KR20220008870A - 노치-활성화 유방암을 치료하기 위한 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물 - Google Patents

노치-활성화 유방암을 치료하기 위한 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물을 포함한 조성물을 투여함으로써, 노치 활성화 유방암을 갖는 대상체에서 종양 크기를 감소시키고, 종양 성장을 억압 또는 억제하거나, 무진행 생존 또는 전체 생존을 연장시키는 방법을 제공하며, 화학식 (III)의 화합물:
Figure pct00135

(III)
또는 이의 전구약물을 단독으로 투여하거나 세포독성제를 포함하는 조성물과 조합하는 것을 포함한다. 노치 활성화된 유방암은 a) 하나 이상의 노치 유전자에서의 노치-활성화 유전자 변형, b) 하나 이상의 노치 조절된 유전자의 과발현, c) 하나 이상의 노치 단백질 또는 노치 조절된 단백질의 과발현, 또는 이들의 조합에 의해 결정될 수 있다.

Description

노치-활성화 유방암을 치료하기 위한 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물
본 발명은, 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물을 포함한 조성물을 투여함으로써, 노치 활성화 유방암을 갖는 대상체에서 종양 크기를 감소시키고, 종양 성장을 억압 또는 억제하거나, 무진행 생존 또는 전체 생존을 연장시키는 방법을 제공하며, 화학식 (III)의 화합물:
Figure pct00001
(III)
또는 이의 전구약물을 단독으로 투여하거나 세포독성제를 포함하는 조성물과 조합하는 것을 포함한다. 노치 활성화된 유방암은 a) 하나 이상의 노치 유전자에서의 노치-활성화 유전자 변형, b) 하나 이상의 노치 조절된 유전자의 과발현, c) 하나 이상의 노치 단백질 또는 노치 조절된 단백질의 과발현, 또는 이들의 조합에 의해 결정될 수 있다.
노치 경로는 정상적인 유방 발달 동안 활성화되고, 유방암의 주요 동인으로서 연루되어 왔다. 유방암 중, 삼중 음성 유방암(TNBC)은 불량한 예후 및 이용 가능한 표적 요법의 결여와 연관된다. TNBC 세포에서는 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체, 및 HER2의 발현이 결여되어 있다. TNBC는 침습성 유방암 사례의 15%~20%를 차지한다. 이들 종양은, 전이성 진행에 대한 높은 경향 및 특이적 표적 치료의 부재로 인해, 보다 공격적인 표현형 및 보다 불량한 예후를 갖는다. TNBC 환자는 표적 수용체의 상실로 인해, 호르몬 또는 트라스투주맙 기반 표적 요법으로부터 혜택을 얻지 못한다. 이들 환자는, 유방암의 다른 아형보다 탁산 및 안트라사이클린과 같은 화학요법제에 잘 반응하지만, 예후는 여전히 불량하다. TNBC는 일반적으로 더 높은 미분화 세포 형태 또는 빈번한 결절 전이와 함께 공격적이며, 일반적으로 젊은 환자에서 더 높은 비율로 발생한다. TNBC 환자는, 유방암의 다른 아형을 가진 환자와 비교하면, 치료 후 2년 또는 3년 내에 원격 전이 및 조기 재발의 가능성이 증가하는 경향이 있으며, TNBC 환자는, 또한 생존율이 더 짧은 경향이 있다. 노치 유전자 변이는 잠재적 종양 동인이며 TNBC의 ~10%에서 식별되었다. 삼중 음성 유방암(TNBC)에 대한 새로운 치료 전략을 찾아내면, 충족되지 않은 요구를 만족시킬 것이다.
본 발명은 종양 크기를 감소시키거나, 종양 성장을 억제하거나, 활성화된 노치 경로를 특징으로 하는 유방암을 갖는 종양 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 (III) 구조에 의해 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함한 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화학식은:
Figure pct00002
또는 이의 전구 약물 또는 염이고; 여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 또한, 활성화된 노치 경로를 특징으로 하는 유방암을 가진 대상체에서 종양 크기를 감소시키거나, 종양 성장을 억압하거나, 종양 성장을 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은, 세포독성제를 포함한 제1 조성물 및 화학식 (III) 구조에 의해 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함한 제2 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화학식은:
Figure pct00003
또는 이의 전구 약물 또는 염이고; 여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
본 발명으로 간주되는 주제는 특히 본 명세서의 결론 부분에서 언급되고 분명하게 청구된다. 그러나, 본 발명은 그 목적, 특징, 및 이점과 함께, 구성 및 작동 방법 둘 다에 관하여, 첨부 도면과 함께 읽을 때, 다음의 상세한 설명을 참조함으로써 가장 잘 이해될 수 있다.
도 1a-j: 노치 활성화 표지과 화합물 (1) 효능 간의 상관관계. 노치-온 유전자 발현 표지, CTG-1374 (도 1a), CTG-1408 (도 1b), CTG-2010 (도 1c), CTG-1340 (도 1d), 및 CTG-2488 (도 1e)을 갖는 환자 유래 이종이식(PDX) 모델에서 비히클(원형) 또는 화합물(1)(사각형)로 치료한 후 날짜의 함수로서의 종양 부피. 노치 활성화 표지, CTG-1646 (도 1f), CTG-1167 (도 1g), CTG-1941 (도 1h), CTG-0017 (도 1i) 및 CTG-1520 (도 1j)을 갖지 않는 PDX 모델에서 비히클(원형) 또는 화합물(1)(사각형)로 치료한 후 날짜의 함수로서의 종양 부피. ** 데이터는 평균 ±SEM, n=5 동물/군으로서 표시되며, n=4인 점선은 예외이다.
도 2a-b: 유방암 환자 유래 이종이식(PDX) 모델에서 노치-온 유전자 발현 표지 및 노치 유전자 변형을 보여주는 히트 맵. 21개 노치-조절된 유전자(HEY1, NOTCH1, HEYL, NOTCH2, OLFM4, MYC, CDK6, HEY2, KIT, NRARP, MVP, HES6, CDKN2D, NOTCH4, NOTCH3, HES4, HES5, CCND1, HES1, CDKN1B, HES2)의 차등 발현 및 Champions' TumorGraft® database로부터 65명 환자 유래 이종이식(PDX) 유방암 모델에서 식별된 노치 유전자 변이(NRR/PEST, 기능 상실(LOF), 야생형, 유전자 융합 또는 내부 결실, 또는 알려지지 않은 표지의 변형(VUS)). 활성화된 노치-온 클러스터는 좌측에 나타나 있고, 융합, 내부 결실 및 NRR/PEST 돌연변이와 같은 노치 유전자 변형이 풍부하다. 도 2b는 도 2a로부터의 활성화된 노치 클러스터의 확대도이다.
도 3: 단독으로 및 에리불린과 조합하여 화합물 (1)로의 이전 치료가 치료 중단 후 종양 재성장에 미치는 효과. Notch-활성화 TNBC PDX 종양( CTG-1374 )을 누드 마우스에 피하(플랭크) 이식하였다. 평균 종양 부피가 약 200 mm3일 때, 비히클, 화합물 (1) (3 mg/kg PO 4온/3오프), 에리불린(0.5 mg/kg IV QW) 또는 화합물 (1) 및 에리불린의 조합을 이용한 치료를 개시하였다. 40일차에, 초기 치료를 중단하였다. 종양 부피는 mm3으로 표현된다. 4주 후에 치료를 중단하였고 종양의 잠재적 재성장을 추적하였다.
도 4a-b: 에리불린과 조합된 화합물 (1)로의 2차 치료가 종양 성장에 미치는 효과. 노치-활성화 TNBC PDX 종양( CTG-1374 )을 마우스에 이식하였다. 평균 종양 부피가 약 200 mm3일 때, 에리불린(0.5 mg/kg IV QW) (도 4a) 또는 화합물 (1) 및 에리불린의 조합(도 4b)으로 치료를 개시하였다. 치료는 28일차에 중단되었고, 종양은 다시 성장하기 시작하였다. 종양이 약 650 mm3의 평균 종양 부피에 도달한 경우(도 4a-4b), 마우스를 에리불린 단독(0.25 mg/kg IV QW), 또는 에리불린과 조합된 화합물 (1)(3 mg/kg PO 4온/3오프)로 2개의 치료군에 무작위 배정을 다시 하였다.
도시의 간결성과 및 명료성을 위해, 도면에 도시된 요소들이 반드시 축척대로 그려지지는 않았다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 요소 중 일부의 치수는 명료성을 위해 다른 요소에 비해 과장될 수 있다. 또한, 적절하다고 간주되는 경우, 도면 부호가 상응하는 요소 또는 유사한 요소를 나타내기 위해 도면들 중에서 반복될 수 있다.
다음의 상세한 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 수많은 특정 세부 사항이 제시된다. 그러나, 당업자는 본 발명이 이들 특정 세부 사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 경우에, 잘 알려진 방법, 절차 및 구성 요소는 본 발명을 모호하게 하지 않도록 상세히 설명되지 않았다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 방법에 사용하기 위한 조성물은, 하나 이상의 감마 분비효소 억제제, 하나 이상의 노치 억제제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 구현예에서, 감마 분비효소 억제제는 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물을 포함한다.
비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물을 포함한 조성물을 제공하며, 상기 화합물은:
Figure pct00004
및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하되:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는: -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH 3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00005
Ry는: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3 이고;
고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, -O(시클로프로필) 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, 본 발명은, 4 mg의 투여량으로 제형화되고 본원에 설명된 바와 같은 화합물을 포함한 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은, 정맥내 투여용으로 제형화되고 본원에 설명된 바와 같은 화합물을 포함한 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 구조로 표시되는 화합물을 포함한 조성물을 제공하며, 상기 화합물은:
Figure pct00006
(II)
이되, R3은 H 또는 -CH3이고; y는 0 또는 1이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물을 포함한 조성물을 제공하며, 상기 화합물은:
Figure pct00007
(III)
또는 이의 전구 약물 또는 염이고; 여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고, R2는 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이다. 다른 구현예에서, R1은 -CH2CH2CF3이고, R2는 -CH2CH2CF3이다. 일 구현예에서, y는 1 또는 2이다. 다른 구현예에서, y는 0 또는 1이다. 일 구현예에서, y는 0이다.
일 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은, (2R,3S)―N-((3S)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (1)를 포함한다
Figure pct00008
.
다른 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은, (2R,3S)―N-((3S)-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (2)를 포함한다
Figure pct00009
.
다른 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은, (2R,3S)―N-((3S)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (3)을 포함한다;
Figure pct00010
.
다른 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은, (2R,3S)―N-((3S)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(4)를 포함한다;
Figure pct00011
.
다른 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은, (2R,3S)―N-((3S)-1-(2H3)메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (5)를 포함한다;
Figure pct00012
.
다른 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 포함하고, 상기 화학식은:
Figure pct00013
(VI),
일 구현예에서, (2R,3S)―N-((3S)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(6), 즉, Y=H 및 Z=Cl; (2R,3S)―N-((3S)-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(7), 즉, Y=OCH3 및 Z=H; (2R,3S)―N-((3S)-8-플루오로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(8), 즉, Y=F 및 Z=H; (2R,3S)―N-((3S)-7-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(9), Y=H 및 Z=OCH3; (2R,3S)―N-((3S)-7-플루오로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(10), 즉, Y=H 및 Z=F; 또는 (2R,3S)―N-((3S)-8-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(11), 즉, Y=Cl 및 Z=H를 포함한다.
다른 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 포함하고, 상기 화학식은:
Figure pct00014
(VII),
일 구현예에서, (2R,3S)―N-((3S)-9-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(12), 즉, X=OCH3, Y=H 및 Z=H; (2R,3S)―N-((3S)-8-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3 3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (13), 즉, X=H, Y=OCH3 및 Z=H; (2R,3S)―N-((3S)-7-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(14), 즉, X=H, Y=H 및 Z=OCH3; (2R,3S)―N-((3S)-8-시아노-9-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (15), 즉, X=OCH3, Y=CN 및 Z=H; (2R,3S)―N-((3초)-8,9-디클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (16), 즉, X=Cl, Y=Cl 및 Z=H; (2R,3S)―N-((3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (17), 즉, X=F, Y=H 및 Z=H; 또는 (2R,3S)―N-((3S)-9-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (18), 즉, X=Cl, Y=H 및 Z=H를 포함한다.
다른 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은, (2R,3S)―N-((3S)-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(19)를 포함한다;
Figure pct00015
.
다른 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은, (2R,3S)―N-((3S)-8-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(20)를 포함한다
Figure pct00016
.
다른 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은, (2R,3S)―N-((3S)-9-((2-메톡시에틸)아미노)-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (21)를 포함한다
Figure pct00017
.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물을 포함한 조성물을 제공하며, 상기 화합물은:
Figure pct00018
및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하되:
R1은 -CH2CF3이고;
R2는 -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는: -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH 3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00019
Ry는: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3 이고;
고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 Cl, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, 및/또는 -O(시클로프로필)이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
z는 1 또는 2이다.
다른 구현예에서, 고리 A는 페닐이고; R3은 H이다. 다른 구현예에서, R2는 -CH2CH2CF3이고; 고리 A는 페닐이다. 다른 구현예에서, R2는 -CH2CH2CF3이고; 고리 A는 페닐이고; Ra는 C1-3 알킬 또는 -CH2OH이고; 각각의 Rb는 독립적으로 F 및/또는 Cl이고; y는 1이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 구조로 표시되는 화합물을 포함한 조성물을 제공하며, 상기 화합물은:
Figure pct00020
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (V)의 구조로 표시되는 화합물을 포함한 조성물을 제공하며, 상기 화합물은:
Figure pct00021
여기서 R3은 H 또는 Rx이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(22); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(23); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(24); (2R,3S)-N-(9-클로로-5-(3,4-디메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(25); (2R,3S)-N-(9-클로로-5-(3,5-디메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(26); (2R,3S)-N-((3S)-9-에틸-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (27); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(28); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (29); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(30); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3,5-디메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (31); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(32); (2R,3S)-N-((3S)-9-이소프로필-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(33); (2R,3S)-N-((3S)-9-(시클로프로필옥시)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(34); (2R,3S)-N-((3S)-9-(시클로프로필옥시)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (35); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필) 숙신아미드(36); (2R,3S)-N-((3S)-9-메틸-2-옥소-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필) 숙신아미드 (37); (2R,3S)-N-((3S)-9-메틸-2-옥소-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필) 숙신아미드 (38); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(2-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (39); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(40); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3-시클로프로필페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(41); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(42); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-클로로페닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (43); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(44); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(45); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-(히드록시메틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(46); (2R,3S)-N-((3S)-5-(2-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (47); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(48); (2R,3S)-N-((3S)-9-메톡시-2-옥소-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (49); (2R,3S)-N-((3S)-5-(5-클로로-2-피리디닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (50); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (51); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드(52); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-(히드록시메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (53); ((3S)-3-((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-발리네이트(54); ((3S)-3-((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-알라닌산염 (55); S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테인(56);터트-부틸 S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테이네이트 (57); 메틸 S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테이네이트(58); ((3S)-3-((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 (4-(포스포노옥시)페닐)아세테이트 (59); 및 ((3S)-3-((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-발릴-L-발리네이트(60); 및 이의 염을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물을 포함한 조성물을 제공하며, 상기 화합물은:
Figure pct00022
및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하되:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는: -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH 3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00023
Ry는: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3 이고;
고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, -O(시클로프로필) 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이고;
고리 A가 페닐이고, z가 0이고, y가 1 또는 2인 경우, 적어도 하나의 Ra는
C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 또는 -O(시클로프로필)이고;
R3이 Rx인 경우에, R4는 H이고;
R4가 Ry인 경우에, R3은 H 또는 -CH3이다.
다른 구현예에서, 전술한 바와 같은 구조는 다음 조건 중 하나 이상을 포함한다: 고리 A가 페닐이고, z가 0이고, y가 1 또는 2인 경우, 적어도 하나의 Ra는 C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 또는 -O(시클로프로필)이고; R3이 Rx인 경우, R4는 H이고; R4이 Ry인 경우 R3은 H 또는 -CH3이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 다음 구조로 표시되는 화합물을 포함한 조성물을 제공하며, 상기 구조는:
Figure pct00024
다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 화합물은 하나 이상의 화합물의 전구약물을 포함한다.
전체가 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 제9,273,014호는, 화학식 (I)의 다양한 화합물을 개시하고, 상기 화학식은:
Figure pct00025
및/또는 이의 적어도 하나의 염이되:
R1은 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는: -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH 3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00026
Ry는: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OCH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3이고;
고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 Cl, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, 및/또는 -O(시클로프로필)이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
z는 1 또는 2이다.
미국 특허 제9,273,014호는 또한 화학식 (22)의 화합물을 개시하고, 상기 화합물은:
Figure pct00027
일 구현예에서, 화학명 (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드를 갖는다. 미국 특허 제9,273,014호는 또한 본 발명의 일부로서 간주되어야 하는 화학식 (I)의 다른 화합물뿐만 아니라 화합물을 합성하는 공정을 개시한다.
전체가 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 제8,629,136호는 화학식 (III)의 화합물을 개시하고, 상기 화학식은:
Figure pct00028
및/또는 이의 적어도 하나의 염이되:
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이다.
미국 특허 제8,629,136호는 또한 화합물 (1)의 구조를 개시하고, 상기 화합물은:
Figure pct00029
(1),
일 구현예에서, 화학적 명칭 (2R,3S)-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드를 갖는다. 일 구현예에서, 화합물은 노치 억제제이다. 미국 특허 제8,629,136호는 본 발명의 일부로서 간주되어야 하는 화학식 (I)의 다른 화합물뿐만 아니라 화합물을 합성하는 공정을 개시한다.
본 발명은 이의 사상 또는 필수 속성으로부터 벗어나지 않는다면, 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에서 언급된 본 발명의 양태 및/또는 구현예의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 그리고 모든 구현예는 추가 구현예를 설명하기 위해 임의의 다른 구현예(들)과 함께 취해질 수 있음을 이해할 것이다. 구현예의 각각의 개별 요소는 추가 구현예를 설명하기 위해 임의의 구현예로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되는 것을 의미함을 또한 이해해야 한다.
병용 치료
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물을 단일 요법으로서 또는 하나 이상의 항암제, 세포독성제 또는 치료제와의 병용 요법으로 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물을 단일 요법으로서 또는 하나 이상의 화학요법제와의 병용 요법으로 포함하는 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 단일 요법으로서 또는 하나 이상의 항암제, 세포독성제, 또는 치료제와의 병용 요법으로 포함하는 조성물을 제공하고, 상기 화합식은:
Figure pct00030
또는 이의 전구 약물 또는 염이고; 여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 단일 요법으로서 또는 하나 이상의 화학요법제와의 병용 요법으로 포함하는 조성물을 제공하고, 상기 화합식은:
Figure pct00031
또는 이의 전구 약물 또는 염이고; 여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, 화학요법제는 에리불린을 포함한다. 일 구현예에서, 에리불린은 약 1.4 mg/m2의 투여량으로, 일 구현예에서 2~5분에 걸쳐 투여된다. 일 구현예에서, 에리불린은 21일 주기의 1일차 및 9일차에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 에리불린은 약 1.1 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 에리불린은 약 0.7 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 에리불린은 약 0.5~5 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 에리불린은 약 1~4 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 에리불린은 약 0.5~2.5 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 에리불린은 약 1~1.5 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 에리불린은 약 0.7~1.4 mg/m2의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 에리불린은 정맥내 투여된다.
일 구현예에서, 에리불린은 해양 천연 생성물 할리콘드린 B의 완전 합성 거대고리 케톤 유사체이다. 일 구현예에서, 에리불린은 유사분열 억제제이다. 일 구현예에서, 에리불린은 세포독성 및 비-세포독성 효과를 포함한다. 일 구현예에서, 에리불린은 미세관 역학의 억제제이다. 따라서, 일 구현예에서, 본원에 설명된 방법은, 할리콘드린 B의 합성 유사체, 유사분열 억제제, 미세관 역학의 억제제, 또는 이들의 조합을 포함한 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 유방암이 있는 대상체에서 종양 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포독성제를 포함한 제1 조성물, 및 본원에 설명된 화학식 (I) 또는 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함한 제2 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 세포독성제는에리불린을 포함한다. 일 구현예에서, 유방암은 TNBC를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 유방암이 있는 대상체에서 종양 크기를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포독성제를 포함한 제1 조성물, 및 본원에 설명된 화학식 (I) 또는 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함한 제2 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 세포독성제는에리불린을 포함한다. 일 구현예에서, 유방암은 TNBC를 포함한다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 유방암이 있는 대상체에서 종양 성장을 억압하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포독성제를 포함한 제1 조성물, 및 본원에 설명된 화학식 (I) 또는 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함한 제2 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 세포독성제는에리불린을 포함한다. 일 구현예에서, 유방암은 TNBC를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 종양의 증식을 억제하는 방법을 제공하며, 일 구현예에서, 상기 방법은 치료 라운드 및 후속 치료 중단 후에 대상체에서 발생한다. 일 구현예에서, 치료 라운드는 제1 치료 라운드이다. 또 다른 구현예에서, 치료 라운드는 치료의 제2, 제3, 제4 또는 제5 라운드이다. 일 구현예에서, 종양 성장 억제는 상기 대상체에 대한 제2 치료 주기에서 발생한다.
일 구현예에서, 대상체에게 제1 및 제2 치료 사이클에서 동일한 조성물 또는 조성물의 조합이 투여된다. 또 다른 구현예에서, 대상체에게 제1 및 제2 치료 사이클에서 상이한 조성물 또는 조성물의 조합이 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 조성물은, 전술한 하나 이상의 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물과의 병용 요법에서 하나 이상의 암 치료제를 포함한다.
암을 치료하는 데 있어서, 화학요법제 및/또는 다른 치료(예, 방사선 요법)의 조합이 종종 유리하다. 추가 제제는 일차 치료제와 동일하거나 상이한 작용 메커니즘을 가질 수 있다. 예를 들어, 투여되는 두 개 이상의 약물이 상이한 방식으로 또는 세포 주기의 상이한 단계에서 작용하는 경우, 및/또는 두 개 이상의 약물이 중첩되지 않는 독성 또는 부작용을 갖는 경우, 및/또는 조합되는 약물이 각각 환자에 의해 발현된 특정 질환 상태를 치료하는 데 있어서 입증된 효능을 갖는 경우에, 약물 조합이 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 에리불린과 조합하여 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 비노렐빈과 조합하여 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 FOLFIRI와 조합하여 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, FOLFIRI는 폴린산(류코보린), 플루오로우라실(5-FU) 및 이리노테칸(캄프토사르)을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조 및 폴리닌산(류코보린), 플루오로우라실(5-FU), 이리노테칸(Camptosar), 또는 이들의 조합으로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 설명된 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 표적화된 치료제를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 표적화된 치료제는 포유류 라파마이신 표적(mTOR)의 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, mTOR 억제제는 에베롤리무스를 포함한다. 또 다른 구현예에서, mTOR 억제제는 시롤리무스(라파마이신)를 포함한다. 또 다른 구현예에서, mTOR 억제제는 템시로리무스를 포함한다.
또 다른 구현예에서, mTOR 억제제는 라파마이신/포스포이노시티드 3-키나아제 억제제의 이중 포유류 표적을 포함하며, 이는 일 구현예에서, NVP-BEZ235(닥토리십), GSK2126458, XL765, 또는 이들의조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, mTOR 억제제는 2세대 mTOR 억제제를 포함하는데, 이는 일 구현예에서, AZD8055, INK128/MLN0128, OSI027, 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, mTOR 억제제는 3세대 mTOR 억제제를 포함하는데, 이는 일 구현예에서, RapaLinks를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 mTOR 억제제 및 화학요법 약물과 조합하여 본원에 설명된 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, mTOR 억제제는 에베롤리무스를 포함한다. 일 구현예에서, 화학요법 약물은 시스플라틴을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 PARP(폴리 ADP-리보스 중합효소) 억제제와 조합하여 본원에 설명된 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 설명된 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및 다관능성 알킬화제를 포함한다. 일 구현예에서, 다관능성 알킬화제는 니트로소우레아, 머스타드, 질소 머스타드, 메탄설포네이트, 부설판, 에틸렌이민, 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 스테로이드와 조합하여 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 비스포스포네이트와 조합하여 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 암 성장 차단제와 조합하여 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 프로테아좀 억제제와 조합하여 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 인터페론과 조합하여 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 인터루킨과 조합하여 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및 알킬화 약물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 알킬화 약물은 프로카르바진(마툴란), 다카르바진(DTIC), 알트레타민(헥살렌), 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및 알킬화 유사 약물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 알킬화 유사 약물은 시스플라틴(플라티놀)을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및 항대사물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 항대사물은 항폴산 화합물(메토트렉세이트), 아미노산 길항제(아자세린), 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및 퓨린 길항제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 퓨린 길항제는 메르캅토푸린(6-MP), 티오구아닌(6-TG), 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈(류스타틴), 펜토스타틴(니펜트), 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및 피리미딘 길항제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 피리미딘 길항제는 플루오로우라실(5-FU), 시타라빈(ARA-C), 아자시티딘, 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및 식물 알칼로이드를 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 식물 알칼로이드는 빈블라스틴(벨반), 빈크리스틴(온코빈), 에토포시드(VP-16, VePe-sid), 테니포시드(버몬), 토포테칸(히캄틴), 이리노테칸(캄토사르), 파클리탁셀(탁솔), 도세탁셀(탁소텔), 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및 항생제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 항생제는 안트라사이클린, 독소루비신(아드리아마이신, 루벡스, 독실), 다우노루비신(다우노솜), 닥티노마이신(코스메겐), 이다루빈신(아이다마이신), 프라카마이신(미트라마이신), 미토마이신(무타마이신), 블레오마이신(블레녹산), 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시된 하나 이상의 화합물을 암 백신과 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및 면역요법제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 면역요법제는 단클론 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 단클론 항체는 항-PD-1 항체를 포함하며, 일 구현예에서, 니볼루맙을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 단클론 항체는 알렘투주맙(Campath®), 트라스투주맙(Herceptin®), 베바시주맙(Avastin®), 세툭시맙(Erbitux®), 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 단클론 항체는 방사성 표지된 항체를 포함하며, 일 구현예에서, 상기 항체는 브리투모맙, 튜세탄(Zevalin®), 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 단클론 항체는 화학 표지된 항체를 포함하는데, 일 구현예에서, 브렌툭시맙 베도틴(Adcetris®), 아도-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla®, TDM-1이라고도 함), 데닐루킨 디프티톡스(Ontak®), 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 단클론 항체는 이중특이적 항체를 포함하며, 일 구현예에서, 블리나투모맙(Blincyto)을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 항체-약물 접합체(ADC)와 조합하여 포함하는 조성물을 제공하며, 이는, 일 구현예에서 생물학적으로 활성인 세포독성(다른 구현예에서, 항암제) 약물(다른 구현예에서, 페이로드)에 연결된 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 단클론 항체이다. 일 구현예에서, 항체는 화학적 링커를 통해 세포독성제에 연결된다. 일 구현예에서, ADC는 세포독성제를 표적 암세포에 직접 선택적으로 전달하도록 설계된다.
일 구현예에서, ADC는 사시투주맙 고비테칸을 포함한다. 또 다른 구현예에서, ADC는 겜투주맵 오조가마이신, 브렌툭시맙 베도틴, 트라스투주맙 엠탄신, 이노투주맵 오조가마이신, 폴라투주맙 베도틴-피이크, 엔폴투맙 베도틴, 트라스투주맙 데룩스테칸, 사시투주맙 고비테칸, 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 구현예에서, ADS는 Trop-2 항체, 국소이성화효소 억제제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시된 하나 이상의 화합물을 호르몬 요법제와 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및 호르몬제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 호르몬제는 타목시펜(Nolvadex), 플루타마이드(Eulexin), 성선자극호르몬 분비 호르몬 작용제, (류프롤리드 및 고세렐린(Zoladex)), 방향화 효소 억제제, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸(Arimidex), 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및 암사크린, 히드록시우레아(Hydrea), 아스파라기나제(El-spar), 미톡산트론(Novantrone), 미토탄, 레티노산 유도체, 골수 성장 인자, 아미포스틴, 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시된 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 암 줄기 세포 경로를 억제하는 제제와 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 이러한 제제는 Hedgehog, WNT, BMP, 또는 이들의 조합의 억제제를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 항암제, 세포독성, 또는 치료제는, BCMA-표적화 키메라 항원 수용체 T-세포 면역치료제, p53-HDM2 억제제, c-MET 억제제, BCR-ABL 억제제, 항-인터루킨-1 베타 단클론 항체, EGFR 돌연변이 조절제, PI3K-알파 억제제, JAK1/2 억제제, 코르티솔 합성 억제제, 트롬보포이에틴, P-셀렉틴 억제제 수용체 작용제, 항-CD20 단클론 항체, 항-PD-1 단클론 항체, 신호 전달 억제제, CDK4/6 억제제, BRAF 억제제 + MEK 억제제, CD19 표적 키메라 항원 수용체 T-세포 면역치료제, 소마토스타틴 유사체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 항암제는 캡마티닙, 아시미닙, 카나키누맙, 알펠리시브, 룩소리티닙, 오실로드로스타트, 엘트롬보팍, 크리잔리주맙, 오파투무맙, 스파르탈리주맙, 미도스타우린, 리보시클립, 다브라페닙 + 트라메티닙, 티사글리세셀, 에베롤리무스, 파시레토티드, 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 조혈 줄기 세포 이식 접근법과 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시된 하나 이상의 화합물을 단리된 주입 접근법과 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 단리된 주입 접근법은, 매우 높은 용량의 화학요법을 압도적인 전신 손상을 야기하지 않고 종양 부위에 전달하기 위해, 특정 조직 내로 화학요법을 주입하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 표적화된 전달 메커니즘과 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 표적화된 전달 메커니즘은, 종양 특이성의 증가 및/또는 독성의 감소를 위해 다른 세포에 대한 효과적인 수준을 감소시키면서 종양 세포에 대한 효과적인 수준의 화학요법을 증가시킨다. 일 구현예에서, 표적화된 전달 메커니즘은, 전통적인 화학요법제, 또는 방사성 동위원소 또는 면역 자극 인자를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 나노입자와 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 나노입자는 파클리탁셀과 같은 저용해성 제제에 대한 비히클로서 사용된다. 일 구현예에서, 자성 물질로 만들어진 나노입자는, 또한 외부에서 인가된 자기장을 사용하여 종양 부위에서 제제를 농축하는데 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 삼중 음성 유방암(TNBC)을 치료하기 위한 제제와 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, TNBC를 치료하기 위한 상기 제제는 엑시티닙, 보르테조밉(벨케이드), 보르테조밉 + 독소루비신, 세툭시맙, 세툭시맙 + 강도 조절 방사선 요법(IMRT), 세툭시맙 + RT + 시스플라틴, 세툭시맙 + 시스플라틴 + 5-FU, 키다미드(CS055/HBI-8000), 세툭시맙 및 탄소 이온, 시스플라틴, 시스플라틴 및 5-FU, 시스플라틴 및 독소루비신 및 블레오마이신, 시스플라틴 및 독소루비신 및 시클로포스파미드, 다사티닙, 도비티닙, 에피루비신, 게피티닙, 젬시타빈, 젬시타빈 및 시스플라틴, 이마티닙, 이마티닙 + 시스플라틴, 라파티닙, 미톡산트론, MK 2206, 넬피나비르, 파클리탁셀, 파클리탁셀 및 카보플라틴, 파니투무맙 및 방사선요법, PF-00562271, PF-00299804 및 피기투무맙 PX-478, PX-866, 레고라페닙, 소네프시주맙, 소라페닙, 수니티닙, 비노렐빈, 비노렐빈 및 시스플라틴, 보리노스타트, XL147 및 엘로티닙, XL647, 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을, 펨브롤리주맙, 도세탁셀, 니볼루맙 및 이필리무맙, PSMA-PET 이미징, 치다미드, APG-115, HDM201, DS-3032b, LY3039478, 또는 이들의 조합과 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 상기 제제는, 올라파립과 같은 PARP(폴리 ADP-리보스 중합효소) 억제제, 베바시주맙과 같은 VEGF(혈관 내피 성장 인자) 억제제, 세툭시맙과 같은 EGFR(표피 성장 인자 수용체) 표적 요법, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 암을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 설명된 바와 같은 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계 및 하나 이상의 항암제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 문구 "항암제"는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된 약물을 지칭한다: 알킬화제(머스타드, 질소 머스터드, 메탄술폰산염, 부설판, 알킬 술폰산염, 니트로소우레아, 에틸렌이민 유도체, 및 트리아젠 또는 이들의 조합); 항-혈관신생제(매트릭스 금속단백분해효소 억제제 포함); 항대사 물질(아데노신 탈아미노효소 억제제, 엽산 길항제, 퓨린 유사체, 및 피리미딘 유사체; 항생제 또는 항체(단클론 항체, CTLA-4 항체, 안트라사이클린계); 방향화 효소 억제제; 세포 주기 반응 조절제; 효소; 파르네실-단백질 트랜스퍼라아제 억제제; 호르몬제 및 항호르몬제 및 스테로이드(합성 유사체, 글루코코르티코이드, 에스트로겐/항-에스트로겐[예: SERM], 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴, 프로게스테론 수용체 작용제, 및 황체형성 호르몬 방출[LHRH] 작용제 및 길항제; 인슐린 유사 성장 인자(IGF)/인슐린 유사 성장 인자 수용체(IGFR) 시스템 조절제(IGFR1 억제제 포함); 인테그린 신호전달 억제제; 키나아제 억제제(Src 키나아제 또는 Src/ab1의 다중 키나아제 억제제 및/또는 억제제, 사이클린 의존성 키나아제[CDK] 억제제, panHer, Her-1 및 Her-2 항체, VEGF 억제제, 항-VEGF 항체를 포함하며, EGFR 억제제, PARP(폴리 ADP-리보스 중합효소) 억제제, 미토겐 활성화 단백질[MAP] 억제제, MET 억제제, MEK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PDGF 억제제, 및 기타 티로신 키나아제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나아제 억제제를 포함; 미세관파괴제제, 예컨대 엑테이나시딘 또는 이들의 유사체 및 유도체; 탁산과 같은 미세관 안정화제, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 사질산염, 페난트리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴 및 자연적으로 발생하는 에포틸론 및 이들의 합성 및 반합성 유사체; 미세관 결합, 불안정화제(빈카 알칼로이드 포함); 국소이성화효소 억제제; 프레닐-단백질 트랜스퍼라아제 억제제; 백금 배위 복합체; 신호 전달 억제제; 및 생물학적 반응 조절제, 성장 인자, 및 면역 조절제와 같은 항암제 및 세포독성제로서 사용되는 기타 제제. 또 다른 구현예에서, "항암제"는 탁산, 플라틴, 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 다음 중 하나 이상과 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다: 레브리미드, 아바스틴, 헤르셉틴, 리툭산, 옵디보, 글리백, 임브루비카, 벨카드, 지티가, 크탄디, 알림타, 가다실, 이브란스, 페르제타, 타시그나, 크게바, 아피니터, 자카피, 타르세바, 키트루다, 수텐트, 예르보이, 넥사바르, 졸라덱스, 에르비툭스, 다잘렉스, 크엘로다, 가지바, 벤클렉사타, 및 테센트리크.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 다음 중 하나 이상과 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다: 아베마시클립, 에파카도스타트, 아팔루타미드, 카르필조밉, 크리조티닙(PF-02341066), GDC-0449(비스모데깁), OncoVex, PLX4032(RG7204), 포나티닙, SGN-35(브렌투시맙 베도틴), 티보자닙(AV-951), T-DM1(트라스투주맙-DM1), 및 XL184(카보자니티닙).
따라서, 본 발명의 조성물은, 암 또는 다른 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 항암 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명은 암 치료를 위한 약제를 제조하는 데 본 발명의 조성물을 사용하는 것을 추가로 포함하고/포함하거나, 본 발명의 조성물을 암 치료를 위해 다른 항암제 또는 세포독성제와 조합하여 사용된다는 지침과 함께 포장하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 설명된 임의의 방법은, 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물을 단일 요법으로서 또는 하나 이상의 항암제와 조합하여 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 임의의 방법은, 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물을 단일 요법으로서 또는 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 임의의 방법은, 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (III)의 구조로 표시되는 화합물을 단일 요법으로서 또는 하나 이상의 항암제와 조합하여 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 임의의 방법은, 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (III)의 구조로 표시되는 화합물을 단일 요법으로서 또는 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법에서 항암제 또는 화학요법제(들)는, 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물 또는 화학식 (III)의 구조로 표시되는 화합물과 함께 단일 조성물로 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항암제 또는 화학요법제(들)는 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물 또는 화학식 (III)의 구조로 표시되는 화합물을 포함한 조성물과는 별도의 조성물로 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 별도의 조성물은 동시에 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 별도의 조성물은 별도의 시점에, 별도의 투여 부위에서, 또는 이들의 조합으로 대상체에게 투여된다.
일 구현예에서, 암을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 글루코코르티코이드를 투여하는 단계; 및 선택적으로, 하나 이상의 추가 항암제를 투여하는 단계를 포함한다. 적절한 글루코코르티코이드의 예는 덱사메타손이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함한 조성물 및 코르티코스테로이드를 포함한 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이, 본원에서 제공된다. 일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드를 포함한다. 일 구현예에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손을 포함한다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 예방적으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 최대 72시간 동안 4~6시간마다 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 4~8 mg의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 경구 투여되거나 정맥내 투여된다.
일 구현예에서, 암을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계; 시스플라틴을 투여하는 단계; 및 선택적으로, 하나 이상의 추가 항암제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 암을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계; 다사티닙을 투여하는 단계; 및 선택적으로, 하나 이상의 추가 항암제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 암을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계; 파클리탁셀을 투여하는 단계; 및 선택적으로, 하나 이상의 추가 항암제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 암을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계; 타목시펜을 투여하는 단계; 및 선택적으로, 하나 이상의 추가 항암제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 암을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계; 카보플라틴을 투여하는 단계; 및 선택적으로, 하나 이상의 추가 항암제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 전술한 병태와 연관된 부작용을 해결하는 데 있어서, 이들의 특별한 유용성에 대해 선택된 다른 치료제와 함께 제형화되거나 공동 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 항구토제, 및 H1 및 H2 항히스타민제와 같이 메스꺼움, 과민증 및 위 자극을 예방하기 위한 제제와 함께 제형화될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 전구약물; 키나아제 억제제(소분자, 폴리펩티드, 및 항체), 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 항염증제, 항진균제, 항생제, 또는 항-혈관 과다증식 화합물; 및 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트 또는 비히클로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제를 포함한 약학적 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 병용 치료제는 GOF 돌연변이가 없는 TNBC 종양을 가진 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 병용 치료제는 알려진 GOF 돌연변이를 포함하지 않는 TNBC 종양을 가진 대상체에게 투여된다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 경우에, 예를 들어 의사 데스크 레퍼런스(PDR)에 표시된 양으로 사용되거나 당업자에 의해 달리 결정될 수 있다.
약학적 조성물
제제
또한, 본 발명 내에, 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 비독성, 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 애쥬번트(본원에서 "담체" 물질로 통칭됨) 및 원하는 경우 다른 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물의 부류가 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 임의의 적절한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 약학적 조성물의 형태로, 그리고 의도된 치료에 유효한 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 종래의 약학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트 및 비히클을 함유한 투여량 단위 제형으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약학적 담체는, 만니톨 또는 락토오스 및 미정질 셀룰로오스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은, 윤활제, 예를 들어 스테아린산 마그네슘 및 크로스포비돈과 같은 붕해제와 같은 추가 성분을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐에 충진되거나 정제로서 압축될 수 있다. 약학적 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학적 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 약학적 조성물은, 바람직하게는 특정량의 활성 성분을 함유한 투여량 단위의 형태로 만들어진다. 예를 들어, 약학적 조성물은, 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 150 mg 범위의 활성 성분의 양을 포함한 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 대한 적절한 일일 투여량은, 환자의 병태 및 다른 인자에 따라 크게 달라질 수 있지만, 일상적인 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 약학적 조성물은, 예를 들어 임의의 허용 가능하고 적절한 경구 제제를 통해 경구 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로슈, 캔디, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽, 및 엘릭서를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 경구 투여용 약학적 조성물은, 경구 투여용 약학적 조성물을 제조하기 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 약학적으로 조절 가능한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 탈취제, 항산화제, 및 보존제로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을 정제의 제조에 적합하고 약학적으로 허용 가능한 적어도 하나의 비독성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘, 및 인산나트륨; 과립화 및 분해제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 옥수수 전분, 및 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈, 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 및 탈크를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 정제는 코팅되지 않거나 또는 알려진 기술에 의해 코팅되어, 불쾌한 시식 약물의 나쁜 맛을 감추거나, 위장관에서 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 더 긴 기간 동안 지속시킬 수 있다. 예시적인 수용성 맛 마스킹 물질은, 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필-셀룰로오스를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을 적어도 하나의 불활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을 적어도 하나의 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 하나의 오일 매질, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 하나의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는, 예를 들어 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 껌 트라가칸스, 및 검 아카시아; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연적으로 발생하는 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌-옥시세타놀; 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트; 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 수성 현탁액은 적어도 하나의 보존제, 예컨대 에틸 및 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트; 적어도 하나의 착색제; 적어도 하나의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로오스, 사카린, 및 아스파탐을 포함하나 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 감미제를 또한 포함할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을, 식물성 오일, 예컨대 아라키스유; 올리브유; 참기름; 및 코코넛유; 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀에 현탁시켜 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 적어도 하나의 증점제, 예컨대 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알코올을 또한 함유할 수 있다. 조절 가능한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 이미 전술한 감미제 중 적어도 하나 및/또는 적어도 하나의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은 적어도 하나의 보존제를 추가로 함유하고, 예를 들어 항산화제, 예컨대 부틸화된 히드록시아니졸 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을 적어도 하나의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 하나의 현탁제; 및/또는 적어도 하나의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적절한 분산제, 습윤제, 및 현탁제는 이미 전술한 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은 적어도 하나의 부형제를 또한 함유할 수 있고, 예를 들어 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물의 유화액은, 예를 들어 수중유 유화액으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 유화액의 유성 상은, 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 유성 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 올리브유 및 아라키스유; 광유, 예컨대 액체 파라핀; 및 이들의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 상은 단순히 유화제를 포함할 수 있지만, 적어도 하나의 유화제와 지방 및/또는 오일의 혼합물을 포함할 수 있다. 적절한 유화제는, 예를 들어 자연적으로 발생하는 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레이트; 및 에틸렌 옥사이드와 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는, 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일과 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 함께, 안정화제(들)가 있거나 없는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 염기를 구성한다. 유화액은 또한 감미제, 향미제, 보존제, 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 유화 안정화제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스, 또는 당업계에 잘 알려진 다른 물질을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 나노입자, 지질 나노입자, 마이크로입자 또는 리포좀으로서 제형화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 임의의 약학적으로 허용 가능하고 적절한 주사 가능한 형태를 통해 정맥내, 피하 및/또는 근육내로 전달될 수도 있다. 예시적인 주사 가능한 형태는, 예를 들어 허용 가능한 비히클 및 용매, 예컨대 물, 링거 용액, 및 등장성 염화나트륨 용액; 멸균 수중유 마이크로유; 및 수성 또는 유성 현탁액을 포함하는 멸균 수용액을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 조성물은 약 0.2 내지 150 mg 범위의 활성 성분의 양을 포함하는 정맥내 투여용으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 약 0.3 내지 10 mg의 범위로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 약 4 내지 8.4 mg의 범위로 존재한다. 일 구현예에서, 활성 성분은 약 4 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 약 6 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 약 8.4 mg의 투여량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 활성 성분은 약 0.3 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 약 0.6 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 약 1.2 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 약 2.4 mg의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물은, 정맥내 투여용으로 제공될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 설명된 대로 사용하기 위한 조성물은, 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 0.2 내지 150 mg을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 대로 사용하기 위한 조성물은, 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 약 0.3 내지 10 mg 범위로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물이 약 4 내지 8.4 mg 범위로 존재한다. 일 구현예에서, 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물은 약 2.4 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물은 약 4 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물은 약 6 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물은 약 8.4 mg의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 제1 투여량은 6 mg의 화합물 (1) 또는 화학식 (III)의 또 다른 화합물을 포함하고, 제2 투여량은 더 낮은 투여량의 화합물 (1) 또는 화학식 (III)의 또 다른 화합물을 포함하며, 일 구현예에서, 4 mg의 화합물 (1) 또는 화학식 (III)의 또 다른 화합물을 포함하고, 또 다른 구현예에서, 2.4 mg의 화합물 (1) 또는 화학식 (III)의 또 다른 화합물을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 화합물 (1) 또는 화학식 (III)의 또 다른 화합물의 제3 투여량은, 화합물 (1)의 더 낮은 투여량 또는 화학식 (III)의 또 다른 화합물을 포함하고, 일 구현예에서, 2.4 mg의 화합물 (1) 또는 화학식 (III)의 또 다른 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체가 ≥ 7일 지속되는 4등급 호중구감소증, > 24시간 지속되는 3등급 또는 4등급 열성 호중구감소증, 또는 유의한 출혈을 동반하는 ≥ 3등급 혈소판감소증 또는 4등급 혈소판감소증을 경험하는 경우에, 화합물 (1) 또는 관련 화합물의 투여량이 감소된다.
비경구 투여용 제형은, 수성 또는 비수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은, 경구 투여용 제형에 사용하기 위해 언급된 담체 또는 희석제 중 하나 이상을 사용하거나 다른 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참기름, 벤질 알코올, 염화나트륨, 트라가칸스 검, 및/또는 다양한 완충액에 용해될 수 있다. 다른 애쥬번트 및 투여 모드는 잘 알려져 있고 약제학적 분야에 널리 공지되어 있다. 활성 성분은, 식염수, 덱스트로스, 또는 물을 포함하는 적절한 담체와 함께, 또는 시클로덱스트린(즉, CAPTISOL®), 공용매 용해(즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀라 용해(즉, Tween 80)와 함께. 조성물로서 주사에 의해 투여될 수도 있다.
멸균 주사 가능한 제제는, 또한 비경구적으로 허용 가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서의 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일은, 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다.
멸균 주사 가능한 수중유 마이크로유화는, 예를 들어 1) 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을 오일 상에, 예컨대 대두유와 레시틴의 혼합물에 용해시키고; 2) 오일 상을 함유한 화학식 (I)을 물과 글리세롤 혼합물과 조합하고; 3) 상기 조합을 처리하여 마이크로유화액을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유성 현탁액은 당업계에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비경구적으로 허용 가능한 비독성 희석제 또는 용매, 예컨대, 1,3-부탄 디올로 제조될 수 있고; 멸균 유성 현탁액은 멸균 비독성의 허용 가능한 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대 올레산으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는, 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 및 비히클은, 이온 교환기, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙신산염, Tweens과 같은 약제학적 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 폴리에톡시화 피마자유, 예컨대 CREMOPHOR® 계면활성제(BASF), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알파-, 베타-, 및 감마-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린, 또는 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린을 포함하는 히드록시알킬시클로덱스트린과 같은 화학적으로 변형된 유도체, 또는 다른 가용화된 유도체가 본원에 설명된 화학식의 화합물의 전달을 향상시키기 위해 유리하게 사용될 수도 있다.
본 발명의 약학적으로 활성인 화합물은, 인간 및 다른 포유 동물을 포함하여, 환자에게 투여하기 위한 약제를 제조하기 위한 종래의 약국 방법에 따라 가공될 수 있다. 약학적 조성물은 멸균과 같은 종래의 약학적 작업을 거칠 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충액 등과 같은 종래의 애쥬번트를 함유할 수 있다. 정제 및 알약은 장용 코팅으로 추가로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 습윤제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 애쥬번트를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 병태를 치료하기 위한 투여량 처방 및 투여되는 화합물의 양은, 연령, 체중, 성별, 대상체의 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용된 특정 화합물을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여량 처방은 매우 다양할 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 일상적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg체중, 바람직하게는 약 0.005 내지 약 50 mg/kg체중, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 10 mg/kg체중의 일일 투여량이 적절할 수 있다.
치료 목적으로, 본 발명의 활성 화합물은 일반적으로 표시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 애쥬번트와 조합된다. 경구 투여되는 경우, 화합물은 락토오스, 수크로오스, 전분 분말, 알카논산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 스테아린산 마그네슘, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합될 수 있고, 이어서 편리한 투여를 위해 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있는 방출 제어 제형을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염, 및 선택적으로 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트 및 비히클로부터 선택된 추가 제제를 포함한다. 본 발명의 대안적인 조성물은 본원에 설명된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 또는 비히클을 포함한다.
화학식 (I)에 따른 화합물은, 치료될 병태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 전달될 화학식 (I) 화합물의 부위 특이적 치료 또는 양에 대한 필요성에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구 투여되거나, 점막 투여되거나, 혈관 내, 복강 내, 피하, 근육 내 및 흉골내를 포함하는 비경구 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 정맥내 투여된다.
사용 방법
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환을 치료, 억압 또는 억제하기 위한 설명된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환을 치료, 억압 또는 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물: 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00032
여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는: -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH 3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00033
Ry는: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3 이고;
고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, -O(시클로프로필) 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환을 치료, 억압 또는 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 (III)의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00034
여기서:
R1은 ―CH2CF3 또는 ―CH2CH2CF3이고;
R2는 ―CH2CF3, ―CH2CH2CF3, 또는 ―CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, ―CN, ―OCH3, 및/또는 ―NHCH2CH2OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, 화합물은 대략 0.3, 0.6, 1.2, 2.4, 4, 6 또는 8.4 mg의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 화합물은 대략 0.3, 0.6, 1.2, 2.4, 4, 6 또는 8.4 mg의 투여량으로 정맥내 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 대략 0.3, 0.6, 1.2, 2.4, 4, 6 또는 8.4 mg의 투여량으로 매주 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환을 치료, 억압 또는 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 전술한 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 화합물은 약 6 mg의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 대략 6 mg의 투여량으로 정맥내 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 대략 6 mg의 투여량으로 매주 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환을 치료, 억압 또는 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물로 필수적으로 이루어진 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환을 치료, 억압 또는 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물로 이루어진 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환을 치료, 억압 또는 억제하기 위해, 본원에 설명된 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 치료적으로 허용 가능한 양의 용도를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환을 치료, 억압 또는 억제하기 위해, 본원에 설명된 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 치료적으로 유효한 양의용도를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환을 치료, 억압 또는 억제하기 위해, 본원에서 설명된 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 상승 유효량의 용도를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환을 치료, 억압 또는 억제하기 위해, 본원에서 설명된 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 상승 치료학적 유효량의 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 증식성 질환은 데스모이드 종양을 포함한다.
일 구현예에서, 증식성 질환은 전암성 병태 또는 양성 증식성 장애를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "전암성" 또는 대안적으로 "사전 악성"은 암의 위험 증가와 연관된 질환, 증후군 또는 다른 병태를 상호 교환적으로 지칭한다. 본 발명의 맥락에서의 전암성 병태는, 유방 석회화, 질 상피내 신생물, 바렛 식도, 위축성 위염, 선천성 이상각화증, 철실조성 연하곤란, 편평 태선, 구강 점막하 섬유증, 광선성 각화증, 태양성 탄력섬유증, 자궁경부 이형성증, 백반증, 및 홍반성 백반증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "양성 증식성 장애"는 세포의 비정상적인 성장 및 분화가 있고, 세포 증식으로부터 기인하는 유기 조직의 양의 증가가 있는 병태를 지칭한다. 양성 증식성 장애는 반응 부족 또는 조절 인자에 대한 부적절한 반응, 또는 대안적으로 기능 장애 조절 인자에 기인할 수 있다. 양성 증식 장애의 비제한적인 예시는 건선 및 양성 전립선 비대증(BPH)이다.
또 다른 구현예에서, 증식성 질환은 암을 포함한다.
일 구현예에서, 암은 고형 종양을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 암은 혈액암을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 대상체는 암을 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 맥락에서 용어 "암"은 고형 또는 비고형 종양 형태이건 간에 모든 유형의 신생물을 포함하며, 악성 및 전악성 병태뿐만 아니라 이들의 전이를 포함한다.
일 구현예에서, 암은 암종, 육종, 골수종, 백혈병, 또는 림프종이다. 또 다른 구현예에서, 암은 혼합형이다.
일 구현예에서, 혼합형 암은 여러 유형의 세포를 포함한다. 유형 성분은 하나의 카테고리 내에 있거나 상이한 카테고리로부터 존재할 수 있다. 일부 예시는 선편평세포 암종; 혼합 중배엽 종양; 암육종; 기형암종이 있다
또 다른 구현예에서, 암종은 아데노이드 낭성 암종(ACC)을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 암종은 위-식도 접합부 암종을 포함한다.
일 구현예에서, 암종은 선암종이다. 또 다른 구현예에서, 암종은 편평 세포 암종이다.
일 구현예에서, 육종은 골육종 또는 골형성 육종(뼈); 연골육종(연골); 평활근육종(평활근); 횡문근육종(골격근) 중피 육종 또는 중피종(체강 내막) 섬유육종(섬유성 조직); 혈관육종 또는 혈관 내피종(혈관) 지방육종(지방 조직); 신경교종 또는 별아교세포종(뇌에서 발견되는 신경원성 결합 조직); 점액육종(초기 배아 결합 조직); 및 중간엽 또는 혼합 중배엽 종양(혼합 결합 조직 유형)을 포함한다.
일 구현예에서, 암은 골수종을 포함하는데, 이는 일 구현예에서, 골수의 혈장 세포에서 기원하는 암이다. 혈장 세포는 혈액에서 발견되는 일부 단백질을 생산한다. 일 구현예에서, 암은 다발성 골수종을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 암은 백혈병("비고형 종양" 또는 "혈액암")을 포함하는데, 이는 일 구현예에서 골수(혈액 세포 생성 부위)의 암이다. 일 구현예에서, 백혈병은 골수성 또는 과립구 백혈병(골수성 및 과립구성 백혈구 계열의 악성); 림프성, 림프구성 또는 림프모구성 백혈병(림프성 및 림프구성 혈액 세포 계열의 악성); 진성 적혈구증가증 또는 적혈구병(다양한 혈액 세포 산물의 악성이지만 적혈구가 우세한 것)을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 암은 T 세포 급성 림프아구성 백혈병(T-ALL)을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 암은 T-림프모구성 백혈병/림프종(TLL)을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 암은 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 암은 림프종을 포함한다. 일 구현예에서, 림프종은 결절외 림프종을 포함한다. 일 구현예에서, 림프종은 호지킨 림프종을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 림프종은 비호지킨 림프종을 포함한다. 일 구현예에서, 림프종은 변연부 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 또는 외투세포 림프종을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 암은 노치 활성화에 의존한다. 또 다른 구현예에서, 암은 노치-활성화 유전자 변형을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 암은 노치-활성화 IHC 염색을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 암은 노치-활성 유전자 발현 프로파일을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 암은 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00035
여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는: -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH 3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00036
Ry는: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3 이고;
고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, -O(시클로프로필) 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 암은 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00037
또는 이의 전구 약물 또는 염이고; 여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 암은 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00038
또 다른 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 암은 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00039
일 구현예에서, 본 발명은 유방암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 유방암은 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00040
여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는: -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH 3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00041
Ry는: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3 이고;
고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, -O(시클로프로필) 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 유방암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 유방암은 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물:
Figure pct00042
또는 이의 전구 약물 또는 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 유방암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 유방암은 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00043
또 다른 구현예에서, 본 발명은 유방암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 유방암은 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00044
일 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 포함한다. 일 구현예에서, 삼중 음성 유방암 세포는 에스트로겐(ER), 프로게스테론(PR) 또는 HER2에 대한 수용체가 결여되어 있다. 일 구현예에서, 트라스투주맙과 같은 HER2를 차단함으로써 작용하는 호르몬 요법 또는 약물은, ER, PR 및 HER2 음성인 유방암을 치료하는 데 효과적이지 않다. 일 구현예에서, TNBC는 모든 유방암의 10%~20%를 구성한다. 일 구현예에서, TNBC 종양은 다른 유방암 종양과 비교하여 크기가 더 크다. 또 다른 구현예에서, TNBC 종양 유래의 세포는, 다른 유방암 종양 유래의 세포와 비교하여 덜 분화된 세포 형태를 갖는다. 또 다른 구현예에서, TNBC 종양은, 다른 유방암 종양과 비교하여 진단시 더 많은 림프절 침범을 갖는다. 또 다른 구현예에서, TNBC 종양은, 다른 유방암 종양과 비교하여 생물학적으로 더 공격적이다. 일 구현예에서, TNBC 환자는 다른 유방암 환자와 비교하여 재발 후 생존율이 더 짧다. 또 다른 구현예에서, TNBC 환자는 다른 유방암 환자와 비교하여 낮은 전체 생존율을 갖는다.
일 구현예에서, 본 발명은 TNBC를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 TNBC는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00045
여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는: -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH 3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00046
Ry는: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3 이고;
고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, -O(시클로프로필) 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 TNBC를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 TNBC는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물:
Figure pct00047
또는 이의 전구 약물 또는 염이고; 여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 TNBC를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 TNBC는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00048
또 다른 구현예에서, 본 발명은 TNBC를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 TNBC는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00049
일 구현예에서, 본 발명은 암을 가진 대상체에서 종양 크기를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 암은 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 본원에 설명된 바와 같이, 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 활성화된 노치 경로를 특징으로 하는 종양을 갖는 대상체에서 종양 크기를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 설명된 바와 같은 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형 및/또는 하나 이상의 노치 조절된 유전자 및/또는 활성화된 노치 IHC 염색의 과발현을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 유방암을 가진 대상체에서 종양 크기를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 유방암은 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 본원에 설명된 바와 같이, 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 크기를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하며, 상기 대상체에게 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00050
여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는: -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH 3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00051
Ry는: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3 이고;
고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, -O(시클로프로필) 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 크기를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물:
Figure pct00052
또는 이의 전구 약물 또는 염이고; 여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 크기를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 TNBC의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00053
또 다른 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 크기를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 TNBC의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00054
일 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 25%~95%만큼 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 25% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 30% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 35% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 40% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 45% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 50% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 55% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 60% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 65% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 70% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 75% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 80% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 85% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 90% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 크기를 감소시키는 단계는 종양 크기를 95% 감소시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 가진 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 암은 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 본원에 설명된 바와 같이, 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 유방암을 가진 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 유방암은 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 본원에 설명된 바와 같이, 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00055
여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는: -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH 3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00056
Ry는: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3 이고;
고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, -O(시클로프로필) 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물:
Figure pct00057
또는 이의 전구 약물 또는 염이고; 여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 TNBC의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00058
또 다른 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 TNBC의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00059
일 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 25%~95%만큼 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 25% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 30% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 35% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 40% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 45% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 50% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 55% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 60% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 65% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 70% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 75% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 80% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 85% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 90% 감소시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양 부피를 감소시키는 단계는 종양 부피를 95% 감소시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 종양을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억압하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 본원에 설명된 바와 같이, 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 활성화된 노치 경로를 특징으로 하는 종양을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억압하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 설명된 바와 같은 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형 및/또는 하나 이상의 노치 조절된 유전자의 과발현을 포함한다. 또는 Notch 활성화된 IHC 염색의 존재.
일 구현예에서, 본 발명은 유방암을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억압하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 본원에 설명된 바와 같이, 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억압하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 TNBC의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
일 구현예에서, 본 발명은 활성화된 노치 경로를 특징으로 하는 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 대상체에게 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00060
여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는: -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH 3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00061
Ry는: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3 이고;
고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, -O(시클로프로필) 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억압하는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물:
Figure pct00062
또는 이의 전구 약물 또는 염이고; 여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억압하는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00063
또 다른 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억압하는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00064
일 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 조성물의 투여는, 비치료 종양과 비교하여, 비히클로 치료한 종양과 비교하여, 위약으로 치료한 종양과 비교하여, 또는 다른 항암 요법으로 치료한 종양과 비교하여, 20~99%만큼 종양 성장을 억압한다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 20~35% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 35~50% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 50~75% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 75~90% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 90~99% 억압된다.
또 다른 구현예에서, 종양 성장은 20% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 25% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 30% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 35% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 40% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 45% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 50% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 55% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 60% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 65% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 70% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 75% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 80% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 85% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 90% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 95% 억압된다. 또 다른 구현예에서, 종양 성장은 99% 억압된다.
일 구현예에서, 본 발명은 종양을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 본원에 설명된 바와 같은 식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 활성화된 노치 경로를 특징으로 하는 종양을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 설명된 바와 같은 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형 및/또는 하나 이상의 노치 조절된 유전자의 과발현을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 유방암을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 본원에 설명된 바와 같은 식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00065
여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는: -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH 3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00066
Ry는: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3 이고;
고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, -O(시클로프로필) 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물:
Figure pct00067
또는 이의 전구 약물 또는 염이고; 여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00068
일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 종양 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00069
일 구현예에서, 종양 성장을 억제하는 단계는 대조군과 비교하여 종양의 성장을 100% 감소시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 종양을 갖는 대상체에서 무진행 생존 또는 전체 생존을 연장시키거나 증가시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 유방암을 갖는 대상체에서 무진행 생존 또는 전체 생존을 연장시키거나 증가시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 무진행 생존 또는 전체 생존을 연장시키거나 증가시키는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00070
여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는: -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH 3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00071
Ry는: -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3 이고;
고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, -O(시클로프로필) 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 무진행 생존 또는 전체 생존을 연장 또는 연장시키는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물:
Figure pct00072
또는 이의 전구 약물 또는 염이고; 여기서:
R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 무진행 생존 또는 전체 생존을 확장 또는 연장시키는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00073
일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는 대상체에서 무진행 생존 또는 전체 생존을 확장 또는 증가시키는 방법을 제공하며, 여기서 TNBC 종양의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치-활성화 유전자 변형을 포함하고, 상기 대상체에게 다음을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00074
일 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 임의의 조성물은 무진행 생존(PFS)을 증가시키는 방법에 사용된다. 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 임의의 조성물은 반응 지속기간(DOR)을 증가시키는 방법에 사용된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 임의의 조성물은 전체 생존(OS)을 증가시키는 방법에 사용된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 임의의 조성물은 삶의 질(QoL)을 증가시키거나 향상시키는 방법에 사용되며, 일 구현예에서, 이는 삶의 질 도구 - 유방암 환자 버전(QOL-BC)에 의해 결정된다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 가진 대상체에서 종양 크기를 감소시키거나 종양 성장을 억압 또는 억제하는 방법을 제공하며, 상기 종양 또는 암은 활성화된 노치 경로를 갖지 않고, 본원에 설명된 바와 같이 화학식 (I)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제1 조성물 및/또는 적어도 하나의 이의 염, 그리고 추가 세포독성제(일 구현예에서 항암제를 포함함)를 포함하는 제2 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 종양은 노치 GOF 돌연변이가 결여되어 있다. 일 구현예에서, 암은 유방암을 포함한다. 일 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 유방암을 가진 대상체에서 종양 크기를 감소시키거나 종양 성장을 억압 또는 억제하는 방법을 제공하며, 종양은 활성화된 노치 경로를 갖지 않고, 본원에 설명된 바와 같이 화학식 (III)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제1 조성물과 추가 세포독성제를 포함하는 제2 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 종양은 노치 GOF 돌연변이가 결여되어 있다. 일 구현예에서, 유방암은 TNBC를 포함한다.
일 구현예에서, 항암제는 에리불린을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항암제는 비노렐빈을 포함한다. 일 구현예에서, 병용 요법은 대상체에게 투여되며, 여기서 상기 대상체의 종양 또는 암세포는 노치-활성화 유전자 변형을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 병용 요법은 대상체에게 투여되며, 여기서 상기 대상체의 종양 또는 암세포는 노치-활성화 유전자 변형을 갖지 않는다.
일 구현예에서, 병용 요법은 대상체에게 투여되며, 여기서 상기 노치-활성화 유전자 변형은 노치 GOF 돌연변이를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 병용 요법은 대상체에게 투여되며, 여기서 상기 노치-활성화 유전자 변형은 노치 GOF 돌연변이를 포함하지 않는다.
일 구현예에서, 삼중 음성 유방암은 내강 삼중 음성 유방암을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 삼중 음성 유방암은 기저-유사 삼중 음성 유방암을 포함한다. 일 구현예에서, 기저-유사 삼중 음성 유방암은 면역 강화 기저-유사 삼중 음성 유방암을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 기저-유사 삼중-음성 유방암은 면역 강화 없이 기저 삼중 음성 유방암을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 삼중 음성 유방암은 BRCA-돌연변이 삼중 음성 유방암을 포함한다.
일 구현예에서, 삼중 음성 유방암은 내강 안드로겐 수용체(LAR) 삼중 음성 유방암을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 삼중 음성 유방암은 기저-유사 삼중 음성 유방암을 포함한다. 일 구현예에서, 기저-유사 삼중 음성 유방암은 BL1 삼중 음성 유방암을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 기저-유사 삼중 음성 유방암은 BL2 삼중 음성 유방암을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 삼중 음성 유방암은 면역조절(IM) 삼중 음성 유방암을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 삼중 음성 유방암은 중간엽(M) 삼중 음성 유방암을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 삼중 음성 유방암은 중간엽 줄기 유사(MSL) 삼중 음성 유방암을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 삼중 음성 유방암은 불안정한(UNS) 삼중 음성 유방암을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 암은 성상세포종, 방광암, 유방암, 담관암종(CCA), 대장암, 대장암, 결장 암종, 상피 암종, 상피성 난소암, 섬유육종, 담낭암, 위암, 교아세포종, 신경교종, 두경부암, 간세포 암종, 신장암, 간암, 비소세포 폐암(NSCLC)을 포함하는 폐암, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 악성 흉막 중피종(MPM), 수모세포종, 흑색종, 중피종, 신경아세포종, 골육종, 난소 선암종, 난소암, 췌장 선암종, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종(RCC), 횡문근육종, 정낭암, 자궁내막암, 및 갑상선암을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 암종, 육종, 골수종, 백혈병, 림프종 및 혼합형 종양의 상기 카테고리를 포함한다. 특히, 암이라는 용어는, 림프증식성 질환, 유방암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁내막암, 폐암, 골암, 간암, 위암, 방광암, 대장암, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 두경부암, 중추신경계 암, 뇌암, 말초신경계 암, 피부암, 신장암, 뿐만 아니라 전술한 모든 전이를 포함한다. 보다 구체적으로, 본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어는, 간세포 암종, 혈종, 간모세포종, 횡문근육종, 식도 암종, 갑상선 암종, 신경교모세포종, 교아세포종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골형성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 유잉 종양, 백선육종, 횡문근육종, 침습성 담관 암종, 유두 선암종, 흑색종, 기저 세포 암종, 선암종(잘 분화됨, 중간 정도로 분화됨, 미분화 또는 미분화) 신장 세포 암종, 신과잉종, 신우과양 선암종, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 빌름스 종양, 고환 종양, 소세포, 비소세포 및 대세포 폐 암종, 방광 암종, 신경교종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 망막아종, 신경아세포종, 결장 암종, 직장 암종, 다음을 포함한 모든 유형의 백혈병 및 림프종을 포함하는 조혈암: 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 비만 세포 백혈병, 다발성 골수종, 골수성 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 또는 이들의 조합을 지칭할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 암은 편평 세포 암종을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 임의의 조성물의 투여는, 조성물로 치료되지 않았거나 위약, 비히클 또는 다른 항암 요법으로 치료된 고형 종양 또는 혈액 악성 종양 세포의 성장과 비교하면, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 고형 종양 또는 혈액 악성 종양의 세포 성장을 감소시킨다. 병용 치료의 경우, 설명된 조합 중 어느 하나의 투여는, 조성물 중 하나로 치료한 대상체, 다른 암 치료를 통해, 위약 또는 비히클로 치료한 대상체, 또는 치료받지 않은 대상체와 비교하면, 고형 종양 또는 혈액 악성 종양의 세포의 성장을 감소시킨다.
다른 구현예에서, 본 발명은 신생물을 갖는 대상체의 생존을 증가시키거나 연장시키는 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "신생물"은 세포 또는 조직의 병리학적 증식 및 다른 조직 또는 기관으로의 후속 이동 또는 침윤을 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 신생물 성장은 일반적으로 조절되지 않고 진행되며, 정상 세포의 증식을 유도하지 않거나 중지시킬 수 있는 조건 하에서 발생한다. 신생물은 다양한 세포 유형, 조직 또는 기관에 영향을 미칠 수 있으며, 상기 기관은 방광, 결장, 뼈, 뇌, 유방, 연골, 글리아, 식도, 나팔관, 담낭, 심장, 장, 신장, 간, 폐, 림프절, 신경 조직, 난소, 흉막, 췌장, 전립선, 골격근, 피부, 척수, 비장, 위, 고환, 흉선, 갑상선, 기관, 비뇨생식관, 요관, 요도, 자궁, 및 질, 또는 이의 조직 또는 세포 유형을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 신생물은 육종, 암종, 또는 형질세포종(혈장 세포의 악성 종양)과 같은 암을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 대상체는 방사선 요법, 화학요법, 이식, 면역요법, 호르몬 요법, 또는 광역학적 요법으로 치료받고 있거나 이전에 치료받았다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 암의 하나 이상의 세포는 하나 이상의 노치 유전자에 하나 이상의 유전자 변형을 포함하거나 유전자 변형을 포함하지 않으며, 상기 유전자 변형은, 노치-조절된 유전자를 활성화시키지 않고, 화학식 (I), (III), (1), (2), 또는 (22)의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계, 및 하나 이상의 추가 항암제를 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 암세포 내의 하나 이상의 노치 유전자는 야생형이다. 또 다른 구현예에서, 암세포는 노치-오프 및 음성 IHC이다. 또 다른 구현예에서, 암세포는 야생형 노치 표현형을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 암세포는 노치 활성화되지 않는다.
일 구현예에서, 본원에서 사용된 바와 같은 야생형이라는 용어는 돌연변이되지 않은 야생형 유전자를 설명한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 사용된 바와 같은 야생형이라는 용어는, 돌연변이를 갖지만 야생형 노치 표현형을 유지하는, 변이체 유전자 또는 유전자를 기술한다. 또 다른 구현예에서, 야생형 노치 표현형을 갖는 종양은 야생형 노치 기능을 지칭한다. 일 구현예에서, 야생형 노치 표현형을 갖는 종양은 패신저 돌연변이를 갖는 노치 관련 유전자를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 야생형 노치 표현형을 갖는 종양은 NRR 및 PEST 핫스팟 외부의 돌연변이를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 암의 세포는 하나 이상의 노치 유전자에 변형을 포함하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 암은 노치 표적을 과발현하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 암은 노치 표지 발현을 나타내지 않는다. 또 다른 구현예에서, 암은 본원에 설명된 바와 같은 21 유전자 노치 표지 발현을 나타내지 않는다. 또 다른 구현예에서, 암세포는 GOF 돌연변이가 결여되어 있다. 또 다른 구현예에서, 암세포는 하나 이상의 기능 상실(LOF) 돌연변이를 포함한 하나 이상의 노치 유전자를 포함한다. 다른 구현예에서, 암 세포는 알려지지 않은 유의성의 변이체(VUS)인 하나 이상의 노치 유전자를 포함한다.
일 구현예에서, 노치 조절된 유전자의 활성화 결여는, 본원에 설명된 바와 같이, 노치 활성화 표지를 통해 검출된다. 일 구현예에서, 노치 활성화 표지는 하나 이상의 노치 조절된 유전자의 발현에 있어서 감소하거나 유의한 변화를 포함하지 않는다.
노치-활성화 유전자 변형
일 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 암은 노치 활성화 변형을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 암은 노치 활성화 유전자 변형을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 암은 노치 활성화 돌연변이를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 암은 노치 활성화 유전자 돌연변이를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 암은 노치 돌연변이를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 암은 노치 변경 돌연변이를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 암은 노치 활성화 유전자 발현 표지를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 암은, 예를 들어, 도 2a-2b에 설명된 바와 같은 21 유전자 노치-활성화 유전자 발현 표지를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 암은 활성화된 노치 경로를 특징으로 한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 암은 활성화된 노치 경로를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 암은 활성화된 노치 경로를 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 본원에 설명된 바와 같이 노치 활성화 유전자 발현 표지를 평가하는 단계를 포함하여, 세포 또는 종양 세포에서의 활성화 노치 유전자 변형을 검출하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 방법은, 활성화된 노치 경로를 포함하는 종양을 식별하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 식별 단계는 투여 단계 전에 수행된다. 일 구현예에서, 식별 단계는 하나 이상의 노치 관련 유전자에서 돌연변이 또는 유전자 변형을 평가하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 식별 단계는 하나 이상의 노치 관련 유전자에서의 돌연변이를 평가하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 식별 단계는 활성화 유전자 변형을 검출하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 식별 단계는 노치-온 유전자 발현을 검출하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 식별 단계는 노치 유전자 또는 노치 관련 유전자의 mRNA 발현을 평가하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 식별 단계는 노치 유전자 또는 노치 관련 유전자의 단백질 발현을 평가하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 노치 관련 유전자는 노치의 하류에 있고 노치에 의해 활성화되는 유전자이다. 또 다른 구현예에서, 노치 관련 유전자는 노치의 상류에 있고 노치를 활성화시키는 유전자이다. 또 다른 구현예에서, 식별 단계는 전술한 단계 중 어느 하나의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 하나 이상의 노치 관련 유전자에 돌연변이를 포함한다. 일 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 하나 이상의 노치 관련 유전자의 서열 변이체를 포함한다. 일 구현예에서, 서열 변이체는 하나 이상의 노치 관련 유전자에서 융합을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 유전자 변형은 하나 이상의 노치 관련 유전자에서 융합을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 유전자 변형은 유전자 재배열을 포함하는데, 이는 일 구현예에서, 노치 유전자의 엑토도메인에 있다. 일 구현예에서, 유전자 재배열은 NRR의 대부분을 제거하는데, 일 구현예에서 NRR의 50% 초과, 또 다른 구현예에서, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 초과이다. 또 다른 구현예에서, 유전자 재배열은 NRR의 100%를 제거한다.
일 구현예에서, 노치 관련 유전자는 노치 조절 유전자를 포함한다.
일 구현예에서, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서의 돌연변이는 노치 활성에서 기능 획득(GOF)을 유도한다. 일 구현예에서, 노치 GOF로 이어지는 하나 이상의 돌연변이를 포함한 암세포를 가진 대상체에게, 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물과 함께 단일 요법을 투여한다. 또 다른 구현예에서, 노치 GOF로 이어지는 하나 이상의 돌연변이를 포함한 암세포를 가진 대상체에게, 본원에 설명된 화학식 (I)의 화합물 및 다른 항암 화합물을 포함하는 병용 요법이 투여된다.
일 구현예에서, 노치 GOF 돌연변이는 네 개의 노치 유전자 중 어느 하나의 하나 이상의 절단된 형태와 연관된다. 일 구현예에서, 이러한 절단은 재배열을 포함하고, 일 구현예에서 수용체의 엑토도메인을 암호화하는 서열을 제거한다. 일 구현예에서, 이들 재배열은 노치 유전자를 생성하며, 노치 유전자는, EGF-유사 리간드 결합 도메인 및/또는 NRR 영역의 일부가 결여된 활성 폴리펩티드를 구성적으로 암호화하는 비정상적인 5'-결실된 전사체의 전사를 유도한다.
일 구현예에서, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서의 돌연변이는 노치 유전자 핫스팟에서의 돌연변이를 포함한다. 일 구현예에서, 노치 유전자 핫스팟은 음성 조절 영역(NRR) 도메인, 프롤린, 글루탐산, 세린 및 트레오닌 풍부 도메인(PEST) 도메인, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서의 돌연변이는 NRR에서의 돌연변이를 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서의 돌연변이는 노치 유전자의 NRR을 기능적으로 불활성화시킨다.
또 다른 구현예에서, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서의 돌연변이는 PEST 도메인에서의 돌연변이를 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서의 돌연변이는 노치 유전자의 PEST 도메인을 기능적으로 불활성화시킨다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서의 돌연변이는 NRR과 PEST 도메인에서의 돌연변이를 포함한다. 일 구현예에서, 이들 돌연변이는 GOF 활성화 돌연변이이다.
또 다른 구현예에서, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서의 돌연변이는, NRR을 포함하여 대부분의 노치 엑토도메인을 제거하는 유전자 재배열을 포함한다. 일 구현예에서, 이들 돌연변이는 GOF 돌연변이이다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서의 돌연변이는, 하나 이상의 노치 유전자 내에 내부 결실을 포함한다.
일 구현예에서, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서의 돌연변이는 DNA 시퀀싱 또는 RNA 시퀀싱을 사용하여 검출된다.
또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 미스센스 돌연변이를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 넌센스 돌연변이를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 삽입을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 결실을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 복제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 프레임시프트 돌연변이를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 반복 확장을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 유전자 융합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 노치 활성화 표지를 통해 나타난다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 그의 노치 활성화 표지에 의해 식별된다.
일 구현예에서, 삼중 음성 유방암은 활성화 노치 표지 또는 노치 활성화 표지를 갖는 하나 이상의 세포를 포함한다. 일 구현예에서, 노치 표지를 활성화시키는 단계는, 노치 조절된 유전자의 조합의 유전자 발현을 포함하고, 이는 함께 합쳐져 노치 신호 전달 경로에 대한 전반적인 활성화 효과를 갖는다.
일 구현예에서, 활성화된 노치 경로는 노치 조절된 유전자의 유전자 발현 프로파일을 평가함으로써 식별된다. 일 구현예에서, 노치 조절된 유전자의 유전자 발현 프로파일은 노치 활성화된 유전자 표지를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치 조절된 유전자의 유전자 발현 프로파일은 노치-온 활성화 유전자 표지를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 활성화된 노치 경로는 노치 조절된 유전자의 mRNA 수준을 평가함으로써 식별된다. 또 다른 구현예에서, 활성화된 노치 경로는 단백질 수준을 평가함으로써 식별되는데, 이는 일 구현예에서, 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 면역조직화학 방법을 사용해 평가되고, 또 다른 구현예에서는, 웨스턴 블롯을 사용해 평가된다. 또 다른 구현예에서, 활성화된 노치 경로는 유전자 돌연변이를 평가함으로써 식별된다. 일 구현예에서, 유전자 돌연변이는 DNA 시퀀싱을 사용하여 검출된다. 또 다른 구현예에서, 유전자 돌연변이는 RNA 시퀀싱을 사용하여 검출된다.
일 구현예에서, 노치 표지를 활성화하는 단계는 하나 이상의 노치 조절된 유전자의 발현 상향 조절 또는 증가를 포함한다(도 2a-b). 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 표지는, 노치 조절 유전자의 발현의 전반적인 증가를 포함한다. 일 구현예에서, 노치 조절된 유전자는 HEY1, NOTCH1, HEYL, NOTCH2, OLFM4, MYC, CDK6, HEY2, KIT, NRARP, MVP, HES6, CDKN2D, NOTCH4, NOTCH3, HES4, HES5, CCND1, HES1, CDKN1B, HES2 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 구현예에서, 활성화 노치 표지는 21 유전자 노치 활성화 표지를 포함한다.
일 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 HEY1의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 NOTCH1의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 HEYL의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 NOTCH2의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 OLFM4의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 MYC의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 CDK6의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 HEY2의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 KIT의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 NRARP의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 MVP의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 HES6의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 CDKN2D의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 NOTCH4의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 NOTCH3의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 HES4의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 HES5의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 CCND1의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 HES1의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 CDKN1B의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 HES2의 발현을 변경시킨다. 또 다른 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 위에 열거된 유전자의 임의의 조합에 있다. 일 구현예에서, 이러한 변경은 하나 이상의 노치 조절된 유전자의 과발현을 포함한다.
일 구현예에서, 노치-관련 유전자는 Notch1 관련 유전자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-관련 유전자는 Notch2 관련 유전자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-관련 유전자는 Notch3 관련 유전자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-관련 유전자는 Notch4 관련 유전자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-관련 유전자는 Notch1, Notch2, Notch3, 및 Notch4 관련 유전자의 임의의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 노치-관련 유전자는 Notch1을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-관련 유전자는 Notch2를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-관련 유전자는 Notch3을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-관련 유전자는 Notch4를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-관련 유전자는 Notch1, Notch2, Notch3, 및 Notch4의 임의의 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 노치-활성화 유전자 변형은 노치 신호 전달 경로를 활성화하는 유전자에 돌연변이를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 노치-관련 유전자는 Notch 유전자 발현 조절자를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 21 노치 관련 유전자에서의 발현 변화를 포함한 노치 활성화 표지를 제공한다. 일 구현예에서, 노치 활성화 표지는, 예를 들어 본원에 설명된 것과 같은, 노치 조절 화합물로 치료하는 데 반응하는 대상체를 식별하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 활성화된 노치 경로는 하나 이상의 노치 단백질의 수준을 평가함으로써 식별된다. 일 구현예에서, 노치 단백질 수준은 IHC, 웨스턴 블롯, 또는 이들의 조합을 사용하여 평가된다. 일 구현예에서, Notch1 단백질의 수준이 평가된다. 일 구현예에서, 절단된 Notch1 단백질의 수준이 평가된다. 또 다른 구현예에서, Notch2 단백질의 수준이 평가된다. 또 다른 구현예에서, Notch3 단백질의 수준이 평가된다. 또 다른 구현예에서, Notch4 단백질의 수준이 평가된다.
또 다른 구현예에서, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서의 돌연변이는 노치 활성에서 기능 상실(LOF)을 유도한다. 일 구현예에서, 노치 LOF를 유도하는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 암세포를 가진 대상체에게, 본원에 설명된 화학식 (I)의 화합물 및 다른 항암 요법을 포함하는 병용 요법이 투여된다. 일 구현예에서, 항암 요법은 화학요법을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 돌연변이는 GOF 또는 LOF 노치 돌연변이인지 여부는 알려져 있지 않다. 일 구현예에서, 돌연변이는 알려지지 않은 유의성의 변이체(VUS)를 포함한다.
정의
본원에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수로 이루어진 참조는 복수를 포함할 수도 있다. 예를 들어, "일" 및 "하나"는 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 제시된 정의는, 본원에 참조로서 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다.
본 발명을 설명하는 데 사용되는 다양한 용어의 정의가 아래에 열거되어 있다. 이들 정의는 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 명세서 전반에 걸쳐 사용되기 때문에(특정 경우에 달리 제한되지 않는 한) 용어에 적용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물과 접촉하는 것을 지칭한다. 일 구현예에서, 조성물은 국소적으로 적용된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 전신적으로 적용된다. 투여는 세포 또는 조직 배양물, 또는 예를 들어 인간과 같은 살아있는 유기체에 대해 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하는", "투여하다", 또는 "투여"는 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 비경구, 장관 또는 국소적으로 대상체에게 전달하는 것을 지칭한다. 비경구 투여의 예시는 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 경막 내, 피막 내, 안와 내, 심장 내, 피부 내, 복강 내, 기관 내, 피하, 피하, 피하, 관절 내, 관절 내, 관절 하, 지주막 하, 척추 내 및 흉골 내 주사 및 주입을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 장관 투여의 예시는 경구, 흡입, 비강 내, 설하 및 직장 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 국소 투여의 예시는 경피 및 질 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 제제 또는 조성물은 대상체에게 비경구, 선택적으로 정맥 내 투여 또는 경구 투여에 의해 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, "약학적으로 허용 가능한"이라는 구절은 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용되고, 이들은 적절한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응해서 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 일 구현예에서, "치료적 유효량"은, 본 발명의 화합물의 양을 단독으로 또는 청구된 화합물의 양 또는 본 발명의 화합물의 양과 NOTCH 수용체에 대한 억제제로서 작용하기 효과적이거나 감마 분비 효소를 억제하는 데 효과적이거나 암과 같은 증식성 질환을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 다른 활성 성분과 조합한 양을 포함하도록 의도된다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물의 "치료적 유효량"은, 조성물이 투여되는 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 조성물의 양이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에서, 특히 인간에서 질환-상태의 치료를 포함하며, (a) 이러한 포유동물이 질환-상태에 걸리기 쉬우나 이를 갖는 것으로 아직 진단되지 않는 경우에 대상체에게서 이러한 질환-상태가 발생하는 것을 방지하고, (b) 질환-상태를 억제하고 즉 이의 진행을 저지하고/저지하거나 (c) 질환-상태를 완화하는 즉 질환 상태를 퇴행시키는 것을 포함한다.
일 구현예에서, "치료"는 일 구현예에서, 치료적 처리 및 다른 구현예에서, 예방적 또는 예방적 조치를 지칭한다. 일 구현예에서, 치료의 목표는, 전술한 바와 같이 표적화된 병리학적 병태 또는 장애를 예방하거나 감소시키는 것이다. 따라서, 일 구현예에서, 치료는 질병, 장애 또는 병태, 또는 이들의 조합에 직접적으로 영향을 미치거나 치유, 억압, 억제, 예방, 중증도 감소, 발병 지연, 증상 감소를 포함할 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, "치료하는"은 특히 진행 지연, 관해 촉진, 관해 유도, 관해 강화, 회복 속도 향상, 대안적인 치료제에 대한 효능 증가 또는 내성 감소, 또는 이들의 조합을 지칭한다. 일 구현예에서, "예방하는"은, 특히 증상의 발병을 지연시키는 것, 질환으로의 재발을 예방하는 것, 재발 에피소드의 횟수 또는 빈도를 감소시키는 것, 증상성 에피소드 사이의 대기 시간을 증가시키는 것, 또는 이들의 조합을 지칭한다. 일 구현예에서, "억압하는" 또는 "억제하는"은, 특히 증상의 중증도를 감소시키고, 급성 에피소드의 중증도를 감소시키고, 증상의 수를 감소시키고, 질환 관련 증상의 발생을 감소시키고, 증상의 지연을 감소시키고, 증상을 완화시키고, 이차 증상을 감소시키고, 이차 감염을 감소시키고, 환자의 생존을 연장시키고, 또는 이들의 조합을 지칭한다.
일 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "종양의 크기를 감소시키는 것"은 "고형 종양의 반응 평가 기준"(RECIST)을 사용하여 평가된다. 일 구현예에서, RECIST는 표적 병변의 가장 긴 치수를 측정함으로써 종양 크기의 감소를 측정한다. 일 구현예에서, 표적 병변은 그 크기(가장 긴 직경을 갖는 병변) 및 (영상촬영 기술에 의하거나 임상적으로) 정확한 반복 측정에 대한 그 적합성에 기초하여 선택된다. 일 구현예에서, 모든 다른 병변(또는 질환 부위)은 비표적 병변으로서 식별되고, 또한 베이스라인에서 기록된다. 이러한 병변의 측정은 요구되지 않지만, 각각의 존재 또는 부재는 추적관찰 전반에 걸쳐 언급된다.
일 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "종양의 부피를 감소시키는 것"은 방사선학적 종양 반응 평가 기준을 사용하여 평가된다. 일 구현예에서, 종양의 최대 직경(폭)은, 세계보건기구(WHO)에 따라, 전사 평면에서 이차원으로 측정되고 동일한 이미지(두께) 상에서 종양의 최대 수직 직경이다.
본 발명의 방법 중 어느 하나에 따라서 그리고 일 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 대상체는 인간이다. 또 다른 구현예에서, 대상물은 포유류이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 영장류이며, 일 구현예에서, 비인간 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 쥣과이고, 일 구현예에서는 마우스이고, 또 다른 구현예에서는 랫트이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 개, 고양이, 소, 말, 카프린, 양, 돼지, 돼지, 시미안, 우르신, 외음부, 또는 루핀이다. 일 구현예에서, 대상체는 닭 또는 어류이다.
일 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 조성물은, 본원에 설명된 바와 같은 조성물의 성분(즉, 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물)을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 조성물은, 조성물의 성분(즉, 본원에 설명된 바와 같은 식 (I)의 하나 이상의 화합물)으로 구성된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 조성물은, 본질적으로 본원에 설명된 바와 같은 조성물의 성분(즉, 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물)으로 구성된다.
본원에 설명된 요소 또는 단계를 포함하여 본원에 개시된 조성물 및 방법은, 또 다른 구현예에서는 이들 요소 또는 단계로 이루어지거나, 또 다른 구현예에서는 이들 요소 또는 단계로 본질적으로 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 용어 "포함하다"는, 제약 업계에 알려진 바와 같은 감마 분비효소 억제제와 같은 표시된 활성제를 포함하는 것뿐만 아니라, 다른 활성제 및 약학적으로 또는 생리학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제, 진정제, 안정화제 등을 포함하는 것도 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "본질적으로 이루어지는"은, 조성물의 활성 성분만이 표시된 활성 성분인, 조성물을 지칭한다. 그러나, 제형의 안정화, 보존 등을 위한 다른 화합물이 포함될 수 있지만, 표시된 활성 성분의 치료 효과에는 직접적으로 관여하지 않는다. 일부 구현예에서, 용어 "본질적으로 이루어지는"은 활성 성분의 방출을 용이하게 하는 구성 요소를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "이루어지는"은, 조성물이 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 함유하는 조성물을 지칭한다.
일 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 "유전자 변형"은 핵산 서열의 변화를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 유전적 변형은 DNA 서열의 변화를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 유전적 변형은 RNA 서열의 변화를 포함한다.
투여 시기 및 부위
일 구현예에서, 본 발명의 방법에서, 하나 이상의 항암제의 투여는 화학식 (I)의 화합물의 투여 전에 일어난다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법에서, 하나 이상의 항암제의 투여는 화학식 (I)의 화합물의 투여와 동시에 발생한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법에서, 하나 이상의 항암제의 투여는 화학식 (I)의 화합물의 투여 후에 발생한다. 일 구현예에서, 동시 투여는 항암제 및 화학식 (I)의 화합물을 포함gks 단일 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 동시 투여는 별도의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 항암제의 투여는 화학식 (I)의 화합물의 투여와 동일한 부위에서 일어난다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 항암제의 투여로부터 수일 전후에 투여된다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 항암제의 투여 1, 2, 3, 4 또는 5일 전에 투여된다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 항암제의 투여 후 1, 2, 3, 4 또는 5일차에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 항암제 투여 1일 전 및 투여 후 최대 9일까지 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 항암제 투여 1일 전 및 1, 8 및 9일차에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 항암제 투여 1일 전 및 투여 9일차에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 항암제 투여로부터 1일 전 및 9일 동안 매일 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 항암제 투여 1일 전 및 투여 9일차에 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 조성물은 치료 사이클 동안 적어도 한 번 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 날에 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 상이한 날에 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 조성물은 치료 일정에 따라 동일한 날 및 상이한 날에 대상체에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 조성물은 하나 이상의 치료 사이클에 걸쳐 대상체에게 투여된다. 치료 사이클은 적어도 둘, 적어도 셋, 적어도 넷, 적어도 다섯, 적어도 여섯, 적어도 일곱, 적어도 14, 적어도 21, 적어도 28, 적어도 48, 또는 적어도 96일 또는 그 이상일 수 있다. 일 구현예에서, 치료 사이클은 28일이다. 특정 구현예에서, 조성물은 동일한 치료 사이클에 걸쳐 투여되거나, 각각의 조성물에 대해 배정된 상이한 치료 사이클에 걸쳐 동시에 투여된다. 다양한 구현예에서, 치료 사이클은 대상체의 병태 및 필요에 기초하여 의료 전문가에 의해 결정된다.
일부 구현예에서, 조성물은 28일 치료 주기의 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 21일, 또는 모든 28일 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물은 하루에 한 번 대상체에게 투여된다. 다른 특정 구현예에서, 조성물은 하루에 두 번 대상체에게 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 설명된 바와 같은 하나 이상의 조성물은 하루에 1 내지 4회 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 하루에 한 번 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 하루에 두 번 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 하루에 세 번 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 하루에 네 번 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 2일마다 1회, 3일마다 1회, 주 2회, 주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 7일 내지 28일 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 7일 내지 8주 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 7일 내지 50일 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 7일 내지 6개월 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 7일 내지 1년 반 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 14일 내지 12개월 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 14일 내지 3년 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 수년 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 1개월 내지 6개월 동안 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 7일 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 14일 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 21일 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 28일 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 50일 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 56일 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 84일 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 90일 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 설명된 조성물 중 하나 이상은 120일 동안 투여된다.
조성물이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 횟수는, 의료 전문가의 재량, 장애, 장애의 중증도, 및 제형에 대한 대상체의 반응에 따라 달라진다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 경미한 급성 병태로 이를 필요로 하는 대상체에게 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 중등도 또는 중증 급성 병태로 이를 필요로 하는 대상체에게 1회 이상 투여된다. 대상체의 병태가 개선되지 않는 경우, 의사의 재량에 따라, 대상체의 질환 또는 병태의 증상을 개선시키거나 달리 조절하거나 제한하기 위해, 대상체의 수명 기간 전체에 걸쳐 포함하여 장기간 동안 조성물이 만성적으로 투여될 수 있다.
대상체의 상태가 개선되는 경우, 의사의 재량에 따라 조성물은 연속적으로 투여될 수 있거나, 또는 투여되는 약물의 투여량이 일시적으로 감소되거나 일정 기간 동안 일시적으로 중지될 수 있다(즉, "휴약기") . 휴약기의 길이는 2일 내지 1년으로 다양하며, 예를 들어 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 및 365일을 포함한다. 휴약기 동안의 투여량 감소는 10% 내지 100%일 수 있으며, 이는, 예를 들어 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 포함한다.
키트
본 발명은 본 발명의 조성물, 및 선택적으로 키트 형태의 하나 이상의 추가 제제의 조합을 추가로 포함하며, 예를 들어 이들은 함께 포장되거나 키트로서 함께 판매되도록 별도의 패키지에 놓이거나, 함께 제형화되도록 포장된다.
특정 구현예에서, 키트는 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 함유하는 치료적 또는 예방적 조성물을 포함하며, 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물을 4 mg 포함한다. 특정 구현예에서, 키트는 치료 또는 예방적 제제를 함유하는 멸균 용기를 포함하고; 이러한 용기는 박스, 앰플, 병, 바이알, 튜브, 백, 파우치, 블리스터 팩, 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 용기 형태일 수 있다. 이러한 용기는 플라스틱, 유리, 라미네이팅 종이, 금속 호일, 또는 약제를 보유하기에 적합한 다른 재료로 제조될 수 있다.
원하는 경우, 조성물(들)은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 가진 대상체에게 조성물(들)을 투여하기 위한 지침과 함께 제공된다. 지침은, 일반적으로 종양 크기 또는 부피를 감소시키거나 종양 성장을 억압 또는 억제하기 위한 조성물의 사용에 관한 정보를 포함할 것이다. 다른 구현예에서, 지침은 다음 중 적어도 하나를 포함한다: 치료제의 설명; 종양 크기 또는 부피를 감소시키거나 종양 성장을 억압 또는 억제하기 위한 투여량 일정 및 투여; 주의사항; 경고; 적응증; 반대 표시; 과량 투여 정보; 이상 반응; 동물 약리학; 임상 연구; 및/또는 참조. 지침은 용기(있는 경우) 상에 직접 인쇄되거나, 용기에 적용된 라벨로서 인쇄되거나, 용기 내에 또는 용기와 함께 제공된 별도의 시트, 팜플렛, 카드 또는 폴더로서 인쇄될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (III), (IV), (1), 또는 (2)의 구조로 표시되는 화합물로 치료하기 위한 후보 대상체를 식별하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에서 노치 유전자 기능을 평가하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 노치 유전자 기능을 평가하는 단계는 노치 돌연변이가 있는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 노치 돌연변이는 노치 유전자의 PEST 영역에 있다. 또 다른 구현예에서, 노치 돌연변이는 노치 유전자의 NRR 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 노치 유전자 기능을 평가하는 단계는 노치 조절된 유전자의 발현을 결정하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 유전자는 노치 신호전달 경로에서 노치의 하류에 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (III), (IV), (1), 또는 (2)의 구조로 표시되는 화합물로 치료하기 위한 후보 대상체를 식별하기 위한 키트를 추가로 제공하며, 노치 유전자 기능의 평가기를 포함한다. 일 구현예에서, 평가기는 주어진 순간에 생물학적 샘플에서 RNA의 존재 및 양을 밝히기 위해 RNA-서열 또는 다른 RNA 시퀀싱 도구를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 하류 노치 단백질 RNA의 양을 평가하는 다른 방법이 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 평가기는 당업계에 공지된 바와 같은 DNA 시퀀싱 방법을 포함한다. 일 구현예에서, 사용 지침은 키트에 포함된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a) 노치 유전자 기능을 평가하는 단계; 및 b) 단계 a)의 결과를 통해 증식성 세포가 노치 기능 획득 표현형을 포함함을 나타내는 경우에, 상기 대상체를 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (III), (IV), (1), 또는 (2)의 구조로 표시되는 화합물로 치료하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 노치 유전자 기능은, 증식 조직에 상응하는 건강한 조직에서 발현되는 노치 유전자의 RNA 발현을 검출함으로써 평가된다. 또 다른 구현예에서, 노치 유전자 기능은, 노치 유전자의 DNA의 시퀀싱에 의해 평가되며, 여기서 상기 DNA가 PEST 영역 또는 NRR의 NRR 또는 PEST 영역 내 또는 근처에서 돌연변이를 포함하는 경우, 상기 노치 유전자 기능은 GOF로 간주된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, a) 노치 유전자 기능의 평가기, 및 b) 본원에 설명된 바와 같은 화학식 (III), (IV), (1), 또는 (2)의 구조로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물, 및 선택적으로 항암 치료 화합물을 포함하는 다른 조성물을 포함한 키트를 대상체에서 증식성 장애를 치료하기 위해 추가 제공한다. 일 구현예에서, 평가기는 주어진 순간에 생물학적 샘플에서 RNA의 존재 및 양을 밝히기 위해 RNA-서열 또는 다른 RNA 시퀀싱 도구를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 하류 노치 단백질 RNA의 양을 평가하는 다른 방법이 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 평가기는 당업계에 공지된 바와 같은 DNA 시퀀싱 방법을 포함한다. 일 구현예에서, 사용 지침은 키트에 포함된다.
본 발명의 특정 특징이 본원에서 예시되고 기술되었지면, 많은 수정, 치환, 변경, 및 등가물이 이제 당업자에게 발생할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 사상 내에 있는 모든 이러한 수정 및 변경을 포함하도록 의도된 것임을 이해해야 한다.
실시예
실시예 1
화합물(1)을 사용해 노치 변경된 TNBC PDX 모델을 표적화함
방법
생체 내 연구: 차세대 시퀀싱(RNA-Seq, DNA WES)을 통해 알려진 노치 유전자 특징을 갖는 TNBC PDX 종양(Champions Oncology Inc.)을 본 연구에 사용하였다. 암컷 무흉선 누드 마우스에 종양을 이식하였다. 종양이 150~300 mm3의 크기에 도달하면, 마우스(n = 5/그룹)를 종양 크기가 1500 mm3 또는 60일차에 도달할 때까지 비히클 또는 화합물(1) 치료군(3 mg/kg, PO, 4온/3오프)에 무작위 배정하였다.
면역조직화학(IHC): 종양의 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 슬라이드를 상업적으로 이용 가능한 노치 항체를 사용하여 염색하였다(이하에서 설명됨). FFPE 조직을 4㎛ 두께로 하전된 슬라이드 상에서 절단하고, 1시간 동안 60°C에서 베이킹하였다. IHC는 Epitope Retrieval 2에 이어서 Leica Bond III 면역염색기에서 40분 동안 수행하였다. 총 NOTCH2 수준에 대한 염색은 D76A6 XP® 토끼 mAb(#5732, Cell Signaling Technology)를 사용하여 IHC에 의해 평가하였다. 절단된 Notch1(Val1744) 수준에 대한 염색을 D3B8 토끼 mAb(#4147, Cell Signaling Technology)를 사용하여 IHC에 의해 평가하였다. 디아미노벤지딘(DAB)으로 염색하는 것은, 폴리머 정제 검출 키트(Leica)를 사용하여 수행하였다. 슬라이드를 헤마톡실린으로 대조 염색하였다. 염색 결과는 면허를 가진 병리학자가 검토하고 조사되었다.
유전자 발현 분석: 이용 가능한 종양 RNA-서열 데이터를 STAR(PMID: 23104886)를 사용하여 기준 인간 게놈(hg19)에 정렬하였다. RNA-서열 데이터를 노치 매개 전사의 하류 표적으로서 공개된 21개 유전자의 유전자 발현 수준에 대해 분석하였다. 또한, 4개의 노치 유전자는, 일부 노치 유전자가 다른 노치 유전자를 직접 전사할 수 있는 것으로 보고되었기 때문에, 이 목록의 일부이다. 유전자 발현 수준은 featureCounts(PMID: 24227677)를 사용하여 계산하였다. 샘플을 DESeq2(PMID: 25516281)를 사용하여 서로 정규화하였다. 계층적 클러스터링은 결합에 대한 워드의 방법을 갖는 유클리드 거리를 사용하여 미리 수행하였다.
노치 융합 검출: 종양으로부터의 RNA-서열 데이터를 사용해 퓨전-캐처 생물정보 파이프라인을 사용하여 발현된 노치 융합 유전자를 검출하였다.
노치 내부 결실 검출: RNA-서열 데이터는 큰 노치 유전자내 결실의 검출에 효과적으로 사용될 수 없다. 노치-온 유전자 발현 신호(도 2의 좌측 클러스터)를 갖지만 검출 가능한 융합 또는 NRR/PEST 돌연변이가 결여된 것으로 보이는 종양은, 표적화된 높은 깊이의 RNA 시퀀싱을 거쳤다(Archer, Inc.). 이러한 유형의 시퀀싱은 CTG-3128 및 CTG-2468에서 Notch1 내부 결실(Exon1-Exon28 융합)을 검출하였다.
결과
화합물(1)은 노치 활성화를 갖는 TNBC 종양에 가장 효과적임
64개의 TNBC PDX 종양 모델로 이루어진 코호트에서, 21개 노치 표적 유전자의 목록을 평가하여 노치 활성화를 위한 유전자 발현 표지-프로파일("노치 온")을 생성하였다. 노치-온 표지를 갖는 모델 중 14개(~22%)(도 2a 좌측, 도 2b)에 Notch1, Notch2, Notch3, 및/또는 Notch4 유전자 변이 예컨대 재배열(융합, 활성화 내부 결실)뿐만 아니라 NRR 및 PEST 도메인(활성화 돌연변이의 핫스폿으로 알려짐)의 미스센스 돌연변이로 풍부하였다. 대부분의 노치-온 종양은 해당 노치 면역조직화학 염색(IHC-FFPE)을 강하게 갖는 반면, 5개의 노치-오프 종양은 임의의 IHC 신호가 결여되어 있었다(표 1). 이들 결과는, 노치-온 표지가 실제로 활성 노치 경로를 갖는 종양을 검출하는 것임을 강력하게 시사한다.
노치 유전자 상태가 알려진 TNBC PDX 모델 10개를 연구용으로 선택하였으며, 그 중 5개는 유의성이 알려지지 않은 변이체(VUS) 미스센스 돌연변이(NRR/PEST에는 돌연변이가 없었기 때문에 GOF로 예상되지 않음)를 갖고, 5개는 NRR/PEST 돌연변이/재배열된(M/R) 노치 유전자를 갖는다. 10개의 모델 중, 5개는 예측된 "노치-온" 21 유전자 발현 표지를 가졌고, 화합물(1)에 반응할 것으로 예상되었고, 5개는 이러한 표지가 결여되었고 화합물(1)에 반응하지 않을 것으로 예측되었다.
화합물(1)은 추정 노치-온 표지를 갖는 종양의 성장을 억제함에 있어서 비히클보다 더 강력하여, 높은 %TGI(종양 성장 억제) 반응을 초래하였다(도 1a-e, 표 1). 조사된 5개의 노치-온 표지 모델 내에서, 노치 유전자에서의 돌연변이/재배열(M/R)은 Notch1(CTG-1340, 106% TGI p<0.0001); Notch2(CTG-2010, 62%TGI p=0.036); Notch3(CTG-1374, 75% TGI p=0.0174); 또는 Notch4/Notch1(CTG-1408, 147% TGI p<0.0001)에 존재하였다(표 1). 노치-온 표지를 갖는 PDX 모델 중 하나인 CTG-2488은, 화합물(1)에 잘 반응하였으나(103% TGI p<0.0001) 재배열된 노치 유전자 또는 노치 돌연변이(WT 노치 유전자)는 없었다. 시퀀싱(표적화된 Notch RNAseq 및 DNA WES)은, 임의의 알려진 활성화 Notch 변형을 또한 나타내지 않았다. 이는, CTG-2488이 아직 알려지지 않은 유형의 노치 유전자 변형 활성화를 함유할 수 있거나, 경로가 노치 상류의 이벤트에 의해 활성화되고, 노치-온 표지를 초래한다는 것을 시사한다. 대조적으로, 화합물(1)로의 노치-온 표지가 없는 종양의 치료는, 대부분의 경우에 비히클로 치료하는 것보다 더 효과적이지 않았다(도 1f-1j, 표 1: 노치 WT(CTG-1520, 64% TGI p=0.13); 예측된 기능 융합 상실을 갖는 Notch1(CTG-1646, 12% TGI p=0.53), 노치 VUS(CTG-1941, 30% TGI p=0.44) Notch2 PEST(CTG-1167, 45% TGI p=0.17) 및 노치 WT(CTG-0017, 43% TGI p=0.0104).
표 1 - TNBC PDX 특성 및 화합물(1)에 대한 반응 요약
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
NRR,PEST: 노치 돌연변이 핫스팟 도메인(PEST보다 강한 NRR); LOF: 기능 상실; GOF: 기능 획득; VUS: 유의성이 알려지지 않은 변이체;
%TGI: 종양 성장 억제(높음>75%); ECD: 세포외 도메인
* 21개 노치 표적 유전자의 유전자 발현에 기초한 추정 노치 활성화 표지
** NRR을 파괴하고 강력한 GOF 이벤트로서 설명된 Notch1 유전자에서 엑손 2-27의 내부 결실. 이러한 변형의 검출은 노치 유전자의 표적화된 RNA 시퀀싱에 의해 후향적으로 수행하였다. 이러한 유형의 변형은 TNBC 세포주 HCC1599 및 MDA-MB157에 문서화되어 있다.
노치 활성화 유전자 발현 표지는 Champions' TumorGraft® 데이터베이스로부터 취해진 TNBC의 환자 유래 이종이식(PDX) 모델에서 화합물(1)에 대한 양성 반응과 상관 관계가 있었다(도 2a-2b, 표 1). 활성화 노치 유전자 발현 표지(패턴) 클러스터는 노치 융합 및 GOF 돌연변이가 풍부하다.
CTG-1374, CTG-1408, CTCTG-1340, CTG-2488 및 CTG-2010과 같은 노치-온 표지(도 2b)를 갖는 PDX 모델로부터의 종양은, 화합물(1)로의 치료에 의해 억제될 가능성이 더 높았다(표 1). 노치-온 표지를 갖는 다른 TNBC 종양도 화합물(1)로의 치료에 의해 억제될 것으로 또한 예상된다. 화합물(1) 치료는, 노치-온 표지를 보유하지 않는 CTG-1646, CTG-1167 및 CTG-1941과 같은 TNBC 종양에서 종양 성장을 유의하게 억제하지 않았다(도 2a, 중앙 및 우측).
결과는, TNBC PDX 모델에서, 노치-온 활성화 유전자 발현 표지 및/또는 노치 활성화 유전자 변형의 존재가, 양성 노치 IHC 염색 및 화합물(1)에 대한 강력한 반응과 상관된다는 것을 입증하였다. 또한, 노치-온 유전자 발현 표지는, 노치 유전자 변형을 활성화시키는 비-TNBC 유방암을 식별하는 데 사용될 수도 있다. 예를 들어, CTG-1207(ER+/PR+/HER2- 종양)은 노치-온 TNBC 종양과 함께 클러스터링되고 Notch2 융합을 함유한다(도 2b).
실시예 2
화합물(1)과 에리불린의 병용 치료는 노치-활성화 TNBC PDX 모델에서 종양
재성장을 방지함
노치-활성화 TNBC PDX 종양( CTG-1374 )을 마우스에 이식하였다. 평균 종양 부피가 약 200 mm3일 때, 비히클, 화합물 (1) (3 mg/kg PO 4온/3오프), 에리불린(0.5 mg/kg IV QW) 또는 화합물 (1) 및 에리불린의 조합을 이용한 치료를 개시하였다.
28일차까지, 에리불린 단독 투여와 비교해 약물 조합에 대해 더 양호한 부분 반응(0일차에 비해 종양 부피가 >30% 감소한 대상체)이 있었으며, PR은 각각 11/13 대 5/15였다(도 3, 표 3 ).
치료는 28일차에 중단하였다. 화합물(1)과 에리불린의 병용으로 치료한 종양의 증식 속도는, 에리불린만으로 치료한 종양의 증식 속도와 비교하여 지연되었으며(도 3, 표 2), 이는 화합물(1)과 에리불린의 병용 치료의 이점을 나타낸다.
일단 증식 군이 약 650 mm3의 평균 종양 부피에 도달하면, 마우스를 에리불린 단독(0.25 mg/kg IV QW), 또는 에리불린과 조합된 화합물(1)(3 mg/kg PO 4온/3오프)을 갖는 2개의 치료군에 재-무작위배정하였다.
이전에 화합물(1) 및 에리불린으로 치료한 TNBC PDX 종양 이식 마우스(도 4b) 또는 이전에 에리불린 단독으로 치료한 마우스(도 4a)에서, 에리불린 단독과 에리불린 단독의 병용의 투여는 종양 성장을 중단시켰을 뿐만 아니라 종양 퇴행을 초래하였다(도 4a 및 4b ).
대조적으로, 이전에 화합물(1) 및 에리불린으로 치료한 TNBC PDX 종양 이식 마우스(도 4b) 또는 이전에 에리불린 단독으로 치료한 TNBC PDX 종양 이식 마우스(도 4a)에 에리불린을 단독으로 투여한 경우, 추가 종양 성장을 막지 않았다.
표 2. 재성장 단계의 평균 종양 부피(mm 3 )
Figure pct00078
표 3. 치료 및 재성장 단계의 반응
Figure pct00079
이들 데이터는, 에리불린과 화합물(1)의 병용이 노치-활성화 TNBC PDX 모델에서 치료 중단 후 종양 재성장을 느리게 한다는 것을 입증한다. 화합물(1)과 에리불린을 사용해 TNBC 마우스를 병용 치료한 경우, 이전에 에리불린으로 치료한 마우스에서 치료 재개 후 종양 퇴행에 추가로 유익한 효과가 있다.
실시예 3
TNBC에 대한 화합물(1) 임상 연구 프로토콜
연구의 이론적 근거 및 가설
화합물(1)은, 다양한 암의 치료를 위한 단일 요법으로서 항종양/항혈관형성제로서 현재 개발 중인 감마 분비 효소 매개 노치 신호 전달의 강력하고 선택적인 억제제이다. 많은 실험적 증거는, 암의 발생 및 진행에 있어서 노치 경로의 탈조절의 인과적 역할을 뒷받침한다.
유방암은 미국 여성에게 진단된 가장 흔한 암이며 암 관련 사망의 두 번째 주요 원인이다. TNBC는 침습성 BC의 4가지 주요 분자 아형 중 1가지를 나타내며, 총 사례의 10~20%를 차지한다. 이는, 아프리카계 미국인의 폐경 전 여성 및 유방암 1형 감수성 유전자(BRCA1) 돌연변이가 있는 여성에게서 상당히 더 흔하다. TNBC는 생물학적으로 이질적이나, 주로 에스트로겐 수용체(ER) 및 프로게스테론 수용체에 대한 음성 표현형 그리고 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)에 대한 유전자 증폭/단백질 과발현의 결여에 의해 식별될 수 있다. 이들 생물학적 특성은, 다른 모든 BC 아형에서 관찰된 것보다 더 높은 공격성 및 재발 위험을 부여한다.
전술한 종양 세포 수용체의 손실로 인해, TNBC 환자는 호르몬 요법 또는 종양원성 HER2 경로를 표적으로 하는 치료로부터 이익을 얻지 못한다. 재발성 및/또는 전이성 질환을 앓고 있는 환자에 대한 표준 치료는, 세포독성 화학요법(TNBC에 대한 탁산 또는 안트라사이클린 함유 요법, 및 BRCA1/2 돌연변이 관련 TNBC에 대한 백금 기반 화학요법)으로, 재발 또는 원격 전이의 진단 시점으로부터 약 13개월의 생존기간 중앙값을 초래한다. 제3상 연구에서 전이성 TNBC의 1차 라인 치료에 대한 최근의 메타 분석에서, 단일 제제 화학요법을 사용한 통합 객관적 반응률(ORR)은 23%, 전체 생존기간(OS) 중앙값 17.5개월, 무진행 생존기간(PFS) 중앙값 5.4개월이 보고되었다.
현재, 두 개의 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP) 억제제인 올라파립과 탈라조파립은 BRCA 돌연변이가 있는 TNBC 환자에 대해 승인되었다. 아테졸리주맙과 냅파클리탁셀의 병용은, 최근에 세포예정사 리간드 1(PD-L1) - 양성 국소 진행성 또는 전이성 TNBC에 대해 승인되었다.
노치 경로는 젖샘 발달 중에 활성화되고, BC에서 주요 동인으로서 연루되었다. 노치 돌연변이 또는 유전자 재배열의 빈도는 TNBC 종양의 작은 코호트에서 5~16%로 보고되었고, 높은 수준의 노치 발현은 더 불량한 전체 생존과 연관되어 있다. 또한, 노치 활성화의 마커인 Hes4 발현의 상승은 TNBC에서 더 불량한 예후와 연관이 있다. 또한, 노치 수용체의 발현 및 활성화는, TNBC 아형의 관련 특징인 BC의 공격적인 임상병리학적 및 생물학적 표현형(예, 침습적 및 화학저항성)과 강한 상관관계가 있다.
비임상 모델에서, 화합물(1)은 유방 암종을 포함하여, 견딜 수 있는 투여량으로 다양한 조직학적 유형의 고형 종양 이종이식편에 대해 광범위 항종양 활성을 갖는다. 화합물(1)은 세포 증식의 직접적인 억제를 통해, 그리고 종양 혈관 신생의 억제를 통해 간접적으로 항종양 활성을 발휘하였다. TNBC 환자 유래 이종이식(PDX) 종양 모델에서, 활성화 노치 돌연변이/융합의 존재는 화합물(1) 단일 요법에 대한 강력한 반응과 상관 관계가 있었다.
본 연구는, 노치-활성화 재발성 또는 전이성 TNBC 또는 노치-활성화 내분비 불응성 BC가 있는 대상체에서 화합물(1) 단일요법의 효능 및 안전성을 평가하도록 설계되며, 노치-활성화는 차세대 시퀀싱(NGS) 시험에 의해 결정될 것이다.
표 4. 목적 및 평가변수(일차 및 이차만 해당)
Figure pct00080
Figure pct00081
효능 평가변수의 정의
일차: ORR은 RECIST v1.1을 사용하여 결정된 CR 또는 PR의 최상의 전체 반응(BOR)을 보이는 대상체의 비율로 정의된다. BOR은 IP 첫 투여일과 후속 항암 요법일 사이에 기록된 최상의 반응으로 정의된다. CR 또는 PR의 BOR은 4주 이상 지나서 평가를 확인해야 한다.
다른 효능 평가변수는 다음과 같다:
Figure pct00082
무진행은 연구 치료 시작으로부터 질병 진행의 첫 문서화 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중 더 이른 시점까지의 간격으로 정의된다.
Figure pct00083
임상적 이익 반응은 SD+PR+CR로 정의된다.
Figure pct00084
DOR은, CR 또는 PR의 첫 번째 문서화로부터 (RECIST v1.1에 따른) 질병 진행의 첫 번째 문서화 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중 먼저 도래하는 시점까지의 기간으로 정의된다.
Figure pct00085
OS는, 치료 시작일로부터 임의의 원인으로 인한 사망일까지의 시간으로 정의된다. 추적관찰 실패 대상체 및 분석을 위한 마감일에 사망한 것으로 알려지지 않은 대상체는, 대상체가 마지막으로 생존한 것으로 알려진 날짜 또는 데이터 마감일 중 먼저 도래하는 날짜에 삭제된다.
전체 설계
이는, 3차 이하의 이전 요법 후 질병이 재발하거나 진행된 대상체, 노치-활성화 재발성 또는 전이성 TNBC 또는 노치-활성화 내분비 불응성 BC가 있는 대상체에서 단일 치료군 화합물(1) 단일요법의 표적 요법 연구를 위한, 공개 다기관, 제2상, 사이먼 2단계 최적 설계이다.
사이먼 2단계 최적 설계(반응 23% 이상을 목표로 함)를 사용하여, 최대 26명의 대상체가 단계 1에 등록되고, 단계 2의 41명의 추가 대상체(총 67명의 대상체)가 단계 1에서 적어도 4명의 대상체(26명 중)가 반응하였다. 사이먼 2단계 중 단계 1은 노치-활성화 TNBC 대상체만 포함된다. 단계 1의 결과에 기초하여, 단계 2는 노치-활성화 내분비 불응성 BC 대상체를 또한 포함할 수 있다.
연구에 참여하기 전에, 적격성을 결정하기 위해, 별도의 사전 스크리닝 공지 동의서에 서명한 잠재적 후보자는, 지속적인 국소 진행성 또는 전이성 병변으로부터 노치 돌연변이 상태를 평가하기 위한 사전 스크리닝 평가를 받게 된다. 노치-활성화 유전자 변형을 식별하는 지난 2년의 과거 유전자형 분석 결과가 상업적으로 이용 가능한 NGS 검정 또는 실험실 개발 시험(LDT)으로부터 이용 가능한 경우, 이들 결과는 적격성을 결정하는 데 사용할 수 있다. 유럽에서는 상업적으로 이용 가능하고 CE 마크가 표시된 장치가 사용될 수 있다.
허용 가능한 유전형 검사 결과를 이용할 수 없는 경우, 국소 진행성 또는 전이성 병변으로부터 수집된 시료의 테스트는, 상업적으로 이용 가능한 NGS 검정, LDT 또는 NOTCH 1/2/3/4 유전자의 유전적 변형을 검출할 수 있는 다른 검증된 연구 사용(IUO) 검정을 사용하여, 사전 스크리닝 동안 실시해야 한다. 이를 위해, 지난 2년 이내의 종양 생검 또는 신선 생검이 필요하다.
모든 대상체가 동의서에 서명한 후, 28일 스크리닝 기간에 걸쳐 연구 적격성을 결정하기 위한 스크리닝 평가를 받게 된다. 연구 등록을 위한 적합성 기준은, 연구자가 현지에서 평가하며, 스크리닝시 및 이전 12개월의 방사선 스캔을, 가능한 향후 후향적 독립 평가를 위해 수집하고 보류한다. 종양 조직은 확증적 연구 특이적 검사를 위해 스크리닝 기간 동안 제공되어야 한다.
주기 1, 1일차부터, 적합한 대상체는 각 28일 주기의 1, 8, 15 및 22일차에 임상시험용 의약품(IP), 화합물(1) 단일 요법 6 mg을 정맥내(IV)로 치료받는다. 치료는, 연구자가 평가한 RECIST v1.1에 따른 명백한 방사선학적 질병 진행이 발생하거나, 연구자가 평가한 명백한 임상적 진행이 발생하거나, 허용되지 않는 독성 또는 기타 중단 사유가 발생할 때까지 계속된다.
모든 대상체는, 시험기관 지침에 따라 H1과 H2-차단제와 예방으로 스테로이드를 예비투약을 받게 될 것이다. 화합물(1) 투여 후의 독성이 관리될 것이다.
치료 기간 동안, 대상체는 연구원의 검토를 위해 8주(±3일)마다 방사선 평가를 받는다. 또한 가능한 향후 후향적 독립 평가를위해 방사선 스캔을 수집하여 보류한다. 반응(즉, 부분 반응 및/또는 완전 반응)을 확인할 목적으로 종양 영상의 반복이 요구된다. 확인 스캔은 반응의 첫 번째 표시 후 4주가 지나야 한다.
종양 생검에서 채취한 샘플은 스크리닝에서 국소 진행성 또는 전이성 병변에서(2년 이내에 신선하거나 보관된) 채취하고, 질병 진행이 확인되면 채취한다(생검 채취가 의학적으로 안전하고 금기가 아닌 경우에). 보관 종양 블록 또는 25개의 미염색 슬라이드를 이용할 수 없는 경우, 환자에게서 스크리닝시 신선 종양 검체를 확보해야 한다. 생검 샘플은, NGS에 의해, 게놈학, 노치 세포내 도메인(NICD) 염색에 대한 면역조직화학(IHC), 및 화합물(1) 또는 TNBC 예후에 대한 민감도와 잠재적으로 관련된 다른 바이오마커에 대해 평가될 것이다.
모든 대상체는 IP로의 마지막 치료 후 30일차에 연구 종료(EOS) 방문을 거치게 되고, 생존 상태를 결정하기 위해 전화로 연락을 받게 된다. 독성으로 인해 IP를 중단한 대상체의 경우, 방사선학적 영상촬영은, 질병 진행 시까지 또는 대상체가 다른 항암 요법을 시작할 때까지, 3개월마다 수행될 것이다. 연구 종료는 연구의 마지막 대상체의 마지막 방문 날짜로 정의된다.
연구 모집단의 이론적 근거
본 시험의 일차 표적 모집단은, 재발성 또는 전이성 TNBC 대상체이다. 이 모집단은 화합물(1)의 작용 메커니즘, 화합물(1)의 비임상 및 예비 임상 데이터, 및 TNBC의 병태생리학에 기초하여 선택된다. 예비 비임상 및 임상 신규 데이터에 기초하여, 노치 활성화된 TNBC 환자 모집단은 화합물(1)을 단일 요법으로 투여 받도록 선택된다.
TNBC 환자 유래 이종이식(PDX) 종양 모델에서, 활성화된 노치 경로 표지 및 노치 돌연변이/융합의 존재는, 화합물(1) 단일 요법에 대한 유의한 반응과 상관된다. 따라서, 스폰서는, 노치-활성화 유전자 변형을 갖는 TNBC로 진단된 대상체가 화합물(1) 단일요법에 반응한다는 가설을 검정할 것이다.
중요하게 본 연구의 목적을 위해, TNBC의 정의는 지난 몇 년 동안 진화해 왔다. TNBC에 대한 자격을 갖추기 위한 미국 임상종양학회(ASCO) 및 미국병리학회(CAP)의 2010년 지침에 따라, 에스트로겐 수용체(ER)/프로게스테론 수용체 양성은 IHC에 의해 ≤1% 양성 염색된 세포로 정의되었다. 그러나, 몇몇 연구는 1% < ER < 10%인 종양이 ER ≤ 1%인 종양과 유사하게 거동한다는 것을 보여준다. 따라서, TNBC를, ER 및/또는 프로게스테론 수용체가 10% 미만인 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 음성 BC로 정의하는 것이 권장된다. 따라서, ER/프로게스테론 수용체의 IHC 염색이 10% 미만인 대상체는 참여에 적합할 것이다.
TNBC 환자 외에도, 적은 비율의 내분비 불응성 BC 대상체가 또한 노치-활성화 유전자 변형을 갖는다는 증거가 있다. 그 결과, 본 연구는 또한 노치-활성화 내분비 불응성 BC 대상체를 등록시킬 것이다.
투여량의 타당성
본 연구를 위해 선택된 투여량(6 mg QW)은 비임상 연구, 이전 임상 연구, 및 Ayala가 수행한 진행 중인 ACCURACY 연구(NCT03691207)의 예비 결과에 기초한다.
연구 CA216001에서, 94명의 대상체가 화합물(1)로 치료받았고, 이 중 83명은 화합물(1)을 0.3 mg 내지 8.4 mg의 용량으로 매주(QW) 투여 받았고(4 mg QW의 43명 및 6 mg QW 투여 일정의 14명), 11명의 대상체는 화합물(1)을 2주마다(Q2W 일정) 4 mg 또는 6 mg의 용량으로 투여 받았다. 전반적으로, 화합물(1)은 최대 4 mg의 QW 투여량으로 안전하고 내성이 있었다. 가장 빈번하게 보고된 치료 관련 이상반응(AE)은 설사(전체 62.8%; 4 mg QW군 67.4% 대 6 mg QW 용량군 71.4%), 저인산혈증(전체 53.2%; 4 mg QW군 60.5% 대 6 mg QW군 78.6%), 피로(전체 44.7%; 4 mg QW군 34.9% 대 6 mg QW군 78.6%), 및 메스꺼움(전체 43.6%; 4 mg QW군 41.9% 대 6 mg QW군 71.4%)였다. 6 mg QW(2건 - 3등급 구토/3등급 리파아제 상승 및 3등급 설사) 및 8.4 mg QW(3건 - 5등급 간부전, 재발성 3등급 과민 반응 및 3등급 구토, 각각 화합물(1) 2회 투여 후 발생) 투여량 수준에서 용량 제한 독성(DLT)이 관찰되었으므로, 이전 개발자는 QW 투여 일정에 대해 최대 내약 용량(MTD)을 4 mg, Q2W 투여 일정에 대해 6 mg으로 투여하도록 권고했다.
연구 CA216001의 PK 결과는 화합물(1) 노출(Cmax 및 곡선하 면적[AUC])이 4 mg 내지 6 mg의 QW 투여에 대해 대략 선형적으로 증가함을 나타낸다. 또한, 연구 CA216001의 약력학 결과(PB에서 Hes1 발현)는, 4 mg에서 6 mg으로 QW 투여량을 증가시키는 경우에 더 큰 최대 효과 및 표적 억제 지속 기간을 나타낸다. 평균 Hes1 억제는 6 mg에서 7일 기간 내내 50%를 초과하여 유지되고, 4 mg에서 7일차에 50% 미만으로 회복된다.
연구 CA6216002에서, 20명의 T-ALL 및 T-LL 대상체는 화합물(1) 6 mg을 QW 투여 받았다. 전반적으로, 이 용량은 이 모집단에서 내약성이 양호했으며, 확장 코호트는 이 용량 수준에서 개방되었다.
이전 개발자는 화합물(1)의 사용과 연관된 안전성 우려가 아니라 사업상의 이유로 화합물(1)의 개발을 중단하기로 결정하였다.
제2상 ACCURACY 연구에서 예비 결과가 보고되었다. 2019년 10월 11일 현재, 안전성 분석 세트는 29명의 샘낭성 암종 대상체가 포함되었다. 인과성에 관계없이, 가장 빈번하게 보고된 AE(치료받은 모든 대상체의 >30%)는 메스꺼움, 피로, 설사 및 구토였다. SAE는 14명의 대상체(48.3%)에서 보고되었고, 폐렴은 3명(10.3%)에서 보고되었으며, 다른 모든 사례는 단일 발생률이었다. 치료 관련 SAE는 주입 부위 반응(1명의 대상체에서 2건의 반응) 및 각질극세포종(각각, 1명의 대상체, 3.4%)을 포함하였다. ACCURACY 연구는 진행 중이며, 화합물(1) 6 mg QW 투여 일정을 포함하도록 확장된다.
지금까지 ACCURACY 연구에서 화합물(1)의 관찰된 안전성 프로파일은, 이전 개발자가 수행한 화합물(1) 1상 연구에 대해 이전에 보고된 것보다 더 낮은 3등급 이상의 TEAE 발생률을 시사한다. 특히, 본 프로토콜에서 위장(GI) 이상반응에 대한 독성 관리 지침을 사용하여, 진행 중인 ACCURACY 연구 대 연구 CA216001에 있어서, 3등급 설사의 발생률은 각각 3.4% 대 19.1%로 감소하였다. 이는 GI 독성을 엄격하게 조절하면, 6 mg의 투여량이 진행성 암을 가진 대상체에게 투여하기에 안전하다는 것을 시사한다.
공개 진술
이는 마스킹 없이 단일군 치료 연구이다.
대상체 수
사이먼 2단계 최적 설계(23% 이상의 반응을 목표로 함)를 사용하여, 최대 26명의 평가 가능한 노치-활성화 TNBC 대상체가 단계 1에 등록되고, 단계 1에서 적어도 4명의 대상체(26명 중)가 반응한 경우에, 단계 2의 41명의 추가 평가 가능한 대상체(노치-활성화 TNBC 및 아마도 내분비 불응성)가 등록될 것이다(총 67명의 대상체). 이러한 설계는 예상되는 샘플 크기를 최소화하면서 화합물 (1) 항종양 활성을 결정할 수 있게 한다.
중재 군
IP: 화합물(1) 6 mg을 각 28일 주기의 1, 8, 15 및 22일차에 QW IV 투여.
각 대상체의 연구 지속 기간
각 대상체에 대해, 연구는 다음과 같이 지속될 것으로 예상된다:
표 5.
Figure pct00086
데이터 모니터링 위원회: 예
자격 기준
포함 기준
본 연구 참여에 적합하려면, 대상체는 다음 기준을 모두 충족해야 한다:
연령
공지 동의서(ICF) 서명 시점에 최소 18세(포함).
대상체의 유형 및 질병 특징
모든 대상체
1. RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 병변이 하나 이상 있음.
2. 전이성 병변으로부터 이용 가능한 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 조직이 있음; 보관된(2년 이내) 또는 신선한 종양 샘플(중심부 또는 펀치 바늘 생검)로부터 얻은 종양 블록 또는 25개의 비염색 슬라이드가 허용됨.
3. 전이성 질환에 대해 3차 이하의 전신 화학요법 또는 면역요법 후 종양 진행이 문서화됨. 참고로, 네오애쥬번트 및 애쥬번트 요법은 이전 차수의 요법으로 간주되지 않음.
TNBC 대상체
4. IHC 0 내지 1+으로 정의된 HER2-음성, 그리고 ER 및 프로게스테론 수용체 염색 <10%로 정의된 수술 불가 국소 진행성 또는 전이성 TNBC의 진단이 조직학적으로 확인됨
참고로, IHC가 모호한 경우, 형광 인시츄 혼성화(FISH) 또는 인시츄 혼성화(ISH)를 실시하며, 음성은 허용 가능함.
참고: FISH 또는 ISH가 모호한 경우, 추가 평가가 허용됨.
5. 상업적으로 이용 가능한 NGS 검정, LDT 또는 기타 검증된 IUO 임상시험 검정으로부터 지난 2년 이내의 종양 생검 결과로부터 노치-활성화가 문서화됨.
내분비 불응성 대상체(단계 2만 해당)
6. 상기 7의 포함에서 정의된 HER2-음성, 그리고 ER 및/또는 프로게스테론 수용체 염색 ≥10%로 정의된 수술 불가 국소 진행성 또는 전이성 호르몬 수용체 양성 BC의 진단이 조직학적으로 확인됨.
7. 상업적으로 이용 가능한 NGS 검정, LDT 또는 기타 검증된 IUO 임상시험 검정으로부터 얻은 이전의 종양 생검 결과로부터 노치-활성화가 이전에 문서화됨.
성별 및 생식 관련 고려사항
8. 여성 또는 남성 대상체.
9. 가임 여성(WOCBP)은 IP 시작 전 24시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 동등 단위의 HCG) 결과가 음성이어야 하며, 적어도 매 주기(4주)마다 임신 검사를 받는 데 동의해야 함. 표준 24시간 범위 내에서 결과를 얻을 수 없는 상황에서는 72시간까지 연장할 수 있음.
남성 또는 여성의 피임 사용은 임상 연구에 참여하는 이들의 피임법에 관한 현지 규정과 일치해야 함.
10. WOCBP는 이 간격 동안 임신이 가능하다면, 연구 기간 동안(화합물(1)로의 첫 번째 투여 전 및 마지막 투여 후 120일 동안) 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 함. 여성 대상체가 자궁절제술의 이력이 있거나 다른 의학적 원인 없이 12개월 동안 무월경인 것으로 정의되는 폐경후 상태라면, 가임력이 없는 것으로 간주됨.
11. WOCBP인 파트너를 둔 남성 대상체는 양측 고환절제술에 의한 영구 불임이 아닌 한, 연구 기간 동안 및 IP 마지막 투여 후 120일 동안 남성 콘돔과 함께 여성에게 여러 가지 피임법을 사용해야 함.
공지 동의
12. ICF 및 본 프로토콜에 열거된 요건 및 제한사항의 준수를 포함한 공지 동의서(ICF)를 제공할 능력이 있음.
제외 기준
다음 기준 중 어느 하나에 해당하는 대상체는 연구 참여에서 제외되어야 한다:
의학적 상태
1. 진행 중이거나 활성 치료가 필요한 것으로 알려져 있고, 의학적으로 활성인 것으로 간주되며, 이 대상체에서 반응을 검출하는 능력을 방해할 수 있는 추가 악성 종양. 예외로는 피부의 기저 세포 암종, 잠재적으로 근치적 치료를 받은 피부의 편평 세포 암종 또는 인시츄 자궁경부암이 있다.
2. 연구자가 판단하기에 잠재적으로 근치적 치료에 적합한 것으로 간주되는 BC.
3. 증상성 중추 신경계(CNS) 전이. 무증상 CNS 전이가 있는 대상체뿐만 아니라 이전에 치료된 CNS 전이가 있는 대상체는 확정적 치료(수술, 전뇌 방사선요법, 정위 방사선) 후 적어도 28일이 경과한 경우, 스테로이드 요법이 필요하지 않거나 지난 14일 동안 투약이 중단되었고, 대상체가 연구원에 의해 임상적으로 안정한 것으로 간주되는 경우, 연구에 등록할 자격이 있다.
4. 현재 또는 최근(IP 투여 후 2개월 이내) 위장(GI) 질환 또는 염증성 장 질환 및 크론병과 같은 설사의 위험을 증가시키는 장애. IP 시작 전 최소 2주 동안 완전히 해결된 비만성 병태(예, 감염성 설사)는 제외 대상이 아니다.
5. G1 이하로 해결되지 않고 IP의 첫 번째 투여 전 적어도 14일 동안 스테로이드 치료가 필요하지 않아, 면역요법을 동반한 면역 매개 대장염이 발생.
6. IP 첫 투여 전 최소 14일 동안 말초 신경병증 □ 2등급.
7. B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 알려진 활성 감염과 같이 IP 투여 ≤7 일 전에 전신 항세균제, 항바이러스제 또는 항진균 요법이 필요한 조절되지 않는 활성 감염의 증거.
8. 불안정하거나 조절되지 않는 중증 의학적 상태(예, 불안정한 심장 또는 폐 기능 또는 조절되지 않는 당뇨병) 또는 연구자의 판단에 따라 연구 참여와 관련된 대상체에 대한 위험을 증가시킬 수 있는 중요한 의학적 질환 또는 비정상적인 실험실 소견.
9. 임신 또는 모유 수유 중이거나 예상되는 연구 기간 내에 아이를 낳을 것으로 예상되는 경우.
진단 평가
10. 동부종양학협력그룹(ECOG) 전신수행상태 ≥2.
11. 다음과 같이 정의되는 비정상적인 기관 및 골수 기능:
a. 호중구 <1000/mm3,
b. 혈소판 수 <75,000/mm3,
c. 헤모글로빈 <8 g/dL,
d. 총 빌리루빈 >1.5□정상 상한치(ULN) (알려진 길버트 증후군 제외),
e. 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT)
>2.5□ULN
OR >5□ULN(간 전이가 있는 대상체의 경우),
f. 크레아티닌 청소율(CrCl) <50 mL/분(CrCl의 계산은 허용 가능한 시험기관 표준에 기초함),
g. CTCAE v5.0(>300 mg/dL 또는 >3.42 mmol/L)에 따라 미조절 중성지방 ≥2 등급 상승.
12. 등록 전 6개월 이내의 심근경색 또는 뉴욕심장학회(NYHA) III등급 또는 IV등급 심부전, 조절되지 않는 협심증, 조절되지 않는 중증 심실 부정맥, 또는 급성 허혈 또는 활성 전도계 이상의 심전도상의 증거가 있는 경우.
13. Fridericia 공식을 사용하여 심박수에 대해 보정된 평균 QT 간격(QTcF) ≥480 msec.
이전/병용 요법
14. IP 개시 전 < 7일에 완화적 방사선 요법을 완료함.
15. 감마 분비효소 억제제로의 이전 치료. 항-노치 항체로의 이전 치료는 스폰서의 의학 모니터요원과 논의 후 허용될 수 있다.
16. IP 개시 전 최소 4 주 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 기간)의 마지막 화학요법, 생물학적 요법 또는 임상시험용 요법제; 마지막 요법에 BCNU 또는 미토마이신 C가 포함된 경우, 최소 6주. 임상시험용 단클론 항체를 사용한 이전 치료는 스폰서가 사례별로 검토할 것이다.
17. IP 첫 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(10 mg/일을 초과하는 프레드니손 또는 등가량 투여) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받음. 코르티코스테로이드의 생리학적 투여량 사용은 스폰서와의 협의 후 승인될 수 있다.
18. 1주 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 강력한 CYP3A4 억제제를 사용하거나 2주 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 강력한 CYP3A4 유도제의 사용.
19. IP 투여 전 1주 이내에 생약 보충제의 사용.
20. 1주 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 다형성 심실빈맥을 유발하는 약물의 사용.
21. 1주 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 강력한 CYP3A4 억제제를 사용하거나 2주 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 강력한 CYP3A4 유도제의 사용.
22. 임상적 관리를 위해 전술한 치료제 중 어느 하나를 사용해야 하는 대상체는 연구에서 제외되어야 한다. 대상체는 연구원이 의학적으로 필요하다고 간주하는 다른 약물을 투여받을 수 있다.
23. 제외 기준은 본 임상시험에서 금지되는 다른 약물을 설명한다.
24. 치료 후 추적관찰 기간 동안 금지되는 요법은 없다.
기타 제외
25. 관찰(비중재) 임상시험인 경우를 제외하고, 또는 중재 연구의 추적관찰 기간 동안, 다른 임상시험에 동시 등록.
26. 3개월 미만의 기대 수명.
27. 화합물(1) 및 이의 임의의 부형제에 대한 과민증.
투여된 임상시험용 의약품
화합물(1)은 감마 분비 효소 매개 노치 신호 전달의 강력하고 선택적인 억제제이다:
표 6.
Figure pct00087
Figure pct00088
화합물(1)에 대한 투여량 변경 기준
표 7. 화합물(1)과 연관된 투여량 변경은 다음 표에 설명되어 있다:
Figure pct00089
Figure pct00090
독성 관리 지침
주입 반응의 치료
과민반응의 경우, 연구자는 현행 의료 관행 및 치료 지침에 따라 의학적으로 적절하다고 간주되는 치료 조치를 개시해야 한다.
Figure pct00091
1등급 알레르기 반응/과민증(예, 일시적인 홍조, 발진, < 38°C의 약물 발열):
Figure pct00092
병상에서 감독.
Figure pct00093
2등급 알레르기 반응/과민증(예, 두드러기, □ 38°C의 약물 발열, 발진, 홍조, 호흡곤란):
Figure pct00094
주입을 중단하고 대상체로부터 주입 튜브를 분리,
Figure pct00095
IV 항히스타민제를 투여(디펜히드라민 25 내지 50 mg 및 파모티딘 20 내지 40 mg 또는 등가물),
Figure pct00096
증상에서 회복된 후, 주입 속도의 절반으로 주입을 재개하고, 추가 증상이 나타나지 않는 경우, 투여량의 투여를 완료. 일부의 경우, 최대 3시간의 목표 주입 시간이 적절할 수 있음.
Figure pct00097
3등급 또는 4등급 알레르기 반응/과민증(예, 두드러기가 있거나 없는 비경구 약물(들)을 필요로 하는 증상성 기관지 경련; 알레르기 관련 부종/혈관 부종; 아나필락시스; 저혈압):
Figure pct00098
화합물(1)의 주입을 중단하고 대상체로부터 주입 튜브를 분리,
Figure pct00099
의학적으로 필요한 경우, 에피네프린, 항히스타민제 및 분무 기관지 확장제를 투여,
Figure pct00100
재발성 또는 진행 중인 반응을 예방할 수 있는 IV 스테로이드를 고려,
Figure pct00101
중대한 이상반응으로 보고,
Figure pct00102
4등급 또는 3등급 반응의 두 번째 사건으로 인해 대상체를 연구 참여로부터 중단.
과민 반응과 연관된 다른 증상은 안면 홍조, 흉통 및 가슴 조임, 요통 및 GI 증상, 다리 통증 및 기침을 포함한다.
예비투약에도 불구하고 3등급 이상의 과민반응 후의 재치료는 재치료 전에 스폰서의 의학 모니터요원과 연구자 간에 논의해야 한다. 치료 일시 중단이 28일을 초과하는 경우, 대상체는 연구로부터 중단하게 된다.
설사 관리 지침
다음은 설사 관리에 대한 지침이며, 가장 최신의 의료 기준을 준수하는 연구자/치료 의사(들) 또는 기관 설사 관리 프로토콜의 임상적 판단을 대체하기 위한 것이 아니다.
1. 로페라미드로 치료
로페라미드는 (1) 제대로 형성되지 않거나 묽은 변, (2) 1일 동안 평소보다 1 내지 2회 더 많은 배변의 발생, 또는 (3) 대변량 또는 유동성 증가의 가장 빠른 징후에서 시작해야 한다. 로페라미드는 다음과 같은 방식으로 복용할 수 있다: 설사의 첫 발병 시 4 mg, 이후 적어도 12시간 설사가 없을 때까지 24시간 동안 2시간마다 2 mg. 대상체는 야간에 4시간마다 로페라미드 4 mg을 복용할 수 있다. 이러한 투여 요법은 로페라미드의 표준 투여량보다 높지만, 항암 요법에 의해 야기되는 설사의 치료에 있어서는 일반적이다. 이들 용량은 마비성 장폐색증의 위험으로 인해 48시간을 초과하여 사용해서는 안 된다. 항설사제 지원이 필요한 경우, 대상체에게 충분한 공급품을 제공할 수 있도록 최초 치료 방문시 로페라미드를 제공해야 한다. 로페라미드는 지시대로 복용하는 것이 중요한데, 그 이유는 최대 용량을 복용하지 않은 대상체에서 일부 고등급 설사 사례가 발생했고 이들 사례는 로페라미드를 보다 자주 복용한 후 개선되었기 때문이다. 로페라미드를 견디지 못하거나 최대 용량으로 충분한 완화를 얻지 못하는 대상체의 경우, 로페라미드 대신 로모틸®(디페녹실레이트/아트로핀)의 표준 투여량을 추가하거나 사용할 수 있다. 연구자 또는 치료 의사의 재량에 따라 옥트레오티드와 같은 추가적인 지사제 조치를 사용할 수 있다.
2. 덱사메타손으로 치료
로페라미드로 적절히 조절되지 않는 2등급 이상의 설사 및 투여 일시 중단의 경우, 치료 의사/연구자의 재량으로 코르티코스테로이드 투여를 고려할 수 있다.
3. AL 101 투여 일시 중단
로페라미드로 제어되지 않는 2등급 이상의(즉, 1등급까지) 설사의 경우, 화합물 (1)의 투여를 중단해야 하며, 그 이유는 지속적인 투여가 설사의 중증도를 증가시킬 가능성이 있기 때문이다. 또한, 감염성 원인에 대한 평가를 고려해야 한다. 작용 기전과 예비 임상 경험에 기반하여, 완전한 위장관(GI) 회복은 설사가 해결되는 데 걸리는 시간보다 더 오래 걸릴 가능성이 높다. 따라서, 설사가 해결된 후 5일 내지 7일 동안 일시 중단을 고려해야 한다. 중증도, 발생까지의 시간, 설사 해결까지의 시간, 화합물 (1) 투여량 및/또는 빈도의 감소에 따라, 미래 투여량의 생략 또는 코르티코스테로이드 병용 투여를 고려해야 한다.
4. 수분 섭취량을 늘리고, 해당되는 경우 항고혈압제 및 비스테로이드성 항염증제 중단을 고려
저혈압 및/또는 신장 부전은 중증 설사로 인한 체액 고갈의 환경에서 발생할 수 있다. 설사가 발생하면, 대상체에게 설사 사건 동안 체액 및 전해질 균형을 유지하는 데 도움이 되도록 수분 섭취를 증가시키도록 지시해야 한다. 경구 수화로 충분하지 않은 경우 비경구 수화를 시작해야 한다. 연구자는 의학적으로 적절한 경우, 항고혈압 요법과 비스테로이드성 항염증제의 중단을 고려해야 한다.
간독성 관리 지침
간 기능 이상은 ALT 또는 AST가 3 Х ULN 이상으로 상승하고 동시에 총 빌리루빈이 2 Х ULN 이상으로 상승하는 것으로 정의된다. 동시 소견은 단일 채혈 또는 서로 8일 이내에 채취한 별도의 채혈로부터 유래하는 것이다. 후속 조사 및 질의는, 연구 기관이 신속하게 개시하여 소견이 재현 가능한지 및/또는 질환(예, 담낭 팽창을 동반한 담석증 및 담관 폐색) 또는 IP 이외의 제제에 의한 인과 관계를 분명하게 뒷받침하는 객관적 증거가 있는지 여부를 결정할 것이다.
대상체가 AST 또는 ALT ≥3□ULN 및 총 빌리루빈 ≥2ХULN인 경우, SAE로 보고해야 할 수 있다. 이들 사례는, 평가 후 Hy의 법칙 사례의 기준을 충족하거나 개별 간 검사 매개변수 중 어느 하나라도 SAE 기준에 부합하는 경우에, SAE로 보고해야 한다. 일체의 Hy의 법칙 사례가 발생하는 경우, IP를 즉시 중단해야 한다.
잠재적 약인성 간 손상(DILI) / Hy의 법칙
가능한 경우, 잠재적 DILI 사건을 보고하기 전에 초기 간 관련 실험실 이상의 시기 적절한 확인이 이루어져야 한다. 정의된 기준을 충족하는 모든 잠재적 DILI 발생은 SAE로 보고해야 한다. p-DILI 사건을 식별하기 위한 기준은, 대상체의 베이스라인 간 생화학이 정상인지 또는 비정상인지에 따라 달라진다.
대장염 관리 지침
표 8. 대장염 관리에 대한 지침은 다음과 같다:
Figure pct00103
Figure pct00104
병용 요법
병용 약물은, 비타민 및 보충제를 포함하여 모든 처방약 또는 일반의약품 제제로 정의된다. 주기 1의 1일차 28일부터 IP 마지막 투여 후 30일까지 병용 약물의 사용은 대상체의 의료 파일에서 eCRF에 기록해야 한다. 여기에는 상표명 또는 일반명, 함량, 단위, 투여 경로, 투여 형태, 빈도, 적응증, 투여 시작일 및 종료일(들)이 포함된다.
과민 반응을 예방하기 위한 예비투약
히스타민은 화합물(1)의 부형제인 Cremophor EL에 의해 유도된 것과 같은, 인간에서 아나필락시스/아나필락시스양 반응의 주요 매개체이다. 아래의 예비투약 요법은 Cremophor EL을 함유하는 다른 화합물에 대한 임상 경험을 기반으로 한다.
과민 반응을 예방하기 위해, 화합물(1) 치료를 개시하는 모든 대상체는 화합물(1)을 주입하기 약 1시간 전에 다음 요법으로 예비투약을 받는다:
H1-차단제(예, 디펜히드라민 25 내지 50 mg 경구 또는 등가물), 및 H2-차단제(예, 파모티딘 20 내지 40 mg 경구 또는 등가물).
주입 관련 반응의 증거 없이 화합물(1)의 4회 용량을 초과하여 연구에 남아 있는 대상체의 경우, 연구자의 재량에 따라 그폰서의 의학 모니터요원의 통지와 함께 예비투약 요법의 변경을 고려할 수 있다. 이 때, 2개의 히스타민 차단제 중 1개는 중단될 수 있다; 화합물(1)의 다음 2회 투여량에 대한 주입 관련 반응의 증거가 여전히 없다면, 다른 하나는 중단될 수 있다. 이 중단 계획에 따라, 대상체가 의학적 치료를 초래하는 주입 관련 반응을 경험하는 경우, 후속 투여를 위해 H1 및/또는 H2-차단제(적절한 경우)를 사용한 예비투약을 재개해야 한다.
대상체가 H1 차단제와 H2-차단제의 전처리에도 불구하고 3등급 또는 4등급 주입 관련 반응을 경험한다면, 대상체는 재치료를 받는 경우에 H1 차단제와 H2-차단제에 추가하여 코르티코스테로이드로 예비투약을 받아야 한다. 대상체가 H1- 및 H2-차단제 및 스테로이드를 사용한 예비투약에도 불구하고 3등급 또는 4등급의 주입 관련 반응을 반복하는 경우, 대상체는 화합물(1)로 추가 치료를 받지 않아야 하며, 단 치료를 계속하는 것이 대상체에게 최선이라고 스폰서/의료 모니터 요원 및 연구자가 동의하지 않는 한(예를 들어, 대상체가 요법에 반응을 보인 경우) 적절한 안전성 조치를 취할 수 있다. 이러한 조치에는 투여량 감소, 주입 시간 증가, 점진적으로 증가하는 초기 주입 속도 감소, 및/또는 덱사메타손 다회 투여량의 예비 투약이 포함될 수 있다. 이들 조치는 IXEMPRA 및 Taxol을 포함하는 다른 제제와의 주입 반응 후, 재치료를 허용하기 위해 사용되었다.
코르티코스테로이드 예비투약
모든 대상체는 다음 요법을 사용하여 예방요법으로 코르티코스테로이드 예비투약을 받게 될 것이다.
Figure pct00105
각 주입 전날 밤에 Os당(PO) 덱사메타손 8 mg
Figure pct00106
투여 전 30분 내에 8 mg 덱사메타손 PO 또는 IV
Figure pct00107
주입 완료 후 약 4 내지 8시간 시점에 시작하여 추가 4회 투여 동안 8시간마다 8 mg PO
Figure pct00108
첫 4회 투여(첫 주기) 동안 반복.
첫 4회 주입 후 GI 독성이 없는 경우, 향후 주입 후 추가 투여 횟수를 8시간마다 8 mg PO의 4회에서 2회로 줄일 수 있다.
추가 점감은 연구자가 판단하기에 스테로이드 부작용이 문제이고 스폰서의 의학 모니터 요원과 논의한 후에만 고려해야 한다.
부데소니드 또는 프레드니손과 같은 다른 스테로이드를 "프레드니손 등가물" 전환을 이용하여 사용할 수 있다.
허용되는 약물
연구자가 대상체의 복지를 위해 필요하다고 간주하는 모든 치료제는, 지역사회 의료 표준에 따라 연구자의 재량에 따라 투여할 수 있다. 모든 병용 약물은 모든 처방약, 일반 의약품(OTC), 생약 보충제, IV 약물 및 수액을 포함하여 eCRF에 기록될 것이다. 연구 기간 동안 변경이 발생하는 경우, 약물 투여량, 빈도, 경로 및 날짜에 대한 문서화도 eCRF에 포함될 수 있다.
IP 첫 투여 전 28일 이내 및 IP 마지막 투여 후 30일 이내에 투여된 모든 병용 약물을 기록해야 한다. IP 마지막 투여 후 30일 후에 투여된 병용 약물은, SAE 및 특별 관심 대상 이상반응(AESI)에 대해 기록되어야 한다.
또한, BC에 대한 모든 이전 요법을 기록해야 한다.
허용되는 병용 요법:
Figure pct00109
글루코코르티코이드.
Figure pct00110
독성의 경우(예, GI AE), 연구자의 재량에 따라, 그리고 스폰서의 의학 모니터요원과 협의하여 덱사메타손(예를 들어 화합물(1)을 투여하기 전 12시간 또는 시험기관 지침에 따라 시작하여 최대 72시간 동안 6시간마다 4~8 mg)이 허용된다.
Figure pct00111
제한된 분야에 대한 완화 방사선 요법(예, 통증성 골 전이, 통증성 덩이)은 측정 가능한 및/또는 평가 가능한 질환의유일한 부위가 아닌 경우, 스폰서의 의학 모니터요원의 사전 승인을 받아 연구 참여 기간 동안 언제든지 허용된다.
임상시험용 의약품의 중단
일부 경우에, 대상체가 IP를 영구적으로 중단해야 할 수 있다.
연구자가 IP와 관련이 있는 것으로 평가한 모든 중대한 이상반응에 대해서는 IP 투여를 일시 중단해야 한다.
IP 중단은 연구 참여 중단을 의미하지 않는다. 대상체는 언제든지 IP를 중단하거나 중단받을 수 있다.
대상체는 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는 이유로 IP를 중단할 수 있다:
Figure pct00112
이상반응
Figure pct00113
사망
Figure pct00114
추적관찰 실패
Figure pct00115
연구 약물 비순응
Figure pct00116
의사의 결정
Figure pct00117
임신
Figure pct00118
진행성 질환
Figure pct00119
프로토콜 편차
Figure pct00120
스폰서에 의한 임상시험 종료
Figure pct00121
대상체의 참여 중단
효능
효능 평가
고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) v1.1
일차 유효성 평가변수인 ORR은 RECIST v1.1(Eisenhauer, 2009, 본원에 참조로서 포함)을 사용하여 평가될 것이다. 반응(즉, 부분 반응 및/또는 완전 반응)을 확인할 목적으로 종양 영상의 반복이 요구된다. 확인 스캔은 반응의 첫 번째 표시 후 4주가 지나야 한다.
영상촬영 지침은 다음과 같다:
표 9.
Figure pct00122
Figure pct00123
환자 보고 결과: 유럽 암 연구 및 치료 기구 삶의 질 설문지 30문항(EORTC QLQ-C30) 및 유방암 45문항(EORTC QLQ-BR45)
EORTC QLQ-C30 및 EORTC 유방암 모듈 QLQ-BR45는 IP 투여 전 4주마다 연구 기간 동안 관리된다.
EORTC QLQ-C30은 암 대상체의 신체적, 심리적 및 사회적 기능을 측정하기 위한 도구로서 개발되었다(Kaasa, 1995, Eur J Cancer 31A(13-14): 2260-2263, 참조로서 본원에 포함). 설문지는 5개의 다중항목 척도(신체적, 역할, 사회적, 정서적 및 인지적 기능)와 9개의 단일항목(통증, 피로, 재정적 영향, 식욕 상실, 메스꺼움/구토, 설사, 변비, 수면 장애 및 삶의 질)으로 구성된다. 이는 검증되고 신뢰할 수 있으며, BC를 포함한 다양한 유형의 암에서 성공적으로 사용되어 왔다.
EORTC QLQ-BR23은 23개 항목을 사용하여 유방암 삶의 질을 특정적으로 측정하기 위해 EORTC QLQ-C30에 대한 부가 도구로 개발되었다. 최근에, 45개 항목(EORTC QLQ-BR45)을 포함하여, QLQ-BR23의 23개 항목 및 22개 신규 항목(Bjelic-Radisic, 2018 Annals of Oncology 29(suppl_8), 참조로서 본원에 포함)을 포함하도록 업데이트하였다. 새로운 항목에는 두 가지 다항목 척도, 즉 표적 증상 척도와 만족도 척도가 포함된다. 표적 증상 척도는 내분비 요법, 내분비 성 및 피부/점막 척도의 3가지 하위척도로 나눌 수 있다(Bjelic-Radisic, 2020m Ann Oncol 31(2): 283-288, 참조로서 본원에 포함). 새로운 EORTC QLQ-BR45 모듈은 새롭고 확장 가능한 치료제가 환자의 QoL에 미치는 영향에 대한 보다 정확하고 포괄적인 평가를 제공한다.
안전성
안전성 및 내약성 분석
모든 안전성 분석은 안전성 분석 모집단에 대해 이루어진다.
안전성 평가는 AE의 빈도, 실험실 값의 임상적으로 유의한 이상 발생률, 병용 약물 사용, 활력 징후, 통증 평가 및 신체검사 데이터에 기반할 것이다.
안전성 평가
모든 안전성 평가에 대해 계획된 시점은 활동 일정에 제시되어 있다.
병력 및 이전 요법
활성 치료가 필요한 동반 질환 및 유의한 수술을 포함하여, 이전 3년 내에 임상적으로 유의한 질병이 있는 경우 이를 문서화한다. 여기에는 이전에 받은 병력 및 TNBC에 대한 치료 요법이 포함된다
스크리닝시 평가에서 기인하는 비정상적인 신체검사 소견 및/또는 동반 질환의 진단 또한 병력 섹션에 문서화해야 한다.
대상체의 암과 관련된 모든 개입(전신 요법, 수술, 방사선 치료)에 대한 정보도 수집될 것이다. 지난 3년 동안 이용 가능한 경우, 일상적인 진료로 실시한 영상촬영의 방사선과 및 사진 보고서를 수집할 것이다.
동부종양학협력그룹(ECOG) 전신수행상태
동부종양학협력그룹(ECOG) 전신수행상태를 사용하여 대상cp의 전신수행상태를 평가한다(다음 표 참조).
표 10. ECOG 전신수행상태
Figure pct00124
1. 신체 검사
전체 신체검사는 외관, 눈, 귀, 코, 머리, 인후, 목, 폐, 심장, 복부, 사지, 피부 및 근골격계를 포함한다.
치료 중심 신체검사.
2. 활력 징후
활력 징후(실험실 검사를 위한 혈액 채취 전에 측정)는 모든 연구 방문 시에 측정되며, 심박수, 호흡수, 체온 및 혈압(수축기 및 이완기)을 포함한다. 혈압과 심박수는 임상시험 실시기관의 표준 관행에 따라 휴식 시 측정될 것이다.
3. 심전도
단일 12-유도 ECG를 획득하고 현지에서 평가한다. 임상적 필요에 따라 추가 시점이 추가될 수 있다.
대상체는 적어도 5분 동안 휴식을 취한 후 누운 자세로 있어야 한다. 가능한 ECG 소견이 있는 경우, 추적관찰 방문 시 추가 ECG 판독을 추가할 수 있다.
4. 임상 안전성 실험실 평가
임상 실험실 검사는 활동 일정에 따라 실시해야 한다.
특별 관심대상 이상반응
화합물(1)에서 관찰된 AESI는 아래 섹션에 상세히 설명되어 있으며, 간 기능 이상, 대장염, 아나필락시스, 각질극세포종, 및 약인성 간 손상(DILI)을 포함하는 간 독성을 포함한다.
1. 대장염
연구 CA216001에서, 3등급 결장 궤양/3등급 설사로 이루어진 DLT가 보고되었으며, 둘 다 대장염 발생 가능성을 나타냈다. 장 염증은 면밀한 모니터링 및 잠재적 투여량 감소를 필요로 하는 표적 효과인 것으로 여겨진다. 강한 복통, 중증 설사 및 대변 내 혈액 및/또는 점액의 존재는 잠재적 대장염을 나타낸다. 대장염의 징후와 증상은 감염성 병인을 배제하기 위해 즉시 해결해야 한다. 병리학적 대장염의 진단을 위한 최적 표준으로서, 따라서 생검을 필요로 하지만, 감염성 병인이 없는 경우, 대장염은 제외 진단이어야 한다.
2. 아나필락시스
연구 CA216001에서 1명의 대상체는 4 mg 용량에서 DLT인 G3 아나필락시스를 나타냈다.
3. 각질극세포종
두 건의 각질극세포종(SCC의 잘 분화된 변이체, 때때로 양성으로 간주됨)이 화합물(1)(4 mg QW)과 함께 보고되었다:
Figure pct00125
BMS 연구 CA216001에서, 2등급 각질극세포종(대상체 3-37)을 관련 화합물(1)로 평가하였고 화합물(1) 개시 후 3-5개월차에 발생시켰다.
Figure pct00126
진행 중인 AL-ACC-01(ACCURACY) 연구에서, 1등급 각질극세포종(대상체 번호 1101-002)은 연구자와 스폰서에 의해 화합물(1)과 관련이 있고 예상하지 못한 것으로 평가되었다.
모든 대상체는 연구 전반에 걸쳐 연구자에 의해 피부 변화에 대해 면밀하게 모니터링되어야 한다. 악성 종양으로 의심되는 모든 변화는 피부과 전문의가 평가하고 적절히 치료해야 한다. 또한, 각질극세포종 발생에 대한 추가 위험 인자를 제거하기 위해, 모든 대상체에게 임상시험 기간 동안 과도한 태양 및 UV 노출을 피하도록 조언할 것이다.
4. 간 기능 이상(간독성)
연구 CA216001에서, G5(치명적) 간 독성 사례가 연구의 증량 단계에서 8.4 mg 용량에서 보고되었다(연구자 자료집 참조).
간 기능 이상은 ALT 또는 AST가 3 Х ULN 이상으로 상승하고 동시에 총 빌리루빈이 2 Х ULN 이상으로 상승하는 것으로 정의된다. 동시 소견은 단일 채혈 또는 서로 8일 이내에 채취한 별도의 채혈로부터 유래하는 것이다.
대상체가 AST 또는 ALT ≥3□ULN 및 총 빌리루빈 ≥2ХULN인 경우, SAE로 보고해야 할 수 있다. 이들 사례는, 평가 후 Hy의 법칙 사례의 기준을 충족하거나 개별 간 검사 매개변수 중 어느 하나라도 SAE 기준에 부합하는 경우에, SAE로 보고해야 한다.
바이오마커
NGS 검정에 의한 활성화 노치 변형 검출
NOTCH 1/2/3/4 유전자에서 활성화 유전자 변형을 검출할 수 있는, 상업적으로 이용 가능한 NGS 검정, LDT 또는 다른 검증된 IUO 임상 시험 검정의 계획된 용도는, 화합물(1)을 사용한 치료로부터 이익을 얻을 가능성이 가장 높은 대상체를 선정하기 위한 것이다.
등록시 평가된 바와 같이, 상업적으로 이용 가능하거나 LDT NGS 검정을 이용한 이전 시험으로부터의 노치 돌연변이 상태는 중앙에서 확인될 수 있다. 미국에서는 FDA 확인/승인, 검증된 CTA 또는 LDT NGS 분석법이 허용된다. 유럽에서는 상업적으로 이용 가능하고 CE 마크가 표시된 장치가 사용될 수 있다.
기타 바이오마커
IP에 대한 반응 또는 내성의 예측 바이오마커를 탐색할 것이며, 여기에는 다음이 포함되나 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00127
IHC: 종양 시편은 NICD 및 잠재적으로 다른 바이오마커에 대해 염색될 것이다.
Figure pct00128
NGS: 돌연변이 분석은 종양 조직 샘플 및 잠재적으로 혈액(cfDNA, CTC)에서 수행될 것이다.
약물 활성을 나타내는 바이오마커를 탐색할 수 있는데, 예컨대 이에 한정되지는 않는다:
Figure pct00129
CTC 열거.
Figure pct00130
종양 조직 및/또는 CTC에서 노치 억제의 약력학적 바이오마커의 발현.
화합물(1)에 대한 바이오마커 반응의 추가 분석을 가능하게 하기 위해, 마지막 대상체의 마지막 연구 방문 후 현지 규정에 따라 샘플을 보관할 수 있다.
샘플 수집
종양 조직 및 혈액은 활동 일정에 지정된 시점에 채취한다. 바이오마커 분석을 위한 종양 조직은, 스크리닝시 연구 참여를 위해 요구된다(블록 또는 25개의 비염색 슬라이드). 종양 생검은 또한 질병 진행시(시험 종료) 채취될 것이다. 스크리닝 생검은 신선하거나 2년 이내에 보관될 수 있다. 진행 생검은, 생검을 위해 접근할 수 있는 종양이 없거나 생검이 대상체에게 너무 큰 위험을 초래하는 경우에, 실시할 필요가 없다. (생검을 위해 접근 가능한 유일한 종양이 또한 RECIST v1.1 반응 평가에 사용할 수 있는 유일한 병변인 경우, 대상체는 생검에서 면제될 수 있다).
종양 생검에 대한 규정
대상체는 스크리닝 및 진행시(연구 종료) 2개의 별도의 종양 생검을 제공한다. 스크리닝 생검은 신선하거나 2년 이내에 보관될 수 있다. 진행 생검은, 생검을 수행하는 연구자 또는 사람이 생검을 위해 종양에 접근할 수 없거나 생검이 대상체에게 너무 큰 위험을 초래한다고 판단하는 경우, 실시할 필요가 없다. (생검을 위해 접근 가능한 유일한 종양이 또한 RECIST v1.1 반응 평가에 사용할 수 있는 유일한 병변인 경우, 대상체는 생검에서 면제될 수 있다).
이익 평가
비임상 및 임상 데이터는 이용 가능한 표준 치료가 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)에 의해 정의된 바와 같이 지속적인 반응을 제공하지 않는 TNBC 대상체에서 화합물(1)의 잠재적 임상 이점을 평가하는 이론적 근거를 제공한다. 1상 연구(CA216003, NCT01653470)에서, 고형 종양을 가진 미선택된 고치료 환자 모집단에서 화합물(1)의 임상 활성이 나타났다; 다양한 화학요법 제제와 병용하여 화합물(1)로 치료한, TNBC를 가진 대상체 22명 중 8명(36.4%)에서 확인된 객관적 반응(CR 대상체 1명 및 PR 대상체 7명)을 보고하였음을 확인했다. 화합물(1)을 사용한 치료는 노치 활성화된 재발성 또는 전이성 TNBC 환자에서 긍정적인 영향을 미칠 수 있고, 따라서 이러한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 것으로 추정된다.

Claims (46)

  1. 활성화된 노치 경로를 특징으로 하는 유방암을 가진 대상체에서 종양 크기를 감소시키거나, 종양 성장을 억압하거나, 종양 성장을 억제하는 방법으로서, 화학식(III):
    Figure pct00131

    또는 이의 전구 약물 또는 염이고; 여기서:
    R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
    R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
    R3은 H 또는 -CH3이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
    y는 0, 1 또는 2인, 방법.
  2. 활성화된 노치 경로를 특징으로 하는 유방암을 가진 대상체에서 종양 크기를 감소시키거나, 종양 성장을 억압하거나, 종양 성장을 억제하는 방법으로서, 세포독성제를 포함한 제1 조성물 및 화학식 (III) 구조에 의해 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함한 제2 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화학식은:
    Figure pct00132

    또는 이의 전구 약물 또는 염이고; 여기서:
    R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
    R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3, 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
    R3은 H 또는 -CH3이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고;
    y는 0, 1 또는 2인, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고;
    R2는 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3인, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    y는 0 또는 1인, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 -CH2CH2CF3이고;
    R2는 -CH2CH2CF3인, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    y는 0인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은, (2R,3S)―N-((3S)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (1); (2R,3S)―N-((3S)-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (2); (2R,3S)―N-((3S)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (3); (2R,3S)―N-((3S)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (4); (2R,3S)―N-((3S)-1-(2H3)메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (5); (2R,3S)―N-((3S)-7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (6); (2R,3S)―N-((3S)-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (7); (2R,3S)―N-((3S)-8-플루오로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (8); (2R,3S)―N-((3S)-7-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (9); (2R,3S)―N-((3S)-7-플루오로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (10); (2R,3S)―N-((3S)-8-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (11); (2R,3S)―N-((3S)-9-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (12); (2R,3S)―N-((3S)-8-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (13); (2R,3S)―N-((3S)-7-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (14); (2R,3S)―N-((3S)-8-시아노-9-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (15); (2R,3S)―N-((3S)-8,9-디클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (16); (2R,3S)―N-((3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (17); (2R,3S)―N-((3S)-9-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (18); (2R,3S)―N-((3S)-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (19); (2R,3S)―N-((3S)-8-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (20); 또는 (2R,3S)―N-((3S)-9-((2-메톡시에틸)아미노)-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (21)를 포함하는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음을 포함하는, 방법.
    Figure pct00133
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음을 포함하는, 방법.
    Figure pct00134
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, TNBC는 내강 안드로겐 수용체(LAR) TNBC, 기저-유사 TNBC, 면역조절(IM) TNBC, 중간엽(M) TNBC, 중간엽 줄기 유사(MSL) TNBC, 또는 불안정(UNS) TNBC를 포함하는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 기저-유사 TNBC는 BL1 TNBC 또는 BL2 TNBC를 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 단계 전에 활성화된 노치 경로를 포함하는 종양을 식별하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 활성화된 노치 경로를 특징으로 하는 종양은 하나 이상의 노치 조절된 유전자에서의 유전자 변형을 평가함으로써 식별되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 노치 조절된 유전자는 Notch1, Notch2, Notch3, Notch4, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 유전자 변형은, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서 기능 획득(GOF) 활성화 돌연변이, 하나 이상의 노치 유전자 내의 내부 결실, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서 음성 조절 영역(NRR)의 기능적 불활성화, 프롤린의 기능적 불활성화, 글루탐산, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서의 세린 및 트레오닌 풍부(PEST) 도메인, 하나 이상의 노치 관련 유전자에서의 융합, 노치 유전자의 엑토도메인에서의 유전자 재배열, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 유전자 재배열은 상기 NRR의 대부분을 제거하는, 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 변형은 DNA 또는 RNA 시퀀싱에 의해 식별되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화된 노치 경로를 특징으로 하는 종양은, 하나 이상의 노치 유전자 또는 노치 조절된 유전자의 유전자 발현 프로파일 또는 mRNA 수준을 평가함으로써 식별되는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 하나 이상의 노치 유전자 또는 노치 조절된 유전자의 상기 유전자 발현 프로파일은 상기 하나 이상의 유전자의 발현 증가를 포함하는, 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 노치 조절된 유전자는 HEY1, NOTCH1, HEYL, NOTCH2, OLFM4, MYC, CDK6, HEY2, KIT, NRARP, MVP, HES6, CDKN2D, NOTCH4, NOTCH3, HES4, HES5, CCND1, HES1, HES2CDKN1B, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화된 노치 경로를 특징으로 하는 종양은, 하나 이상의 노치 단백질 또는 노치 조절된 단백질의 수준을 평가함으로써 식별되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 단백질 수준은 면역조직화학을 사용하여 평가되는, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 절단된 Notch1 단백질의 수준, Notch2 단백질의 수준, 또는 이들의 조합이 평가되는, 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Notch3 단백질의 수준, Notch4 단백질의 수준, 또는 이들의 조합이 평가되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 또는 상기 제2 조성물은 6 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 또는 상기 제2 조성물은 0.3 mg, 0.6 mg, 1.2 mg, 2.4 mg, 4 mg, 또는 8.4 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물, 상기 제1 조성물, 또는 상기 제2 조성물은 매주 1회 또는 2주마다 1회 투여되는, 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물, 상기 제1 조성물, 또는 상기 제2 조성물은 정맥내 투여되는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 추가 치료제는 코르티코스테로이드를 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드를 포함하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손을 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 덱사메타손은 예방적으로 투여되는, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 덱사메타손은 최대 72시간 동안 6시간마다 투여되는, 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 덱사메타손은 4~8 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 덱사메타손은 경구 또는 정맥 내 투여되는, 방법.
  38. 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치료제는 하나 이상의 세포독성제를 포함하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 세포독성제는 에리불린을 포함하는, 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 세포독성제는 비노렐빈, 사시투주맙 고비테칸, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  41. 제29항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물(들)은 상기 하나 이상의 추가 치료제의 투여 전에, 동시에, 또는 후에 투여되는, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 성장은 치료 중단 후 종양 증식을 포함하는, 방법.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 2회 이상의 치료 사이클에 노출되고, 상기 종양 성장 억제는 상기 대상체에 대한 제2 치료 사이클에 있는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 대상체에게 제1 및 제2 치료 사이클에서 동일한 조성물 또는 조성물의 조합이 투여되는, 방법.
  45. 제43항에 있어서, 대상체에게 제1 및 제2 치료 사이클에서 상이한 조성물 또는 조성물의 조합이 투여되는, 방법.
  46. 제2항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 조성물은 상기 제2 조성물의 투여 전에, 동시에, 또는 후에 투여되는, 방법.
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