DE69737635T2 - Formulierung zur verzögerten Freisetzung von Peptidagonisten und -analoga des GnRH - Google Patents
Formulierung zur verzögerten Freisetzung von Peptidagonisten und -analoga des GnRH Download PDFInfo
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen für die verzögerte Freisetzung von Peptid-Agonisten und -Analoga des Gonadotropin-Releasing-Faktors (GnRH), die zur Behandlung von Prostata- und Brustkrebs und anderer Erkrankungen und gesundheitlicher Zustände verwendet werden, bei denen die Unterdrückung der Testosteron- oder Östradiol-Spiegel vorteilhaft ist.
- Hintergrund der Erfindung
- Das Peptid Gonadotropin-Releasing-Faktor (GnRH) war für viele Jahre der Gegenstand einer intensiven Forschung. Es ist ein Hypothalamus-Dekapeptid, das in neurosekretorischen Zellen des medialen Basalhypothalamus synthetisiert und gelagert wird. Das Releasing-Hormon wird in pulsierender bzw. rhythmischer Weise in den Hypophysen-Pfortaderkreislauf freigesetzt und in die Adenhypophyse transportiert. Hier reguliert es die Sekretion der Gonadotropine, des lutenisierenden Hormons (LH) und des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) in die systemische Zirkulation. GnRH ist somit eine humorale Verbindung zwischen den neuralen und endokrinen Komponenten der reproduktiven Funktion (zur Übersicht siehe Conn PM (Hrsg.) 1996 Gonadotropin-releasing hormone Endocrine Review 7:1). GnRH bindet an eine einzige Rezeptorklasse auf gonadotropen Zellen. Die verlängerte Exposition dieser Zellen gegenüber GnRH resultiert im Verlust der Ansprechbarkeit gegenüber dem Hormon durch eine Rezeptorveränderung (berichtet von Hazum E und Conn PM (1988) Endocrine Review 9: 379–866). Das Ergebnis der Down-Regulation der Ansprechbarkeit gegenüber GnRH ist die Unterdrückung der zirkulierenden Spiegel der Gonadotropine und der Sexualhormone. Dies hat die Unterdrückung der reproduktiven Funktion und anderer Prozesse zur Konsequenz, die von den Mengen (Spiegeln) der Sexualhormone beeinflusst werden.
- In der parallel anhängigen Internationalen Patetnanmeldung Nr-
PCT/AU96/00370 WO 97/00693 - Die Verwendung von GnRH-Agonisten und -Analoga für die Unterdrückung von Hormonspiegeln bei Menschen ist gut dokumentiert. Van Leusden HAIM (Gynecol Endocrinol 8 (1994) 215–222) hat die Verwendung einer Vielzahl von GnRH-Agonistpeptiden für die Unterdrückung der Östradiol-Spiegel bei weiblichen Patienten und die Verwendung zur Behandlung der Endometriose und von Leinmyom berichtet. Aus der Erfassung eines großen Anzahl an veröffentlichten Arbeiten haben diese Autoren geschlossen, dass viele GnRH-Analoga, einschließlich Deslorelin, bei der Unterdrückung der Östradiol-Spiegel wirksam sind und somit bei der Behandlung dieser Sexualhormon-beschleunigten gesundheitlichen Zustände wirksam sind, vorausgesetzt dass das Peptid abgegeben wird, um einen minimalen konstanten Blutspiegel aufrecht zu erhalten. Die Voraussetzung für ein Peptid, dass es aktiv ist, war die Fähigkeit, die pulsierende bzw. rhythmische Freisetzung von endogenem GnRH zu stören. Die erfordert einen minimalen konstanten Plasmaspiegel (dieser Spiegel wurde nicht definiert). Sie legten nahe, dass die Art der Abgabe wichtiger war als geringe Unterschiede in der Potenz zwischen verschiedenen GmRH-Analoga. Diese Autoren folgerten auch, dass in einer unterdrückten Hypophyse die Dosis des GnRH-Analogons, die erforderlich ist, um die Suppression aufrecht zu erhalten, graduell mit der Dauer der Behandlung abnimmt (auch untersucht in Sandow J und Donnez T (1990) in Brosens I, Jacobs HS und Rennebaum B (Hrsg.) LHRH-Analoga in Gynaecology, Seiten 17–31 Camforth: Parthenon Publishing).
- Die Verwendung von GnRH-Agonisten oder -Analoga zur Behandlung verschiedener gutartiger Hormon-abhängiger Erkrankungen und gesundheitlicher Zustände wurde beschrieben. Beispielsweise beschreiben Kappy M et al. (J. Endocrinol. Metal. 64 (1987) 1320–1322) und Lee PA et al. (J. Pediatr. 114 (1989) 321–324) die langfristige Behandlung der Pubertas praecox bei Kindern unter Verwendung des GnRH-Agonisten Leuprolidacetat. Die Verwendung dieses GnRH-Agonisten zur Behandlung des Hirsutismus (Rittmaster RS & Thompson DL, J. Clin Endocrinol. Metab. 70 (1990) 1096–1102) und der Endometriose (Seltzer VL & Benjamin F, Obstet. Gynecol. 76 (1990) 929) wurde ebenfalls beschrieben. Weiterhin können GnRH-Agonisten oder -Analoga zur Behandlung des Uterusfibroms (Lumsden MA, et al., Lancet i (1987) 36–37; Healy DL, Gynecol Endocrinol. 3 (suppl 2) (1989) 33–49), der cyclische Gehörfunktionsstörung (Andreyko JL & Jaffe RB, Obstet. Gynecol. 74 (1989) 506), der Porphyrie (Bargetzi MJ et al., JAMA 261 (1989) 864) und der gutartigen Prostatahypertrophie (Gabrilove JL et al., J. Clin Endocrinol. Metab. 69 (1989) 629) verwendet werden.
- In ähnlicher Weise wurde die Verwendung von GnRH-Agonisten oder -analoga zur Behandlung von Sexualhormon-abhängigen Tumoren, einschließlich Brustkrebs und Prostatakrebs beschrieben. Beispielsweise beschreiben de Voogt HJ et al. (Scand. J. Urol. Nephrol. Suppl. 138 (1991) 131–136) die Ergebnisse, die in einer Studie von Prostatakrebs-Patienten über 10 Jahre erhalten wurden, die Buserelin verabreicht bekommen haben, und Vogelzang NJ et al. (Urology 46 (1995) 220–226) beschreiben die Verwendung monatlicher sukutaner Injektionen von Goserelin zur Behandlung eines fortgeschrittenen Prostatakrebses. Über Goserelin wurde gefunden, dass dies gut toleriert wird und so effektiv wie die Orchiektomie ist. Redding et al. (1984) Proc Nat. Acad Sci USA 81 5845–5848 beschreiben die Verwendung eines GnRH-Analogs Triptorelin zur Unterdrückung von Prostatakrebs in Ratten und zeigen, dass eine mikroverkapselte Form des Peptides, die eine kontrollierte Dosis über eine Zeitspanne von 30 Tagen abgab, effektiver bei der Unterdrückung der Serumtestosteon-Spiegel und dem Prostatatumorgewicht war, als eine tägliche subkutane Verabreichung einer äquivalenten oder doppelten Dosis des freien Peptides. Der Wert dieses Analogons für humane Prostatakrebspatienten zur Unterdrückung der Testosteronspiegel und des Nachweises einer Tumorprogression wurde von Parmar H et al. (1985) The Lancet Nov. 30, 1201–1205 gezeigt. Diese 1-monatige Depotinjektion eines GnRH-Agonisten wurde nun zur Verwendung registriert und getestet und wird weit verbreitet zur Behandlung von Brust-, Eierstock- und Prostata-Krebs, Endometriose, Myom und in der frühzeitigen Pubertät bei Kindern verwendet, wie auch andere GnRH-Agonisten (vgl. Nelson JR und Corson SL (1993) Fertil Steril 59: 441–3; Paul D et al. (1995) J Clin Endocrin Metab 80: 546–551). Eine Depotpräparation für drei Monate eines GnRH-Agonisten wurde auch beschrieben (Okada H et al. (1994) Pharm Res (US) 11: 1199–1203). Eine lineare Wirkstofffreisetzung aus injizierten Mikrosphären wurde mit der anhaltenden Unterdrückung von Serum-LH, FSH (Ratten) und Testosteron (Ratten und Hunde) für mehr als 16 Wochen erhalten. Dosen der GnRH-Analoga, die zur Unterdrückung der Sexualhormonspiegel bei Männern und Frauen verwendet wurden, waren die gleichen (z.B. Plosker, GL und Brodgen RV (1994) Drugs Vol. 48, Seiten 930–967). Somit sagt der Nachweis der Unterdrückung der Sexualhormonspiegel in einem Geschlecht eine ähnliche Unterdrückung in dem anderen Geschlecht voraus.
- Dementsprechend ist die vorstehend beschriebene Deslorelin-Formulierung, die vom vorliegenden Anmelder entwickelt wurde, auch für die Behandlung einer Reihe von Hormon-abhängigen Erkrankungen und gesundheitlichen Zuständen bei Lebewesen (einschließlich dem Menschen) nützlich, so wie die vorstehend genannten. Der vorliegende Anmelder hat nun gefunden, dass ähnliche Formulierungen, die GnRH-Agonisten und -Analoga umfassen, die andere als Deslorelin sind, ebenfalls für die Behandlung einer Reihe von Hormon-abhängigen Erkrankungen und gesundheitlichen Zustände bei Lebewesen, einschließlich Menschen, verwendet werden können. Diese Formulierungen bieten jedoch eine verbesserte Behandlung für Hormon-abhängige Erkrankungen und gesundheitliche Zustände, indem dauernd über eine Zeitspanne von bis zu 12 Monaten oder mehr der GnRH-Agonist oder -analoga abgegeben wird, wodurch das Bedürfnis für häufige subkutane Injektionen oder Implantateinbringungen vermindert wird. Während Formulierungen für die verzögerte Freisetzung biologisch aktiver Peptide (einschließlich GnRH und seiner Agonisten oder Analoga) für eine Zeitspanne von bis zu 12 Monaten früher im
US-Patent Nr. 5039660 vorgeschlagen wurden, muss darauf hingewiesen werden, dass die einzigen in der Beschreibung angegebenen Freisetzungsergebnisse sich auf eine Formulierung bezieht, die GnRH umfasst, das in ein Bad aus physiologischer gepufferter Kochsalz-Lösung für eine Zeitspanne von nur 20 Tagen eingebracht wurde. - Offenbarung der Erfindung
- Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische und/oder tierärztliche Formulierung bereit, die 2–15 Gew.-% mindestens eines Peptid-Agonisten oder -Analogons von GnRH mit Ausnahme von Deslorelin (auf aktiver Basis), 0,5–3,5 Gew.-% Lecithin umfasst, wobei der Rest Stearin ist, wobei Stearin als Hauptfettsäuren C16:0 und C18:0 aufweist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Formulierung 5–10 Gew.-% Peptidagonist oder -Analogon von GnRH mit Ausnahme von Deslorelin (auf aktiver Basis), 0,5–1,5 Gew.-% Lecithin und 89–94 Gew.-% Stearin.
- Besonders bevorzugte Formulierungen sind:
- (I) 94 Gew.-% Stearin, 5 Gew.-% GnRH-Agonist oder -Analogon mit Ausnahme von Deslorelin (auf aktiver Basis) und 1 Gew.-% Lecithin und
- (II) 93% Gew.-% Stearin, 5 Gew.-% GnRH-Agonist oder -Analogon mit der Ausnahme von Deslorelin (auf aktiver Basis) und 2 Gew.-% Lecithin.
- In einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt die Formulierung für die Verabreichung an Lebewesen vor, ausgewählt unter Hunden, Katzen, anderen Haustieren, gefangenen wild lebenden Tieren und Menschen.
- Typischerweise wird die Formulierung des ersten Aspekts den Peptid-Agonisten oder das Analogon in vitro in eine Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (PBS: pH 7,3, hergestellt durch Auflösen von 8,00 g Natriumchlorid, 1,00 g wasserfreiem Dinatriumhydrogenphosphat, 0,40 g Natriumdihydrogenphosphatdihydrat (0,31 g, wenn es wasserfrei ist) und 0,05 g Natriumazid in 1 Liter entionisiertem Wasser) bei 37°C in einer Geschwindigkeit von etwa 2–350 μg/Tag für mindestens 200 Tage, aber vorzugsweise für mindestens 300 Tagen, freisetzen.
- Der/die Hilfsstoff/e Stearin und Lecithin liegen vorzugsweise in nicht kristalliner Form vor.
- Die Formulierung wird typischerweise in Form von Stäbchen vorliegen, die extrudiert wurden. Die Stäbchen können in vorbestimmte Längen für die Implantation in das Lebewesen geschnitten werden. Wie leicht erkannt werden wird, wird die Länge der Stäbchen die Geschwindigkeit und die Dosis des Peptid-Agonisten oder -Analogons bestimmen. Im Gegensatz zur Implantation längerer Stäbchen können auch mehr als ein Stäbchen in jedes Lebewesen implantiert werden.
- Histopathologische Untersuchungen, die an Hunden vorgenommen wurden, haben unerwarteterweise gezeigt, dass die implantierten Stäbchen der Formulierung des ersten Aspekts der Erfindung nur eine minimale bis schwache Entzündungsantwort hervorrufen, die in der Verkapselung des Stäbchens oder der Reste in einem dünnen Fibroblastenfilm resultiert. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass der Erfolg der Formulierung des ersten Aspekts, die Freisetzung des Peptid-Agonisten oder -Analogons über eine Zeitspanne von bis zu 12 Monaten oder mehr laufen zu lassen, zumindest teilweise an der offensichtlichen Fähigkeit der Formulierung liegt, im Körper des Lebewesens gut toleriert zu werden. Die Hervorrufung einer stärkeren Entzündungsantwort als die, die beobachtet wurde, könnte andererseits mit der Erwartung verbunden werden, dass sie darin resultiert, dass die Stäbchen oder die Reste („rod or remnants") stark von fibrösem Gewebe verkapselt werden, wodurch die Freisetzung des Peptid-Agonisten oder -Analogons erstickt wird.
- In einem zweiten Aspekt kann die Formulierung des ersten Aspekts der Erfindung in einem Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder eines gesundheitlichen Zustandes in einem Tier oder in einem Menschen verwendet werden. Die Erkrankung oder der gesundheitliche Zustand ist vorzugsweise jede Erkrankung oder jeder gesundheitliche Zustand, in dem die Verminderung der Geschlechtshormone (Testosteron oder Östradiol)-Spiegel über eine ausgedehnte Zeitspanne vorteilhaft ist. Beispiele umfassen Prostata-, Eierstock- oder Brustkrebs, gutartige hormonabhängige Erkrankungen, wie Endometriose, Myom, prämenstruelle Spanung, Uterusfibrom, Hirsutismus, cyclische Gehörfunktionsstörung, Porphyrie und Pubertas praecox bei Kindern.
- Der Fachmann kennt eine Vielzahl von GnRH-Agonisten oder -Analoga, die nützlicherweise in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können. Beispiele einiger GnRH-Agonisten oder -Analoga, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen Eulexin (beschrieben in
FR 7 923 545 WO 86/01105 PT 100 899 US 4 100 274 ,US 4 128 638 ,GB 9 112 859 GB 9 112 825 US 4 490 291 ,US 3 972 859 ,US 4 008 209 ,US 4 005 063 ,DE 25 09 783 undUS 4 992 421 ), Dioxalan-Derivate, wie die inEP 413 209 US 4 010 125 ,US 4 018 726 ,US 4 024 121 ,EP 364 819 US 5 258 492 ), Meterelin (beschrieben inEP 23 904 US 4 003 884 ,US 4 118 483 undUS 4 275 001 ), Histrelin (beschrieben inEP 217 659 US 4 234 571 ,WO 93/15722 EP 52 510 US 4 089 946 ), Leuprorelin (beschrieben in Plosker et al., Drugs 48 930–967, 1994) und LHRH-Analoga, wie die inEP 181 236 US 4608251 ,US 4656247 ,US 4642332 ,US 4010 149 ,US 3 992 365 undUS 4 010 149 beschriebenen. - Bevorzugte GnRH-Agonisten oder -Analoga umfassen Goserelin, Leuprorelin, Triptorelin, Meterelin, Buserelin, Histrelin, Nafarelin und Kombinationen davon. Die Formeln dieser Verbindungen werden nachfolgend angegeben:
- Goserelin: C59H84N18O14C2H4O2
- D-Ser(But)6Azgly10LHRH-Acetat
- 3-[5-Oxo-L-prolyl-L-typtophyl-L-seryl-L-tyrosyl-(3-O-tert.-butyl)-D-seryl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl]-carbazamid-acetat
- Leuprorelin: C59H84N16O12, C2H4O2
- Leuprorelin-Acetat
- 5-Oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-arginyl-N-ethyl-L-prolinamid-acetat
- Triptorelin C59H84N16O12, C2H4O2
- D-Trp6-LHRH
- 5-Oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolylglycinamid
- Meterelin Des-Gly10-2-methyl-D-Trp6-Pro-etyhl-amid9-LHRH
- Buserelin C60H86N16O13, C2H4O2
- D-Ser(But)6-Pro9-NEt-LHRH-Acetat
- Oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-oxo-tert-butyl-D-seryl-L-leucyl-L-arginyl-N-ethyl-L-prolinamid-acetat
- Histrelin Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Leu-D(N-benzyl)-His-Arg-Pro-N-ethylamid
- Nafarelin C66H83N17O13, xC2H4O2yH2O
- Oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-3-(2-naphthyl)-D-alanyl-L-leucyl-L-arginyl-N-ethyl-L-prolylglycinamid-acetat-hydrat
- Stearin umfasst als Hauptfettsäuren C16:0 (45%) und C18:0 (53%). Der Schmelzpunkt beträgt etwa 55°C.
- Lecithin ist eine Zusammensetzung, die haupsächlich Phosphatidylcholin umfasst. Es ist ein Gemisch von Diglyceriden von Stearin-, Palmitin- und Ölsäuren, die mit dem Cholinester der Phosphorsäure verbunden sind. Sowohl Stearin als auch Lecithin werden in Pflanzen und Lebewesen gefunden.
- In einem dritten Aspekt kann die reproduktive Funktion in einem Lebewesen verhindert werden, indem dem Lebewesen die Formulierung des ersten Aspekts der Erfindung verabreicht wird.
- Zusätzlich ist die Formulierung, die in
PCT/AU96/00370 - Die gutartige Prostatahyperplasie, die aus einer androgenen Stimulation resultiert, ist die häufigste Prostataerkrankung bei Hunden und wird in den meisten unversehrten Hunden im Alter von > 6 Jahren gefunden. Die häufigsten klinischen Symptome sind Tenesmus, Hämaturie, Blutung aus dem Penis und chronische rezidive Infektionen des Harntrakts. Diese Symptome können von unspezifischen Symptomen, einschließlich Fieber, Unwohlsein und kaudalen abdominalen Schmerzen, begleitet werden – die oft mit bakteriellen Neoplasien vorliegen. Zusätzlich können Prostataerkrankungen Infertilität, Inkontinenz und urethrale Obstruktion verursachen.
- Die gegenwärtige Behandlung der Wahl für die gutartige Prostatahyperplasie ist die Kastration. Nach der Kastration wird die Prostatarückbildung innerhalb weniger Wochen üblicherweise offensichtlich und ist innerhalb weniger Monate abgeschlossen. Für Männchen für die Zucht können andere Behandlungen, einschließlich Antiandrogene, praktikabel sein. Diese Wirkstoffe inhibieren die Androgen-Synthese und wirken dem Effekt der Androgene entgegen, den sie auf die Spermatogenese ausüben. Die langfristige Anwendung ist jedoch unerwünscht, da sie zur Sterilität führen kann.
- Der vorliegende Anmelder ist der Ansicht, dass die langfristige Anwendung einer GnRH-Agonisten-Therapie, um die Hypophysen-Rezeptoren zu desensibilisieren und somit die gonadotrope Produktion zu vermindern, mit der Folge der Verminderung oder Eliminierung des Androgens, eine adäquate Alternative zur Kastration und der Verwendung von Antiandrogenen ist.
- Dementsprechend behandelt die vorliegende Erfindung in einem vierten Aspekt die gutartige Prostatahyperplasie in einem Tier, indem dem Tier eine Formulierung verabreicht wird, die 2–10 Gew.-% mindestens eines GnRH-Agonisten oder -Analogons (auf aktiver Basis), 0,5–2,5 Gew.-% Lecithin und als Rest Stearin umfasst.
- In einer bevorzugten Ausführungsform des vierten Aspekts umfasst die verwendete Formulierung 5–10 Gew.-% GnRH-Agonist oder -Analogon (auf aktiver Basis), 0,5–1,5 Gew.-% Lecithin und 89–94 Gew.-% Stearin.
- Der mindestens eine GnRH-Agonist oder -Analogon wird vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Deslorelin, Goserelin, Leuprorelin, Triptorelin, Meterelin, Buserelin, Histrelin, Nafarelin und Kombinationen davon ausgewählt. Es wird gegenwärtig bevorzugt, dass der GnRH-Agonist oder -Analogon Deslorelin ist.
- Deslorelin ist in dem
US-Patent Nr. 4218439 beschrieben. Deslorelin hat die Formel [6-D-Tryptophan-9-(N-ethyl-L-prolinamid)-10-deglycinamid] oder P-Glutamin-Histidin-Tryptophan-Serin-Tyrosin-D-Tryptophan-Leucin-Arginin-Prolin-ethylamid. - In einer noch bevorzugteren Ausführungsform des vierten Aspekts ist die vewendete Formulierung für die Verabreichung an Hunden, Katzen oder andere Haustiere, gefangene Wildtiere und/oder Menschen vorgesehen.
- Wiederum liegt/liegen der/die Hilfsstoff/e Stearin und Lecithin vorzugsweise in einer nicht kristallinen Form vor.
- Typischerweise wird die Formulierung, die im vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, den GnRH-Agonisten oder -Analogon in vitro in Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (die wie vorstehend beschrieben hergestellt wird) bei 37°C mit einer Geschwindigkeit von etwa 2–80 μg/Tag für mindestens 200 Tage, aber vorzugsweise für mindestens 300 Tage, freisetzen.
- Beispiele für die Verfahren zur Herstellung der Formulierung für die Verabreichung, wie Implantate, insbesondere für Hunde, werden in der
PCT/AU96/00379
Stearin (geliefert als frei fließende Kügelchen mit 1 mm oder weniger im Durchmesser, hergestellt von Vandenberg Foods) und Lecithin (geliefert als tief brauner viskoser Sirup von R P Schearer) wurden mit der Hand unter Verwendung eines Spatels in einem kleinen Becherglas gemischt. Das Deslorelin wurde dann zugegeben und gründlich in die Hilfsstoffe gemischt. Das gemischte Material wurde auf die Walze eines Sinterextruders („ram extruder") übertragen, an den eine Extrudermündung mit 1 mm Düse angebracht und bei 55°C äqulibriert wurde. Der Sinterextrusionsdruck beträgt 276 000 Pa (40 psi). Der Stempel („ram") wurde angesetzt und Druck wurde angewendet, bis das Produkt zu extrudieren begann. An diesem Punkt wurde der Druck zurückgesetzt und dem Produkt ermöglicht, 55°C zu erreichen. Das Produkt wurde dann extrudiert –3 g über eine Zeitspanne von 30 Sekunden. Das resultierende Extrudat ließ man kühlen, und dann wurde es aufgebrochen und durch eine Extrudermündung mit 1 mm re-extrudiert. Dieser Schritt wurde aufgenommen, um die Uniformität des Inhalts in der Matrix sicher zu stellen. Die 1 mm Extruderdüse wurde dann durch eine Extruderdüse mit 2,3 mm Durchmesser ersetzt. Das gleiche Produkt-Temperatur-Äqulibrations-Verfahren wurde vor der Extrusion durchgeführt. Das Produkt wurde dann extrudiert und nach dem Kühlen konnten die langen Stäbchen, die hergestellt wurden, in Längen mit dem erforderlichen Gewicht geschnitten werden. - Während dieses Herstellverfahren die Extrusion bei 55°C umfasst, sind Temperaturen darunter (z.B. 52°C), die Stearin erweichen, auch geeignet.
- Die hergestellten Stäbchen wurden in männliche Hunde unter Verwendung von Standardverfahren implantiert. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die Freisetzung von Deslorelin aus den Stäbchen in vitro einem reproduzierbaren Weg folgt und für bis zu 250 Tagen andauert. In den Hunden wurde eine kontinuierliche Abnahme der Hodengröße für mindestens 5 Monaten und die Unterdrückung der Plasmatestosteronspiegel für mindestens 4 Monate beobachtet.
- Zusätzlich wurde, wie in der
PCT/AU96/00379
Stearinkügelchen (ADMUL PO 58 von Quest International Australasia Limited) und Lecithin (Topcithin 300, Bronson & Jacobs, Australien) wurden mit der Hand unter Verwendung eines Spatels in einem kleinen Becherglas gemischt. Das Deslorelin wurde dann zugegeben und gründlich in die Hilfsstoffe gemischt. Das Material wurde auf die Walze eines Sinterextruders übertragen, an den eine Extrudermündung mit 1 mm Düse angebracht war, und bei 55,8°C äqulibriert. Der Sinterextrusionsdruck beträgt 276 000 Pa (40 psi). Der Stempel wurde angesetzt und Druck wurde angewendet, bis das Produkt zu extrudieren begann. An diesem Punkt wurde der Druck zurückgesetzt und dem Produkt ermöglicht, 55,8°C zu erreichen. Das Produkt wurde dann extrudiert –3 g über eine Zeitspanne von 30 Sekunden. Das resultierende Extrudat ließ man kühlen und dann wurde es aufgebrochen, bevor die gemischte Granulation durch eine Extrudermündung mit 1 mm bei 58,3°C und in eine injezierbare Form re-extrudiert wurde, die ein endbearbeitetes Stäbchenprodukt erzeugt, dass 2,3 mm Durchmesser aufweist und etwa 25 mm lang ist. Die Stäbchen werden dann durch Gamma-Strahlung sterilisiert. - Die hergestellten Stäbchen wurden in männliche Hunde und weibliche Hunde (0,5, 1 oder 2 × 120 mg Stäbchen mit 6 mg Deslorelin) implantiert. Die Ergebnisse zeigten, dass die Formulierung dazu fähig ist, die Testosteronspiegel in Hunden für 12 Monate oder mehr und in Hündinnen für mindestens 5 Monate zu unterdrücken. Demzufolge ist die Formulierung der vorliegenden Erfindung in der Lage, die reproduktive Funktion in Hunden über eine ausgedehnte Zeitspanne zu unterbinden.
- In weiteren Experimenten wurden Stäbchen auf die gleiche Art wie vorstehend beschrieben hergestellt, die Goserelin, Leuprolid, Buserelin oder Triptorelin enthielten, mit der Ausnahme, dass Deslorelin durch Goserelin, Leuprolid, Buserelin oder Triptorelin ausgetauscht wurde.
- BEISPIEL: Effekt von Stäbchenimplantaten, die GnRH-Agonisten umfassen, auf die Scrotumumgebung und die Plasma-Testosteronspiegel
- Stäbchen gemäß der Erfindung wurden in Hunde implantiert und die Änderung in der Scrotumumgebung (die in einem engen Bezug zur Hodengröße und dem Plasma-Testosteronspiegel steht) wurde über die Zeit aufgezeichnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den beigefügten
1 bis8 dargestellt, in denen:Behandlung 1 Kontrolle (Figur 1) Behandlung 2 Deslorelin 3 mg (Figur 2) Behandlung 3 Deslorelin 6 mg (Figur 3) Behandlung 4 Deslorelin 12 mg (Figur 4) Behandlung 5 Goserelin 6 mg (Figur 5) Behandlung 6 Leuprolid 6 mg (Figur 6) Behandlung 7 Buserelin 6 mg (Figur 7) Behandlung 8 Triptorelin 6 mg (Figur 8) - Die Menge (mg), die jeder Hund erhielt, bezieht sich auf die Menge des entsprechenden GnRH-Agonisten, der in den Hund implantiert wurde. Jede Behandlung wurde an 5 Hunden getestet.
- Die Plasma-Testosteronspiegel wurden auch in den implantierten Hunden aufgezeichnet, die gemäß den Behandlungen 1 bis 6 behandelt wurden. Die Ergebnisse sind in den beigefügten
9 bis14 dargestellt. - Die histopathologische Untersuchung, die bei einigen der behandelten Hunden an der Stelle des Implantats durchgeführt wurden, ergab, dass die Stäbchen minimale oder nur schwache Entzündungen verursachten. Beim Rest der Implantate wurde gefunden, dass sie von einer dünnen Schicht von Fibroblasten verkapselt sind.
- Hund 1: Behandlung 1 – Implantat an der Stelle für etwa 14 Monate.
- Die Reste des Implantates scheinen vom umgebenden subkutanen Fettgewebe durch eine dünne Fibroblastenkapsel mit einer inneren Auskleidung von Makrophagen, die anscheinend in die Kapsel eindringen, eingemauert („wall off") zu sein. Es gab nur eine schwache multifokale lymphoplasmacytische Entzündung in dem Bindegewebe, das das verkapselte Implantat umgab.
- Hund 4: Behandlung 3 – Implantat an der Stelle für etwa 13 Monate.
- Die Reste des Implantats lagen vor und sie sind anscheinend ein amorphes eosinophiles Material in dem subkutanen Fettgewebe, eingemauert von einer dünnen Kapsel von Fibroblasten. Es gab keine signifikante Entzündung, die mit dem verkapselten Implantat assoziiert ist, und das subkutane Fettgewebe, das das Implantat umgab, schien normal zu sein.
- Hund 79: Behandlung 3 – Implantat an der Stelle für etwa 14 Monate.
- Die Reste des Implantats schienen in dem subkutanen Fettgewebe vorzuliegen und schienen von einer dünnen Kapsel von Fibroblasten einschließlich weniger Entzündungszellen (Makrophagen) umgeben zu sein. Es lag keine signifikante Entzündung vor, und das subkutane Fettgewebe schien normal zu sein.
- Hund 95: Behandlung 2 – Implantat an der Stelle für 25 Tage.
- Die Implantationsstelle, die sich in dem subkutanen Fettgewebe befand, enthielt die Reste einer amorphen, acellulären inerten Substanz, die von einer Schicht (3–4 Zellen dick) umgeben war, die ein Gemisch mononukleärer Zellen enthielt. Diese Befunde sind konsistent mit einer sehr schwachen Fremdkörperreaktion.
- Dem Ausdruck „auf aktiver Basis" soll seine übliche Bedeutung auf diesem Gebiet gegeben werden. Das bedeutet, dass er verwendet wird, um anzuzeigen, dass die%-Menge (Gew.-%) des Peptid-Agonisten oder -Analogons, die in einer Formulierung vorliegen, auf dem Trockengewicht des Peptid-Agonisten oder -Analogons basiert.
- Die Ausdrücke „umfassen" oder „umfassend", wie sie in der Beschreibung verwendet werden, sind dazu gedacht, den Einschluss einer angegebenen Komponente oder eines Merkmals oder einer Gruppe von Merkmalen mit oder ohne Einschluss einer weiteren Komponente oder eines Merkmals oder einer Gruppe von Komponenten oder Merkmalen zu bezeichnen.
Claims (16)
- Pharmazeutische und/oder tierärztliche Formulierung, umfassend 2–15% (Gew.-%) mindestens eines Peptid-Agonisten oder -Analogons von GnRH mit Ausnahme von Deslorelin, auf aktiver Basis, 0,5–3,5% (Gew.-%) Lecithin, wobei der Rest Stearin ist, wobei Stearin als Hauptfettsäuren C16:0 und C18:0 umfasst.
- Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Formulierung 5–10% (Gew.-%) Peptid-Agonist oder -Analogon von GnRH mit Ausnahme von Deslorelin, auf aktiver Basis, 0,5–1,5% (Gew.-%) Lecithin und 89–94% (Gew.-%) Stearin umfasst.
- Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung 5% (Gew.-%) Peptid-Agonist oder -Analogon von GnRH mit Ausnahme von Deslorelin, auf aktiver Basis, und: (i) 1% (Gew.-%) Lecithin und 94% (Gew.-%) Stearin oder (ii) 2% (Gew.-%) Lecithin und 93% (Gew.-%) Stearin umfasst.
- Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche in einer zur Verabreichung an Menschen geeigneten Form vorliegt.
- Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der GnRH-Agonist oder das Analogon ausgewählt ist aus Goserelin, Leuprorelin, Triptorelin, Meterelin, Buserelin, Histrelin, Nafarelin und Kombinationen davon.
- Formulierung, die gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche definiert ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie.
- Formulierung nach Anspruch 6 zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes, bei welchem/r die Unterdrückung von Geschlechtshormonspiegeln vorteilhaft ist.
- Formulierung nach Anspruch 7, wobei die Erkrankung oder der Zustand ausgewählt ist aus Prostatakrebs, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Endometriose, Myom, prämenstrueller Spannung, Uterusfibromen, Hirsutismus, zyklischer Gehörfunktionsstörung, Porphyrie und Pubertas praecox.
- Formulierung nach Anspruch 6 zur Verwendung bei der Vorbeugung der Fortpflanzungsfunktion.
- Verwendung von 2–15% (Gew.-%) eines Peptid-Agonisten oder -Analogons von GnRH mit Ausnahme von Deslorelin auf aktiver Basis, 0,5–3,5% (Gew.-%) Lecithin, wobei der Rest Stearin ist, wobei das Stearin als Hauptfettsäuren C16:0 und C18:0 umfasst, zur Herstellung einer Formulierung zur Behandlung von Prostatakrebs, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Endometriose, Myom, prämenstrueller Spannung, Uterusfibromen, Hirsutismus, zyklischer Gehörfunktionsstörung, Porphyrie und Pubertas praecox.
- Verwendung von 2–10% (Gew.-%) eines Peptid-Agonisten oder -Analogons von GnRH auf aktiver Basis, 0,5–2,5% (Gew.-%) Lecithin, wobei der Rest Stearin ist, wobei das Stearin als Hauptfettsäuren C16:0 und C18:0 umfasst, zur Herstellung einer Formulierung zur Behandlung von gutartiger Prostatavergrößerung in einem Menschen oder einem Tier.
- Verwendung nach Anspruch 11 von 5–10% (Gew.-%) GnRH-Agonist oder -Analogon auf aktiver Basis, 0,5–1,5% (Gew.-%) Lecithin und 89–94% (Gew.-%) Stearin.
- Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, wobei der GnRH-Agonist oder das Analogon ausgewählt ist aus Deslorelin, Goserelin, Leuprorelin, Triptorelin, Meterelin, Buserelin, Histrelin, Nafarelin und Kombinationen davon.
- Verwendung nach Anspruch 13, wobei der GnRH-Agonist Deslorelin ist.
- Verabreichung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei die Formulierung zur Verabreichung an Hunde ist.
- Verwendung von 2–10% (Gew.-%) eines Peptid-Agonisten oder -Analogons von GnRH mit Ausnahme von Deslorelin auf aktiver Basis, 0,5–2,5% (Gew.-%) Lecithin, wobei der Rest Stearin ist, wobei Stearin als Hauptfettsäuren C16:0 und C18:0 umfasst, zur Herstellung einer Formulierung zur Verwendung in einem Verfahren zur Vorbeugung der Fortpflanzungsfunktion in einem Menschen oder einem Tier.
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