JP2015514796A - ２から３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で癌を治療するのに使用するためのデキサナビノールまたはこの誘導体 - Google Patents

Abstract

患者における癌を治療する方法であって、該患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの量のデキサナビノールまたはこの誘導体を投与することを含む方法が記載されている。

Description

本発明は、細胞増殖の軽減および／または癌細胞のアポトーシスを含む、癌を治療するための医薬品および方法を提供する。

より具体的には、本発明は、癌を治療するための特定投与量のデキサナビノールまたはこの誘導体の使用を提供する。

デキサナビノールは、米国特許第４，８７６，２７６号明細書に開示されている１，１‐ジメチルヘプチル‐（３Ｓ，４Ｓ）‐７‐ヒドロキシ‐Δ^６‐テトラヒドロカンナビノールである。デキサナビノールは非向精神薬カンナビノイドであり、インビトロで黒色腫細胞を迅速に殺傷することがこれまでに実証されている。

国際特許出願ＷＯ２００９／００７７００には、黒色腫癌細胞の治療におけるデキサナビノールの使用が記載されている。デキサナビノールのアポトーシス効果が記載されているが、作用機序は開示されておらず、当時は十分に理解されていなかった。従って、この薬物を黒色腫以外の他の癌細胞に使用することの適用可能性については、これまで予測不可能であった。この先願では、デキサナビノールが黒色腫細胞において核因子カッパＢ（ＮＦκＢ）の阻害を介して作用することにより、黒色腫の治療を提供することが開示されている。さらに、黒色腫においてデキサナビノールはアポトーシスを誘導し、細胞増殖を阻害することが示されている。

しかしながら、デキサナビノールの作用機序は、単にＮＦκＢに対する結合を介するよりも複雑である。国際特許出願ＷＯ２０１１／０３０１０６には、１０から２０μＭの血漿濃度を達成するのに十分な投与量で投与した場合に、タンパク質Ｎ‐メチル‐Ｄ‐アスパルテート（ＮＭＤＡ）、シクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ‐２）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ‐ａ）、核因子カッパＢ（ＮＦΚＢ）、サイクリン依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ２／ＡおよびＣＤＫ５／ｐ２５、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびファルネシルトランスフェラーゼに対して効果を有するデキサナビノールが記載されている。

国際特許出願ＷＯ０３／０７７８３２には、癌細胞増殖の軽減におけるデキサナビノールの使用が記載されている。また、この増殖の減少は、炎症関連遺伝子の調節に関して記載されている。

しかしながら、驚くべきことに、本発明者らは今回、デキサナビノールまたはこの誘導体のある特定の投与量および投与計画の投与（施行）が従来技術に対して有利および新規であることを見出した。

米国特許第４，８７６，２７６号明細書 国際公開第２００９／００７７００号 国際公開第２０１１／０３０１０６号 国際公開第２００３／０７７８３２号

デキサナビノールまたはこの誘導体のある特定の投与量の投与は、癌細胞のアポトーシスを引き起こすことによって、および／または癌細胞の増殖を軽減することによって有効な癌治療であることが見出された。

デキサナビノールの公知の直接的および間接的な標的は以下のとおりである：
Ｎ‐メチル‐Ｄ‐アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体
デキサナビノールは、神経保護薬として当初は開発された。この神経保護作用は、ＮＭＤＡ受容体を遮断する能力によるものである。これは、非競合性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストのものに近い別の部位であって、グルタメート、グリシンおよびポリアミンの認識部位とは別の部位と相互作用することによって、ＮＭＤＡ受容体を立体特異的に遮断する。幾つかの他の非競合性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとは異なり、デキサナビノールは精神作用効果を生じず、一般にはヒトで耐容性良好である。

シクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ‐２）
デキサナビノールは、ＮＭＤＡ受容体遮断能とは無関係の抗炎症特性および抗酸化特性を有する。抗炎症活性は、酵素シクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ‐２）によって生成されるＰＧＥ２の分泌を軽減するデキサナビノールの能力に関連していた。ＣＯＸ‐２は、アラキドン酸（ＡＡ）のプロスタグランジン（ＰＧ）および他のエイコサノイド（炎症特性を示し、炎症に関与することが公知の化合物のファミリー）への代謝に関与するシクロオキシゲナーゼアイソフォームの１つである。最も一般的なＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）は、酵素の活性部位を修飾してＡＡ基質のＰＧＥ２への変換を妨げることによってＣＯＸ活性を阻害する（Ｈｉｎｚ Ｂ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３００：３６７−３７５，２００２）。デキサナビノールが示すＰＧＥ２阻害活性は、ＣＯＸ‐２酵素活性のレベルではなく遺伝子調節のレベルで起こることが開示されている（ＷＯ２００３／０７７８３２）。

腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ‐ａ）
デキサナビノールは、ＴＮＦ‐ａの生成または作用を遮断することができることが見出された。この阻害は、転写後レベルで起こる可能性が最も高い。

国際特許出願ＷＯ９７／１１６６８およびＷＯ０１／９８２８９に開示されているように、デキサナビノールは、ＴＮＦ‐ａの生成または作用を遮断することが見出された。頭部損傷モデルにおいて、デキサナビノールがＴＮＦ‐ａのｍＲＮＡレベルに影響を及ぼさなかったことから、サイトカインの阻害は転写後段階で起こると仮定された（Ｓｈｏｈａｍｉ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏ．７２：１６９−７７，１９９７）。

ヒトＴＮＦ‐ａは最初に２７ｋｄの膜貫通前駆体タンパク質に翻訳されて、これがＴＮＦ‐ａ変換酵素（ＴＡＣＥ）によって１７ｋｄの分泌型に切断される。ＲＴ‐ＰＣＲ実験に基づいて、Ｓｈｏｓｈａｎｙらは、デキサナビノールはＴＮＦ‐ａ ｍＲＮＡに有意な効果を及ぼさないのに対して、ＴＡＣＥのｍＲＮＡレベルを有意に減少させたと報告したが、これは、この薬物が分泌阻害のレベルで作用するという仮説を支持している。

核因子カッパＢ（ＮＦκＢ）
デキサナビノールは、ＩＫＢ２のリン酸化および分解を阻害することによって核因子カッパＢ（ＮＦκＢ）を間接的に阻害する実験的な証拠がある。

Ｊｕｔｔｌｅｒ，Ｅ ｅｔ ａｌ．（２００４）（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４７（４）；５８０−９２．）では、デキサナビノールがＮＦκＢを阻害する証拠が示された。デキサナビノールは、（１）ＮＦカッパＢの阻害因子であるＩカッパＢアルファのリン酸化および分解、ならびにＮＦカッパＢの核転座を阻害する；デキサナビノールは、（２）ＮＦカッパＢの転写活性ならびに（３）ＮＦカッパＢ標的遺伝子である腫瘍壊死因子アルファおよびインターロイキン‐６（ＴＮＦ‐アルファおよびＩＬ‐６）のｍＲＮＡ蓄積を軽減する。

サイクリン依存性キナーゼ：ＣＤＫ２／ＡおよびＣＤＫ５／ｐ２５
デキサナビノールは、直接アッセイした場合にはＣＤＫ２およびＣＤＫ５に対して有意な直接的活性を有していなかった。しかしながら、本発明者らは、このような効果を媒介し得るより多くの細胞内ネットワークが依然として存在する状況では、ＣＤＫが間接的に影響を受けると考える。

ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）
ヒストンアセチルトランスフェラーゼは公知の癌標的である。デキサナビノールがこの標的に対して活性を有するかについてのアッセイデータはないが、この標的における活性が予測されているので有益であり得る。

ファルネシルトランスフェラーゼ
ファルネシルトランスフェラーゼは公知の癌標的である。デキサナビノールがこの標的に対して活性を有するかについてのアッセイデータはないが、この標的における活性が予測されている。

さらに、デキサナビノールまたはこの誘導体は、以下のバイオマーカーの１つ以上に影響を及ぼし得る：
タムスタチン、血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）、血管内皮成長因子Ｄ（ＶＥＧＦ−Ｄ）、可溶性血管内皮成長因子受容体１（ｓＶＥＧＦＲ１）、可溶性血管内皮成長因子受容体２（ｓＶＥＧＦＲ２）、胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、間質細胞由来因子１ａ（ＳＤＦ１α）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−ＡＡ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−ＡＢ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−ＢＢ）、アンジオポエチン−１、トロンボスポンジン−１および／またはインターロイキン８（ＩＬ−８）。

デキサナビノールは、複数のタンパク質に癌および癌治療に重要と考えられる効果を有する。これらの効果の幾つかは直接的であるのに対して、他のものは間接的である。デキサナビノールが多数の標的に効果を有することは非常に重要であり、このため、この化合物は様々な癌に有益である。

従って、本発明の第１の態様によれば、患者における癌を治療する方法であって、該患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの量のデキサナビノールまたはこの誘導体を投与することを含む方法が提供される。

従って、デキサナビノールまたはこの誘導体の投与量は、とりわけ、癌の重症度、癌の性質、患者の性別、即ち男性または女性などに応じて変化し得るが、患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇであり得る。

本発明のさらなる態様によれば、患者における癌を治療する方法であって、約１０から約１００μＭのデキサナビノールの血漿濃度を達成するのに十分な量のデキサナビノールまたはこの誘導体を投与することを含む方法が提供される。

好ましくは、本発明のこの態様の方法は、約＞２０から約１００μＭのデキサナビノールの血漿濃度を達成するのに十分な量のデキサナビノールまたはこの誘導体を投与することを含む。

本発明のこの態様のデキサナビノールまたはこの誘導体の投与量は、とりわけ、癌の重症度、癌の性質、患者の性別、即ち男性または女性などに応じて変化し得るが、約２１μＭ、約２５μΜ、約３０μΜ、約３５μＭ、約４０μΜ、約４５μＭ、約５０μＭ、約５５μΜ、約６０μΜ、約６５μΜ、約７０μΜ、約７５μΜ、約８０μＭ、約８５μΜ、約９０μΜ、約９５μΜまたは約１００μΜであり得る。

より具体的には、この方法は、患者において少なくとも２時間維持されるデキサナビノールまたはこの誘導体の血漿濃度を達成するのに十分な有効量の上記デキサナビノールまたはこの誘導体を投与することを含み得る。

当業者であれば、前述の投与計画および投与頻度は、とりわけ、癌の重症度、癌の性質、患者の性別、即ち男性または女性などに応じて変化し得るが、例えば一般に、３週間サイクルで１週間にわたって週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回または毎日の投与計画に基づくものであり得ることを理解するであろう。または、投与計画は、一般に、３週間サイクルで２週間にわたって週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回または毎日の投与計画に基づくものであり得る。または、投与計画は、一般に、３週間サイクルで３週間にわたって週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回または毎日の投与計画に基づくものであり得る。または、投与計画は、一般に、４週間サイクルで１週間にわたって週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回または毎日の投与計画に基づくものであり得る。または、投与計画は、一般に、４週間サイクルで２週間にわたって週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回または毎日の投与計画に基づくものであり得る。または、投与計画は、一般に、４週間サイクルで３週間にわたって週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回または毎日の投与計画に基づくものであり得る。または、投与計画は、一般に、４週間サイクルで４週間にわたって週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回または毎日の投与計画に基づくものであり得る。

一連の治療は、１、２、３、４、５、６またはこれ以上のサイクルを含み得る。個々の患者の反応に応じて、治療をさらに継続することが想定され得る。

デキサナビノールまたはこの誘導体を注入によって投与する場合、注入の持続時間は変化し得る。従って、注入は、サイクル中の各治療日において１５分間、３０分間、４５分間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間または６時間の期間にわたって静脈内注入として行われ得る。

本発明のさらなる態様によれば、デキサナビノールまたはこの誘導体を含む治療剤であって、患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの量のデキサナビノールまたはこの誘導体を該患者に投与できる治療剤が提供される。

従って、デキサナビノールまたはこの誘導体を含む治療薬は、とりわけ、癌の重症度、癌の性質、患者の性別、即ち男性または女性などに応じて変化し得るが、患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇのデキサナビノールまたはこの誘導体を含み得る。

本発明のこの態様の治療剤は、約＞２０から約１００μＭのデキサナビノールの血漿濃度を達成するのに十分な量のデキサナビノールまたはこの誘導体を投与することを含む。

本発明のこの態様のデキサナビノールまたはこの誘導体の投与量は、とりわけ、癌の重症度、癌の性質、患者の性別、即ち男性または女性などに応じて変化し得るが、約２１μΜ、約２５μΜ、約３０μΜ、約３５μＭ、約４０μＭ、約４５μΜ、約５０μΜ、約５５μΜ、約６０μΜ、約６５μＭ、約７０μＭ、約７５μＭ、約８０μΜ、約８５μＭ、約９０μＭ、約９５μΜまたは約１００μΜであり得る。

本発明はさらに、癌を治療するための医薬品の製造におけるデキサナビノールまたはこの誘導体の使用であって、該医薬品中のデキサナビノールまたはこの誘導体の量が、患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇである使用を提供する。

従って、上記医薬品の製造におけるデキサナビノールまたはこの誘導体の使用では、デキサナビノールまたはこの誘導体の量は、とりわけ、癌の重症度、癌の性質、患者の性別、即ち男性または女性などに応じて変化し得るが、患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇのデキサナビノールまたはこの誘導体を含み得る。

本発明はさらに、癌を治療するための医薬品の製造におけるデキサナビノールまたはこの誘導体の使用であって、該医薬品中のデキサナビノールまたはこの誘導体の量が、患者における約＞２０から約１００μＭのデキサナビノールの血漿濃度を達成するのに十分なものである使用を提供する。

本発明のこの態様の医薬品中のデキサナビノールまたはこの誘導体の量は、とりわけ、癌の重症度、癌の性質、患者の性別、即ち男性または女性などに応じて変化し得るが、約２１μＭ、約２５μΜ、約３０μΜ、約３５μＭ、約４０μΜ、約４５μＭ、約５０μＭ、約５５μΜ、約６０μΜ、約６５μΜ、約７０μΜ、約７５μΜ、約８０μＭ、約８５μΜ、約９０μΜ、約９５μΜまたは約１００μΜであり得る。

本発明のさらにさらなる態様によれば、医薬として許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合されたデキサナビノールまたはこの誘導体を含む医薬組成物であって、該デキサナビノールまたはこの誘導体が、患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの量である医薬組成物が提供される。

本発明のこの態様の医薬組成物は、患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇのデキサナビノールまたはこの誘導体を含み得る。

さらに、本発明のこの態様によれば、医薬として許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合されたデキサナビノールまたはこの誘導体を含む医薬組成物であって、デキサナビノールまたはこの誘導体の量が、患者における約＞２０から約１００μＭのデキサナビノールの血漿濃度を達成するのに十分なものである医薬組成物が提供される。

本発明のこの態様の医薬組成物中のデキサナビノールまたはこの誘導体の量は、とりわけ、癌の重症度、癌の性質、患者の性別、即ち男性または女性などに応じて変化し得るが、約２１μＭ、約２５μΜ、約３０μΜ、約３５μＭ、約４０μΜ、約４５μＭ、約５０μＭ、約５５μΜ、約６０μΜ、約６５μΜ、約７０μΜ、約７５μΜ、約８０μＭ、約８５μΜ、約９０μΜ、約９５μΜまたは約１００μΜであり得る。

本発明のこの態様の医薬組成物は、医薬として許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合された約２００ｍｇから約２，０００ｍｇのデキサナビノールまたはこの誘導体を含み得る。

本発明のこの態様の医薬組成物中のデキサナビノールまたはこの誘導体の量は、とりわけ、癌の重症度、癌の性質、患者の性別、即ち男性または女性などに応じて変化し得るが、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，０５０ｍｇ、約１，１００ｍｇ、約１，１５０ｍｇ、約１，２００ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，３００ｍｇ、約１，３５０ｍｇ、約１，４００ｍｇ、約１，４５０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，５５０ｍｇ、約１，６００ｍｇ、約１，６５０ｍｇ、約１，７００ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約１，８００ｍｇ、約１，８５０ｍｇ、約１，９００ｍｇ、約１，９５０ｍｇまたは約２，０００ｍｇであり得る。

デキサナビノールまたはこの誘導体は、タンパク質Ｎ‐メチル‐Ｄ‐アスパルテート（ＮＭＤＡ）、シクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ‐２）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ‐ａ）、核因子カッパＢ（ＮＦκＢ）、サイクリン依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ２／ＡおよびＣＤＫ５／ｐ２５、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびファルネシルトランスフェラーゼに対して同時に、連続してまたは個別に効果を有し得ると理解されよう。

本発明の癌の治療では、癌は、腺腫、星状細胞腫、肛門癌、良性腫瘍、芽細胞腫、脳癌、脳転移、乳癌、癌（悪性新生物）、基底細胞癌腫、胆管癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、上皮癌腫、胆嚢癌、胃癌腫、生殖細胞腫瘍、多形性神経膠芽腫、神経膠芽腫、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌腫、高悪性度神経膠腫、肝内胆管癌、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））、口唇癌、肝臓癌、リンパ腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、転移性癌、骨髄腫、非小細胞肺癌、食道癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、原発性癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、小細胞肺癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、甲状腺癌腫、膀胱癌および子宮癌の１つ以上であり得る。特に、癌は、脳転移および高悪性度神経膠腫の１つ以上であり得る。

脳転移
脳転移は、癌患者の１０から３０％で発生する最も多い頭蓋内新生物であり、罹患率および死亡率の大きな原因である。成人の中では、肺癌は、これらの症例の約半分を占める。脳転移性である他の原発性疾患としては、乳癌（症例の１５から２０％）、黒色腫（１０％）、腎臓癌、結腸直腸癌、リンパ腫および原発不明腫瘍が挙げられる［Ｎｏｒｄｅｎ，２００５］。より有効な全身療法および検出の増強により転移性原発性疾患を有する患者の生存がより長期であることを含む多数の理由により、脳転移の発生率が増加している。現在の治療法としては、手術、定位放射線手術（ＳＲＳ）、全脳照射（ＷＢＲＴ）および化学療法が挙げられる。再発する転移については、放射線療法以外のＦＤＡに認可された治療法がない。様々な予後因子によれば、脳転移を有する患者の生存期間中央値は、２．３から１３．５カ月間の範囲である［Ｇａｓｐａｒ，２０００］。

高悪性度神経膠腫
原発性悪性神経膠腫、特に神経膠芽腫（ＧＢＭ）は、２番目に多い頭蓋内新生物の代表的なものである。標準治療による生存期間中央値は、１４カ月間である。新たに診断された神経膠腫患者のための治療は進歩しているにもかかわらず、基本的にはすべての患者が疾患の再発を経験することになる。再発性疾患を有する患者の場合、従来の化学療法は一般には有効ではなく、奏効率は＜２０％である。脳転移性癌と同様に、原発性神経膠腫からの拡散および軟膜転移の頻度が高い。最近のゲノム規模の研究により、ＧＢＭは、共通の遺伝子異常によって下位分類され得る異種群の疾患であることが確認された［Ｐａｒｓｏｎｓ，２００８；ＭｃＬｅｎｄｏｎ，２００８］。部分的には、基礎的な遺伝的特徴が治療反応性を決定し得るので、治療法をパーソナライズする必要があると思われる。悲惨な予後およびほとんど有効ではない治療により、明らかに新たな治療法が脳癌患者に非常に必要とされている。

さらに、癌は、膵臓癌腫、神経膠芽腫、胃癌腫、食道癌腫、卵巣癌腫、腎臓癌腫および甲状腺癌腫の１つ以上から選択され得る。

従って、デキサナビノールまたはこの誘導体は、治療有効量であろう。本発明によれば、治療有効量は、癌細胞のアポトーシス、癌細胞増殖の阻害、腫瘍形成の阻害および／または細胞毒性の誘導に有効な量を意味し得る。

本発明の方法または使用は、癌細胞の腫瘍形成を阻害するのに十分な治療有効量のデキサナビノールまたはこの誘導体を投与することを含み得る。

またはもしくは加えて、本発明の方法または使用は、癌細胞における細胞毒性を誘導するのに十分な治療有効量のデキサナビノールまたはこの誘導体を投与することを含み得る。

またはもしくは加えて、本発明の方法または使用は、癌細胞のアポトーシスを誘導するのに十分な治療有効量のデキサナビノールまたはこの誘導体を投与することを含み得る。

本発明は、癌細胞が前悪性、悪性、原発性、転移性または多剤耐性であり得ることを意図する。

または、癌の治療は、癌細胞を有効量のデキサナビノールまたはこの誘導体と接触させることによって癌細胞の腫瘍形成を阻害することを含み得る。腫瘍形成の阻害はまた、癌細胞における細胞毒性および／またはアポトーシスを誘導することを含み得る。

さらに、上記本発明の方法または使用は、とりわけ、現在用いられている化学療法剤と比較して、毒性の軽減、副作用の軽減および／または耐性の軽減を示すので有利である。

癌の治療および／または予防のために、第２の治療を上記デキサナビノールまたはこの誘導体と組み合わせて癌細胞に提供することがさらに意図される。第２の治療剤は、化学療法剤、免疫療法剤、遺伝子療法または放射線療法剤を含み得る。第２の治療剤が本発明の治療に含まれる場合、第２の治療剤をデキサナビノールまたはこの誘導体と個別に、同時にまたは連続して投与し得る。

様々な第２のまたはさらなる治療剤をデキサナビノールまたはこの誘導体と併せて使用することができ、好ましくは、第２のまたはさらなる治療剤は、化学療法剤、免疫療法剤、遺伝子療法剤および放射線療法剤からなる群より選択され得る。

本発明のさらなる態様によれば、デキサナビノールまたはこの誘導体を、第２の治療法が化学療法剤；アルキル化剤、例えばカルムスチンまたはテモゾラミド；有糸分裂阻害剤、例えばタキサン（例えば、パクリタキソールまたはドセタキソール）またはビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデスチンまたはビノレルビン）；プラチナ系化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチンまたはサトラプラチン）；ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（例えば、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセドまたはプララトレキセート）；ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、シタラビン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ゲムシタビン）；チミジル酸合成酵素阻害剤（例えば、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフールまたはフロクスウリジン）；アスピリン；非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イブプロフェン）；ステロイド系抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロンまたはコルチゾール）；非薬物腫瘍治療剤；放射線療法；腫瘍塞栓術；手術；および超音波の１つ以上からなる群より選択される、第２の治療法と組み合わせて、個別に、同時にまたは連続して投与し得る。

従って、本発明のこの態様によれば、少なくとも第２の治療剤と組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体が提供される。より具体的には、本発明は以下のものを提供する：
個別に、同時にまたは連続してアルキル化剤、例えばカルムスチンまたはテモゾラミドと組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体；
個別に、同時にまたは連続して有糸分裂阻害剤、例えばタキサン（例えば、パクリタキソールまたはドセタキソール）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデスチンまたはビノレルビン）と組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体；
個別に、同時にまたは連続してプラチナ系化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン）と組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体；
個別に、同時にまたは連続してジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（例えば、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセドまたはプララトレキセート）と組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体；
個別に、同時にまたは連続してＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、シタラビン）と組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体；
個別に、同時にまたは連続してリボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ゲムシタビン）と組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体；
個別に、同時にまたは連続してチミジル酸合成酵素阻害剤（例えば、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン）と組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体；
個別に、同時にまたは連続してアスピリンと組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体；
個別に、同時にまたは連続して非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イブプロフェン）と組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体；
個別に、同時にまたは連続してステロイド系抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロンまたはコルチゾール）と組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体；
個別に、同時にまたは連続して非薬物腫瘍治療剤と組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体；
個別に、同時にまたは連続して放射線療法と組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体；
個別に、同時にまたは連続して腫瘍塞栓術と組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体；
個別に、同時にまたは連続して手術と組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体；および／または
個別に、同時にまたは連続して超音波と組み合わせたデキサナビノールまたはこの誘導体。

本明細書で使用される「誘導体」という用語は、とりわけ、溶媒和物などの通常公知のあらゆるデキサナビノール誘導体を含むものである。記載される使用／方法のいずれか１つで使用することができる本明細書に記載される化合物の対応する溶媒和物を調製、精製および／または処理することが都合がよいかまたは望ましい場合がある。溶媒和物という用語は、本明細書では、溶質、例えば化合物または化合物の塩と溶媒との複合体を指すのに使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、基質１分子当たりに存在する水分子の数に応じて、水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと称され得る。誘導体という用語は、特に塩を含むものである。デキサナビノールの適切な塩は周知であり、従来技術に記載されている。有機酸および無機酸と塩基との塩は、医薬として許容される塩を作るのに使用され得る。このような酸としては、限定されないが、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸およびパルミチン酸が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化アンモニウムなどの化合物が挙げられる。当業者であれば、デキサナビノールの医薬として許容される第四級アンモニウム誘導体を作るのに使用することができる四級化剤を熟知している。これらとしては、限定されないが、ヨウ化メチルおよび硫酸メチルならびにヨウ化エチルおよび硫酸エチルが挙げられる。

デキサナビノールおよびこの誘導体ならびに／またはこれらの組み合わせはこれ自体が公知であり、当業者に公知の方法を使用して調製することもできるし、または商業的に入手することもできる。特に、デキサナビノールおよびこの調製方法は、米国特許第４，８７６，２７６号明細書に開示されている。

デキサナビノールまたはこの誘導体は、とりわけ治療するべき癌の性質に応じて、任意の従来の適切な経路によって様々な方法で投与することができる。従って、デキサナビノールまたはこの誘導体は、局所投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、経口投与、非経口投与、髄腔内投与、直腸投与または鼻腔内投与することができる。

本発明者らは特に、上記デキサナビノールまたはこの誘導体の方法または使用であって、デキサナビノールまたはこの誘導体を静脈内（ＩＶ）投与することを含む方法または使用を提供する。

静脈内投与の場合、上記本発明の医薬組成物は、溶媒、例えばアルコールなど、例えばエタノールおよび界面活性剤、例えば非イオン性界面活性剤を含み得る。好ましい非イオン性界面活性剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油、例えばＢＡＳＦから入手できるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ポリエトキシル化３５ヒマシ油）である。本発明の医薬組成物はまた、抗酸化剤、例えばエデト酸（ＥＤＴＡ酸）および／またはビタミンＥ（ＤＬ−α−トコフェロール）を含み得る。

デキサナビノールは高親油性であるので、本発明の治療方法はまた、デキサナビノール治療を行う前に前投薬工程を含み得る。本発明によれば、デキサナビノールまたはこの誘導体を、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）およびエタノールの共溶媒混合物に溶解し得る。従って、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）を含有する抗癌剤との過敏性反応を予防するための標準的な施設プラクティスに従って、デキサナビノールまたはこの誘導体の各デキサナビノール静脈内注入を行う約３０分前に、前投薬を行い得る。

従って、一例として、このような前投薬は、
抗炎症剤／免疫抑制剤、例えばステロイド、例えばデキサメタゾン（ＩＶ）；
ヒスタミンＨ_２受容体アンタゴニスト、例えばラニチジン（ＩＶ）、シメチジン（ＩＶ）など；および
抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミン（ＩＶ）またはクロルフェナミン（ＩＶ）
の１つ以上からなり得る。

本発明の方法が上記前治療を含む場合、前治療の量は、とりわけ、投与するべきデキサナビノールまたはこの誘導体の量、前治療の性質などに応じて変化し得る。しかしながら、前治療は、望ましくは、
約１から約５０ｍｇの抗炎症剤／免疫抑制剤、例えばステロイド、例えば１０ｍｇまたは２０ｍｇのデキサメタゾン（ＩＶ）；
約１０から約１００ｍｇのヒスタミンＨ_２受容体アンタゴニスト、例えば５０ｍｇのラニチジン（ＩＶ）または５０ｍｇのシメチジン（ＩＶ）など；および
約１から約１００ｍｇの抗ヒスタミン剤、例えば５０ｍｇのジフェンヒドラミン（ＩＶ）または１０ｍｇのクロルフェナミン（ＩＶ）
の１つ以上を含み得る。

本発明のさらにさらなる態様によれば、
上記医薬組成物；および
上記前治療
を含むキットが提供される。

従って、本発明の使用、方法および／または組成物において、化合物は、錠剤、カプセル、糖衣錠、座薬、懸濁液、液剤、注射、例えば静脈内、筋肉内または腹膜内、インプラント、局所、例えば経皮、調製物、例えばゲル、クリーム、軟膏、エアロゾルまたはポリマー系または吸入剤の形態、例えばエアロゾルまたは粉末製剤として供され得る。

経口投与に適切な組成物としては、錠剤、カプセル、糖衣錠、液体懸濁液、液剤およびシロップが挙げられる。

皮膚への局所投与に適切な組成物としては、クリーム、例えば水中油型乳剤、油中水型乳剤、軟膏、ゲル、ローション、膏薬、皮膚軟化剤、コロイド分散剤、懸濁液、乳剤、オイル、スプレー、泡状物質、ムースなどが挙げられる。局所塗布に適切な組成物としては、例えば、脂質または特別な洗浄剤から構成されるリポソーム担体も挙げられ得る。

他のアジュバント、希釈剤または担体の例は以下のものである：
錠剤および糖衣錠の場合−充填剤、例えばラクトース、デンプン、微晶質セルロース、タルクおよびステアリン酸；潤滑剤／流動促進剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素；崩壊剤、例えばグリコール酸ナトリウムデンプンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；
カプセルの場合−αデンプンまたはラクトース；
経口または注射用の液剤または浣腸剤の場合−水、グリコール、アルコール、グリセリン、植物油；
座薬の場合−天然油もしくは硬化油またはワックス。

上記化合物もしくはこの誘導体および／もしくはこれらの組み合わせまたは任意の複合計画を、経皮的に、例えば経皮送達装置もしくは適切なビヒクルを介して、または例えば制御送達用のパッチに組み込むことができる軟膏基剤で投与することが可能である。このような装置は、例えば、経口または静脈内医薬品と比べて長期の治療期間を可能にし得るので有利である。

経皮送達装置の例としては、例えば、患者の皮膚を通じて化合物または物質を放出するのに適したパッチ、ドレッシング、バンデージまたはプラスターが挙げられ得る。当業者であれば、化合物または物質を経皮送達するのに使用することができる材料および技術を熟知しており、例示的な経皮送達装置は、ＧＢ２１８５１８７、ＵＳ３２４９１０９、ＵＳ３５９８１２２、ＵＳ４１４４３１７号、ＵＳ４２６２００３およびＵＳ４３０７７１７に示されている。

次に、ほんの一例として本発明を例示する。

［実施例１］
剤形／製剤：
デキサナビノール薬物製品は透明淡黄色の溶液であって、抗酸化剤としてエデト酸（ＥＤＴＡ酸）およびビタミンＥ（ＤＬ−α−トコフェロール）を含む５％（ｗ／ｖ）濃縮エタノール溶液およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油）共溶媒ビヒクルとして静脈内（ＩＶ）投与用に製剤化したものである。

投与前に、デキサナビノール薬物製品を滅菌０．９％塩化ナトリウムで希釈して、最終濃度０．２から４ｍｇ／Ｌとする。

［実施例２］
前投薬
デキサナビノールは高親油性である。これをＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）およびエタノールの共溶媒混合物に溶解する；従って、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）を含有する抗癌剤との過敏性反応を予防するための標準的な施設プラクティスに従って、各デキサナビノール注入を行う約３０分前に、以下の前投薬を行う：
前投薬は以下のものを含む：
１０ｍｇのデキサメタゾンＩＶ；
５０ｍｇのラニチジンＩＶ（または等価物）；および
５０ｍｇのジフェンヒドラミンＩＶ
または
２０ｍｇのデキサメタゾンＩＶ；
５０ｍｇのラニチジンＩＶ（または等価物）；および
１０ｍｇのクロルフェナミンＩＶ。

［実施例３］
進行性固形腫瘍を有する患者におけるデキサナビノールの安全性および認容性を評価するための薬物動態解析に基づく第１相用量漸増試験
これは、進行性固形腫瘍を有する患者におけるデキサナビノールの安全性、認容性および薬物動態（ＰＫ）についての第１相非盲検用量漸増試験である。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／エタノールで製剤化したデキサナビノールで治療する３人の患者コホートに適格参加者を参加させ、３週間サイクルの１日目、８日目および１５日目に３時間の注入として投与し、この間に安全性およびＤＬＴについてモニタリングする。

主要転帰尺度：
最大耐用量（ＭＴＤ）［タイムフレーム：各患者を２２日間経過観察する］
患者を漸増用量のデキサナビノールに順次割り当て、ＭＴＤ（患者に投与するのに安全な最高用量）または最大投与量（ＭＡＤ）を確立する。

３人の患者をコホートに参加させて各用量レベルを評価する。前のコホートの患者全員が１回目のサイクル（即ち、最初の３回の投与）を終了した後に２２日目まで観察し、用量制限毒性（ＤＬＴ）が生じなかった場合に、３人の新たな患者のコホートに対して用量漸増を行う。

ＮＣＩ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｖｅｒｓｉｏｎ４．０３に基づいて、ＤＬＴを重症度について等級付けする。

二次転帰尺度：
デキサナビノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒの曲線下面積（ＡＵＣ）［タイムフレーム：サイクル１−１日目および８日目：投与前（０時間）；注入開始の１、２、３時間後；注入終了の５、１０、１５、３０分後；注入終了の１、２、３、４、６、８、１０および２４時間後；１５日目：注入直前および注入終了時］
デキサナビノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒの最高濃度（Ｃｍａｘ）［タイムフレーム：サイクル１−１日目および８日目：投与前（０時間）；注入開始の１、２、３時間後；注入終了の５、１０、１５、３０分後；注入終了の１、２、３、４、６、８、１０および２４時間後；１５日目：注入直前および注入終了時］
デキサナビノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒの最低濃度（Ｃｍｉｎ）［タイムフレーム：サイクル１−１日目および８日目：投与前（０時間）；注入開始の１、２、３時間後；注入終了の５、１０、１５、３０分後；注入終了の１、２、３、４、６、８、１０および２４時間後；１５日目：注入直前および注入終了時］
有害事象（ＡＥ）の数［タイムフレーム：最後の注入終了から３０＋／−３日］
癌臨床試験のためのＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に従って、ＡＥを等級付けする。

腫瘍反応［タイムフレーム：スクリーニング時および２回の治療サイクル後ごと（＋／−１週間）］［安全性問題番号として指定］
ＲＥＣＩＳＴ１．１を使用した腫瘍反応評価。（ＣＴスキャンまたはＭＲＩによる評価）。完全寛解（ＣＲ）または部分寛解（ＰＲ）を確認するために、さらなるスキャンを実施する。適切な場合には、腫瘍マーカーを評価することができる。

［実施例４］
脳癌を有する患者におけるデキサナビノールの安全性およびＣＮＳ薬物動態についての第Ｉ相連続コホート非盲検用量漸増試験
これは、以前の治療が不成功であった脳癌患者におけるデキサナビノールの非盲検単一施設第Ｉ相３＋３用量漸増試験である。治療サイクル（２８日間）は、１日目、８日目、１５日目および２２日目に週１回３時間にわたってデキサナビノールを静脈内投与することからなる。

主要目的
再発性神経膠腫または脳転移を有する患者において静脈内投与したデキサナビノールの安全性および／または認容性ならびに推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定すること。

副次的目的
脳脊髄液（ＣＳＦ）および血清中のデキサナビノールへの曝露を評価すること。

全生存、無増悪生存および客観的な腫瘍反応によって測定した場合のデキサナビノールに対する反応の予備的証拠を評価すること。

分子表現型と患者の反応および生存との間の関連性を調べること。

ＦＡＣＴ−Ｂｒ機器を使用して疾患関連患者報告結果を調べること。

Claims (75)

1. 患者における癌を治療する方法であって、前記方法が該患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの量のデキサナビノールまたはこの誘導体を投与することを含む、方法。
2. デキサナビノールまたはこの誘導体の投与量が、患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。
3. 患者における癌を治療する方法であって、前記方法が約１０から約１００μＭのデキサナビノールの血漿濃度を達成するのに十分な量のデキサナビノールまたはこの誘導体を投与することを含む、方法。
4. 前記方法が、約＞２０から約１００μＭのデキサナビノールの血漿濃度を達成するのに十分な量のデキサナビノールまたはこの誘導体を投与することを含む、請求項３に記載の方法。
5. デキサナビノールまたはこの誘導体の投与量が、約２１μＭ、約２５μΜ、約３０μΜ、約３５μＭ、約４０μΜ、約４５μＭ、約５０μＭ、約５５μΜ、約６０μΜ、約６５μΜ、約７０μΜ、約７５μΜ、約８０μＭ、約８５μΜ、約９０μΜ、約９５μΜまたは約１００μΜである、請求項３または４に記載の方法。
6. デキサナビノールまたはこの誘導体の投与量が、患者において少なくとも２時間維持されるデキサナビノールまたはこの誘導体の血漿濃度を達成するのに十分なものである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. 投与計画が、３週間サイクルで１週間にわたって週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回または毎日投与することを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. 投与計画が、３週間サイクルで２週間にわたって週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回または毎日投与することを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
9. 投与計画が、３週間サイクルで３週間にわたって週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回または毎日投与することを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
10. 投与計画が、４週間サイクルで１週間にわたって週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回または毎日投与することを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
11. 投与計画が、４週間サイクルで２週間にわたって週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回または毎日投与することを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
12. 投与計画が、４週間サイクルで３週間にわたって週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回または毎日投与することを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
13. 投与計画が、４週間サイクルで４週間にわたって週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回または毎日投与することを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
14. 投与計画が、１、２、３、４、５、６またはこれ以上のサイクルを含む一連の治療を行うことを含む、請求項７から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 方法が、注入によって投与することを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 注入が、静脈内注入である、請求項１５に記載の方法。
17. 注入が、サイクル中の各治療日において１５分間、３０分間、４５分間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間または６時間の期間にわたって行われる、請求項１５または１６に記載の方法。
18. 癌が、腺腫、星状細胞腫、肛門癌、良性腫瘍、芽細胞腫、脳癌、脳転移、乳癌、癌（悪性新生物）、基底細胞癌腫、胆管癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、上皮癌腫、胆嚢癌、胃癌腫、生殖細胞腫瘍、多形性神経膠芽腫、神経膠芽腫、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌腫、高悪性度神経膠腫、肝内胆管癌、喉頭癌、白血病（ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＣＭＬ）、口唇癌、骨髄腫、肝臓癌、リンパ腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、転移性癌、骨髄腫、非小細胞肺癌、食道癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、原発性癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、小細胞肺癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、甲状腺癌腫、膀胱癌および子宮癌の１つ以上から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 癌が、脳転移および高悪性度神経膠腫の１つ以上から選択される、請求項１８に記載の方法。
20. 方法が、個別に、同時にまたは連続して第２の治療を含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 第２の治療剤が、化学療法剤、免疫療法剤、遺伝子療法および放射線療法剤の１つ以上から選択される、請求項２０に記載の方法。
22. 第２の治療が、化学療法剤；アルキル化剤、例えばカルムスチンまたはテモゾラミド；有糸分裂阻害剤、例えばタキサン（例えば、パクリタキソールまたはドセタキソール）またはビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデスチンまたはビノレルビン）；プラチナ系化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチンまたはサトラプラチン）；ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（例えば、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセドまたはプララトレキセート）；ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、シタラビン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ゲムシタビン）；チミジル酸合成酵素阻害剤（例えば、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフールまたはフロクスウリジン）；アスピリン；非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イブプロフェン）；ステロイド系抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロンまたはコルチゾール）；非薬物腫瘍治療剤；放射線療法；腫瘍塞栓術；手術；および超音波の１つ以上からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
23. 方法が、前治療を行うことを含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前治療が、
    抗炎症剤／免疫抑制剤；
    ヒスタミンＨ_２受容体アンタゴニスト；および
    抗ヒスタミン剤
    の１つ以上を投与することを含む、請求項２３に記載の方法。
25. 抗炎症剤／免疫抑制剤が、ステロイドである、請求項２４に記載の方法。
26. ステロイドが、デキサメタゾンである、請求項２５に記載の方法。
27. 前治療における抗炎症剤／免疫抑制剤の量が、約１から約５０ｍｇである、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
28. ヒスタミンＨ_２受容体アンタゴニストが、ラニチジン（ＩＶ）およびシメチジン（ＩＶ）の１つ以上から選択される、請求項２４に記載の方法。
29. 前治療におけるＨ_２受容体アンタゴニストの量が、約１０から約１００ｍｇである、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
30. 抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン（ＩＶ）およびクロルフェナミン（ＩＶ）の１つ以上から選択される、請求項２４に記載の方法。
31. 前治療における抗ヒスタミン剤の量が、約１から約１００ｍｇである、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の方法。
32. デキサナビノールまたはこの誘導体を含む治療剤であって、患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの量のデキサナビノールまたはこの誘導体を該患者に投与できる治療剤。
33. デキサナビノールまたはこの誘導体の量が、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇを含む、請求項３２に記載の治療剤。
34. 治療剤が、約＞２０から約１００μＭのデキサナビノールの血漿濃度を達成するのに十分な量のデキサナビノールまたはこの誘導体を投与することを含む、請求項３２または３３に記載の治療剤。
35. デキサナビノールまたはこの誘導体の投与量が、約２１μΜ、約２５μΜ、約３０μΜ、約３５μＭ、約４０μＭ、約４５μΜ、約５０μΜ、約５５μΜ、約６０μΜ、約６５μＭ、約７０μＭ、約７５μＭ、約８０μΜ、約８５μＭ、約９０μＭ、約９５μΜまたは約１００μΜである、請求項３４に記載の治療剤。
36. 癌が、腺腫、星状細胞腫、肛門癌、良性腫瘍、芽細胞腫、脳癌、脳転移、乳癌、癌（悪性新生物）、基底細胞癌腫、胆管癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、上皮癌腫、胆嚢癌、胃癌腫、生殖細胞腫瘍、多形性神経膠芽腫、神経膠芽腫、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌腫、高悪性度神経膠腫、肝内胆管癌、喉頭癌、白血病（ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＣＭＬ）、口唇癌、骨髄腫、肝臓癌、リンパ腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、転移性癌、骨髄腫、非小細胞肺癌、食道癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、原発性癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、小細胞肺癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、甲状腺癌腫、膀胱癌および子宮癌の１つ以上から選択される、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の治療剤。
37. 癌が、脳転移および高悪性度神経膠腫の１つ以上から選択される、請求項３６に記載の治療剤。
38. 投与計画が、注入によって投与することを含む、請求項３２から３７のいずれか一項に記載の治療剤。
39. 注入が、静脈内注入である、請求項３８に記載の治療剤。
40. 静脈内注入が、デキサナビノールまたはこの誘導体の溶媒溶液、界面活性剤、および場合により抗酸化剤を含む、請求項３９に記載の治療剤。
41. 溶媒が、エタノールである、請求項４０に記載の治療剤。
42. 界面活性剤が、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ポリエトキシル化３５ヒマシ油）界面活性剤である、請求項４０または４１に記載の治療剤。
43. 抗酸化剤が、エデト酸（ＥＤＴＡ酸）およびビタミンＥ（ＤＬ−α−トコフェロール）の１つ以上から選択される、請求項４０から４２のいずれか一項に記載の治療剤。
44. 癌を治療するための医薬品の製造におけるデキサナビノールまたはこの誘導体の使用であって、該医薬品中のデキサナビノールまたはこの誘導体の量が、患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇである、使用。
45. デキサナビノールまたはこの誘導体の量が、患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇのデキサナビノールまたはこの誘導体を含む、請求項４４に記載の使用。
46. 医薬品中のデキサナビノールまたはこの誘導体の量が、患者における約＞２０から約１００μＭのデキサナビノールの血漿濃度を達成するのに十分なものである、請求項４４または４５に記載の使用。
47. 医薬品中のデキサナビノールまたはこの誘導体の量が、患者における約２１μＭ、約２５μΜ、約３０μΜ、約３５μＭ、約４０μΜ、約４５μＭ、約５０μＭ、約５５μΜ、約６０μΜ、約６５μΜ、約７０μΜ、約７５μΜ、約８０μＭ、約８５μΜ、約９０μΜ、約９５μΜまたは約１００μΜのデキサナビノールの血漿濃度を達成するのに十分なものである、請求項４６に記載の使用。
48. 癌が、腺腫、星状細胞腫、肛門癌、良性腫瘍、芽細胞腫、脳癌、脳転移、乳癌、癌（悪性新生物）、基底細胞癌腫、胆管癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、上皮癌腫、胆嚢癌、胃癌腫、生殖細胞腫瘍、多形性神経膠芽腫、神経膠芽腫、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌腫、高悪性度神経膠腫、肝内胆管癌、喉頭癌、白血病（ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＣＭＬ）、口唇癌、骨髄腫、肝臓癌、リンパ腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、転移性癌、骨髄腫、非小細胞肺癌、食道癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、原発性癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、小細胞肺癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、甲状腺癌腫、膀胱癌および子宮癌の１つ以上から選択される、請求項４４から４７のいずれか一項に記載の使用。
49. 癌が、脳転移および高悪性度神経膠腫の１つ以上から選択される、請求項４８に記載の使用。
50. 投与計画が、注入によって投与することを含む、請求項４４から４９のいずれか一項に記載の使用。
51. 注入が、静脈内注入である、請求項５０に記載の使用。
52. 静脈内注入が、デキサナビノールまたはこの誘導体の溶媒溶液、界面活性剤、および場合により抗酸化剤を含む、請求項５１に記載の使用。
53. 溶媒が、エタノールである、請求項５２に記載の使用。
54. 界面活性剤が、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ポリエトキシル化３５ヒマシ油）界面活性剤である、請求項５２または５３に記載の使用。
55. 抗酸化剤が、エデト酸（ＥＤＴＡ酸）およびビタミンＥ（ＤＬ−α−トコフェロール）の１つ以上から選択される、請求項５２から５４のいずれか一項に記載の使用。
56. 医薬として許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合されたデキサナビノールまたはこの誘導体を含む医薬組成物であって、該デキサナビノールまたはこの誘導体が、患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの量で存在する、医薬組成物。
57. デキサナビノールまたはこの誘導体が、患者の体重基準で約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇの量で存在する、請求項５６に記載の医薬組成物。
58. デキサナビノールまたはこの誘導体が、患者における約＞２０から約１００μＭのデキサナビノールの血漿濃度を達成するのに十分な量で存在する、請求項５６または５７に記載の医薬組成物。
59. デキサナビノールまたはこの誘導体が、約２１μＭ、約２５μΜ、約３０μΜ、約３５μＭ、約４０μΜ、約４５μＭ、約５０μＭ、約５５μΜ、約６０μΜ、約６５μΜ、約７０μΜ、約７５μΜ、約８０μＭ、約８５μΜ、約９０μΜ、約９５μΜまたは約１００μΜの量で存在する、請求項５８に記載の医薬組成物。
60. デキサナビノールまたはこの誘導体を含む医薬組成物であって、該デキサナビノールまたはこの誘導体が、医薬として許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合された約２００ｍｇから約２，０００ｍｇの量のデキサナビノールまたはこの誘導体で存在する、医薬組成物。
61. デキサナビノールまたはこの誘導体が、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，０５０ｍｇ、約１，１００ｍｇ、約１，１５０ｍｇ、約１，２００ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，３００ｍｇ、約１，３５０ｍｇ、約１，４００ｍｇ、約１，４５０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，５５０ｍｇ、約１，６００ｍｇ、約１，６５０ｍｇ、約１，７００ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約１，８００ｍｇ、約１，８５０ｍｇ、約１，９００ｍｇ、約１，９５０ｍｇまたは約２，０００ｍｇの量で存在する、請求項６０に記載の医薬組成物。
62. 癌が、腺腫、星状細胞腫、肛門癌、良性腫瘍、芽細胞腫、脳癌、脳転移、乳癌、癌（悪性新生物）、基底細胞癌腫、胆管癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、上皮癌腫、胆嚢癌、胃癌腫、生殖細胞腫瘍、多形性神経膠芽腫、神経膠芽腫、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌腫、高悪性度神経膠腫、肝内胆管癌、喉頭癌、白血病（ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＣＭＬ）、口唇癌、骨髄腫、肝臓癌、リンパ腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、転移性癌、骨髄腫、非小細胞肺癌、食道癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、原発性癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、小細胞肺癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、甲状腺癌腫、膀胱癌および子宮癌の１つ以上から選択される、請求項５６から６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
63. 癌が、脳転移および高悪性度神経膠腫の１つ以上から選択される、請求項６２に記載の医薬組成物。
64. 医薬組成物が、第２の治療を含む、請求項５６から６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
65. 第２の治療剤が、化学療法剤、免疫療法剤、遺伝子療法および放射線療法剤の１つ以上から選択される、請求項６４に記載の医薬組成物。
66. デキサナビノールまたはこの誘導体を含む請求項６４に記載の医薬組成物であって、第２の治療が、化学療法剤；アルキル化剤、例えばカルムスチンまたはテモゾラミド；有糸分裂阻害剤、例えばタキサン（例えば、パクリタキソールまたはドセタキソール）またはビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデスチンまたはビノレルビン）；プラチナ系化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチンまたはサトラプラチン）；ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（例えば、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセドまたはプララトレキセート）；ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、シタラビン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ゲムシタビン）；チミジル酸合成酵素阻害剤（例えば、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフールまたはフロクスウリジン）；アスピリン；非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イブプロフェン）；ステロイド系抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロンまたはコルチゾール）；非薬物腫瘍治療剤；放射線療法；腫瘍塞栓術；手術；および超音波の１つ以上からなる群より選択される、第２の治療と組み合わせて、個別に、同時にまたは連続して投与され得る、医薬組成物。
67. 医薬組成物が、注入によって投与するためのものである、請求項５７から６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
68. 注入が、静脈内注入である、請求項６７に記載の医薬組成物。
69. 静脈内注入が、デキサナビノールまたはこの誘導体の溶媒溶液、界面活性剤、および場合により抗酸化剤を含む、請求項６７または６８に記載の医薬組成物。
70. 溶媒が、エタノールである、請求項６９に記載の医薬組成物。
71. 界面活性剤が、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ポリエトキシル化３５ヒマシ油）界面活性剤である、請求項６９または７０に記載の医薬組成物。
72. 抗酸化剤が、エデト酸（ＥＤＴＡ酸）およびビタミンＥ（ＤＬ−α−トコフェロール）の１つ以上から選択される、請求項６９または７０に記載の医薬組成物。
73. （ｉ）請求項５６に記載の医薬組成物；および
    （ｉｉ）化学療法剤；アルキル化剤、例えばカルムスチンまたはテモゾラミド；有糸分裂阻害剤、例えばタキサン（例えば、パクリタキソールまたはドセタキソール）またはビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデスチンまたはビノレルビン）；プラチナ系化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチンまたはサトラプラチン）；ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（例えば、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセドまたはプララトレキセート）；ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、シタラビン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ゲムシタビン）；チミジル酸合成酵素阻害剤（例えば、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフールまたはフロクスウリジン）；アスピリン；非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イブプロフェン）；ステロイド系抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロンまたはコルチゾール）；非薬物腫瘍治療剤の１つ以上からなる群より選択される第２の治療
    を含む、キット。
74. （ｉ）請求項５６に記載の医薬組成物；および
    （ｉｉ）抗炎症剤／免疫抑制剤；
    ヒスタミンＨ_２受容体アンタゴニスト；および
    抗ヒスタミン剤
    の１つ以上を投与することを含む前治療
    を含む、キット。
75. 添付の実施例に関して上に記載されるのと実質的に同じ方法、治療剤、使用、組成物またはキット。