PL208073B1 - Żelowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego otrzymywania i zestaw do jego wytwarzania - Google Patents

Żelowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego otrzymywania i zestaw do jego wytwarzania

Info

Publication number
PL208073B1
PL208073B1 PL376446A PL37644603A PL208073B1 PL 208073 B1 PL208073 B1 PL 208073B1 PL 376446 A PL376446 A PL 376446A PL 37644603 A PL37644603 A PL 37644603A PL 208073 B1 PL208073 B1 PL 208073B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutical
pharmaceutical preparation
pharmaceutically active
preparation
inorganic salt
Prior art date
Application number
PL376446A
Other languages
English (en)
Other versions
PL376446A1 (pl
Inventor
Horst Bauer
Thomas Reissmann
Peter Romeis
Berthold Roessler
Original Assignee
Aeterna Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10245525A external-priority patent/DE10245525A1/de
Application filed by Aeterna Zentaris Gmbh filed Critical Aeterna Zentaris Gmbh
Publication of PL376446A1 publication Critical patent/PL376446A1/pl
Publication of PL208073B1 publication Critical patent/PL208073B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy żelowego preparatu farmaceutycznego, do leczenia zaburzeń hormonalnych, raka prostaty, raka sutka, mięśniaków macicy, endometriozy, przedwczesnego porodu, oraz do modyfikacji funkcji rozrodczych u pacjenta, sposobu jego otrzymywania i zestawu do jego wytwarzania.
Znane są następujące preparaty farmaceutyczne zawierające farmaceutycznie czynny peptyd:
1. Preparat farmaceutyczny z mikrokapsułkowanymi i/lub wprowadzonymi i/lub sprzężonymi farmaceutycznie czynnymi peptydami w matrycy polimerowej ulegającej degradacji biologicznej (opisane np. w: Maulding, H.V., J. Controlled Release (1987), 6, 167-76; Siegel, R.A., Langer, R. Pharm. Res. (1984), 1, 2-10; patent WO 9832423, patent WO 2001078687).
2. Preparat farmaceutyczny zawierający trudno rozpuszczalne w wodzie kompleksy farmaceutycznie czynnego peptydu i organicznej cząsteczki nośnikowej, takiej jak np. polisacharydy (opisane np. w patencie WO 2000047234).
W obydwu przypadkach uwalnianie peptydów jest przedłużone przy użyciu degradacji matrycy lub kompleksu.
Wytwarzanie znanych mikrokapsułek lub cząstek i nierozpuszczalnych kompleksów związków peptydowych wymaga bardzo wyszukanych procedur w celu otrzymania postaci podawania o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej. Zazwyczaj nierozpuszczalne lub nieznaczne rozpuszczalne związki wytwarza się przez wytrącanie związku peptydowego przeciwjonem. Wytrącony osad odsącza się i odwirowuje, przemywa wodą i suszy. W większości przypadków stały materiał rozdrabnia się następnie na proszek. Wszystkie indywidualne etapy sposobu muszą być prowadzone w warunkach GMP (dobrej praktyki produkcyjnej) w aseptycznej przestrzeni roboczej, aby można było zagwarantować w ten sposób jałowość produktu końcowego.
W procedurach wytwarzania mikrokapsułek stosuje się mniej lub bardziej toksyczne rozpuszczalniki organiczne w celu rozpuszczenia matrycy polimerowej ulegającej degradacji biologicznej. Następnie emulguje się rozpuszczoną substancję czynną i polimery matrycy. Po odparowaniu organicznego rozpuszczalnika cząstki lub mikrokapsułki oddziela się, przemywa i suszy.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że przedłużone uwalnianie substancji czynnej w postaci farmaceutycznie czynnych peptydów otrzymuje się przez roztworzenie przed podaniem liofilizowanego związku peptydowego w roztworze soli nieorganicznej o niskim stężeniu, przy czym ilość liofilizowanego związku peptydowego dobiera się tak, że roztwór lub zawiesina peptydu po roztworzeniu jest bardzo stężony(a). Jako ewentualne wyjaśnienie zakłada się, że w tych warunkach następuje kontrolowane tworzenie się agregatów związków peptydowych, wykazujących opóźnione rozpuszczanie. W efekcie osiąga się następnie przedłużone uwalnianie tej substancji czynnej do układu krążenia. W tym przypadku powstawanie agregatów prowadzi do koloidalnej dyspersji, na której lepkość wpływa stężenie związku peptydowego, stężenie soli i czas stania po roztworzeniu.
Żelowy preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera mieszaninę
a) jednego farmaceutycznie czynnego jonowego związku wybranego z grupy obejmującej
D-63153 w postaci liofilizowanej, w stężeniu 5 - 50 mg peptydu na 1 ml preparatu oraz b) wodnego roztworu soli nieorganicznej lub soli kwasu octowego w stężeniu 0,01 - 0,9% wag./obj., przy czym podanie może nastąpić natychmiastowo po zmieszaniu składnika (a) i (b) lub po odstawieniu na czas do 120 minut po zmieszaniu składnika (a) i (b).
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że preparat jest gotowy do podania po odstawieniu na czas 10 - 120 minut po zmieszaniu składnika (a) i (b).
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że preparat jest gotowy do podania po odstawieniu na czas 15 - 60 minut po zmieszaniu składnika (a) i (b).
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy stanowi antagonista GnRH D-63153.
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że sól nieorganiczną lub sól kwasu octowego stanowi tolerowana fizjologicznie sól.
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że sól nieorganiczna lub sól kwasu octowego w roztworze wodnym jest wybrana z grupy obejmującej chlorek sodu, chlorek wapnia, chlorek magnezu, octan sodu, octan wapnia i octan magnezu.
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że mieszaninę farmaceutycznie czynnego jonowego związku peptydowego i wodnego roztworu soli nieorganicznej lub soli kwasu octowego stanowi ciekła zawiesina lub półstała dyspersja.
PL 208 073 B1
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że mieszaninę farmaceutycznie czynnego jonowego związku peptydowego i wodnego roztworu soli nieorganicznej lub soli kwasu octowego stanowi molekularnie rozproszona lub koloidalna mieszanina o konsystencji ciekłej lub półstałej.
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że koloidalną dyspersję wytwarza się przez roztwarzanie.
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że koloidalną dyspersję wytwarza się przez przechowywanie lub odstawienie po roztworzeniu, przy czym lepkość jej zmienia się w funkcji czasu i w związku z tym poprawia się powtarzalność opóźnionego uwalniania substancji czynnej.
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy jest obecny w ilości 10 - 50 mg/ml całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego.
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy jest obecny w ilości 20 - 30 mg/ml całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego.
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy jest obecny w ilości 25 mg/ml całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego.
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że D-63153 stanowi farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy obecny w ilości 5 - 50 mg/ml całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego.
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że D-63153 stanowi farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy obecny w ilości 10 - 50 mg/ml całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego.
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że D-63153 stanowi farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy obecny w ilości 20 - 30 mg/ml całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego.
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że D-63153 stanowi farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy obecny w ilości 25 mg/ml całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego.
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że stężenie wodnego roztworu soli nieorganicznej lub soli kwasu octowego wynosi 0,05 - 0,5% (wag./obj.).
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że stężenie wodnego roztworu soli nieorganicznej lub soli kwasu octowego wynosi 0,1% (wag./obj.).
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu, o stężeniu 0,01 - 0,9% (wag./obj.).
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu, o stężeniu 0,05 - 0,5% (wag./obj.).
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu, o stężeniu 0,1% (wag./obj.).
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że co najmniej jeden farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy stanowi D-63153, a sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu.
Kolejna postać dostarcza preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że co najmniej jeden farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy stanowi D-63153 i jego ilość wynosi 25 ml/ml preparatu, a sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu i jej stężenie wynosi 0,1% (wag./obj.).
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania żelowego preparatu farmaceutycznego do leczenia, obejmującego etapy
A) połączenia
a) jednego farmaceutycznie czynnego związku wybranego z grupy obejmującej D-63153 w postaci liofilizowanej o stężeniu 5-50 mg na 1 ml preparatu oraz
b) wodnego roztworu soli nieorganicznej lub soli kwasu octowego o stężeniu 0,01 - 0,9% wag./obj., oraz
PL 208 073 B1
B) zmieszania składników (a) i (b).
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza sposób wytwarzania ż elowego preparatu farmaceutycznego, charakteryzujący się tym, że farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy stanowi D-63153, a sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza sposób wytwarzania ż elowego preparatu farmaceutycznego, charakteryzujący się tym, że farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy stanowi D-63153 i jego ilość wynosi 25 mg/ml, a sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu i jego stężenie wynosi 0,1% (wag./obj.).
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza sposób wytwarzania ż elowego preparatu farmaceutycznego, charakteryzujący się tym, że ponadto obejmuje etap wyjaławiania preparatu farmaceutycznego przez napromieniowanie promieniami γ wiązkami elektronów.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza sposób wytwarzania ż elowego preparatu farmaceutycznego, charakteryzujący się tym, że wytwarzanie preparatu peptydu przeprowadzą się z użyciem aseptycznych procedur.
Wynalazek dotyczy także zestawu do wytwarzania żelowego preparatu farmaceutycznego do leczenia zaburzeń hormonalnych, raka prostaty, raka sutka, mięśniaków macicy, endometriozy, przedwczesnego porodu, oraz do modyfikacji funkcji rozrodczych. Zestaw według wynalazku obejmuje farmaceutycznie czynny związek wybrany z grupy obejmującej D-63153 w postaci liofilizowanej oraz wodny roztwór soli nieorganicznej lub soli kwasu octowego o stężeniu 0,01 - 0,9% (wag./obj.).
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza zestaw do wytwarzania ż elowego preparatu farmaceutycznego, charakteryzujący się tym, że liofilizat D-63153 dodatkowo zawiera mannitol.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza zestaw do wytwarzania ż elowego preparatu farmaceutycznego, charakteryzujący się tym, że sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza zestaw do wytwarzania ż elowego preparatu farmaceutycznego, charakteryzujący się tym, że ilość D-63153 wynosi 25 mg/ml gotowego preparatu, a stężenie wodnego roztworu chlorku sodu wynosi 0,1% wag./obj.
Wynalazek dotyczy także żelowego preparatu farmaceutycznego, charakteryzującego się tym, iż nadaje się do zastosowania w terapii
Wynalazek dotyczy także żelowego preparatu farmaceutycznego do leczenia pacjenta przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza ż elowy preparat farmaceutyczny do leczenia pacjenta charakteryzujący się tym, że podawany preparat farmaceutyczny wykazuje przedłużone działanie farmaceutyczne.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza ż elowy preparat farmaceutyczny do leczenia pacjenta, znamienny tym, że podawany preparat farmaceutyczny wykazuje przedłużone działanie farmaceutyczne przez co najmniej 4 tygodni.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza ż elowy preparat farmaceutyczny do leczenia pacjenta, znamienny tym, że podawany preparat farmaceutyczny wykazuje przedłużone działanie farmaceutyczne przez co najmniej 8 tygodni.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza ż elowy preparat farmaceutyczny do leczenia pacjenta, znamienny tym, że podawany preparat farmaceutyczny wykazuje przedłużone działanie farmaceutyczne przez co najmniej 12 tygodni.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny do leczenia zaburzenia zależnego od hormonu u pacjenta przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny do leczenia raka prostaty u pacjenta przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny do leczenia raka sutka u pacjentki przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny do leczenia mięśniaków macicy u pacjentki przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny do leczenia endometriozy u pacjentki przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny do leczenia przedwczesnego porodu u pacjentki przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny do modyfikacji funkcji rozrodczych u pacjentki przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
PL 208 073 B1
Z uwagi na podawanie pozajelitowe, niezbę dne jest, aby zwią zek peptydowy w proszku i roztwór do roztwarzania były jałowe.
Wynalazek umożliwia łatwe wytwarzanie zawiesin o przedłużonym uwalnianiu związku peptydowego jako substancji czynnej, korzystnie antagonisty GnRH. Otrzymuje sieje przez roztwarzanie bardzo stężonego liofilizatu związku peptydowego zawierającego mannitol rozcieńczonym roztworem soli nieorganicznej (np. roztworem chlorku sodu).
Wytwarzanie żelowego preparatu farmaceutycznego według wynalazku jest ponadto zależne od następujących parametrów:
1. stężenie związku peptydowego w roztworze po roztwarzaniu
2. stężenie soli nieorganicznej w rozpuszczalniku stosowanym do roztwarzania
3. czasu odstawienia roztworu po roztwarzaniu i osiągniętego w ten sposób stopnia agregacji, czego odzwierciedleniem jest wzrost lepkości.
Wysokie stężenie związku peptydowego prowadzi do jego agregacji, co można regulować przez dodawanie roztworu soli nieorganicznej. Rozpuszczalność związku peptydowego zmniejsza się w miarę jak wzrasta stężenie soli. Wł a ś ciwoś ci koloidalne zaczynają dominować nad wł a ś ciwoś ciami roztworu, czego objawem jest wzrost lepkości, nawet do tworzenia żelu. W tym znaczeniu żel oznacza bikoherenty układ zawierający agregat peptydu jako fazę stałą i wodę jako fazę ciekłą.
Związek farmaceutyczny według wynalazku jest zawsze w postaci żelu.
Przy idealnym zakresie stężenia soli w połączeniu z odpowiednią ilością związków peptydowych przedłużone uwalnianie substancji czynnej można osiągnąć przez okres 4 tygodni lub dłużej.
Dowolną fizjologicznie tolerowaną sól nieorganiczną można zastosować do wytwarzania roztworu soli nieorganicznej, korzystnie chlorek sodu.
Roztwarzanie przeprowadza się przy użyciu roztworu soli o małym stężeniu. Stężenie powinny być w tym przypadku mniejsze lub równe 0,9% (wag./obj.), korzystnie powinno wynosić 0,01 - 0,9%, szczególnie korzystnie 0,05 - 0,5% (wag./obj.), bardzo korzystnie 0,1% (wag./obj.).
Korzystnie stosuje się nisko stężony roztwór chlorku sodu o stężeniu chlorku sodu w zakresie 0,05 - 0,5% (wag./obj.), korzystnie 0,1% (wag./obj.).
Peptydem w preparacie jest farmaceutycznie czynny związek peptydowy wybrany z grupy obejmującej D-63153. W szczególności związek peptydowy stanowi antagonista GnRH D-63153, stanowiący jednocześnie analog GnRH. Do przykładowych analogów GnRH należy cetroreliks, tewereliks (Deghenghi i inni, Biomed & Pharmacother 1993, 47, 107), abareliks (Molineaux i inni, Molecular Urology 1998, 2, 265), ganireliks (Nestor i inni, J. Med Chem. 1992, 35, 3942), azalina B, antide, A-75998 (Cannon i inni, J. Pharm. Sci. 1995, 84, 953), detireliks (Andreyko i inni, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992, 74, 399), RS-68439, ramoreliks (Stockemann i Sandow, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1993, 119, 457), degareliks (Broqua, P.: Riviere et al, JPET 301, 95), D-63153 (PCT: EP 00/02165).
Budowę wyżej wymienionych analogów GnRH podano przykładowo w wyżej wspomnianych źródłach i w następujących artykułach przeglądowych: Behre i inni, GnRH antagonists: an overview, Proceedings of the 2nd World Conference on Ovulation Induction, The Parthenon Publishing Group Ltd, UK; Kutscher i inni, Angew. Chem. 1997, 109, 2240.
Związek D-63153 opisano między innymi w niemieckim zgłoszeniu patentowym nr DE 19911771.3. Jego dane fizykochemiczne zestawiono na fig. 6.
Stężenie farmaceutycznie czynnego peptydu może wynosić 5 - 50 mg/ml, korzystnie 10 - 50 mg/ml, szczególnie korzystnie 20 - 30 mg/ml, a wyjątkowo korzystnie 25 mg/ml (ml = całkowita objętość gotowej postaci podawania).
Wszystkie farmaceutycznie czynne peptydy można stosować we wspomnianych stężeniach. Peptyd D-63153 jest szczególnie korzystny.
W kolejnej postaci wynalazek dostarcza sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego wykazującego przedłużone uwalnianie substancji czynnej.
Według wynalazku octanowa sól zasadowego związku peptydowego całkowicie rozpuszcza się w wodnym roztworze kwasu octowego aż do powstania klarownego roztworu. Roztwór rozcieńcza się wodą do iniekcji, która zawiera niezbędną ilość mannitolu, tak że powstaje izotoniczny roztwór, który można zastosować do podawania.
Po wyjaławiającej filtracji roztwór dozuje się do fiolek i liofilizuje się go.
Roztwór chlorku sodu (np. 0,1%) stosuje się do roztwarzania przed podaniem, aby regulować w ten sposób agregację peptydu, a tym samym również rozpuszczalność. Roztwarzanie przeprowadza się, gdy jest to wskazane, przez ostrożne zawirowanie lub wytrząsanie, przy czym należy unikać pienienia.
PL 208 073 B1
Żelowy preparat farmaceutyczny według wynalazku umożliwia przedłużone działanie farmaceutyczne związku peptydowego po podaniu preparatu osobnikowi. Czas i zakres działania farmaceutycznego można regulować przez zmienianie stężeń związku peptydowego i stężenia użytej soli.
Na uwalnianie peptydowej substancji czynnej istotnie wpływa również czas odstawienia po roztwarzaniu. Czas odstawienia może wynosić 0-120 minut, korzystnie 10 - 120 minut, szczególnie korzystnie 15 - 60 minut. Stwierdzono, że układ koloidalny otrzymany w wyniku agregacji zmienia się podczas odstawienia, oraz że następuje wzrost lepkości. Przy czasie odstawienia powyżej 120 minut nie zaobserwowano dalszej znaczącej zmiany lepkości.
Żelowy preparat farmaceutyczny według wynalazku można korzystnie podawać podskórnie (s.c.) lub domięśniowo (i.m.). W przypadku podawania domięśniowego zastrzyk wykonuje się np. w mięsień pośladkowy wielki, korzystnie w górną zewnętrzną ćwiartkę mięśnia pośladkowego wielkiego. W przypadku podawania podskórnego zastrzyk wykonuje się np. w tkankę podskórną brzucha.
Wynalazek opisano bardziej szczegółowo poniżej w przykładach 1 - 7, nieograniczających jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
200 g czystego D-63153 (liczonego jako wolna zasada) rozpuszcza się w 3386,7 g 30% wodnego roztworu kwasu octowego do otrzymania klarownego roztworu. Dodaje się 438,4 g mannitolu i rozpuszcza się go przez mieszanie. Roztwór uzupełnia się do całkowitej ilości 20320 g wodą do iniekcji.
Po wyjałowieniu przez filtrację roztwór dozuje się w porcjach po 10 ml do fiolek do liofilizacji.
Po liofilizacji każda fiolka zawiera 100 mg D-63153 (jako wolnej zasady) i 109,6 mg mannitolu.
Liofilizat roztwarza się przez dodanie 4 ml 0,1% roztworu chlorku sodu i ostrożne wytrząsanie (aby uniknąć pienienia) w celu otrzymania zawiesiny o stężeniu 25 mg/ml.
P r z y k ł a d 2
Otrzymano liofilizaty zawierające 75 mg D-63153 i roztworzono je 3 ml rozpuszczalnika (25 mg D-63153/ml). Roztwarzanie przeprowadza się jałową wodą do iniekcji (niedepotowa postać podawania; patrz tabela 1) lub 0,1% NaCl (depotowa postać podawania; patrz tabela 2). Pojedynczą dawkę 1,68 mg/kg wstrzyknięto podskórnie psom beagle. Poziomy D-63153 w osoczu mierzono w różnych odstępach czasu po podaniu.
W wyniku zastosowania depotowej postaci podawania można zmniejszyć maksymalne poziomy w osoczu (Cmax), przy zachowaniu na zasadniczo stał ym poziomie powierzchni pod krzywą , co zapewnia efekt depotowy. Absolutna biodostępność pozostaje zasadniczo niezmieniona i według obliczeń wynosi 62% dla niedepotowej postaci podawania oraz 64,3% dla postaci depotowej [Schwahn i Romeis, 1999].
P r z y k ł a d 3
Aby ocenić ryzyko związane z działaniem depotu D-63153 tłumiącym poziom testosteronu, wstrzyknięto go w 5 różnych dawkach (5-25 mg/kg) domięśniowo (i.m.) samcom szczura. Depotową postać podawania otrzymano przez przeprowadzenie liofilizatu D-63153 w zawiesinę w 0,1% jałowym roztworze NaCl. Poziom testosteronu zmierzono przed podaniem leku i w każdym przypadku po upływie 4 godzin, 8 godzin i 24 godzin. Dodatkowo poziom testosteronu oznaczano raz dziennie w pierwszym tygodniu po wstrzyknięciu, a następnie co drugi dzień, w każdym przypadku do ponownego osiągnięcia poziomu testosteronu w normalnym zakresie. Grupie kontrolnej podano jedynie roztwór nośnika (patrz fig. 1). Zależne od dawki zahamowanie poziomów testosteronu wykryto we wszystkich grupach. Zahamowanie trwało przez okres od 17 dni (5 mg/kg) do 43 dni (20 mg/kg). Następnie poziomy testosteronu powróciły ponownie do normalnego zakresu w ciągu kilku dni.
P r z y k ł a d 4 mg liofilizatów D-63153 roztworzono w 4 ml jałowej wody do iniekcji (niedepotowa postać podawania, 2,5 mg/ml D-63153, faza kliniczna 1a) i 100 mg liofilizatów D-63153 rozpuszczono w 4 ml 0,1% NaCl (depotowa postać podawania, 25 mg/ml D-63153, faza kliniczna 1b). Ochotnikom płci męskiej wykonano domięśniowe iniekcje w dawce 10 mg/osobę. Poziomy D-63153 w osoczu mierzono w róż nych odstępach czasu po podaniu (patrz tabela 3).
Wyniki wskazują, że działanie depotowe mogą potwierdzić zarówno obniżone osoczowe poziomy Cmax i AUC0-24, jak i wydłużenie tmax i t1/2, a zwłaszcza wzrost MRT (średniego czasu przebywania). Depotowa postać podawania miała prawie taką samą wartość AUC0-tkońc, jak niedepotowa postać podawania (887,44 ng*h/ml w porównaniu z 1165,93 ng*h/ml), co wskazuje, że dwie kompozycje miały podobną biodostępność. Uwalnianie z depotowej postaci podawania jest wolniejsze, o czym świadczy niższy poziom Cmax 1 wartość MRT, która jest prawie dwukrotnie wyższa.
PL 208 073 B1
P r z y k ł a d 5
Wytworzono liofilizaty zawierające 65 mg i 100 mg D-63153 i roztworzono je w rozpuszczalniku do otrzymania roztworu o stężeniu 25 mg D-63153/ml. Jako rozpuszczalniki zastosowano wodę do iniekcji, 0,1% roztwór NaCl i 0,2% roztwór NaCl. Zbadano zakres zmian właściwości koloidalnych roztworów mierząc ich lepkość. Wyniki zestawiono na fig. 2.
P r z y k ł a d 6
Wytworzono liofilizaty zawierające 100 mg D-63153 i roztworzono je w rozpuszczalniku do otrzymania roztworu o stężeniu 25 mg/ml. W celu przedstawienia zmian w układzie koloidalnym powstałym po roztwarzaniu, na fig. 3 podano wykres lepkości w funkcji czasu odstawienia lub czasu przechowywania po roztwarzaniu.
P r z y k ł a d 7
Wytworzono liofilizaty zawierające 65 mg D-63153, roztworzono je 2,6 ml 0,1% roztworu NaCl i otrzymany roztwór natychmiast podano s.c. psom (czas odstawienia: 0 minut) (patrz fig. 4), a w innym przypadku podano s.c. (patrz fig. 5) psom w godzinę po roztwarzaniu (czas odstawienia: 60 minut). Poziomy osoczowe D-63153 mierzono w ciągu 72 godzin.
Układ koloidalny otrzymany w wyniku agregacji zmienia się w czasie odstawienia, gdyż lepkość jego wzrasta. Związane są z tym niewielkie zmiany w wykresach poziomu w osoczu, przy czym maksymalne stężenie w osoczu zmniejsza się, a powtarzalność wykresów poziomów w osoczu poprawia się.
T a b e l a 1 (patrz przykł ad 2):
Parametry farmakokinetyczne niedepotowej postaci podawania D-63153 u psów beagle, 1,68 mg/kg s.c.
Parametry farmakokinetyczne D-63153
1,68 mg peptydu jako zasady/kg n = 4 D-63153 w 5,2% mannitolu w wodzie
Cmax tmax AUCnorrm
[ng/ml] [h] [ngh/ml]
Średnia 216,55 5,0 19434,3
Min 139,16 2,0 15458,0
Max 251,90 6,0 22103,8
T a b e l a 2 (patrz przykł ad 2):
Parametry farmakokinetyczne depotowej postaci podawania D-63153 u psów beagle, 1,68 mg/kg s.c.
Parametry farmakokinetyczne D-63153
1,68 mg peptydu jako zasady/kg n = 4 D-63153 w 5,2% mannitolu w wodzie/ 0,1% NaCl
Cmax tmax AUCnorrm
[ng/ml] [h] [ngh/ml]
Średnia 97,44 7,0 17688,2
Min 64,75 2,0 14445,6
Max 199,62 8,0 19676,9
T a b e l a 3 (patrz przykł ad 4):
Parametry farmakokinetyczne D-63153: porównanie pomiędzy niedepotowa i depotową postacią podawania w teś cie na ochotnikach pł ci m ę skiej, 10 mg/osobę (0,14-0,17 mg/kg), i.m.
Osoba Cmax [ng/ml] Tmax [h] Tost [h] AUC0-t ost [ng*h/ml] AUC0-24 [ng*h/ml] AUC0-24 [%] T1/2 [h] MRT [h]
n 6 6 6 6 6 6 6 6
Niedepotowa 99,90 0,50 300,00 1165,93 495,41 42,40 27,60 52,24
Depotowa 11,02 2,50 360,00 887,44 151,05 16,7 50,05 129,36
PL 208 073 B1
Zastrzeżenia patentowe
1. Żelowy preparat farmaceutyczny do leczenia zaburzeń hormonalnych, raka prostaty, raka

Claims (46)

1. Żelowy preparat farmaceutyczny do leczenia zaburzeń hormonalnych, raka prostaty, raka sutka, mięśniaków macicy, endometriozy, przedwczesnego porodu, oraz do modyfikacji funkcji rozrodczych u pacjenta, znamienny tym, że zawiera mieszaninę
a) jednego farmaceutycznie czynnego jonowego zwią zku peptydowego wybranego z grupy obejmującej D-63153 w postaci liofilizowanej, w stężeniu 5 - 50 mg peptydu na 1 ml preparatu oraz
b) wodnego roztworu soli nieorganicznej lub soli kwasu octowego w stężeniu 0,01 - 0,9% wag./obj., przy czym podanie moż e nastą pić natychmiastowo po zmieszaniu skł adnika (a) i (b) lub po odstawieniu na czas do 120 minut po zmieszaniu składnika (a) i (b).
2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, ż e preparat jest gotowy do podania po odstawieniu na czas 10 - 120 minut po zmieszaniu składnika (a) i (b).
3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że preparat jest gotowy do podania po odstawieniu na czas 15 - 60 minut po zmieszaniu składnika (a) i (b).
4. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1 - 3, znamienny tym, że farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy stanowi antagonista GnRH D-63153.
5. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że nieorganiczną sól lub sól kwasu octowego stanowi fizjologicznie tolerowana sól.
6. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że nieorganiczna sól lub sól kwasu octowego w roztworze wodnym jest wybrana z grupy obejmującej chlorek sodu, chlorek wapnia, chlorek magnezu, octan sodu, octan wapnia i octan magnezu.
7. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że mieszaninę farmaceutycznie czynnego jonowego związku peptydowego i wodnego roztworu soli nieorganicznej lub soli kwasu octowego stanowi ciekła zawiesina lub półstała dyspersja.
8. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że mieszaninę farmaceutycznie czynnego jonowego związku peptydowego i wodnego roztworu soli nieorganicznej lub soli kwasu octowego stanowi molekularnie rozproszona lub koloidalna mieszanina o konsystencji ciekłej lub półstałej.
9. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że koloidalną dyspersję wytwarza się przez roztwarzanie.
10. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że koloidalną dyspersję wytwarza się przez przechowywanie lub odstawienie po roztworzeniu, przy czym lepkość jej zmienia się w funkcji czasu i w związku z tym poprawia się powtarzalność opóźnionego uwalniania substancji czynnej.
11. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy jest obecny w ilości 10 - 50 mg/ml całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego.
12. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy jest obecny w ilości 20 - 30 mg/ml całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego.
13. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy jest obecny w ilości 25 mg/ml całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego.
14. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrz. 1-13, znamienny tym, że D-63153 stanowi farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy, obecny w ilości 5 - 50 mg/ml całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego.
15. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrz. 1-13, znamienny tym, że D-63153 stanowi farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy, obecny w ilości 10 - 50 mg/ml całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego.
16. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrz. 1-13, znamienny tym, że D-63153 stanowi farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy, obecny w ilości 20 - 30 mg/ml całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego.
17. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrz. 1-13, znamienny tym, że D-63153 stanowi farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy, obecny w ilości 25 mg/ml całkowitej ilości preparatu farmaceutycznego.
PL 208 073 B1
18. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że stężenie wodnego roztworu soli nieorganicznej lub soli kwasu octowego wynosi 0,05 - 0,5% (wag./obj.).
19. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że stężenie wodnego roztworu soli nieorganicznej lub soli kwasu octowego wynosi 0,1% (wag./obj.).
20. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrz. 1 - 17, znamienny tym, że sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu, o stężeniu 0,01 - 0,9% (wag./obj.).
21. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrz. 1 - 17, znamienny tym, że sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu, o stężeniu 0,05 - 0,5%, (wag./obj.).
22. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrz. 1 - 17, znamienny tym, że sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu, o stężeniu 0,1% (wag./obj.).
23. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że co najmniej jeden farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy stanowi D-63153, a sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu.
24. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że co najmniej jeden farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy stanowi D-63153 i jego ilość wynosi 25 ml/ml preparatu, a sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu i jej stężenie wynosi 0,1% (wag./obj.).
25. Sposób wytwarzania żelowego preparatu farmaceutycznego, znamienny tym, że obejmuje etapy
A) połączenia
a) jednego farmaceutycznie czynnego związku peptydowego wybranego z grupy obejmującej D-63153 w postaci liofilizowanej o stężeniu 5-50 mg na ml końcowego preparatu oraz
b) wodnego roztworu soli nieorganicznej lub soli kwasu octowego o stężeniu 0,01 - 0,9% wag./obj., oraz
B) zmieszania składników (a) i (b).
26. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz. 25, znamienny tym, że farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy stanowi D-63153, a sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu.
27. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według zastrz. 25, znamienny tym, że farmaceutycznie czynny jonowy związek peptydowy stanowi D-63153 i jego ilość wynosi 25 mg/ml, a sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu i jej stężenie wynosi 0,1% (wag./obj.).
28. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według jednego z zastrz. 25 - 27, obejmujący ponadto etap wyjaławiania preparatu peptydu przez napromieniowanie promieniami γ lub wiązkami elektronów.
29. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego według jednego z zastrz. 25 - 28, w którym wytwarzanie preparatu peptydu przeprowadza się z uż yciem aseptycznych procedur.
30. Zestaw do wytwarzania żelowego preparatu farmaceutycznego do leczenia zaburzeń hormonalnych, raka prostaty, raka sutka, mięśniaków macicy, endometriozy, przedwczesnego porodu, oraz do modyfikacji funkcji rozrodczych, znamienny tym, że obejmuje farmaceutycznie czynny związek peptydowy wybrany z grupy obejmującej D-63153 w postaci liofilizowanej oraz wodny roztwór soli nieorganicznej lub soli kwasu octowego o stężeniu 0,01-0,9%) (wag./obj.).
31. Zestaw według zastrz. 30, znamienny tym, że liofilizat D-63153 dodatkowo zawiera mannitol.
32. Zestaw według zastrz. 30, znamienny tym, że sól nieorganiczną stanowi chlorek sodu.
33. Zestaw według jednego z zastrz. 30-32, znamienny tym, że ilość D-63153 wynosi 25 mg/ml gotowego preparatu, a stężenie wodnego roztworu chlorku sodu wynosi 0,1% wag./obj.
34. Żelowy preparat farmaceutyczny jak określono w zastrz. 1 do zastosowania w terapii.
35. Preparat farmaceutyczny jak określono w zastrz. 1 do leczenia pacjenta przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
36. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 35 do leczenia pacjenta znamienny tym, że podawany preparat farmaceutyczny wykazuje przedłużone działanie farmaceutyczne.
37. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 35 lub 36 do leczenia pacjenta, znamienny tym, że podawany preparat farmaceutyczny wykazuje przedłużone działanie farmaceutyczne przez co najmniej 4 tygodni.
PL 208 073 B1
38. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 35 - 37 do leczenia pacjenta, znamienny tym, że podawany preparat farmaceutyczny wykazuje przedłużone działanie farmaceutyczne przez co najmniej 8 tygodni.
39. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 35 - 38 do leczenia pacjenta, znamienny tym, że podawany preparat farmaceutyczny wykazuje przedłużone działanie farmaceutyczne przez co najmniej 12 tygodni.
40. Preparat farmaceutyczny jak określono w zastrz. 1 do leczenia zaburzenia zależnego od hormonu u pacjenta przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
41. Preparat farmaceutyczny jak określono w zastrz. 1 do leczenia raka prostaty u pacjenta przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
42. Preparat farmaceutyczny jak określono w zastrz. 1 do leczenia raka sutka u pacjentki przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
43. Preparat farmaceutyczny jak określono w zastrz. 1 do leczenia mięśniaków macicy u pacjentki przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
44. Preparat farmaceutyczny jak określono w zastrz. 1 do leczenia endometriozy u pacjentki przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
45. Preparat farmaceutyczny jak określono w zastrz. 1 do leczenia przedwczesnego porodu u pacjentki przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
46. Preparat farmaceutyczny jak określono w zastrz. 1 do modyfikacji funkcji rozrodczych u pacjentki przez podawanie podskórnie lub domięśniowo.
Rysunki
Fig. 1 (patrz przykład 3): Zależne od dawki hamowanie poziomów testosteronu przez depot D-63153 u samców szczura, 5-25 mg/kg, i.m., średnio
Depot D-63153, 5-25 mg/kg, i.m. Doświadczenie nr 21954
Dni
PL 208 073 B1
Fig. 2 (patrz przykład 5): Przedstawienie zależności lepkości preparatu D-63153 od użytego rozpuszczalnika (lepkość oznaczano z użyciem mikro wiskozymetru z odpadającą kulką) i Zależność lepkości preparatów D-63153 od użytego rozpuszczalnika
PL 208 073 B1
Fig. 3 (patrz przykład 6): Przedstawienie związku pomiędzy lepkością preparatu peptydu i czasem odstawienia po roztworzeniu (lepkość oznaczano z użyciem mikro wiskozymetru z odpadającą kulką)
Lepkość dyspersji D-63153 w funkcji czasu odstawienia po roztworzeniu mPa*s
PL 208 073 B1
Fig. 4 (patrz przykład 7): Wpływ czasu odstawienia po roztworzeniu na poziomy osoczowe po iniekcji s.c.; czas odstawienia = 0 minut
Stężenie osoczowe D-63153 po podaniu s.c. w dawce 65 mg D-63153 rozpuszczonego w 2,6 ml 0,1% (wag./obj.) roztworu NaCł; natychmiast po przygotowaniu badanego związku
Stężenie w osoczu D-63153 po podaniu s.c. 65 mg D-63153
PL 208 073 B1
Fig. 5 (patrz przykład 7): Wpływ czasu odstawienia po roztworzeniu na poziomy osoczowe po iniekcji s.c.; czas odstawienia = 60 minut
Stężenie osoczowe D-63153 po podaniu s.c. w dawce 65 mg D-63153 rozpuszczonego w 2,6 ml 0,1% (wag./obj.) roztworu NaCl; 1 godzinę (60 minut) po przygotowaniu badanego związku
PL 208 073 B1
Fig. 6: Dane fizykochemiczne D-63153
Sekwencja: Ac-D-Nal( 2 ) -D-Cpa-D-Pal( 3 ) -Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-ProD-Ala-NH2
Nazwa D-63153 (np. sól octanowa)
Wzór strukturalny:
Wzór cząsteczkowy: C72H96CIN17O14 x C2H4O2 Masa cząsteczkowa: 1459,1 g/mol (wolna zasada)
Właściwa skręcalność optyczna: -47,0 do -57,0 (0,25% w MeOH)
Rozpuszczalność: 0,75 mg/ml w wodzie
Wygląd: biały bezpostaciowy proszek, bez zapachu
PL376446A 2002-09-27 2003-09-26 Żelowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego otrzymywania i zestaw do jego wytwarzania PL208073B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41422502P 2002-09-27 2002-09-27
DE10245525A DE10245525A1 (de) 2002-09-27 2002-09-27 Darreichungsform für pharmazeutisch aktive Peptide mit anhaltender Wirkstofffreigabe (sustained release) und Verfahren zu deren Herstellung
DE10320051 2003-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL376446A1 PL376446A1 (pl) 2005-12-27
PL208073B1 true PL208073B1 (pl) 2011-03-31

Family

ID=43646377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL376446A PL208073B1 (pl) 2002-09-27 2003-09-26 Żelowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego otrzymywania i zestaw do jego wytwarzania

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7884071B2 (pl)
EP (1) EP1565160B1 (pl)
JP (1) JP4898118B2 (pl)
KR (1) KR100633280B1 (pl)
CN (1) CN100509053C (pl)
AU (1) AU2003287950B2 (pl)
BR (1) BRPI0314546B8 (pl)
CA (1) CA2507524C (pl)
DK (1) DK1565160T3 (pl)
ES (1) ES2457019T3 (pl)
HR (1) HRP20050371B1 (pl)
IL (1) IL167415A (pl)
IS (1) IS7750A (pl)
ME (1) ME00509B (pl)
MX (1) MXPA05003318A (pl)
NO (1) NO338309B1 (pl)
NZ (1) NZ538928A (pl)
PL (1) PL208073B1 (pl)
RS (2) RS52966B (pl)
RU (1) RU2333743C2 (pl)
WO (1) WO2004030650A2 (pl)
ZA (1) ZA200502150B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080083187A (ko) * 2006-01-05 2008-09-16 노바르티스아게 암 전이 및 암 전이와 관련된 골 소실의 예방 및 치료 방법
US20070219811A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Kim John S Method for using an internet-based CRM application to create an on-line leads marketplace
EP1891964A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-27 AEterna Zentaris GmbH Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits
CA2671925A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-10 Stryker Corporation Sustained-release formulations comprising crystals, macromolecular gels, and particulate suspensions of biologic agents
CA2713126C (en) 2008-01-24 2017-08-15 Esperance Pharmaceuticals Lytic domain fusion constructs and methods of making and using same
JOP20090061B1 (ar) 2008-02-11 2021-08-17 Ferring Int Center Sa طريقة معالجة سرطان البروستاتا بمضادات الهرمونات التناسلية GnRH
US8324347B2 (en) * 2009-02-24 2012-12-04 Institute For Systems Biology Methods of using halogenated peptides as internal standards for liquid chromatography-mass spectrometry
AU2010243273B2 (en) * 2009-05-01 2016-06-16 Ferring B.V. Composition for the treatment of prostate cancer
JP6029472B2 (ja) 2010-01-13 2016-11-24 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． ソマトスタチン類似体（アナログ）の持続的放出のための医薬組成物の製造方法
CN102204889B (zh) * 2011-05-23 2013-09-18 蚌埠丰原涂山制药有限公司 一种醋酸地加瑞克冻干粉针剂及其制备方法
KR102140982B1 (ko) 2012-06-01 2020-08-05 훼링 비.브이. 데가렐릭스의 제조 방법
ITMI20121638A1 (it) * 2012-10-02 2014-04-03 Marco Sbracia Utilizzo di degarelix nel trattamento dell'endometriosi e di patologie ad essa correlate
EP2914633B1 (en) 2012-10-30 2021-12-08 Esperance Pharmaceuticals, Inc. Antibody/drug conjugates and methods of use
WO2016020901A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Acerta Pharma B.V. Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate
ES2914314T3 (es) * 2017-01-31 2022-06-09 Veru Inc Composiciones y métodos para la liberación a largo plazo de antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
CA3075252C (en) 2017-09-27 2020-12-08 Novel Pharma Inc. Long-acting palmitic acid-conjugated gnrh derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US11788642B2 (en) * 2018-01-31 2023-10-17 Zhejiang Sanhua Commercial Refrigeration Controls Co., Ltd. Electric valve and manufacturing method therefor

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5411951A (en) 1984-10-04 1995-05-02 Monsanto Company Prolonged release of biologically active somatotropin
GB9108634D0 (en) * 1991-04-23 1991-06-12 Ciba Geigy Pharmaceutical compositions
US6828415B2 (en) 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
DE4305225A1 (de) 1993-02-19 1994-08-25 Asta Medica Ag Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat
DE4342091A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Asta Medica Ag Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5942493A (en) * 1995-11-28 1999-08-24 Asta Medica Aktiengesellschaft LH-RH antagonists having improved action
US5916582A (en) * 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
DK1007080T3 (da) * 1996-08-30 2007-07-30 Peptech Ltd Formulering til vedvarende frigivelse af peptidagonister og analoger af GnRH
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
FR2776520B1 (fr) 1998-03-25 2000-05-05 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation
MXPA01000674A (es) * 1998-07-20 2002-04-08 Peptech Ltd Formulacion de bioimplante.
CO5160256A1 (es) * 1999-02-08 2002-05-30 Zentaris Ag Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion
DE19911771B4 (de) * 1999-03-17 2006-03-30 Zentaris Gmbh LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung
US7005418B1 (en) * 1999-09-23 2006-02-28 Zentaris Gmbh Method for the therapeutic management of extrauterine proliferation of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction
US6635739B2 (en) 1999-10-15 2003-10-21 Theresa Siler-Khodr Non-mammalian GnRH analogs and uses thereof in regulation of fertility and pregnancy
DE10024451A1 (de) 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
GB0117057D0 (en) 2001-07-12 2001-09-05 Ferring Bv Pharmaceutical composition
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP1565160A2 (de) 2005-08-24
US7884071B2 (en) 2011-02-08
IL167415A (en) 2014-05-28
HRP20050371A2 (en) 2005-06-30
HRP20050371B1 (hr) 2014-09-26
RS20050247A (sr) 2007-06-04
PL376446A1 (pl) 2005-12-27
CA2507524A1 (en) 2004-04-15
BR0314546A (pt) 2005-08-09
ME00509B (me) 2011-10-10
JP4898118B2 (ja) 2012-03-14
NO20052041L (no) 2005-06-10
DK1565160T3 (da) 2014-04-28
AU2003287950B2 (en) 2009-01-29
RU2333743C2 (ru) 2008-09-20
ZA200502150B (en) 2005-11-30
MXPA05003318A (es) 2005-09-12
JP2006505538A (ja) 2006-02-16
KR100633280B1 (ko) 2006-10-16
ES2457019T3 (es) 2014-04-24
CN1684703A (zh) 2005-10-19
WO2004030650A3 (de) 2004-07-15
AU2003287950A1 (en) 2004-04-23
BRPI0314546B8 (pt) 2021-05-25
WO2004030650A2 (de) 2004-04-15
EP1565160B1 (de) 2014-01-22
RS52966B (sr) 2014-02-28
BRPI0314546B1 (pt) 2020-04-07
CA2507524C (en) 2012-12-11
IS7750A (is) 2005-03-17
NZ538928A (en) 2006-10-27
BRPI0314546A8 (pt) 2015-12-15
CN100509053C (zh) 2009-07-08
NO338309B1 (no) 2016-08-08
KR20050084829A (ko) 2005-08-29
RU2005113163A (ru) 2005-10-10
US20050282731A1 (en) 2005-12-22
HK1081855A1 (zh) 2006-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2459309C (en) Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
PL208073B1 (pl) Żelowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego otrzymywania i zestaw do jego wytwarzania
CA2360110C (en) Sustained release salts of pharmaceutically active peptides and their production
AU2002210439B2 (en) Method for producing peptide salts, their use, and pharmaceutical preparations containing these peptide salts
KR20030046413A (ko) 펩타이드 염의 제조방법, 이의 용도 및 이들 펩타이드염을 함유하는 약제학적 제제
HK1081855B (en) Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof
DE10245525A1 (de) Darreichungsform für pharmazeutisch aktive Peptide mit anhaltender Wirkstofffreigabe (sustained release) und Verfahren zu deren Herstellung
HK1058366B (en) Method for producing peptide salts, their use, and pharmaceutical preparations containing these peptide salts