KR20220025231A - 비전이성 거세 저항성 전립선암 치료용 항안드로겐 - Google Patents
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Abstract
비전이성 거세 저항성 전립선암의 치료에 사용되는 항안드로겐이 본 명세서에 기재되어 있다.
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 이의 내용이 모든 목적으로 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 2012년 9월 26일자로 출원된 미국 특허 출원 제61/705,900호의 우선권을 주장한다.
4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는 항안드로겐을 사용한 비전이성 거세 저항성 전립선암의 치료 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.
전립선암은 남성에서 두 번째로 가장 빈번하게 진단되는 암으로 암 사망의 두 번째로 주된 원인이다. 전립선암의 진단부터 사망까지의 과정은 질환의 정도, 호르몬 상태 및 검출가능한 전이의 유무에 기초한 일련의 임상 상태로 최적으로 분류된다: 국소 질환, 검출가능한 전이가 없이 방사선 요법이나 수술 후에 전립선 특이 항원(PSA)의 수준 상승 및 비거세 또는 거세 상태에서의 임상적 전이.
한 측면에서, 항안드로겐의 치료적 유효량을 비전이성 거세 저항성 전립선암에 걸린 남성에게 투여하는 것을 포함하는, 남성의 비전이성 거세 저항성 전립선암의 치료 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, 비전이성 거세 저항성 전립선암은 위험성이 높은 비전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 위험성이 높은 비전이성 거세 저항성 전립선암에 걸린 남성은 10개월 이하의 전립선 특이 항원 배가 시간(PSADT)을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐의 투여는 남성의 무전이 생존기간(metastasis-free survival)의 증가를 제공한다.
다른 측면에서, 항안드로겐의 치료적 유효량을 전립선암에 걸린 남성에게 투여하는 것을 포함하는, 전립선암에 걸린 남성의 무전이 생존기간의 증가를 제공하는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 비전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 위험성이 높은 비전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 위험성이 높은 비전이성 거세 저항성 전립선암에 걸린 남성은 10 개월 이하의 전립선 특이 항원 배가 시간(PSADT)을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 비스테로이드성 항안드로겐이다.
일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 안드로겐 수용체의 리간드 결합 도메인에 직접 결합한다.
일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 제2 세대 항안드로겐이다.
일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드; 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (엔잘루타마이드(enzalutamide)); 또는 4-[7-(4-시아노-3-트라이플루오로메틸페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (RD162)이다.
일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 남성에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 정제, 환약, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 분산액의 형태로 남성에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 지속적인 연일 투여 스케줄로 남성에게 투여된다.
일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드이다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 매일 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 약 30 mg/일 내지 약 480 mg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 약 180 mg/일 내지 약 480 mg/일의 투여량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 약 30 mg/일, 약 60 mg/일, 약 90 mg/일, 약 120 mg/일, 약 180 mg/일, 약 240 mg/일, 약 300 mg/일, 약 390 mg/일 또는 약 480 mg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 약 240 mg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 지속적인 연일 투여 스케줄로 경구 투여된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시 형태에서, 치료 방법은 생식선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, GnRH 작용제는 류프롤라이드, 부세렐린, 나파렐린, 히스트렐린, 고세렐린 또는 데슬로렐린이다.
상술한 측면 중 어느 하나에 있어서, 항안드로겐의 유효량은 (a) 남성에게 전신 투여되고/되거나; (b) 남성에게 경구 투여되고/되거나; (c) 남성에게 정맥 내 투여되고/되거나; (d) 남성에게 주사에 의해 투여된다.
상술한 측면 중 어느 하나에 있어서, 항안드로겐의 유효량은 (i) 하루에 1회; 또는 (ii) 하루 동안에 걸쳐 다수회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐의 유효량은 하루 1회, 하루 2회, 하루 3회 또는 하루 4회 투여된다.
상술한 측면 중 어느 하나에 있어서, 항안드로겐의 유효량은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐의 유효량은 연속적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐의 유효량은 매일 투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 경구 투여된다.
본 명세서에 기재된 방법, 용도 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 구체적인 실시 형태를 나타내는 상세한 설명 및 구체적인 실시예가 단지 예로서 제공되는데, 이는 본 발명의 사상 및 범주 내의 다양한 변경 및 변형은 이러한 상세한 설명으로부터 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백해지기 때문인 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에, 명료함을 위해 개별적인 실시 형태의 맥락에서 기술된 본 발명의 소정 특징들은 또한 단일 실시 형태에서 조합되어 제공될 수 있음을 인식하여야 한다. 즉, 명백하게 양립할 수 없거나 특별히 제외되지 않는 한, 개개의 실시 형태는 각각 다른 실시 형태(들)과 조합 가능한 것으로 간주되고, 이런 조합은 또 다른 실시 형태로 간주된다. 역으로, 간결함을 위해, 단일 실시 형태의 맥락에서 기재된 본 발명의 다양한 특징들은 또한 별개로 또는 하위 조합으로 제공될 수 있다. 마지막으로, 실시 형태는 일련의 단계의 일부로서 또는 더 포괄적인 구조의 일부로서 기재될 수 있는 반면, 상기 각각의 단계는 그 자체로 다른 것과 조합 가능한 독립적인 실시 형태로 간주될 수 있다.
연결어(transitional terms) "포함하는", "실질적으로 구성되는" 및 "구성되는"은 일반적으로 특허 용어에서 그들의 통상적인 의미를 내포하도록 의도되며; 즉, (i) "내포하는", "함유하는" 또는 "특징으로 하는"과 동의어인 "포함하는"은 포괄적이거나 개방적이며, 추가의 나열되지 않은 요소 또는 방법의 단계를 배제하지 않고; (ii) "구성되는"은 특허청구범위에 명시되지 않은 요소, 단계 또는 성분을 배제하며; (iii) "실질적으로 구성되는"은 특허청구범위를 명시된 재료 또는 단계 "및 청구항에 관련된 발명의 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로" 제한한다. 어구 "포함하는"(또는 이의 등가물)으로 기재된 실시 형태는 "구성되는" 및 "실질적으로 구성되는"으로 독립적으로 기재된 것들을 또한 실시 형태로서 제공한다.
리스트가 존재할 때, 달리 명시되지 않는 한, 리스트의 개개의 요소가 각각 그리고 리스트의 모든 조합이 개별적인 실시 형태임이 이해될 것이다. 예를 들어, "A, B 또는 C"로 나타내는 실시 형태의 리스트는 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C", 또는 "A, B, 또는 C" 실시 형태를 포함하는 것으로 해석될 것이다.
안드로겐 수용체(AR)는 스테로이드 및 핵수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. 이러한 큰 단백질 패밀리 중, 5종의 척추동물 스테로이드(vertebrate steroid) 수용체만 공지되어 있는데, 안드로겐 수용체, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 글루코코르티코이드 수용체 및 미네랄로코르티코이드 수용체가 포함된다. AR은 세포내 전사 인자로서 작용하는 가용성 단백질이다. AR 작용은 안드로겐의 결합에 의해서 조절되는데, 이는 수용체-단백질 상호작용 및 수용체―DNA 상호작용에 영향을 미치는 수용체의 순차적인 입체구조(sequential conformational) 변화를 개시한다.
AR은 안드로겐 표적 조직, 예컨대 전립선, 골격근, 간 및 중추 신경계(CNS)에서 주로 발현되며, 전립선, 부신 및 부고환에서 가장 높은 발현 수준이 관찰된다. AR은 테스토스테론 및 5α-다이하이드로테스토스테론(5α-DHT)을 포함하는 내인성 안드로겐의 결합에 의해서 활성화될 수 있다.
Xq11-12 상에 위치한 안드로겐 수용체(AR)는 안드로겐에 의한 활성화 시, 전립선 상피 세포의 성장 및 분화를 조절하는 표적 유전자의 전사를 중재하는 110 kD의 핵 수용체이다. 다른 스테로이드 수용체와 유사하게, 비결합 AR은 주로 세포질 내에 위치하며, 리간드 결합 도메인과의 상호작용을 통해서 열 충격 단백질(heat shock protein)(HSP)의 복합체와 회합된다. 작용제 결합 시, AR은 일련의 입체구조 변화를 겪는데, 열 충격 단백질이 AR로부터 해리되고, 형질전환된 AR은 이량체화되고, 인산화되고, 핵으로의 전위가 일어나며, 이는 핵 국소화 신호(nuclear localization signal)에 의해서 매개된다. 이어서, 전위된 수용체는, 3개의 랜덤 뉴클레오티드에 의해 떨어져 있는 6-뉴클레오티드 하프-사이트 공통 서열 5′-TGTTCT-3′을 특징으로 하고, AR 유전자 표적의 프로모터 또는 인핸서 영역에 위치하는 안드로겐 반응 요소(ARE)에 결합한다. 다른 전사 공조절 인자(보조활성인자(co-activator) 및 보조억제인자 포함) 및 전사 기구(transcriptional machinery)의 동원(recruitment)은 AR 조절 유전자 발현의 트랜스활성화(transactivation)를 더욱 보장한다. 이러한 과정 모두가 리간드 결합 도메인의 리간드 유도 입체구조 변화에 의해서 개시된다.
AR 신호전달은 전립선을 비롯한 남성 생식 기관의 발달 및 유지에 중요한데, 그 이유는 기능 상실 AR 돌연변이를 포함하는 유전자적 웅성 및 AR 결함을 갖도록 유전자 조작된 마우스는 전립선 또는 전립선 암을 성장시키지 않기 때문이다. AR 신호전달에 대한 전립선 세포의 이러한 의존성은 종양성 형질전환(neoplastic transformation) 시에도 계속된다. 안드로겐 고갈 (예컨대, GnRH 작용제의 사용)은 계속해서 전립선암 치료의 중심이 되고 있다. 그러나, 안드로겐 고갈은 통상적으로 제한된 기간 동안에 효과적이며, 낮은 수준의 순환 안드로겐에도 불구하고 전립선암은 진행하여 성장하는 능력을 되찾는다. 거세 저항성 전립선암(CRPC)은 치사 표현형이고, 거의 모든 환자가 전립선암으로 사망할 것이다. 흥미롭게도, 아주 소수의 CRPC는 AR 신호전달을 필요로 하지 않는 반면, 흔히 "안드로겐 비의존성 전립선암" 또는 "호르몬 불응성 전립선암"이라고 불림에도 대다수의 CRPC는 AR 신호전달에 의존하는 이의 계통을 계속 유지한다.
전립선암은 미국에서 두 번째로 흔한 남성의 암 사망의 원인이며, 대략 6명 중 1명의 미국 남성이 일생 동안 이 질환을 진단 받을 것이다. 종양을 근절하는 것을 목표로 하는 치료는, 통상적으로 처음에 혈장 전립선 특이 항원(plasma prostate-specific antigen)(PSA)의 상승이 나타나고, 이어서 먼 부위로 확산되는 재발성 질환이 발생한 남성의 30%에서 실패한다. 전립선암 세포가 이의 증식 및 생존에 있어서 안드로겐 수용체(AR)에 좌우된다는 고려하면, 이들 남성은 테스토스테론의 생성을 차단하는 제제(예를 들어, GnRH 작용제)를 단독으로 또는 AR 상의 잔류 테스토스테론의 작용에 길항하는 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타마이드)과 병용하여 치료된다. 이 접근법은 일부 환자들에 있어서 PSA의 감소 및 (존재하는 경우) 가시적인 종양의 퇴화로 증명되는 바와 같이 효과적이지만, 대부분의 환자가 결국에 죽는 거세 저항성 전립선암(CRPC)의 재성장으로 이어진다. CRPC의 분자 기반에 관한 최근 연구에 의해, CRPC가 AR 신호전달에 계속 의존하며, 획득 내성의 주요 메커니즘이 AR 단백질의 수준 상승인 것으로 입증되었다(문헌 [Nat. Med, 2004, 10, 33-39]). 거세 감수성 및 거세 저항성 전립선암에서 활성을 갖는 AR 표적화 제제는 이러한 치명적인 질환을 치료하는데 상당히 유망하다.
진단부터 사망에 이르는 전립선암의 과정은 질환의 정도, 호르몬 상태 및 검출가능한 전이의 유무에 기초한 일련의 임상 상태로 최적으로 분류된다: 국소 질환, 검출가능한 전이가 없이 방사선 요법이나 수술 후에 전립선 특이 항원(PSA)의 수준 상승 및 비거세 또는 거세 상태에서의 임상적 전이. 수술, 방사선 치료 또는 둘의 병용이 국소 질환에 걸린 환자를 치유할 수 있지만, 이들 환자의 상당한 비율은 PSA의 수준 상승으로 증명되는 재발성 질환을 가지며, 특히 질환의 치사 표현형으로 이환된 고위험군에서 전이의 발생을 일으킬 수 있다.
안드로겐 고갈은 일반적으로 예상 가능한 결과를 갖는 표준 치료이다: PSA의 감소, 종양이 증식하지 않는 안정기, 이어서 PSA 상승 및 거세 저항성 질환의 재성장. 거세 저항성 전립선암의 분자 프로파일링(molecular profiling) 연구는 일반적으로 AR 유전자 증폭 또는 기타 메커니즘을 통해 발생할 수 있는 안드로겐 수용체(AR) 발현 증가를 나타낸다.
항안드로겐은 초기 단계의 전립선암의 치료에 유용하다. 그러나, 전립선암은 종종 지속된 안드로겐 제거 또는 항안드로겐 요법 하에서 질환이 진행되는 '호르몬 불응성' 상태로 진전된다. 항안드로겐을 사용한 장기 치료 후 항안드로겐 투여중지 증후군(antiandrogen withdrawal syndrome)의 사례가 또한 보고되고 있다. 항안드로겐 투여중지 증후군은 임상적으로 흔히 관찰되며, 항안드로겐 요법의 중단 시 관찰되는 종양 퇴화 또는 증상 완화에 관하여 정의된다. 수용체 무차별 혼합(receptor promiscuity) 및 작용제 활성을 나타내는 이들 항안드로겐의 능력을 가져오는 AR 돌연변이가 이러한 현상을 적어도 부분적으로 설명할 수 있을 것이다. 예를 들어, 하이드록시플루타마이드 및 비칼루타마이드는 각각, T877A 및 W741L/W741C AR 돌연변이에서 AR 작용제로서 작용한다.
AR의 과발현을 통해서 거세 저항성이 된 전립선암 세포의 세팅(setting)에 있어서, 비칼루타마이드와 같은 특정 항안드로겐 화합물은 혼합된 길항제/작용제 프로파일을 갖는 것으로 증명되었다 (문헌 [Science, 2009 May 8;324(5928): 787-90]). 이 작용제 활성은 항안드로겐 투여중지 증후군(이로 인해서 AR 길항제에 진전을 보이는 약 30%의 남성이 요법이 중단될 때 혈청 PSA의 감소를 경험함)이라 불리는 임상적 관찰을 설명하는데 도움을 준다(문헌 [J Clin Oncol, 1993. 11(8): p. 1566-72]).
전립선암 병기
전립선암 초기에, 암 전립선에 국한된다. 전립선암 초기에, 치료는 전형적으로 전립선 적출수술이나 전립선 방사선 요법, 또는 일부 환자의 경우에는 적극적 개입 요법없이 관찰만 하는 것을 포함한다. 전립선암이 국한되고 개입이 요구되는 전립선암 초기에, 수술 또는 방사선 요법은 암 세포의 제거로 치료 효과가 있다. 약 30%의 경우 이들 절차는 실패하고, 통상적으로 PSA 수준 상승으로 증명되는 바와 같이 전립선암이 계속하여 진행된다. 이들 초기 치료 계획 후에 진행되는 전립선암을 가진 남성은 진행성 또는 재발성 전립선암을 갖는다라고 한다.
전립선암 세포가 이의 증식과 생존에 있어서 안드로겐 수용체(AR)에 좌우되기 때문에, 진행성 전립선암에 걸린 남성은 테스토스테론(예를 들어, GnRH 작용제)의 생성을 저해하는 제제를 단독으로 또는 AR 상의 잔류 테스토스테론의 작용에 길항하는 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타마이드)과 병용하여 치료된다. 이들 치료는 혈청 테스토스테론을 거세 수준으로 감소시켜 일반적으로 일정 기간동안 질환의 진행을 늦춘다. 이 접근법은 일부 환자들에 있어서 PSA의 감소 및 가시적인 종양의 퇴화로 증명되는 바와 같이 효과적이다. 그러나, 결국, 대부분의 환자가 결국 죽는 거세 저항성 전립선암(CRPC)으로 불리는 재성장으로 이어진다.
거세 저항성 전립선암(CRPC)은 전립선암이 체내의 다른 부분에 전이되었는지 여부에 따라 비전이성 또는 전이성으로 분류된다.
일부 실시 형태에서, 제2 세대 항안드로겐을 사용한 치료 이전에 비전이성 CRPC에 걸린 남성은 하기를 갖는 것을 특징으로 한다:
1.
조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 신경 내분비 분화 또는 소세포 특징 없이, 전이의 발생 위험성이 높은 전립선 선암.
2.
지속적인 안드로겐 박탈 요법(androgen deprivation therapy: ADT)시에/고환절제술 후에 증명된 거세 저항성 전립선암. 예를 들어, 1주일 간격으로 최저점에 비해 두번의 50% 상승된 최종 PSA가 > 2 ng/mL인 3번의 연속적인 PSA 상승으로 정의된다.
3.
4주의 무작위배정 안에 그리고 연구 전체에 걸쳐 거세 수준의 테스토스테론(< 50 ng/dL [1.72 nmol/L])을 유지한다.
4.
뼈 스캔, CT 또는 MRI 스캔에 의한 원격 전이의 부재.
항안드로겐
본 명세서에 사용되는 용어 "항안드로겐"은 체내의 정상 반응 조직에 대한 안드로겐의 생물학적 효과를 예방하거나 억제할 수 있는 호르몬 수용체 길항제 화합물의 군을 말한다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 소분자이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 AR 길항제이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 AR 완전 길항제이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 제1 세대 항안드로겐이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 제2 세대 항안드로겐이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "AR 길항제" 또는 "AR 억제제"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, AR 폴리펩티드의 적어도 하나의 활성을 억제하거나 저하시키는 제제를 말한다. 예시적인 AR 활성은 보조활성인자 결합, DNA 결합, 리간드 결합, 또는 핵 전좌(nuclear translocation)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "완전 길항제"는 유효 농도로 AR 폴리펩티드의 활성을 실질적으로 완전히 억제하는 길항제를 말한다. 본 명세서에 사용되는 "부분 길항제"는 AR 폴리펩티드의 활성을 부분적으로 억제할 수 있으나, 최고 농도로도 완전 길항제가 아닌 길항제를 말한다. '실질적으로 완전히'란, AR 폴리펩티드의 활성을 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 그 이상을 억제시키는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "제1 세대 항안드로겐"은 야생형 AR 폴리펩티드의 길항제 활성을 나타내는 제제를 말한다. 그러나, 제1 세대 항안드로겐은 제1 세대 항안드로겐이 거세 저항성 전립선암(CRPC)에서 작용제로 작용할 수 있는 가능성이 있다는 점에서 제2 세대 항안드로겐과 상이하다. 예시적인 제1 세대 항안드로겐은 플루타마이드, 닐루타마이드 및 비칼루타마이드를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "제2 세대 항안드로겐"은 야생형 AR 폴리펩티드의 완전 길항제 활성을 나타내는 제제를 말한다. 제2 세대 항안드로겐은 제2 세대 항안드로겐이 상승된 AR의 수준을 발현하는 세포, 예를 들어, 거세 저항성 전립선암(CRPC)에서 완전 길항제로 작용한다는 점에서 제1 세대 항안드로겐과 상이하다. 예시적인 제2 세대 항안드로겐은 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(ARN-509으로도 알려짐; CAS No. 956104-40-8); 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (MDV3100 또는 엔잘루타마이드로도 알려짐; CAS No: 915087-33-1) 및 4-[7-(4-시아노-3-트라이플루오로메틸페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (RD162; CAS No. 915087-27-3)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 세대 항안드로겐은 AR 폴리펩티드의 리간드 결합 부위 또는 그 부근에서 AR 폴리펩티드에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에 고려된 항안드로겐은 AR 핵 전좌, 안드로겐 반응 요소에 대한 DNA 결합 및 보조활성인자 동원을 억제한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에 고려된 항안드로겐은 AR 과발현 전립선암 세포에서 작용제 활성을 나타내지 않는다.
4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드
4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 AR의 리간드 결합 도메인에 직접 결합하는 제2 세대 항안드로겐이고, 핵 전좌, DNA에 대한 AR의 결합 및 AR 표적 유전자 조절을 악화시켜, 종양 성장을 억제시키고 세포 사멸을 촉진시킨다. 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 비칼루타마이드보다 AR에 더 큰 친화성으로 결합하고, 비거세 호르몬 감수성 및 비칼루타마이드 내성 인간 전립선암 이종 이식 모델(문헌[Clegg et al Cancer Res March 15, 2012 72; 1494])에서 부분 또는 완전 종양 퇴화를 유도한다. 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 AR 과발현과 관련하여, 비칼루타마이드를 사용하여 나타난 부분 작용제 활성이 부족하다.
남성에서 비전이성 거세 저항성 전립선암의 치료에 있어서 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 용도가 본 명세서에 개시되어 있다.
남성에서 비전이성 거세 저항성 전립선암의 치료에 있어서 제2 세대 항안드로겐의 용도가 또한 본 명세서에 기재되어 있다.
비전이성 거세 저항성 전립선암에 걸린 남성의 2상 임상시험에서, 지속적인 연일 투여 스케줄로 240 mg의 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 경구 투여한 결과, 환자의 일부에서 12 주(즉, 약 3 개월)차에 기준점으로부터 PSA의 ≥50%가 감소되었다. 3 개월에, 지속적인 연일 투여 스케줄로 240 mg의 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드가 경구 투여된 남성의 91% 및 38%에서 각각, PSA50 (즉, 기준점으로부터 PSA의 ≥50% 감소) 및 PSA90 (즉, 기준점으로부터 PSA의 ≥90% 감소)이 관찰되었다. 6 개월에, 지속적인 연일 투여 스케줄로 240 mg의 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드가 경구 투여된 91% 및 55%의 남성에서 각각, PSA50 및 PSA90이 관찰되었다.
특정 용어
본 명세서 전체에 걸쳐, 단어는 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해되는 바와 같이 이의 통상적인 의미를 제공한다. 그러나, 오해를 피하기 위해 특정 용어의 의미는 구체적으로 정의되거나 명백하게 설명될 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "암"은 제어되지 않는 방식으로 증식하고, 일부 경우에는 전이되는(퍼지는) 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장을 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "전립선암"은 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 전립선 선암을 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "NM-CRPC"는 비전이성 거세 저항성 전립선암을 말한다. 일부 실시 형태에서, NM-CRPC는 뼈 스캔 및 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI) 스캔을 사용하여 평가된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "위험성이 높은 NM-CRPC"는 NM-CRPC에 걸린 남성에게 전이가 발생할 가능성을 말한다. 일부 실시 형태에서, 전이 발생에 대한 고위험성은 전립선 특이 항원 배가 시간(PSADT)이 ≤ 20 개월, ≤ 19 개월, ≤ 18 개월, ≤ 17 개월, ≤ 16 개월, ≤ 15 개월, ≤ 14 개월, ≤ 13 개월, ≤ 12 개월, 또는 ≤ 11 개월, ≤ 10 개월, ≤ 9 개월, ≤ 8 개월, ≤ 7 개월, ≤ 6 개월, ≤ 5 개월, ≤ 4 개월, ≤ 3 개월, ≤ 2 개월, 또는 ≤ 1 개월인 것으로 정의된다. 일부 실시 형태에서, 전이 발생에 대한 고위험성은 전립선 특이 항원 배가 시간(PSADT)이 ≤ 10 개월인 것으로 정의된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "병용 투여(co-administration)" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 제제를 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해, 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여하는 치료 처방을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료될 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시킬 투여되는 항안드로겐의 충분한 양을 말한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화 또는 다른 원하는 생체계(biological system)의 변화일 수 있다. 예를 들어, 항안드로겐의 유효량은 비전이성 거세 저항성 전립선암에 걸린 남성에게 3 개월의 투여 후 PSA50 또는 PSA90을 제공하거나 강한(예컨대 ≥ 90%) AR 차단(예를 들어, FDHT-PET에 의해)을 입증하는 항안드로겐의 양이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐의 유효량은 비전이성 거세 저항성 전립선암에 걸린 남성에게 6 개월의 투여 후 PSA50 또는 PSA90을 제공하는 항안드로겐의 양이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 지속적인 연일 투여 스케줄로 투여된다. 개개의 경우에 있어서의 적절한 "유효한" 양은 용량 증가 시험(dose escalation study) 등의 기술을 이용하여 결정될 수 있다.
용어 "FDHT-PET"는 18F-16β-플루오로-5α-다이하이드로테스토스테론 양전자방출단층촬영술(Positron Emission Tomography)을 말하며, 다이하이드로테스토스테론계 트레이서(tracer)를 사용한 기술로, 환자의 안드로겐 수용체에 결합한 리간드의 시각적 평가를 가능하게 한다. 이것은 안드로겐 수용체 특이적(directed) 요법의 약력학을 평가하기 위해 사용될 수도 있다.
용어 "지속적인 연일 투여 스케줄"은 휴약기가 없는 항안드로겐의 연일 투여를 말한다. 일부 실시 형태에서, 지속적인 연일 투여 스케줄은 매일 대략 같은 시간에 항안드로겐을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상의 완화, 약화 또는 개선, 추가 증상의 예방, 질환 또는 상태의 억제, 예를 들어, 질환 또는 상태의 진행의 저지, 질환 또는 상태의 완화, 질환 또는 상태의 퇴행 유발, 상태의 진행 지연, 질환 또는 상태에 의해 유발되는 상태의 완화, 또는 질환 또는 상태의 증상을 예방적으로 및/또는 치료적으로 저지하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐을 NM-CRPC에 걸린 남성에게 투여하는 것과 관련하여, 치료하는 것은 하기 중 어느 하나 또는 그 조합을 포함한다: 3 개월에 위약과 비교하여, NM-CRPC에 걸린 남성에서 PSA50 또는 PSA90을 제공하는 것; 6 개월에 위약과 비교하여, NM-CRPC에 걸린 남성에서 PSA50 또는 PSA90을 제공하는 것; 위약(즉, 제2 세대 항안드로겐의 투여하지 않음)과 비교하여, NM-CRPC에 걸린 남성의 무전이 생존기간(MFS)에 있어서 우위성을 입증하는 것; 위약과 비교하여, NM-CRPC에 걸린 남성의 총 생존기간(overall survisial;OS)이 증가하는 것; 위약과 비교하여, NM-CRPC에 걸린 남성에서 전이까지의 시간(time to metastasis;TTM)이 증가하는 것; 위약과 비교하여, NM-CRPC에 걸린 남성에서 무진행 생존율(progression-free survival;PFS)이 증가하는 것; 위약과 비교하여, NM-CRPC에 걸린 남성에서 PSA 진행까지의 시간(TTPP)이 증가하는 것; 위약과 비교하여, NM-CRPC에 걸린 남성에서 건강과 관련된 삶의 질과 전립선암 특이적 증상이 증가하는 것. 일부 실시 형태에서, NM-CRPC는 위험성이 높은 NM-CRPC이다.
용어 "무전이 생존율" 또는 "MFS"는 정해진 기간 동안 암 전이 또는 사망이 없이 생존한 연구 대상의 비율을 말한다. MFS는 통상적으로 연구에서 치료 개시부터의 시간으로 보고된다. MFS는 개체 또는 연구 개체군에 대해 보고된다. 항안드로겐을 사용한 NM-CRPC의 치료와 관련하여, 위약을 사용한 치료와 비교하여, 무전이 생존기간의 증가는 어떤 것이 먼저 발생하던지 간에 암 전이 또는 사망 없이 관찰되는 추가의 시간이다. 일부 실시 형태에서, 무전이 생존기간의 증가는 약 1 개월, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 약 10 개월, 약 11 개월, 약 12 개월, 약 13 개월, 약 14 개월, 약 15 개월, 약 16 개월, 약 17 개월, 약 18 개월, 약 19 개월, 약 20 개월 또는 20 개월 초과이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "위약"은 제2 세대 항안드로겐을 포함하지 않는 약제학적 조성물의 투여를 의미한다. NM-CRPC의 치료와 관련하여, 항안드로겐 또는 위약이 투여된 남자는 GnRH 작용제/길항제의 병용 투여 또는 고환절제술에 의해 테스토스테론의 거세 수준을 계속 유지해야 할 것이다.
투여 경로
항안드로겐의 적절한 투여 경로는 경구 또는 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 항안드로겐은 분산액, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐 또는 환약의 형태로 투여된다. 모든 경구 투여용 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량으로 되어있다. 약제학적 조성물의 개요가 예를 들어, 개시 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; 문헌 [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]에서 발견될 수 있다.
항안드로겐의 치료적 유효량은 질환의 중증도, 대상의 연령 및 대상의 상대적 건강 상태, 사용된 항안드로겐의 효능 및 기타 인자에 따라 크게 다를 수 있다.
본 명세서에 사용되는 제제, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "허용되는"은 치료될 남성의 전반적인 건강에 지속적으로 악영향을 미치지 않는 것을 의미한다.
투여 방법 및 치료 계획
한 측면에서, 제2 세대 항안드로겐은 NM-CRPC에 걸린 남성에게 매일 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제2 세대 항안드로겐은 NM-CRPC에 걸린 남성에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제2 세대 항안드로겐은 NM-CRPC에 걸린 남성에게 하루에 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제2 세대 항안드로겐은 NM-CRPC에 걸린 남성에게 하루에 2회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제2 세대 항안드로겐은 NM-CRPC에 걸린 남성에게 하루에 3회 투여된다.
일반적으로, 성인 남성에서 NM-CRPC의 치료를 위해 사용되는 제2 세대 항안드로겐의 용량은 전형적으로 10 mg 내지 1000 mg/일의 범위이다. 일 실시 형태에서, 원하는 용량은 편의상, 1회 용량 또는 동시에(또는 짧은 기간에 걸쳐서) 또는 적절한 간격, 예를 들어, 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 서브 용량(sub-dose)으로 투여되는 분할 용량으로 제공된다. 일부 실시 형태에서, 제2 세대 항안드로겐은 편의상, 하루에 1회 동시에(또는 짧은 기간에 걸쳐서) 투여되는 분할 용량으로 제공된다. 일부 실시 형태에서, 제2 세대 항안드로겐은 편의상, 동일한 양으로 하루 2회 투여되는 분할 용량으로 제공된다.
일부 실시 형태에서, 제2 세대 항안드로겐은 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드이다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 매일 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 약 30 mg/일 내지 약 960 mg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 약 30 mg/일 내지 약 480 mg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 약 180 mg/일 내지 약 480 mg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 약 30 mg/일, 약 60 mg/일, 약 90 mg/일, 약 120 mg/일, 약 180 mg/일, 약 240 mg/일, 약 300 mg/일, 약 390 mg/일, 약 480 mg/일, 약 600 mg/일, 약 780 mg/일 또는 약 960 mg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 약 240 mg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 남성에게 지속적인 연일 투여 스케줄로 경구 투여된다.
일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 NM-CRPC에 걸린 남성에게 약 240 mg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 240 mg/일 보다 많은 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드가 NM-CRPC에 걸린 남성에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 양이 하루에 1회 투여된다. 일부 다른 실시 형태에서, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 양이 하루에 2회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 NM-CRPC에 걸린 남성에게 약 160 mg/일의 투여량으로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 160 mg/일 보다 많은 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드가 NM-CRPC에 걸린 남성에게 경구 투여된다.
남성에서 NM-CRPC 상태의 개선이 관찰되지 않는 특정 실시 형태에서, 제2 세대 항안드로겐의 일일 용량을 증가시킨다. 일부 실시 형태에서, 하루 1회 투여 스케줄을 하루 2회 투여 스케줄로 변경한다. 일부 실시 형태에서, 하루 3회 투여 스케줄을 사용하여 투여되는 제2 세대 항안드로겐의 양을 증가시킨다.
일부 실시 형태에서, NM-CRPC에 걸린 남성에게 제공되는 제2 세대 항안드로겐의 양은 예를 들어, 특정 제2 세대 항안드로겐, NM-CRPC의 상태 및 중증도, 및 남자의 고유성(예를 들어, 체중)에 한정되지 않는 인자에 따라 다르다.
하기 실시 형태의 목록은 이전의 설명을 대신하거나 대체하기보다는 보완하도록 의도된다.
실시 형태 1. 항안드로겐의 치료적 유효량을 비전이성 거세 저항성 전립선암에 걸린 남성에게 투여하는 것을 포함하는, 남성의 비전이성 거세 저항성 전립선암의 치료 방법.
실시 형태 2. 비전이성 거세 저항성 전립선암이 위험성이 높은 비전이성 거세 저항성 전립선암인 실시 형태 1의 방법.
실시 형태 3. 위험성이 높은 비전이성 거세 저항성 전립선암에 걸린 남성이 10개월 이하의 전립선 특이 항원 배가 시간(PSADT)을 갖는 실시 형태 2의 방법.
실시 형태 4. 항안드로겐의 투여가 남성의 무전이 생존기간의 증가를 제공하는 실시 형태 1 내지 3 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 5. 항안드로겐의 치료적 유효량을 전립선암에 걸린 남성에게 투여하는 것을 포함하는, 전립선암에 걸린 남성의 무전이 생존기간의 증가를 제공하는 방법.
실시 형태 6. 전립선암이 비전이성 거세 저항성 전립선암인 실시 형태 5의 방법.
실시 형태 7. 전립선암이 위험성이 높은 비전이성 거세 저항성 전립선암인 실시 형태 5의 방법.
실시 형태 8. 위험성이 높은 비전이성 거세 저항성 전립선암에 걸린 남성이 10 개월 이하의 전립선 특이 항원 배가 시간(PSADT)을 갖는 실시 형태 7의 방법.
실시 형태 9. 항안드로겐이 비스테로이드성 항안드로겐인 실시 형태 1 내지 8 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 10. 항안드로겐이 안드로겐 수용체의 리간드 결합 도메인에 직접 결합하는 실시 형태 1 내지 9 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 11. 항안드로겐이 제2 세대 항안드로겐인 실시 형태 1 내지 10 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 12. 항안드로겐이 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드; 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (엔잘루타마이드); 또는 4-[7-(4-시아노-3-트라이플루오로메틸페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(RD162)인 실시 형태 1 내지 11 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 13. 항안드로겐이 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드인 실시 형태 1 내지 12 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 14. 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 남성에게 매일 투여하는 실시 형태 13의 방법.
실시 형태 15. 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 남성에게 경구 투여하는 실시 형태 13 또는 14의 방법.
실시 형태 16. 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 남성에게 약 30 mg/일 내지 약 480 mg/일의 투여량으로 경구 투여하는 실시 형태 13 내지 15 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 17. 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 남성에게 약 180 mg/일 내지 약 480 mg/일의 투여량으로 경구 투여하는 실시 형태 13 내지 15 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 18. 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 남성에게 약 30 mg/일, 약 60 mg/일, 약 90 mg/일, 약 120 mg/일, 약 180 mg/일, 약 240 mg/일, 약 300 mg/일, 약 390 mg/일 또는 약 480 mg/일의 투여량으로 경구 투여하는 실시 형태 13 내지 15 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 19. 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 남성에게 약 240 mg/일의 투여량으로 경구 투여하는 실시 형태 13 내지 15 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 20. 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 남성에게 지속적인 연일 투여 스케줄로 경구 투여하는 실시 형태 13 내지 19 중 어느 하나의 방법.
실시예
이들 실시예는 다만 예시를 목적으로 주어진 것으로, 본원에 제공된 청구범위의 범주를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1: 비전이성 거세 저항성 전립선암(NM-CRPC)에 걸린 남성에서의 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 3상 임상시험
이는 PSA 배가 시간(PSADT)이 ≤ 10 개월인 것으로 정의된 NM-CRPC에 걸린 남성에서, 위약(치료군 B)과 비교하여, 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(치료군 A)의 유효성과 안전성을 평가하는 3상 다기관 무작위적 이중맹검 임상시험이다. 임상시험에 참가한 모든 남자는 GnRH 작용제 또는 길항제의 지속적인 투여, 또는 고환절제술에 의해 테스토스테론의 거세 수준(< 50 ng/dL [1.72 nmol/L])을 유지해야 한다.
치료군 A에서 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 240 mg/일의 개시 용량으로 지속적인 연일 투여 스케줄로 경구 투여할 것이다. 치료군 B에서, 대응하는 위약을 240 mg/일의 개시 용량으로 지속적인 연일 투여 스케줄로 경구 투여할 것이다.
환자는 평가 스케줄에 따라 안전성과 유효성에 대해 추적 조사될 것이며, 실증된 진행(맹검된 독립적인 중앙 검토 위원회(blinded independent central review)에 의해 평가된 전이의 발생)이나 허용되지 않는 독성에 이르기까지 시험 치료를 계속할 것이다.
질환 진행으로 인해 치료를 중단한 환자는 사망, 추적 조사의 상실 또는 동의서 철회 중 어느 것이든 먼저 일어날 때까지, 4개월 마다 생존 및 후속 항암 요법에 대해 추적 조사될 것이다.
질환 진행으로 인해 치료를 중단한 환자는 질환 진행, 실증된 질환 진행 부재에서의 후속 항암 요법의 개시, 동의서 철회, 추적 조사의 상실 또는 사망에 이르기까지 중 어느 것이든 먼저 일어날 때까지 스케줄된 질환의 평가를 계속할 것이다.
평가항목(endpoints)
주요 평가항목은 무전이 생존기간(MFS)이다.
부차적 평가항목은 총 생존기간(OS); 전이까지의 시간(TTM); 무진행 생존율(PFS); 건강과 관련된 삶의 질과 전립선암 특이적 증상; 이상 사례 및 검사실 검사소견이상(laboratory abnormalities)의 종류, 발생률, 중증도, 시기, 심각성 및 관련성; 약물동태학적 파라미터를 포함한다.
목표 집단
선정기준
1.
조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된, PSADT ≤ 10 개월로 정의되는 신경 내분비 분화 또는 소세포 특징이 없는 전이의 발생 위험성이 높은 전립선 선암
2.
1 주일 간격으로 최저점에 비해 두번의 50% 상승된 최종 PSA가 > 2 ng/mL인 3번의 연속적인 PSA 상승으로 정의된, 지속적인 안드로겐 박탈 요법(ADT)시에/고환절제술 후에 증명된 거세 저항성 전립선암
3.
4주의 무작위배정 안에 그리고 연구 전체에 걸쳐 테스토스테론의 거세 수준(< 50 ng/dL [1.72 nmol/L])을 유지한다.
4.
현재 골흡수 억제제(bone-sparing agents)(예를 들어, 비스포스포네이트, 데노수맙(denosumab [프롤리아(Prolia)®])를 사용한 뼈 손실 예방 치료를 받고 있는 환자는 무작위배정 전에 적어도 4주 동안 계속하여 이를 복용하고 있어야 한다.
5.
초기 병용 안드로겐 차단 요법의 일부로서 또는 2차 호르몬 요법(second-line hormonal therapy)으로서, 제1 세대 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드)을 투여한 환자는 무작위배정 전에 적어도 4주 동안 항안드로겐 없이 질환(PSA) 진행을 계속해서 보여야 한다.
6.
무작위배정 전에, 5-α 환원효소 억제제(예를 들어, 두타스테리드(dutasteride), 피나스테리드(finasteride), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide)), 에스트로겐 및 수술 후 화학요법(adjuvant)/수술 전 화학요법(neoadjuvant) 세팅에 주어진 항암 화학요법을 포함하는 기타 항암 요법의 사용으로부터 적어도 4주는 경과되어야 한다.
7.
무작위배정 전에 대수술 또는 방사선 치료로부터 적어도 4주가 경과되어야 한다.
8.
연령 ≥ 18 세
9.
미국 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group:ECOG) 수행 상태 지수가 0 또는 1
10.
무작위배정 전에, 이전 요법 또는 외과적 처치의 모든 급성 독성 작용을 등급≤ 1 또는 기준점으로 해소.
11.
하기 기준으로 정의된 바와 같은 적절한 장기 기능
12.
무작위배정 전에 환자가(또는 법적으로 허용되는 대리인) 시험의 모든 관련 사항에 대한 정보를 제공받았음을 나타내는, 서명되고 날짜가 기재되어 있는 피험자 동의서
13.
예정된 방문, 치료 계획, 실험적 및 방사선 평가, 및 큰 캡슐을 삼키는 능력, 환자 보고 결과, 설문지의 완성 및 장기 생존 추적 조사 내원을 포함하는 기타 연구 절차를 준수하려는 의사와 능력
제외기준
1.
CNS 및 척추 또는 수막 장애를 포함하는 원격 전이의 존재
예외: 단축(short axis)(N1)이 < 2 cm인 장골 분기점 아래에 위치한 골반 림프절이 허용된다.
2.
의학적 개입(medical intervention)을 요구하는 증후성 국소 질환, 예를 들어 원발성 종양(예를 들어, 방광 삼각부의 종양 폐쇄)로 인한 중간 정도 또는 중증의 요로 패쇄 또는 수신증
3.
제2 세대 항안드로겐(예를 들어, 엔잘루타마이드)에 의한 종전 치료
4.
CYP17 억제제(예를 들어, 아세트산염 아비라테론, 오테로넬, 갈레테론, 케토코나졸)에 의한 전 치료
5.
방사성 의약품(예를 들어, 스트론튬-89), 면역요법(예를 들어, 시푸류셀-T) 또는 기타 NM-CRPC용 치료시험약(investigational agent)을 사용한 전 치료
6.
종전 화학요법, 수술 후 화학요법/수술 전 화학요법 세팅에서 투여했다면 제외
7.
발작 또는 발작이 발병될 것으로 예측되는 상태(예를 들어, 무작위배정 1년 전에 이전 뇌졸중의 경험(prior stroke), 뇌동정맥 기형, 신경초종, 뇌수막종, 또는 수술 또는 방사선 요법을 사용한 치료가 요구될 수 있는 기타 양성 CNS 또는 수막 질환)의 과거 병력
8.
하기 중 어느 하나와의 병용 요법(모두 무작위배정 적어도 4주 전에 중단되거나 교체되어야한다.)
9.
하기 상태 중 어느 하나의 과거 병력 또는 증거:
평가 스케줄
안전성 평가 계획
연구 동안 매달 외래 진료시에 이상 사례에 대해 환자를 평가할 것이다. 이상 사례는 NCI 이상 사례 공통 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events:CTCAE) 버전 4.0에 따라 등급이 매겨질 것이다. 이상 사례는 연구 약물에 관련되거나 관련되지 않은 대로 시험자에 의해 평가될 것이다. 투여 중단 및/또는 다음의 낮은 투여량으로의 감소는 연구 중단 기준을 충족시키지 않는 한(예를 들어, 실증된 질환의 진행 또는 발작과 같은 허용되지 않는 독성), 필요에 따라 허용될 것이다.
독립적인 제3자 자료 모니터링 위원회(Data Monitoring Committee:DMC)는 일년에 2회 이상의 미팅으로 환자의 안전성을 모니터링하며 전체적인 안정성과 이익:위험 평가를 결정할 것이다. 주기적인 분기별 이상 사례 데이터 검토는 또한 스폰서의 주 연구팀 중 지정된 구성원에 의해 수행될 것이고, 두 치료군으로부터 합쳐진 이상 사례에 대한 치료 배정은 눈가림될 것이다. 주 연구팀에 의해 확인된 중요한 안정성 문제는 DMC 헌장(charter)에 따라 DMC에 즉시 보고될 것이다.
본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 다양한 변형 및 변경이 본 발명의 교시 내용의 관점에서 가능함을 이해할 것이고, 이러한 모든 것이 이에 의해 고려된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 실시 형태에 더하여, 본 발명은 본 명세서에 인용된 본 발명의 특징의 조합으로부터 얻은 발명 및 본 발명의 특징을 보완하는 인용된 종래 기술의 참고 문헌들의 발명을 고려하여 주장한다. 유사하게, 기재된 재료, 특성 또는 물품은 다른 재료, 특성 또는 물품과 조합하여 사용될 수 있고, 이러한 조합은 본 발명의 범주내에 있는 것으로 여겨짐이 이해될 것이다.
본 문서에 인용되거나 기재된 특허, 특허 출원 및 공보 각각의 개시내용은 이의 모든 목적으로 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.
Claims (20)
- 남성의 비전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법에 사용하기 위한,
항-안드로겐의 치료 유효량을 포함하는 약제학적 조성물로서,
여기서 상기 방법은 상기 항-안드로겐을 비전이성 거세 저항성 전립선암을 가진 남성에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 상기 항-안드로겐은 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드이고,
여기서 상기 방법은, 생식선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 작용제와 병용 투여하거나, 또는 고환절제술에 의해 테스토스테론의 거세 수준을 유지하는 단계를 더 포함하고,
여기서 상기 치료는 3개월에서 PSA90, 6개월에서 PSA50, 및 6개월에서 PSA90으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 제공하는 것인,
약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 치료는 3개월에서 PSA90을 제공하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 치료는 6개월에서 PSA50을 제공하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 치료는 6개월에서 PSA90을 제공하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 3개월에서 PSA90, 6개월에서 PSA50, 및 6개월에서 PSA90으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이 위약과 비교되는 것인,
약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 비전이성 거세 저항성 전립선암은 위험성이 높은 비전이성 거세 저항성 전립선암인 것인, 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 위험성이 높은 비전이성 거세 저항성 전립선암에 걸린 남성은 10개월 이하의 전립선 특이 항원 배가 시간(PSADT)을 갖는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드가 남성에게 매일 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드가 남성에게 경구 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드가 남성에게
(a) 30 mg/일 내지 480 mg/일; 또는
(b) 180 mg/일 내지 480 mg/일의 투여량으로 경구 투여되는 것인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(ARN-509)가 남성에게
(a) 30 mg/일;
(b) 90 mg/일;
(c) 120 mg/일;
(d) 180 mg/일;
(e) 240 mg/일;
(f) 300 mg/일;
(g) 390 mg/일; 또는
(h) 480 mg/일의 투여량으로 경구 투여되는 것인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드가 남성에게 240 mg/일의 투여량으로 경구 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드가 남성에게 지속적인 연일 투여 스케줄로 경구 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, GnRH 작용제가 류프롤라이드, 부세렐린, 나파렐린, 히스트렐린, 고세렐린 또는 데슬로렐린인, 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, GnRH 작용제가 류프롤라이드인, 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, GnRH 작용제가 부세렐린인, 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, GnRH 작용제가 나파렐린인, 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, GnRH 작용제가 히스트렐린인, 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, GnRH 작용제가 고세렐린인, 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, GnRH 작용제가 데슬로렐린인, 약제학적 조성물.
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| US4820508A (en) | 1987-06-23 | 1989-04-11 | Neutrogena Corporation | Skin protective composition |
| JPS649978A (en) | 1987-07-02 | 1989-01-13 | Shionogi & Co | Perfluoroalkylisoxazole derivative |
| US4859228A (en) | 1987-07-16 | 1989-08-22 | Ici Americas Inc | Novel 5-aminomethylene-2,4-imidazolidinediones and 5-aminomethylene-2-thionoimidazolidine-4-ones |
| US5010182A (en) | 1987-07-28 | 1991-04-23 | Chiron Corporation | DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides |
| FR2619381B1 (fr) | 1987-08-13 | 1989-12-08 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees par un radical hydroxymethyle et un radical phenyl substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et un intermediaire pour leur preparation |
| US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
| US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
| CA1331757C (en) | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| US5614620A (en) | 1988-03-30 | 1997-03-25 | Arch Development Corporation | DNA binding proteins including androgen receptor |
| US4992478A (en) | 1988-04-04 | 1991-02-12 | Warner-Lambert Company | Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same |
| US6307030B1 (en) | 1988-04-15 | 2001-10-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Androgen receptor proteins, recombinant DNA molecules coding for such, and use of such compositions |
| JPH0219363A (ja) | 1988-07-06 | 1990-01-23 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | イミダゾリジン誘導体 |
| AU4005289A (en) | 1988-08-25 | 1990-03-01 | Smithkline Beecham Corporation | Recombinant saccharomyces |
| US4938949A (en) | 1988-09-12 | 1990-07-03 | University Of New York | Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor |
| DE3835168A1 (de) | 1988-10-15 | 1990-04-19 | Bayer Ag | N-aryl-stickstoffheterocyclen, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
| FR2646437B1 (fr) | 1989-04-28 | 1991-08-30 | Transgene Sa | Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant |
| US5739136A (en) | 1989-10-17 | 1998-04-14 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Intraoral dosing method of administering medicaments |
| FR2656302B1 (fr) | 1989-12-22 | 1992-05-07 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron. |
| US5017381A (en) | 1990-05-02 | 1991-05-21 | Alza Corporation | Multi-unit pulsatile delivery system |
| FR2693461B1 (fr) | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5411981A (en) | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| USRE35956E (en) | 1991-01-09 | 1998-11-10 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| FR2671348B1 (fr) | 1991-01-09 | 1993-03-26 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| JP2845384B2 (ja) | 1991-11-14 | 1999-01-13 | キヤノン株式会社 | 画像処理装置 |
| US5229135A (en) | 1991-11-22 | 1993-07-20 | Prographarm Laboratories | Sustained release diltiazem formulation |
| US5346913A (en) | 1992-05-26 | 1994-09-13 | Rohm And Haas Company | N-iodopropargyl hydantoin compounds, compositions, preparation, and use as antimicrobial agents |
| US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
| FR2694290B1 (fr) | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DE4316542C1 (de) | 1993-05-18 | 1994-07-21 | Schaefer Micomed Gmbh | Osteosynthesevorrichtung |
| TW521073B (en) | 1994-01-05 | 2003-02-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them |
| FR2715402B1 (fr) | 1994-01-05 | 1996-10-04 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| CA2181358A1 (en) | 1994-01-21 | 1995-07-27 | Nancy M. Gray | Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex |
| US6124211A (en) | 1994-06-14 | 2000-09-26 | Fsi International, Inc. | Cleaning method |
| JPH089997A (ja) | 1994-06-28 | 1996-01-16 | Shimadzu Corp | 核酸合成法およびそれに用いる試薬キット |
| DE69519921T2 (de) | 1994-07-29 | 2001-06-13 | Suntory Ltd Osaka | Imidazolidin-derivate und ihre verwendung |
| FR2725206B1 (fr) | 1994-09-29 | 1996-12-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5656651A (en) | 1995-06-16 | 1997-08-12 | Biophysica Inc. | Androgenic directed compositions |
| DE19540027A1 (de) | 1995-10-27 | 1997-04-30 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| FR2741346B1 (fr) | 1995-11-16 | 1997-12-19 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine |
| FR2741342B1 (fr) | 1995-11-22 | 1998-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques |
| TW418195B (en) | 1995-11-28 | 2001-01-11 | American Home Prod | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives |
| US5554607A (en) | 1995-11-28 | 1996-09-10 | American Home Products Corporation | Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis |
| WO1997019931A1 (en) | 1995-11-28 | 1997-06-05 | American Home Products Corporation | 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives |
| US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
| US5780435A (en) | 1995-12-15 | 1998-07-14 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists |
| FR2742749B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines comportant notamment un radical nitrooxy ou carbonyloxy, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelles utilisations et compositions pharmaceutiques |
| US6489163B1 (en) | 1996-05-08 | 2002-12-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Ribozyme mediated inactivation of the androgen receptor |
| JP3697320B2 (ja) | 1996-06-20 | 2005-09-21 | 株式会社日立製作所 | 光ファイバセンサ |
| CN1216636C (zh) | 1996-08-30 | 2005-08-31 | 派普泰克有限公司 | 肽缓释组合物 |
| US5726061A (en) | 1996-10-08 | 1998-03-10 | Smithkline Beechum Corporation | Method of diagnosing and monitoring colorectal cancer |
| US7053263B2 (en) | 1996-10-15 | 2006-05-30 | The Regents Of The University Of California | Mouse models of human prostate cancer progression |
| HUP0001957A3 (en) | 1997-02-03 | 2000-12-28 | Dow Agrosciences Llc | 2-methoxyimino-2-(pyridinyloxymethyl)phenyl acetamides with carboxylic acid derivatives on the pyridine ring as fungicides, intermediates, preparation and use thereof |
| US5840329A (en) | 1997-05-15 | 1998-11-24 | Bioadvances Llc | Pulsatile drug delivery system |
| US6506607B1 (en) | 1997-12-24 | 2003-01-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the identification and assessment of prostate cancer therapies and the diagnosis of prostate cancer |
| WO1999065494A1 (en) | 1998-06-15 | 1999-12-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| AU754529B2 (en) | 1998-09-22 | 2002-11-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanophenyl derivatives |
| ATE240944T1 (de) | 1998-09-22 | 2003-06-15 | Degussa | Verfahren zur herstellung von imidazolidin-2,4- dionen |
| WO2000026195A1 (en) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | G.D. Searle & Co. | Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US6472415B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-10-29 | Biophysica, Inc. | Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes |
| WO2000044731A1 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | G.D. Searle & Co. | Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| WO2001007048A1 (en) | 1999-07-21 | 2001-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| US6479063B2 (en) | 1999-12-27 | 2002-11-12 | Kenneth Weisman | Therapeutic uses of hormonal manipulation using combinations of various agents to treat atherosclerosis |
| GB0008368D0 (en) | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| US6570025B1 (en) | 2000-05-31 | 2003-05-27 | Mitsui Chemicals, Inc. | Sulfur compound and use thereof |
| ES2284641T3 (es) | 2000-05-31 | 2007-11-16 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Inhibidores de la adhesion celular mediada por alfa-l-beta-2. |
| US6482829B2 (en) | 2000-06-08 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor |
| US20040077605A1 (en) | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| WO2002053155A1 (en) | 2000-12-30 | 2002-07-11 | Geron Corporation | Telomerase inhibitor |
| FR2823209B1 (fr) | 2001-04-04 | 2003-12-12 | Fournier Lab Sa | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique |
| US6710037B2 (en) | 2001-05-01 | 2004-03-23 | Schering Corporation | Method of treating androgen-dependent disorders |
| HUP0402338A3 (en) | 2001-10-01 | 2008-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Spiro-hydantoin compounds, their use as anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions containing them and intermediates for preparing them |
| EP1453516A2 (de) | 2001-10-17 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
| US6861432B2 (en) | 2001-11-23 | 2005-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors |
| GB0200283D0 (en) | 2002-01-08 | 2002-02-20 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| DE10218963A1 (de) | 2002-04-27 | 2003-11-20 | Aventis Pharma Gmbh | Zubereitungen zur topischen Applikation von antiandrogen wirksamen Substanzen |
| TW200407324A (en) | 2002-05-17 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
| AU2003262717A1 (en) | 2002-08-15 | 2004-03-03 | Genzyme Corporation | Brain endothelial cell expression patterns |
| AU2002951247A0 (en) | 2002-09-06 | 2002-09-19 | Alchemia Limited | Compounds that interact with kinases |
| US20060025589A1 (en) | 2002-10-01 | 2006-02-02 | Jean Binet | 2-Thiohydantoine derivative compounds and use thereof for the treatment of diabetes |
| FR2845385B1 (fr) | 2002-10-04 | 2004-12-31 | Fournier Lab Sa | Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique |
| FR2845384B1 (fr) | 2002-10-04 | 2004-12-31 | Fournier Lab Sa | Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique |
| WO2004030633A2 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Cypress Bioscience, Inc. | Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders |
| FR2850652B1 (fr) | 2003-01-31 | 2008-05-30 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases |
| JP2004252175A (ja) | 2003-02-20 | 2004-09-09 | Kyocera Mita Corp | 現像装置、画像形成装置および現像剤の回収方法 |
| WO2004111012A1 (ja) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | イミダゾリジン誘導体 |
| KR20060027338A (ko) | 2003-06-12 | 2006-03-27 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 벤즈 아미드 유도체 또는 그 염 |
| WO2004111031A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Novo Nordisk A/S | Pyridinyl carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors |
| PE20050444A1 (es) | 2003-10-31 | 2005-08-09 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa |
| US7256208B2 (en) | 2003-11-13 | 2007-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function |
| EP1709152A4 (en) | 2003-12-15 | 2007-11-07 | Univ California | MOLECULAR SIGNATURE OF PTEN TUMOR SUPPRESSOR |
| ATE502298T1 (de) | 2003-12-19 | 2011-04-15 | Univ California | Verfahren und materialien zur beurteilung von prostatakrebstherapien |
| AU2005232526B2 (en) | 2004-02-24 | 2011-06-23 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds |
| EP1732543B1 (en) | 2004-03-15 | 2017-05-10 | PTC Therapeutics, Inc. | Tetracyclic carboline deratives for inhibiting angiogenesis |
| EP1621539A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
| EP1621536A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
| TW200612920A (en) | 2004-08-03 | 2006-05-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel imidazolidine derivatives |
| TW200621723A (en) | 2004-09-09 | 2006-07-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel imidazolidine derivative and use thereof |
| CA2579732C (en) | 2004-09-10 | 2014-08-12 | Nitec Pharma Ag | Tablets with site time-controlled gastrointestinal release of active ingredient |
| EP1868644A1 (en) | 2005-03-23 | 2007-12-26 | Pfizer Products Incorporated | Therapy of prostate cancer with ctla4 antibodies and hormonal therapy |
| KR101169832B1 (ko) | 2005-05-13 | 2012-07-30 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 디아릴히단토인 화합물 |
| US7709517B2 (en) | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| FR2889189A1 (fr) | 2005-07-28 | 2007-02-02 | Cerep Sa | Composes derives d'hydantoine et leur utilistion en tant qu'antagonistes de mchr-1 |
| GB0521373D0 (en) | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
| CN101032486B (zh) | 2006-03-08 | 2011-05-11 | 张宏 | 逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性的药用植物增效剂 |
| CN101032483B (zh) | 2006-03-09 | 2011-05-04 | 陈德桂 | 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用 |
| EP3412290B1 (en) | 2006-03-27 | 2021-03-03 | The Regents of The University of California | Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases |
| CN101460467B (zh) | 2006-03-29 | 2012-09-19 | 加利福尼亚大学董事会 | 二芳基硫代乙内酰脲化合物 |
| EP1891964A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-27 | AEterna Zentaris GmbH | Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits |
| CN104306977A (zh) | 2006-08-25 | 2015-01-28 | 库伽尔生物科技公司 | 治疗癌症的方法和组合物 |
| WO2008024485A2 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Cougar Biotechnology, Inc. | Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent |
| EP1905439A1 (en) | 2006-09-24 | 2008-04-02 | GPC Biotech AG | Second line treatment of metastatic hormone refractory prostate cancer using satraplatin |
| JP4993996B2 (ja) | 2006-10-20 | 2012-08-08 | フクダ電子株式会社 | 輸液ポンプモニタリング装置 |
| US8461343B2 (en) | 2007-03-27 | 2013-06-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of thiohydantoins |
| JP5535925B2 (ja) | 2007-10-26 | 2014-07-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | アンドロゲン受容体調節物質としてのジアリールヒダントイン化合物 |
| CA2703792A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Novartis Ag | Corticosteroids to treat epothilone or epothilone derivative induced diarrhea |
| JOP20090061B1 (ar) | 2008-02-11 | 2021-08-17 | Ferring Int Center Sa | طريقة معالجة سرطان البروستاتا بمضادات الهرمونات التناسلية GnRH |
| US20140187641A1 (en) * | 2012-08-23 | 2014-07-03 | Gtx | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| RU2548918C2 (ru) | 2009-02-24 | 2015-04-20 | Медивэйшн Простейт Терапьютикс, Инк. | Специфические соединения диарилгидантоина и диарилтиогидантоина |
| US8729082B2 (en) * | 2009-04-29 | 2014-05-20 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted imidazoquinoxalines |
| SI3124481T1 (en) | 2010-02-16 | 2018-06-29 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor modulators and their use |
| BR112012021406B1 (pt) | 2010-02-24 | 2021-08-10 | Medivation Prostate Therapeutics Llc | Processos para a síntese dos compostos de diariltioidantoína e diarilidantoína |
| WO2012018948A2 (en) * | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Novel treatment of prostate carcinoma |
| US20130253035A1 (en) * | 2010-08-16 | 2013-09-26 | Duke University | Camkk-beta as a target for treating cancer |
| US9314473B2 (en) * | 2011-02-03 | 2016-04-19 | Pop Test Oncology Limited Liability Company | System and method for diagnosis and treatment |
| WO2012142208A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Bifunctional akr1c3 inhibitors/androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| WO2012145330A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | The University Of British Columbia | Fluorene-9-bisphenol compounds and methods for their use |
| WO2012158884A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical compositions and methods for treating cancer |
| BR112014002200A2 (pt) | 2011-07-29 | 2017-03-07 | Medivation Prostate Therapeutics Inc | tratamento de câncer de mama |
| EP2744773B1 (en) * | 2011-08-19 | 2016-11-02 | British Columbia Cancer Agency Branch | Fluorinated bisphenol ether compounds and methods for their use |
| US20130079241A1 (en) * | 2011-09-15 | 2013-03-28 | Jianhua Luo | Methods for Diagnosing Prostate Cancer and Predicting Prostate Cancer Relapse |
| WO2013079964A1 (en) * | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Astrazeneca Ab | Combination treatment of cancer |
| ES2888425T3 (es) | 2012-02-24 | 2022-01-04 | Univ Chicago | Métodos y composiciones relacionados con el antagonismo del receptor de glucocorticoides y con el cáncer de próstata |
| WO2013152342A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination |
| FR2989357B1 (fr) | 2012-04-12 | 2016-02-05 | Allia | Conditionnement unique pour un ensemble sanitaire comprenant une cuvette de wc suspendu et un bati-support associe |
| DK3533792T3 (da) | 2012-06-07 | 2021-06-28 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Krystallinske former af en androgenreceptormodulator |
| SI3725778T1 (sl) | 2012-09-11 | 2022-02-28 | Medivation Prostate Therapeutics Llc | Formulacije enzalutamida |
| MY180834A (en) | 2012-09-26 | 2020-12-10 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
| JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
| CA2909591C (en) | 2013-04-23 | 2017-03-28 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate composition with proteinaceous subcoat |
| AU2014358850A1 (en) | 2013-12-06 | 2016-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Estrogen receptor modulator for the treatment of locally advanced or metastatic estrogen receptor positive breast cancer |
| DK3226842T3 (da) | 2014-12-05 | 2021-01-25 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Anticancersammensætninger |
| MA41107A (fr) | 2014-12-05 | 2017-10-10 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Compositions anti-cancéreuses |
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| AU2018351714A1 (en) * | 2017-10-16 | 2020-04-30 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer |
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