KR20210099022A

KR20210099022A - 약제학적 방법

Info

Publication number: KR20210099022A
Application number: KR1020217018983A
Authority: KR
Inventors: 알로 엔 맥진; 범진 김; 성철 김; 철희 박
Original assignee: 엘리바 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2018-11-21
Filing date: 2019-11-20
Publication date: 2021-08-11
Also published as: EP3883561A1; EP3883561A4; CA3120366A1; AU2019384802A1; US20230149377A1; TW202033189A; SG11202105221XA; MX2021005936A; JP2022507686A; WO2020106898A1; IL283273A

Abstract

티로신 키나아제 억제제 및 튜불린 결합제의 조합을 투여하는 단계를 포함하는 질환의 치료를 위한 방법이 본원에 제공된다.

Description

약제학적 방법

상호참조

본 출원은 2018년 11월 21일에 출원된 미국 가출원 제62/770,437호의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.

암은 미국에서 매년 백만 명이 넘는 새로운 환자에게 영향을 미치는 인간 건강에 대한 가장 치명적인 위협 중 하나이다. 특정 암의 의학적 치료에 상당한 진전이 있었지만, 현재의 치료 방법은 비교적 비선택적이며, 수술은 병에 걸린 조직을 제거하고, 방사선요법은 고형 종양을 축소시키고, 화학요법은 분열하는 세포를 빠르게 사멸시킨다. 이러한 치료는 일부 경우 제공될 수 있는 투여량을 제한할 정도로 심각한 수많은 부작용을 초래할 수 있으므로, 잠재적으로 효과적인 약물의 사용을 배제한다.

위암은 전 세계적으로 4번째로 가장 흔한 암이며, 암 관련 사망의 4번째로 가장 흔한 원인이다. 수술적 절제술이 국소암의 완전한 치료에 효과적이다. 그러나, 국소 진행성, 전이성, 또는 재발성 암을 갖는 환자는 수술이 불가능하다. 이러한 환자의 경우, 전신 화학요법에 의해 생존 기간을 연장하는 것이 1차 치료이지만, 진행성 위암을 갖는 환자에서 1차 치료에 대한 반응률은 50% 미만이다. 1차 화학요법에 반응하는 대부분의 환자는 종종 복막 전이로 발달하는 종양 진행과 전신 상태의 악화를 여전히 경험하며, 환자의 20-50%는 2차 화학요법을 필요로 한다.

리보세라닙(Rivoceranib)(YN968D1로도 알려짐, 중국에서 아파티닙(apatinib)으로서 개발되고 Aitan®으로서 판매됨)은 VEGFR-2/키나아제 삽입 도메인 수용체에 대해 선택성을 갖는 경구 투여되는 소분자 티로신 키나아제 억제제이다. 리보세라닙은 중국에서 진행성 위암의 치료용으로 승인을 받았고, 유럽, FDA, 및 대한민국의 MFDS로부터 위암 치료를 위한 희귀 의약품 지정을 받았다. 최근 검토에 따르면(L. J. Scott, "Apatinib: A Review in Advanced Gastric Cancer and Other Advanced Cancers," Drugs, 2018, 78(7), 747-758 참고), "다른 화학요법제와의 병용을 포함하여, 아파티닙의 효능 및 안정성 프로파일을 보다 확실하게 확립하기 위해서는 추가 임상 경험 및 장기 약물감시 데이터가 필요하다..."

파클리탁셀(Paclitaxel)은 난소암, 유방암, 카포시 육종 및 폐암 치료용으로 승인된 튜불린 결합제이다. 그것은 정맥내 주사에 의해 투여된다.

최근 논문(Wong et al, "Estimation of clinical trial success rates and related parameters", Biostatistics, 2018 참고)은 임상 시험의 14% 미만이 궁극적으로 승인된 약물로 이어지는 한편, 종양학 분야에서의 임상 시험이 단지 3.4%의 가장 낮은 성공률을 갖는다는 것을 보여주었다.

암 및 신생물 질환의 효과적인 치료가 필요하다.

치료 독성이 감소된 효과적인 암 치료가 필요하다.

부작용이 적은 효과적인 암 치료가 필요하다.

심각한 부작용이 적은 효과적인 암 치료가 필요하다.

더 낮은 용량의 투여를 허용하는 효과적인 암 치료가 필요하다.

더 긴 생존율을 갖는 효과적인 암 치료가 필요하다.

보다 편리한 투여 방법을 갖는 효과적인 암 치료가 필요하다.

암 및 다른 질환에 대한 조합 요법이 필요하다.

질환을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 리보세라닙(rivoceranib), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 파클리탁셀(paclitaxel), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙 및 파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙의 약학적으로 허용가능한 염 및 파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙 메실레이트 및 파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다.

리보세라닙이 100 mg 내지 1000 mg의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙이 150 mg 내지 800 mg의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙이 200 mg 내지 700 mg의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙이 700 mg 미만의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙이 약 200 mg의 양으로 투여되는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙이 약 300 mg의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙이 약 400 mg의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙이 약 500 mg의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙이 약 600 mg의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙의 총 일일 용량이 700 mg 미만인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙의 총 일일 용량이 685 mg 미만인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙이 경구로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙이 건조 분말, 액체, 캡슐, 펠렛 또는 정제로서 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙이 정제로서 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 정제가 필름 코팅정인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 정제가 약 100 mg의 양의 리보세라닙을 포함하는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 정제가 약 200 mg의 양의 리보세라닙을 포함하는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 정제가 전호화 전분, 미세결정 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈(K-29/32), 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트 및 오파드라이 화이트(Opadry white) 중 하나 이상을 추가로 포함하는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙이 매일 1회 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙이 매일 2회 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다.

리보세라닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 파클리탁셀을 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 파클리탁셀의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 100 mg/m² 이하의 양으로 파클리탁셀을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 10 mg/m² 내지 100 mg/m²의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 50 mg/m² 내지 90 mg/m²의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 약 80 mg/m²의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 경구로 또는 비경구로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 비경구로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 비경구 투여가 정맥내, 피내, 근육내 또는 피하 투여로부터 선택되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 정맥내로 투여되는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 리보세라닙의 투여 후에 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 리보세라닙의 투여 약 1시간 후에 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 1시간 미만의 기간에 걸쳐 투여되는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 약 1시간의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 30-60분의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 매주 1회 이하로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 적어도 매주 1회 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 매주 1회 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 매월 1회 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 매월 2회 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 매월 3회 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 파클리탁셀 및 단백질 캐리어를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀이 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 나노입자 내의 파클리탁셀이 알부민으로 코팅되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 나노입자가 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 나노입자가 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 나노입자 조성물에서 알부민 및 파클리탁셀의 중량 비율이 약 9:1인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 파클리탁셀의 투여 전에, 예비투약이 투여되는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 예비투약이 덱사메타손, 디펜하이드라민 또는 파모티딘 중 하나 이상을 포함하는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 예비투약이 덱사메타손, 디펜하이드라민 및 파모티딘을 포함하는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 예비투약이 20 mg 덱사메타손, 50 mg 디펜하이드라민 및 20 mg 파모티딘을 포함하는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 예비투약이 정맥내로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 극세포종, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙을 동반한 급성 골수아구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 법랑종(Adamantinoma), 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선양 치성 종양, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병, 공격적인 NK-세포 백혈병, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 폐포 연부 육종, 법랑아세포성 섬유종, 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형 횡분근양 종양, 기저 세포 암종, 기저 유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 벨리니 관 암종, 담도암, 방광암, 아세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 브레너 종양, 기관지 종양, 기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 알려지지 않은 원발 부위의 암, 카르시노이드 종양, 암종, 상피내 암종, 음경의 암종, 알려지지 않은 원발 부위의 암종, 암육종, 캐슬만병, 중추 신경계 배아 종양, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 자궁경부암, 담관암종, 연골종, 연골육종, 척색종, 융모암종, 맥락총 유두종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구성 백혈병, 투명 세포 종양, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 데고스병, 융기성 피부섬유육종, 유피 낭종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 거대 B 세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 내막암, 자궁 내막암, 자궁내막양 종양, 장병증 관련 T-세포 림프종, 뇌실상의아세포종, 상의세포종, 유상피 육종, 적백혈병, 식도암, 비강신경아세포종, 유잉 계열의 종양, 유잉 계열 육종, 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 유방외 파제트병, 나팔관 암, 봉입기형태아(Fetus in fetu), 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 담낭암, 담낭암, 신경절교종, 신경절신경종, 위암, 위 림프종, 위장암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양, 위장관 간질 종양, 생식 세포 종양, 배세포종, 임신 융모막암종, 임신성 융모상피성 종양, 골의 거대 세포 종양, 다형성 교아종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 성선모세포종, 과립막 세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 두경부암, 심장암, 혈관모세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액학적 악성종양, 간세포 암종, 간비장 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 하인두암, 시상하부 신경교종, 염증성 유방암, 안내 흑색종, 섬세포 암종, 섬세포 종양, 청소년 골수단핵구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시 육종, 신장암, 클라츠킨 종양(Klatskin tumor), 크루켄버그 종양(Krukenberg tumor), 후두암, 후두암, 렌티고 악성 흑색종, 백혈병, 백혈병, 입술 및 구강암, 지방육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프관상피종, 림프성 백혈병, 림프종, 거대글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구증, 악성 섬유성 조직구증, 골의 악성 섬유성 조직구증, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 간상소체 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격동 생식 세포 종양, 종격동 종양, 갑상성 수질암, 수모세포종, 수모세포종, 속질상피종, 흑색종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠복 원발을 갖는 전이성 편평 경부암, 전이성 요로상피암종, 혼합 뮬레 종양, 단핵구성 백혈병, 구강암, 점액성 종양, 다발성 내분비샘 종양 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종, 균상 식육종(Mycosis Fungoides), 균상 식육종, 골수이형성 질환, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식성 질환, 점액종, 비강암, 비인두암, 비인두암종, 신생물, 신경초종, 신경모세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 안구 종양학, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 호산성과립세포종, 시신경초 수막종, 구강암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 유방의 파제트병, 판코스트 종양, 췌장암, 유두상 갑상선암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 유상피 세포 종양, 인두암, 크롬친화세포종, 중간 분화의 솔방울샘 실질 종양, 솔방울샘모세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 흉막폐 아세포종, 다배아종, 전구체 T-림프아구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 간세포 암, 원발성 간암, 원발성 복막암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막가점액종, 직장암, 신장 세포 암종, 염색체 15 상의 NUT 유전자와 관련된 호흡기 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 엉치꼬리 기형종, 침샘암, 육종, 신경초종증, 피지샘 암종, 이차 신생물, 정상피종, 장액 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 성기삭-간질 종양(Sex cord-stromal tumor), 세자리 증후군(Sezary Syndrome), 반지세포 암종, 피부암, 작은 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연 사마귀, 척수 종양, 척추 종양, 비장 번연 림프종, 편평 세포 암종, 위암, 표재 확장성 흑색종, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-간질 종양, 활액 육종, T-세포 급성 림프아구성 백혈병, T-세포 큰 과립성 림프구 백혈병, T-세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프구성 백혈병, 기형종, 말기 림프성 암, 고환암, 난포막종, 인후암, 흉선 암종, 가슴샘종, 갑상선암, 신우와 요관의 이행 세포 암, 이행 세포 암종, 요막관암, 요도암, 비뇨생식기 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질암, 베르너 모리슨 증후군, 사마귀모양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 반덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 윌름스 종양, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 소화계에 영향을 미치는 암인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 항문암, 장암, 결장암, 결장직장 암, 식도암, 담낭 및 담도암, 위암, 위장관 간질 종양(gist), 위식도 접합부 암, 장암, 간암, 신경내분비 종양, 췌장암, 복막암, 직장암, 소장암, 위암, 또는 이의 조합인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 위암인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 위식도 접합부 암인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 진행성 위암 또는 위식도 접합부 암인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 재발성 전이성 위암 또는 위식도 접합부 암인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 전이성 위암 또는 위식도 접합부 암인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 방법이 2차 요법인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다.

항암제, 항증식제, 화학요법제, 면역조절제, 항혈관형성제, 항염증제, 알킬화제, 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제, 진통제, 류코트리엔 길항제, β2-작용제, 항콜린제, 호르몬제, 생물학적 제제, 튜불린 결합제, 글루코코르티코이드, 코르티코스테로이드제, 항균제, 항히스타민제, 항구토제, 항말라리아제, 항바이러스제, 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제; 및 선택적으로 방사선 요법과 함께 투여하는 단계를 추가로 포함하는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다.

방사선 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 병변을 포함하는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 투여 전 및 복수의 투여 사이 또는 투여 후 또는 둘 모두에서 측정되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 컴퓨터 단층 촬영 스캔 또는 자기 공명 이미지를 사용한 방사학적 평가에 의해 측정되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 조합의 투여 후에 크기가 감소된 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 크기가 적어도 10% 감소된 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 크기가 적어도 20% 감소된 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 크기가 적어도 50% 감소된 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 크기가 적어도 75% 감소된 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다.

티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGF) 억제제인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 선택적 혈관 내피 성장 인자 수용체-2(VEGF2) 억제제인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 아파티닙, 알렉티닙, 아파티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 다사티닙, 다누세르팁, 다브라페닙, 엘로티닙, 제피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, 페갑타닙, 포나티닙,라니비주맙, 레바스티닙, 레고라페닙, 리보시클립, 리보세라닙, 룩솔리티닙, 세막시닙, 소라페닙, 수니티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 토파시티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙 또는 비스모데집인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다.

티로신 키나아제 억제제가 리보세라닙인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 리보세라닙 메실레이트인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 150 mg 내지 800 mg의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 200 mg 내지 700 mg의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 700 mg 미만의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 약 200 mg의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 약 300 mg의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 약 400 mg의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 약 500 mg의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 약 600 mg의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량이 700 mg 미만인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량이 685 mg 미만인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 경구로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다.

티로신 키나아제 억제제가 정제로서 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 매일 1회 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 티로신 키나아제 억제제가 매일 2회 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다.

튜불린 결합제가 탁산인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오라탁셀, 테세탁셀, 밀라탁셀, 탁소프렉신, 도세탁셀-d₆-t-Boc, 도세탁셀-f3-t-Boc, 카바지탁셀-7,10-d₆, 아베오-탁산15a.2, BMS-184476, BMS-188797, BMS-275183, SB-T-1214, SB-T-1216, SB-T-12854, SB-T-121602, SB-CST-10202 또는 DHA-SB-T-1214인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 100 mg/m² 이하의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 10 mg/m² 내지 100 mg/m²의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 50 mg/m² 내지 90 mg/m²의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 약 80 mg/m²의 양으로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 경구로 또는 비경구로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 비경구로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 정맥내로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 티로신 키나아제 억제제의 투여 후에 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 티로신 키나아제 억제제의 투여 약 1시간 후에 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 1시간 미만의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 약 1시간의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 30-60분의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 매주 1회 이하 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 적어도 매주 1회 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 매주 1회 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 매월 1회 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 매월 2회 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제의 투여 전에, 예비투약이 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 예비투약이 덱사메타손, 디펜하이드라민 또는 파모티딘 중 하나 이상을 포함하는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 예비투약이 덱사메타손, 디펜하이드라민 및 파모티딘을 포함하는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 예비투약이 20 mg 덱사메타손, 50 mg 디펜하이드라민 및 20 mg 파모티딘을 포함하는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 예비투약이 정맥내로 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 튜불린 결합제가 투여되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다.

리보세라닙 및 파클리탁셀이 암을 치료하기 위해 상승적으로 작용하는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 리보세라닙 및 파클리탁셀의 투여가 리보세라닙 단독 또는 파클리탁셀 단독을 투여하는 것보다 더 효과적인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 극세포종, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙을 동반한 급성 골수아구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 법랑종, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선양 치성 종양, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병, 공격적인 NK-세포 백혈병, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 폐포 연부 육종, 법랑아세포성 섬유종, 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형 횡분근양 종양, 기저 세포 암종, 기저 유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 벨리니 관 암종, 담도암, 방광암, 아세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 브레너 종양, 기관지 종양, 기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 알려지지 않은 원발 부위의 암, 카르시노이드 종양, 암종, 상피내 암종, 음경의 암종, 알려지지 않은 원발 부위의 암종, 암육종, 캐슬만병, 중추 신경계 배아 종양, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 자궁경부암, 담관암종, 연골종, 연골육종, 척색종, 융모암종, 맥락총 유두종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구성 백혈병, 투명 세포 종양, 결장암, 결장직장 암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 데고스병, 융기성 피부섬유육종, 유피 낭종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 거대 B 세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 내막암, 자궁 내막암, 자궁내막양 종양, 장병증 관련 T-세포 림프종, 뇌실상의아세포종, 상의세포종, 유상피 육종, 적백혈병, 식도암, 비강신경아세포종, 유잉 계열의 종양, 유잉 계열 육종, 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 유방외 파제트병, 나팔관 암, 봉입기형태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 담낭암, 담낭암, 신경절교종, 신경절신경종, 위암, 위 림프종, 위장암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양, 위장관 간질 종양, 생식 세포 종양, 배세포종, 임신 융모막암종, 임신성 융모상피성 종양, 골의 거대 세포 종양, 다형성 교아종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 성선모세포종, 과립막 세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 두경부암, 심장암, 혈관모세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액학적 악성종양, 간세포 암종, 간비장 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 하인두암, 시상하부 신경교종, 염증성 유방암, 안내 흑색종, 섬세포 암종, 섬세포 종양, 청소년 골수단핵구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시 육종, 신장암, 클라츠킨 종양, 크루켄버그 종양, 후두암, 후두암, 렌티고 악성 흑색종, 백혈병, 백혈병, 입술 및 구강암, 지방육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프관상피종, 림프성 백혈병, 림프종, 거대글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구증, 악성 섬유성 조직구증, 골의 악성 섬유성 조직구증, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 간상소체 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격동 생식 세포 종양, 종격동 종양, 갑상성 수질암, 수모세포종, 수모세포종, 속질상피종, 흑색종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠복 원발을 갖는 전이성 편평 경부암, 전이성 요로상피암종, 혼합 뮬레 종양, 단핵구성 백혈병, 구강암, 점액성 종양, 다발성 내분비샘 종양 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 균상 식육종, 골수이형성 질환, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식성 질환, 점액종, 비강암, 비인두암, 비인두암종, 신생물, 신경초종, 신경모세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 안구 종양학, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 호산성과립세포종, 시신경초 수막종, 구강암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 유방의 파제트병, 판코스트 종양, 췌장암, 유두상 갑상선암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 유상피 세포 종양, 인두암, 크롬친화세포종, 중간 분화의 솔방울샘 실질 종양, 솔방울샘모세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 흉막폐 아세포종, 다배아종, 전구체 T-림프아구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 간세포 암, 원발성 간암, 원발성 복막암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막가점액종, 직장암, 신장 세포 암종, 염색체 15 상의 NUT 유전자와 관련된 호흡기 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 엉치꼬리 기형종, 침샘암, 육종, 신경초종증, 피지샘 암종, 이차 신생물, 정상피종, 장액 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 성기삭-간질 종양, 세자리 증후군, 반지세포 암종, 피부암, 작은 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연 사마귀, 척수 종양, 척추 종양, 비장 번연 림프종, 편평 세포 암종, 위암, 표재 확장성 흑색종, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-간질 종양, 활액 육종, T-세포 급성 림프아구성 백혈병, T-세포 큰 과립성 림프구 백혈병, T-세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프구성 백혈병, 기형종, 말기 림프성 암, 고환암, 난포막종, 인후암, 흉선 암종, 가슴샘종, 갑상선암, 신우와 요관의 이행 세포 암, 이행 세포 암종, 요막관암, 요도암, 비뇨생식기 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질암, 베르너 모리슨 증후군, 사마귀모양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 반덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 윌름스 종양, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 소화계에 영향을 미치는 암인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 항문암, 장암, 결장암, 결장직장 암, 식도암, 담낭 및 담도암, 위암, 위장관 간질 종양(gist), 위식도 접합부 암, 장암, 간암, 신경내분비 종양, 췌장암, 복막암, 직장암, 소장암, 위암, 또는 이의 조합인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 위암인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 위식도 접합부 암인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 진행성 위암 또는 위식도 접합부 암인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 재발성 전이성 위암 또는 위식도 접합부 암인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 전이성 위암 또는 위식도 접합부 암인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 방법이 2차 요법인 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 항암제, 항증식제, 화학요법제, 면역조절제, 항혈관형성제, 항염증제, 알킬화제, 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제, 진통제, 류코트리엔 길항제, .베타.2-작용제, 항콜린제, 호르몬제, 생물학적 제제, 튜불린 결합제, 글루코코르티코이드, 코르티코스테로이드제, 항균제, 항히스타민제, 항말라리아제, 항바이러스제, 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제; 및, 선택적으로 방사선 요법과 함께 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암이 병변을 포함하는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 조합을 투여하기 전 및 조합의 복수의 투여 사이 또는 조합의 투여 후 또는 둘 모두에서 측정되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 컴퓨터 단층 촬영 스캔 또는 자기 공명 이미지를 사용한 방사학적 평가에 의해 측정되는 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 조합의 투여 후에 크기가 감소된 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 크기가 적어도 10% 감소된 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 크기가 적어도 20% 감소된 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 크기가 적어도 50% 감소된 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 크기가 적어도 75% 감소된 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 병변이 리보세라닙 단독 또는 파클리탁셀 단독이 투여된 것보다 크기가 더 많이 감소된 것인 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다.

리보세라닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 80 mg/m² 이하의 파클리탁셀의 조합을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다.

685 mg 이하의 리보세라닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 파클리탁셀의 조합을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다.

685 mg 이하의 리보세라닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 80 mg/m² 이하의 파클리탁셀의 조합을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 추가로 제공된다.

리보세라닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 파클리탁셀의 조합을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하기 위한 방법으로서, 리보세라닙 및 파클리탁셀은 상승적으로 작용하는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다.

참조에 의한 포함

본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 및 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 제시된다. 본 발명의 특징 및 이점은 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 구현예를 제시하는 다음의 상세한 설명, 및 첨부 도면을 참조하여 더 잘 이해될 것이다:
도 1은 진행성 위암 또는 위식도 접합부 암에서 파클리탁셀과 조합된 리보세라닙의 안전성, 내약성, 및 효능을 평가하기 위한 실시예 1에 기재된 임상 연구의 연구 계획을 나타낸다.

증식성 질환을 치료하기 위한 방법, 특히, 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 기재된다. 방법은 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 튜불린 결합제와 조합하여 티로신 키나아제 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하기 위해 티로신 키나아제 억제제의 효능을 향상시키기 위한 방법이 또한 기재된다. 티로신 키나아제 억제제와 조합하여 튜불린 결합제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하기 위해 튜불린 결합제의 효능을 향상시키기 위한 방법이 또한 기재된다. 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합은 암을 치료하기 위해 제제 중 어느 하나 단독의 효능을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합은 암을 치료하기 위해 상승적으로 작용한다. 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합을 투여하는 단계를 포함하는 암 관련 종양 성장을 억제하기 위한 방법이 또한 기재된다.

특정 용어

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구된 주제가 속하는 기술분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 청구된 임의의 주제를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수형 "a," "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명확히 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 "포함하다", 및 "포함된"과 같은 다른 형태는 제한하는 것이 아니다.

본 발명의 다양한 특징이 단일 구현예의 맥락에서 설명될 수 있지만, 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 조합으로 제공될 수도 있다. 반대로, 본 발명은 명확성을 위해 별도의 구현예의 맥락에서 본원에서 설명될 수 있지만, 본 발명은 또한 단일 구현예로 구현될 수도 있다.

본 명세서에서 "일부 구현예", "구현예", "일 구현예" 또는 "다른 구현예"에 대한 언급은 구현예와 관련하여 설명된 특정 특성, 구조, 또는 특징이 본 발명의 적어도 일부 구현예에 포함되지만, 반드시 모든 구현예에 포함되지는 않는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 범위 및 양은 "약" 특정 값 또는 범위로서 표현될 수 있다. 약은 또한 정확한 양을 포함한다. 따라서, "약 5 μL"는 "약 5 μL" 및 또한 "5 μL"를 의미한다. 일반적으로, 용어 "약"은 실험 오차 내에 있을 것으로 예상되는 양을 포함한다.

본원에 사용된 섹션 제목은 단지 조직화를 위한 것이며 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

본 발명은 일반적으로 본원에 추가로 기재된 바와 같이 이를 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 질환 또는 병태를 완화, 경감 또는 제거하는 데 유용한 요법에 관한 것이다. 특히, 둘 이상의 요법의 조합, 특히 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 튜불린 결합제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료하기 위한 방법이 본원에 기재된다.

정의

명시적으로 언급되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 숫자 또는 숫자의 범위와 관련하여 용어 "약"은 상기 언급된 숫자 및 숫자 +/- 이의 10%, 또는 범위를 위해 나열된 값에 대해 나열된 하한의 10% 미만 및 열거된 상한의 10% 초과를 의미하는 것으로 이해된다.

단수형 "a," "an," and, "the"는 문맥이 달리 명확히 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "계면활성제"에 대한 언급은 하나 이상의 특정 계면활성제에 대한 언급을 포함하고, "항산화제"에 대한 언급은 하나 이상의 이러한 첨가제에 대한 언급을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물(예컨대, 인간, 마우스, 랫트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 또는 개코원숭이)을 지칭한다.

"유효량," 및 "충분한 양"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 의도된 목적을 달성하기에 충분한 물질의 양을 지칭한다.

본원에 기재된 약학 조성물과 관련하여 사용될 때 "치료학적 유효량"은 이를 필요로 하는 대상체에서 치료 결과를 생성하기에 충분한 하나 이상의 약제학적 활성제(들)의 양이다.

본원에 기재된 약학 조성물과 관련하여 사용될 때 "치료학적으로 동등한"은 약제학적 활성제의 유리 염기의 치료적 유효량과 동등한 약제학적 활성제의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 지칭한다.

티로신 키나아제 억제제

본원에 기재된 다양한 구현예는 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

티로신 키나아제(또는 단백질 티로신 키나아제, PTK)는 세포 증식 신호전달 경로를 활성화하고 조절하는 효소이다. PTK 유전자의 과발현은 PTK 활성을 향상시켜, 그의 하류 신호전달 경로를 변경하고, 세포 증식 장애를 유발하고, 결국 종양 형성을 야기한다. 단백질 티로신 키나아제는 수용체 PTK(RTK) 및 비수용체 PTK(NRTK)의 2가지 형태로 발생한다. 수용체 RTK는 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR), 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 및 인슐린 수용체(InsR) 패밀리를 포함한다. 이들은 세포외 결합 도메인, 막관통 영역, 및 기질에 선택적으로 결합하고 인산화시키는 세포내 키나아제 도메인을 포함한다. RTK는 리간드에 결합하고 표적 단백질의 티로신 잔기를 인산화시키고 일련의 생화학 반응을 활성화시키는 정보 또는 종합적인 세포 반응(예컨대, 세포 증식)을 유발하기 위해 조합된 다른 정보를 전달할 수 있다. 암에서의 임상 연구는 이들 수용체 및 이들의 리간드가 종양 형성 및/또는 성장에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었다. 많은 암은 과도한 티로신 인산화 신호를 세포 내로 유발하는 과발현된 성장 인자를 갖는다.

VEGFR 패밀리 구성원은 VEGFR1, VEGFR2 및 VEGFR3을 포함한다. 수용체의 패밀리는 세포내 티로신 키나아제 영역 내에 7개의 면역글로불린 유사 도메인 및 친수성 삽입 서열을 갖는다. VEGF는 가장 강력한 혈관 침투제 및 내피 특이적 유사분열 공급원으로서 내피 세포의 증식, 이동, 및 혈관화에서 중요한 역할을 한다. VEGFR 발현 수준 및 종양 조직의 혈관화와 악성의 정도 사이에는 유의한 양의 상관관계가 있다. 이들 중에서, VEGFR2는 세포 주화성 및 세포 분열과 밀접한 관련이 있는 VEGF의 생물학적 효과를 매개하는 데 가장 중요하다.

티로신 키나아제 억제제는 티로신 키나아제 효소의 작용을 차단한다. 암 치료를 위한 키나아제 억제제의 개발은 성공적인 것으로 입증되었고, 단백질 키나아제는 현재 두 번째로 가장 표적화되는 약물 표적의 그룹이다. 30개가 넘는 키나아제 억제제가 FDA 승인을 받았고, 150개 이상이 임상 시험 중이며, 더 많은 것들이 전임상 개발 중이다. 키나아제 표적화된 암 요법의 최근 검토("Kinase-targeted cancer therapies: progress, challenges and future directions", Bhullar, et al, Mol Cancer, 2018, 17, 48 참고)는 표 1에 요약된 FDA 승인된 키나아제 억제제 및 이들의 약물 표적을 제공하였다.

표 1

그러나, 많은 요인들이 이들 약물의 임상적 효능을 복잡하게 만들고 방해한다. 특정 종양 유전학, 종양 미세환경, 약물 저항성, 및 약물유전체학은 화합물이 주어진 암의 치료에 얼마나 유용할지 결정하며, 이들 요인은 예측하기 불가능하지 않지만 예측하기 어렵다. 예를 들어, 승인된 약물에 대해 일부 관찰된 안전 문제가 표 2에 제공되어 있다.

표 2

더 많은 티로신 키나아제 억제제가 존재하며, 이들은 비제한적으로 아파티닙(afatinib), 알렉티닙, 아파티닙(apatinib), 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 카네르티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다누세르팁, 다사티닙, 엘로티닙, 제피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 리니파닙, 마시티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오란티닙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레바스티닙, 레고라페닙, 리보시클립, 리보세라닙, 룩솔리티닙, 사피티닙, 세막시닙, 소라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 토파시티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙 및 비스모데집을 포함한다.

VEGF/VEGFR 억제제는 비제한적으로 아플리베르셉트, 알란토인, 렌바티닙, 파조파닙, 페갑타닙, 라무시루맙, 라니비주맙, 수니티닙, 티보자닙, 및 반데타닙을 포함한다.

리보세라닙

리보세라닙(중국에서 아파티닙(apatinib)으로서 개발되고 Aitan®로서 판매된, YN968D1로도 알려진, 화학명 N-[4-(1-시아노사이클로펜틸)페닐]-2-{[(피리딘-4-일)메틸]아미노}피리딘-3-카르복사미드)은 경구 투여되는 소분자 티로신 키나아제 억제제이다. 그것은 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR)-2를 선택적으로 억제하여 종양 혈관형성의 차단을 야기하고, 기존 혈관의 생존을 감소시키며, 종양의 성장을 지연시킨다. 내피 세포의 증식이 직접 표적화되며, 암 또는 간질 세포에 의한 전혈관형성 성장 인자의 방출의 억제가 간접적으로 표적화된다.

리보세라닙을 이용하여 완료된 비임상 연구는 다음을 입증하였다:

· 리보세라닙은 VEGFR-2에 선택적으로 결합하고, 다양한 종양 보유 동물 모델에서 효과적이다.

· 리보세라닙의 효과적인 용량에서 동물에 최소의 부작용이 있다.

· 리보세라닙은 혈장 알부민에 대해 97%가 넘는 결합을 갖는 높은 결합 화합물이다.

· 리보세라닙은 일반적으로 잘 흡수되지 않는다.

· 리보세라닙의 정상 상태 수준은 약 7일 내에 달성되었고, 추가 축적은 28일까지 연구에서 분명하지 않았다.

리보세라닙은 1,000명이 넘는 환자에서 임상 시험되었고, 위암, 결장직장암(CRC), 간세포 암종(HCC), 비소세포 폐암(NSCLC), 식도암, 갑상선암, 중피종, 및 신경내분비 종양을 포함하는 수많은 암에서 효능을 입증하였다. 리보세라닙의 몇 가지 임상 연구가 완료되었고, 하기에 간략하게 설명되어 있다.

1상 연구(46명의 환자)는 805 mg 리보세라닙(1000 mg 리보세라닙 메실레이트)의 1일 1회 용량 제한 독성 및 685 mg(850 mg 메실레이트 염)의 최대 용인 용량을 밝혀내었다. 부분적인 반응이 7명의 환자(19%)에서 나타났고, 안정적 질환이 24명의 환자(65%)에서 나타났으며, 8주에 84%의 질환 제어율이 나타났다.

1/2a상 용량 증가 및 PK 연구는 685 mg(850 mg 메실레이트 염)의 권장된 2a상 용량을 제공하였고, 30명의 환자는 이후에 28일 주기(2 주기)로 최대 685 mg 리보세라닙(850 mg 메실레이트 염)을 투여받았다. 연구 동안 5명의 사망이 보고되었지만, 임상 질환 제어율은 환자의 93%(n = 28명의 평가가능한 환자)에게 달성되었다.

건강한 지원자에서 투여된 리보세라닙 메실레이트의 2개의 용량(각각 81 mg 및 201 mg 유리 염기에 상응하는, 100 mg 및 250 mg 리보세라닙 메실레이트)에 대해 음식과 함께 그리고 음식 없이 리보세라닙의 PK를 평가하기 위한 1상 연구. 81 mg 리보세라닙 용량의 생체이용률에 대한 음식 효과는 아주 적은 반면, 201 mg 용량의 경우 더 두드러졌다(생체이용률 20-30% 증가).

건강한 백인, 일본인 및 중국인 남성 환자에서 리보세라닙 메실레이트의 단일 용량을 평가하기 위한 1상 연구를 수행하였다. 결과는 중국인 및 일본인 대상체에서의 Cmax 및 AUC0-∞가 백인 대상체와 비교하여 약간 더 높은 반면, t_½ 값은 세 그룹 사이에서 유사하였음을(7.5 - 8시간) 보여주었다.

2차 화학요법의 실패 후 진행성 또는 전이성 위암을 갖는 환자의 2상 연구를 완료하였고, 여기서 리보세라닙은 매일 685 mg(850 mg 리보세라닙 메실레이트)으로 투여되었다. 이 연구는 리보세라닙이 관리가능한 안전성 프로파일로 위암에 대해 유의한 활성을 갖는다는 위약 대조 증거를 제공하였다. 이 연구에 대한 후속조치에서, 3상 다기관, 무작위, 이중맹검, 및 위약 대조 연구를 수행하였다. 이 연구에서, 효능, 중앙 전체 생존(OS) 및 중앙 무진행 생존(PFS)은 위약과 비교하여 리보세라닙 그룹에서 연장되었다. 임상 사용을 위한 권장 용량은 매일 1회 685 mg 리보세라닙(850 mg 메실레이트 염)이었다. 리보세라닙 치료는 일반적으로 잘 용인되었고, 대부분의 부작용은 용량 중단 또는 감소에 의해 관리가능하였다. 2%가 넘는 환자에서 발생한 3/4 등급 부작용은 고혈압, HFS, 단백뇨, 피로, 식욕부진, 및 아미노트랜스퍼라제 상승이었다.

2014년 12월에, 리보세라닙은 중국에서 진행성 위암의 치료용으로 승인받았고, 유럽, FDA, 및 대한민국의 MFDS로부터 위암 치료를 위한 희귀 의약품 지정을 받았다. 그러나, 최근 검토에 따르면(L. J. Scott, "Apatinib: A Review in Advanced Gastric Cancer and Other Advanced Cancers," Drugs, 2018, 78(7), 747-758 참고), "다른 화학요법제와의 병용 및 다른 유형의 진행성 또는 전이성 고형 종양의 관리에서의 역할을 포함하여, 아파티닙의 효능 및 안전성 프로파일을 보다 확실하게 확립하기 위해서는 추가 임상 경험 및 장기 약물감시 데이터가 필요하다".

일부 구현예에서, 질환을 치료하기 위한 방법은 둘 이상의 요법의 조합을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 하나의 요법은 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 유리 염기의 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 약학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 및 리튬 염; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등; 무기산 염, 예컨대 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 설페이트 염, 포스페이트 염 등; 유기산 염, 예컨대 포르메이트 염, 아세테이트 염, 트리플루오로아세테이트 염, 말레에이트 염, 타르트레이트 염 등; 설포네이트 염, 예컨대 메탄설포네이트 염, 벤젠설포네이트 염, p-톨루엔설포네이트 염 등; 및 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트 염, 아스파라기네이트 염, 글루타메이트 염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한 바이타르트레이트, 바이타르트레이트 하이드레이트, 하이드로클로라이드, p-톨루엔설포네이트, 포스페이트, 설페이트, 트리플루오로아세테이트, 바이타르트레이트 헤미펜타하이드레이트, 펜타플루오로프로피오네이트, 하이드로브로마이드, 무케이트, 올레에이트, 포스페이트 이염기, 포스페이트 일염기, 아세테이트 트리하이드레이트, 비스(헵타플루오로부티레이트), 비스(펜타플루오로프로피오네이트), 비스(피리딘 카르복실레이트), 비스(트리플루오로아세테이트), 클로르하이드레이트, 및 설페이트 펜타하이드레이트를 포함한다. 다른 대표적인 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄포르설포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트 염을 포함한다. 하이드레이트는 약학적으로 허용가능한 염의 또 다른 예이다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 선택적 혈관 내피 성장 인자 수용체-2(VEGFR2) 억제제이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 이사파티닙, 알렉티닙, 아파티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 다사티닙, 다누세르팁, 다브라페닙, 엘로티닙, 제피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, 페갑타닙, 포나티닙,레바스티닙, 레고라페닙, 리보시클립, 리보세라닙, 룩솔리티닙, 세막시닙, 소라페닙, 수니티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 토파시티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙 또는 비스모데집이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙 메실레이트이다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 10 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 50 mg의 양으로 투여된다.일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 100 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 150 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 200 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 225 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 250 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 275 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 300 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 310 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 320 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 325 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 330 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 340 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 350 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 360 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 370 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 375 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 380 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 400 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 410 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 420 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 425 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 430 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 440 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 450 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 460 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 470 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 475 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 480 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 490 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 500 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 525 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 550 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 575 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 600 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 625 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 650 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 675 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 700 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙 메실레이트이다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 10 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 50 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 100 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 150 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 200 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 225 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 250 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 275 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 300 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 310 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 320 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 325 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 330 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 340 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 350 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 360 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 370 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 375 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 380 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 400 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 410 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 420 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 425 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 430 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 440 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 450 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 460 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 470 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 475 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 480 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 490 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 500 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 525 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 550 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 575 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 600 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 625 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 650 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 675 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 약 700 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙 메실레이트이다.

일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 10 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 50 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 100 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 150 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 200 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 225 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 250 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 275 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 300 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 310 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 320 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 325 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 330 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 340 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 350 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 360 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 370 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 375 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 380 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 400 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 410 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 420 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 425 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 430 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 440 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 450 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 460 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 470 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 475 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 480 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 490 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 500 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 525 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 550 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 575 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 600 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 625 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 650 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 675 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 약 700 mg의 양으로 투여된다.

일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 10 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 50 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 100 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 150 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 200 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 225 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 250 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 275 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 300 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 310 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 320 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 325 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 330 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 340 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 350 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 360 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 370 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 375 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 380 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 400 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 410 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 420 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 425 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 430 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 440 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 450 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 460 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 470 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 475 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 480 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 490 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 500 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 525 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 550 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 575 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 600 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 625 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 650 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 675 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 약 700 mg의 양으로 투여된다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 10 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 50 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 100 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 150 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 200 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 225 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 250 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 275 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 300 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 310 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 320 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 325 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 330 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 340 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 350 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 360 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 370 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 375 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 380 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 400 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 410 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 420 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 425 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 430 mg이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 440 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 450 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 460 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 470 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 475 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 480 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 490 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 500 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 525 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 550 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 575 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 600 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 625 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 650 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 675 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 700 mg 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙 메실레이트이다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 100 mg 내지 900 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 150 mg 내지 850 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 175 mg 내지 825 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 200 mg 내지 800 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 225 mg 내지 775 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 250 mg 내지 750 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 250 mg 내지 725 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 250 mg 내지 700 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 250 mg 내지 675 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 250 mg 내지 650 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 250 mg 내지 600 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 250 mg 내지 550 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 250 mg 내지 500 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 250 mg 내지 450 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 275 mg 내지 425 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 300 mg 내지 600 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 300 mg 내지 550 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 300 mg 내지 500 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 300 mg 내지 450 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 300 mg 내지 400 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 350 mg 내지 450 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙 메실레이트이다

일부 구현예에서, 리보세라닙은 685 mg 미만의 양으로 투여된다.

일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 685 mg 미만의 양으로 투여된다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 10 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 50 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 100 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 150 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 200 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 225 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 250 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 275 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 300 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 310 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 320 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 325 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 330 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 340 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 350 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 360 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 370 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 375 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 380 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 400 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 410 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 420 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 425 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 430 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 440 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 450 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 460 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 470 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 475 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 480 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 490 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 500 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 525 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 550 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 575 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 600 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 625 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 650 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 675 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 약 700 mg이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙 메실레이트이다.

일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 10 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 50 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 100 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 150 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 200 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 225 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 250 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 275 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 300 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 310 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 320 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 325 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 330 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 340 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 350 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 360 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 370 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 375 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 380 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 400 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 410 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 420 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 425 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 430 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 440 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 450 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 460 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 470 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 475 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 480 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 490 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 500 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 525 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 550 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 575 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 600 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 625 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 650 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 675 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 약 700 mg이다.

일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 10 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 50 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 100 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 150 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 200 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 225 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 250 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 275 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 300 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 310 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 320 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 325 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 330 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 340 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 350 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 360 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 370 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 375 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 380 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 400 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 410 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 420 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 425 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 430 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 440 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 450 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 460 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 470 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 475 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 480 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 490 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 500 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 525 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 550 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 575 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 600 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 625 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 650 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 675 mg이다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트의 총 일일 용량은 약 700 mg이다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 경구 액체, 고체 또는 반고체 투여 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 고체 경구 투여 형태로서 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 환제, 정제, 씹을 수 있는 정제, 특수 정제, 협측 정제, 설하 정제, 경구 붕해성 정제, 캡슐, 젤 캡슐, 연질 젤 캡슐, 경질 젤 캡슐, 샤세트, 분말, 과립, 결정 또는 경구 분산가능한 필름으로서 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 건조 분말, 액체, 캡슐, 펠렛 또는 정제로서 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 정제로서 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 필름 코팅정으로서 투여된다.

티로신 키나아제 억제제가 고체 경구 투여 형태로서 투여되는 이러한 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 적어도 하나의 불활성 관습적 부형제(또는 담체), 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 검 아카시아, (c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 나트륨, 복합 실리케이트, 및 나트륨 카르보네이트, (e) 용액 지연제, 예를 들어 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 당해 분야에 공지된 그 외의 것을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 진정제를 함유할 수 있고, 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 티로신 키나아제 억제제를 방출하는 그러한 조성일 수 있다. 사용될 수 있는 포매된 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스이다. 티로신 키나아제 억제제는 또한 적절한 경우 상기 언급된 부형제 중 하나 이상을 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.

일부 구현예에서, 정제는 약 100 mg의 양의 티로신 키나아제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 150 mg의 양의 티로신 키나아제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 200 mg의 양의 티로신 키나아제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 250 mg의 양의 티로신 키나아제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 300 mg의 양의 티로신 키나아제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 350 mg의 양의 티로신 키나아제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 400 mg의 양의 티로신 키나아제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 450 mg의 양의 티로신 키나아제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 500 mg의 양의 티로신 키나아제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 550 mg의 양의 티로신 키나아제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 600 mg의 양의 티로신 키나아제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 650 mg의 양의 티로신 키나아제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 전호화 전분, 미세결정 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈(K-29/32), 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트 및 오파드라이 화이트(Opadry white) 중 하나 이상을 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 액체 경구 투여 형태로서 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 용액, 현탁액, 음료, 시럽, 엘릭시르, 앰플, 분산액, 반고체 또는 연질 젤로서 투여된다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 피내로, 피하로, 근육내로, 골내로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 복강내로 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 정맥내로 투여된다.

일부 구현예에서, 리보세라닙은 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 경구 액체, 고체 또는 반고체 투여 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 고체 경구 투여 형태로서 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 환제, 정제, 씹을 수 있는 정제, 특수 정제, 협측 정제, 설하 정제, 경구 붕해성 정제, 캡슐, 젤 캡슐, 연질 젤 캡슐, 경질 젤 캡슐, 샤세트, 분말, 과립, 결정 또는 경구 분산가능한 필름으로서 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 건조 분말, 액체, 캡슐, 펠렛 또는 정제로서 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 정제로서 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 필름 코팅정으로서 투여된다.

일부 구현예에서, 정제는 약 100 mg의 양의 리보세라닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 150 mg의 양의 리보세라닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 200 mg의 양의 리보세라닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 250 mg의 양의 리보세라닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 300 mg의 양의 리보세라닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 350 mg의 양의 리보세라닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 400 mg의 양의 리보세라닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 450 mg의 양의 리보세라닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 500 mg의 양의 리보세라닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 550 mg의 양의 리보세라닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 600 mg의 양의 리보세라닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 650 mg의 양의 리보세라닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 전호화 전분, 미세결정 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈(K-29/32), 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트 및 오파드라이 화이트 중 하나 이상을 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 리보세라닙은 액체 경구 투여 형태로서 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 용액, 현탁액, 음료, 시럽, 엘릭시르, 앰플, 분산액, 반고체 또는 연질 젤로서 투여된다.

일부 구현예에서, 리보세라닙은 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 피내로, 피하로, 근육내로, 골내로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 복강내로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 정맥내로 투여된다.

일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 경구 액체, 고체 또는 반고체 투여 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 고체 경구 투여 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트 환제, 정제, 씹을 수 있는 정제, 특수 정제, 협측 정제, 설하 정제, 경구 붕해성 정제, 캡슐, 젤 캡슐, 연질 젤 캡슐, 경질 젤 캡슐, 샤세트, 분말, 과립, 결정 또는 경구 분산가능한 필름으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 건조 분말, 액체, 캡슐, 펠렛 또는 정제로서 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 정제로서 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 필름 코팅정으로서 투여된다.

일부 구현예에서, 정제는 약 100 mg의 양의 리보세라닙 메실레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 150 mg의 양의 리보세라닙 메실레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 200 mg의 양의 리보세라닙 메실레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 250 mg의 양의 리보세라닙 메실레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 300 mg의 양의 리보세라닙 메실레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 350 mg의 양의 리보세라닙 메실레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 400 mg의 양의 리보세라닙 메실레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 450 mg의 양의 리보세라닙 메실레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 500 mg의 양의 리보세라닙 메실레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 550 mg의 양의 리보세라닙 메실레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 600 mg의 양의 리보세라닙 메실레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 650 mg의 양의 리보세라닙 메실레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 전호화 전분, 미세결정 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈(K-29/32), 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트 및 오파드라이 화이트 중 하나 이상을 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 액체 경구 투여 형태로서 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 용액, 현탁액, 음료, 시럽, 엘릭시르, 앰플, 분산액, 반고체 또는 연질 젤로서 투여된다.

일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 피내로, 피하로, 근육내로, 골내로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 복강내로 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 정맥내로 투여된다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제는 매일 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 리보세라닙은 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙은 매일 2회 투여된다.

일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 리보세라닙 메실레이트는 매일 2회 투여된다.

튜불린 결합제

튜불린 결합제(또는 튜불린 억제제)는 유사분열 방추에서 튜불린에 결합하여 세포 유사분열을 억제함으로써 미세소관으로의 중합 또는 탈중합을 방지한다. 튜불린 결합제는 이들의 작용 방식 및 결합 부위에 기초하여 분류될 수 있다:

I. 튜불린 중합 억제제, 하기에서 작용함:

a) 콜치신 결합 부위 - 예는 콜치신(통풍 발작과 같은 비신생물 질환을 치료하는 데 유용함) 콤브레스타틴, 2-메톡시에스트라디올 등을 포함한다.

b) 빈카 알칼로이드 결합 부위 - 예는 방광암, 유방암, 호지킨병, 백혈병, 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 고환암, 고형 종양 등을 치료하는 데 유용한 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈플루닌, 돌라스타틴, 크립토피신 등을 포함한다.

II. 튜불린 탈중합 억제제, 예컨대 탁산.

탁산

탁산은 세포 분열 동안 미세소관의 정상적인 기능을 방해함으로써 암 세포가 분열하는 것을 방지하는 능력을 위한 화학요법제로서 유용한 디테르페노이드(diterpenoid)이다. 탁산 처리된 세포는 유사분열 방추 조립, 염색체 분리 및 세포 분열에서 결함을 갖는다. 탁산은 튜불린의 β 서브유닛에 결합하여, 분해할 수 없는 초안정적인 미세소관/탁산 복합체를 생성한다. 이것은 세포 기능에 부정적인 영향을 미치는데, 미세소관의 단축 및 연장(동적 불안정성이라 불림)이 세포를 위한 수송 고속도로로서의 기능에 필요하기 때문이다. 염색체는 유사분열 동안 미세소관의 이러한 특성에 의존하고, 탁산의 존재 하에 중기 방추 배열을 달성할 수 없다. 이것은 유사분열의 진행을 차단하고, 유사분열 체크포인트의 연장된 활성화는 아폽토시스 또는 세포 분열 없이 세포 주기의 G0 단계로의 회귀를 촉발한다. 질환의 치료를 위해 규제 승인을 받은 예시적인 탁산은 유방암, 폐암, 전립선암, 및 두경부암의 치료용으로 승인된 파클리탁셀, 도세탁셀(상표명 TAXOTERE^®), 전립선암으로 치료용으로 승인된 카바지탁셀(상표명 JEVTANA^®)을 포함한다.

파클리탁셀은 1966년에 주목나무(Pacific yew)의 추출물에서 발견되었고, 그의 화학적 구조는 1971년에 확립되었다. 파클리탁셀(상표명 Taxol®)은 1992년에 난소암, 1994년에 유방암, 1997년에 카포시 육종 및 1998년에 폐암의 치료용으로 FDA 승인을 받았다. 그것은 정맥내 주사에 의해 투여된다. 파클리탁셀(ABRAXANE®로서 투여됨)의 예시적인 권장 투여량이 표 3에 나타나 있다.

표 3

파클리탁셀은 1회용 바이알로 이용가능하며, 각각은 5 mg/mL 파클리탁셀을 함유하는 20 mL의 재구성된 현탁액을 제공하기 위해 20 mL의 염화 나트륨 용액(0.9%)으로 재구성하기 위한 파클리탁셀-알부민 결합 입자를 함유하는 100 mg의 멸균 동결건조된 분말을 함유한다.

투여 부피(mL) = 총 용량(mg) / 5(mg/mL)

파클리탁셀 및 도세탁셀은 다양한 암의 치료를 위한 두 가지의 가장 중요한 약물로서 작용하지만, 내약성이 이들의 효능을 제한한다. 탁산에 대한 내성은 주로 P-당단백질(P-gp) 및 유방암 저항성 단백질(BCRP)과 같은 다양한 ATP 결합 카세트 수송 단백질을 코딩하는 다수의 다중약물 내성(MDR) 유전자의 발현 증가와 관련된다. 또한, 탁산 사용과 관련된 일반적인 부작용은 탈모, 골수 억제 및 낮은 백혈구 수, 무감각, 알레르기 반응, 근육통, 구토, 설사, 위 및 장 문제를 포함한다. 다른 심각한 부작용은 심장 문제, 신부전, 감염 위험 증가, 및 폐 염증 또는 호흡 문제를 포함한다.

파클리탁셀로 인한 부작용 외에도, 불량한 용해도로 인해, 화합물은 처음 승인되었을 때, 약간 독성이 있는 크레모포어 EL(Cremophor EL)에 용해되었다. 이 문제를 해결하기 위해, 파클리탁셀은 이제 알부민 결합 입자(ABRAXANE®로서 판매됨)로서 이용가능하다. 이것은 파클리탁셀을 용해시키는 것을 돕는다(따라서, 크레모포어 EL이 더 이상 필요하지 않음). 그러나, 여전히 독성 부작용이 남아 있고, 임상 연구에서 일반적으로 보고된 ABRAXANE® 관련된 부작용은 호중구감소증(23-82%), 탈모(64-90%), 신경통(58-68%), 피로(34-45%), 빈혈(34%), 메스꺼움(20-33%), 설사(27%), 감염(24%), 근육/관절통(19-45%), 숨가쁨(12%), 체액 저류(10%), 기침(7%), 구강 궤양(7%), 및 출혈(2%)(임상 연구 간의 차이로 인한 범위의 발생률)을 포함하였다.

다양한 탁산 유사체는 비제한적으로 하기를 포함한다:

신체 표면적 및 투여

일부 경우, 약물 투여량은 환자 신체 표면적(BSA)의 인자로서 결정된다. 일부 경우, BSA는 비정상적인 지방량에 의해 영향을 덜 받기 때문에 체중보다 대사량의 더 나은 지표이며, 예컨대 더 큰 BSA를 갖는 환자가 아마도 약물이 통과하기 위한 더 큰 장기를 가질 것이다. 실제로, 개인 간의 약물 청소율에는 4-10배 편차가 있을 수 있다.

직접 측정하지 않고 BSA를 계산하기 위해 신장과 체중을 사용하는 다양한 공식이 존재한다. 가장 널리 사용되는 것은 두 보이스(Du Bois) 공식이며, 이는 비만 및 비만이 아닌 환자에서 BSA를 추정하는 데 동일하게 효과적인 것으로 나타났다.

상기 식에서, W는 kg 질량이고, H는 cm 신장이다.

평균 성인 남성 BSA는 2.060 m²이다. 평균 성인 여성 BSA는 1.830 m²이다. 일부 경우, 파클리탁셀 용량은 mg/m² 단위로 제공된다.

일부 구현예에서, 질환을 치료하기 위한 방법은 둘 이상의 요법의 조합을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 요법 중 하나는 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 요법 중 하나는 튜불린 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 요법 중 하나는 튜불린 중합 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 요법 중 하나는 콜치신, 콤브레스타틴, 2-메톡시에스트라디올, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈플루닌, 돌라스타틴, 크립토피신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 요법 중 하나는 튜불린 탈중합 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 요법 중 하나는 탁산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 요법 중 하나는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오라탁셀, 테세탁셀, 밀라탁셀, 탁소프렉신, 도세탁셀-d₆-t-Boc, 도세탁셀-f3-t-Boc, 카바지탁셀-7,10-d₆, 아베오-탁산15a.2, BMS-184476, BMS-188797, BMS-275183, SB-T-1214, SB-T-1216, SB-T-12854, SB-T-121602, SB-CST-10202, DHA-SB-T-1214 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 요법 중 하나는 파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 유리 염기의 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 약학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 및 리튬 염; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등; 무기산 염, 예컨대 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 설페이트 염, 포스페이트 염 등; 유기산 염, 예컨대 포르메이트 염, 아세테이트 염, 트리플루오로아세테이트 염, 말레에이트 염, 타르트레이트 염 등; 설포네이트 염, 예컨대 메탄설포네이트 염, 벤젠설포네이트 염, p-톨루엔설포네이트 염 등; 및 아미노산 염, 예컨대 알기네이트 염, 아스파라기네이트 염, 글루타메이트 염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한 바이타르트레이트, 바이타르트레이트 하이드레이트, 하이드로클로라이드, p-톨루엔설포네이트, 포스페이트, 설페이트, 트리플루오로아세테이트, 바이타르트레이트 헤미펜타하이드레이트, 펜타플루오로프로피오네이트, 하이드로브로마이드, 무케이트, 올레에이트, 포스페이트 이염기, 포스페이트 일염기, 아세테이트 트리하이드레이트, 비스(헵타플루오로부티레이트), 비스(펜타플루오로프로피오네이트), 비스(피리딘 카르복실레이트), 비스(트리플루오로아세테이트), 클로르하이드레이트, 및 설페이트 펜타하이드레이트를 포함한다. 다른 대표적인 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄포르설포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트 염을 포함한다. 하이드레이트는 약학적으로 허용가능한 염의 또 다른 예이다.

일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 튜불린 결합제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서 투여된다. 일부 구현예에서, 나노입자 내의 튜불린 결합제는 알부민으로 코팅된다. 일부 구현예에서, 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 나노입자 조성물에서 알부민 및 튜불린 결합제의 중량 비율은 약 9:1이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 탁산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀 메실레이트이다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서 투여된다. 일부 구현예에서, 나노입자 내의 파클리탁셀은 알부민으로 코팅된다. 일부 구현예에서, 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 나노입자 조성물에서 알부민 및 파클리탁셀의 중량 비율은 약 9:1이다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서 투여된다. 일부 구현예에서, 나노입자 내의 파클리탁셀 메실레이트는 알부민으로 코팅된다. 일부 구현예에서, 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 나노입자 조성물에서 알부민 및 파클리탁셀 메실레이트의 중량 비율은 약 9:1이다.

일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 25 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 30 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 35 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 40 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 45 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 50 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 55 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 60 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 65 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 70 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 75 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 80 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 85 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 90 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 95 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 100 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 105 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 110 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 115 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 120 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 125 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 130 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 135 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 140 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 145 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 150 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 160 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 170 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 175 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 180 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 190 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 200 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 탁산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀이다.

일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 70 mg/m² 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 80 mg/m² 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 90 mg/m² 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 100 mg/m² 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 125 mg/m² 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 150 mg/m² 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 175 mg/m² 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 200 mg/m² 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 250 mg/m² 이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 탁산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀이다.

일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 25 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 30 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 35 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 40 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 45 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 50 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 55 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 60 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 65 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 70 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 75 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 80 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 85 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 90 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 95 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 100 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 105 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 110 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 115 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 120 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 125 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 130 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 135 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 140 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 145 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 150 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 160 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 170 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 175 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 180 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 190 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 200 mg/m²의 양으로 투여된다.

일부 구현예에서, 파클리탁셀은 70 mg/m²이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 80 mg/m²이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 90 mg/m²이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 100 mg/m²이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 125 mg/m²이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 150 mg/m²이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 175 mg/m²이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 200 mg/m²이하의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 250 mg/m²이하의 양으로 투여된다.

일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 10 mg/m² 내지 150 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 20 mg/m² 내지 140 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 30 mg/m² 내지 130 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 40 mg/m² 내지 125 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 50 mg/m² 내지 110 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 50 mg/m² 내지 90 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 60 mg/m² 내지 100 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 65 mg/m² 내지 95 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 70 mg/m² 내지 90 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 탁산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀이다.

일부 구현예에서, 파클리탁셀은 10 mg/m² 내지 150 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 20 mg/m² 내지 140 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 30 mg/m² 내지 130 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 40 mg/m² 내지 125 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 50 mg/m² 내지 110 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 50 mg/m² 내지 90 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 60 mg/m² 내지 100 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 65 mg/m² 내지 95 mg/m²의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 70 mg/m² 내지 90 mg/m²의 양으로 투여된다.

일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 경구로 또는 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 탁산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀이다.

일부 구현예에서, 파클리탁셀은 경구로 또는 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 경구로 또는 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 정맥내로 투여된다.

일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 1시간 미만의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 1시간의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 1.5시간의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 2시간의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 시간의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 2시간 미만의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 30-60분의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 약 45분의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 탁산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀이다.

일부 구현예에서, 파클리탁셀은 1시간 미만의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 1시간의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 1.5시간의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 2시간의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 시간의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 2시간 미만의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 30-60분의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 약 45분의 기간에 걸쳐 투여된다.

일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 1시간 미만의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 약 1시간의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 약 1.5시간의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 약 2시간의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 약 시간의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 2시간 미만의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 30-60분의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 약 45분의 기간에 걸쳐 투여된다.

일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 매주 1회 이하로 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 매주 적어도 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 매월 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 매월 3회 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 매월 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 28일 주기로 3주 동안 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 탁산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀이다. 일부 구현예에서, 튜불린 결합제는 파클리탁셀 메실레이트이다.

일부 구현예에서, 파클리탁셀은 매주 1회 이하로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 매주 적어도 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 매월 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 매월 3회 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 매월 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 28일 주기로 3주 동안 매주 1회 투여된다

일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 매주 1회 이하로 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 매주 적어도 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 매월 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 매월 3회 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀 메실레이트는 매월 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 파클리탁셀은 28일 주기로 3주 동안 매주 1회 투여된다.

과민 반응( HSR ) 및 예비투약

아나필락시스 반응을 포함하여, 파클리탁셀 투여에 대한 심각하고 때로는 치명적인 과민 반응(HSR)이 보고되었다. 과민 반응은 첫 노출시 환자의 약 4%에서 발생하는 것으로 추정된다(파클리탁셀이 과민 반응을 생성하는 메커니즘은 잘 규명되지 않았지만, 전통적인 파클리탁셀 제품에 존재하는 크레모포어 EL 때문일 수 있음). 초기 노출 동안 HSR이 발생하지 않으면, 후속 파클리탁셀 투여로 HSR이 발생하지 않을 가능성이 있으며, 후속 파클리탁셀 투여를 위해 예비투약이 필요하지 않다. 과민 반응의 예방으로서, 파클리탁셀에 첫 노출 전에 예비투약 요법이 투여될 수 있다. 전형적인 예비투약 요법은 하기를 투여하는 단계를 포함한다:

코르티코스테로이드(예컨대, 덱사메타손, 프레드니손);

항히스타민제(예컨대, 디펜하이드라민, 디메틴덴); 및

H₂ 수용체 길항제(예컨대, 파모티딘, 라니티딘, 시메티딘).

다양한 예비투약 요법이 사용되었고, 예는 다음을 포함한다:

· 파클리탁셀의 주입 12시간 및 6시간 전에 항히스타민제 및 코르티코스테로이드의 경구 투여.

· 파클리탁셀의 주입 30-60분 전에 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 및 H₂ 수용체 길항제의 IV 투여

· 파클리탁셀의 주입 30-60분 전에 제공된 5-10분에 걸친 덱사메타손(20 mg) 이후에, 30분에 걸쳐 디메틴덴 말레에이트(4 mg) 및 라니티딘(50 mg), 모두 정맥내로 투여됨.

· 파클리탁셀의 주입 60분 전에 정맥내로 투여된 덱사메타손(10 mg), 디펜하이드라민(25 mg), 및 시메티딘(300 mg).

· 파클리탁셀의 주입 30-60분 전에 정맥내로 투여된 덱사메타손(20 mg), 디펜하이드라민(50 mg), 및 파모티딘(20 mg).

과민 반응을 경험하는 환자의 경우, 디펜하이드라민 및 시메티딘에 추가하여, 파클리탁셀로 재노출하기 12 및 6시간 전에 경구 투여된 덱사메타손(20 mg)과 같은 향상된 예비투약 요법이 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 질환을 치료하기 위한 방법은 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 튜불린 결합제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합을 투여하는 단계를 포함하고, 예비투약의 투여를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 예비투약은 코르티코스테로이드, 항히스타민제 및 H₂ 수용체 길항제 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 예비투약은 코르티코스테로이드, 항히스타민제 및 H₂ 수용체 길항제를 포함한다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 구현예에서, 항히스타민제는 디펜하이드라민이다. 일부 구현예에서, 항히스타민제는 디메틴덴 말레에이트이다. 일부 구현예에서, H₂ 수용체 길항제는 파모티딘이다. 일부 구현예에서, H₂ 수용체 길항제는 라니티딘이다. 일부 구현예에서, H₂ 수용체 길항제는 시메티딘이다. 일부 구현예에서, 예비투약은 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 예비투약은 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 예비투약의 성분 중 하나 이상은 경구로 투여되고, 예비투약의 성분 중 하나 이상은 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 예비투약은 티로신 키나아제 억제제의 투여 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 예비투약은 티로신 키나아제 억제제의 투여 전에 투여된다.

질환

둘 이상의 요법의 조합, 특히 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 튜불린 결합제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합을 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하기 위한 방법이 본원에 기재된다.

일부 구현예에서, 질환은 비제한적으로 암, 과다형성, 재발협착증, 염증, 면역 장애, 심장 비대, 아테롬성 동맥경화증, 섬유증, 통증, 편두통, 건선, 혈관형성 관련 병태 또는 장애, 비제한적으로 수술, 혈관성형술, 또는 다른 병태를 포함하는 의학적 병태 후 유도된 증식을 포함하는 증식성 또는 과증식성 병태이다.

혈관형성 관련 병태 또는 장애는, 비제한적으로, 암, 당뇨병성 망막증, 증식성 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 실명 및 황반 변성, 홍반, 건선, 혈우병성 관절, 아테롬성 동맥경화성 플라크 내 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 유착, 류마티스성 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화증, 장관 유착, 고양이 할큄병, 궤양, 간경화, 사구체신염, 당뇨병성 신장증, 악성 콩팥경화증, 혈전 미세혈관증, 장기 이식 거부, 사구체병증, 당뇨병, 염증, 및 퇴행성 질환을 포함한다.

일부 구현예에서, 증식성 질환은 암이다. 일부 구현예에서, 증식성 질환은 비암성이다. 일부 구현예에서, 증식성 질환은 양성 또는 악성 종양이다. 이전 및 이후에 종양, 종양 질환, 암종 또는 암이 언급되는 경우, 종양 및/또는 전이 위치에 관계없이, 원래의 장기 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이도 대안적으로 또는 추가로 암시된다. 일부 구현예에서, 방법은 종양 성장을 치료, 억제 및 예방하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 질환은 암이다. 일부 구현예에서, 암은 극세포종, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙을 동반한 급성 골수아구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 법랑종, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선양 치성 종양, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병, 공격적인 NK-세포 백혈병, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 폐포 연부 육종, 법랑아세포성 섬유종, 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형 횡분근양 종양, 기저 세포 암종, 기저 유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 벨리니 관 암종, 담도암, 방광암, 아세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 브레너 종양, 기관지 종양, 기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 알려지지 않은 원발 부위의 암, 카르시노이드 종양, 암종, 상피내 암종, 음경의 암종, 알려지지 않은 원발 부위의 암종, 암육종, 캐슬만병, 중추 신경계 배아 종양, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 자궁경부암, 담관암종, 연골종, 연골육종, 척색종, 융모암종, 맥락총 유두종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구성 백혈병, 투명 세포 종양, 결장암, 결장직장 암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 데고스병, 융기성 피부섬유육종, 유피 낭종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 거대 B 세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 내막암, 자궁 내막암, 자궁내막양 종양, 장병증 관련 T-세포 림프종, 뇌실상의아세포종, 상의세포종, 유상피 육종, 적백혈병, 식도암, 비강신경아세포종, 유잉 계열의 종양, 유잉 계열 육종, 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 유방외 파제트병, 나팔관암, 봉입기형태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 담낭암, 담낭암, 신경절교종, 신경절신경종, 위암, 위 림프종, 위장암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양, 위장관 간질 종양, 생식 세포 종양, 배세포종, 임신 융모막암종, 임신성 융모상피성 종양, 골의 거대 세포 종양, 다형성 교아종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 성선모세포종, 과립막 세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 두경부암, 심장암, 혈관모세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액학적 악성종양, 간세포 암종, 간비장 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 하인두암, 시상하부 신경교종, 염증성 유방암, 안내 흑색종, 섬세포 암종, 섬세포 종양, 청소년 골수단핵구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시 육종, 신장암, 클라츠킨 종양, 크루켄버그 종양, 후두암, 후두암, 렌티고 악성 흑색종, 백혈병, 백혈병, 입술 및 구강암, 지방육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프관상피종, 림프성 백혈병, 림프종, 거대글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구증, 악성 섬유성 조직구증, 골의 악성 섬유성 조직구증, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 간상소체 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격동 생식 세포 종양, 종격동 종양, 갑상성 수질암, 수모세포종, 수모세포종, 속질상피종, 흑색종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠복 원발을 갖는 전이성 편평 경부암, 전이성 요로상피암종, 혼합 뮬레 종양, 단핵구성 백혈병, 구강암, 점액성 종양, 다발성 내분비샘 종양 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 균상 식육종, 골수이형성 질환, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식성 질환, 점액종, 비강암, 비인두암, 비인두암종, 신생물, 신경초종, 신경모세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 안구 종양학, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 호산성과립세포종, 시신경초 수막종, 구강암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 유방의 파제트병, 판코스트 종양, 췌장암, 유두상 갑상선암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 유상피 세포 종양, 인두암, 크롬친화세포종, 중간 분화의 솔방울샘 실질 종양, 솔방울샘모세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 흉막폐 아세포종, 다배아종, 전구체 T-림프아구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 간세포 암, 원발성 간암, 원발성 복막암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막가점액종, 직장암, 신장 세포 암종, 염색체 15 상의 NUT 유전자와 관련된 호흡기 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 엉치꼬리 기형종, 침샘암, 육종, 신경초종증, 피지샘 암종, 이차 신생물, 정상피종, 장액 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 성기삭-간질 종양, 세자리 증후군, 반지세포 암종, 피부암, 작은 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연 사마귀, 척수 종양, 척추 종양, 비장 번연 림프종, 편평 세포 암종, 위암, 표재 확장성 흑색종, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-간질 종양, 활액 육종, T-세포 급성 림프아구성 백혈병, T-세포 큰 과립성 림프구 백혈병, T-세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프구성 백혈병, 기형종, 말기 림프성 암, 고환암, 난포막종, 인후암, 흉선 암종, 가슴샘종, 갑상선암, 신우와 요관의 이행 세포 암, 이행 세포 암종, 요막관암, 요도암, 비뇨생식기 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질암, 베르너 모리슨 증후군, 사마귀모양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 반덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 윌름스 종양, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 암은 항문암, 장암(bowel cancer), 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭 및 담도암, 위암(gastric cancer), 위장관 간질 종양(gist), 위식도 접합부 암, 장암(intestinal cancer), 간암, 신경내분비 종양, 췌장암, 복막암, 직장암, 소장암, 위암(stomach cancer), 또는 이의 조합이다.

일부 구현예에서, 암은 위암이다. 일부 구현예에서, 암은 위식도 접합부 암이다. 일부 구현예에서, 암은 진행성 위암이다. 일부 구현예에서, 암은 진행성 위식도 접합부 암이다. 일부 구현예에서, 암은 재발성 위암이다. 일부 구현예에서, 암은 재발성 위식도 접합부 암이다. 일부 구현예에서, 암은 전이성 위암이다. 일부 구현예에서, 암은 전이성 위식도 접합부 암이다.

일부 구현예에서, 암은 하나 이상의 병변을 포함한다. 일부 구현예에서, 병변은 투여 전 및 복수의 투여 사이 또는 투여 후 또는 둘 모두에서 측정된다. 일부 구현예에서, 병변은 컴퓨터 단층 촬영 스캔 또는 자기 공명 이미지를 사용한 방사학적 평가에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 병변은 조합의 투여 후에 크기가 감소된다. 일부 구현예에서, 병변은 크기가 적어도 10% 감소된다. 일부 구현예에서, 병은 크기가 적어도 20% 감소된다. 일부 구현예에서, 병변은 크기가 적어도 25% 감소된다. 일부 구현예에서, 병변은 크기가 적어도 30% 감소된다. 일부 구현예에서, 병변은 크기가 적어도 40% 감소된다. 일부 구현예에서, 병변은 크기가 적어도 50% 감소된다. 일부 구현예에서, 병변은 크기가 적어도 60% 감소된다. 일부 구현예에서, 병변은 크기가 적어도 70% 감소된다. 일부 구현예에서, 병변은 크기가 적어도 75% 감소된다. 일부 구현예에서, 병변은 크기가 적어도 80% 감소된다. 일부 구현예에서, 병변은 크기가 적어도 90% 감소된다.

둘 이상의 요법의 조합, 특히 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 튜불린 결합제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합을 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하기 위한 방법이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 방법은 질환을 치료하기 위한 1차 요법이다. 일부 구현예에서, 방법은 질환에 대한 이전 치료가 실패했거나 실질적으로 실패한 후 또는 질환이 1차 요법에 실질적으로 불응성인 후 2차 또는 3차 요법이다. 일부 구현예에서, 환자는 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 튜불린 결합제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합을 받기 전에 질환을 치료하기 위한 적어도 1차의 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 요법의 이전 차수는 화학요법 또는 면역요법 차수일 수 있다.

둘 이상의 요법의 조합, 특히 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 튜불린 결합제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합을 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하기 위한 방법이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 방법은 항암제, 항증식제, 화학요법제, 면역조절제, 항혈관형성제, 항염증제, 알킬화제, 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제, 진통제, 류코트리엔 길항제, .베타.2-작용제, 항콜린제, 호르몬제, 생물학적 제제, 튜불린 결합제, 글루코코르티코이드, 코르티코스테로이드제, 항균제, 항히스타민제, 항말라리아제, 항바이러스제, 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 제제; 및, 선택적으로 방사선 요법과 함께 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

둘 이상의 요법의 조합, 특히 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 튜불린 결합제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합을 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하기 위한 방법이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 조합은 적어도 2개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 약 2개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 약 3개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 약 4개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 약 5개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 약 6개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 약 7개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 약 8개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 약 9개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 약 10개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 약 11개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 약 12개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 조합은 2개월 초과 동안 투여된다.

상승작용

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 튜불린 결합제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합은 상승적 치료 결과를 생성하는 작용을 한다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 튜불린 결합제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합은 공동 작용을 초래하며, 여기서 성분 중 하나는 다른 성분의 작용을 보충하거나 향상시켜 개별 성분을 동등한 양으로 사용하여 얻을 수 있는 것보다 더 큰 효과를 생성하거나, 또는 개별적으로 다른 성분의 안전한 양으로 수득될 수 없는 효과를 생성한다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 튜불린 결합제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 함께 작용하여 이들의 개별 효과의 합보다 큰 치료 효과를 생성한다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 튜불린 결합제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상호작용은 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 하나의 화합물의 첨가가 다른 화합물을 적게 필요하게 하는 것이다.

일부 구현예에서, 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 더 적은 용량의 튜불린 결합제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요하게 한다.

일부 구현예에서, 튜불린 결합제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 더 적은 용량의 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요하게 한다.

키트

일부 구현예에서,

a) 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및

b) 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염

을 포함하는 키트로서,

키트는 질환을 치료하기 위한 것인 키트가 제공된다.

일부 구현예에서,

a) 리보세라닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및

b) 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염

을 포함하는 키트로서,

키트는 질환을 치료하기 위한 것인 키트가 제공된다.

일부 구현예에서,

b) 파클리탁셀

을 포함하는 키트로서,

키트는 질환을 치료하기 위한 것인 키트가 제공된다.

일부 구현예에서,

b) 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염

을 포함하는 키트로서,

키트는 질환을 치료하기 위한 것인 키트가 제공된다.

일부 구현예에서,

a) 리보세라닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및

b) 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염

을 포함하는 키트로서,

키트는 질환을 치료하기 위한 것인 키트가 제공된다.

일부 구현예에서,

b) 파클리탁셀

을 포함하는 키트로서,

키트는 질환을 치료하기 위한 것인 키트가 제공된다.

일부 구현예에서,

a) 매일 1회 경구 투여를 위한 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및

b) 매주 1회 iv 투여를 위한 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염

을 포함하는 키트로서,

키트는 질환을 치료하기 위한 것인 키트가 제공된다.

일부 구현예에서, 질환을 치료하기 위해 튜불린 결합제의 효능을 향상시키는 데 효과적인 양으로 존재하는 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.

일부 구현예에서, 질환을 치료하기 위해 티로신 키나아제 억제제의 효능을 향상시키는 데 효과적인 양으로 존재하는 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.

일부 구현예에서,

a) 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;

b) 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;

c) 코르티코스테로이드;

d) 항히스타민제; 및

e) H₂ 수용체 길항제

를 포함하는 키트로서,

키트는 질환을 치료하기 위한 것인 키트가 제공된다.

일부 구현예에서,

b) 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;

c) 용기; 및

d) 포유동물에서 질환 또는 병태를 치료하기 위한 요법의 사용 설명서

를 포함하는 포장된 약제학적 요법이 제공된다.

i) 매일 1회 경구 투여하기 위한 리보세라닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및

ii) 매주 1회 iv 투여하기 위한 파클리탁셀; 및

iii) a) 코르티코스테로이드;

b) 항히스타민제; 및

c) H₂ 수용체 길항제

중 하나 이상

을 포함하는 암을 치료하기 위한 키트.

실시예

이러한 실시예는 오직 예시를 위해 제공되며 본원에 제공된 청구항의 범위를 제한하는 것이 아니다.

실시예 1: 진행성, 재발성 및/또는 전이성 위암 또는 위식도 접합부 암에서 2차 요법으로서 최대 용인 용량(MTD) 및 권장된 2상 용량(RP2D)을 결정하기 위한 개방 표지, 단일 군, 용량 증가 및 용량 확장 I/IIa상 연구

목적: I상 목적은 최대 용인 용량(MTD) 및 권장된 2상 용량(RP2D)을 결정하는 것이다. II상 목적은 임상 활성, 효능, 안전성, 내약성을 결정하고 PK 매개변수를 결정하는 것이다. 효능은 약 8주마다 수행되는 컴퓨터 단층 촬영 스캔 또는 자기 공명 이미지를 사용한 표적 병변의 방사학적 평가에 의해 평가된다.

환자: 최대 38명의 환자가 연구에 등록된다.

연구 집단은 1차 백금 및/또는 플루오로피리미딘 요법을 진행하였고 적어도 하나의 측정가능한 병변을 갖는 전이성 위암 및 위식도암 환자를 포함한다.

I상 환자는 최대 용인 용량 및 권장된 2상 용량을 결정하기 위해 3명의 연속 용량 수준 코호트의 주기 1에 등록된다. IIa상 환자는 권장된 2상 용량(I상에서 결정된 바와 같음)에서 주기 1에 등록된다. 모든 환자는 4주 주기(28일)로 파클리탁셀과 조합된 리보세라닙을 투여받는다. 모든 환자는 파클리탁셀이 투여되기 전에 정맥내 주입(덱사메타손 20 mg, 디펜하이드라민 50 mg 및 파모티딘 20 mg)에 의해 투여된 예비투약을 투여받는다.

용량 결정: 리보세라닙 685 mg은 2상 및 3상 연구에서 진행성 위암 환자에서 단일 제제로서 연구되었다. 이들 연구에서, 매일 1회 리보세라닙 685 mg은 관리가능한 독성과 함께 위암에 대해 효능을 입증하여, 매일 1회 리보세라닙 685 mg를 위암을 위한 권장 용량으로 확립하였다. 3상 연구는 700 mg 리보세라닙의 시작 용량을 사용하여 진행 중이다. 현재의 연구에서, 파클리탁셀(매주 80 mg/m²의 표준 투여량에서)이 1차 치료를 형성한다. 400 mg 리보세라닙의 더 낮은 시작 용량은 여러 이전 연구에서 안전한 용량을 입증하였다. 리보세라닙 및 파클리탁셀의 조합 사용은 개선된 무진행 및 전체 생존을 위한 두 제제의 항종양 활성을 향상시킨다.

용량 증가( I상 ): 시작 용량은 28일 주기의 1, 8, 및 15일에 투여된 정맥내(IV) 파클리탁셀 80 mg/m²과 조합된 연속적인 매일 400 mg 경구 리보세라닙이다. 증가는 500 mg 및 600 mg까지이고, 축소 수준은 300 mg까지이다.

적어도 3명의 환자가 각 용량 수준의 첫 번째 환자 및 다음 2명의 환자 사이에 7일의 최소 간격으로 각 용량 수준에 등록된다.

연구는 최대 용인 용량이 확립될 때까지 3 + 3 용량-증가 계획을 따르며; 용량 증가, 용량 축소, 또는 용량 수준 확장은 각 용량 수준에서 DLT의 발생에 기초하여 진행된다.

다음 코호트에 대한 다음 용량 수준을 결정하기 전에 상기 용량 수준에서 주기 1을 완료하는 적어도 3명의 환자의 코호트의 평가가 필요하다.

3명의 환자 중 1명에서 DLT가 관찰되면, 3명의 추가 환자가 동일한 용량에서 등록된다.

6명의 환자 중 1명에서 DLT가 관찰되면,

- 추가 환자가 필요하지 않고,

- 다음 용량 수준이 열린다.

≥2명의 환자에서 DLT가 관찰되면, 이전 용량 수준은 MTD이다.

주기 1의 완료 후 환자는 요법을 계속한다.

연구 계획이 도 1에 나타나 있다.

연구 치료 세부사항: 리보세라닙은 100 mg 및 200 mg 필름 코팅정으로서 제공된다. 정제 조성은 리보세라닙, 전호화 전분, 미세결정 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈(K-29/32), 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 오파드라이 화이트, 및 물을 포함한다. 연구를 위한 리보세라닙 용량은 매일 1회 경구 투여된 400 mg, 500 mg, 600 mg, 및 선택적으로 300 mg이고, 투여 시간은 연구 기간 내내 일관되어야 한다. 파클리탁셀은 리보세라닙 투여 후 60분 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다.

실시예 2: 다중 약물 관련 수송체 억제 분석(P-gp 및 BCRP)

목적: MDCK-MDR1 세포를 가로지르는 방사성 표지된 P-gp 기질([³H]-디곡신) 및 Caco-2 세포를 가로지르는 BCRP 프로브([³H]-에스트론 3-설페이트)의 수송체 매개 기저측(basolateral)부터 정점(apical)까지의(B-A) 겉보기 투과성(P_app)을 억제하는 리보세라닙의 잠재성 평가

실험 절차:

P- gp 억제 분석: NIH(Rockville, MD, USA)로부터 얻은 MDCK-MDR1 세포를 계대수 6-30 사이에서 사용한다. 세포를 3.4 x 10⁵ 세포/cm²로 밀리포어 멀티스크린 트랜스웰(Millipore Multiscreen Transwell) 플레이트에 시딩한다. 세포를 DMEM에서 배양하고 배지를 3일에 교체한다. 4일에, P-gp 억제 연구를 수행한다. 세포 배양 및 분석 인큐베이션을 95%의 상대 습도를 갖는 5% CO₂의 분위기에서 37℃에서 수행한다. 분석 당일, 기저측 및 정점 표면 모두를 가온(37℃) 수송 완충액(25 mM HEPES 및 4.45 mM 글루코스를 함유하는 HBSS, pH 7.4)으로 2회 세척하여 단층을 제조한다. 이후, 세포를 37℃에서 30분 동안 정점 및 기저측 구획 모두에서 시험 화합물 또는 양성 대조군 억제제(사이클로스포린 A)를 함유하는 수송 완충제와 함께 사전 인큐베이션한다. 5 μM의 최종 디곡신 농도(최종 DMSO 농도 1% v/v)를 제공하기 위해 수송 완충액에, 디곡신, 및 해당되는 경우 시험 화합물을 희석하여 투여 용액을 제조한다. 형광 무결성 마커 루시퍼 엘로우(lucifer yellow)를 비히클 또는 시험 화합물 함유 수송 완충액에서 리시버 용액에서 제조한다. 사전 인큐베이션 후, 수송 완충액을 정점 및 기저측 구획 모두로부터 제거하고, 적절한 투여 또는 리시버 용액으로 대체한다. B-A 투과성 평가를 위해, 수송 완충액을 기저측 동반 플레이트로부터 제거하고, 투여 용액으로 대체한다. 루시퍼 옐로우 및 해당하는 경우 시험 화합물(최종 DMSO 농도 1% v/v)을 함유하는 신선한 수송 완충액을 정점 구획 삽입물에 첨가한 다음, 동반 플레이트에 넣는다.

90분 인큐베이션 후, 정점 구획 삽입물 및 동반 플레이트를 분리하고, 분석을 위해 구획을 샘플링한다. 7가지 농도의 시험 화합물(경구 투여 약물의 경우 전형적으로 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 및 300 μM; 높은 장 내강 농도 반영)을 비히클 대조군(0 μM)과 함께 평가한다. 그러나, 농도 범위의 선택은 시험 화합물 용해도에 따라 달라지며, 범위는 그에 따라 증가하거나 감소할 수 있다. 각 시험 화합물 농도의 3 반복 결정을 수행한다. 양성 대조군 억제제를 동시에 평가한다. [³H]-디곡신을 액체 섬광 계수에 의해 정량화하여 분당 분해(disintegrations per minute, dpm)를 제공한다. 형광측정 분석을 사용하여 루시퍼 옐로우 투과를 모니터링함으로써 실험 전반에 걸쳐 단층의 무결성을 확인한다. 단층이 손상되면 루시퍼 옐로우 투과가 높다. 루시퍼 옐로우 P_app 값이 하나의 웰에서 미리 정의된 임계를 초과하나 상기 웰에서 프로브 기질에 대해 도출된 P_app 결과가 나머지 복제 웰에서 결정된 것과 유사하면(루시퍼 옐로우 역치 이내), 책임있는 과학자의 과학적 판단에 기초하여, 세포 단층은 허용가능한 것으로 간주될 수 있다. 그렇지 않은 경우, 영향을 받은 단층으로부터의 결과는 IC₅₀ 결정으로부터 제외된다. 임의의 제외의 영향을 평가할 것이고, IC₅₀의 정확성에 대한 데이터 포인트의 신뢰도를 기반으로 분석을 반복할지 여부를 결정할 것이다.

BCRP 억제 분석: ATCC로부터 얻은 Caco-2 세포를 계대수 40-60 사이에서 사용한다. 세포를 1 x 10⁵ 세포/cm²로 밀리포어 멀티스크린 트랜스웰 플레이트에 시딩한다. 세포를 DMEM에서 배양하고 배지를 2일 또는 3일마다 교체한다. 20일에, BCRP 억제 연구를 수행한다. 세포 배양 및 분석 인큐베이션을 95%의 상대 습도를 갖는 5% CO₂의 분위기에서 37℃에서 수행한다. 분석 당일, 기저측 및 정점 표면 모두를 가온(37℃) 수송 완충액(25 mM HEPES 및 4.45 mM 글루코스를 함유하는 HBSS, pH 7.4)으로 2회 세척하여 단층을 제조한다. 이후, 세포를 37℃에서 30분 동안 정점 및 기저측 구획 모두에서 시험 화합물 또는 양성 대조군 억제제(노보바이오신)를 함유하는 수송 완충제와 함께 사전 인큐베이션한다. 1 μM의 최종 에스트론 3-설페이트 농도(최종 DMSO 농도 1% v/v)를 제공하기 위해 수송 완충액에, 에스트론 3-설페이트, 및 해당되는 경우 시험 화합물을 희석하여 투여 용액을 제조한다. 형광막 무결성 마커 루시퍼 엘로우를 비히클 또는 시험 화합물 함유 수송 완충액에서 리시버 용액에서 제조한다. 사전 인큐베이션 후, 수송 완충액을 정점 및 기저측 구획 모두로부터 제거하고, 적절한 투여 또는 리시버 용액으로 대체한다. B-A 투과성 평가를 위해, 수송 완충액을 기저측 동반 플레이트로부터 제거하고, 투여 용액으로 대체한다. 루시퍼 옐로우 및 해당하는 경우 시험 화합물(최종 DMSO 농도 1% v/v)을 함유하는 신선한 수송 완충액을 정점 구획 삽입물에 첨가한 다음, 동반 플레이트에 넣는다. 90분 인큐베이션 후, 정점 구획 삽입물 및 동반 플레이트를 분리하고, 분석을 위해 구획을 샘플링한다. 7가지 농도의 시험 화합물(경구 투여 약물의 경우 전형적으로 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 및 300 μM; 높은 장 내강 농도 반영)을 비히클 대조군(0 μM)과 함께 평가한다. 그러나, 농도 범위의 선택은 시험 화합물 용해도에 따라 달라지며, 범위는 그에 따라 증가하거나 감소할 수 있다. 각 시험 화합물 농도의 3 반복 결정을 수행한다. 양성 대조군 억제제를 동시에 평가한다. [³H]-에스트론 3-설페이트를 액체 섬광 계수에 의해 정량화하여 분당 분해(dpm)를 제공한다. 형광측정 분석을 사용하여 루시퍼 옐로우 투과를 모니터링함으로써 실험 전반에 걸쳐 단층의 무결성을 확인한다. 단층이 손상되면 루시퍼 옐로우 투과가 높다. 루시퍼 옐로우 P_app 값이 하나의 웰에서 미리 정의된 임계를 초과하나 상기 웰에서 프로브 기질에 대해 도출된 P_app 결과가 나머지 복제 웰에서 결정된 것과 유사하면(루시퍼 옐로우 역치 이내), 책임있는 과학자의 과학적 판단에 기초하여 세포 단층은 허용가능한 것으로 간주될 수 있다. 그렇지 않은 경우, 영향을 받은 단층으로부터의 결과는 IC₅₀ 결정으로부터 제외된다. 임의의 제외의 영향을 평가할 것이고, IC₅₀의 정확성에 대한 데이터 포인트의 신뢰도를 기반으로 분석을 반복할지 여부를 결정할 것이다.

데이터 분석: 프로브 기질의 보정된 B-A P_app는 가장 높은 농도의 양성 대조군 억제제(100% 수송체 억제 제공)의 존재 하에 결정된 그의 평균 수동적 P_app를 빼서 계산한다. 비히클 웰(0 μM 시험 화합물)로부터의 평균 보정된 B-A P_app는 100% 수송 활성으로서 정의되며, 이 값은 이후에 모든 다른 시험 화합물 농도에 대한 백분율 대조군 수송 활성을 계산하는 데 사용된다. 백분율 대조군 수송 활성을 시험 화합물 농도에 대해 플롯팅하고 피팅하여 IC₅₀ 값(수송 활성의 50% 억제를 생성하는 시험 화합물 농도)을 계산한다.

결과: P-gp 및 BCRP에 대한 IC₅₀은 각각 15.6 ± 2.7 μM 및 0.7 ± 0.06 μM이었다. 이들 결과는 리보세라닙이 다중 약물 저항성 관련 수송체의 억제를 통해 수반되는 탁산 처리의 항종양 활성을 향상시키는 잠재력이 있다는 것을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 구현예가 본원에 표시되고 기재되었지만, 이러한 구현예는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 다양한 변화, 변경, 및 대체가 본 발명을 벗어나지 않으면서 당업자에게 발생할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 구현예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이러한 청구항의 범위 내의 방법 및 구조 및 이들의 균등물이 이에 의해 커버되는 것으로 의도된다.

Claims

a) 리보세라닙(rivoceranib), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 파클리탁셀(paclitaxel), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제3항에 있어서, 리보세라닙의 약학적으로 허용가능한 염은 메실레이트 염인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙은 100 mg 내지 1000 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙은 150 mg 내지 800 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙은 200 mg 내지 700 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙은 700 mg 미만의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙은 약 200 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙은 약 300 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙은 약 400 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙은 약 500 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙은 약 600 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 700 mg 미만인 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙의 총 일일 용량은 685 mg 미만인 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙은 경구로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙은 건조 분말, 액체, 캡슐, 펠렛 또는 정제로서 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙은 정제로서 투여되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 정제는 필름 코팅정인 방법.
제18항에 있어서, 정제는 약 100 mg의 양의 리보세라닙을 포함하는 것인 방법.
제18항에 있어서, 정제는 약 200 mg의 양의 리보세라닙을 포함하는 것인 방법.
제18항에 있어서, 정제는 전호화 전분, 미세결정 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈(K-29/32), 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트 및 오파드라이 화이트(Opadry white) 중 하나 이상을 추가로 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙은 매일 1회 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 리보세라닙은 매일 2회 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 100 mg/m² 이하의 양으로 파클리탁셀을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 10 mg/m² 내지 100 mg/m²의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 50 mg/m² 내지 90 mg/m²의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 약 80 mg/m²의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 경구로 또는 비경구로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 비경구로 투여되는 것인 방법.
제32항에 있어서, 비경구 투여는 정맥내, 피내, 근육내 또는 피하 투여로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 리보세라닙의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 리보세라닙의 투여 약 1시간 후에 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 1시간 미만의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 약 1시간의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 30-60분의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 매주 1회 이하로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 매주 적어도 1회 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 매주 1회 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 매월 1회 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 매월 2회 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 매월 3회 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 파클리탁셀 및 단백질 캐리어를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀은 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서 투여되는 것인 방법.
제47항에 있어서, 나노입자 내의 파클리탁셀은 알부민으로 코팅되는 것인 방법.
제47항에 있어서, 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 것인 방법.
제47항에 있어서, 나노입자 조성물에서 알부민 및 파클리탁셀의 중량 비율은 약 9:1인 것인 방법.
제1항에 있어서, 파클리탁셀의 투여 전에, 예비투약이 투여되는 것인 방법.
제51항에 있어서, 예비투약은 덱사메타손, 디펜하이드라민 또는 파모티딘 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
제51항에 있어서, 예비투약은 덱사메타손, 디펜하이드라민 및 파모티딘을 포함하는 것인 방법.
제51항에 있어서, 예비투약은
20 mg 덱사메타손;
50 mg 디펜하이드라민; 및
20 mg 파모티딘
을 포함하는 것인 방법.
제51항에 있어서, 예비투약은 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 암은 극세포종, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙을 동반한 급성 골수아구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 법랑종(Adamantinoma), 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선양 치성 종양, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병, 공격적인 NK-세포 백혈병, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 폐포 연부 육종, 법랑아세포성 섬유종, 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형 횡분근양 종양, 기저 세포 암종, 기저 유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 벨리니 관 암종, 담도암, 방광암, 아세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 브레너 종양, 기관지 종양, 기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 알려지지 않은 원발 부위의 암, 카르시노이드 종양, 암종, 상피내 암종, 음경의 암종, 알려지지 않은 원발 부위의 암종, 암육종, 캐슬만병, 중추 신경계 배아 종양, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 자궁경부암, 담관암종, 연골종, 연골육종, 척색종, 융모암종, 맥락총 유두종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구성 백혈병, 투명 세포 종양, 결장암, 결장직장 암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 데고스병, 융기성 피부섬유육종, 유피 낭종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 거대 B 세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 내막암, 자궁 내막암, 자궁내막양 종양, 장병증 관련 T-세포 림프종, 뇌실상의아세포종, 상의세포종, 유상피 육종, 적백혈병, 식도암, 비강신경아세포종, 유잉 계열의 종양, 유잉 계열 육종, 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 유방외 파제트병, 나팔관 암, 봉입기형태아(Fetus in fetu), 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 담낭암, 담낭암, 신경절교종, 신경절신경종, 위암, 위 림프종, 위장암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양, 위장관 간질 종양, 생식 세포 종양, 배세포종, 임신 융모막암종, 임신성 융모상피성 종양, 골의 거대 세포 종양, 다형성 교아종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 성선모세포종, 과립막 세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 두경부암, 심장암, 혈관모세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액학적 악성종양, 간세포 암종, 간비장 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 하인두암, 시상하부 신경교종, 염증성 유방암, 안내 흑색종, 섬세포 암종, 섬세포 종양, 청소년 골수단핵구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시 육종, 신장암, 클라츠킨 종양(Klatskin tumor), 크루켄버그 종양(Krukenberg tumor), 후두암, 후두암, 렌티고 악성 흑색종, 백혈병, 백혈병, 입술 및 구강암, 지방육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프관상피종, 림프성 백혈병, 림프종, 거대글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구증, 악성 섬유성 조직구증, 골의 악성 섬유성 조직구증, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 간상소체 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격동 생식 세포 종양, 종격동 종양, 갑상성 수질암, 수모세포종, 수모세포종, 속질상피종, 흑색종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠복 원발을 갖는 전이성 편평 경부암, 전이성 요로상피암종, 혼합 뮬레 종양, 단핵구성 백혈병, 구강암, 점액성 종양, 다발성 내분비샘 종양 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종, 균상 식육종(Mycosis Fungoides), 균상 식육종, 골수이형성 질환, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식성 질환, 점액종, 비강암, 비인두암, 비인두암종, 신생물, 신경초종, 신경모세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 안구 종양학, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 호산성과립세포종, 시신경초 수막종, 구강암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 유방의 파제트병, 판코스트 종양, 췌장암, 유두상 갑상선암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 유상피 세포 종양, 인두암, 크롬친화세포종, 중간 분화의 솔방울샘 실질 종양, 솔방울샘모세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 흉막폐 아세포종, 다배아종, 전구체 T-림프아구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 간세포 암, 원발성 간암, 원발성 복막암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막가점액종, 직장암, 신장 세포 암종, 염색체 15 상의 NUT 유전자와 관련된 호흡기 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 엉치꼬리 기형종, 침샘암, 육종, 신경초종증, 피지샘 암종, 이차 신생물, 정상피종, 장액 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 성기삭-간질 종양(Sex cord-stromal tumor), 세자리 증후군(Sezary Syndrome), 반지세포 암종, 피부암, 작은 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연 사마귀, 척수 종양, 척추 종양, 비장 번연 림프종, 편평 세포 암종, 위암, 표재 확장성 흑색종, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-간질 종양, 활액 육종, T-세포 급성 림프아구성 백혈병, T-세포 큰 과립성 림프구 백혈병, T-세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프구성 백혈병, 기형종, 말기 림프성 암, 고환암, 난포막종, 인후암, 흉선 암종, 가슴샘종, 갑상선암, 신우와 요관의 이행 세포 암, 이행 세포 암종, 요막관암, 요도암, 비뇨생식기 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질암, 베르너 모리슨 증후군, 사마귀모양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 반덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 윌름스 종양, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 암은 소화계에 영향을 미치는 암인 것인 방법.
제1항에 있어서, 암은 항문암, 장암(bowel cancer), 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭 및 담도암, 위암(gastric cancer), 위장관 간질 종양(gist), 위식도 접합부 암, 장암(intestinal cancer), 간암, 신경내분비 종양, 췌장암, 복막암, 직장암, 소장암, 위장암(stomach cancer), 또는 이의 조합인 것인 방법.
제1항에 있어서, 암은 위암인 것인 방법.
제1항에 있어서, 암은 위식도 접합부 암인 것인 방법.
제1항에 있어서, 암은 진행성 위암 또는 위식도 접합부 암인 것인 방법.
제1항에 있어서, 암은 재발성 전이성 위암 또는 위식도 접합부 암인 것인 방법.
제1항에 있어서, 암은 전이성 위암 또는 위식도 접합부 암인 것인 방법.
제1항에 있어서, 방법은 2차 요법인 것인 방법.
제1항에 있어서, 항암제, 항증식제, 화학요법제, 면역조절제, 항혈관형성제, 항염증제, 알킬화제, 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제, 진통제, 류코트리엔 길항제, β2-작용제, 항콜린제, 호르몬제, 생물학적 제제, 튜불린 결합제, 글루코코르티코이드, 코르티코스테로이드제, 항균제, 항히스타민제, 항구토제, 항말라리아제, 항바이러스제, 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 제제를, 선택적으로 방사선 요법과 함께 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 방사선 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 암은 병변을 포함하는 것인 방법.
제67항에 있어서, 병변은 투여 전 및 복수의 투여 사이 또는 투여 후 또는 둘 모두에서 측정되는 것인 방법.
제67항에 있어서, 병변은 컴퓨터 단층 촬영 스캔 또는 자기 공명 이미지를 사용한 방사학적 평가에 의해 측정되는 것인 방법.
제67항에 있어서, 병변은 조합의 투여 후에 크기가 감소된 것인 방법.
제70항에 있어서, 병변은 크기가 10% 이상 감소된 것인 방법.
제70항에 있어서, 병변은 크기가 20% 이상 감소된 것인 방법.
제70항에 있어서, 병변은 크기가 50% 이상 감소된 것인 방법.
제70항에 있어서, 병변은 크기가 75% 이상 감소된 것인 방법.
a) 티로신 키나아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 튜불린 결합제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGF) 억제제인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 선택적 혈관 내피 성장 인자 수용체-2(VEGF2) 억제제인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 아파티닙(afatinib), 알렉티닙, 아파티닙(apatinib), 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 다사티닙, 다누세르팁, 다브라페닙, 엘로티닙, 제피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, 페갑타닙, 포나티닙,라니비주맙, 레바스티닙, 레고라페닙, 리보시클립, 리보세라닙, 룩솔리티닙, 세막시닙, 소라페닙, 수니티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 토파시티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙 또는 비스모데집인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 리보세라닙 메실레이트인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 150 mg 내지 800 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 200 mg 내지 700 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 700 mg 미만의 양으로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 약 200 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 약 300 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 약 400 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제는 약 500 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 약 600 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 700 mg 미만인 것인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제의 총 일일 용량은 685 mg 미만인 것인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 경구로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 정제로서 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 매일 1회 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 매일 2회 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 탁산인 방법.
제95항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오라탁셀, 테세탁셀, 밀라탁셀, 탁소프렉신, 도세탁셀-d₆-t-Boc, 도세탁셀-f3-t-Boc, 카바지탁셀-7,10-d₆, 아베오-탁산15a.2, BMS-184476, BMS-188797, BMS-275183, SB-T-1214, SB-T-1216, SB-T-12854, SB-T-121602, SB-CST-10202 또는 DHA-SB-T-1214인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 100 mg/m² 이하의 양으로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 10 mg/m² 내지 100 mg/m²의 양으로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 50 mg/m² 내지 90 mg/m²의 양으로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 약 80 mg/m²의 양으로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 경구로 또는 비경구로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 비경구로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 티로신 키나아제 억제제의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 티로신 키나아제 억제제의 투여 약 1시간 후에 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 1시간 미만의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 약 1시간의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 30-60분의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 매주 1회 이하로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 매주 적어도 1회 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 매주 1회 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 매월 1회 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제는 매월 2회 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제의 투여 전에, 예비투약이 투여되는 것인 방법.
제114항에 있어서, 예비투약은 덱사메타손, 디펜하이드라민 또는 파모티딘 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
제114항에 있어서, 예비투약은 덱사메타손, 디펜하이드라민 및 파모티딘을 포함하는 것인 방법.
제114항에 있어서, 예비투약은
20 mg 덱사메타손;
50 mg 디펜하이드라민; 및
20 mg 파모티딘
을 포함하는 것인 방법.
제114항에 있어서, 예비투약은 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 튜불린 결합제가 투여되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 리보세라닙 및 파클리탁셀은 암을 치료하기 위해 상승적으로 작용하는 것인 방법.
제75항에 있어서, 리보세라닙 및 파클리탁셀의 투여는 리보세라닙 단독 또는 파클리탁셀 단독을 투여하는 것보다 더 효과적인 것인 방법.
제75항에 있어서, 암은 극세포종, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙을 동반한 급성 골수아구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 법랑종, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선양 치성 종양, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병, 공격적인 NK-세포 백혈병, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 폐포 연부 육종, 법랑아세포성 섬유종, 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형 횡분근양 종양, 기저 세포 암종, 기저 유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 벨리니 관 암종, 담도암, 방광암, 아세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 브레너 종양, 기관지 종양, 기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 알려지지 않은 원발 부위의 암, 카르시노이드 종양, 암종, 상피내 암종, 음경의 암종, 알려지지 않은 원발 부위의 암종, 암육종, 캐슬만병, 중추 신경계 배아 종양, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 자궁경부암, 담관암종, 연골종, 연골육종, 척색종, 융모암종, 맥락총 유두종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구성 백혈병, 투명 세포 종양, 결장암, 결장직장 암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 데고스병, 융기성 피부섬유육종, 유피 낭종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 거대 B 세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 내막암, 자궁 내막암, 자궁내막양 종양, 장병증 관련 T-세포 림프종, 뇌실상의아세포종, 상의세포종, 유상피 육종, 적백혈병, 식도암, 비강신경아세포종, 유잉 계열의 종양, 유잉 계열 육종, 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 유방외 파제트병, 나팔관 암, 봉입기형태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 담낭암, 담낭암, 신경절교종, 신경절신경종, 위암, 위 림프종, 위장암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양, 위장관 간질 종양, 생식 세포 종양, 배세포종, 임신 융모막암종, 임신성 융모상피성 종양, 골의 거대 세포 종양, 다형성 교아종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 성선모세포종, 과립막 세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 두경부암, 심장암, 혈관모세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액학적 악성종양, 간세포 암종, 간비장 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 하인두암, 시상하부 신경교종, 염증성 유방암, 안내 흑색종, 섬세포 암종, 섬세포 종양, 청소년 골수단핵구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시 육종, 신장암, 클라츠킨 종양, 크루켄버그 종양, 후두암, 후두암, 렌티고 악성 흑색종, 백혈병, 백혈병, 입술 및 구강암, 지방육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프관상피종, 림프성 백혈병, 림프종, 거대글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구증, 악성 섬유성 조직구증, 골의 악성 섬유성 조직구증, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 간상소체 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격동 생식 세포 종양, 종격동 종양, 갑상성 수질암, 수모세포종, 수모세포종, 속질상피종, 흑색종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠복 원발을 갖는 전이성 편평 경부암, 전이성 요로상피암종, 혼합 뮬레 종양, 단핵구성 백혈병, 구강암, 점액성 종양, 다발성 내분비샘 종양 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 균상 식육종, 골수이형성 질환, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식성 질환, 점액종, 비강암, 비인두암, 비인두암종, 신생물, 신경초종, 신경모세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 안구 종양학, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 호산성과립세포종, 시신경초 수막종, 구강암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 유방의 파제트병, 판코스트 종양, 췌장암, 유두상 갑상선암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 유상피 세포 종양, 인두암, 크롬친화세포종, 중간 분화의 솔방울샘 실질 종양, 솔방울샘모세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 흉막폐 아세포종, 다배아종, 전구체 T-림프아구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 간세포 암, 원발성 간암, 원발성 복막암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막가점액종, 직장암, 신장 세포 암종, 염색체 15 상의 NUT 유전자와 관련된 호흡기 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 엉치꼬리 기형종, 침샘암, 육종, 신경초종증, 피지샘 암종, 이차 신생물, 정상피종, 장액 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 성기삭-간질 종양, 세자리 증후군, 반지세포 암종, 피부암, 작은 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연 사마귀, 척수 종양, 척추 종양, 비장 번연 림프종, 편평 세포 암종, 위암, 표재 확장성 흑색종, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-간질 종양, 활액 육종, T-세포 급성 림프아구성 백혈병, T-세포 큰 과립성 림프구 백혈병, T-세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프구성 백혈병, 기형종, 말기 림프성 암, 고환암, 난포막종, 인후암, 흉선 암종, 가슴샘종, 갑상선암, 신우와 요관의 이행 세포 암, 이행 세포 암종, 요막관암, 요도암, 비뇨생식기 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질암, 베르너 모리슨 증후군, 사마귀모양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 반덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 윌름스 종양, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
제75항에 있어서, 암은 소화계에 영향을 미치는 암인 것인 방법.
제75항에 있어서, 암은 항문암, 장암, 결장암, 결장직장 암, 식도암, 담낭 및 담도암, 위암, 위장관 간질 종양, 위식도 접합부 암, 장암, 간암, 신경내분비 종양, 췌장암, 복막암, 직장암, 소장암, 위장암, 또는 이의 조합인 것인 방법.
제75항에 있어서, 암은 위암인 것인 방법.
제75항에 있어서, 암은 위식도 접합부 암인 것인 방법.
제75항에 있어서, 암은 진행성 위암 또는 위식도 접합부 암인 것인 방법.
제75항에 있어서, 암은 재발성 전이성 위암 또는 위식도 접합부 암인 것인 방법.
제75항에 있어서, 암은 전이성 위암 또는 위식도 접합부 암인 것인 방법.
제75항에 있어서, 2차 요법인 것인 방법.
제75항에 있어서, 항암제, 항증식제, 화학요법제, 면역조절제, 항혈관형성제, 항염증제, 알킬화제, 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제, 진통제, 류코트리엔 길항제, .베타.2-작용제, 항콜린제, 호르몬제, 생물학적 제제, 튜불린 결합제, 글루코코르티코이드, 코르티코스테로이드제, 항균제, 항히스타민제, 항말라리아제, 항바이러스제, 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 제제를, 선택적으로 방사선 요법과 함께 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제75항에 있어서, 암은 병변을 포함하는 것인 방법.
제132항에 있어서, 병변은 조합을 투여하기 전 및 조합의 복수의 투여 사이 또는 조합의 투여 후 또는 둘 모두에서 측정되는 것인 방법.
제133항에 있어서, 병변은 컴퓨터 단층 촬영 스캔 또는 자기 공명 이미지를 사용한 방사학적 평가에 의해 측정되는 것인 방법.
제132항에 있어서, 병변은 조합의 투여 후에 크기가 감소된 것인 방법.
제135항에 있어서, 병변은 크기가 10% 이상 감소된 것인 방법.
제135항에 있어서, 병변은 크기가 20% 이상 감소된 것인 방법.
제135항에 있어서, 병변은 크기가 50% 이상 감소된 것인 방법.
제135항에 있어서, 병변은 크기가 75% 이상 감소된 것인 방법.
제135항에 있어서, 병변은 리보세라닙 단독 또는 파클리탁셀 단독이 투여된 것보다 크기가 감소된 것인 방법.
a) 리보세라닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 80 mg/m² 이하의 파클리탁셀
의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
a) 685 mg 이하의 리보세라닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 파클리탁셀
의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
a) 685 mg 이하의 리보세라닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 80 mg/m² 이하의 파클리탁셀
의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
a) 리보세라닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 파클리탁셀
의 조합을 투여하는 단계를 포함하고, 리보세라닙 및 파클리탁셀이 상승적으로 작용하는, 암 치료 방법.