Kutscher et al., Angew. Chem. 1997, 109, 2240.
Forbindelsen D-63153 er beskrevet inter alia i tysk patentsøknad nr. DE 199 11 771.3. De fysisk-kjemiske dataene er sammenfattet i fig. 6.
Konsentrasjonen av det farmasøytisk aktive peptidet kan være i området fra omkring 5 mg/ml til omkring 50 mg/ml., fortrinnsvis omkring 10 mg/ml til omkring 50 mg/ml, spesielt foretrukket omkring 20 mg/ml til omkring 30 mg/ml og aller mest foretrukket omkring 25 mg/ml (ml = totalt volum av den ferdige administrasjonsformen).
Alle farmasøytisk aktive peptider kan bli benyttet i konsentrasjonen nevnt. Peptider D-63153 er spesielt foretrukket.
Et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for å produsere administrasjonsformer for farmasøytisk aktive peptider med vedvarende frigivelse av aktiv ingrediens.
I henhold til oppfinnelsen er acetatsaltbase av peptidforbindelsen fullstendig oppløst i vandig eddiksyre inntil en klar løsning er dannet. Løsningen er fortynnet med vann for injeksjoner, som mottar den nødvendige mengden av mannitol slik at en isoton løsning som kan bli administrert er dannet. Etter sterilfiltrering av løsningen er den fordelt i rør og lyofilisert.
En natriumkloridløsning (f.eks. 0,1%) er benyttet for rekonstituering før administrasjon for på denne måten å kontrollere aggregeringen av peptidet og derfor også løselighet. Rekonstituering foregår hvor hensiktsmessig ved forsiktig røring eller risting, og det er nødvendig å unngå skumming.
De farmasøytiske administrasjonsformene ifølge oppfinnelsen tillater vedvarende avle-vering av peptidforbindelsen etter administrasjon av administrasjonsformen i individet. Varigheten og omfanget av levering kan bli variert ved å endre konsentrasjonene av peptidforbindelsen og konsentrasjonen av saltet benyttet.
Oppbevaringstiden etter rekonstituering er også viktig for frigivelsen av den aktive pep-tidingrediensen. Den stående tiden kan være mellom omkring 0 til omkring 120 min, fortrinnsvis mellom omkring 10 til omkring 120 minutter, spesielt foretrukket mellom omkring 15 til 60 minutter. Det er blitt funnet at det kolloidale systemet oppnådd ved aggregering endres under oppbevaringstiden, og at viskositeten øker. Med en oppbeva-ringstid på mer enn omkring 120 min ble ingen signifikant ytterligere endring i viskositeten observert.
De farmasøytiske administrasjonsformene ifølge oppfinnelsen kan fortrinnsvis bli administrert subkutant (s.c.) eller intramuskulært (i.m.). I tilfellet av intramuskulær administrasjon foregår injeksjonen for eksempel i gluteus maksimus muskelen, fortrinnsvis i den øvre ytre kvadrant av gluteus maximus muskelen. I tilfellet av subkutan administrasjon foregår injeksjonen for eksempel i subkutis av abdomen.
Den foreliggende oppfinnelsen er beskrevet i detalj i eksempler 1 til 7.
Eksempel 1
200 g av rent D-63153 (kalkulert som fri base) er oppløst i 3386,7 g av 30% styrke vandig eddiksyre for å danne en klar løsning. 438,4 g av mannitol er tilsatt og oppløst ved omrøring. Løsningen er gjort opp til en total mengde på 20 320 g med vann for injeksjoner.
Etter at løsningen er blitt sterilt filtrert er den fordelt i 10 ml porsjoner i rør for lyofilise-ring.
Etter fremgangsmåten inneholder hvert rør 100 mg av D-63153 (fri base) og 109,6 mg av mannitol.
Lyofilisatet er rekonstituert ved å tilsette 4 ml av 0,1% styrke natriumkloridløsning og forsiktig risting (unngå skumming) for å oppnå en suspensjon på 25 mg/ml.
Eksempel 2
Lyofilisatet som inneholder 75 mg av D-63153 ble produsert og rekonstituert med 3 ml av løsningsmiddel (25 mg av D-63153/ml). Rekonstitueringen foregikk med sterilt vann for injeksjoner (ikke-depot administrasjonsform; se tabell 1) eller med 0,1% NaCl (depot administrasjonsform; se tabell 2). En enkel dose på 1,68 mg/kg ble injisert subkutant til beagle hunder. D-63153 plasmanivåer ble målt ved ulike tidspunkt etter administrasjon.
Det var mulig gjennom anvendelsen av depot administrasjonsformen å redusere de maksimale plasmanivåene (Cmax), mens området under kurven forble hovedsakelig stabilt opprettholdt, som resulterer i en depoteffekt. Den absolutte bio-tilgjengeligheten forble hovedsakelig uendret og ble kalkulert til å være 62% for ikke-depot administrasjonsformen, og 65,3% for depotformen [Schwam og Romeis, 1999].
Eksempel 3
For å undersøke D-63153 depotet for dets testosteronundertrykkende potensialet, ble det injisert i 5 ulike doser (5-25 mg/kg) intramuskulært (i.m.) i hannrotter. Depot admini-strasjonsf ormen var degenerert ved å resuspendere D-63153 lyofilisat i 0,1% styrke steril NaCl. Testosteronnivået ble målt før administrasjon av medikamentet, og i hvert tilfelle 4 timer, 8 timer og 24 timer etter. I tillegg ble testosteronnivået bestemt en gang om dagen den første uken etter injeksjon og deretter hver andre dag, i hvert tilfelle inntil testosteronnivået igjen var i det normale området. Kontrollgruppen ble behandlet bare med en løsning av befordringsmiddel (se fig. 1). En doseavhengig undertrykkelse av testosteronnivåene ble detektert i alle grupper. Undertrykkelsen varte i fra 17 dager (5 mg/kg) til 43 dager (20 mg/kg). Testosteronnivåene var deretter igjen innenfor det normale området i løpet av få dager.
Eksempel 4
10 mg lyofilisater av D-63153 ble rekonstituert i 4 ml av sterilt vann for injeksjoner (ikke-depot administrasjonsform, 2,5 mg/ml D-63153, klinisk fase la), og 100 mg lyofilisater av D-63153 ble oppløst i 4 ml av 0,1% NaCl (depot administrasjonsform, 25 mg/ml D-63153, klinisk fase lb). Frivillige mannlige testindivider mottok intramusku-lære injeksjoner av 10 mg per person. D-63153 plasmanivåer ble målt ved ulike tidspunkt etter administrasjon (se tabell 3).
Resultatene viser at depoteffekten kan bli bekreftet både gjennom lavere Cmaxog AUCo-24plasmanivåer og gjennom en forlengelse av tmax, ti/2og nærmere bestemt en økning i MRT (middels oppholdstid). Depot administrasjonsformen har nesten den samme AUCo-tiast som ikke-depot administrasjonsformen (887,44 mg<*>h/ml sammenlik-net med 1165,93 ng<*>h/ml), som på denne måten viser at de to sammensetningene har liknende bio-tilgjengeligheter. Frigivelsen er langsommere fra depot administrasjonsformen, som indikert ved et lavere Cmaxnivå og en verdi for MRT som er mer enn dob-belt så høy.
Eksempel 5
Lyofilisater som inneholdt 65 mg og 100 mg av D-63153 ble produsert og frigjørekonstituert med løsningsmiddel for å resultere i en løsning som har en konsentrasjon på 25 mg avD-63153/ml. Løsningsmidlene benyttet var vann for injeksjoner, 0,1% NaCl løs-ning og 0,2% NaCl løsning. Omfanget av endringene i kolloidal-egenskapene av løs-ningene ble undersøkt ved hjelp av viskositetene av disse. Resultatene er sammenfattet i fig. 2.
Eksempel 6
Lyofilisater som inneholdt 100 mg av D-63153 ble produsert og rekonstituert med løs-ningsmiddel for å resultere i en løsning som har en konsentrasjon på 25 mg/ml. For å beskrive endringen i kolloidal-systemet som oppstår etter rekondisjonering avbilder fig. 3 viskositeten som en funksjon av den stående tiden eller lagringstiden etter rekondisjonering.
Eksempel 7
Lyofilisater som inneholdt 65 mg av D-63153 ble produsert og rekonstituert med 2,6 ml av en 0,1% styrke NaCl løsning, og den resulterende løsningen var i ett tilfelle administrert s.c. til hunder øyeblikkelig (stående tid: 0 minutter) (se fig. 4), og i et annet tilfelle administrert s.c. (se fig. 5) til hunder en time etter rekondisjonering (stående tid: 60 min). D-63153 plasmanivåene ble målt over et tidspunkt på 72 timer.
Kolloidal-systemet oppnådd ved aggregering endres under den stående tiden ved at dets viskositet øker. Dette er assosiert med en liten endring i plasmanivåplottene, med resultatet at den maksimale plasmakonsentrasjonen er redusert, og reduserbarheten av plasmanivåplottene er forbedret.

Claims (45)

1. Farmasøytisk gel-preparat,karakterisert vedat det inkluderer minst en farmasøytisk aktiv ionisk peptidforbindelse som har en lengde fra 5 til 20 aminosyrer i lyofilisert form ved en konsentrasjon på fra 5 til 50 mg peptid pr ml av den totale mengden av det farmasøytiske preparatet og en vandig løsning av en uorganisk eller eddiksyresalt i en konsentrasjon fra 0.01% til 0.9% (vekt/volum), hvori det farmasøytiske gel-preparatet etter blanding kan administreres øyeblikkelig eller etter henstand i opp til omkring 120 minutter, fortrinnsvis mellom omtrent 10 og 120 minutter.
2. Farmasøytisk gel-preparat ifølge krav 1,karakterisertv e d at den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er kationisk.
3. Farmasøytisk gel-preparat ifølge krav 1,karakterisertv e d at den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er anionisk.
4. Farmasøytisk gel-preparat ifølge krav 1,karakterisertv e d at den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er et mono-, di- eller multivalent kationisk eller anionisk peptid.
5. Farmasøytisk gel-preparat ifølge krav 1,karakterisertv e d at den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er et mono-, di- eller multivalent amfolyttisk peptid.
6. Farmasøytisk gel-preparat ifølge ethvert av kravene 1 til 5,karakterisert vedat den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen har en lengde fra 8 til 12 aminosyrer.
7. Farmasøytisk gel-preparat ifølge ethvert av kravene 1 til 6, k a r a k - terisert ved at den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er en GnRH-analog.
8. Farmasøytisk gel-preparat ifølge ethvert av kravene 1 til 6,karakterisert vedat den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er en GnRH-antagonist.
9. Farmasøytisk gel-preparat ifølge ethvert av kravene 1 til 8,karakterisert vedat den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er blitt valgt fra gruppen bestående av cetroreliks, tevereliks, abareliks, ganireliks, azalin B, antid, detireliks, ramoreliks, degareliks, D-63153 eller deres farmasøytisk aktive salt eller blandinger av disse.
10. Farmasøytisk gel-preparat ifølge ethvert av kravene 1 til 6 eller 8 til 9,karakterisert vedat den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er GnRH-antagonisten D-63153.
11. Farmasøytisk gel-preparat ifølge ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat det uorganiske saltet eller eddiksyresaltet er et fysiologisk tolererbart salt.
12. Farmasøytisk gel-preparat ifølge ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat det vandige uorganiske saltet eller eddiksyresaltet er blitt valgt fra gruppen bestående av natriumklorid, kalsiumklorid, magnesiumklorid, natriumacetat, kalsiumacetat og magnesiumacetat.
13. Farmasøytisk gel-preparat ifølge ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat blandingen av den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen og den vandige løsningen av det uorganiske saltet eller av eddiksyresaltet er en væskesuspensjon eller en halvfast dispersjon.
14. Farmasøytisk gel-preparat ifølge ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat konsentrasjonen av den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er i området fra omkring 10 til omkring 50 mg per ml av den totale mengden av det farmasøytiske gel-preparatet.
15. Farmasøytisk gel-preparatet ifølge ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat konsentrasjonen av den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er i området fra omkring 20 til omkring 30 mg per ml av den totale mengden av det farmasøytiske gel-preparatet.
16. Farmasøytisk gel-preparat ifølge ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat konsentrasjonen av den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er i området av omkring 25 mg per ml av den totale mengden av det farmasøytiske gel-preparatet.
17. Farmasøytisk gel-preparat ifølge ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat D-63153 er den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen, og konsentrasjonen er omkring 25 mg per ml av den totale mengden av det farmasøytiske gel-preparatet og det vandige uorganiske saltet eller eddiksyresaltet er natriumklorid.
18. Farmasøytisk gel-preparat ifølge ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat D-63153 er den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen, og konsentrasjonen er omkring 25 mg per ml av den totale mengden av det farmasøytiske gel-preparatet og det vandige uorganiske saltet eller eddiksyresaltet er natriumklorid der konsentrasjonen av natriumklorid er i området fra 0.05% til 0.5%.
19. Farmasøytisk gel-preparatet ifølge ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat D-63153 er den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen, og konsentrasjonen er omkring 25 mg per ml av den totale mengden av det farmasøytiske gel-preparatet og det vandige uorganiske saltet eller eddiksyresal tet er natriumklorid der konsentrasjonen av natriumklorid er i området fra 0.1% til 0.2%.
20. Farmasøytisk gel-preparat ifølge ethvert av de foregående kravene,karakterisert vedat D-63153 er den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen, og konsentrasjonen er i området av omkring 25 mg per ml av den totale mengden av det farmasøytiske preparatet og det vandige uorganiske saltet eller eddiksyresaltet er natriumklorid der konsentrasjonen av natriumklorid er 0.1%.
21. Farmasøytiske gel-preparatet ifølge krav 1 -20,karakterisertv e d at blandingen av den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen og den vandige løsningen av det uorganiske saltet eller av eddiksyresaltet er en molekylær dispergert eller kolloidal blanding som kan være av væske til halvfast konsistens.
22. Farmasøytiske gel-preparatet ifølge krav 1 -20,karakterisertved at en kolloidal dispersjon er dannet ved rekonstituering.
23. Farmasøytiske gel-preparatet ifølge krav 1 -20,karakterisertved at en kolloidal dispersjon er dannet ved lagring eller henstand etter rekonstituering og endring av dets viskositet skjer som en funksjon av tid og følgelig forbedres reproduserbarheten av den forsinkede frigivelse av aktiv ingrediens.
24. Fremgangsmåte for å fremstille et farmasøytisk gel-preparat omfattende det trinnet at en mengde av minst en farmasøytisk aktiv ionisk peptidforbindelse som har en lengde fra 5 til 20 aminosyrer tilstede i lyofilisert form og en vandig løsning av en uorganisk eller eddiksyresalt blandes sammen,karakterisert vedat minst den ene farmasøytisk aktiv ioniske peptidforbindelsen er tilstede i en konsentrasjon på fra 5 mg til 50 mg peptid pr ml av den totale mengden av det farmasøytiske preparatet og den vandige løsningen av en uorganisk eller eddiksyresalt er tilstede i en konsentrasjon fra 0.01% til 0.9% (vekt/volum.
25. Fremgangsmåten for å produsere et farmasøytisk gel-preparat ifølge krav 24,karakterisert vedat den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er D-63153, og det uorganiske saltet er natriumklorid.
26. Fremgangsmåten for å produsere et farmasøytisk gel-preparat ifølge krav 24,karakterisert vedat den farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelsen er D-63153, og mengden av dette er omkring 25 mg/ml, og ved at det uorganiske saltet er natriumklorid, og konsentrasjonen av dette er omkring 0,1% (vekt/volum).
27. Fremgangsmåten for å produsere et farmasøytisk gel-preparat ifølge krav 24-26,karakterisert vedat den ytterligere omfatter trinnet av å sterilisere peptidformuleringen ved bestråling med gammastråler eller elektronstråler.
28. Fremgangsmåten for å produsere et farmasøytisk gel-preparat ifølge krav 24-27,karakterisert vedat produksjonen av peptidformuleringen foregår ved anvendelse av aseptiske prosedyrer.
29. Kitt for å produsere et farmasøytisk gel-preparat omfattende en forhåndsbestemt mengde av en farmasøytisk aktiv ionisk peptidforbindelse i lyofilisert form, og en vandig løsning av et uorganisk salt eller eddiksyresalt der den minst ene farmasøytisk aktiv ioniske peptid forbindelse har en lengde fra 5 til 20 aminosyrer og den vandig løsning av en uorganisk eller eddiksyresalt er tilstede i en konsentrasjon fra 0.01% til 0.9% (veki/volum),karakterisert vedat det ved rekonstitueringen med den vandige løsningen er den minst ene farmasøytisk aktive ioniske peptidforbindelse tilstede i en konsentrasjon på fra 5 mg til 50 mg peptid pr ml av den totale mengden av det farmasøytiske gel-preparatet.
30. Kittet ifølge krav 29,karakterisert vedat den farma-søytisk aktive peptidforbindelsen er D-63153 i lyofilisert form.
31. Kittet ifølge krav 30,karakterisert vedat D-63153 lyofilisatet i tillegg omfatter mannitol.
32. Kittet ifølge krav 29,karakterisert vedat det uorganiske saltet er natriumklorid.
33. Kittet ifølge krav 29-32,karakterisert vedat konsentrasjonen av D-63153 er omkring 25 mg per ferdig preparat, og konsentrasjonen av den vandige natriumkloridløsningen er omkring 0,1% vekt/volum.
34. Anvendelse av det farmasøytiske gel-preparatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 23 for fremstilling av et medikament der medikamentet administreres subkutant eller intramuskulært ved hjelp av en sprøyte.
35. Anvendelse ifølge krav 34, der medikamentet viser en vedvarende farmasøytisk aktivitet.
36. Anvendelse ifølge krav 34, der medikamentet viser en vedvarende farmasøytisk aktivitet i minst 4 uker.
37. Anvendelse ifølge krav 34, der medikamentet viser en vedvarende farmasøytisk aktivitet i minst 8 uker.
38. Anvendelse ifølge krav 34, der medikamentet viser en vedvarende farmasøytisk aktivitet i minst 12 uker.
39. Anvendelse ifølge krav 34, der medikamentet anvendes for å behandle en hormonavhengig forstyrrelse.
40. Anvendelse ifølge krav 34, der medikamentet anvendes for å behandle prostatakreft.
41. Anvendelse ifølge krav 34, der medikamentet anvendes for å behandle brystkreft.
42. Anvendelse ifølge krav 34, der medikamentet anvendes for å behandle myomer i livmor.
43. Anvendelse ifølge krav 34, der medikamentet anvendes for å behandle endometriose.
44. Anvendelse ifølge krav 34, der medikamentet anvendes for å behandle tidlig pubertet.
45. Anvendelse ifølge krav 34, der medikamentet anvendes for å modifisere forplantnings-funksjonen.
NO20052041A 2002-09-27 2005-04-26 Farmasøytisk gel-preparat, fremgangsmåte for fremstilling og kitt, samt anvendelsen av det farmasøytiske gel-preparatet for fremstilling av et medikament NO338309B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41422502P 2002-09-27 2002-09-27
DE10245525A DE10245525A1 (de) 2002-09-27 2002-09-27 Darreichungsform für pharmazeutisch aktive Peptide mit anhaltender Wirkstofffreigabe (sustained release) und Verfahren zu deren Herstellung
DE10320051 2003-04-26
PCT/EP2003/010732 WO2004030650A2 (de) 2002-09-27 2003-09-26 Darreichungsform für pharmazeutisch aktive peptide mit anhaltender wirkstofffreigabe (sustained release) und verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20052041L NO20052041L (no) 2005-06-10
NO338309B1 true NO338309B1 (no) 2016-08-08

Family

ID=43646377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052041A NO338309B1 (no) 2002-09-27 2005-04-26 Farmasøytisk gel-preparat, fremgangsmåte for fremstilling og kitt, samt anvendelsen av det farmasøytiske gel-preparatet for fremstilling av et medikament

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7884071B2 (no)
EP (1) EP1565160B1 (no)
JP (1) JP4898118B2 (no)
KR (1) KR100633280B1 (no)
CN (1) CN100509053C (no)
AU (1) AU2003287950B2 (no)
BR (1) BRPI0314546B8 (no)
CA (1) CA2507524C (no)
DK (1) DK1565160T3 (no)
ES (1) ES2457019T3 (no)
HK (1) HK1081855A1 (no)
HR (1) HRP20050371B1 (no)
IL (1) IL167415A (no)
IS (1) IS7750A (no)
ME (1) ME00509B (no)
MX (1) MXPA05003318A (no)
NO (1) NO338309B1 (no)
NZ (1) NZ538928A (no)
PL (1) PL208073B1 (no)
RS (2) RS20050247A (no)
RU (1) RU2333743C2 (no)
WO (1) WO2004030650A2 (no)
ZA (1) ZA200502150B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090246208A1 (en) * 2006-01-05 2009-10-01 Novartis Ag Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis
US20070219811A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Kim John S Method for using an internet-based CRM application to create an on-line leads marketplace
EP1891964A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-27 AEterna Zentaris GmbH Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits
AU2007339280B2 (en) * 2006-12-21 2013-12-05 Stryker Corporation Sustained-release formulations comprising crystals, macromolecular gels, and particulate suspensions of biologic agents
WO2009094634A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Esperance Pharmaceuticals Lytic domain fusion constructs and methods of making and using same
JOP20090061B1 (ar) 2008-02-11 2021-08-17 Ferring Int Center Sa طريقة معالجة سرطان البروستاتا بمضادات الهرمونات التناسلية GnRH
US8324347B2 (en) * 2009-02-24 2012-12-04 Institute For Systems Biology Methods of using halogenated peptides as internal standards for liquid chromatography-mass spectrometry
RU2536245C2 (ru) * 2009-05-01 2014-12-20 Ферринг Б.В. Композиция для лечения рака предстательной железы
CA2786181C (en) 2010-01-13 2017-12-12 Ipsen Pharma S.A.S. Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs
CN102204889B (zh) * 2011-05-23 2013-09-18 蚌埠丰原涂山制药有限公司 一种醋酸地加瑞克冻干粉针剂及其制备方法
DK2854831T3 (da) 2012-06-01 2024-10-14 Ferring B V Fremstilling af degarelix
ITMI20121638A1 (it) * 2012-10-02 2014-04-03 Marco Sbracia Utilizzo di degarelix nel trattamento dell'endometriosi e di patologie ad essa correlate
AU2013337926B2 (en) 2012-10-30 2017-12-21 Esperance Pharmaceuticals, Inc. Antibody/drug conjugates and methods of use
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
JP7074963B2 (ja) * 2017-01-31 2022-05-25 ヴェル インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬の長期放出のための組成物および方法
KR102072164B1 (ko) 2017-09-27 2020-02-03 노벨파마 주식회사 지속형 팔미트산 결합 GnRH 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2019148692A1 (zh) * 2018-01-31 2019-08-08 浙江三花制冷集团有限公司 一种电动阀及电动阀的制造方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5411951A (en) * 1984-10-04 1995-05-02 Monsanto Company Prolonged release of biologically active somatotropin
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5916582A (en) * 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
WO1999048517A1 (fr) * 1998-03-25 1999-09-30 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9108634D0 (en) * 1991-04-23 1991-06-12 Ciba Geigy Pharmaceutical compositions
DE4305225A1 (de) 1993-02-19 1994-08-25 Asta Medica Ag Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat
US6828415B2 (en) 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
DE4342091A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Asta Medica Ag Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten
US5942493A (en) * 1995-11-28 1999-08-24 Asta Medica Aktiengesellschaft LH-RH antagonists having improved action
DK1007080T3 (da) * 1996-08-30 2007-07-30 Peptech Ltd Formulering til vedvarende frigivelse af peptidagonister og analoger af GnRH
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
WO2000004897A1 (en) * 1998-07-20 2000-02-03 Peptech Limited Bioimplant formulation
CO5160256A1 (es) * 1999-02-08 2002-05-30 Zentaris Ag Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion
DE19911771B4 (de) 1999-03-17 2006-03-30 Zentaris Gmbh LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung
US7005418B1 (en) * 1999-09-23 2006-02-28 Zentaris Gmbh Method for the therapeutic management of extrauterine proliferation of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction
US6635739B2 (en) 1999-10-15 2003-10-21 Theresa Siler-Khodr Non-mammalian GnRH analogs and uses thereof in regulation of fertility and pregnancy
DE10024451A1 (de) 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
GB0117057D0 (en) 2001-07-12 2001-09-05 Ferring Bv Pharmaceutical composition
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5411951A (en) * 1984-10-04 1995-05-02 Monsanto Company Prolonged release of biologically active somatotropin
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5916582A (en) * 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
WO1999048517A1 (fr) * 1998-03-25 1999-09-30 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
RS52966B (en) 2014-02-28
WO2004030650A3 (de) 2004-07-15
PL208073B1 (pl) 2011-03-31
US20050282731A1 (en) 2005-12-22
JP4898118B2 (ja) 2012-03-14
HRP20050371A2 (en) 2005-06-30
PL376446A1 (en) 2005-12-27
MXPA05003318A (es) 2005-09-12
JP2006505538A (ja) 2006-02-16
CA2507524A1 (en) 2004-04-15
HK1081855A1 (en) 2006-05-26
KR20050084829A (ko) 2005-08-29
CA2507524C (en) 2012-12-11
BR0314546A (pt) 2005-08-09
BRPI0314546A8 (pt) 2015-12-15
NO20052041L (no) 2005-06-10
ES2457019T3 (es) 2014-04-24
CN1684703A (zh) 2005-10-19
CN100509053C (zh) 2009-07-08
ME00509B (me) 2011-10-10
BRPI0314546B8 (pt) 2021-05-25
AU2003287950B2 (en) 2009-01-29
RU2333743C2 (ru) 2008-09-20
BRPI0314546B1 (pt) 2020-04-07
NZ538928A (en) 2006-10-27
ZA200502150B (en) 2005-11-30
EP1565160B1 (de) 2014-01-22
RS20050247A (en) 2007-06-04
AU2003287950A1 (en) 2004-04-23
IL167415A (en) 2014-05-28
US7884071B2 (en) 2011-02-08
IS7750A (is) 2005-03-17
RU2005113163A (ru) 2005-10-10
HRP20050371B1 (hr) 2014-09-26
WO2004030650A2 (de) 2004-04-15
KR100633280B1 (ko) 2006-10-16
EP1565160A2 (de) 2005-08-24
DK1565160T3 (da) 2014-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338309B1 (no) Farmasøytisk gel-preparat, fremgangsmåte for fremstilling og kitt, samt anvendelsen av det farmasøytiske gel-preparatet for fremstilling av et medikament
EP0909177B1 (en) Aqueous formulations of peptides
EP1404357B1 (en) Gonadotropin releasing hormone antagonist in gel-forming concentrations
AU2002311630B2 (en) Sustained-release composition comprising lactic acid-glycolic acid copolymer and process for producing the same
AU777185B2 (en) Pharmaceutical form of administration for peptides, methods for its production and use
AU768882B2 (en) Sustained release salts of pharmaceutically active peptides and their production
AU2002210439B2 (en) Method for producing peptide salts, their use, and pharmaceutical preparations containing these peptide salts
KR20030046413A (ko) 펩타이드 염의 제조방법, 이의 용도 및 이들 펩타이드염을 함유하는 약제학적 제제
DE10245525A1 (de) Darreichungsform für pharmazeutisch aktive Peptide mit anhaltender Wirkstofffreigabe (sustained release) und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired