JP2022507686A - 薬学的方法 - Google Patents

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Abstract

【解決手段】本明細書には疾患を処置する方法が提供され、該方法は、チロシンキナーゼ阻害剤とチューブリン結合剤との組み合わせを投与する工程を含む。【選択図】図１

Description

相互参照
本出願は、２０１８年１１月２１日出願の米国仮出願第６２／７７０，４３７号に基づく利益を主張するものであり、該仮出願はその全体を参照することで本明細書に組み込まれる。
癌は依然として人体の健康にとって最も致命的な脅威の１つであり、米国では毎年新たに１００万人以上の患者が影響を受けている。特定の癌の治療には大きな進歩があったが、現在の処置方法は未だに比較的非選択的なものである。手術により罹患組織を取り除き、放射線治療により固形腫瘍を縮小し、化学療法では急速に分裂する細胞を死滅させる。これらの処置により多くの副作用が生じるおそれがあり、場合によっては投与可能な投与量を制限させてしまうほど重度の副作用が生じるため、候補となる有効な薬物の使用が除外されてしまう。
胃癌は、世界で４番目に多い癌であるとともに、癌に関連した死亡の４番目に多い原因である。限局した癌の完全治癒には外科的切除が有効である。しかし、局所進行性癌、転移性癌、または再発性癌の患者に手術を行うことはできない。このような患者に対しては、全身化学療法による生存期間延長が一次治療であるが、進行性胃癌患者の第一線治療の奏効率は５０％を下回る。第一線化学療法に反応する患者の大半は依然として、腫瘍を進行させ、腹膜転移や全身状態の悪化を発症させることが多く、結果、患者の２０～５０％が第二線化学療法を必要とする。
リボセラニブ（ＹＮ９６８Ｄ１としても知られ、中国でアパチニブとして開発、Ａｉｔａｎ（登録商標）として販売）は、ＶＥＧＦＲ－２／キナーゼ挿入ドメイン受容体に対する選択性を持つ、経口投与される低分子チロシンキナーゼ阻害剤である。リボセラニブは進行性胃癌の処置を対象に中国の承認を受けており、胃癌を対象としたオーファン医薬品指定を欧州、ＦＤＡ、および韓国ＭＦＤＳから受けている。近年の論評（Ｌ．Ｊ．Ｓｃｏｔｔ，“Ａｐａｔｉｎｉｂ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃａｎｃｅｒｓ，”Ｄｒｕｇｓ，２０１８，７８（７），７４７－７５８）を参照）によると、「さらなる臨床経験と長期医薬品安全性監視には、他の化学療法薬との併用を含めて、アパチニブの効果と安全プロファイルをより明確に確立することが求められている。」
パクリタキセルはチューブリン結合剤であり、卵巣癌、乳癌、カポジ肉腫、および肺癌の処置を対象に承認されている。パクリタキセルは静脈内注射により投与される。
Figure 2022507686000002
近年の論文（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ，“Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｓｕｃｃｅｓｓ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ”，Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１８を参照）では、臨床試験の１４％未満で最終的に承認薬が得られることが分かっているが、腫瘍学分野の臨床試験での成功率は最も低く、３．４％しかない。
癌や新生物疾患の有効な処置が必要とされている。
処置による毒性が少ない、癌の有効な処置が必要とされている。
副作用が少ない癌の有効な治療が必要とされている。
重度の副作用が少ない癌の有効な治療が必要とされている。
低用量での投与を可能にする癌の有効な治療が必要とされている。
生存率がさらに長くなる癌の有効な治療が必要とされている。
より簡便な投与方法による癌の有効な治療が必要とされている。
癌などの疾患を処置するための併用療法モダリティが必要とされている。
本明細書には疾患を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、疾患を処置する方法が提供され、該方法は、リボセラニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびパクリタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。本明細書にはさらに、癌を処置する方法が提供され、該方法は、リボセラニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびパクリタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。本明細書にはさらに、癌を処置する方法が提供され、該方法は、リポセラニブとパクリタキセル、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。本明細書にはさらに、癌を処置する方法が提供され、該方法は、リポセラニブおよびパクリタキセルの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。本明細書にはさらに、癌を処置する方法が提供され、該方法は、リポセラニブメシル酸塩とパクリタキセル、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
本明細書にはさらに、前記リボセラニブが１００ｍｇ～１０００ｍｇの量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブが１５０ｍｇ～８００ｍｇの量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブが２００ｍｇ～７００ｍｇの量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブが７００ｍｇ未満の量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブが約２００ｍｇの量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブが約３００ｍｇの量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブが約４００ｍｇの量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブが約５００ｍｇの量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブが約６００ｍｇの量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブの１日総投与量が７００ｍｇ未満である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブの１日総投与量が６８５ｍｇ未満である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブが経口投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブが乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット、または錠剤として投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブが錠剤として投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記錠剤がフィルムコート錠剤である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記錠剤が前記リボセラニブを約１００ｍｇの量で含む、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記錠剤が前記リボセラニブを約２００ｍｇの量で含む、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記錠剤が、α化デンプン、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（Ｋ－２ ９／３ ２）、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびＯｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅのうち１つ以上をさらに含む、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブが１日１回投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブが１日２回投与される、癌を処置する方法が提供される。
本明細書にはさらに、疾患を処置する方法が提供され、該方法は、リボセラニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびパクリタキセルを投与する工程を含む。本明細書にはさらに、疾患を処置する方法が提供され、該方法は、リボセラニブまたはその薬学的に許容可能な塩、およびパクリタキセルの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。本明細書にはさらに、癌を処置する方法が提供され、該方法は、パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与する工程を含む。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが１０ｍｇ／ｍ２～１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが５０ｍｇ／ｍ２～９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが経口投与または非経口投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが非経口投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記非経口投与が、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、または皮下投与から選択される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが静脈内投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが前記リボセラニブの投与後に投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが前記リボセラニブの投与の約１時間後に投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが１時間未満の期間にわたり投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが約１時間の期間にわたり投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが３０～６０分の期間にわたり投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが週に１回以下投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが少なくとも週に１回投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが週に１回投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが月に１回投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが月に２回投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが月に３回投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが、パクリタキセルとタンパク質担体とを含むナノ粒子を含む組成物として投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルが、パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物として投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、ナノ粒子状態にある前記パクリタキセルがアルブミンで被覆される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記ナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍ以下である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記ナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍ以下である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記ナノ粒子の組成物中のアルブミンとパクリタキセルとの重量比が約９：１である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記パクリタキセルの投与前に前投薬が投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記前投薬がデキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、またはファモチジンのうち１つ以上を含む、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記前投薬がデキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびファモチジンを含む、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記前投薬が、デキサメタゾン２０ｍｇ、ジフェンヒドラミン５０ｍｇ、およびファモチジン２０ｍｇを含む、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記前投薬が静脈内投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、癌を処置する方法が提供され、前記癌は、棘細胞腫、腺房細胞腫、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質細胞腫、成人Ｔ細胞白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連性癌、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、基底様細胞腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベッリニー腺管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞上皮癌、褐色腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎の癌腫、原発不明癌腫、癌肉腫、カストルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頚癌、肝内胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、明細胞腫瘍、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢胞、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎児性癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜性子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞性リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類上皮肉腫、赤白血症、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、乳腺外ページェット病、ファロピウス管癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経細胞神経膠腫、節神経腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形神経膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頚部癌、頭頚部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周皮腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳房卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部神経膠腫、炎症性乳癌、眼球内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫瘍、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎癌、クラッツキン腫瘍、クルーケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌、口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、骨髄甲状腺癌、髄芽腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞腫、中皮腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口癌、ムチン性腫瘍、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、脊髄性肉腫、脊髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、上咽頭癌腫、新生物、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫性皮膚癌、非小細胞肺癌、眼腫瘍、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、クロム親和性細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、プラズマ細胞新生物、胸膜肺芽腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、腹膜偽性粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子に関与する呼吸器系癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、サルコーマ、神経鞘腫症、皮脂腺癌腫、第２の新生物、精上皮腫、漿液性腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、性器索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞腫、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上方原始神経上皮腫瘍、表面上皮組織間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、精巣癌、莢膜腫、喉頭癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行細胞癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナー・モリソン症候群、疣状癌、視神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。本明細書にはさらに、前記癌が消化器系に影響を及ぼす癌である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記癌が、肛門癌、腸癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、胆嚢癌、胆道癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ｇｉｓｔ）、胃食道接合部癌、腸癌、肝臓癌、神経内分泌腫瘍、膵臓癌、腹膜癌、直腸癌、小腸癌、胃癌、またはそれらの組み合わせである、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記癌が胃癌である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記癌が胃食道接合部癌である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記癌が進行性胃癌または進行性胃食道接合部癌である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記癌が再発性転移性胃癌または再発性転移性胃食道接合部癌である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記癌が転移性胃癌または転移性胃食道接合部癌である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記方法が第二線療法である、癌を処置する方法が提供される。
本明細書にはさらに、抗癌剤、抗増殖剤、化学療法薬、免疫調節薬、抗血管新生薬、抗炎症薬、アルキル化剤、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、疼痛緩和薬、ロイコトリエン拮抗薬、β２－アゴニスト、抗コリン薬、ホルモン薬、生物学的製剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌薬、抗ヒスタミン薬、制吐薬、抗マラリア薬、抗ウイルス薬、および抗生物質からなる群から選択される１つ以上の追加の薬剤を、随意に放射線療法と合わせて投与する工程をさらに含む、癌を処置する方法が提供される。
本明細書にはさらに、放射線療法を施す工程をさらに含む、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記癌が病変を含む、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変が投与前と複数の投与間、投与後、またはその両方にて測定される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変が、コンピュータ断層撮影スキャンまたは磁気共鳴画像法を用いた放射線学的評価により測定される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変の大きさが併用薬の投与後に縮小する、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変の大きさが少なくとも１０％縮小する、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変の大きさが少なくとも２０％縮小する、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変の大きさが少なくとも５０％縮小する、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変の大きさが少なくとも７５％縮小する、癌を処置する方法が提供される。
本明細書にはさらに、癌を処置する方法が提供され、該方法は、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と、チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを投与する工程を含む。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤が血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ）阻害剤である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤が選択的血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦ２）阻害剤である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤がアファチニブ、アレクチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ダサチニブ、ダヌセルチブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レバスチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リボセラニブ、ルキソリチニブ、セマキシニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、トファシチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、ベムラフェニブ、またはビスモデギブである、癌を処置する方法が提供される。
本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤がリボセラニブである、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤がリボセラニブメシル酸塩である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤が１５０ｍｇ～８００ｍｇの量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤が２００ｍｇ～７００ｍｇの量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤が７００ｍｇ未満の量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤が約２００ｍｇ未満の量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤が約３００ｍｇ未満の量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤が約４００ｍｇ未満の量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤が約５００ｍｇ未満の量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤が約６００ｍｇ未満の量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量が７００ｍｇ未満である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量が６８５ｍｇ未満である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤が経口投与される、癌を処置する方法が提供される。
本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤が錠剤として投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤が１日１回投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チロシンキナーゼ阻害剤が１日２回投与される、癌を処置する方法が提供される。
本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤がタキサンである、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オラタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、タキソプレキシン、ドセタキセル－ｄ６－ｔ－Ｂｏｃ、ドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ、カバジタキセル－７，１０－ｄ６、ａｂｅｏ－タキサン１５ａ．２、ＢＭＳ－１８４４７６、ＢＭＳ－１８８７９７、ＢＭＳ－２７５１８３、ＳＢ－Ｔ－１２１４、ＳＢ－Ｔ－１２１６、ＳＢ－Ｔ－１２８５４、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２、ＳＢ－ＣＳＴ－１０２０２、またはＤＨＡ－ＳＢ－Ｔ－１２１４である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が１００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が１０ｍｇ／ｍ２～１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が５０ｍｇ／ｍ２～９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が経口投与または非経口投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が非経口投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が静脈内投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与後に投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与の約１時間後に投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が１時間未満の期間にわたり投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が約１時間の期間にわたり投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が３０～６０分の期間にわたり投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が週に１回以下投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が少なくとも週に１回投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が週に１回投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が月に１回投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が月に２回投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤の投与前に、前投薬が投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記前投薬がデキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、またはファモチジンのうち１つ以上を含む、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記前投薬がデキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびファモチジンを含む、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記前投薬が、デキサメタゾン２０ｍｇ、ジフェンヒドラミン５０ｍｇ、およびファモチジン２０ｍｇを含む、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記前投薬が静脈内投与される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記チューブリン結合剤が投与される、癌を処置する方法が提供される。
本明細書にはさらに、前記リボセラニブと前記パクリタキセルが相乗的に作用して前記癌を処置する、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記リボセラニブと前記パクリタキセルの投与が、前記リボセラニブ単独または前記パクリタキセル単独の投与よりも効果的である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、癌を処置する方法が提供され、前記癌は、棘細胞腫、腺房細胞腫、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質細胞腫、成人Ｔ細胞白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連性癌、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、基底様細胞腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベッリニー腺管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞上皮癌、褐色腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎の癌腫、原発不明癌腫、癌肉腫、カストルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頚癌、肝内胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、明細胞腫瘍、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢胞、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎児性癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜性子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞性リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類上皮肉腫、赤白血症、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、乳腺外ページェット病、ファロピウス管癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経細胞神経膠腫、節神経腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形神経膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頚部癌、頭頚部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周皮腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳房卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部神経膠腫、炎症性乳癌、眼球内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫瘍、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎癌、クラッツキン腫瘍、クルーケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌、口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、骨髄甲状腺癌、髄芽腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞腫、中皮腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口癌、ムチン性腫瘍、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、脊髄性肉腫、脊髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、上咽頭癌腫、新生物、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫性皮膚癌、非小細胞肺癌、眼腫瘍、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、クロム親和性細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、プラズマ細胞新生物、胸膜肺芽腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、腹膜偽性粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子に関与する呼吸器系癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、サルコーマ、神経鞘腫症、皮脂腺癌腫、第２の新生物、精上皮腫、漿液性腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、性器索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞腫、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上方原始神経上皮腫瘍、表面上皮組織間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、精巣癌、莢膜腫、喉頭癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行細胞癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナー・モリソン症候群、疣状癌、視神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。本明細書にはさらに、前記癌が消化器系に影響を及ぼす癌である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記癌が、肛門癌、腸癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、胆嚢癌、胆道癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ｇｉｓｔ）、胃食道接合部癌、腸癌、肝臓癌、神経内分泌腫瘍、膵臓癌、腹膜癌、直腸癌、小腸癌、胃癌、またはそれらの組み合わせである、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記癌が胃癌である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記癌が胃食道接合部癌である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記癌が進行性胃癌または進行性胃食道接合部癌である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記癌が再発性転移性胃癌または再発性転移性胃食道接合部癌である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記癌が転移性胃癌または転移性胃食道接合部癌である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記方法が第二線療法である、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、抗癌剤、抗増殖剤、化学療法薬、免疫調節薬、抗血管新生薬、抗炎症薬、アルキル化剤、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、疼痛緩和薬、ロイコトリエン拮抗薬、β２－アゴニスト、抗コリン薬、ホルモン薬、生物学的製剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌薬、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗ウイルス薬、および抗生物質からなる群から選択される１つ以上の追加の薬剤を、随意に放射線療法と合わせて投与する工程をさらに含む、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記癌が病変を含む、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変が、併用薬の投与前と併用薬の複数の投与間、併用薬の投与後、またはその両方にて測定される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変が、コンピュータ断層撮影スキャンまたは磁気共鳴画像法を用いた放射線学的評価により測定される、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変の大きさが併用薬の投与後に縮小する、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変の大きさが少なくとも１０％縮小する、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変の大きさが少なくとも２０％縮小する、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変の大きさが少なくとも５０％縮小する、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変の大きさが少なくとも７５％縮小する、癌を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、前記病変の大きさが、リボセラニブ単独またはパクリタキセル単独が投与される場合よりも縮小する、癌を処置する方法が提供される。
本明細書にはさらに、癌を処置する方法が提供され、該方法は、リボセラニブまたはその薬学的に許容可能な塩と、パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２以下との組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書にはさらに、癌を処置する方法が提供され、該方法は、リボセラニブ６８５ｍｇまたはその薬学的に許容可能な塩と、パクリタキセルとの組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書にはさらに、癌を処置する方法が提供され、該方法は、リボセラニブ６８５ｍｇまたはその薬学的に許容可能な塩と、パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２以下との組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書にはさらに、癌を処置する方法が提供され、該方法は、リボセラニブまたはその薬学的に許容可能な塩とパクリタキセルとの組み合わせを投与する工程を含み、前記リボセラニブと前記パクリタキセルは相乗的に作用する。
参照による組み込み
本明細書で言及される刊行物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により引用されるように具体的かつ個々に指示されるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に引用される。
本発明の新規な特徴を、具体的に添付の特許請求の範囲と共に説明する。本発明の特徴と利点をより良く理解するには、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と添付図面とを参照されたい。
進行性胃癌または進行性胃食道接合部癌を対象にリボセラニブをパクリタキセルと組み合わせた場合の安全性、忍容性、および有効性を評価する実施例１に記載の臨床試験に関する試験スキームを表す。
本開示の詳細な説明
本明細書には、増殖性疾患を処置する方法、具体的には癌を処置する方法が記載される。前記方法は、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と、チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを投与する工程を含む。また、癌を処置するためのチロシンキナーゼ阻害剤の有効性を増強する方法も記載され、該方法は、前記チロシンキナーゼ阻害剤をチューブリン結合剤と組み合わせて投与する工程を含む。また、癌を処置するためのチューブリン結合剤の有効性を増強する方法も記載され、該方法は、前記チューブリン結合剤をチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与する工程を含む。前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と前記チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせにより、両薬剤いずれか単独での有効性が増強され、癌が処置される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と前記チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせは、相乗的に作用して癌を処置する。また、癌に関連する腫瘍増殖を阻害する方法も記載され、該方法は、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩とチューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを投与する工程を含む。
特定の用語
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語はすべて、主張される発明特定事項が属する当該技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を持つ。詳細な説明は例示的かつ説明的なものに過ぎず、請求される発明特定事項を制限するものではないことを理解されたい。本出願では、単数形の使用は、特に明記されない限り複数形を含む。本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願では、「または」の使用は、特に明記しない限り「および／または」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態と同様、制限はない。
本発明の様々な特徴が１つの実施形態の文脈に記載されてもよいが、これらの特徴は個別に、または任意の適切な組み合わせにおいて提供されてもよい。反対に、本発明は明確性のために別個の実施形態の観点から本明細書に記載されてもよいが、本発明は単一の実施形態でも実施されてもよい。
本明細書での「いくつかの実施形態」、「実施形態」、「一実施形態」、または「他の実施形態」への言及は、その実施形態と関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも一部の実施形態に含まれるが、必ずしもすべての実施形態には含まれていないことを意味する。
本明細書では、範囲と量は、「およその（ａｂｏｕｔ）」特定の値または範囲として表すことができる。「約」には正確な量も含まれる。したがって「約５μＬ」は、「約５μＬ」と「５μＬ」を意味する。概して、用語「約」は、実験誤差内にあると予想される量を含んでいる。
本明細書で使用される章の見出しは、単に構成上の目的のために付けたものであり、記載される発明特定事項を制限するものと解釈されるべきではない。
本発明は全体として、本明細書中で詳細に記載されるように、被験体の１つ以上の疾患あるいは疾病を緩和、軽減、または除去するのに有用な治療薬を対象とする。具体的に本明細書には、疾患を処置する方法が記載され、該方法は、２つ以上の治療薬の組み合わせ、具体的には、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩とチューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを投与する工程を含む。
定義
具体的に明記されていない、または文脈から明白でない限り、本明細書では「約」という用語は、数またはその範囲に関して、明記した数と、その＋／－１０％の数、または、列記した値の範囲について１０％を下回る下限値と１０％を上回る上限値を意味するものと理解される。
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、前後関係から明らかでない限り、複数の指示対象も含む。このため、例えば「界面活性剤（ｔｈｅ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）」に対する言及は１つ以上の特定の界面活性剤に対する言及を含み、「抗酸化剤」に対する言及はこのような添加剤のうち１つ以上に対する言及を含む。
本明細書では、「被験体」という用語は、哺乳動物（例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または、サル、チンパンジー、あるいはヒヒなどの非ヒト霊長類）を指す。
「有効量」および「十分な量」は互換的に使用される場合があるとともに、意図された目的または目標を達成するのに十分な物質の量を指す。
「治療上有効な量」は、本明細書に記載の医薬組成物に関連して使用されるとき、これを必要とする被験体に対し治療結果をもたらすのに十分な１つ以上の薬学的に活性な薬剤の量である。
「治療上同等」は、本明細書に記載の医薬組成物に関連して使用されるとき、薬学的に活性な薬剤の薬学的に許容可能な塩の量または質量を指し、この量または質量は、前記薬学的に活性な薬剤の遊離塩基の治療上有効な量と同等である。
チロシンキナーゼ阻害剤
本明細書に記載の様々な実施形態は、疾患を治療するための方法を対象とし、該方法は、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
チロシンキナーゼ（またはタンパク質チロシンキナーゼ、ＰＴＫ）は、細胞増殖シグナル伝達経路を活性化して調節する酵素である。前記ＰＴＫの遺伝子の過剰発現によりＰＴＫ活性が増強され、その下流シグナル伝達経路が改質され、細胞増殖障害が生じて、最終的に腫瘍形成につながる。タンパク質チロシンキナーゼは、受容体ＰＴＫ（ＲＴＫ）と非受容体ＰＴＫ（ＮＲＴＫ）といった２つの形態で生じる。受容体ＲＴＫとして、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、およびインスリン受容体（ＩｎｓＲ）ファミリーが挙げられる。これらは、細胞外結合ドメイン、膜貫通領域、および、基質に選択的に結合してリン酸化させる細胞内キナーゼドメインを含む。ＲＴＫはリガンドに結合して、標的タンパク質のチロシンの残余をリン酸化し、情報を伝達して一連の生化学的な反応を活性化させるか、または包括的な細胞応答（細胞増殖など）を引き起こすために組み合わされた様々な情報を伝達する。癌の臨床試験では、これら受容体とそのリガンドは腫瘍形成および／または増殖に重要な役割を果たすことが認められている。多くの癌には、細胞に過剰なチロシンリン酸化シグナルを引き起こす、過剰発現された成長因子がある。
ＶＥＧＦＲファミリーメンバーとして、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、およびＶＥＧＦＲ３が挙げられる。この受容体ファミリーは、細胞内チロシンキナーゼ領域に７つの免疫グロブリン様ドメインと親水性挿入配列を有している。ＶＥＧＦは、最も強力な血管浸透剤および内皮特異的有糸分裂源としての内皮細胞の増殖、遊走、および血管新生において重要な役割を果たす。ＶＥＧＦＲ発現レベルと、腫瘍組織の血管新生および悪性度との間には、相当な正の相関がある。とりわけＶＥＧＦＲ２は、ＶＥＧＦの生物学的効果の媒介に最も重要であり、これは細胞走化性と細胞分裂に密接に関連する。
チロシンキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ酵素の作用を遮断する。癌処置用のキナーゼ阻害剤の開発が成功しており、プロテインキナーゼは現在、薬物標的の二番目の標的群である。３０以上のキナーゼ阻害剤がＦＤＡの承認を受けており、１５０以上が臨床試験中、さらに多くが前臨床開発段階にある。近年のキナーゼ標的化癌療法に関する論評（“Ｋｉｎａｓｅ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ，ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ”，Ｂｈｕｌｌａｒ，ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ，２０１８，１７，４８を参照）では、ＦＤＡ承認キナーゼ阻害剤とその薬物標的が提供されており、以下の表１に要約する。
Figure 2022507686000003
しかし、多くの要因によってこれら薬物の臨床的有効性が複雑にされるとともに、妨げられている。特定の腫瘍遺伝学、腫瘍微小環境、薬剤耐性、およびゲノム薬理学では、化合物が所定の癌の処置にいかに有用であるかが定められており、これら要因の予測は不可能でないにしても、困難である。例えば、承認薬に対して観察された安全性の問題の一部を表２に示す。
Figure 2022507686000004
さらに多くのチロシンキナーゼ阻害剤が存在しており、アファチニブ、アレクチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、カナルチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、マシチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、クイザルチニブ、リバスチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リボセラニブ、ルキソリチニブ、サピチニブ、セマキシニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンドチニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、ヴァンデタニブ、バタラニブ、ベムラフェニブ、およびビスモデギブが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤として、アフリベルセプト、アラントイン、レンバチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、スニチニブ、チボザニブ、およびヴァンデタニブが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
リボセラニブ
リボセラニブ（化学名Ｎ－［４－（１－シアノシクロペンチル）フェニル］－２－｛［（ピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボキサミド、別名ＹＮ９６８Ｄ１、アパチニブとして中国で開発、Ａｉｔａｎ（登録商標）として販売）は、経口投与される低分子チロシンキナーゼ阻害剤である。リボセラニブは、腫瘍血管新生の遮断を引き起こす血管内皮細胞増殖因子受容器（ＶＥＧＦＲ）－２を選択式に阻害し、既存の血管の生存を減少させ、腫瘍の増殖を遅らせる。内皮細胞の増殖は直接標的とされ、癌または間質細胞による血管新生促進因子の放出阻害が間接的に標的とされる。
Figure 2022507686000005
リボセラニブを用いて完遂した非臨床試験では、以下が実証された：
・リボセラニブはＶＥＧＦＲ－２に選択的に結合するとともに、様々な担腫瘍動物モデルに有効である。
・動物における副作用は有効量のリボセラニブでは最小である。
・リボセラニブは、９７％以上が血漿中アルブミンに結合する高結合化合物である。
・リボセラニブは全体的にあまり吸収されない。
・リボセラニブの定常レベルは約７日で達成され、さらなる蓄積は最大２８日間の試験では明らかでなかった。
リボセラニブは１，０００人以上の患者を対象に臨床試験され、胃癌、大腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、食道癌、甲状腺癌、中皮種、および神経内分泌腫瘍を含む多数の癌に対する効力が実証されている。リボセラニブの一部臨床試験は完遂しており、以下に簡単に説明する。
第１相試験（４６例）では、リボセラニブ８０５ｍｇ（リボセラニブメシル酸塩１０００ｍｇ）と最大耐用量６８５ｍｇ（メシル酸塩８５０ｍｇ）の１日１回の用量制限毒性が明らかになった。部分応答を７例（１９％）、疾患の安定を２４例（６５％）、８週で８４％の病勢コントロール率を認めた。
第１／２ａ相の用量漸増とＰＫ試験は、推奨された第２ａ相投与量６８５ｍｇ（メシル酸塩８５０ｍｇ）を投与し、その後、３０例に２８日サイクル（２サイクル）でリボセラニブ最大６８５ｍｇ（メシル酸塩８５０ｍｇ）を投与した。試験中に５名の死亡が報告されたが、臨床的病勢コントロール率を患者の９３％（ｎ＝２８評価可能な患者）で達成した。
第１相試験では、健康志願者を対象に投与されたリボセラニブメシル酸塩（リボセラニブメシル酸塩１００ｍｇおよび２５０ｍｇ、それぞれ遊離塩基８１ｍｇおよび２０１ｍｇに相当）を食物とともに、および食物無しで２回投与した場合のリボセラニブのＰＫを評価した。リボセラニブ８１ｍｇの投与のバイオアベイラビリティに対する食物の効果は最小であったが、２０１ｍｇの投与ではより顕著であった（バイオアベイラビリティが２０～３０％増加）。
白人、日本系、および中国系の健康な男性患者を対象とするリボセラニブメシル酸塩の単回投与を評価するため、第１相試験を実施した。この結果から、中国系と日本系の被験者におけるＣｍａｘとＡＵＣ０－∞は白人被験者よりわずかに高かったが、ｔ１／２値は３群間で同様（７．５～８時間）であったことを認めた。
第二線化学療法の失敗後に進行性または転移性の胃癌患者を対象とした第２相試験を完遂し、ここでリボセラニブ６８５ｍｇ（リボセラニブメシル酸塩８５０ｍｇ）を毎日投与した。この試験では、リボセラニブには、管理可能な安全性プロファイルを持つ胃癌に対し重要な活性があるという証拠をプラセボ対照により得た。本試験のフォローアップでは、第３相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。この試験では、リボセラニブ群とプラセボ群とを比較すると、有効性、全生存中央値（ＯＳ）、および無増悪生存中央値（ＰＦＳ）が、リボセラニブ群において延長した。臨床用途を目的とする推奨用量は、リボセラニブ６８５ｍｇ（メシル酸塩８５０ｍｇ）１日１回であった。リボセラニブによる処置は概して、投与の中断または減少により管理可能な有害反応の大半に対し十分な忍容性があった。患者の２％より多くに生じたグレード３／４の有害反応は、高血圧、ＨＦＳ、タンパク尿、疲労、食欲不振、およびアミノトランスフェラーゼ値上昇であった。
２０１４年１２月、リボセラニブは進行性胃癌の処置を対象に中国の承認を受け、胃癌を対象としたオーファン医薬品指定を欧州、ＦＤＡ、および韓国ＭＦＤＳから受けている。しかし、近年の論評（Ｌ．Ｊ．Ｓｃｏｔｔ，“Ａｐａｔｉｎｉｂ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃａｎｃｅｒｓ，”Ｄｒｕｇｓ，２０１８，７８（７），７４７－７５８）を参照）によると、「さらなる臨床経験と長期医薬品安全性監視には、他の化学療法薬との併用、および他の種類の進行性または転移性の固形腫瘍の管理における役割を含めて、アパチニブの効果と安全プロファイルをより明確に確立することが求められている」。
いくつかの実施形態では、疾患を処置する前記方法は、２つ以上の治療薬の組み合わせを投与する工程を含み、前記治療薬の１つはチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は遊離塩基の形態で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、薬学的可能な塩の形態で投与される。本明細書では、薬学的に許容可能な塩として、ナトリウム塩やカリウム塩、リチウム塩などの金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容可能な塩としてさらに、酒石酸水素塩、酒石酸水素塩水和物、塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸水素塩ヘミペンタ水和物（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ ｈｅｍｉｐｅｎｔａｈｙｄｒａｔｅ）、ペンタフルオロプロピオン酸塩、臭化水素酸塩、ムチン酸塩、オレイン酸塩、二塩基性リン酸塩、一塩基性リン酸塩、酢酸塩三水和物、ビス（ヘプタフルオロ酪酸塩）、ビス（ペンタフルオロプロピオン酸塩）、ビス（ピリジンカルボン酸塩）、ビス（トリフルオロ酢酸塩）、塩化水素水和物（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）、および硫酸五水和物が挙げられる。他の代表的な薬学的に許容可能な塩として、例えば、水溶性および非水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏｎａｔｅ）、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラリ酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩が挙げられる。水和物は薬学的に許容可能な塩の別の例である。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、選択的血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ２）阻害剤である。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、アファチニブ、アレクチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ダサチニブ、ダヌセルチブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、レバスチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リボセラニブ、ルキソリチニブ、セマキシニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、トファシチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、ベムラフェニブ、またはビスモデギブである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブメシル酸塩である。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも１００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも１５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも２００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも２２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも２５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも２７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも３００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも３１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも３２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも３２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも３３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも３４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも３５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも３６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも３７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも３７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも３８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも４００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも４１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも４２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも４２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも４３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも４４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも４５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも４６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも４７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも４７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも４８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも４９０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも５００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも５２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも５５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも５７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも６２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも６５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも６７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、少なくとも７００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブメシル酸塩である。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約１００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約１５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約２００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約２２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約２５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約２７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約３００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約３１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約３２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約３２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約３３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約３４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約３５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約３６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約３７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約３７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約３８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約４００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約４１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約４２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約４２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約４３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約４４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約４５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約４６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約４７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約４７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約４８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約４９０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約５００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約５２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約５５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約５７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約６２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約６５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約６７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、約７００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブメシル酸塩である。
いくつかの実施形態では、リボセラニブは約１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約１００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約１５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約２００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約２２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約２５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約２７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約３００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約３１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約３２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約３２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約３３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約３４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約３５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約３６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約３７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約３７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約３８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約４００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約４１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約４２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約４２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約４３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約４４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約４５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約４６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約４７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約４７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約４８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約４９０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約５００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約５２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約５５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約５７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約６２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約６５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約６７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは約７００ｍｇの量で投与される。
いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約１００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約１５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約２００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約２２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約２５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約２７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約３００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約３１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約３２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約３２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約３３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約３４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約３５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約３６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約３７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約３７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約３８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約４００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約４１０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約４２０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約４２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約４３０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約４４０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約４５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約４６０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約４７０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約４７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約４８０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約４９０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約５００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約５２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約５５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約５７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約６２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約６５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約６７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は約７００ｍｇの量で投与される。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、１０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、５０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、１００ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、１５０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２００ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２２５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２７５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３００ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３１０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３２０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３２５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３３０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３４０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３５０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３６０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３７０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３７５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３８０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、４００ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、４１０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、４２０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、４２５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、４３０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、４４０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、４５０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、４６０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、４７０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、４７５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、４８０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、４９０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、５００ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、５２５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、５５０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、５７５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、６００ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、６２５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、６５０ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、６７５ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、７００ｍｇ以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブメシル酸塩である。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、１００ｍｇ～９００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、１５０ｍｇ～８５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、１７５ｍｇ～８２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２００ｍｇ～８００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２２５ｍｇ～７７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ～７５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ～７２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ～７００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ～６７５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ～６５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ～６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ～５５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ～５００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２５０ｍｇ～４５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、２７５ｍｇ～４２５ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３００ｍｇ～６００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３００ｍｇ～５５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３００ｍｇ～５００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３００ｍｇ～４５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３００ｍｇ～４００ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、３５０ｍｇ～４５０ｍｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブメシル酸塩である。
いくつかの実施形態では、リボセラニブは６８５ｍｇ未満の量で投与される。
いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は６８５ｍｇ未満の量で投与される。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約２２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約２７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約３８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約４９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約５２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約５５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約５７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約６２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約６５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約６７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量は約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はリボセラニブメシル酸塩である。
いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約２２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約２７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約３１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約３２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約３３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約３４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約３６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約３７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約３７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約３８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約４１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約４２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約４２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約４３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約４４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約４５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約４６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約４７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約４７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約４８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約４９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約５２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約５５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約５７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約６２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約６５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約６７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブの１日総投与量は約７００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約２２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約２７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約３８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約４９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約５２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約５５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約５７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約６２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約６５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約６７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記リボセラニブメシル酸塩の１日総投与量は約７００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は経口投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、経口液体、固体、または半固体の剤形で投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、固体の経口剤形として投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、丸剤、錠剤、咀嚼錠剤、特殊錠剤、バッカル錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、カプセル剤、ゲルカプセル剤、軟ゲルカプセル、硬ゲルカプセル、サシェ、粉末、顆粒、血漿、または口腔崩壊フィルムとして投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット、または錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤はフィルムコート錠剤として投与される。
このような実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は固体の経口剤形として投与され、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの通例の不活性賦形剤（あるいは担体）、または、（ａ）充填剤あるいは拡張剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアガム、（ｃ）保水剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複雑ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解抑制剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｅｒ）、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合されてもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、前記剤形は緩衝剤も含んでもよい。
いくつかの実施形態では、固形剤形は、腸溶性被膜やその他当該技術分野で知られるものなどの被膜やシェルを用いて調製することができる。この固形剤形は鎮静剤を含有してもよく、さらには、腸管の特定部分でチロシンキナーゼ阻害剤を緩やかに放出するような組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、高分子物質やワックスである。前記チロシンキナーゼ阻害剤はさらに、適切な場合に、上述の賦形剤のうち１つ以上を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。
いくつかの実施形態では、前記錠剤は、前記チロシンキナーゼ阻害剤を約１００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、前記チロシンキナーゼ阻害剤を約１５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、前記チロシンキナーゼ阻害剤を約２００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、前記チロシンキナーゼ阻害剤を約２５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、前記チロシンキナーゼ阻害剤を約３００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、前記チロシンキナーゼ阻害剤を約３５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、前記チロシンキナーゼ阻害剤を約４００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、前記チロシンキナーゼ阻害剤を約４５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、前記チロシンキナーゼ阻害剤を約５００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、前記チロシンキナーゼ阻害剤を約５５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、前記チロシンキナーゼ阻害剤を約６００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、前記チロシンキナーゼ阻害剤を約６５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、α化デンプン、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（Ｋ－２ ９／３ ２）、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびＯｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅのうち１つ以上をさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、液体の経口剤形として投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、溶液、懸濁液、飲料、シロップ、エリキシル、アンプル、分散液、半固体、またはソフトゲルとして投与される。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は非経口投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、骨内投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、リボセラニブは経口投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは、経口液体、固体、または半固体の剤形で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは、固体の経口剤形として投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは、丸剤、錠剤、咀嚼錠剤、特殊錠剤、バッカル錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、カプセル剤、ゲルカプセル剤、軟ゲルカプセル、硬ゲルカプセル、サシェ、粉末、顆粒、血漿、または口腔崩壊フィルムとして投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは、乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット、または錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブはフィルムコート錠剤として投与される。
いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブを約１００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブを約１５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブを約２００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブを約２５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブを約３００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブを約３５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブを約４００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブを約４５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブを約５００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブを約５５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブを約６００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブを約６５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、α化デンプン、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（Ｋ－２ ９／３ ２）、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびＯｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅのうち１つ以上をさらに含む。
いくつかの実施形態では、リボセラニブは、液体の経口剤形として投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは、溶液、懸濁液、飲料、シロップ、エリキシル、アンプル、分散液、半固体、またはソフトゲルとして投与される。
いくつかの実施形態では、リボセラニブは非経口投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、骨内投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は経口投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は、経口液体、固体、または半固体の剤形で投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は、固体の経口剤形として投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は、丸剤、錠剤、咀嚼錠剤、特殊錠剤、バッカル錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、カプセル剤、ゲルカプセル剤、軟ゲルカプセル、硬ゲルカプセル、サシェ、粉末、顆粒、血漿、または口腔崩壊フィルムとして投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は、乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット、または錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩はフィルムコート錠剤として投与される。
いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブメシル酸塩を約１００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブメシル酸塩を約１５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブメシル酸塩を約２００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブメシル酸塩を約２５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブメシル酸塩を約３００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブメシル酸塩を約３５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブメシル酸塩を約４００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブメシル酸塩を約４５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブメシル酸塩を約５００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブメシル酸塩を約５５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブメシル酸塩を約６００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、リボセラニブメシル酸塩を約６５０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、α化デンプン、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（Ｋ－２ ９／３ ２）、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびＯｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅのうち１つ以上をさらに含む。
いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は、液体の経口剤形として投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は、溶液、懸濁液、飲料、シロップ、エリキシル、アンプル、分散液、半固体、またはソフトゲルとして投与される。
いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は非経口投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、骨内投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、リボセラニブは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブは１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、リボセラニブメシル酸塩は１日２回投与される。
チューブリン結合剤
チューブリン結合剤（またはチューブリン阻害剤）は、有糸分裂紡錘体中でチューブリンに結合し、それにより微小管への重合または脱重合を妨げることで、細胞の有糸分裂を阻害する。チューブリン結合剤は、その作用様式と結合部位に基づき次のように分類可能である：
Ｉ．次の部位にて作用するチューブリン重合阻害剤：
ａ）コルヒチン結合部位。例えば、コルヒチン（痛風（ｇｏｕｔ ｆｌａｒｅ）などの非腫瘍性疾患の処置に有用）、コンブレスタチン、２－メトキシエストラジオールなどが挙げられる。
ｂ）ビンカアルカロイド結合部位。例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルイン、ドラスタチン、クリプトフィシンなどが挙げられ、膀胱癌、乳癌、ホジキン病、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、精巣癌、固形腫瘍などの処置に有用である。
Figure 2022507686000006
 ＩＩ．タキサンなどのチューブリン脱重合阻害剤。
タキサン
タキサンはジテルペノイドであり、細胞分裂中に微小管の正常機能に干渉することにより癌細胞の分裂を予防する能力から化学療法剤として有用である。タキサンで処置した細胞には、有糸分裂紡錘体の組み立て、染色体分離、および細胞分裂に欠陥がある。タキサンはチューブリンのβサブユニットに結合し、分解不能な超安定微小管／タキサン複合体を生成する。これは細胞機能に悪影響を及ぼす。理由として、微小管の短縮と拡張（動的不安定性と称される）が細胞の輸送経路としての機能に必要であるためである。染色体は有糸分裂中にこのような微小管特性に依存し、タキサンの存在下では分裂中期の紡錘体構成を達成することができない。これにより有糸分裂の進行が妨げられ、有糸分裂チェックポイントの活性化延長により、細胞周期のＧ０相に対してアポトーシスまたは復帰変異が細胞分裂なしに誘発される。疾患の処置用に規制当局の承認を受けた例示的なタキサンとして、パクリタキセル、ドセタキセル（商標ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））が乳癌、肺癌、前立腺癌、および頭頸部癌の処置に承認され、カバジタキセル（商標ＪＥＶＴＡＮＡ（登録商標））が前立腺癌の処置に承認されている。
パクリタキセルは１９６６年、太平洋イチイの抽出物に発見されたものであり、その化学構造は１９７１年に確立された。パクリタキセル（商標Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、１９９２年に卵巣癌、１９９４年に乳癌、１９９７年にカポジ肉腫、１９９８年に肺癌の処置を対象としてＦＤＡの承認を受けた。パクリタキセルは静脈内注射により投与される。パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）として投与）の例示的な推奨投与量を表３に示す。
Figure 2022507686000007
パクリタキセルは単回用バイアルで使用可能であり、各々には、塩化ナトリウム溶液（０．９％）２０ｍＬとの再構成用にパクリタキセル－アルブミン結合粒子を含有する滅菌凍結乾燥粉末１００ｍｇが包含され、これによりパクリタキセル５ｍｇ／ｍＬを含有する再構成懸濁液２０ｍＬが得られる。

投薬量（ｍＬ）＝総用量（ｍｇ）／５（ｍｇ／ｍＬ）
パクリタキセルとドセタキセルは、様々な癌の治療に対し最も重要な薬剤のうち２つとして機能するものであるが、その薬剤耐性により有効性が制限されてしまう。タキサンへの忍容性は、主に複数の多剤耐性（ＭＤＲ）遺伝子の発現増加に関連しており、前記遺伝子はＰ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）や乳癌抵抗性タンパク質（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＢＣＲＰ）など様々なＡＴＰ結合カセット輸送タンパク質をコードする。さらに、タキサンの使用に関連してよく見られる副作用には、脱毛、骨髄抑制、白血球数低下、しびれ、アレルギー反応、筋肉痛、嘔吐、下痢、胃腸の問題が挙げられる。他の重篤な副作用として、心臓の問題、腎不全、感染リスク増加、肺炎症や呼吸問題が挙げられる。
パクリタキセルによる副作用に加えて、溶解性の低さに起因して、この化合物は最初に承認されたとき、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬに溶かされていた。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬにはいくらか毒性もある。この問題に対処するために、パクリタキセルは現在アルブミン結合粒子として利用可能である（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）として市販）。これによりパクリタキセルの溶解が補助される（すなわち、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬは現在必要とされていない）。しかし依然として、毒性副作用は存在する。臨床試験では、よく報告されたＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）関連の副作用として、好中球減少症（２３～８２％）、脱毛（６４～９０％）、神経痛（５８～６８％）、疲労（３４～４５％）、貧血（３４％）、悪心（２０～３３％）、下痢（２７％）、感染症（２４％）、筋肉／関節痛（１９～４５％）、息切れ（１２％）、体液貯留（１０％）、咳（７％）、口内炎（７％）、および出血（２％）（臨床試験間の違いにより、発生率は範囲で表す）が挙げられる。
様々なタキサンアナログとして以下が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2022507686000008
Figure 2022507686000009
Figure 2022507686000010
Figure 2022507686000011
体表面積と投与
いくつかの例では、薬物投与量は、患者の体表面積（ＢＳＡ）に応じて決定される。いくつかの例では、ＢＳＡは体重よりも優れた代謝量の指標であり、その理由としては異常な脂肪量の影響を受けにくいからであり、例えば、ＢＳＡが大きい患者は、薬物が通過する器官が大きいと推定される。実際、個体間の薬物クリアランスには４～１０倍の変動が存在することもある。
直接測定なしにＢＳＡを算出するには、身長と体重を使用する様々な公式が存在する。最も広く使用されているのはデュ・ボアの式であり、この式は、肥満患者と非肥満患者のＢＳＡの推定にも同様に有効であると示されている。

ＢＳＡ＝０．００７１８４×Ｗ０．４２５×Ｈ０．７２５

式中、Ｗは質量ｋｇ、Ｈは高さｃｍである。
成人男性の平均ＢＳＡは２．０６０ｍ２である。成人女性の平均ＢＳＡは１．８３０ｍ２である。いくつかの例では、パクリタキセル用量は、ｍｇ／ｍ２の単位で投与される。
いくつかの実施形態では、疾患を処置する前記方法は、２つ以上の治療薬の組み合わせを投与する工程を含み、前記治療薬の１つはチューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記治療薬の１つはチューブリン阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記治療薬の１つはチューブリン重合阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記治療薬の１つは、コルヒチン、コンブレスタチン、２－メトキシエストラジオール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルイン、ドラスタチン、クリプトフィシン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記治療薬の１つはチューブリン脱重合阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記治療薬の１つはタキサンまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記治療薬の１つは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オラタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、タキソプレキシン、ドセタキセル－ｄ６－ｔ－Ｂｏｃ、ドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ、カバジタキセル－７，１０－ｄ６、ａｂｅｏ－タキサン１５ａ．２、ＢＭＳ－１８４４７６、ＢＭＳ－１８８７９７、ＢＭＳ－２７５１８３、ＳＢ－Ｔ－１２１４、ＳＢ－Ｔ－１２１６、ＳＢ－Ｔ－１２８５４、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２、ＳＢ－ＣＳＴ－１０２０２、またはＤＨＡ－ＳＢ－Ｔ－１２１４である。いくつかの実施形態では、前記治療薬の１つはパクリタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は遊離塩基の形態で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、薬学的可能な塩の形態で投与される。本明細書では、薬学的に許容可能な塩として、ナトリウム塩やカリウム塩、リチウム塩などの金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容可能な塩としてさらに、酒石酸水素塩、酒石酸水素塩水和物、塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸水素塩ヘミペンタ水和物、ペンタフルオロプロピオン酸塩、臭化水素酸塩、ムチン酸塩、オレイン酸塩、二塩基性リン酸塩、一塩基性リン酸塩、酢酸塩三水和物、ビス（ヘプタフルオロ酪酸塩）、ビス（ペンタフルオロプロピオン酸塩）、ビス（ピリジンカルボン酸塩）、ビス（トリフルオロ酢酸塩）、塩化水素水和物、および硫酸五水和物が挙げられる。他の代表的な薬学的に許容可能な塩として、例えば、水溶性および非水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラリ酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、フィウナレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、エインボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩が挙げられる。水和物は薬学的に許容可能な塩の別の例である。
いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、該チューブリン結合剤とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物として投与される。いくつかの実施形態では、前記ナノ粒子中のチューブリン結合剤は、前記アルブミンで被覆される。いくつかの実施形態では、前記ナノ粒子の平均直径は約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態では、前記ナノ粒子の組成物中のアルブミンとチューブリン結合剤との重量比は、約９：１である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、タキサンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、パクリタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤はパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤はパクリタキセルメシル酸塩である。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物として投与される。いくつかの実施形態では、前記ナノ粒子中のパクリタキセルは、前記アルブミンで被覆される。いくつかの実施形態では、前記ナノ粒子の平均直径は約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態では、前記ナノ粒子の組成物中のアルブミンとパクリタキセルとの重量比は、約９：１である。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物として投与される。いくつかの実施形態では、前記ナノ粒子中のパクリタキセルメシル酸塩は、前記アルブミンで被覆される。いくつかの実施形態では、前記ナノ粒子の平均直径は約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態では、前記ナノ粒子の組成物中のアルブミンとパクリタキセルメシル酸塩との重量比は、約９：１である。
いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約３５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約５５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約６０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約６５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約７０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約８５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約９５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１０５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１１０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１１５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１２０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１３５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１４５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１６０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１７０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約２００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、タキサンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、パクリタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤はパクリタキセルである。
いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、７０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、８０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、９０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、１００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、１２５ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、１５０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、１７５ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、２００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、２５０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、タキサンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、パクリタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤はパクリタキセルである。
いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約３５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約５５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約６０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約６５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約７０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約８５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約９５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１０５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１１０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１１５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１２０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１３５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１４５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１６０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１７０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約１９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは約２００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
いくつかの実施形態では、パクリタキセルは７０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは８０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは９０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは１００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは１２５ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは１５０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは１７５ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは２００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは２５０ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される。
いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、１０ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、２０ｍｇ／ｍ２～１４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、３０ｍｇ／ｍ２～１３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、４０ｍｇ／ｍ２～１２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、５０ｍｇ／ｍ２～１１０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、５０ｍｇ／ｍ２～９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、６０ｍｇ／ｍ２～１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、６５ｍｇ／ｍ２～９５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、７０ｍｇ／ｍ２～９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、タキサンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、パクリタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤はパクリタキセルである。
いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、１０ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、２０ｍｇ／ｍ２～１４０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、３０ｍｇ／ｍ２～１３０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、４０ｍｇ／ｍ２～１２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、５０ｍｇ／ｍ２～１１０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、５０ｍｇ／ｍ２～９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、６０ｍｇ／ｍ２～１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２～９５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、７０ｍｇ／ｍ２～９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は経口投与または非経口投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は経口投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は非経口投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、タキサンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、パクリタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤はパクリタキセルである。
いくつかの実施形態では、パクリタキセルは経口投与または非経口投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは経口投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは非経口投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は経口投与または非経口投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は経口投与されるいくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は非経口投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、１時間未満の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１時間の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約１．５時間の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約２時間の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約数時間の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、２時間未満の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、３０～６０分の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、約４５分の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、タキサンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、パクリタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤はパクリタキセルである。
いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、１時間未満の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、約１時間の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、約１．５時間の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、約２時間の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、約数時間の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、２時間未満の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、３０～６０分の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、約４５分の期間にわたり投与される。
いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、１時間未満の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、約１時間の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、約１．５時間の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、約２時間の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、約数時間の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、２時間未満の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、３０～６０分の期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、約４５分の期間にわたり投与される。
いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、週に１回以下で投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、少なくとも週に１回投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、週に１回投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、月に２回投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、月に３回投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、月に１回投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、２８日周期で３週間にわたり週に１回投与される。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、タキサンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤は、パクリタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤はパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤はパクリタキセルメシル酸塩である。
いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、週に１回以下で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、少なくとも週に１回投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、週に１回投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、月に２回投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、月に３回投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、月に１回投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、２８日周期で３週間にわたり週に１回投与される。
いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、週に１回以下で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、少なくとも週に１回投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、週に１回投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、月に２回投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、月に３回投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルメシル酸塩は、月に１回投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、２８日周期で３週間にわたり週に１回投与される。
過敏反応（ＨＳＲ）と前投薬
アナフィラキシー反応を含む、パクリタキセル投与に対する重度の、時に致命的な過敏反応（ＨＳＲ）が報告されている。過敏反応は、最初の曝露に際して患者の約４％に生じると推定される（パクリタキセルが過敏反応を生じさせるメカニズムは十分に特徴付けられていないが、従来のパクリタキセル製品に存在するＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬに起因している可能性がある）。最初の暴露中にＨＳＲが発生しない場合、ＨＳＲはその後のパクリタキセル投与で発生する可能性が低く、後のパクリタキセル投与には前投薬は必要とされない。過敏反応の予防として、最初のパクリタキセルへの暴露前に前投薬レジメンを投与してもよい。典型的な前投薬レジメンは、以下の投与を含む：
コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン）、
抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン、ジメチンデン）、および
Ｈ２受容体拮抗薬（例えば、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン）。
様々な前投薬レジメンが利用されており、例えば以下が挙げられる：
・抗ヒスタミン薬とコルチコステロイドの経口投与。パクリタキセル注入の１２時間前と６時間前に行う。
・抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、およびＨ２受容体拮抗薬のＩｖ投与。パクリタキセル注入の３０～６０分前に行う。
・デキサメタゾン（２０ｍｇ）を５～１０分かけて投与、その３０～６０分後にパクリタキセルを注入、続いてマレイン酸ジメチンデン（４ｍｇ）とラニチジン（５０ｍｇ）を３０分かけて投与。すべて静脈内投与される。
・デキサメタゾン（１０ｍｇ）、ジフェンヒドラミン（２５ｍｇ）、およびシメチジン（３００ｍｇ）の静脈内投与。パクリタキセル注入の６０分前に行う。
・デキサメタゾン（２０ｍｇ）、ジフェンヒドラミン（５０ｍｇ）、およびファモチジン（２０ｍｇ）の静脈内投与。パクリタキセル注入の３０～６０分前行う。
過敏反応のある患者に対しては、増強させた前投薬レジメンを投与してもよい。例えばデキサメタゾン（２０ｍｇ）を経口投与して、１２～６時間後にパクリタキセルに再暴露させ、加えてジフェンヒドラミンとシメチジンに暴露させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患を処置する方法は、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と、チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを投与する工程を含み、さらには前投薬の投与を含む。いくつかの実施形態では、前記前投薬は、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、およびＨ２受容体拮抗薬のうち１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、前記前投薬は、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、およびＨ２受容体拮抗薬を含む。いくつかの実施形態では、前記コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、前記抗ヒスタミン薬はジフェンヒドラミンである。いくつかの実施形態では、前記抗ヒスタミン薬はマレイン酸ジメチンデンである。いくつかの実施形態では、前記Ｈ２受容体拮抗薬はファモチジンである。いくつかの実施形態では、前記Ｈ２受容体拮抗薬はラニチジンである。いくつかの実施形態では、前記Ｈ２受容体拮抗薬はシメチジンである。いくつかの実施形態では、前記前投薬は経口投与される。いくつかの実施形態では、前記前投薬は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、前記前投薬の成分のうち１つ以上が経口投与され、かつ前記前投薬の成分のうち１つ以上が静脈内投与される。いくつかの実施形態では、前記前投薬は、前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与後に投与される。いくつかの実施形態では、前記前投薬は、前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与前に投与される。
疾患
本明細書には、疾患を処置する方法が記載され、該方法は、２つ以上の治療薬の組み合わせ、具体的には、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩とチューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、前記疾患は、増殖性または過増殖性疾病であり、癌、過形成、再狭窄、炎症、免疫障害、心肥大、アテローム性動脈硬化症、線維症、疼痛、片頭痛、乾癬、血管新生関連疾患または障害、手術や血管形成術などの条件を含むがこれらに限定されない医学的条件後に誘発される増殖が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
血管新生関連疾患としては、癌、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、角膜移植片拒絶反応、新生血管緑内障、失明、黄斑変性症、紅斑、乾癬、血友病性関節、アテローム性動脈硬化性プラーク内の毛細血管増殖、ケロイド、創傷造粒、血管癒着、関節リウマチ、変形性関節炎、自己免疫疾患、クローン病、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、腸癒着、猫ひっかき病、潰瘍、肝硬変、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症、臓器移植拒絶反応、糸球体症、糖尿病、炎症、および神経変性疾患（ｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、前記増殖性疾患は癌である。いくつかの実施形態では、前記増殖性疾患は非癌性である。いくつかの実施形態では、前記増殖性疾患は良性腫瘍または悪性腫瘍である。本明細書中で腫瘍、腫瘍疾患、癌腫、または癌が前述あるいは後述される場合、腫瘍および／または転移の位置にかかわらず、元の器官あるいは組織および／または他の任意の位置における転移も、代替的または付加的に示唆される。いくつかの実施形態では、前記方法は、腫瘍増殖を処置、阻害、および予防する工程を含む。
いくつかの実施形態では、前記疾患は癌である。いくつかの実施形態では、前記癌は、棘細胞腫、腺房細胞腫、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質細胞腫、成人Ｔ細胞白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連性癌、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、基底様細胞腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベッリニー腺管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞上皮癌、褐色腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎の癌腫、原発不明癌腫、癌肉腫、カストルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頚癌、肝内胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、明細胞腫瘍、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢胞、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎児性癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜性子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞性リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類上皮肉腫、赤白血症、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、乳腺外ページェット病、ファロピウス管癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経細胞神経膠腫、節神経腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形神経膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頚部癌、頭頚部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周皮腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳房卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部神経膠腫、炎症性乳癌、眼球内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫瘍、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎癌、クラッツキン腫瘍、クルーケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌、口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、骨髄甲状腺癌、髄芽腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞腫、中皮腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口癌、ムチン性腫瘍、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、脊髄性肉腫、脊髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、上咽頭癌腫、新生物、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫性皮膚癌、非小細胞肺癌、眼腫瘍、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、クロム親和性細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、プラズマ細胞新生物、胸膜肺芽腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、腹膜偽性粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子に関与する呼吸器系癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、サルコーマ、神経鞘腫症、皮脂腺癌腫、第２の新生物、精上皮腫、漿液性腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、性器索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞腫、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上方原始神経上皮腫瘍、表面上皮組織間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、精巣癌、莢膜腫、喉頭癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行細胞癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナー・モリソン症候群、疣状癌、視神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、前記癌は、肛門癌、腸癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、胆嚢癌、胆道癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ｇｉｓｔ）、胃食道接合部癌、腸癌、肝臓癌、神経内分泌腫瘍、膵臓癌、腹膜癌、直腸癌、小腸癌、胃癌、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、前記癌は胃癌である。いくつかの実施形態では、前記癌は胃食道接合部癌である。いくつかの実施形態では、前記癌は進行性胃癌である。いくつかの実施形態では、前記癌は進行性胃食道接合部癌である。いくつかの実施形態では、前記癌は再発性胃癌である。いくつかの実施形態では、前記癌は再発性胃食道接合部癌である。いくつかの実施形態では、前記癌は転移性胃癌である。いくつかの実施形態では、前記癌は転移性胃食道接合部癌である。
いくつかの実施形態では、前記癌は１つ以上の病変を含む。いくつかの実施形態では、前記病変は、投与前と複数の投与間、投与後、またはその両方にて測定される。いくつかの実施形態では、前記病変は、コンピュータ断層撮影スキャンまたは磁気共鳴画像法を用いた放射線学的評価により測定される。いくつかの実施形態では、前記病変の大きさは併用薬の投与後に縮小する。いくつかの実施形態では、前記病変の大きさは少なくとも１０％縮小する。いくつかの実施形態では、前記病変の大きさは少なくとも２０％縮小する。いくつかの実施形態では、前記病変の大きさは少なくとも２５％縮小する。いくつかの実施形態では、前記病変の大きさは少なくとも３０％縮小する。いくつかの実施形態では、前記病変の大きさは少なくとも４０％縮小する。いくつかの実施形態では、前記病変の大きさは少なくとも５０％縮小する。いくつかの実施形態では、前記病変の大きさは少なくとも６０％縮小する。いくつかの実施形態では、前記病変の大きさは少なくとも７０％縮小する。いくつかの実施形態では、前記病変の大きさは少なくとも７５％縮小する。いくつかの実施形態では、前記病変の大きさは少なくとも８０％縮小する。いくつかの実施形態では、前記病変の大きさは少なくとも９０％縮小する。
本明細書には、疾患を処置する方法が記載され、該方法は、２つ以上の治療薬の組み合わせ、具体的には、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩とチューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、疾患を処置するための第一線療法である。いくつかの実施形態では、前記方法は、前記疾患に対する先の治療が失敗した、実質的に失敗した、または前記疾患が第一線療法に対し実質的に難治性であった後に行われる、第二線または第三線療法である。いくつかの実施形態では、患者は、前記疾患を処置するために少なくとも一線の療法を受けてから、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と、チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを投与される。いくつかの実施形態では、先の治療（ｔｈｅ ｐｒｉｏｒ ｌｉｎｅ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｙ）は、化学療法または免疫療法の場合がある。
本明細書には、疾患を処置する方法が記載され、該方法は、２つ以上の治療薬の組み合わせ、具体的には、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩とチューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記方法はさらに、抗癌剤、抗増殖剤、化学療法薬、免疫調節薬、抗血管新生薬、抗炎症薬、アルキル化剤、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、疼痛緩和薬、ロイコトリエン拮抗薬、β２－アゴニスト、抗コリン薬、ホルモン薬、生物学的製剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌薬、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗ウイルス薬、および抗生物質からなる群から選択される１つ以上の追加の薬剤を、随意に放射線療法と合わせて投与する工程をさらに含む。
本明細書には、疾患を処置する方法が記載され、該方法は、２つ以上の治療薬の組み合わせ、具体的には、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩とチューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、少なくとも２か月間投与される。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、約２か月間投与される。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、約３か月間投与される。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、約４か月間投与される。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、約５か月間投与される。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、約６か月間投与される。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、約７か月間投与される。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、約８か月間投与される。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、約９か月間投与される。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、約１０か月間投与される。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、約１１か月間投与される。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、約１２か月間投与される。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは、２か月以下にわたり投与される。
相乗効果
本明細書には、疾患を処置する方法が記載され、該方法は、２つ以上の治療薬の組み合わせ、具体的には、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩とチューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と前記チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせは、相乗的な治療結果をもたらすように作用する。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と前記チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせは、共働作用をもたらし、ここで、これら成分のうち１つは、残りの成分の作用を補足または増強することで、同等の量で各成分を個別に使用したことで得られるよりも高い効果が得られ、または、他の成分個別の安全な質量では得ることができない効果が得られる。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、および前記チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩は、ともに作用することで、それら個別の効果を合わせたものより大きな治療効果をもたらす。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と、前記チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩との相互作用は、一方の化合物を添加することで、同じ治療効果を達成するのに必要な他方の化合物の量が少なくなるような作用である。
いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与により、さらに少量の前記チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与が必要となる。
いくつかの実施形態では、前記チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与により、さらに少量の前記チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与が必要となる。
キット
いくつかの実施形態では、
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩と
を含むキットが提供され、前記キットは、疾患を処置するためのものである。
いくつかの実施形態では、
ａ）リボセラニブまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩と
を含むキットが提供され、前記キットは、疾患を処置するためのものである。
いくつかの実施形態では、
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）パクリタキセルと
を含むキットが提供され、前記キットは、疾患を処置するためのものである。
いくつかの実施形態では、
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩と
を含むキットが提供され、前記キットは、癌を処置するためのものである。
いくつかの実施形態では、
ａ）リボセラニブまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩と
を含むキットが提供され、前記キットは、癌を処置するためのものである。
いくつかの実施形態では、
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）パクリタキセルと
を含むキットが提供され、前記キットは、癌を処置するためのものである。
いくつかの実施形態では、
ａ）１日１回経口投与される、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）週に１回ｉｖ投与される、チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩と
を含むキットが提供され、前記キットは、疾患を処置するためのものである。
いくつかの実施形態では、キットが提供され、該キットは、チューブリン結合剤の効力を増強して疾患を処置するに有効な量で存在する、チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
いくつかの実施形態では、キットが提供され、該キットは、チロシンキナーゼ阻害剤の効力を増強して疾患を処置するに有効な量で存在する、チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
いくつかの実施形態では、
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ）コルチコステロイドと、
ｄ）抗ヒスタミン薬と、
ｅ）Ｈ２受容体アンタゴニストと
を含むキットが提供され、前記キットは、疾患を処置するためのものである。
いくつかの実施形態では、包装済みの医薬品が提供され、該包装済みの医薬品は、
ａ）チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ）容器と、
ｄ）哺乳動物の疾患または疾病を処置するための治療薬の使用説明書と
を含む。
癌を処置するためのキットであって、該キットは、
ｉ）１日１回経口投与される、リボセラニブまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉ）週に１回ｉｖ投与されるパクリタキセルと、
ｉｉｉ）
ａ）コルチコステロイド、
ｂ）抗ヒスタミン薬、および
ｃ）Ｈ２受容体アンタゴニスト
のうち１つ以上とを含む。
これらの実施例は、例示目的のみのために提供されるものであり、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定するものではない。
進行性、再発性、および／あるいは転移性の胃癌または胃食道接合部癌を対象とする第二線療法としての最大耐用量（ＭＴＤ）と推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するための、非盲検単群用量漸増・用量拡大第Ｉ／ＩＩａ相試験
目的：第Ｉ相の目的は、最大耐用量（ＭＴＤ）と推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定することである。第ＩＩ相の目的は、臨床的活性、有効性、安全性、忍容性を決定し、ＰＫパラメータを測定することである。コンピュータ断層撮影スキャンまたは磁気共鳴撮像法を用いた標的病変の放射線学的評価により有効性を評価し、これを約８週間ごとに行う。
患者：最大３８例を試験に登録する。
試験集団は、転移性胃癌および胃食道癌の患者を対象とする。これらの患者は、白金および／またはフルオロピリミジンでの第一線療法を受けており、少なくとも１つの測定可能な病変があった。
最大耐用量と推奨第２相用量を決定するために、３つの連続した投与量コホートのサイクル１に第Ｉ相患者を登録する。第ＩＩａ相患者をサイクル１に登録し、推奨第２相用量（第Ｉ相にて決定）を投与する。すべての患者に４週周期（２８日）でリボセラニブをパクリタキセルと組み合わせて投与する。すべての患者に前投薬（デキサメタゾン２０ｍｇ、ジフェンヒドラミン５０ｍｇ、およびファモチジン２０ｍｇ）を静脈注入により投与してから、パクリタキセルを投与する。
用量決定：進行性胃癌患者を対象に第２相と第３相試験において、リボセラニブ６８５ｍｇを単剤として試験した。これら試験では、１日１回リボセラニブ６８５ｍｇを投与したことで、毒性が管理可能な胃癌に対する効果を認め、１日１回のリボセラニブ６８５ｍｇの投与は胃癌に推奨される用量であると確立させた。リボセラニブ７００ｍｇを出発用量として使用した第３相試験が進行中である。現在の試験では、パクリタキセル（毎週８０ｍｇ／ｍ２を標準的に投与）が一次治療を形成する。より少ない出発用量としてリボセラニブ４００ｍｇを使用すると、先の複数の試験において安全な用量を認めた。リボセラニブとパクリタキセルの併用により、両剤の抗腫瘍活性は増強され、無憎悪と全生存が改善される。
用量漸増（第Ｉ相）：出発用量として経口リボセラニブ４００ｍｇを毎日連続して投与し、これを２８日周期の１日目、８日目、および１５日目に静脈内（ＩＶ）パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２と併用して投与する。５００ｍｇおよび６００ｍｇに漸増させ、段階的に３００ｍｇまで減少させた。
少なくとも３人の患者を各用量レベルに登録し、各用量レベルを最初の患者に投与してから残り２人の患者に投与するまで最小７日間の間隔を設ける。
この研究では、最大耐用量を確立するまで３＋３用量漸増スキームに従う。用量漸増、用量段階的減少、または用量レベル拡大を、各用量レベルでのＤＬＴ発生に基づき進める。
その用量レベルでサイクル１を完遂した少なくとも３人の患者のコホートを評価してから、次のコホートに対する次の用量レベルを決定する。
ＤＬＴを３例中１例に認めた場合、さらに３例を登録して同用量を投与する。
ＤＬＴを６例中１例に認めた場合、患者は追加せず、次の用量レベルを調べる（ｏｐｅｎｅｄ）。
２人以上の患者にＤＬＴを認めた場合、先の用量レベルがＭＴＤである。
サイクル１の完遂後、患者の治療を継続する。
試験スキームを図１に示す。
試験処置の詳細：リボセラニブをフィルムコート錠剤１００ｍｇおよび２００ｍｇとして投与する。この錠剤組成物には、リボセルニブ、α化デンプン、微結晶セルロース、ナトリウムデンプングリコール酸、ポビドン（Ｋ－２９／３２）、コロイド二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、Ｏｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅ、および水が含まれている。試験用のリボセラニブ用量は４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、場合により３００ｍｇであり、これを１日１回経口投与する。投与時間は試験期間中に一貫していなければならない。リボセラニブの投与後、パクリタキセルを６０分かけて静脈内投与する。
複数の薬物関連輸送体阻害アッセイ（Ｐ－ｇｐとＢＣＲＰ）
目的：ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞にわたる放射標識Ｐ－ｇｐ基質（［３Ｈ］－ジゴキシン）およびＣａｃｏ－２細胞にわたるＢＣＲＰプローブ（［３Ｈ］－エストロン３－スルフェート）の、輸送体により媒介された基底外側から頂端（Ｂ－Ａ）の見かけ浸透性（Ｐａｐｐ）をリボセラニブが阻害する可能性を評価すること。
実験手順
Ｐ－ｇｐ阻害アッセイ：ＮＩＨ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）から得たＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞を継代番号６～３０の間で使用する。３．４ｘ１０５細胞／ｃｍ２でＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレート上に細胞を蒔く。細胞をＤＭＥＭ中で培養し、３日目に培地を交換する。４日目にＰ－ｇｐ阻害試験を実施する。５％ＣＯ２、相対湿度９５％の雰囲気下、３７℃で細胞培養とアッセイインキュベーションを行う。アッセイを行う当日、温めた（３７℃）輸送緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳと４．４５ｍＭグルコースを含有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）により基底外側表面と頂端表面の両方を２回すすぐことで、単分子層を調製する。次いで、試験化合物または陽性対照阻害剤（シクロスポリンＡ）を頂端区画と基底外側区画の両方に含有する輸送緩衝液により、細胞を３７℃で３０分間予めインキュベートする。輸送緩衝液の中でジゴキシンと適用可能な場合に試験化合物を希釈して投与溶液を調製することで、最終ジゴキシン濃度５μＭ（最終ＤＭＳＯ濃度１％ｖ／ｖ）を得る。蛍光完全性マーカーであるルシファーイエローを、ビヒクル中の受容溶液（ｒｅｃｅｉｖｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）または試験化合物含有輸送緩衝液の中で調製する。事前インキュベーション後、輸送緩衝液を頂端区画と基底外側区画から取り除き、適切な投与溶液または受容溶液と交換する。Ｂ－Ａ透過性を評価するために、輸送緩衝液を基底外側コンパニオンプレートから取り除き、投与溶液と交換する。ルシファーイエローと試験化合物を含有する新鮮な輸送緩衝液（最終ＤＭＳＯ濃度１％ｖ／ｖ）を頂端区画のインサートに加え、これを後にコンパニオンプレートに入れる。
インキュベーションの９０分後、頂端区画のインサートとコンパニオンプレートを分離して、区画をサンプリングして解析する。ビヒクル対照（０μＭ）に加えて、試験化合物の７つの濃度（通常は経口投与薬物では０．３、１、３、１０、３０、１００、３００μＭ。高い腸内腔濃度を反映）を評価する。しかし、濃度範囲の選択は試験化合物の溶解度に左右され、その範囲は適宜増減される場合がある。各試験化合物濃度の測定を３回実施する。陽性対照阻害剤を並行して評価する。液体シンチレーション計数により［３Ｈ］－ジゴキシンを定量して、毎分崩壊数（ｄｐｍ）を得る。蛍光解析を用いてルシファーイエロー浸透をモニタリングすることにより、実験全体にわたる単分子層の完全性を確認する。単層に損傷があった場合、ルシファーイエロー浸透は高い。ルシファーイエローのＰａｐｐ値が１つのウェルにおいて事前に定めた閾値を超えているが、このウェルの中でプローブ基質に対して導かれたＰａｐｐの結果は、残りの複製ウェルで求められるものと定性的に類似しており（ルシファーイエロー閾値内）、試験責任科学者の科学的判断に基づいて、細胞単層は許容可能であると考えられる。そうでない場合、影響を受けた単層の結果はＩＣ５０決定から除外する。除外による影響を評価し、ＩＣ５０の精度に対するデータポイントの依存度に基づきアッセイを繰り返すべきかを決定する。
ＢＣＲＰ阻害アッセイ：ＡＴＣＣから得たＣａｃｏ－２細胞を継代番号４０～６０の間で使用する。１ｘ１０５細胞／ｃｍ２でＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレート上に細胞を蒔く。細胞をＤＭＥＭ中で培養し、培地は２日、３日ごとに交換する。２０日目にＢＣＲＰ阻害試験を実施する。５％ＣＯ２、相対湿度９５％の雰囲気下、３７℃で細胞培養とアッセイインキュベーションを行う。アッセイを行う当日、温めた（３７℃）輸送緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳと４．４５ｍＭグルコースを含有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）により頂端表面と基底外側表面の両方を２回すすぐことで、単分子層を調製する。次いで、試験化合物または陽性対照阻害剤（ノボビオシン）を頂端区画と基底外側区画の両方に含有する輸送緩衝液により、細胞を３７℃で３０分間予めインキュベートする。輸送緩衝液の中でエストロン３－スルフェートと適用可能な場合に試験化合物を希釈して投与溶液を調製することで、最終エストロン３－スルフェート濃度１μＭ（最終ＤＭＳＯ濃度１％ｖ／ｖ）を得る。蛍光膜完全性マーカーであるルシファーイエローを、ビヒクル中の受容溶液または試験化合物含有輸送緩衝液の中で調製する。事前インキュベーション後、輸送緩衝液を頂端区画と基底外側区画から取り除き、適切な投与溶液または受容溶液と交換する。Ｂ－Ａ透過性を評価するために、輸送緩衝液を基底外側コンパニオンプレートから取り除き、投与溶液と交換する。ルシファーイエローと試験化合物を含有する新鮮な輸送緩衝液（最終ＤＭＳＯ濃度１％ｖ／ｖ）を頂端区画のインサートに加え、これを後にコンパニオンプレートに入れる。インキュベーションの９０分後、頂端区画のインサートとコンパニオンプレートを分離して、区画をサンプリングして解析する。ビヒクル対照（０μＭ）に加えて、試験化合物の７つの濃度（通常は経口投与薬物では０．３、１、３、１０、３０、１００、３００μＭ。高い腸内腔濃度を反映）を評価する。しかし、濃度範囲の選択は試験化合物の溶解度に左右され、その範囲は適宜増減される場合がある。各試験化合物濃度の測定を３回実施する。陽性対照阻害剤を並行して評価する。液体シンチレーション計数により［３Ｈ］－エストロン３－スルフェートを定量して、毎分崩壊数（ｄｐｍ）を得る。蛍光解析を用いてルシファーイエロー浸透をモニタリングすることにより、実験全体にわたる単分子層の完全性を確認する。単層に損傷があった場合、ルシファーイエロー浸透は高い。ルシファーイエローのＰａｐｐ値が１つのウェルにおいて事前に定めた閾値を超えているが、このウェルの中でプローブ基質に対して導かれたＰａｐｐの結果は、残りの複製ウェルで求められるものと定性的に類似しており（ルシファーイエロー閾値内）、試験責任科学者の科学的判断に基づいて、細胞単層は許容可能であると考えられる。そうでない場合、影響を受けた単層の結果はＩＣ５０決定から除外する。除外による影響を評価し、ＩＣ５０の精度に対するデータポイントの依存度に基づきアッセイを繰り返すべきかを決定する。
データ解析：プローブ基質の補正Ｂ－Ａ Ｐａｐｐの算出は、最高濃度の陽性対照阻害剤（１００％の輸送体阻害をもたらす）の存在化で求めた平均受動Ｐａｐｐを控除することにより行う。ビヒクルウェル（試験化合物０μＭ）の平均補正Ｂ－Ａ Ｐａｐｐを１００％輸送活性として定め、次いでこの値を使用して、他のすべての試験化合物濃度に対する対照輸送活性の割合を算出する。対照輸送活性の割合を試験化合物濃度に対してプロットし適合させることで、ＩＣ５０値（輸送活性の５０％阻害をもたらす試験化合物濃度）を算出する。
結果：Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰに対するＩＣ５０は、それぞれ１５．６±２．７μｍと０．７±０．０６μｍであった。これらの結果から、リボセラニブは、複数の薬剤耐性関連輸送体を阻害することでタキサン併用処置の抗腫瘍活性を増強する可能性があることが示唆される。
本発明の好ましい実施形態を本明細書中で示しかつ記載してきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明白である。多数の変形、変更、および置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施に利用可能であることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法と構造は、それにより包含されることが、意図されている。

Claims (144)

  1. 癌を処置する方法であって、該方法は、
    ａ）リボセラニブまたはその薬学的に許容可能な塩と、
    ｂ）パクリタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩と
    を投与する工程を含む、方法。
  2. リボセラニブを投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
  3. リボセラニブの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
  4. 前記リボセラニブの薬学的に許容可能な塩がメシル酸塩である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記リボセラニブが１００ｍｇ～１０００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記リボセラニブが１５０ｍｇ～８００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
  7. 前記リボセラニブが２００ｍｇ～７００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
  8. 前記リボセラニブが７００ｍｇ未満の量で投与される、請求項１に記載の方法。
  9. 前記リボセラニブが約２００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
  10. 前記リボセラニブが約３００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
  11. 前記リボセラニブが約４００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
  12. 前記リボセラニブが約５００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
  13. 前記リボセラニブが約６００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
  14. 前記リボセラニブの１日総投与量が７００ｍｇ未満である、請求項１に記載の方法。
  15. 前記リボセラニブの１日総投与量が６８５ｍｇ未満である、請求項１に記載の方法。
  16. 前記リボセラニブが経口投与される、請求項１に記載の方法。
  17. 前記リボセラニブが乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット、または錠剤として投与される、請求項１に記載の方法。
  18. 前記リボセラニブが錠剤として投与される、請求項１に記載の方法。
  19. 前記錠剤がフィルムコート錠剤である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記錠剤が前記リボセラニブを約１００ｍｇの量で含む、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記錠剤が前記リボセラニブを約２００ｍｇの量で含む、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記錠剤が、α化デンプン、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（Ｋ－２ ９／３ ２）、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、およびＯｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅのうち１つ以上をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
  23. 前記リボセラニブが１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
  24. 前記リボセラニブが１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
  25. パクリタキセルを投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
  26. パクリタキセルの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
  27. パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
  28. 前記パクリタキセルが１０ｍｇ／ｍ２～１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項１に記載の方法。
  29. 前記パクリタキセルが５０ｍｇ／ｍ２～９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項１に記載の方法。
  30. 前記パクリタキセルが約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項１に記載の方法。
  31. 前記パクリタキセルが経口投与または非経口投与される、請求項１に記載の方法。
  32. 前記パクリタキセルが非経口投与される、請求項１に記載の方法。
  33. 前記非経口投与が、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、または皮下投与から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記パクリタキセルが静脈内投与される、請求項１に記載の方法。
  35. 前記パクリタキセルが前記リボセラニブの投与後に投与される、請求項１に記載の方法。
  36. 前記パクリタキセルが前記リボセラニブの投与の約１時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
  37. 前記パクリタキセルが１時間未満の期間にわたり投与される、請求項１に記載の方法。
  38. 前記パクリタキセルが約１時間の期間にわたり投与される、請求項１に記載の方法。
  39. 前記パクリタキセルが３０～６０分の期間にわたり投与される、請求項１に記載の方法。
  40. 前記パクリタキセルが週に１回以下投与される、請求項１に記載の方法。
  41. 前記パクリタキセルが少なくとも週に１回投与される、請求項１に記載の方法。
  42. 前記パクリタキセルが週に１回投与される、請求項１に記載の方法。
  43. 前記パクリタキセルが月に１回投与される、請求項１に記載の方法。
  44. 前記パクリタキセルが月に２回投与される、請求項１に記載の方法。
  45. 前記パクリタキセルが月に３回投与される、請求項１に記載の方法。
  46. 前記パクリタキセルが、パクリタキセルとタンパク質担体とを含むナノ粒子を含む組成物として投与される、請求項１に記載の方法。
  47. 前記パクリタキセルが、パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物として投与される、請求項１に記載の方法。
  48. 前記ナノ粒子状態にある前記パクリタキセルがアルブミンで被覆される、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記ナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍ以下である、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記ナノ粒子中のアルブミンとパクリタキセルとの重量比が約９：１である、請求項４７に記載の方法。
  51. 前記パクリタキセルの投与前に、前投薬が投与される、請求項１に記載の方法。
  52. 前記前投薬が、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、またはファモチジンのうち１つ以上を含む、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記前投薬がデキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびファモチジンを含む、請求項５１に記載の方法。
  54. 前記前投薬が、
    デキサメタゾン２０ｍｇと、
    ジフェンヒドラミン５０ｍｇと、
    ファモチジン２０ｍｇと
    を含む、請求項５１に記載の方法。
  55. 前記前投薬が静脈内投与される、請求項５１に記載の方法。
  56. 前記癌が、棘細胞腫、腺房細胞腫、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質細胞腫、成人Ｔ細胞白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連性癌、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、基底様細胞腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベッリニー腺管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞上皮癌、褐色腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎の癌腫、原発不明癌腫、癌肉腫、カストルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頚癌、肝内胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、明細胞腫瘍、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢胞、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎児性癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜性子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞性リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類上皮肉腫、赤白血症、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、乳腺外ページェット病、ファロピウス管癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経細胞神経膠腫、節神経腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形神経膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頚部癌、頭頚部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周皮腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳房卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部神経膠腫、炎症性乳癌、眼球内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫瘍、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎癌、クラッツキン腫瘍、クルーケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌、口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、骨髄甲状腺癌、髄芽腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞腫、中皮腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口癌、ムチン性腫瘍、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、脊髄性肉腫、脊髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、上咽頭癌腫、新生物、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫性皮膚癌、非小細胞肺癌、眼腫瘍、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、クロム親和性細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、プラズマ細胞新生物、胸膜肺芽腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、腹膜偽性粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子に関与する呼吸器系癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、サルコーマ、神経鞘腫症、皮脂腺癌腫、第２の新生物、精上皮腫、漿液性腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、性器索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞腫、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上方原始神経上皮腫瘍、表面上皮組織間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、精巣癌、莢膜腫、喉頭癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行細胞癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナー・モリソン症候群、疣状癌、視神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１に記載の方法。
  57. 前記癌は消化器系に影響を及ぼす癌である、請求項１に記載の方法。
  58. 前記癌が、肛門癌、腸癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、胆嚢癌、胆道癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ｇｉｓｔ）、胃食道接合部癌、腸癌、肝臓癌、神経内分泌腫瘍、膵臓癌、腹膜癌、直腸癌、小腸癌、胃癌、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
  59. 前記癌が胃癌である、請求項１に記載の方法。
  60. 前記癌が胃食道接合部癌である、請求項１に記載の方法。
  61. 前記癌が進行性胃癌または進行性胃食道接合部癌である、請求項１に記載の方法。
  62. 前記癌が再発性転移性胃癌または再発性転移性胃食道接合部癌である、請求項１に記載の方法。
  63. 前記癌が転移性胃癌または転移性胃食道接合部癌である、請求項１に記載の方法。
  64. 前記方法が第二線治療である、請求項１に記載の方法。
  65. 抗癌剤、抗増殖剤、化学療法薬、免疫調節薬、抗血管新生薬、抗炎症薬、アルキル化剤、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、疼痛緩和薬、ロイコトリエン拮抗薬、β２－アゴニスト、抗コリン薬、ホルモン薬、生物学的製剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌薬、抗ヒスタミン薬、制吐薬、抗マラリア薬、抗ウイルス薬、および抗生物質からなる群から選択される１つ以上の追加の薬剤を、随意に放射線療法と合わせて投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  66. 放射線治療を施す工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  67. 前記癌が病変を含む、請求項１に記載の方法。
  68. 前記病変が投与前と複数の投与間、投与後、またはその両方にて測定される、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記病変が、コンピュータ断層撮影スキャンまたは磁気共鳴画像法を用いた放射線学的評価により測定される、請求項６７に記載の方法。
  70. 前記病変の大きさが併用薬の投与後に縮小する、請求項６７に記載の方法。
  71. 前記病変の大きさが少なくとも１０％縮小する、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記病変の大きさが少なくとも２０％縮小する、請求項７０に記載の方法。
  73. 前記病変の大きさが少なくとも５０％縮小する、請求項７０に記載の方法。
  74. 前記病変の大きさが少なくとも７５％縮小する、請求項７０に記載の方法。
  75. 癌を処置する方法であって、該方法は、
    ａ）チロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と、
    ｂ）チューブリン結合剤またはその薬学的に許容可能な塩と
    の組み合わせを投与する工程を含む、方法。
  76. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ）阻害剤である、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が選択的血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦ２）阻害剤である、請求項７５に記載の方法。
  78. 前記チロシンキナーゼ阻害剤がアファチニブ、アレクチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ダサチニブ、ダヌセルチブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラニビズマブ、レバスチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リボセラニブ、ルキソリチニブ、セマキシニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、トファシチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、ベムラフェニブ、またはビスモデギブである、請求項７５に記載の方法。
  79. 前記チロシンキナーゼ阻害剤がリボセラニブである、請求項７５に記載の方法。
  80. 前記チロシンキナーゼ阻害剤がリボセラニブメシル酸塩である、請求項７５に記載の方法。
  81. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が１５０ｍｇ～８００ｍｇの量で投与される、請求項７５に記載の方法。
  82. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が２００ｍｇ～７００ｍｇの量で投与される、請求項７５に記載の方法。
  83. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が７００ｍｇ未満の量で投与される、請求項７５に記載の方法。
  84. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が約２００ｍｇの量で投与される、請求項７５に記載の方法。
  85. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が約３００ｍｇの量で投与される、請求項７５に記載の方法。
  86. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が約４００ｍｇの量で投与される、請求項７５に記載の方法。
  87. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が約５００ｍｇの量で投与される、請求項７５に記載の方法。
  88. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が約６００ｍｇの量で投与される、請求項７５に記載の方法。
  89. 前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量が７００ｍｇ未満である、請求項７５に記載の方法。
  90. 前記チロシンキナーゼ阻害剤の１日総投与量が６８５ｍｇ未満である、請求項７５に記載の方法。
  91. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が経口投与される、請求項７５に記載の方法。
  92. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が錠剤として投与される、請求項７５に記載の方法。
  93. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が１日１回投与される、請求項７５に記載の方法。
  94. 前記チロシンキナーゼ阻害剤が１日２回投与される、請求項７５に記載の方法。
  95. 前記チューブリン結合剤がタキサンである、請求項７５に記載の方法。
  96. 前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オラタキセル、テセタキセル、ミラタキセル、タキソプレキシン、ドセタキセル－ｄ６－ｔ－Ｂｏｃ、ドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ、カバジタキセル－７，１０－ｄ６、ａｂｅｏ－タキサン１５ａ．２、ＢＭＳ－１８４４７６、ＢＭＳ－１８８７９７、ＢＭＳ－２７５１８３、ＳＢ－Ｔ－１２１４、ＳＢ－Ｔ－１２１６、ＳＢ－Ｔ－１２８５４、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２、ＳＢ－ＣＳＴ－１０２０２、またはＤＨＡ－ＳＢ－Ｔ－１２１４である、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記チューブリン結合剤が１００ｍｇ／ｍ２以下の量で投与される、請求項７５に記載の方法。
  98. 前記チューブリン結合剤が１０ｍｇ／ｍ２～１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項７５に記載の方法。
  99. 前記チューブリン結合剤が５０ｍｇ／ｍ２～９０ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項７５に記載の方法。
  100. 前記チューブリン結合剤が約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される、請求項７５に記載の方法。
  101. 前記チューブリン結合剤が経口投与または非経口投与される、請求項７５に記載の方法。
  102. 前記チューブリン結合剤が非経口投与される、請求項７５に記載の方法。
  103. 前記チューブリン結合剤が静脈内投与される、請求項７５に記載の方法。
  104. 前記チューブリン結合剤が前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与後に投与される、請求項７５に記載の方法。
  105. 前記チューブリン結合剤が前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与の約１時間後に投与される、請求項７５に記載の方法。
  106. 前記チューブリン結合剤が１時間未満の期間にわたり投与される、請求項７５に記載の方法。
  107. 前記チューブリン結合剤が約１時間の期間にわたり投与される、請求項７５に記載の方法。
  108. 前記チューブリン結合剤が３０～６０分の期間にわたり投与される、請求項７５に記載の方法。
  109. 前記チューブリン結合剤が週に１回以下投与される、請求項７５に記載の方法。
  110. 前記チューブリン結合剤が少なくとも週に１回投与される、請求項７５に記載の方法。
  111. 前記チューブリン結合剤が週に１回投与される、請求項７５に記載の方法。
  112. 前記チューブリン結合剤が月に１回投与される、請求項７５に記載の方法。
  113. 前記チューブリン結合剤が月に２回投与される、請求項７５に記載の方法。
  114. 前記チューブリン結合剤の投与前に、前投薬が投与される、請求項７５に記載の方法。
  115. 前記前投薬が、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、またはファモチジンのうち１つ以上を含む、請求項１１４に記載の方法。
  116. 前記前投薬がデキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびファモチジンを含む、請求項１１４に記載の方法。
  117. 前記前投薬が、
    デキサメタゾン２０ｍｇと、
    ジフェンヒドラミン５０ｍｇと、
    ファモチジン２０ｍｇと
    を含む、請求項１１４に記載の方法。
  118. 前記前投薬が静脈内投与される、請求項１１４に記載の方法。
  119. 前記チューブリン結合剤が投与される、請求項７５に記載の方法。
  120. 前記リボセラニブと前記パクリタキセルが相乗的に作用して前記癌を処置する、請求項７５に記載の方法。
  121. 前記リボセラニブと前記パクリタキセルの投与は、前記リボセラニブ単独または前記パクリタキセル単独の投与よりも効果的である、請求項７５に記載の方法。
  122. 前記癌が、棘細胞腫、腺房細胞腫、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質細胞腫、成人Ｔ細胞白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連性癌、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、基底様細胞腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベッリニー腺管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞上皮癌、褐色腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎の癌腫、原発不明癌腫、癌肉腫、カストルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頚癌、肝内胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、明細胞腫瘍、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢胞、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎児性癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜性子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞性リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類上皮肉腫、赤白血症、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、乳腺外ページェット病、ファロピウス管癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経細胞神経膠腫、節神経腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形神経膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頚部癌、頭頚部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周皮腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳房卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部神経膠腫、炎症性乳癌、眼球内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫瘍、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎癌、クラッツキン腫瘍、クルーケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌、口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、骨髄甲状腺癌、髄芽腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞腫、中皮腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口癌、ムチン性腫瘍、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、脊髄性肉腫、脊髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、上咽頭癌腫、新生物、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫性皮膚癌、非小細胞肺癌、眼腫瘍、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、クロム親和性細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、プラズマ細胞新生物、胸膜肺芽腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、腹膜偽性粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子に関与する呼吸器系癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、サルコーマ、神経鞘腫症、皮脂腺癌腫、第２の新生物、精上皮腫、漿液性腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、性器索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞腫、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上方原始神経上皮腫瘍、表面上皮組織間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、精巣癌、莢膜腫、喉頭癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行細胞癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナー・モリソン症候群、疣状癌、視神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項７５に記載の方法。
  123. 前記癌は消化器系に影響を及ぼす癌である、請求項７５に記載の方法。
  124. 前記癌が、肛門癌、腸癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、胆嚢癌、胆道癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ｇｉｓｔ）、胃食道接合部癌、腸癌、肝臓癌、神経内分泌腫瘍、膵臓癌、腹膜癌、直腸癌、小腸癌、胃癌、またはそれらの組み合わせである、請求項７５に記載の方法。
  125. 前記癌が胃癌である、請求項７５に記載の方法。
  126. 前記癌が胃食道接合部癌である、請求項７５に記載の方法。
  127. 前記癌が進行性胃癌または進行性胃食道接合部癌である、請求項７５に記載の方法。
  128. 前記癌が再発性転移性胃癌または再発性転移性胃食道接合部癌である、請求項７５に記載の方法。
  129. 前記癌が転移性胃癌または転移性胃食道接合部癌である、請求項７５に記載の方法。
  130. 前記方法が第二線治療である、請求項７５に記載の方法。
  131. 抗癌剤、抗増殖剤、化学療法薬、免疫調節薬、抗血管新生薬、抗炎症薬、アルキル化剤、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、疼痛緩和薬、ロイコトリエン拮抗薬、β２－アゴニスト、抗コリン薬、ホルモン薬、生物学的製剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌薬、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、抗ウイルス薬、および抗生物質からなる群から選択される１つ以上の追加の薬剤を、随意に放射線療法と合わせて投与する工程をさらに含む、請求項７５に記載の方法。
  132. 前記癌が病変を含む、請求項７５に記載の方法。
  133. 前記病変が、併用薬の投与前と併用薬の複数の投与間、併用薬の投与後、またはその両方にて測定される、請求項１３２に記載の方法。
  134. 前記病変が、コンピュータ断層撮影スキャンまたは磁気共鳴画像法を用いた放射線学的評価により測定される、請求項１３３に記載の方法。
  135. 前記病変の大きさが併用薬の投与後に縮小する、請求項１３２に記載の方法。
  136. 前記病変の大きさが少なくとも１０％縮小する、請求項１３５に記載の方法。
  137. 前記病変の大きさが少なくとも２０％縮小する、請求項１３５に記載の方法。
  138. 前記病変の大きさが少なくとも５０％縮小する、請求項１３５に記載の方法。
  139. 前記病変の大きさが少なくとも７５％縮小する、請求項１３５に記載の方法。
  140. 前記病変の大きさは、リボセラニブ単独またはパクリタキセル単独が投与される場合よりも縮小する、請求項１３５に記載の方法。
  141. 癌を処置する方法であって、該方法は、
    ａ）リボセラニブまたはその薬学的に許容可能な塩と、
    ｂ）パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２以下と
    の組み合わせを投与する工程を含む、方法。
  142. 癌を処置する方法であって、該方法は、
    ａ）リボセラニブ６８５ｍｇ以下またはその薬学的に許容可能な塩と、
    ｂ）パクリタキセルと
    の組み合わせを投与する工程を含む、方法。
  143. 癌を処置する方法であって、該方法は、
    ａ）リボセラニブ６８５ｍｇ以下またはその薬学的に許容可能な塩と、
    ｂ）パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２以下と
    の組み合わせを投与する工程を含む、方法。
  144. 癌を処置する方法であって、該方法は、
    ａ）リボセラニブまたはその薬学的に許容可能な塩と、
    ｂ）パクリタキセルと
    の組み合わせを投与する工程を含み、前記リボセラニブと前記パクリタキセルは相乗的に作用する、方法。
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