TW202033189A - 醫藥學方法 - Google Patents

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carcinoma
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阿洛 Ｎ 麥金
金凡珍
金成哲
朴哲禧
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美商Ｌｓｋ生命伙伴股份有限公司（亦以艾勒華療法公司名義營業）
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Abstract

本文提供用於治療疾病之方法，其包含投與酪胺酸激酶抑制劑與微管蛋白結合劑之組合。

Description

醫藥學方法
癌症仍為對人類健康最為致命的威脅之一，在美國每年影響超過1百萬新患者。儘管在某些癌症之醫學治療中已存在顯著發展，但當前治療方法仍然具有相對非選擇性：手術移除患病組織；放射線療法收縮實體腫瘤；及化學療法殺死快速分裂細胞。此等治療可產生許多副作用，在一些情況下，其嚴重到限制可給定之劑量且因此排除潛在有效藥物之使用。
胃癌為全球第四大最常見之癌症且第四大最常見之癌症相關死亡原因。手術切除對局部癌症之完全治癒有效。然而，患有局部晚期、轉移性或復發性癌症之患者不可做手術。對於此類患者，藉由全身性化學療法延長存活持續時間為原發性治療；然而，患有晚期胃癌之患者之第一線療法的反應率低於50%。對第一線化學療法起反應之大部分患者仍經歷腫瘤演進，通常發展為腹膜轉移瘤及全身性病況惡化，導致20-50%患者需要第二線化學療法。
利維拉尼(亦稱為YN968D1，在中國作為阿帕替尼開發且以Aitan®出售)為經口投與之小分子酪胺酸激酶抑制劑，其對VEGFR-2/激酶插入域受體具有選擇性。利維拉尼在中國已受到批准用於治療晚期胃癌，且已接受用於治療來自歐洲、FDA及韓國的MFDS之胃癌之孤兒醫學產品名稱。根據近期綜述(參見L. J. Scott, 「Apatinib: A Review in Advanced Gastric Cancer and Other Advanced Cancers,」Drugs ,2018 ,78(7) , 747-758)，「需要進一步臨床經歷及長期藥物警戒資料以更準確地確定阿帕替尼之功效及安全概況，包括其與其他化學療法藥劑組合之用途……」。
太平洋紫杉醇為經批准用於治療卵巢癌、乳癌、卡波西氏肉瘤及肺癌之微管蛋白結合劑。其藉由靜脈內注射投與。
Figure 02_image001
Figure 02_image003
太平洋紫杉醇 利維拉尼
近期文章(參見Wong等人, 「Estimation of clinical trial success rates and related parameters」, Biostatistics, 2018)發現低於14%之臨床試驗最終產生經批准藥物，而在腫瘤學領域中臨床試驗之最低成功率僅為3.4%。
需要癌症及贅生性疾病之有效治療。
需要具有減少的治療毒性之癌症的有效治療。
需要具有較少副作用之癌症的有效治療。
需要具有較不嚴重副作用之癌症的有效治療。
需要允許投與較低劑量之癌症的有效治療。
需要具有較長存活率之癌症的有效治療。
需要具有更適宜的投與方法之癌症的有效治療。
需要治療癌症及其他疾病之組合療法模式。
本文提供用於治療疾病之方法。本文進一步提供用於治療疾病之方法，其包含投與利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽及太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其包含投與利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽及太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其包含投與利維拉尼及太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其包含投與利維拉尼之醫藥學上可接受之鹽及太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其包含投與甲磺酸利維拉尼及太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。
本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼以100 mg至1000 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼以150 mg至800 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼以200 mg至700 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼以小於700 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼以約200 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼以約300 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼以約400 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼以約500 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼以約600 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼之總日劑量小於700 mg。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼之總日劑量小於685 mg。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼係經口投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼係以乾粉、液體、膠囊、丸粒或錠劑形式投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼係以錠劑形式投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中錠劑為膜衣錠劑。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中錠劑包含約100 mg之量的利維拉尼。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中錠劑包含約200 mg之量的利維拉尼。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中錠劑進一步包含預糊化澱粉、微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、聚維酮(K-29/32)、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂及Opadry white中之一或多者。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼每天投與一次。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼每天投與兩次。
本文進一步提供用於治療疾病之方法，其包含投與利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽及太平洋紫杉醇。本文進一步提供用於治療疾病之方法，其包含投與利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽及太平洋紫杉醇之醫藥學上可接受之鹽。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其包含以不超過100 mg/m2 之量投與太平洋紫杉醇。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇以10 mg/m2 至100 mg/m2 之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇以50 mg/m2 至90 mg/m2 之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇以約80 mg/m2 之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇係經口或非經腸投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇係非經腸投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中非經腸投與係選自靜脈內、皮內、肌肉內或皮下投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇係靜脈內投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇在投與利維拉尼之後投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇在投與利維拉尼之後約一小時投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇之投藥時間歷經小於一小時。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇之投藥時間歷經約一小時。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇之投藥時間歷經30-60分鐘。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇一週投與不超過一次。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇一週投與至少一次。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇一週投與一次。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇一個月投與一次。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇一個月投與兩次。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇一個月投與三次。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇係呈包含奈米粒子之組合物投與，該等奈米粒子包含太平洋紫杉醇及蛋白質載劑。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中太平洋紫杉醇係呈包含奈米粒子之組合物投與，該等奈米粒子包含太平洋紫杉醇及白蛋白。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中奈米粒子中之太平洋紫杉醇係使用白蛋白包覆。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中奈米粒子之平均直徑不超過約200 nm。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該等奈米粒子之平均直徑不超過約200 nm。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中奈米粒子組合物中白蛋白與太平洋紫杉醇之重量比為約9:1。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中在投與太平洋紫杉醇之前，投與療前用藥。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該療前用藥包含地塞米松、苯海拉明或法莫替丁中之一或多者。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該療前用藥包含地塞米松、苯海拉明及法莫替丁。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該療前用藥包含20 mg地塞米松、50 mg苯海拉明及20 mg法莫替丁。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該療前用藥係靜脈內投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症係選自棘皮瘤、腺泡細胞癌、聽神經瘤、肢端小痣性黑色素瘤、頂端汗腺瘤、急性嗜酸性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性成熟型骨髓母細胞白血病、急性骨髓樹突狀細胞白血病、急性骨髓性白血病、急性前髓細胞性白血病、牙釉質瘤、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、牙源性腺樣瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞纖維瘤、肛門癌、退行性大細胞淋巴瘤、退行性甲狀腺癌、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、基底樣癌瘤、B細胞白血病、B細胞淋巴瘤、貝里尼管癌(Bellini duct carcinoma)、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、骨腫瘤、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、乳癌、布倫納氏瘤、支氣管腫瘤、細支氣管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、原發部位不明之癌症、類癌腫瘤、癌瘤、原位癌、陰莖癌、原發部位不明之癌瘤、癌肉瘤、卡索氏疾病(Castleman's Disease)、中樞神經系統胚胎腫瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤、子宮頸癌、膽管癌、軟骨瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性單核細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、慢性嗜中性球白血病、透明細胞腫瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、德戈斯病(Degos disease)、隆凸性皮膚纖維肉瘤、皮樣囊腫、促結締組織增生小型圓形細胞腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、胚胎性癌、內胚層竇瘤、子宮內膜癌、子宮內膜子宮癌、子宮內膜樣腫瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、上皮狀肉瘤、紅白血病、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏家族腫瘤、尤文氏家族肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、乳腺外佩吉特氏病(Extramammary Paget's disease)、輸卵管癌、胎內胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、膽囊癌、膽囊癌、神經節膠質細胞瘤、細胞節神經瘤、胃癌(Gastric Cancer)、胃淋巴瘤、胃腸癌、胃腸類癌瘤、胃腸道間質瘤、胃腸道間質瘤、生殖細胞瘤、胚細胞瘤、妊娠期絨膜癌、妊娠期滋養細胞腫瘤、骨巨細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、大腦膠質瘤病、球狀血管瘤、升糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞腫瘤、毛細胞白血病、毛細胞白血病、頭頸癌、頭頸癌、心臟癌、血管母細胞瘤、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤、血液惡性病、肝細胞癌、肝脾T細胞淋巴瘤、遺傳性乳房-卵巢癌症候群、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘腦神經膠質瘤、發炎性乳癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞癌瘤、胰島細胞腫瘤、幼年型骨髓單核細胞性白血病、卡堡肉瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌、克拉斯金腫瘤(Klatskin tumor)、柯根勃瘤(Krukenberg tumor)、喉癌、喉癌、惡性小痣性黑色素瘤、白血病、白血病、唇及口腔癌、脂肉瘤、肺癌、黃體瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮癌、淋巴球性白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、惡性纖維組織細胞瘤、惡性纖維組織細胞瘤、骨之惡性纖維組織細胞瘤、惡性神經膠質瘤、惡性間皮瘤、惡性周邊神經鞘瘤、惡性橫紋肌瘤、惡性神經肌肉缺陷瘤、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱隔生殖細胞腫瘤、縱隔瘤、甲狀腺髓樣癌、髓母細胞瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、黑色素瘤、腦脊髓膜瘤、梅克爾細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、間皮瘤、間皮瘤、潛伏原發性轉移性鱗狀頸癌、轉移性尿道上皮癌、混合苗勒氏管腫瘤、單核細胞性白血病、口腔癌、黏液性瘤、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良疾病、骨髓發育不良症候群、骨髓白血病、骨髓肉瘤、骨髓增生性疾病、黏液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌瘤、贅瘤、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、結節性黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、眼部腫瘤、少突星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、嗜酸細胞瘤、視神經鞘腦脊髓膜瘤、口部癌、口部癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮瘤、卵巢生殖細胞瘤、低惡性度卵巢腫瘤、乳房之佩吉特氏病(Paget's disease of the breast)、肺上溝瘤、胰臟癌、乳頭狀甲狀腺癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、血管周上皮狀細胞瘤、咽部癌、嗜鉻細胞瘤、中間分化之松果體實質細胞腫瘤、松果體母細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體腫瘤、漿細胞贅瘤、胸膜肺母細胞瘤、多胚胎瘤、前驅體T-淋巴母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性肝細胞癌、原發性肝癌、原發性腹膜癌、原始神經外胚層瘤、前列腺癌、腹膜假黏液瘤、直腸癌、腎細胞癌瘤、染色體15上涉及NUT基因的呼吸道癌瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、李希特氏症轉化(Richter's transformation)、薦椎尾骨畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、神經鞘瘤病、皮脂腺癌瘤、繼發性贅瘤、精原細胞瘤、漿液腫瘤、塞特利氏-雷迪格細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、性索基質腫瘤、塞紮萊症候群、印戒細胞癌、皮膚癌、小藍圓細胞腫瘤、小細胞癌瘤、小細胞肺癌、小細胞淋巴瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、生長抑制素瘤、煤煙疣、脊髓腫瘤、脊柱腫瘤、脾邊緣區淋巴瘤、鱗狀細胞癌、胃癌(Stomach cancer)、淺表擴散性黑色素瘤、小腦幕上原始神經外胚層瘤、表面上皮-間質腫瘤、滑膜肉瘤、T細胞急性淋巴母細胞白血病、T細胞大顆粒淋巴細胞白血病、T細胞白血病、T細胞淋巴瘤、T細胞前淋巴細胞性白血病、畸胎瘤、晚期淋巴癌、睪丸癌、泡膜細胞瘤、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行性細胞癌、移行性細胞癌、臍尿管癌、尿道癌、泌尿生殖系統贅瘤、子宮肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、陰道癌、弗納-莫里森症候群、疣狀癌、視神經路徑神經膠質瘤、外陰癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、沃辛氏腫瘤(Warthin's tumor)、威耳姆氏腫瘤(Wilms' tumor)，或其任何組合。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症為影響消化系統之癌症。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症為肛門癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌及膽道癌、胃癌、胃腸道間質瘤(gist)、胃食道接合處癌、腸癌、肝癌、神經內分泌腫瘤、胰臟癌、腹膜癌、直腸癌、小腸癌、胃癌或其組合。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症為胃癌。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症為胃食道接合處癌。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症為晚期胃癌或胃食道接合處癌。本文進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症為復發性轉移性胃癌或胃食道接合處癌。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症為轉移性胃癌或胃食道接合處癌。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該方法為第二線療法。
本文進一步提供用於治療癌症之方法，其進一步包含投與一或多種選自由以下組成之群的額外試劑：抗癌劑、抗增生劑、化學治療劑、免疫調節劑、抗血管生成劑、消炎劑、烷基化劑、類固醇及非類固醇消炎劑、疼痛舒解劑、白三烯拮抗劑、β2-促效劑、抗膽鹼激導性劑、激素劑、生物試劑、微管蛋白結合劑、糖皮質激素、皮質類固醇試劑、抗細菌劑、抗組織胺、止吐劑、抗瘧疾劑、抗病毒劑，及抗生素；並且視情況伴隨放射療法。
本文進一步提供用於治療癌症之方法，其進一步包含投與放射療法。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症包含病灶。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中病灶在投與之前及在複數次投與之間或在投與之後或在兩者中量測。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中病灶藉由放射學評估使用電腦斷層攝影掃描或磁共振成像來量測。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中在投與組合之後，病灶之尺寸減小。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中病灶之尺寸減小至少10%。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中病灶之尺寸減小至少20%。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中病灶之尺寸減小至少50%。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中病灶之尺寸減小至少75%。
本文進一步提供用於治療癌症之方法，其包含投與酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑為血管內皮生長因子受體(VEGF)抑制劑。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑為選擇性血管內皮生長因子受體-2 (VEGF2)抑制劑。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑係阿法替尼、艾樂替尼、阿帕替尼、阿西替尼、博舒替尼、布加替尼、卡奈替尼、克唑替尼、色瑞替尼、達沙替尼、達努塞替、達拉非尼、厄洛替尼、吉非替尼、依魯替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、樂伐替尼、來那替尼、尼羅替尼、尼達尼布、奧希替尼、帕博昔布、帕佐泮尼、派加替尼、普納替尼、蘭比珠單抗、瑞把替尼、瑞格非尼、瑞博西尼、利維拉尼、盧佐替尼、司馬西尼、索拉非尼、舒尼替尼、替沃紮尼、曲美替尼、托法替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、維羅非尼或維莫德吉。
本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑為利維拉尼。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑為甲磺酸利維拉尼。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑以150 mg至800 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑以200 mg至700 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑以小於700 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑以約200 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑以約300 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑以約400 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑以約500 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑以約600 mg之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量小於700 mg。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量小於685 mg。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑係經口投與。
本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑係以錠劑形式投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑每天投與一次。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中酪胺酸激酶抑制劑每天投與兩次。
本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑為紫杉烷。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該紫杉烷為太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(Docetaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel)、拉洛他賽(Larotaxel)、奧拉他賽(Orataxel)、替司他賽(Tesetaxel)、米拉他賽(Milataxel)、他克普辛(Taxoprexin)、多西他賽-d6 -t-Boc、多西他賽-f3-t-Boc、卡巴他賽-7,10-d6 、abeo-紫杉烷15a.2、BMS-184476、BMS-188797、BMS-275183、SB-T-1214、SB-T-1216、SB-T-12854、SB-T-121602、SB-CST-10202或DHA-SB-T-1214。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑以不超過100mg/m2 之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑以10mg/m2 至100mg/m2 之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑以50mg/m2 至90mg/m2 之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑以約80mg/m2 之量投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑係經口或非經腸投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑係非經腸投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑係靜脈內投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中在投與酪胺酸激酶抑制劑之後投與微管蛋白結合劑。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑在投與酪胺酸激酶抑制劑之後約一小時投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑之投藥時間歷經小於一小時。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑之投藥時間歷經約一小時。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑之投藥時間歷經30-60分鐘。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑一週投與不超過一次。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑一週投與至少一次。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑一週投與一次。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑一個月投與一次。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中微管蛋白結合劑一個月投與兩次。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中在投與微管蛋白結合劑之前，投與療前用藥。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該療前用藥包含地塞米松、苯海拉明或法莫替丁中之一或多者。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中療前用藥包含地塞米松、苯海拉明及法莫替丁。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該療前用藥包含20 mg地塞米松、50 mg苯海拉明及20 mg法莫替丁。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該療前用藥係靜脈內投與。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中投與微管蛋白結合劑。
本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中利維拉尼及太平洋紫杉醇以協同作用治療癌症。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中投與利維拉尼及太平洋紫杉醇比投與單獨利維拉尼或單獨太平洋紫杉醇更有效。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症係選自棘皮瘤、腺泡細胞癌、聽神經瘤、肢端小痣性黑色素瘤、頂端汗腺瘤、急性嗜酸性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性成熟型骨髓母細胞白血病、急性骨髓樹突狀細胞白血病、急性骨髓性白血病、急性前髓細胞性白血病、牙釉質瘤、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、牙源性腺樣瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞纖維瘤、肛門癌、退行性大細胞淋巴瘤、退行性甲狀腺癌、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、基底樣癌瘤、B細胞白血病、B細胞淋巴瘤、貝里尼管癌、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、骨腫瘤、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、乳癌、布倫納氏瘤、支氣管腫瘤、細支氣管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤、原發部位不明之癌症、類癌腫瘤、癌瘤、原位癌、陰莖癌、原發部位不明之癌瘤、癌肉瘤、卡索氏疾病、中樞神經系統胚胎腫瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤、子宮頸癌、膽管癌、軟骨瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性單核細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、慢性嗜中性球白血病、透明細胞腫瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、德戈斯病(Degos disease)、隆凸性皮膚纖維肉瘤、皮樣囊腫、促結締組織增生小型圓形細胞腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、胚胎性癌、內胚層竇瘤、子宮內膜癌、子宮內膜子宮癌、子宮內膜樣腫瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、上皮狀肉瘤、紅白血病、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏家族腫瘤、尤文氏家族肉瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、乳腺外佩吉特氏病、輸卵管癌、胎內胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、膽囊癌、膽囊癌、神經節膠質細胞瘤、細胞節神經瘤、胃癌(Gastric Cancer)、胃淋巴瘤、胃腸癌、胃腸類癌瘤、胃腸道間質瘤、胃腸道間質瘤、生殖細胞瘤、胚細胞瘤、妊娠期絨膜癌、妊娠期滋養細胞腫瘤、骨巨細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、大腦膠質瘤病、球狀血管瘤、升糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞腫瘤、毛細胞白血病、毛細胞白血病、頭頸癌、頭頸癌、心臟癌、血管母細胞瘤、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤、血液惡性病、肝細胞癌、肝脾T細胞淋巴瘤、遺傳性乳房-卵巢癌症候群、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘腦神經膠質瘤、發炎性乳癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞癌瘤、胰島細胞腫瘤、幼年型骨髓單核細胞性白血病、卡堡肉瘤、卡堡氏肉瘤、腎癌、克拉斯金腫瘤、柯根勃瘤、喉癌、喉癌、惡性小痣性黑色素瘤、白血病、白血病、唇及口腔癌、脂肉瘤、肺癌、黃體瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮癌、淋巴球性白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、惡性纖維組織細胞瘤、惡性纖維組織細胞瘤、骨之惡性纖維組織細胞瘤、惡性神經膠質瘤、惡性間皮瘤、惡性周邊神經鞘瘤、惡性橫紋肌瘤、惡性神經肌肉缺陷瘤、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱隔生殖細胞腫瘤、縱隔瘤、甲狀腺髓樣癌、髓母細胞瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、黑色素瘤、腦脊髓膜瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、間皮瘤、潛伏原發性轉移性鱗狀頸癌、轉移性尿道上皮癌、混合苗勒氏管腫瘤、單核細胞性白血病、口腔癌、黏液性瘤、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良疾病、骨髓發育不良症候群、骨髓白血病、骨髓肉瘤、骨髓增生性疾病、黏液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌瘤、贅瘤、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、結節性黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、眼部腫瘤、少突星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、嗜酸細胞瘤、視神經鞘腦脊髓膜瘤、口部癌、口部癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮瘤、卵巢生殖細胞瘤、低惡性度卵巢腫瘤、乳房之佩吉特氏病、肺上溝瘤、胰臟癌、乳頭狀甲狀腺癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、血管周上皮狀細胞瘤、咽部癌、嗜鉻細胞瘤、中間分化之松果體實質細胞腫瘤、松果體母細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體腫瘤、漿細胞贅瘤、胸膜肺母細胞瘤、多胚胎瘤、前驅體T-淋巴母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性肝細胞癌、原發性肝癌、原發性腹膜癌、原始神經外胚層瘤、前列腺癌、腹膜假黏液瘤、直腸癌、腎細胞癌瘤、染色體15上涉及NUT基因的呼吸道癌瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、李希特氏症轉化、薦椎尾骨畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、神經鞘瘤病、皮脂腺癌瘤、繼發性贅瘤、精原細胞瘤、漿液腫瘤、塞特利氏-雷迪格細胞腫瘤、性索基質腫瘤、塞紮萊症候群、印戒細胞癌、皮膚癌、小藍圓細胞腫瘤、小細胞癌瘤、小細胞肺癌、小細胞淋巴瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、生長抑制素瘤、煤煙疣、脊髓腫瘤、脊柱腫瘤、脾邊緣區淋巴瘤、鱗狀細胞癌、胃癌(Stomach cancer)、淺表擴散性黑色素瘤、小腦幕上原始神經外胚層瘤、表面上皮-間質腫瘤、滑膜肉瘤、T細胞急性淋巴母細胞白血病、T細胞大顆粒淋巴細胞白血病、T細胞白血病、T細胞淋巴瘤、T細胞前淋巴細胞性白血病、畸胎瘤、晚期淋巴癌、睪丸癌、泡膜細胞瘤、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行性細胞癌、移行性細胞癌、臍尿管癌、尿道癌、泌尿生殖系統贅瘤、子宮肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、陰道癌、弗納-莫里森症候群、疣狀癌、視神經路徑神經膠質瘤、外陰癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、沃辛氏腫瘤、威耳姆氏腫瘤，或其任何組合。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症為影響消化系統之癌症。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症為肛門癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌及膽道癌、胃癌、胃腸道間質瘤、胃食道接合處癌、腸癌、肝癌、神經內分泌腫瘤、胰臟癌、腹膜癌、直腸癌、小腸癌、胃癌或其組合。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症為胃癌。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症為胃食道接合處癌。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症為晚期胃癌或胃食道接合處癌。本文進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症為復發性轉移性胃癌或胃食道接合處癌。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症為轉移性胃癌或胃食道接合處癌。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該方法為第二線療法。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其進一步包含投與一或多種選自由以下組成之群的額外試劑：抗癌劑、抗增生劑、化學治療劑、免疫調節劑、抗血管生成劑、消炎劑、烷基化劑、類固醇及非類固醇消炎劑、疼痛舒解劑、白三烯拮抗劑、β2-促效劑、抗膽鹼激導性劑、激素劑、生物試劑、微管蛋白結合劑、糖皮質激素、皮質類固醇試劑、抗細菌劑、抗組織胺、抗瘧疾劑、抗病毒劑，及抗生素；並且視情況伴隨放射療法。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中該癌症包含病灶。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中病灶在投與組合之前及在複數次投與組合之間或在投與組合之後或在兩者中量測。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中病灶藉由放射學評估使用電腦斷層攝影掃描或磁共振成像來量測。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中在投與組合之後，病灶之尺寸減小。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中病灶之尺寸減小至少10%。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中病灶之尺寸減小至少20%。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中病灶之尺寸減小至少50%。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中病灶之尺寸減小至少75%。本文進一步提供用於治療癌症之方法，其中病灶之尺寸減小程度超過若投與單獨利維拉尼或單獨太平洋紫杉醇時之程度。
本文進一步提供用於治療癌症之方法，其包含投與利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽與不超過80 mg/m2 太平洋紫杉醇之組合。
本文進一步提供用於治療癌症之方法，其包含投與不超過685 mg利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽與太平洋紫杉醇之組合。
本文進一步提供用於治療癌症之方法，其包含投與不超過685 mg利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽與不超過80 mg/m2 太平洋紫杉醇之組合。
本文進一步提供用於治療癌症之方法，其包含投與利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽與太平洋紫杉醇之組合，其中利維拉尼與太平洋紫杉醇具有協同作用。
以引用之方式併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同各單獨的公開案、專利或專利申請案經特定及單獨地表明以引用的方式併入一般。
本文描述用於治療增生性疾病之方法，尤其用於治療癌症之方法。該等方法包含投與酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。亦描述用於增強酪胺酸激酶抑制劑治療癌症之功效的方法，其包含投與酪胺酸激酶抑制劑與微管蛋白結合劑之組合。亦描述用於增強微管蛋白結合劑治療癌症之功效的方法，其包含投與微管蛋白結合劑與酪胺酸激酶抑制劑之組合。酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合增強藥劑中之任一者單獨治療癌症之功效。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合以協同作用治療癌症。亦描述用於抑制癌症相關腫瘤生長之方法，其包含投與酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。某些術語
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與熟習所主張之主題所屬技術者通常所瞭解相同之含義。應瞭解，詳細描述僅為例示性的及解釋性的，且不受所主張之任何主題限制。在本申請案中，除非另外明確陳述，否則單數之使用包括複數。必須注意的是，除非上下文另外明確指示，否則如在本說明書中所使用，單數形式「一個(種) (a/an)」及「該(the)」包括複數個(種)指示物。在本申請案中，除非另外陳述，否則使用「或」意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具限制性。
儘管本發明之各種特性可描述於單個實施例之上下文中，但該等特性亦可分開或以任何適合組合形式提供。相反，儘管為了清楚起見，本發明在本文中可在獨立實施例之上下文中描述，但本發明亦可以單個實施例實施。
本說明書中提及「一些實施例」、「一實施例」、「一個實施例」或「其他實施例」意謂結合實施例所描述之特定特性、結構或特徵包括於本發明之至少一些實施例中但不一定包括於所有實施例中。
如本文所使用，範圍及量可表示為「約」特定值或範圍。約亦包括準確量。因此，「約5 µL」意謂「約5 µL」亦及「5 µL」。一般而言，術語「約」包括將預期在實驗誤差內的量。
本文所用之章節標題僅出於組織目的且不應被視為限制所描述之主題。
本發明大體上係關於適用於緩解、緩和或消除有需要之個體之一或多種疾病或病況的療法，如本文進一步描述。特定言之，本文中描述用於治療疾病之方法，其中該等方法包含投與兩種或更多種療法之組合，特定言之，包含酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。定義
除非明確陳述或自上下文顯而易見，否則如本文所用，關於數字之數目或範圍之術語「約」應理解為意謂所陳述之數字及其+/−10%數字，或針對範圍所列值低於所列下限之10%，以及高於所列上限之10%。
除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「界面活性劑」包括提及一或多種特定界面活性劑，提及「抗氧化劑」包括提及添加劑中之一或多者。
如本文所使用，術語「個體」係指哺乳動物(例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩或狒狒)。
「有效量」、「足夠量」可互換使用，且係指足以達成預期目的或目標之物質的量。
當與本文所描述之醫藥組合物結合使用時，「治療有效量」為足以在有需要之個體中產生治療結果之一或多種醫藥活性劑之量。
當與本文所述之醫藥組合物結合使用時，「治療等效量」係指醫藥活性劑之醫藥學上可接受之鹽的量或數量，其等效於醫藥活性劑之游離鹼的治療有效量。酪胺酸激酶抑制劑
本文所述之各種實施例係關於用於治療疾病之方法，其包含投與酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
酪胺酸激酶(或蛋白質酪胺酸激酶，PTK)為活化及調控細胞增生信號傳導路徑之酶。PTK基因之過度表現增強PTK活性，改變其下游信號傳導路徑，引起細胞增生病症，且最終引起腫瘤形成。蛋白質酪胺酸激酶以兩種形式發生-受體PTK (RTK)及非受體PTK (NRTK)。受體RTK包括表皮生長因子受體(EGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)及胰島素受體(InsR)家族。其包含細胞外結合域、跨膜區及選擇性結合於受質且使該受質磷酸化之胞內激酶域。RTK可結合至配位體且使目標蛋白質之酪胺酸殘基磷酸化且傳輸資訊以活化一系列生物化學反應；或組合不同資訊以引起綜合細胞反應(諸如細胞增生)。癌症之臨床研究已顯示此等受體及其配位體在腫瘤形成及/或生長中起重要作用。許多癌症具有過度表現之生長因子，其引起過量酪胺酸磷酸化信號進入細胞。
VEGFR家族成員包括VEGFR1、VEGFR2及VEGFR3。受體家族在細胞內酪胺酸激酶區域中具有七個免疫球蛋白樣結構域及親水性插入序列。VEGF作為最強大之血管滲透劑及內皮特異性有絲分裂源，在內皮細胞之增生、遷移及血管形成中起重要作用。VEGFR表現量與腫瘤組織之血管形成及惡性疾病的程度之間存在顯著正相關性。其中，VEGFR2在介導VEGF之生物作用中最重要，該生物作用與細胞趨化性及細胞分裂密切相關。
酪胺酸激酶抑制劑阻斷酪胺酸激酶酶之作用。已證實開發用於治療癌症之激酶抑制劑為成功的，其中蛋白激酶現為第二大靶向藥物目標組。超過三十個激酶抑制劑已受到FDA批准；超過150個處於臨床試驗中，且更多處於臨床前開發中。激酶靶向癌症療法之近期綜述(參見「Kinase-targeted cancer therapies: progress, challenges and future directions」, Bhullar,等人,Mol Cancer ,2018 ,17 , 48)提供表 1 中所概述之經FDA批准之激酶抑制劑及其藥物目標。表 1
藥物目標 蛋白質受質 藥物
VEGFR家族 酪胺酸 阿西替尼、樂伐替尼、尼達尼布、瑞格非尼、帕佐泮尼、索拉非尼、舒尼替尼
ALK 酪胺酸 克卓替尼、色瑞替尼、艾樂替尼、布加替尼
BCR-Abl 酪胺酸 博舒替尼、達沙替尼、伊馬替尼、尼羅替尼、普納替尼
BTK 酪胺酸 依魯替尼
c-Met 酪胺酸 克卓替尼、卡博替尼
EGFR家族 酪胺酸 吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奧希替尼
JAK家族 酪胺酸 盧佐替尼、托法替尼
PDGFR α/β 酪胺酸 阿西替尼、吉非替尼、伊馬替尼、樂伐替尼、尼達尼布、帕佐泮尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼
RET 酪胺酸 凡德他尼
Src家族 酪胺酸 博舒替尼、達沙替尼、普納替尼、凡德他尼
MEK1/2 雙重 曲美替尼
B-Raf Ser/thre 維羅非尼、達拉非尼
CDK家族 Ser/thre 帕博希布、索拉非尼、瑞博西尼
然而，許多因素使此等藥物之臨床功效複雜化且妨礙此等藥物之臨床功效。特定腫瘤遺傳學、腫瘤微環境、抗藥性及藥物基因體學測定化合物將如何用於治療既定癌症且此等因素(若不可能)難以預測。舉例而言，經批准之藥物的一些觀測到的安全問題呈現在表 2 中。表 2
安全概況 博舒替尼 達沙替尼 厄洛替尼 吉非替尼 伊馬替尼 拉帕替尼 尼羅替尼 帕佐泮尼 普納替尼 索拉非尼 舒尼替尼
GI C C C C C C R C C R C
腎 C R C C R    R C    R C
肌肉骨胳/骨 C R       C C R C C R C
血液/淋巴系統 C C R    C    C C C C C
血管    C    C R C R C C C C
皮膚 C C C C C C C C C C C
CMR    C C C C C C C    C C
中樞神經系統    R R    R R R       R R
神經 C C C    C C C C C C C
眼睛    C C C C    C C C    C
心臟 C C       R R C R C R R
肺氣道 C C C C C C C C C R C
甲狀腺             R       C       C
肝/膽 C R R C C C C C C R R
C = 常見或極常見；R = 罕見 CMR，生殖系統之致癌性、突變及毒性
許多酪胺酸激酶抑制劑存在，包括但不限於阿法替尼、艾樂替尼、阿帕替尼、阿西替尼、博舒替尼、布加替尼、卡博替尼、卡奈替尼、色瑞替尼、克卓替尼、達拉非尼、達努塞替、達沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、依魯替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、樂伐替尼、立尼法尼、馬賽替尼、來那替尼、尼羅替尼、尼達尼布、奧蘭替尼、奧希替尼、帕博昔布、帕佐泮尼、普納替尼、喹雜替尼、瑞把替尼、瑞戈非尼、瑞博西尼、利維拉尼、盧佐替尼、沙皮替尼、司馬西尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦度替尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、維羅非尼及維莫德吉。
VEGF/VEGFR抑制劑包括但不限於阿法利貝、尿囊素、樂伐替尼、帕佐泮尼、派加替尼、雷莫蘆單抗、蘭比珠單抗、舒尼替尼、替沃紮尼及凡德他尼。利維拉尼
利維拉尼(化學名稱N -[4-(1-氰基環戊基)苯基]-2-{[(吡啶-4-基)甲基]胺基}吡啶-3-甲醯胺，亦稱為YN968D1，在中國作為阿帕替尼開發且以Aitan®出售)為經口投與之小分子酪胺酸激酶抑制劑。其選擇性地抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)-2，引起腫瘤血管生成堵塞，減少現有血管之存活率，且阻滯腫瘤生長。直接靶向內皮細胞之增生，且間接靶向藉由癌症或基質細胞釋放促血管生成生長因子之抑制。
Figure 02_image007
Figure 02_image009
利維拉尼 化學式：C24 H23 N5 O 準確質量：397.19 分子量：397.48 甲磺酸利維拉尼 化學式：C25 H27 N5 O4 S 準確質量：493.18 分子量：493.58
用利維拉尼完成之非臨床研究證實：  •   利維拉尼選擇性地結合至VEGFR-2且在各種帶有腫瘤之動物模型中為有效的。 •   有效劑量之利維拉尼對動物的副作用最小。 •   利維拉尼係高結合化合物，其中超過97%結合於血漿白蛋白。 •   利維拉尼通常吸收不良。 •   在大約7天內達成利維拉尼之穩定狀態水準；在高達28天之研究中進一步積聚不明顯。
利維拉尼已在超過1,000名患者中進行臨床上測試且已證實在眾多癌症中之功效，該等癌症包括胃癌、結腸直腸癌(CRC)、肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、食道癌、甲狀腺癌、間皮瘤及神經內分泌腫瘤。已完成利維拉尼之若干臨床研究且簡要地描述於下文中。
第1期研究(46名患者)揭露每天一次劑量限制性毒性為805 mg利維拉尼(1000 mg甲磺酸利維拉尼)及最大耐受劑量為685 mg (850 mg甲磺酸鹽)。注意到7名患者(19%)中之部分反應、24名患者(65%)中之穩定疾病及8週時84%之疾病控制率。
1/2a期劑量遞增及PK研究提供推薦之2a期劑量685 mg (850 mg甲磺酸酯鹽)，其中三十名患者隨後在28天週期(2個週期)中接受至高685 mg利維拉尼(850 mg甲磺酸鹽)。在研究期間報導5例死亡，但獲得93%患者之臨床疾病控制率(n=28名可評估患者)。
第1期研究係在健康志願者中，在進食或不進食下，投與兩種劑量之甲磺酸利維拉尼(100 mg及250 mg甲磺酸利維拉尼，分別對應於81 mg及201 mg游離鹼)，評估利維拉尼的PK。食物對81 mg利維拉尼劑量之生物可用性的影響極小，而201 mg劑量的影響較明顯(生物可用性增加20-30%)。
在來源於高加索人、日本人及中國人之健康男性患者中進行第1期研究，以評估單次劑量之甲磺酸利維拉尼。結果顯示與高加索人個體相比，中國人及日本人個體中之Cmax及AUC0-∞略微較高，而三組中之t½ 值類似(7.5-8小時)。
採用在第二線化學療法失效之後的晚期或轉移性胃癌患者完成第2期研究，其中每天投與685 mg利維拉尼(850 mg甲磺酸利維拉尼)。此研究提供安慰劑對照之證據，證明利維拉尼在對抗胃癌的顯著活性上具有及可管理的安全型態。在此研究之後，進行第3期多中心、隨機、雙盲及安慰劑對照之研究。在此研究中，利維拉尼組中之功效、中值總存活期(OS)及中值無惡化存活期(PFS)均比安慰劑組延長。用於臨床用途之推薦劑量為每天一次685 mg利維拉尼(850 mg甲磺酸鹽)。使用利維拉尼治療通常具有良好耐受性，其中大部分不良反應可藉由中斷或減少劑量來處理。在超過2%患者中發生之3/4級不良反應為高血壓、HFS、蛋白尿、疲乏、食慾不振及胺基轉移酶升高。
在2014年十二月，中國批准利維拉尼用於治療晚期胃癌，且已接受來自歐洲、FDA及韓國的MFDS之用於治療胃癌之孤兒醫學產品名稱。然而，根據近期綜述(參見L. J. Scott, 「Apatinib: A Review in Advanced Gastric Cancer and Other Advanced Cancers,」Drugs ,2018 ,78(7) , 747-758)，「需要進一步臨床經驗及長期藥物警戒資料，以更準確地確立阿帕替尼(apatinib)之功效及安全概況，包括其與其他化療藥劑組合之用途及其在其他類型晚期或轉移性實體腫瘤之處理中之角色」。
在一些實施例中，用於治療疾病之方法包含投與兩種或更多種療法之組合，其中該等療法中之一者為酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以游離鹼形式投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以醫藥學上可接受之鹽的形式投與。如本文所用，醫藥學上可接受之鹽包括但不限於金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽及鋰鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽；有機胺鹽，諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苯甲基乙二胺鹽及其類似鹽；無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及其類似鹽；有機酸鹽，諸如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及其類似鹽；磺酸鹽，諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及其類似鹽；及胺基酸鹽，諸如精胺酸鹽、天冬醯胺鹽、麩胺酸鹽及其類似鹽。醫藥學上可接受之鹽亦包括酒石酸氫鹽、酒石酸氫鹽水合物、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸氫鹽半五水合物、五氟丙酸鹽、氫溴酸鹽、半乳糖二酸鹽、油酸鹽、二鹼價磷酸鹽、一鹼價磷酸鹽、乙酸鹽三水合物、雙(七氟丁酸鹽)、雙(五氟丙酸鹽)、雙(吡啶甲酸鹽)、雙(三氟乙酸鹽)、氯水合物及硫酸鹽五水合物。其他代表性醫藥學上可接受之鹽包括例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate) (4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、菲那酸鹽(fiunarate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。水合物為醫藥學上可接受之鹽之另一實例。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑選擇性血管內皮生長因子受體-2 (VEGFR2)抑制劑。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼、艾樂替尼、阿帕替尼、阿西替尼、博舒替尼、布加替尼、卡奈替尼、克卓替尼、色瑞替尼、達沙替尼、達努塞替、達拉非尼、厄洛替尼、吉非替尼、依魯替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、樂伐替尼、來那替尼、尼羅替尼、尼達尼布、奧希替尼、帕博昔布、帕佐泮尼、派加替尼、普納替尼、瑞把替尼、瑞格非尼、瑞博西尼、利維拉尼、盧佐替尼、司馬西尼、索拉非尼、舒尼替尼、替沃紮尼、曲美替尼、托法替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、維羅非尼或維莫德吉。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為利維拉尼。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為利維拉尼之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為甲磺酸利維拉尼。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少10 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少50 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少100 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少150 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少200 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少225 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少250 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少275 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少300 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少310 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少320 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少325 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少330 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少340 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少350 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少360 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少370 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少375 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少380 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少400 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少410 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少420 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少425 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少430 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少440 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少450 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少460 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少470 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少475 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少480 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少490 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少500 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少525 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少550 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少575 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少600 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少625 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少650 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少675 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以至少700 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為利維拉尼。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為利維拉尼之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為甲磺酸利維拉尼。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約10 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約50 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約100 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約150 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約200 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約225 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約250 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約275 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約300 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約310 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約320 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約325 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約330 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約340 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約350 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約360 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約370 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約375 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約380 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約400 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約410 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約420 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約425 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約430 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約440 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約450 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約460 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約470 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約475 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約480 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約490 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約500 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約525 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約550 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約575 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約600 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約625 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約650 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約675 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以約700 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為利維拉尼。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為利維拉尼之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為甲磺酸利維拉尼。
在一些實施例中，利維拉尼以約10 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約50 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約100 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約150 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約200 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約225 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約250 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約275 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約300 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約310 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約320 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約325 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約330 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約340 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約350 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約360 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約370 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約375 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約380 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約400 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約410 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約420 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約425 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約430 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約440 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約450 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約460 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約470 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約475 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約480 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約490 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約500 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約525 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約550 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約575 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約600 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約625 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約650 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約675 mg之量投與。在一些實施例中，利維拉尼以約700 mg之量投與。
在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約10 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約50 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約100 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約150 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約200 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約225 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約250 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約275 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約300 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約310 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約320 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約325 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約330 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約340 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約350 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約360 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約370 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約375 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約380 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約400 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約410 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約420 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約425 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約430 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約440 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約450 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約460 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約470 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約475 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約480 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約490 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約500 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約525 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約550 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約575 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約600 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約625 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約650 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約675 mg之量投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以約700 mg之量投與。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過10 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過50 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過100 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過150 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過200 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過225 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過250 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過275 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過300 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過310 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過320 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過325 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過330 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過340 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過350 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過360 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過370 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過375 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過380 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過400 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過410 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過420 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過425 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過430 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過440 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過450 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過460 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過470 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過475 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過480 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過490 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過500 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過525 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過550 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過575 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過600 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過625 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過650 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過675 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以不超過700 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為利維拉尼。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為利維拉尼之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為甲磺酸利維拉尼。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以100 mg至900 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以150 mg至850 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以175 mg至825 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以200 mg至800 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以225 mg至775 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以250 mg至750 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以250 mg至725 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以250 mg至700 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以250 mg至675 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以250 mg至650 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以250 mg至600 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以250 mg至550 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以250 mg至500 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以250 mg至450 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以275 mg至425 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以300 mg至600 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以300 mg至550 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以300 mg至500 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以300 mg至450 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以300 mg至400 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑以350 mg至450 mg之量投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為利維拉尼。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為利維拉尼之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為甲磺酸利維拉尼。
在一些實施例中，利維拉尼以小於685 mg之量投與。
在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼以小於685 mg之量投與。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約10 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約50 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約100 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約150 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約200 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約225 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約250 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約275 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約300 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約310 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約320 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約325 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約330 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約340 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約350 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約360 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約370 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約375 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約380 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約400 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約410 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約420 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約425 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約430 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約440 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約450 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約460 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約470 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約475 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約480 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約490 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約500 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約525 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約550 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約575 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約600 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約625 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約650 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約675 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量為約700 mg。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為利維拉尼。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為利維拉尼之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑為甲磺酸利維拉尼。
在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約10 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約50 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約100 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約150 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約200 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約225 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約250 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約275 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約300 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約310 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約320 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約325 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約330 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約340 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約350 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約360 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約370 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約375 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約380 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約400 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約410 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約420 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約425 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約430 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約440 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約450 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約460 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約470 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約475 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約480 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約490 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約500 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約525 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約550 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約575 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約600 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約625 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約650 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約675 mg。在一些實施例中，利維拉尼之總日劑量為約700 mg。
在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約10 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約50 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約100 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約150 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約200 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約225 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約250 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約275 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約300 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約310 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約320 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約325 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約330 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約340 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約350 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約360 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約370 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約375 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約380 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約400 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約410 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約420 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約425 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約430 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約440 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約450 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約460 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約470 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約475 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約480 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約490 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約500 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約525 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約550 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約575 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約600 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約625 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約650 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約675 mg。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼之總日劑量為約700 mg。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係經口投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係以口服液體、固體或半固體劑型投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係以固體口服劑型投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係以以下形式投與：丸劑、錠劑、咀嚼錠劑、專用錠劑、經頰錠劑、舌下錠劑、經口崩解錠劑、膠囊、凝膠膠囊、軟凝膠膠囊、硬凝膠膠囊、藥囊、散劑、顆粒、晶體或經口分散性膜。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係以乾粉、液體、膠囊、丸粒或錠劑形式投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係以錠劑形式投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係以膜衣錠劑形式投與。
在酪胺酸激酶抑制劑以固體口服劑型投與的此類實施例中，酪胺酸激酶抑制劑可與至少一種惰性習用賦形劑(或載劑)，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；或(a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；(b)黏合劑，例如纖維素衍生物、澱粉、對準物、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、交聯羧甲纖維素鈉、複合矽酸鹽及碳酸鈉；(e)溶液延遲劑，例如石蠟；(f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯、硬脂酸鎂及其類似物；(h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土，及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物摻合。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該等劑型亦可包含緩衝劑。
在一些實施例中，可用包衣及殼層(諸如腸溶包衣及此項技術中已知之其他者)製備固體劑型。其可含有鈍化劑，且亦可具有此類組合物，使得其以延遲方式在腸道之某一部分中釋放酪胺酸激酶抑制劑。可使用之包埋組合物之實例為聚合物質及蠟。酪胺酸激酶抑制劑亦可呈微膠囊化形式，若適宜，具有以上提及之賦形劑中之一或多者。
在一些實施例中，錠劑包含約100 mg之量的酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，錠劑包含約150 mg之量的酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，錠劑包含約200 mg之量的酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，錠劑包含約250 mg之量的酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，錠劑包含約300 mg之量的酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，錠劑包含約350 mg之量的酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，錠劑包含約400 mg之量的酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，錠劑包含約450 mg之量的酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，錠劑包含約500 mg之量的酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，錠劑包含約550 mg之量的酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，錠劑包含約600 mg之量的酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，錠劑包含約650 mg之量的酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，錠劑進一步包含預糊化澱粉、微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、聚維酮(K-29/32)、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂及Opadry white中之一或多者。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係以液體口服劑型投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係以溶液、懸浮液、飲料、糖漿、酏劑、安瓿、分散液、半固體或軟凝膠形式投與。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係非經腸投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係經皮內、皮下、肌肉內、骨內、腹膜內或靜脈內投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係經腹膜內投與。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係靜脈內投與。
在一些實施例中，利維拉尼係經口投與。在一些實施例中，利維拉尼係以口服液體、固體或半固體劑型投與。在一些實施例中，利維拉尼係以固體口服劑型投與。在一些實施例中，利維拉尼係以以下形式投與：丸劑、錠劑、咀嚼錠劑、專用錠劑、經頰錠劑、舌下錠劑、經口崩解錠劑、膠囊、凝膠膠囊、軟凝膠膠囊、硬凝膠膠囊、藥囊、散劑、顆粒、晶體或經口分散性膜。在一些實施例中，利維拉尼係以乾粉、液體、膠囊、丸粒或錠劑形式投與。在一些實施例中，利維拉尼係以錠劑形式投與。在一些實施例中，利維拉尼係以膜衣錠劑形式投與。
在一些實施例中，錠劑包含約100 mg之量的利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約150 mg之量的利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約200 mg之量的利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約250 mg之量的利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約300 mg之量的利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約350 mg之量的利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約400 mg之量的利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約450 mg之量的利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約500 mg之量的利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約550 mg之量的利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約600 mg之量的利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約650 mg之量的利維拉尼。在一些實施例中，錠劑進一步包含預糊化澱粉、微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、聚維酮(K-29/32)、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂及Opadry white中之一或多者。
在一些實施例中，利維拉尼係以液體口服劑型投與。在一些實施例中，利維拉尼係以溶液、懸浮液、飲料、糖漿、酏劑、安瓿、分散液、半固體或軟凝膠形式投與。
在一些實施例中，利維拉尼係非經腸投與。在一些實施例中，利維拉尼係經皮內、皮下、肌肉內、骨內、腹膜內或靜脈內投與。在一些實施例中，利維拉尼係經腹膜內投與。在一些實施例中，利維拉尼係靜脈內投與。
在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼係經口投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼係以口服液體、固體或半固體劑型投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼係以固體口服劑型投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼係以以下形式投與：丸劑、錠劑、咀嚼錠劑、專用錠劑、經頰錠劑、舌下錠劑、經口崩解錠劑、膠囊、凝膠膠囊、軟凝膠膠囊、硬凝膠膠囊、藥囊、散劑、顆粒、晶體或經口分散性膜。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼係以乾粉、液體、膠囊、丸粒或錠劑形式投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼係以錠劑形式投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼係以膜衣錠劑形式投與。
在一些實施例中，錠劑包含約100 mg之量的甲磺酸利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約150 mg之量的甲磺酸利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約200 mg之量的甲磺酸利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約250 mg之量的甲磺酸利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約300 mg之量的甲磺酸利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約350 mg之量的甲磺酸利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約400 mg之量的甲磺酸利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約450 mg之量的甲磺酸利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約500 mg之量的甲磺酸利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約550 mg之量的甲磺酸利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約600 mg之量的甲磺酸利維拉尼。在一些實施例中，錠劑包含約650 mg之量的甲磺酸利維拉尼。在一些實施例中，錠劑進一步包含預糊化澱粉、微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、聚維酮(K-29/32)、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂及Opadry white中之一或多者。
在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼係以液體口服劑型投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼係以溶液、懸浮液、飲料、糖漿、酏劑、安瓿、分散液、半固體或軟凝膠形式投與。
在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼係非經腸投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼係經皮內、皮下、肌肉內、骨內、腹膜內或靜脈內投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼係經腹膜內投與。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼係靜脈內投與。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑每天投與一次。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑每天投與兩次。
在一些實施例中，利維拉尼每天投與一次。在一些實施例中，利維拉尼每天投與兩次。
在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼每天投與一次。在一些實施例中，甲磺酸利維拉尼每天投與兩次。微管蛋白結合劑
微管蛋白結合劑(或微管蛋白抑制劑)藉由結合至有絲分裂紡錘體中之微管蛋白來抑制細胞有絲分裂，藉此防止聚合或解聚合到微管中。微管蛋白結合劑可基於其作用模式及結合位點分級：  I.微管蛋白聚合抑制劑，其作用於以下：  a)秋水仙鹼結合位點-實例包括秋水仙鹼(適用於治療非贅生性疾病，諸如痛風發作)、考布瑞他汀(combrestatin)、2-甲氧基雌二醇及其類似者。 b)長春花生物鹼結合位點-實例包括長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春氟寧(vinflunine)、尾海兔素、念珠藻素及其類似物，適用於治療膀胱癌、乳癌、霍奇金氏疾病、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、睪丸癌、實體腫瘤等。
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Figure 02_image013
長春氟寧 長春瑞濱
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長春鹼 長春新鹼
II.微管蛋白解聚合抑制劑，諸如紫杉烷。紫杉烷
紫杉醇為二萜，由於其防止癌細胞藉由干擾微管在細胞分裂期間之正常功能分裂之能力而適用作化學療法藥劑。經紫杉烷處理之細胞在有絲分裂紡錘體組合、染色體分離及細胞分裂方面具有缺陷。紫杉烷結合至微管蛋白之β次單元，產生不能分解之高穩定微管/紫杉烷複合物。此不利地影響細胞功能，因為微管作為細胞之運輸捷徑需要微管之縮短及延長(稱為動態不穩定性)。染色體在有絲分裂期間依賴於微管之此特性，且在紫杉烷存在下無法實現中期紡錘體組態。此阻斷有絲分裂之進展且有絲分裂檢查點之活化的延長觸發細胞凋亡或逆轉至無細胞分裂之細胞週期之G0期。已受到監管部門批准用於治療疾病之例示性紫杉烷包括經批准用於治療乳癌、肺癌、前列腺癌及頭頸癌之太平洋紫杉醇、多西他賽(品牌名稱TAXOTERE® )，卡巴他賽(品牌名稱JEVTANA® )經批准用於治療前列腺癌。
在1966年在來自太平洋紫杉之提取物中發現太平洋紫杉醇 且在1971年確立其化學結構。太平洋紫杉醇(品牌名稱Taxol®)受到FDA批准在1992年用於治療卵巢癌，在1994年用於治療乳癌，在1997年用於治療卡波西氏肉瘤且在1998年用於治療肺癌。其係藉由靜脈內注射投與。太平洋紫杉醇(作為ABRAXANE ®投與)之例示性建議劑量顯示於表 3 中。表 3
癌症類型 劑量 (mg/m2 ) 投與時間(mins)
轉移性乳癌 260 30
非小細胞肺癌 100 30
胰臟腺癌 125 30-40
太平洋紫杉醇可用於單次使用小瓶中；各含有100 mg含有太平洋紫杉醇白蛋白結合粒子之無菌凍乾粉末，其經20 mL氯化鈉溶液(0.9%)復原，得到20 mL含有5 mg/mL太平洋紫杉醇之復原懸浮液。  給藥體積(mL)=總劑量(mg)/5 (mg/mL)
太平洋紫杉醇及多西他賽充當用於治療各種癌症之最重要藥物中之兩者，然而抗藥性對其功效強加限制。對紫杉烷之抗性主要與編碼各種ATP結合盒轉運蛋白(諸如P-醣蛋白(P-gp)及乳癌抗性蛋白(BCRP))之多種多耐藥性(MDR)基因之表現增加相關。另外，與紫杉烷使用相關之常見副作用包括脫髮、骨髓抑制及低白血球計數、麻木、過敏反應、肌肉疼痛、嘔吐、腹瀉、胃腸問題。其他嚴重副作用包括心臟問題、腎衰竭、感染風險增加及肺發炎或呼吸問題。
除了因太平洋紫杉醇所致之副作用以外，由於不良溶解度，因此化合物在首次經批准時溶解於聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)中，此亦為略微有毒性的。為了解決此問題，太平洋紫杉醇現在可作為白蛋白結合粒子獲得，(作為ABRAXANE®出售)。此有助於溶解太平洋紫杉醇(因此不再需要聚氧乙烯蓖麻油)。然而，仍存在毒性副作用；在臨床研究中，通常報導之ABRAXANE ®相關副作用包括嗜中性球減少症(23-82%)、脫髮(64-90%)、神經疼痛(58-68%)、疲乏(34-45%)、貧血(34%)、噁心(20-33%)、腹瀉(27%)、感染(24%)、肌肉/關節疼痛(19-45%)、呼吸短促(12%)、液體滯留(10%)、咳嗽(7%)、口瘡(7%)及出血(2%) (由於臨床研究之間的差異在一定範圍內之出現率)。
各種紫杉烷類似物包括但不限於：
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Figure 02_image021
太平洋紫杉醇 (Taxol/ 白蛋白結合型紫杉醇 (Abraxane)) 多西他賽 ( 紫杉特爾 (Taxotere))
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Figure 02_image025
卡巴他賽 ( Jevtana ) 拉洛他賽
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Figure 02_image029
奧拉他賽 替司他賽
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米拉他賽 卡巴他賽 -7,10-d6
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Figure 02_image037
他克普辛 DHA-SB-T-1214
Figure 02_image039
Figure 02_image041
多西他賽 -d6-t-Boc 多西他賽 - f3-t-Boc
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BMS-184476 BMS-275183
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BMS-188797 abeo- 紫杉烷 15a.2
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SB-T-1214 SB-T-12854
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X=H:  SB-T-1216 X=Me: SB-T-121602 SB-CST-10202
體表面積及給藥
在一些情況下，將藥物劑量確定為患者體表面積(BSA)之因素。在一些情況下，BSA為比體重更佳之代謝質量之指示物，因為其受到異常脂肪質量較少影響，例如具有較大BSA之患者將可能具有較大器官以清除藥物。實際上，個體之間藥物清除率可存在4-10倍變化。
存在各種化學式，使用高度及重量以計算BSA而無需直接量測。使用最廣泛的為Du Bois公式，其已在肥胖及非肥胖患者中顯示為與在估計BSA方面同樣有效。
Figure 02_image059
其中W為以kg為單位之質量，且H為以cm為單位之高度。 平均成年雄性BSA為2.060 m2 。平均成年雌性BSA為1.830 m2 。在一些情況下，太平洋紫杉醇劑量以mg/m2 為單位給出。
在一些實施例中，用於治療疾病之方法包含投與兩種或更多種療法之組合，其中療法中之一者為微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，療法中之一者為微管蛋白抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，療法中之一者為微管蛋白聚合抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等療法中之一者為秋水仙鹼、考布瑞他汀、2-甲氧基雌二醇、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春氟寧、尾海兔素、念珠藻素或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，療法中之一者為微管蛋白解聚合抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，療法中之一者為紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，療法中之一者為太平洋紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽、拉洛他賽、奧拉他賽、替司他賽、米拉他賽、他克普辛、多西他賽-d6 -t-Boc、多西他賽-f3-t-Boc、卡巴他賽-7,10-d6 、abeo-紫杉烷15a.2、BMS-184476、BMS-188797、BMS-275183、SB-T-1214、SB-T-1216、SB-T-12854、SB-T-121602、SB-CST-10202、DHA-SB-T-1214。在一些實施例中，療法中之一者為太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，微管蛋白結合劑以游離鹼形式投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以醫藥學上可接受之鹽之形式投與。如本文所用，醫藥學上可接受之鹽包括但不限於金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽及鋰鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽；有機胺鹽，諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苯甲基乙二胺鹽及其類似鹽；無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及其類似鹽；有機酸鹽，諸如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及其類似鹽；磺酸鹽，諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及其類似鹽；及胺基酸鹽，諸如精胺酸鹽、天冬醯胺鹽、麩胺酸鹽及其類似鹽。醫藥學上可接受之鹽亦包括酒石酸氫鹽、酒石酸氫鹽水合物、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸氫鹽半五水合物、五氟丙酸鹽、氫溴酸鹽、半乳糖二酸鹽、油酸鹽、二鹼價磷酸鹽、一鹼價磷酸鹽、乙酸鹽三水合物、雙(七氟丁酸鹽)、雙(五氟丙酸鹽)、雙(吡啶甲酸鹽)、雙(三氟乙酸鹽)、氯水合物及硫酸鹽五水合物。其他代表性醫藥學上可接受之鹽包括例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、菲那酸鹽(fiunarate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。水合物為醫藥學上可接受之鹽之另一實例。
在一些實施例中，微管蛋白結合劑係呈包含奈米粒子之組合物投與，該等奈米粒子包含微管蛋白結合劑及白蛋白。在一些實施例中，奈米粒子中之微管蛋白結合劑係使用白蛋白包覆。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑不超過約200 nm。在一些實施例中，奈米粒子組合物中白蛋白與微管蛋白結合劑之重量比為約9:1。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為甲磺酸太平洋紫杉醇。在一些實施例中，太平洋紫杉醇係呈包含奈米粒子之組合物投與，該等奈米粒子包含太平洋紫杉醇及白蛋白。在一些實施例中，奈米粒子中之太平洋紫杉醇係使用白蛋白包覆。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑不超過約200 nm。在一些實施例中，奈米粒子組合物中白蛋白與太平洋紫杉醇之重量比為約9:1。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇係呈包含奈米粒子之組合物投與，該等奈米粒子包含太平洋紫杉醇及白蛋白。在一些實施例中，奈米粒子中之甲磺酸太平洋紫杉醇係使用白蛋白包覆。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑不超過約200 nm。在一些實施例中，奈米粒子組合物中白蛋白與甲磺酸太平洋紫杉醇之重量比為約9:1。
在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約25 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約30 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約35 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約40 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約45 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約50 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約55 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約60 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約65 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約70 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約75 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約80 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約85 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約90 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約95 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約100 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約105 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約110 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約115 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約120 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約125 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約130 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約135 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約140 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約145 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約150 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約160 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約170 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約175 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約180 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約190 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以約200 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，微管蛋白結合劑以不超過70 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以不超過80 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以不超過90 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以不超過100 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以不超過125 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以不超過150 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以不超過175 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以不超過200 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以不超過250 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約25 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約30 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約35 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約40 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約45 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約50 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約55 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約60 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約65 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約70 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約75 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約80 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約85 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約90 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約95 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約100 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約105 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約110 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約115 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約120 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約125 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約130 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約135 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約140 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約145 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約150 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約160 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約170 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約175 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約180 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約190 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以約200 mg/m2 之量投與。
在一些實施例中，太平洋紫杉醇以不超過70 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以不超過80 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以不超過90 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以不超過100 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以不超過125 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以不超過150 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以不超過175 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以不超過200 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以不超過250 mg/m2 之量投與。
在一些實施例中，微管蛋白結合劑以10 mg/m2 至150 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以20 mg/m2 至140 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以30 mg/m2 至130 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以40 mg/m2 至125 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以50 mg/m2 至110 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以50 mg/m2 至90 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以60 mg/m2 至100 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以65 mg/m2 至95 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以70 mg/m2 至90 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，太平洋紫杉醇以10 mg/m2 至150 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以20 mg/m2 至140 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以30 mg/m2 至130 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以40 mg/m2 至125 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以50 mg/m2 至110 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以50 mg/m2 至90 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以60 mg/m2 至100 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以65 mg/m2 至95 mg/m2 之量投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以70 mg/m2 至90 mg/m2 之量投與。
在一些實施例中，微管蛋白結合劑係經口或非經腸投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑係經口投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑係非經腸投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑係靜脈內投與。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，太平洋紫杉醇係經口或非經腸投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇係經口投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇係非經腸投與。在一些實施例中，太平洋紫杉醇係靜脈內投與。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇係經口或非經腸投與。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇係經口投與。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇係非經腸投與。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇係靜脈內投與。
在一些實施例中，微管蛋白結合劑之投藥時間歷經小於一小時。在一些實施例中，微管蛋白結合劑之投藥時間歷經約一小時。在一些實施例中，微管蛋白結合劑之投藥時間歷經約1.5小時。在一些實施例中，微管蛋白結合劑之投藥時間歷經約兩小時。在一些實施例中，微管蛋白結合劑之投藥時間歷經約數小時。在一些實施例中，微管蛋白結合劑之投藥時間歷經小於兩小時。在一些實施例中，微管蛋白結合劑之投藥時間歷經30-60分鐘。在一些實施例中，微管蛋白結合劑之投藥時間歷經約45分鐘。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，太平洋紫杉醇之投藥時間歷經小於一小時。在一些實施例中，太平洋紫杉醇之投藥時間歷經約一小時。在一些實施例中，太平洋紫杉醇之投藥時間歷經約1.5小時。在一些實施例中，太平洋紫杉醇之投藥時間歷經約兩小時。在一些實施例中，太平洋紫杉醇之投藥時間歷經約數小時。在一些實施例中，太平洋紫杉醇之投藥時間歷經小於兩小時。在一些實施例中，太平洋紫杉醇之投藥時間歷經30-60分鐘。在一些實施例中，太平洋紫杉醇之投藥時間歷經約45分鐘。
在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇之投藥時間歷經小於一小時。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇之投藥時間歷經約一小時。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇之投藥時間歷經約1.5小時。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇之投藥時間歷經約兩小時。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇之投藥時間歷經約數小時。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇之投藥時間歷經小於兩小時。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇之投藥時間歷經30-60分鐘。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇之投藥時間歷經約45分鐘。
在一些實施例中，微管蛋白結合劑一週投與不超過一次。在一些實施例中，微管蛋白結合劑一週投與至少一次。在一些實施例中，微管蛋白結合劑一週投與一次。在一些實施例中，微管蛋白結合劑一個月投與兩次。在一些實施例中，微管蛋白結合劑一個月投與三次。在一些實施例中，微管蛋白結合劑一個月投與一次。在一些實施例中，微管蛋白結合劑以28天週期投與，一週一次，持續3週。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為紫杉烷或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，微管蛋白結合劑為甲磺酸太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，太平洋紫杉醇一週投與不超過一次。在一些實施例中，太平洋紫杉醇一週投與至少一次。在一些實施例中，太平洋紫杉醇一週投與一次。在一些實施例中，太平洋紫杉醇一個月投與兩次。在一些實施例中，太平洋紫杉醇一個月投與三次。在一些實施例中，太平洋紫杉醇一個月投與一次。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以28天週期投與，一週一次，持續3週。
在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇一週投與不超過一次。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇一週投與至少一次。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇一週投與一次。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇一個月投與兩次。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇一個月投與三次。在一些實施例中，甲磺酸太平洋紫杉醇一個月投與一次。在一些實施例中，太平洋紫杉醇以28天週期投與，一週一次，持續3週。過敏反應 ( HSR) 及 療前用藥
已報導對投與太平洋紫杉醇之重度且有時致命的過敏反應(HSR)，包括過敏性反應。據估計，在首次暴露之後，在大約4%患者中發生過敏反應。(太平洋紫杉醇產生過敏反應所經由之機制未充分表徵，但可能歸因於聚氧乙烯蓖麻油存在於傳統太平洋紫杉醇產物中)。若最初暴露期間未出現HSR，則HSR不太可能在後續太平洋紫杉醇投與之情況下發生，且後續太平洋紫杉醇投與不需要療前用藥。作為過敏反應之預防，可在第一次暴露於太平洋紫杉醇之前投與療前用藥方案。典型的療前用藥方案包含投與：  皮質類固醇(例如地塞米松、潑尼松)；   抗組織胺(例如苯海拉明、二甲茚定)；及  H2 受體拮抗劑(例如法莫替定、雷尼替丁、希美替定)。
已採用各種療前用藥方案；實例包括：  •  在太平洋紫杉醇輸注之前12小時及6小時經口投與抗組織胺及皮質類固醇。 •  在太平洋紫杉醇輸注之前30-60分鐘Iv投與抗組織胺、皮質類固醇及H2 受體拮抗劑 •  在太平洋紫杉醇輸注之前30-60分鐘歷經5-10分鐘給與地塞米松(20 mg)，接著歷經30分鐘投與二甲茚定順丁烯二酸鹽(4 mg)及雷尼替丁(50 mg)，所有均靜脈內投與。 •  在太平洋紫杉醇輸注之前60分鐘，靜脈內投與地塞米松(10 mg)、苯海拉明(25 mg)及希美替定(300 mg)。 •  在太平洋紫杉醇輸注之前30-60分鐘，經靜脈內投與地塞米松(20 mg)、苯海拉明(50 mg)及法莫替丁(20 mg)。
對於經歷過敏反應之患者，可投與增強型療前用藥方案，諸如在再暴露太平洋紫杉醇之前12及6小時經口投與地塞米松(20 mg)，外加苯海拉明及希美替定。
在一些實施例中，用於治療本文所述之疾病的方法包含投與酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合，進一步包含投與療前用藥。在一些實施例中，療前用藥包含皮質類固醇、抗組織胺及H2 受體拮抗劑中之一或多者。在一些實施例中，療前用藥包含皮質類固醇、抗組織胺及H2 受體拮抗劑。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些實施例中，抗組織胺為苯海拉明。在一些實施例中，抗組織胺為二甲茚定順丁烯二酸鹽。在一些實施例中，H2 受體拮抗劑為法莫替丁。在一些實施例中，H2 受體拮抗劑為雷尼替丁。在一些實施例中，H2 受體拮抗劑為希美替定。在一些實施例中，療前用藥係經口投與。在一些實施例中，療前用藥係靜脈內投與。在一些實施例中，療前用藥之一或多種組分係經口投與且療前用藥之一或多種組分係經靜脈內投與。在一些實施例中，在投與酪胺酸激酶抑制劑之後投與療前用藥。在一些實施例中，在投與酪胺酸激酶抑制劑之前投與療前用藥。疾病
本文中描述用於治療疾病之方法，其中該等方法包含投與兩種或更多種療法之組合，特定言之，包含酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
在一些實施例中，該疾病為增生性或過度增生病症，其包括但不限於癌症、增生、再狹窄、發炎、免疫病症、心肥大、動脈粥樣硬化、纖維化、疼痛、偏頭痛、牛皮癬、血管新生相關病況或病症、在醫學病況(包括但不限於手術、血管成形術或其他病況)之後誘發之增生。
血管新生相關病況或病症包括但不限於癌症、糖尿病性視網膜病變、增生性視網膜病變、角膜移植排斥反應、新生血管性青光眼、失明及黃斑變性、紅斑、牛皮癬、血友病性關節(hemophiliac joints)、動脈粥樣硬化斑內之微血管增生、瘢痕瘤、傷口肉芽形成、血管黏連、類風濕性關節炎、骨關節炎、自體免疫疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、再狹窄、動脈粥樣硬化、腸道黏連、貓抓病、潰爛、肝硬化、腎絲球腎炎、糖尿病腎病變、惡性腎硬化、血栓性微血管病變、器官移植排斥反應、腎絲球病變、糖尿病、發炎及退化性病症。
在一些實施例中，增生性疾病為癌症。在一些實施例中，增生性疾病為非癌性。在一些實施例中，增生性疾病為良性或惡性腫瘤。在上文及隨後提及腫瘤、腫瘤疾病、癌瘤或癌症之情況下，替代地或另外，無論腫瘤及/或癌轉移之位置如何，亦暗示在原始器官或組織中及/或在任何其他位置中之癌轉移。在一些實施例中，該等方法包括治療、抑制及預防腫瘤生長。
在一些實施例中，該疾病為癌症。在一些實施例中，該癌症係選自棘皮瘤、腺泡細胞癌、聽神經瘤、肢端小痣性黑色素瘤、頂端汗腺瘤、急性嗜酸性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性成熟型骨髓母細胞白血病、急性骨髓樹突狀細胞白血病、急性骨髓性白血病、急性前髓細胞性白血病、牙釉質瘤、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、牙源性腺樣瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞纖維瘤、肛門癌、退行性大細胞淋巴瘤、退行性甲狀腺癌、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、基底樣癌瘤、B細胞白血病、B細胞淋巴瘤、貝里尼管癌、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、骨腫瘤、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、乳癌、布倫納氏瘤、支氣管腫瘤、細支氣管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤、原發部位不明之癌症、類癌腫瘤、癌瘤、原位癌、陰莖癌、原發部位不明之癌瘤、癌肉瘤、卡索氏疾病、中樞神經系統胚胎腫瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤、子宮頸癌、膽管癌、軟骨瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性單核細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、慢性嗜中性球白血病、透明細胞腫瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、德戈斯病、隆凸性皮膚纖維肉瘤、皮樣囊腫、促結締組織增生小型圓形細胞腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、胚胎性癌、內胚層竇瘤、子宮內膜癌、子宮內膜子宮癌、子宮內膜樣腫瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、上皮狀肉瘤、紅白血病、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏家族腫瘤、尤文氏家族肉瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、乳腺外佩吉特氏病、輸卵管癌、胎內胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、膽囊癌、膽囊癌、神經節膠質細胞瘤、細胞節神經瘤、胃癌(Gastric Cancer)、胃淋巴瘤、胃腸癌、胃腸類癌瘤、胃腸道間質瘤、胃腸道間質瘤、生殖細胞瘤、胚細胞瘤、妊娠期絨膜癌、妊娠期滋養細胞腫瘤、骨巨細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、大腦膠質瘤病、球狀血管瘤、升糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞腫瘤、毛細胞白血病、毛細胞白血病、頭頸癌、頭頸癌、心臟癌、血管母細胞瘤、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤、血液惡性病、肝細胞癌、肝脾T細胞淋巴瘤、遺傳性乳房-卵巢癌症候群、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘腦神經膠質瘤、發炎性乳癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞癌瘤、胰島細胞腫瘤、幼年型骨髓單核細胞性白血病、卡堡肉瘤、卡堡氏肉瘤、腎癌、克拉斯金腫瘤、柯根勃瘤、喉癌、喉癌、惡性小痣性黑色素瘤、白血病、白血病、唇及口腔癌、脂肉瘤、肺癌、黃體瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮癌、淋巴球性白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、惡性纖維組織細胞瘤、惡性纖維組織細胞瘤、骨之惡性纖維組織細胞瘤、惡性神經膠質瘤、惡性間皮瘤、惡性周邊神經鞘瘤、惡性橫紋肌瘤、惡性神經肌肉缺陷瘤、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱隔生殖細胞腫瘤、縱隔瘤、甲狀腺髓樣癌、髓母細胞瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、黑色素瘤、腦脊髓膜瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、間皮瘤、潛伏原發性轉移性鱗狀頸癌、轉移性尿道上皮癌、混合苗勒氏管腫瘤、單核細胞性白血病、口腔癌、黏液性瘤、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良疾病、骨髓發育不良症候群、骨髓白血病、骨髓肉瘤、骨髓增生性疾病、黏液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌瘤、贅瘤、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、結節性黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、眼部腫瘤、少突星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、嗜酸細胞瘤、視神經鞘腦脊髓膜瘤、口部癌、口部癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮瘤、卵巢生殖細胞瘤、低惡性度卵巢腫瘤、乳房之佩吉特氏病、肺上溝瘤、胰臟癌、乳頭狀甲狀腺癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、血管周上皮狀細胞瘤、咽部癌、嗜鉻細胞瘤、中間分化之松果體實質細胞腫瘤、松果體母細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體腫瘤、漿細胞贅瘤、胸膜肺母細胞瘤、多胚胎瘤、前驅體T-淋巴母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性肝細胞癌、原發性肝癌、原發性腹膜癌、原始神經外胚層瘤、前列腺癌、腹膜假黏液瘤、直腸癌、腎細胞癌瘤、染色體15上涉及NUT基因的呼吸道癌瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、李希特氏症轉化、薦椎尾骨畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、神經鞘瘤病、皮脂腺癌瘤、繼發性贅瘤、精原細胞瘤、漿液腫瘤、塞特利氏-雷迪格細胞腫瘤、性索基質腫瘤、塞紮萊症候群、印戒細胞癌、皮膚癌、小藍圓細胞腫瘤、小細胞癌瘤、小細胞肺癌、小細胞淋巴瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、生長抑制素瘤、煤煙疣、脊髓腫瘤、脊柱腫瘤、脾邊緣區淋巴瘤、鱗狀細胞癌、胃癌(Stomach cancer)、淺表擴散性黑色素瘤、小腦幕上原始神經外胚層瘤、表面上皮-間質腫瘤、滑膜肉瘤、T細胞急性淋巴母細胞白血病、T細胞大顆粒淋巴細胞白血病、T細胞白血病、T細胞淋巴瘤、T細胞前淋巴細胞性白血病、畸胎瘤、晚期淋巴癌、睪丸癌、泡膜細胞瘤、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行性細胞癌、移行性細胞癌、臍尿管癌、尿道癌、泌尿生殖系統贅瘤、子宮肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、陰道癌、弗納-莫里森症候群、疣狀癌、視神經路徑神經膠質瘤、外陰癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、沃辛氏腫瘤、威耳姆氏腫瘤，或其任何組合。
在一些實施例中，該癌症為肛門癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌及膽道癌、胃癌、胃腸道間質瘤(gist)、胃食道接合處癌、腸癌、肝癌、神經內分泌腫瘤、胰臟癌、腹膜癌、直腸癌、小腸癌、胃癌或其組合。
在一些實施例中，該癌症為胃癌。在一些實施例中，該癌症為胃食道接合處癌。在一些實施例中，該癌症為晚期胃癌。在一些實施例中，癌症為晚期胃食道接合處癌。在一些實施例中，該癌症為復發性胃癌。在一些實施例中，該癌症為復發性胃食道接合處癌 在一些實施例中，該癌症為轉移性胃癌。在一些實施例中，該癌症為轉移性胃食道接合處癌。
在一些實施例中，該癌症包含一或多個病灶。在一些實施例中，病灶在投與之前及在複數次投與之間或在投與之後或在兩者中量測。在一些實施例中，病灶藉由放射學評估使用電腦斷層攝影掃描或磁共振成像來量測。在一些實施例中，在投與組合之後，病灶之尺寸減小。在一些實施例中，病灶之尺寸減小至少10%。在一些實施例中，病灶之尺寸減小至少20%。在一些實施例中，病灶之尺寸減小至少25%。在一些實施例中，病灶之尺寸減小至少30%。在一些實施例中，病灶之尺寸減小至少40%。在一些實施例中，病灶之尺寸減小至少50%。在一些實施例中，病灶之尺寸減小至少60%。在一些實施例中，病灶之尺寸減小至少70%。在一些實施例中，病灶之尺寸減小至少75%。在一些實施例中，病灶之尺寸減小至少80%。在一些實施例中，病灶之尺寸減小至少90%。
本文中描述用於治療疾病之方法，其中該等方法包含投與兩種或更多種療法之組合，特定言之，包含酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。在一些實施例中，該等方法為治療疾病之第一線療法。在一些實施例中，該等方法為在先前對疾病之治療已失效或實質上失效，或疾病實質上難以用第一線療法治療之後的第二或第三線療法。在一些實施例中，在接受包含酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合之前，患者已接受至少一種用於治療疾病之線療法。在一些實施例中，先前線療法可為線化學療法或線免疫療法。
本文中描述用於治療疾病之方法，其中該等方法包含投與兩種或更多種療法之組合，特定言之，包含酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。在一些實施例中，該等方法進一步包含投與一或多種選自由以下組成之群的額外試劑：抗癌劑、抗增生劑、化學治療劑、免疫調節劑、抗血管生成劑、消炎劑、烷基化劑、類固醇及非類固醇消炎劑、疼痛舒解劑、白三烯拮抗劑、β2-促效劑、抗膽鹼激導性劑、激素劑、生物試劑、微管蛋白結合劑、糖皮質激素、皮質類固醇試劑、抗細菌劑、抗組織胺、抗瘧疾劑、抗病毒劑，及抗生素；並且視情況伴隨放射療法。
本文中描述用於治療疾病之方法，其中該等方法包含投與兩種或更多種療法之組合，特定言之，包含酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。在一些實施例中，投與組合持續至少2個月。在一些實施例中，投與組合持續約2個月。在一些實施例中，投與組合持續約3個月。在一些實施例中，投與組合持續約4個月。在一些實施例中，投與組合持續約5個月。在一些實施例中，投與組合持續約6個月。在一些實施例中，投與組合持續約7個月。在一些實施例中，投與組合持續約8個月。在一些實施例中，投與組合持續約9個月。在一些實施例中，投與組合持續約10個月。在一些實施例中，投與組合持續約11個月。在一些實施例中，投與組合持續約12個月。在一些實施例中，投與組合持續超過2個月。協同作用
本文中描述用於治療疾病之方法，其中該等方法包含投與兩種或更多種療法之組合，特定言之，包含酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合起作用以產生協同治療結果。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合產生聯合作用，其中組分中之一者補充或促進另一組分之作用以產生比可藉由使用相等量之個別組分獲得之作用更好的作用，或產生無法單獨用安全量之其他組分獲得之作用。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽一起起作用以產生比其個別作用之總和更好的治療作用。
在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽的相互作用使得添加一種化合物促使達成相同治療作用所需之其他化合物更少。
在一些實施例中，投與酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽促使需要更小劑量之微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，投與微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽促使需要更小劑量之酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。套組
在一些實施例中，提供套組，其包含：   a)酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及 b)微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽； 其中該等套組用於治療疾病。
在一些實施例中，提供套組，其包含：   a)利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽；及 b)微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽； 其中該等套組用於治療疾病。
在一些實施例中，提供套組，其包含：   a)酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及 b)太平洋紫杉醇； 其中該等套組用於治療疾病。
在一些實施例中，提供套組，其包含：  a)酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及 b)微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽； 其中該等套組用於治療癌症。
在一些實施例中，提供套組，其包含：  a)利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽；及 b)微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽； 其中該等套組用於治療癌症。
在一些實施例中，提供套組，其包含：  a)酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及 b)太平洋紫杉醇； 其中該等套組用於治療癌症。
在一些實施例中，提供套組，其包含：  a)酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；每天經口投與一次；及 b)微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽，一週iv投與一次； 其中該等套組用於治療疾病。
在一些實施例中，提供套組，其包含酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其以有效增強微管蛋白結合劑治療疾病之功效的量存在。
在一些實施例中，提供套組，其包含微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽，其以有效增強酪胺酸激酶抑制劑治療疾病之功效的量存在。
在一些實施例中，提供套組，其包含：  a)酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽； b)微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽； c)皮質類固醇； d)抗組織胺；及 e)H2 受體拮抗劑； 其中該等套組用於治療疾病。
在一些實施例中，提供封裝醫藥療法，其包含：   a)酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽； b)微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽； c)容器；及 d)使用療法治療哺乳動物之疾病或病況之說明書。
一種用於治療癌症之套組，其包含  i)用於每天經口投與一次之利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽；及 ii)用於一週iv投與一次之太平洋紫杉醇；及 iii)以下各者中之一或多者： a)皮質類固醇； b)抗組織胺；及 c) H2 受體拮抗劑。實例
此等實例僅出於說明之目的提供且不限制本文所提供之申請專利範圍之範疇。實例 1 ：作為晚期、復發性及/或轉移性胃或胃食道接合處癌中之第二線療法，確定最大耐受劑量(MTD)及推薦2期劑量(RP2D)之開放標記、單一組別、劑量遞增及劑量擴增I/IIa期研究
目標 ：I期目標為確定最大耐受劑量(MTD)及建議2期劑量(RP2D)。II期目標為確定臨床活性、功效、安全性、耐受性及量測PK參數。使用大約每8週進行之電腦斷層攝影掃描或磁共振成像藉由目標病灶之放射學評估來評估功效。
患者 ：至多38名患者參與該研究。
研究群體包括患有轉移性胃癌及胃食道癌之患者，該等患者已進行第一線鉑及/或氟嘧啶療法且具有至少一個可量測病灶。
I期患者參與三個連續劑量水準群組之第1週期，以確定最大耐受劑量及推薦2期劑量。IIa期患者在建議2期劑量(如階段I中所確定)下參與第1週期。在4週週期(28天)中，所有患者均接受利維拉尼與太平洋紫杉醇組合。在投與太平洋紫杉醇之前，所有患者均接受藉由靜脈內輸注投與之療前用藥(地塞米松20 mg、苯海拉明50 mg及法莫替丁20 mg)。
劑量測定 ：在第2期及3期研究中之患有晚期胃癌之患者中已研究作為單一藥劑之685 mg利維拉尼。在此等研究中，每天一次685 mg利維拉尼顯示針對具有可管理毒性之胃癌之功效，建立每天一次685 mg利維拉尼作為用於胃癌之推薦劑量。第3期研究正在進行，使用700 mg利維拉尼之起始劑量。在當前研究中，太平洋紫杉醇(在標準劑量80 mg/m2 下，一週)形成主要治療。400 mg利維拉尼之起始劑量較低，且已在多個先前研究中證實為安全劑量。利維拉尼與太平洋紫杉醇之組合使用增強兩種試劑之抗腫瘤活性以用於經改良之無惡化性及總存活率。
劑量遞增 (I 期 ) ：起始劑量為在28天週期之第1天、第8天及第15天連續每天投與之400 mg口服利維拉尼與靜脈內(IV)太平洋紫杉醇80 mg/m2 組合。遞增至500 mg及600 mg；遞減水準為至300 mg。
至少3名患者參與各劑量水準，其中第一名患者與各劑量水準之下的2名患者之間的最小間隔為7天。
研究遵循3+3劑量遞增方案直至確定最大耐受劑量為止；基於各劑量水準下DLT之出現進行劑量遞增、劑量遞減或劑量水準擴增。
在確定下一群組之下一個劑量水準之前，需要在該劑量水準下完成第1週期之至少3名患者之群組的評估。  若在3名患者中之1名中觀測到DLT，則3名額外患者在相同劑量下參與。 若在6名患者中之1名中觀察到DLT，則      - 不需要額外患者 - 開啟下一個劑量水準。 若在≥2名患者中觀察到DLT，則               - 先前劑量水準為MTD 第1週期患者完成後繼續療法。 研究流程展示於圖 1 中。
研究治療細節 ：提供利維拉尼作為100 mg及200 mg膜衣錠劑。錠劑組合物包括利維拉尼、預糊化澱粉、微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、聚維酮(K-29/32)、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、Opadry white及水。用於研究之利維拉尼劑量為400 mg、500 mg、600 mg，且視情況300 mg，經口、每天投與一次且投與次數應在整個研究期間一致。在投與利維拉尼之後，太平洋紫杉醇係經靜脈內投與60分鐘時段。
實例 2 ：多個藥物相關轉運體抑制分析(P-gp及BCRP)目標 ：評估利維拉尼抑制放射性標記之P-Gp受質([3 H]-地高辛(digoxin))在MDCK-MDR1細胞上以及BCRP探針([3 H]-雌酮3-硫酸鹽)在Caco-2細胞上之轉運體介導之基側至頂端(B-A)明顯滲透性(Papp )的可能性。實驗程序：
P-gp 抑制分析 ： 在第6至30代之間使用獲自NIH (Rockville，MD，USA)之MDCK-MDR1細胞。細胞以3.4×105 個細胞/cm2 接種至Millipore Multiscreen Transwell板上。在DMEM中培養細胞且在第3天更換培養基。在第4天，進行P-gp抑制研究。細胞培養及分析培育在37℃下在5% CO2 之氛圍中在95%相對濕度下進行。在分析當天，藉由用溫熱(37℃)輸送緩衝液(含有25 mM HEPES及4.45 mM葡萄糖之HBSS，pH 7.4)沖洗基側表面及頂端表面兩次來製備單層。隨後將細胞與含有測試化合物或陽性對照抑制劑(環孢素A)之輸送緩衝液一起在頂端及基側隔室中在37℃下預培育30分鐘。藉由稀釋地高辛及適當時在輸送緩衝液中之測試化合物來製備給藥溶液，得到5 µM之最終地高辛濃度(最終DMSO濃度1% v/v)。在接收器溶液中在媒劑或含測試化合物之輸送緩衝液中製備螢光完整性標記物螢光黃。在預培育之後，自頂端及基側隔室移除輸送緩衝液且用適當給藥溶液或接收器溶液置換。為評估B-A滲透性，自基側伴隨板移除輸送緩衝液且用給藥溶液置換。將含有螢光黃及測試化合物(適當時)之新鮮傳輸緩衝液(最終DMSO濃度1% v/v)添加至頂端隔室插入物，隨後置放於伴隨板中。  培育90分鐘後，分離頂端隔室插入物及伴隨板，且取樣隔室用於分析。除了媒劑對照(0 µM)之外，評估測試化合物之七種濃度(對於經口投與之藥物通常為0.3、1、3、10、30、100及300 µM；反映高腸腔濃度)。然而，濃度範圍之選擇視測試化合物溶解性而定，且範圍可相應地增加或降低。重複三次測定各測試化合物濃度。同時評估陽性對照抑制劑。藉由液體閃爍計數定量[3 H]-地高辛以得到每分鐘崩解量(dpm)。藉由使用螢光分析監測螢光黃滲透率來檢查整個實驗中之單層之完整性。若單層已受損，則螢光黃滲透率較高。若螢光黃Papp 值在一個孔中高於預定義臨限值，但針對在彼孔上之探針受質所導出之Papp 結果在性質上類似於在剩餘複製孔中所測定之結果(在螢光黃臨限值內)，則基於科學家之科學判斷，細胞單層可視為可接受的。若情況並非如此，則來自受影響單層之結果排除在IC50 測定之外。將評估任何排除之影響且基於資料點對IC50 精確性之依賴，將作出關於是否重複分析之決策。
BCRP 抑制分析 ： 在第40至60代之間使用獲自ATCC之Caco-2細胞。細胞以1×105 個細胞/cm2 接種至Millipore Multiscreen Transwell板上。在DMEM中培養細胞且每兩天或三天更換培養基。在第20天，進行BCRP抑制研究。細胞培養及分析培育在37℃下在5% CO2 之氛圍中在95%相對濕度下進行。在分析當天，藉由用溫熱(37℃)輸送緩衝液(含有25 mM HEPES及4.45 mM葡萄糖之HBSS，pH 7.4)沖洗頂端表面及基側表面兩次來製備單層。隨後將細胞與含有測試化合物或陽性對照抑制劑(新生黴素)之輸送緩衝液一起在頂端及基側隔室中在37℃下預培育30分鐘。藉由稀釋雌酮3-硫酸鹽及在適當時在輸送緩衝液中之測試化合物來製備給藥溶液，得到1 µM之最終雌酮3-硫酸鹽濃度(最終DMSO濃度1% v/v)。在接收器溶液中在媒劑或含測試化合物之輸送緩衝液中製備螢光膜完整性標記物螢光黃。在預培育之後，自頂端及基側隔室移除輸送緩衝液且用適當給藥溶液或接收器溶液置換。為評估B-A滲透性，自基側伴隨板移除輸送緩衝液且用給藥溶液置換。將含有螢光黃及測試化合物(適當時)之新鮮傳輸緩衝液(最終DMSO濃度1% v/v)添加至頂端隔室插入物，隨後置放於伴隨板中。培育90分鐘後，分離頂端隔室插入物及伴隨板，且取樣隔室用於分析。除了媒劑對照(0 µM)之外，評估測試化合物之七種濃度(對於經口投與之藥物通常為0.3、1、3、10、30、100及300 µM；反映高腸腔濃度)。然而，濃度範圍之選擇視測試化合物溶解性而定，且範圍可相應地增加或降低。重複三次測定各測試化合物濃度。同時評估陽性對照抑制劑。藉由液體閃爍計數定量[3 H]-雌酮3-硫酸鹽以得到每分鐘崩解量(dpm)。藉由使用螢光分析監測螢光黃滲透率來檢查整個實驗中之單層之完整性。若單層已受損，則螢光黃滲透率較高。若螢光黃Papp 值在一個孔中高於預定義臨限值，但針對在彼孔上之探針受質所導出之Papp 結果在性質上類似於在剩餘複製孔中所測定之結果(在螢光黃臨限值內)，則基於科學家之科學判斷，細胞單層可視為可接受的。若情況並非如此，則來自受影響單層之結果排除在IC50 測定之外。將評估任何排除之影響且基於資料點對IC50 精確性之依賴，將作出關於是否重複分析之決策。
資料分析 ： 藉由減去在最高濃度之陽性對照抑制劑存在下測定之其平均被動Papp 來計算探針受質之校正B-A Papp (得到100%轉運體抑制)。來自媒劑孔(0 µM測試化合物)之平均經校正之B-A Papp 定義為100%轉運活性且此值隨後用於計算所有其他測試化合物濃度之對照轉運活性百分比。對照轉運活性百分比相對於測試化合物濃度繪製且擬合以計算IC50 值(產生50%之轉運活性抑制之測試化合物濃度)。
結果 ： 針對P-gp及BCRP之IC50 分別為15.6±2.7 µM及0.7±0.06 µM。此等結果指示，利維拉尼可能經由抑制多種抗藥性相關轉運體而增強伴隨紫杉烷治療之抗腫瘤活性。
儘管本文已顯示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此類實施例僅藉助於實例提供。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到諸多變化、變更及取代。應瞭解，本文所述之本發明實施例之各種替代方案可用於實施本發明。預期以下申請專利範圍界定本發明之範疇，且由此覆蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內之方法及結構。
本發明之新穎特性在隨附申請專利範圍中細緻闡述。將參考闡述利用本發明原理之說明性實施例及其附圖的以下詳細描述來獲得對本發明之特性及優點的更佳理解：
圖 1 表示實例1中所描述之臨床研究的研究流程，以評估利維拉尼與太平洋紫杉醇組合在晚期胃癌或胃食道接合處癌中之安全性、耐受性及功效。
Figure 108142221-A0101-11-0001-1
Figure 108142221-A0101-11-0002-2

Claims (144)

  1. 一種治療癌症之方法，其包含投與： a)利維拉尼(rivoceranib)或其醫藥學上可接受之鹽；及 b)太平洋紫杉醇(paclitaxel)或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1 之方法，其包含投與利維拉尼。
  3. 如請求項1 之方法，其包含投與利維拉尼之醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項3 之方法，其中利維拉尼之醫藥學上可接受之鹽為甲磺酸鹽。
  5. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼以100 mg至1000 mg之量投與。
  6. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼以150 mg至800 mg之量投與。
  7. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼以200 mg至700 mg之量投與。
  8. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼以小於700 mg之量投與。
  9. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼以約200 mg之量投與。
  10. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼以約300 mg之量投與。
  11. 如請求項1 之方法，其中該利維拉尼以約400 mg之量投與。
  12. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼以約500 mg之量投與。
  13. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼以約600 mg之量投與。
  14. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼之總日劑量小於700 mg。
  15. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼之總日劑量小於685 mg。
  16. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼係經口投與。
  17. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼係以乾粉、液體、膠囊、丸粒或錠劑形式投與。
  18. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼係以錠劑形式投與。
  19. 如請求項18 之方法，其中該錠劑為膜衣錠劑。
  20. 如請求項18 之方法，其中該錠劑包含約100 mg之量的利維拉尼。
  21. 如請求項18 之方法，其中該錠劑包含約200 mg之量的利維拉尼。
  22. 如請求項18 之方法，其中該錠劑進一步包含預糊化澱粉、微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、聚維酮(povidone)(K-29/32)、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂及Opadry white中之一或多者。
  23. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼每天投與一次。
  24. 如請求項1 之方法，其中利維拉尼每天投與兩次。
  25. 如請求項1 之方法，其包含投與太平洋紫杉醇。
  26. 如請求項1 之方法，其包含投與太平洋紫杉醇之醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項1 之方法，其包含以不超過100 mg/m2 之量投與太平洋紫杉醇。
  28. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇以10 mg/m2 至100 mg/m2 之量投與。
  29. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇以50 mg/m2 至90 mg/m2 之量投與。
  30. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇以約80 mg/m2 之量投與。
  31. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇係經口或非經腸投與。
  32. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇係非經腸投與。
  33. 如請求項32 之方法，其中該非經腸投與係選自靜脈內、皮內、肌肉內或皮下投與。
  34. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇係靜脈內投與。
  35. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇在投與利維拉尼之後投與。
  36. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇在投與利維拉尼之後約一小時投與。
  37. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇之投藥時間歷經小於一小時。
  38. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇之投藥時間歷經約一小時。
  39. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇之投藥時間歷經30-60分鐘。
  40. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇一週投與不超過一次。
  41. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇一週投與至少一次。
  42. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇一週投與一次。
  43. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇一個月投與一次。
  44. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇一個月投與兩次。
  45. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇一個月投與三次。
  46. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇係呈包含奈米粒子之組合物投與，該等奈米粒子包含太平洋紫杉醇及蛋白質載劑。
  47. 如請求項1 之方法，其中太平洋紫杉醇係呈包含奈米粒子之組合物投與，該等奈米粒子包含太平洋紫杉醇及白蛋白。
  48. 如請求項47 之方法，其中該等奈米粒子中之太平洋紫杉醇係使用白蛋白包覆。
  49. 如請求項47 之方法，其中該等奈米粒子之平均直徑不超過約200 nm。
  50. 如請求項47 之方法，其中奈米粒子組合物中白蛋白與太平洋紫杉醇之重量比為約9:1。
  51. 如請求項1 之方法，其中在投與太平洋紫杉醇之前，投與療前用藥。
  52. 如請求項51 之方法，其中該療前用藥包含地塞米松(dexamethasone)、苯海拉明(diphenhydramine)或法莫替丁(famotidine)中之一或多者。
  53. 如請求項51 之方法，其中該療前用藥包含地塞米松、苯海拉明及法莫替丁。
  54. 如請求項51 之方法，其中該療前用藥包含： 20 mg地塞米松； 50 mg苯海拉明；及 20 mg法莫替丁。
  55. 如請求項51 之方法，其中該療前用藥係靜脈內投與。
  56. 如請求項1 之方法，其中該癌症係選自棘皮瘤、腺泡細胞癌、聽神經瘤、肢端小痣性黑色素瘤、頂端汗腺瘤、急性嗜酸性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性成熟型骨髓母細胞白血病、急性骨髓樹突狀細胞白血病、急性骨髓性白血病、急性前髓細胞性白血病、牙釉質瘤、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、牙源性腺樣瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞纖維瘤、肛門癌、退行性大細胞淋巴瘤、退行性甲狀腺癌、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、基底樣癌瘤、B細胞白血病、B細胞淋巴瘤、貝里尼管癌(Bellini duct carcinoma)、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、骨腫瘤、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、乳癌、布倫納氏瘤(Brenner tumor)、支氣管腫瘤、細支氣管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、原發部位不明之癌症、類癌腫瘤、癌瘤、原位癌、陰莖癌、原發部位不明之癌瘤、癌肉瘤、卡索氏疾病(Castleman's Disease)、中樞神經系統胚胎腫瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤、子宮頸癌、膽管癌、軟骨瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性單核細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、慢性嗜中性球白血病、透明細胞腫瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、德戈斯病(Degos disease)、隆凸性皮膚纖維肉瘤、皮樣囊腫、促結締組織增生小型圓形細胞腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、胚胎性癌、內胚層竇瘤、子宮內膜癌、子宮內膜子宮癌、子宮內膜樣腫瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、上皮狀肉瘤、紅白血病、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏家族腫瘤(Ewing Family of Tumor)、尤文氏家族肉瘤(Ewing Family Sarcoma)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、乳腺外佩吉特氏病(Extramammary Paget's disease)、輸卵管癌、胎內胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、膽囊癌、膽囊癌、神經節膠質細胞瘤、細胞節神經瘤、胃癌(Gastric Cancer)、胃淋巴瘤、胃腸癌、胃腸類癌瘤、胃腸道間質瘤、胃腸道間質瘤、生殖細胞瘤、胚細胞瘤、妊娠期絨膜癌、妊娠期滋養細胞腫瘤、骨巨細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、大腦膠質瘤病、球狀血管瘤、升糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞腫瘤、毛細胞白血病、毛細胞白血病、頭頸癌、頭頸癌、心臟癌、血管母細胞瘤、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤、血液惡性病、肝細胞癌、肝脾T細胞淋巴瘤、遺傳性乳房-卵巢癌症候群、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘腦神經膠質瘤、發炎性乳癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞癌瘤、胰島細胞腫瘤、幼年型骨髓單核細胞性白血病、卡堡肉瘤(Kaposi Sarcoma)、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌、克拉斯金腫瘤(Klatskin tumor)、柯根勃瘤(Krukenberg tumor)、喉癌、喉癌、惡性小痣性黑色素瘤、白血病、白血病、唇及口腔癌、脂肉瘤、肺癌、黃體瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮癌、淋巴球性白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、惡性纖維組織細胞瘤、惡性纖維組織細胞瘤、骨之惡性纖維組織細胞瘤、惡性神經膠質瘤、惡性間皮瘤、惡性周邊神經鞘瘤、惡性橫紋肌瘤、惡性神經肌肉缺陷瘤(Malignant triton tumor)、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱隔生殖細胞腫瘤、縱隔瘤、甲狀腺髓樣癌、髓母細胞瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、黑色素瘤、腦脊髓膜瘤、梅克爾細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、間皮瘤、間皮瘤、潛伏原發性轉移性鱗狀頸癌、轉移性尿道上皮癌、混合苗勒氏管腫瘤(Mixed Mullerian tumor)、單核細胞性白血病、口腔癌、黏液性瘤、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良疾病、骨髓發育不良症候群、骨髓白血病、骨髓肉瘤、骨髓增生性疾病、黏液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌瘤、贅瘤、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、結節性黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、眼部腫瘤、少突星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、嗜酸細胞瘤、視神經鞘腦脊髓膜瘤、口部癌、口部癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮瘤、卵巢生殖細胞瘤、低惡性度卵巢腫瘤、乳房之佩吉特氏病(Paget's disease of the breast)、肺上溝瘤、胰臟癌、乳頭狀甲狀腺癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、血管周上皮狀細胞瘤、咽部癌、嗜鉻細胞瘤、中間分化之松果體實質細胞腫瘤、松果體母細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體腫瘤、漿細胞贅瘤、胸膜肺母細胞瘤、多胚胎瘤、前驅體T-淋巴母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性肝細胞癌、原發性肝癌、原發性腹膜癌、原始神經外胚層瘤、前列腺癌、腹膜假黏液瘤、直腸癌、腎細胞癌瘤、染色體15上涉及NUT基因的呼吸道癌瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、李希特氏症轉化(Richter's transformation)、薦椎尾骨畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、神經鞘瘤病(Schwannomatosis)、皮脂腺癌瘤、繼發性贅瘤、精原細胞瘤、漿液腫瘤、塞特利氏-雷迪格細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、性索基質腫瘤、塞紮萊症候群(Sezary Syndrome)、印戒細胞癌(Signet ring cell carcinoma)、皮膚癌、小藍圓細胞腫瘤、小細胞癌瘤、小細胞肺癌、小細胞淋巴瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、生長抑制素瘤、煤煙疣(Soot wart)、脊髓腫瘤、脊柱腫瘤、脾邊緣區淋巴瘤、鱗狀細胞癌、胃癌(Stomach cancer)、淺表擴散性黑色素瘤、小腦幕上原始神經外胚層瘤、表面上皮-間質腫瘤、滑膜肉瘤、T細胞急性淋巴母細胞白血病、T細胞大顆粒淋巴細胞白血病、T細胞白血病、T細胞淋巴瘤、T細胞前淋巴細胞性白血病、畸胎瘤、晚期淋巴癌、睪丸癌、泡膜細胞瘤、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行性細胞癌、移行性細胞癌、臍尿管癌、尿道癌、泌尿生殖系統贅瘤、子宮肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、陰道癌、弗納-莫里森症候群(Verner Morrison syndrome)、疣狀癌、視神經路徑神經膠質瘤、外陰癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、沃辛氏腫瘤(Warthin's tumor)、威耳姆氏腫瘤(Wilms' tumor)，或其任何組合。
  57. 如請求項1 之方法，其中該癌症為影響消化系統之癌症。
  58. 如請求項1 之方法，其中該癌症為肛門癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌及膽道癌、胃癌、胃腸道間質瘤(gist)、胃食道接合處癌、腸癌、肝癌、神經內分泌腫瘤、胰臟癌、腹膜癌、直腸癌、小腸癌、胃癌或其組合。
  59. 如請求項1 之方法，其中該癌症為胃癌。
  60. 如請求項1 之方法，其中該癌症為胃食道接合處癌。
  61. 如請求項1 之方法，其中該癌症為晚期胃癌或胃食道接合處癌。
  62. 如請求項1 之方法，其中該癌症為復發性轉移性胃癌或胃食道接合處癌。
  63. 如請求項1 之方法，其中該癌症為轉移性胃癌或胃食道接合處癌。
  64. 如請求項1 之方法，其中該方法為第二線療法。
  65. 如請求項1 之方法，其進一步包含投與一或多種選自由以下組成之群的額外試劑：抗癌劑、抗增生劑、化學治療劑、免疫調節劑、抗血管生成劑、消炎劑、烷基化劑、類固醇及非類固醇消炎劑、疼痛舒解劑、白三烯拮抗劑、β2-促效劑、抗膽鹼激導性劑、激素劑、生物試劑、微管蛋白結合劑、糖皮質激素、皮質類固醇試劑、抗細菌劑、抗組織胺、止吐劑、抗瘧疾劑、抗病毒劑，及抗生素；並且視情況伴隨放射療法。
  66. 如請求項1 之方法，其進一步包含投與放射療法。
  67. 如請求項1 之方法，其中該癌症包含病灶。
  68. 如請求項67 之方法，其中該病灶在投藥之前及在複數次投藥之間或在投藥之後或此兩者時量測。
  69. 如請求項67 之方法，其中該病灶藉由放射學評估法，使用電腦斷層攝影掃描或磁共振成像來量測。
  70. 如請求項67 之方法，其中在投與該組合之後，該病灶之尺寸減小。
  71. 如請求項70 之方法，其中該病灶之尺寸減小至少10%。
  72. 如請求項70 之方法，其中該病灶之尺寸減小至少20%。
  73. 如請求項70 之方法，其中該病灶之尺寸減小至少50%。
  74. 如請求項70 之方法，其中該病灶之尺寸減小至少75%。
  75. 一種治療癌症之方法，其包含投與以下之組合： a)酪胺酸激酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及 b)微管蛋白結合劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  76. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為血管內皮生長因子受體(VEGF)抑制劑。
  77. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為選擇性血管內皮生長因子受體-2 (VEGF2)抑制劑。
  78. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為阿法替尼((afatinib))、艾樂替尼(alectinib)、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、布加替尼(brigatinib)、卡奈替尼(canertinib)、克卓替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、達沙替尼(dasatinib)、達努塞替(danusertib)、達拉非尼(dabrafenib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、依魯替尼(ibrutinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、來那替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼達尼布(nintedanib)、奧希替尼(osimertinib)、帕博昔布(palbociclib)、帕佐泮尼(pazopanib)、派加替尼(pegaptanib)、普納替尼(ponatinib)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、瑞把替尼(rebastinib)、瑞格非尼(regorafenib)、瑞博西尼(ribociclib)、利維拉尼(rivoceranib)、盧佐替尼(ruxolitinib)、司馬西尼(semaxinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替沃紮尼(tivozanib)、曲美替尼(trametinib)、托法替尼(tofacitinib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、維羅非尼(vemurafenib)或維莫德吉(vismodegib)。
  79. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為利維拉尼。
  80. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑為甲磺酸利維拉尼。
  81. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑以150 mg至800 mg之量投與。
  82. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑以200 mg至700 mg之量投與。
  83. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑以低於700 mg之量投與。
  84. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑以約200 mg之量投與。
  85. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑以約300 mg之量投與。
  86. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑以約400 mg之量投與。
  87. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑以約500 mg之量投與。
  88. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑以約600 mg之量投與。
  89. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量小於700 mg。
  90. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑之總日劑量小於685 mg。
  91. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑係經口投與。
  92. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑係以錠劑形式投與。
  93. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑每天投與一次。
  94. 如請求項75 之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑每天投與兩次。
  95. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑為紫杉烷。
  96. 如請求項95 之方法，其中該紫杉烷為太平洋紫杉醇、多西他賽(Docetaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel)、拉洛他賽(Larotaxel)、奧拉他賽(Orataxel)、替司他賽(Tesetaxel)、米拉他賽(Milataxel)、他克普辛(Taxoprexin)、多西他賽-d6 -t-Boc、多西他賽-f3-t-Boc、卡巴他賽-7,10-d6 、abeo-紫杉烷15a.2、BMS-184476、BMS-188797、BMS-275183、SB-T-1214、SB-T-1216、SB-T-12854、SB-T-121602、SB-CST-10202或DHA-SB-T-1214。
  97. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑以不超過100 mg/m2 之量投與。
  98. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑以10 mg/m2 至100 mg/m2 之量投與。
  99. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑以50 mg/m2 至90 mg/m2 之量投與。
  100. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑以約80 mg/m2 之量投與。
  101. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑係經口或非經腸投與。
  102. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑係非經腸投與。
  103. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑係靜脈內投與。
  104. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑在投與該酪胺酸激酶抑制劑之後投與。
  105. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑在投與該酪胺酸激酶抑制劑之後約一小時投與。
  106. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑之投藥時間歷經小於一小時。
  107. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑之投藥時間歷經約一小時。
  108. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑之投藥時間歷經30-60分鐘。
  109. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑一週投與不超過一次。
  110. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑一週投與至少一次。
  111. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑一週投與一次。
  112. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑一個月投與一次。
  113. 如請求項75 之方法，其中該微管蛋白結合劑一個月投與兩次。
  114. 如請求項75 之方法，其中在投與該微管蛋白結合劑之前，投與療前用藥。
  115. 如請求項114 之方法，其中該療前用藥包含地塞米松、苯海拉明或法莫替丁中之一或多者。
  116. 如請求項114 之方法，其中該療前用藥包含地塞米松、苯海拉明及法莫替丁。
  117. 如請求項114 之方法，其中該療前用藥包含： 20 mg地塞米松； 50 mg苯海拉明；及 20 mg法莫替丁。
  118. 如請求項114 之方法，其中該療前用藥係靜脈內投與。
  119. 如請求項75 之方法，其中投與該微管蛋白結合劑。
  120. 如請求項75 之方法，其中利維拉尼及太平洋紫杉醇以協同作用治療該癌症。
  121. 如請求項75 之方法，其中投與利維拉尼及太平洋紫杉醇比投與單獨的利維拉尼或單獨的太平洋紫杉醇更有效。
  122. 如請求項75 之方法，其中該癌症係選自棘皮瘤、腺泡細胞癌、聽神經瘤、肢端小痣性黑色素瘤、頂端汗腺瘤、急性嗜酸性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性成熟型骨髓母細胞白血病、急性骨髓樹突狀細胞白血病、急性骨髓性白血病、急性前髓細胞性白血病、牙釉質瘤、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、牙源性腺樣瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞纖維瘤、肛門癌、退行性大細胞淋巴瘤、退行性甲狀腺癌、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、基底樣癌瘤、B細胞白血病、B細胞淋巴瘤、貝里尼管癌、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、骨腫瘤、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、乳癌、布倫納氏瘤、支氣管腫瘤、細支氣管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤、原發部位不明之癌症、類癌腫瘤、癌瘤、原位癌、陰莖癌、原發部位不明之癌瘤、癌肉瘤、卡索氏疾病、中樞神經系統胚胎腫瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤、子宮頸癌、膽管癌、軟骨瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性單核細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、慢性嗜中性球白血病、透明細胞腫瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、德戈斯病、隆凸性皮膚纖維肉瘤、皮樣囊腫、促結締組織增生小型圓形細胞腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、胚胎性癌、內胚層竇瘤、子宮內膜癌、子宮內膜子宮癌、子宮內膜樣腫瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、上皮狀肉瘤、紅白血病、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏家族腫瘤、尤文氏家族肉瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、乳腺外佩吉特氏病、輸卵管癌、胎內胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、膽囊癌、膽囊癌、神經節膠質細胞瘤、細胞節神經瘤、胃癌(Gastric Cancer)、胃淋巴瘤、胃腸癌、胃腸類癌瘤、胃腸道間質瘤、胃腸道間質瘤、生殖細胞瘤、胚細胞瘤、妊娠期絨膜癌、妊娠期滋養細胞腫瘤、骨巨細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、大腦膠質瘤病、球狀血管瘤、升糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞腫瘤、毛細胞白血病、毛細胞白血病、頭頸癌、頭頸癌、心臟癌、血管母細胞瘤、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤、血液惡性病、肝細胞癌、肝脾T細胞淋巴瘤、遺傳性乳房-卵巢癌症候群、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘腦神經膠質瘤、發炎性乳癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞癌瘤、胰島細胞腫瘤、幼年型骨髓單核細胞性白血病、卡堡肉瘤、卡堡氏肉瘤、腎癌、克拉斯金腫瘤、柯根勃瘤、喉癌、喉癌、惡性小痣性黑色素瘤、白血病、白血病、唇及口腔癌、脂肉瘤、肺癌、黃體瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮癌、淋巴球性白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、惡性纖維組織細胞瘤、惡性纖維組織細胞瘤、骨之惡性纖維組織細胞瘤、惡性神經膠質瘤、惡性間皮瘤、惡性周邊神經鞘瘤、惡性橫紋肌瘤、惡性神經肌肉缺陷瘤、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱隔生殖細胞腫瘤、縱隔瘤、甲狀腺髓樣癌、髓母細胞瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、黑色素瘤、腦脊髓膜瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、間皮瘤、潛伏原發性轉移性鱗狀頸癌、轉移性尿道上皮癌、混合苗勒氏管腫瘤、單核細胞性白血病、口腔癌、黏液性瘤、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良疾病、骨髓發育不良症候群、骨髓白血病、骨髓肉瘤、骨髓增生性疾病、黏液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌瘤、贅瘤、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、結節性黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、眼部腫瘤、少突星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、嗜酸細胞瘤、視神經鞘腦脊髓膜瘤、口部癌、口部癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮瘤、卵巢生殖細胞瘤、低惡性度卵巢腫瘤、乳房之佩吉特氏病、肺上溝瘤、胰臟癌、乳頭狀甲狀腺癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、血管周上皮狀細胞瘤、咽部癌、嗜鉻細胞瘤、中間分化之松果體實質細胞腫瘤、松果體母細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體腫瘤、漿細胞贅瘤、胸膜肺母細胞瘤、多胚胎瘤、前驅體T-淋巴母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性肝細胞癌、原發性肝癌、原發性腹膜癌、原始神經外胚層瘤、前列腺癌、腹膜假黏液瘤、直腸癌、腎細胞癌瘤、染色體15上涉及NUT基因的呼吸道癌瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、李希特氏症轉化、薦椎尾骨畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、神經鞘瘤病、皮脂腺癌瘤、繼發性贅瘤、精原細胞瘤、漿液腫瘤、塞特利氏-雷迪格細胞腫瘤、性索基質腫瘤、塞紮萊症候群、印戒細胞癌、皮膚癌、小藍圓細胞腫瘤、小細胞癌瘤、小細胞肺癌、小細胞淋巴瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、生長抑制素瘤、煤煙疣、脊髓腫瘤、脊柱腫瘤、脾邊緣區淋巴瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、淺表擴散性黑色素瘤、小腦幕上原始神經外胚層瘤、表面上皮-間質腫瘤、滑膜肉瘤、T細胞急性淋巴母細胞白血病、T細胞大顆粒淋巴細胞白血病、T細胞白血病、T細胞淋巴瘤、T細胞前淋巴細胞性白血病、畸胎瘤、晚期淋巴癌、睪丸癌、泡膜細胞瘤、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行性細胞癌、移行性細胞癌、臍尿管癌、尿道癌、泌尿生殖系統贅瘤、子宮肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、陰道癌、弗納-莫里森症候群、疣狀癌、視神經路徑神經膠質瘤、外陰癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、沃辛氏腫瘤、威耳姆氏腫瘤，或其任何組合。
  123. 如請求項75 之方法，其中該癌症為影響消化系統之癌症。
  124. 如請求項75 之方法，其中該癌症為肛門癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌及膽道癌、胃癌、胃腸道間質瘤(gist)、胃食道接合處癌、腸癌、肝癌、神經內分泌腫瘤、胰臟癌、腹膜癌、直腸癌、小腸癌、胃癌或其組合。
  125. 如請求項75 之方法，其中該癌症為胃癌。
  126. 如請求項75 之方法，其中該癌症為胃食道接合處癌。
  127. 如請求項75 之方法，其中該癌症為晚期胃癌或胃食道接合處癌。
  128. 如請求項75 之方法，其中該癌症為復發性轉移性胃癌或胃食道接合處癌。
  129. 如請求項75 之方法，其中該癌症為轉移性胃癌或胃食道接合處癌。
  130. 如請求項75 之方法，其中該方法為第二線療法。
  131. 如請求項75 之方法，其進一步包含投與一或多種選自由以下組成之群的額外試劑：抗癌劑、抗增生劑、化學治療劑、免疫調節劑、抗血管生成劑、消炎劑、烷基化劑、類固醇及非類固醇消炎劑、疼痛舒解劑、白三烯拮抗劑、β2-促效劑、抗膽鹼激導性劑、激素劑、生物試劑、微管蛋白結合劑、糖皮質激素、皮質類固醇試劑、抗細菌劑、抗組織胺、抗瘧疾劑、抗病毒劑，及抗生素；並且視情況伴隨放射療法。
  132. 如請求項75 之方法，其中該癌症包含病灶。
  133. 如請求項132 之方法，其中該病灶在投與該組合之前及在複數次投與該組合之間或在投與該組合之後或此兩者時量測。
  134. 如請求項133 之方法，其中該病灶藉由放射學評估使用電腦斷層攝影掃描或磁共振成像來量測。
  135. 如請求項132 之方法，其中在投與該組合之後，該病灶之尺寸減小。
  136. 如請求項135 之方法，其中該病灶之尺寸減小至少10%。
  137. 如請求項135 之方法，其中該病灶之尺寸減小至少20%。
  138. 如請求項135 之方法，其中該病灶之尺寸減小至少50%。
  139. 如請求項135 之方法，其中該病灶之尺寸減小至少75%。
  140. 如請求項135 之方法，其中該病灶之尺寸減小程度超過若投與單獨利維拉尼或單獨太平洋紫杉醇時之程度。
  141. 一種治療癌症之方法，其包含投與以下之組合： a)利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽；及 b)不超過80 mg/m2 太平洋紫杉醇。
  142. 一種治療癌症之方法，其包含投與以下之組合： a)不超過685 mg利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽；及 b)太平洋紫杉醇。
  143. 一種治療癌症之方法，其包含投與以下之組合： a)不超過685 mg利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽；及 b)不超過80 mg/m2 太平洋紫杉醇。
  144. 一種治療癌症之方法，其包含投與以下之組合： a)利維拉尼或其醫藥學上可接受之鹽；及 b)太平洋紫杉醇； 其中利維拉尼及太平洋紫杉醇具有協同作用。
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