JP2024500288A - Kras変異癌の治療 - Google Patents
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Abstract
本明細書の開示は、KRAS変異癌の治療のための併用療法を提供する。本開示は、CDK阻害剤、例えば、式Iによって表されるCDK阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩と、追加の治療剤、例えば、抗癌剤との併用療法を提供する。JPEG2024500288000053.jpg4143
Description
本開示は、CDK阻害剤ボルシクリブを含む新規の併用療法を提供する。
関連出願の相互参照
本出願は、2020年11月19日に出願された米国仮特許出願第63/115,969号、2021年2月26日に出願された第63/154,652号、2021年3月9日に出願された第63/158,849号、および2021年4月10日に出願された第63/173,361号の優先権を主張する国際出願であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2020年11月19日に出願された米国仮特許出願第63/115,969号、2021年2月26日に出願された第63/154,652号、2021年3月9日に出願された第63/158,849号、および2021年4月10日に出願された第63/173,361号の優先権を主張する国際出願であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
多数の癌関連治療薬が、第I相または第II相の臨床試験中であり、随時評価されているが、そのほとんどが進展しないことが予想される。事実、90%を超える癌関連治療薬が、第I相または第II相試験評価に失敗すると推定される。第III相試験における失敗率はほぼ50%であり、創薬から第III相試験までの新薬開発のコストは8億ドル~17億ドルであり、8~10年かかる可能性がある。
さらに、多くの患者は、有効性が示されている標準的な薬物にも応答しない。現在よく理解されていない、または容易に評価できない理由から、個々の患者は標準的な薬物療法に反応しない可能性がある。一部の事例では、薬物の組み合わせの投与は、個別に投与される薬物よりも、癌を治療するためにより有効であり得る。これらの薬物の組み合わせは、薬物の抗癌活性を高めるために相乗的に作用し得る。場合により、特に効果のない薬物は、追加の薬物療法と組み合わせた場合に、新たな予想外の使用を見出すことがある。
一態様では、本開示は、KRAS変異型癌を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、式Iによって表される治療有効量のCDK阻害剤:
またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、
R1は、任意で置換されたフェニルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立してヒドロキシおよびOR8から選択され、R8は任意で置換されたC1-C10-アルキルであり、
R4は、任意で置換されたC1-C4-アルキルであり、
R9は、水素または任意で置換されたC1-C4-アルキルである。
R1は、任意で置換されたフェニルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立してヒドロキシおよびOR8から選択され、R8は任意で置換されたC1-C10-アルキルであり、
R4は、任意で置換されたC1-C4-アルキルであり、
R9は、水素または任意で置換されたC1-C4-アルキルである。
特定の態様では、本開示は、KRAS変異型癌を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、式Iによって表される治療有効量のCDK阻害剤:
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
R1は、任意で置換されたフェニルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立してヒドロキシおよびOR8から選択され、R8は任意で置換されたC1-C10-アルキルであり、
R4は、任意で置換されたC1-C4-アルキルであり、
R9は、水素または任意で置換されたC1-C4-アルキルである、治療有効量のCDK阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、
および治療有効量の追加の治療剤を投与することを含む。特定の実施形態では、癌は血液癌である。
R1は、任意で置換されたフェニルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立してヒドロキシおよびOR8から選択され、R8は任意で置換されたC1-C10-アルキルであり、
R4は、任意で置換されたC1-C4-アルキルであり、
R9は、水素または任意で置換されたC1-C4-アルキルである、治療有効量のCDK阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、
および治療有効量の追加の治療剤を投与することを含む。特定の実施形態では、癌は血液癌である。
特定の実施形態では、式Iの化合物は、式Iaによって表され、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
式IまたはIaの化合物または塩の特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ヒドロキシアルキル、C1-C4-ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。特定の実施形態では、R1は、ハロおよびC1-C4-ハロアルキルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換される。特定の実施形態では、R1は2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニルである。
式IまたはIaの化合物または塩の特定の実施形態では、R2およびR3はそれぞれ独立してヒドロキシおよびOR8から選択され、式中、R8は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4アルコキシ、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意で置換されるC1-C10アルキルである。特定の実施形態では、R2およびR3はそれぞれヒドロキシである。
式IまたはIaの化合物または塩の特定の実施形態では、R4は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4-アルコキシ、およびニトロから選択される一つまたは複数の置換基で置換されたC1-C4アルキルである。特定の実施形態では、R4は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4-アルコキシ、およびニトロから選択される一つまたは複数の置換基で置換されたC1-C4アルキルである。特定の実施形態では、R4は2-ヒドロキシメチルである。
式IまたはIaの化合物または塩の特定の実施形態では、R9は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4-アルコキシ、およびニトロで任意に置換されたC1-C4-アルキルである。特定の実施形態では、R9はメチルである。特定の実施形態では、式Iの化合物は、式Ibによって表され、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法の血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外辺縁帯B細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫から選択される。血液癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、または慢性リンパ性白血病であり得る。
本明細書に記載される特定の方法については、CDK阻害剤および追加の治療剤は、同時に投与されてもよい。本明細書に記載される方法については、CDK阻害剤および追加の治療剤は、互いの約12時間以内、例えば互いの約5時間以内に順次投与され得る。
本明細書に記載される特定の方法については、CDK阻害剤および追加の治療剤は、医薬組成物で共製剤化されてもよい。
本明細書に記載される特定の方法については、CDK阻害剤および追加の治療剤は、毎日、隔日、または3日毎に投与され得る。
特定の態様では、本開示は、式Iによって表される治療有効量のCDK阻害剤:
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
R1は、任意で置換されたフェニルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立してヒドロキシおよびOR8から選択され、R8は任意で置換されたC1-C10-アルキルであり、
R4は、任意で置換されたC1-C4-アルキルであり、
R9は、水素または任意で置換されたC1-C4-アルキルである、治療有効量のCDK阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、
治療有効量の追加の治療剤、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
R1は、任意で置換されたフェニルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立してヒドロキシおよびOR8から選択され、R8は任意で置換されたC1-C10-アルキルであり、
R4は、任意で置換されたC1-C4-アルキルであり、
R9は、水素または任意で置換されたC1-C4-アルキルである、治療有効量のCDK阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、
治療有効量の追加の治療剤、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、式Iの化合物または塩は、式Iaによって表される。
本明細書に記載される組成物について、式IまたはIaの化合物または塩について、R1は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ヒドロキシアルキル、C1-C4-ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意で置換されてもよい。特定の実施形態では、R1は、ハロおよびC1-C4-ハロアルキルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換される。特定の実施形態では、R1は2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニルである。
本明細書に記載される組成物について、式IまたはIaの化合物または塩について、R2およびR3はそれぞれ独立してヒドロキシおよびOR8から選択することができ、R8は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4アルコキシ、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されるC1-C10アルキルである。特定の実施形態では、R2およびR3はそれぞれヒドロキシである。
本明細書に記載される組成物について、式IまたはIaの化合物または塩について、R4は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4-アルコキシ、およびニトロから選択される一つまたは複数の置換基で置換されたC1-C4アルキルである。特定の実施形態では、R4は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4-アルコキシ、およびニトロから選択される一つまたは複数の置換基で置換されたC1-C4アルキルである。特定の実施形態では、R4は2-ヒドロキシメチルである。
本明細書に記載される組成物について、式IまたはIaの化合物または塩について、R9は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4-アルコキシ、およびニトロで任意選択的に置換されたC1-C4アルキルであってもよい。特定の実施形態では、R9はメチルである。
本明細書に記載される組成物について、式Iの化合物は、式Ibによって表されてもよく、
またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。
本明細書に記載される組成物について、式Iの化合物は、(+)-トランス-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-5,7-ジヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシメチル-1-メチル-ピロリジン-3-イル)-クロメン-4-オン塩酸塩であってもよい。
前述の発明の概要、ならびに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むと、より良く理解されるであろう。
好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されているが、このような実施形態は、例示のみによって提供され、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、本開示の記述された実施形態に対する様々な代替手段が用いられてもよい。
定義
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に参照される全ての特許および刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。
本開示は、癌の治療のための併用療法を提供する。特に本開示は、癌を治療するためのCDK阻害剤と他の抗癌剤との併用療法を提供する。一態様では、本開示は、KRAS変異癌をCDK阻害剤で追加の治療剤と組み合わせて治療するための組成物および方法を提供する。こうした組み合わせは、癌の治療、特に血液癌、例えば白血病およびリンパ腫の治療において相乗効果をもたらす。
本明細書で使用される一般的な用語は、別段の示唆がない限り、本開示の文脈内で以下の意味を有することが好ましい。したがって、本開示の文脈で使用される一般用語の定義は、本明細書で以下に提供される。
単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の参照を含む。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、概して、当業者によって決定される特定の値に対する許容可能な誤差範囲を指し、これは値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存し得る。例えば、「約」は、1または1を超える標準偏差以内を意味することができる。別の方法として、「約」とは、所与の値の最大20%、最大10%、最大5%、または最大1%の範囲を意味することができる。別の方法として、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、値の10倍以内、5倍以内、および2倍以内を意味することができる。
本明細書で使用される場合、用語「少なくとも一つ」は、一つまたは複数を指す。例えば、用語「少なくとも一つの抗癌剤」は、その組み合わせが単一の抗癌剤または複数の抗癌剤を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」または「治療有効量」は、概して、疾患または状態の治療を含むがこれに限定されない、意図される、所定の、または規定された用途に影響を与えるのに十分な、本明細書に記載の化合物の量を指す。治療有効量は、用途(例えば、インビトロまたはインビボ)、または治療される対象および疾患状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度および投与方法に応じて変化し得る。この用語はまた、標的細胞において特定の応答を誘発する用量、例えば、標的タンパク質の増殖の減少または活性の下方制御に適用され得る。特定の用量は、選択された特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、およびそれが輸送される物理的送達システムに応じて変化し得る。
本明細書で使用される場合、用語「遊離塩基用量」は、塩換算係数を使用して薬物の塩の量で置換することができる、その遊離塩基形態における薬物の量を指す。
本明細書で使用される場合、用語 「薬学的に許容可能な」は、担体、希釈剤、賦形剤、および/または塩が、製剤の他の成分と互換性があり、そのレシピエントに有害ではないことを意味する。また、「薬学的に許容可能な」とは、組成物または剤形が、妥当な利益/リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴わない動物またはヒトでの使用に適した、健全な医学的判断の範囲内であることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「併用」または「薬学的併用」は、抗癌剤の併用投与を指す。本開示の組み合わせは、CDK阻害剤、例えば、式I、Ia、またはIbの化合物、および少なくとも追加の治療剤、例えば、抗癌剤を含み、抗癌剤は、例えば、同時または順次、それを必要とする対象に投与されてもよい。用語「QD」、「qd」、または「q.d.」 は、quaque die、一日一回、または毎日一回を意味する。用語「BID」、「bid」、または「b.i.d.」 は、bis in die、一日二回、または毎日二回を意味する。用語「TID」、「tid」、または「t.i.d.」 は、ter in die、一日三回、または毎日三回を意味する。用語「QID」、「qid」、または「q.i.d.」 は、quater in die、一日四回、または毎日四回を意味する。
本明細書で使用される用語としての「治療効果」は、上述の治療的利益および/または予防的利益を包含する。予防効果は、疾患または状態の出現を遅延または除去すること、疾患または状態の症状の発症を遅延または除去すること、疾患または状態の進行を遅延、停止、または逆転させること、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
用語「固体形態」は、結晶性遊離塩基および結晶性塩を含む、結晶性固体形態または相を指し得る。
本明細書で使用される場合、用語「同時投与」、「同時投与すること」、「併用して投与された」、「併用して投与すること」は、対象に二つ以上の薬剤を投与することを含み、その結果、薬剤および/またはその代謝物の両方が対象に同時に存在する。同時投与には、別個の組成物における同時投与、別個の組成物における異なる時点での投与、または二つ以上の薬剤が存在する組成物における投与が含まれる。
用語「有効量」または「治療有効量」は、疾患の治療を含むがこれに限定されない、意図される用途に影響を与えるのに十分な、本明細書に記載の化合物または化合物の組み合わせの量を指す。治療有効量は、意図される用途(インビトロまたはインビボ)、または治療される対象および疾患状態(例えば、対象の体重、年齢、および性別)、疾患状態の重症度、当業者によって容易に決定できる投与方法などに応じて変化し得る。この用語はまた、標的細胞において特定の応答(例えば、CDK阻害)を誘発する用量にも適用される。特定の用量は、選択された特定の化合物、従うべき投与レジメン、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および化合物が輸送される物理的送達システムに応じて変化する。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、フマル酸、マレイン酸塩、リン酸塩、L-タルト酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、ゲンチシン酸塩、シュウ酸塩、硫酸対イオンなどを含む、様々な有機および無機対イオンから誘導される塩を指す。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成され得る。
「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散剤、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤を含むことが意図される。任意の従来的な媒体または薬剤が活性成分と互換性がない場合を除いて、本開示の治療用組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分も、記載される組成物に組み込まれ得る。
用語「インビボ」は、対象の体内で起こる事象を指す。
用語「インビトロ」は、対象の体外で起こる事象を指す。インビトロアッセイは、生存または死滅した細胞が用いられる細胞ベースのアッセイを包含し、無傷の細胞が用いられない無細胞アッセイも包含し得る。
用語「顆粒外」は、顆粒の外側にある物質、例えば、顆粒(造粒プロセスによって形成される多粒子成形体)に添加され、顆粒と物理的に混合されるが、顆粒内には含有されない物質を指す。
用語「顆粒内」は、顆粒(造粒プロセスによって形成される多粒子成形体)内にある物質を指す。顆粒は、湿式造粒法(すなわち、水分または蒸気、熱、溶融、凍結、発泡、および他のプロセスを使用して調製される)または乾式造粒法などのプロセスによって形成され得る。
用語「酸味料」は、酸性度を増加させる物質を指す。
用語「透過」または「透過モード」は、粉末X線回折と併せて使用される場合、透過(デバイ-シェラー法としても知られる)サンプリングモードを指す。用語「反射」または「反射モード」は、粉末X線回折と併せて使用される場合、反射(ブラッグ-ブレンターノ法としても知られる)サンプリングモードを指す。
別段の記載がない限り、本明細書に描写される化学構造は、一つまたは複数の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、一つまたは複数の水素原子が重水素もしくはトリチウムで置換された化合物、または一つまたは複数の炭素原子が13Cもしくは14C濃縮炭素で置換された化合物は、本開示の範囲内である。
例えば、分子量または化学式などの物理的または化学的な特性を記述するために範囲が本明細書で使用される場合、範囲のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ、ならびにその中の特定の実施形態が含まれることが意図される。数値または数値範囲を指す場合の「約」または「およそ」という用語の使用は、言及される数値または数値範囲が、実験変動範囲内(または統計的実験誤差内)の近似であることを意味し、したがって、数値または数値範囲は、例えば、記載された数値または数値範囲の1%~15%の間で変化し得る。用語「含んでいる(comprising)」(および「含む(comprise)」もしくは「含む(comprises)」もしくは「有すること(having)」もしくは「含むこと(including)」などの関連用語)は、例えば、記載される特徴から「なる」または「本質的になる」任意の物質組成、方法またはプロセスの実施形態などのそれらの実施形態を含む。
本明細書で使用される場合、用語「相乗的な」または「相乗効果」または「相乗作用」は、概して、組成物の組み合わせの一つまたは複数の効果が、各成分単独の一つまたは複数の効果よりも大きく、または各成分単独の一つまたは複数の効果の総和よりも大きくなり得る効果を指す。相乗効果は、成分の一つを単独で投与した場合の対象への効果、または個別に投与した場合の各成分の相加効果よりも、約10%以上、20%以上、30%以上、50%以上、75%以上、100%以上、110%以上、120%以上、150%以上、200%以上、250%以上、350%以上、または500%以上であり得る。効果は、本明細書に記載される測定可能な効果のいずれかとすることができる。有利には、併用した場合の薬剤間のこのような相乗効果は、一方または両方の薬剤のより低用量の使用を可能にし、同じ用量でより高い効果を提供し、多剤耐性の蓄積を防止または遅延させ得る。Chou-Talalay法の組み合わせ指数(CI)を使用して、併用する薬剤の相乗効果、相加効果または拮抗作用効果を決定することができる。CI値が1未満の場合、組み合わせで使用される化合物間に相乗効果があり、CI値が1に等しい場合、組み合わせで使用される化合物間に相加効果があり、CI値が1より大きい場合、拮抗効果がある。相乗効果は、医薬組成物の薬剤を共製剤することによって達成され得る。相乗効果は、同時または順次投与される別個の製剤として二つ以上の薬剤を投与することによって達成され得る。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、細胞周期の特定の段階で活性化される酵素のファミリーである。CDKは、触媒サブユニット(実際のサイクリン依存性キナーゼまたはCDK)および制御サブユニット(サイクリン)からなる。少なくとも9種類のCDK(CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9など)と、少なくとも15種類の異なる種類のサイクリン(サイクリンA、B1、B2、D1、D2、D3、E、Hなど)がある。細胞周期の各ステップは、このようなCDK複合体によって制御される:G1/S転移(CDK2/サイクリンA、CDK4/サイクリンD1-D3、CDK6/サイクリンD3)、S相(CDK2/サイクリンA)、G2相30(CDK1/サイクリンA)、G2/M 転移相(CDK1/サイクリンB)。
本明細書で使用される場合、用語「CDK阻害剤」は、一つまたは複数のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)を阻害することができる薬剤を指す。これらのキナーゼの異常な発現および過剰発現は、癌などの多くの疾患状態で実証されている。本開示の文脈において、本明細書に記載の薬学的組み合わせのCDK阻害剤は、式I、Ia、もしくはIbの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。本開示の化合物は、CDK1/サイクリンB、CDK2/サイクリンE、CDK4/サイクリンD、CDK4/サイクリンD1、およびCDK9/サイクリンT1のうちの一つまたは複数を特異的に阻害し得る。特定の実施形態では、本開示の化合物は、CDK9/サイクリンT1またはCDK9を特異的に阻害する。
癌、例えば、白血病、リンパ腫および乳癌の治療のための併用療法が本明細書に開示されている。本明細書に記載される方法および組成物は、式I、Ia、もしくはIbの化合物またはその薬学的に許容可能な塩などのサイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤を含み得る。
特定の実施形態では、本開示のCDK阻害剤は、米国特許第7,271,193号、第7,915,301号、第8,304,449号、第7,884,127号、第8,563,596号に開示されている化合物によって表され、それら各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、本開示のCDK阻害剤は、式Iによって表され、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
R1は、任意で置換されたフェニルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立してヒドロキシおよびOR8から選択され、R8は任意で置換されたC1-C10-アルキルであり、
R4は、任意で置換されたC1-C4-アルキルであり、
R9は、水素または任意で置換されたC1-C4-アルキルである。
R1は、任意で置換されたフェニルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立してヒドロキシおよびOR8から選択され、R8は任意で置換されたC1-C10-アルキルであり、
R4は、任意で置換されたC1-C4-アルキルであり、
R9は、水素または任意で置換されたC1-C4-アルキルである。
特定の実施形態では、式Iの化合物または塩は、式Iaによって表される。
式IまたはIaの化合物または塩の特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ヒドロキシアルキル、C1-C4-ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、C1-C4-アルキル、およびC1-C4-ハロアルキルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換される。特定の実施形態では、R1は、ハロおよびC1-C4-ハロアルキルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換される。特定の実施形態では、R1は2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニルである。
用語「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみから成り、不飽和を含有しない直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは、1~8個の炭素原子(すなわち、C1-C8アルキル)を含む。他の実施形態では、アルキルは、1~5個の炭素原子(すなわち、C1-C5アルキル)を含む。他の実施形態では、アルキルは、1~4個の炭素原子(すなわち、C1-C4アルキル)を含む。他の実施形態では、アルキルは1~3個の炭素原子(すなわち、C1-C3アルキル)を含む。他の実施形態では、アルキルは1~2個の炭素原子(すなわち、C1-C2アルキル)を含む。他の実施形態では、アルキルは、1個の炭素原子(すなわち、C1アルキル)を含む。他の実施形態では、アルキルは、5~8個の炭素原子(すなわち、C5-C8アルキル)を含む。他の実施形態では、アルキルは、2~5個の炭素原子(すなわち、C2-C5アルキル)を含む。他の実施形態では、アルキルは、3~5個の炭素原子(すなわち、C3-C5アルキル)を含む。特定の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、1-プロピル(n-プロピル)、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、1-ブチル(n-ブチル)、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル(イソ-ブチル)、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)、1-ペンチル(n-ペンチル)から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。本明細書に別途具体的に記載されない限り、アルキル基は、本明細書に記載の置換基などの一つまたは複数の置換基によって任意に置換される。
用語「アルコキシ」は、式-O-アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、アルキルは、上記に定義されるアルキル鎖である。
用語「アミノ」は、基-NR’R”を指し、R’およびR” は独立して、水素、およびアルキル、ヒドロキシル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのうちのいずれか一つは、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ヒドロキシアルキル、C1-C4-ハロアルキル、およびニトロなどの一つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよい。
アルキルなどの化学部分と共に使用されるとき、「Cx-y」という用語は、鎖中にx~yの炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、用語「Cx-yアルキル」は、置換または非置換の飽和炭化水素基を指し、これは、鎖中にx~yの炭素を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含み、例えばトリフルオロメチルおよび2,2,2-トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む。
用語「ハロアルキル」は、一つまたは複数のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-クロロメチル-2-フルオロエチルなどによって置換されるアルキル基を指す。一部の実施形態では、ハロアルキルのアルキル部分は、本明細書に記載されるようにさらに任意で置換される。
用語「ヒドロキシアルキル」は、一つまたは複数のヒドロキシラジカル、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジヒドロキシメチルなどによって置換されるアルキル基を指す。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキルのアルキル部分は、本明細書に記載されるようにさらに任意で置換される。
式IまたはIaの化合物または塩の特定の実施形態では、R2およびR3はそれぞれ独立してヒドロキシおよびOR8から選択され、式中、R8は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4アルコキシ、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意で置換されるC1-C10アルキルである。特定の実施形態では、各発生でのR8は、任意で置換されたC1-C6-アルキル、例えば任意で置換されたC1-C4-アルキルから選択される。特定の実施形態では、R2およびR3はそれぞれ独立してヒドロキシである。
式IまたはIaの化合物または塩の特定の実施形態では、R4は、任意で置換されたC1-C4-アルキルであり、R4は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4-アルコキシ、およびニトロから選択される一つまたは複数の置換基で任意で置換されている。特定の実施形態では、R4は、任意で置換されたC1-C2-アルキルである。特定の実施形態では、R4はヒドロキシアルキル、例えば、2-ヒドロキシメチルである。
式IまたはIaの化合物または塩の特定の実施形態では、R9は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4-アルコキシ、およびニトロで任意に置換されたC1-C4-アルキルである。特定の実施形態では、R9は、任意で置換されたC1-C2-アルキルである。特定の実施形態では、R9はメチルである。特定の実施形態では、R9は水素である。
式IまたはIaの化合物または塩に関する特定の実施形態では、式Iの化合物は、(+)-トランス-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-8-(2-ヒドロキシメチル-1-メチル-ピロリジン-3-イル)-5,7-ジメトキシ-クロメン-4-オン;(+)-トランス-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-5,7-ジヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシメチル-1-メチルピロリジン-3-イル)-クロメン-4-オン;および(+)-トランス-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-5,7-ジヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシメチル-1-メチル-ピロリジン-3-イル)-クロメン-4-オン塩酸塩から選択される化合物または薬学的に許容可能な塩である。
特定の実施形態では、式IまたはIaの化合物は、式Ibによって表され、
またはその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、式I、Ia、またはIbの化合物は、塩酸塩などの酸付加塩の形態である。
特定の実施形態では、本開示のCDK阻害剤は、国際出願第WO2020/210760号(PCT/US2020/027847)に開示されている式Ib(すなわち、ボルシクリブ)の多形であり、これは参照により本明細書に組み込まれる。
用語「置換」は、構造の一つまたは複数の炭素またはヘテロ原子上で水素を置換する置換基を有する部分を指す。当然のことながら、「置換」または「で置換」は、こうした置換が置換原子および置換基の許容原子価に従うだけでなく、転位、環化、脱離などの形質転換を容易には受けない安定した化合物を表すという暗黙の条件を含む。本明細書で使用される場合、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容される置換基は、有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環および複素環、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、一つまたは複数の同一または異なる置換基であってもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および/またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有してもよい。
置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル(カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル)、チオカルボニル(チオエステル、チオ酢酸塩、またはチオホルメート)、アルコキシル、ホスホリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族および複素芳香族部分を含むことができる。一部の実施形態では、置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、イミノ(=N-H)、オキシモ(=N-OH)、ヒドラジノ(=N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1または2)、-Rb-S(O)tRa(式中、tは1または2)、-Rb-S(O)tORa(式中、tは1または2)、および-Rb-S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2);およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルを含むことができ、これらのいずれかがアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、イミノ(=N-H)、オキシモ(=N-OH)、ヒドラジン(=N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1または2)、-Rb-S(O)tRa(式中、tは1または2)、-Rb-S(O)tORa(式中、tは1または2)および-Rb-S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2);式中、各Raは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、各Raは、原子価が許せば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、イミノ(=N-H)、オキシモ(=N-OH)、ヒドラジン(=N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1または2)、-Rb-S(O)tRa(式中、tは1または2)、-Rb-S(O)tORa(式中、tは1または2)および-Rb-S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2)によって任意で置換されてもよく;式中、各Rbは独立して、直接結合または直鎖または分岐鎖アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖から選択され、各Rcは、直鎖または分岐鎖アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖である。
式I、Ia、およびIbの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造手順は、PCT特許公開WO2004004632(米国特許第7,271,193号に相当)およびPCT特許公開WO2007148158に見出すことができる。
本開示は、本明細書に記載の任意の化合物、例えば、式I、Ia、Ibの化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩を形成するために化合物に添加される酸は、有機酸または無機酸であってもよい。塩基付加塩を形成するために化合物に添加される塩基は、有機塩基または無機塩基であってもよい。一部の事例では、薬学的に許容可能な塩は金属塩である。一部の事例では、薬学的に許容可能な塩はアンモニウム塩である。
酸付加塩は、本明細書に記載の化合物への酸の付加から生じ得る。一部の事例では、酸は有機である。一部の事例では、酸は無機である。好適な酸の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、桂皮酸、マンデル酸、2-フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、エンボン酸、フェニル酢酸、N-シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、2-ホスホグリセリン酸、3-ホスホグリセリン酸、グルコース-6-リン酸、およびアミノ酸が挙げられる。
金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の添加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩などの塩基性対イオンと対の金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または主族金属とすることができる。一部の実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
一部の実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
アンモニウム塩は、本明細書に記載の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの添加から生じ得る。好適な有機アミンの非限定的な例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール(pipyrrazole)、イミダゾール、ピラジン、ピピラジン(pipyrazine)、エチレンジアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン、クロロプロカイン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、およびN-メチルグルカミンが挙げられる。
適切なアンモニウム塩の非限定的な例としては、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、N-メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、N-メチルピペリジン塩、N-エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール(pipyrrazole)塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、ピピラジン(pipyrazine)塩、エチレンジアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、プロカイン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびN-メチルグルカミン塩が挙げられる。
好適な酸付加塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、炭酸塩、重炭酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、4-アミノサリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート(saccarate)塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブチレート塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、2-フェノキシ安息香酸塩、2-アセトキシ安息香酸塩、エンボネート(embonate)塩、フェニル酢酸塩、N-シクロヘキシルスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタン-1,2-ジスルホン酸塩、4-メチルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩、2-ホスホグリセリン酸塩、3-ホスホグリセリン酸塩、グルコース-6-リン酸塩、およびアミノ酸塩が挙げられる。
本明細書に記載される化合物、例えば、式I、Ia、Ibの化合物および塩は、場合により、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性体として存在し得る。本明細書に提示される化合物には、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態ならびにそれらの適切な混合物が含まれる。立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、またはジアステレオマーを形成し、再結晶化によって分離することによって、またはクロマトグラフィー、またはそれらの任意の組み合わせによって行われてもよい。(Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981、参照により本開示のために本明細書に組み込まれる)。立体異性体は、立体選択的合成によっても得られ得る。
本明細書に記載される化合物、例えば、式I、Ia、Ibの化合物および塩は、非結晶性形態ならびに結晶性形態(多形としても知られる)の使用を含む。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物も、本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されているとみなされる。
本明細書に記載される化合物、例えば、式I、Ia、Ibの化合物および塩は、その天然の同位体存在量を示す化合物、および原子のうちの一つまたは複数が、同じ原子番号を有するが、主に自然界に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体において人工的に濃縮される化合物を含む。本開示の化合物の全ての同位体変動は、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に含まれる。例えば、水素は、1H(プロチウム)、2H(重水素)、および3H(トリチウム)と示される、三つの天然同位体を有する。プロチウムは、自然界でもっとも豊富な水素の同位体である。重水素の濃縮は、インビボでの半減期および/または曝露の増加などの特定の治療上の利点をもたらすか、またはインビボでの薬物の排泄および代謝経路の調査に有用な化合物を提供し得る。同位体濃縮化合物を調製してもよい。
本明細書に記載される化合物、例えば、化合物が炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を有する式I、Ia、Ibの化合物および塩は、該当する場合、Z-またはE-形態(またはシス-またはトランス-形態)で存在し得る。さらに、いくつかの化学実体は、様々な互変異性体で存在し得る。別段の指定がない限り、本明細書に記載される化学実体は、全てのZ-、E-および互変異性体も同様に含有することが意図される。
特定の事例では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグであってもよく、例えば、親化合物中に存在するカルボン酸はエステルとして提示される。用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本開示の医薬剤、すなわち親化合物に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一つの方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を明らかにする、一つまたは複数の選択された部分を含むことである。特定の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の特定の標的細胞における酵素活性など、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたは炭酸塩(例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたは炭酸塩)は、本開示の好ましいプロドラッグである。
プロドラッグは、一部の状況では親薬物よりも投与しやすいため、多くの場合に有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親はそうではない可能性がある。プロドラッグは、親薬物と比較して化合物の細胞透過性を強化するのに役立ち得る。例えば、プロドラッグは、親化合物を超える細胞透過性の改善を有し得る。プロドラッグはまた、親薬物を超える医薬製剤における溶解性の改善を有し得る。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、医薬剤の親油性を増加させる。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。
特定の実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、例えば、式I、Ia、またはIbの化合物または塩を、追加の治療剤、例えば、抗癌剤と組み合わせて使用してもよい。一部の実施形態では、追加の治療剤は、KRAS阻害剤、例えば、KRAS G12C阻害剤であってもよい。
結晶性形態
一実施形態では、本開示は、式Ib(すなわち、ボルシクリブ)の結晶性固体形態を提供する。一実施形態では、本開示は、ボルシクリブ遊離塩基の結晶性固体形態を提供する。一実施形態では、本開示は、ボルシクリブ塩の結晶性固体形態を提供する。本開示は、例えば結晶形態などのボルシクリブの多形を提供する。一部の実施形態では、多形は、遊離塩基ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、多形は、1,5-ナフタレンジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸などから選択される酸に対応する対イオンを含むボルシクリブ塩を含む。
一実施形態では、本開示は、式Ib(すなわち、ボルシクリブ)の結晶性固体形態を提供する。一実施形態では、本開示は、ボルシクリブ遊離塩基の結晶性固体形態を提供する。一実施形態では、本開示は、ボルシクリブ塩の結晶性固体形態を提供する。本開示は、例えば結晶形態などのボルシクリブの多形を提供する。一部の実施形態では、多形は、遊離塩基ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、多形は、1,5-ナフタレンジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸などから選択される酸に対応する対イオンを含むボルシクリブ塩を含む。
本明細書に記載される任意の結晶性形態は、X線回折によって特徴付けられ得る。一部の実施形態では、X線回折は、X線粉末回折を指す。一部の実施形態では、X線回折は、透過モードまたは反射モードを使用して測定されてもよい。一実施形態では、本明細書の任意の実施形態のX線回折パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、本明細書の任意の実施形態のX線回折パターンは、反射モードで測定される。測定条件(機器、試料調製、または使用される機器など)に応じて、一つまたは複数の測定誤差を有するX線粉末回折パターンが取得され得ることが当技術分野で知られている。特に、X線粉末回折パターンの強度は、測定条件および試料調製に応じて変化し得ることが一般的に知られている。例えば、X線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、供試される試料の配向に応じて、および使用される機器の種類および設定に基づいて変化し得ることを認識するであろう。当業者はまた、反射の位置は、試料が回折計に載る正確な高さ、試料の表面平面性、および回折計のゼロ校正によって影響され得ることを認識するであろう。したがって、当業者であれば、本明細書に提示される回折パターンデータは、絶対的なものとして解釈されるものではなく、本明細書に開示したものと実質的に同じ粉末回折パターンを提供する任意の結晶性形態は、本開示の範囲内であると理解するであろう。詳細については、Jenkins and Snyder、Introduction to X-Ray Powder Diffractometry、John Wiley & Sons、1996を参照のこと。
異なる結晶性形態は、非結晶性形態と比較して、熱力学的安定性の向上、溶解速度の向上、胃および胃環境における性能の向上(より高いpHへの変化時の溶液からの沈殿の回避または低減を含む)、哺乳動物における曝露の向上、および患者に適した最終製品への薬物の配合のための優れた加工可能性などの驚くべき利点を提供し得る。
一実施形態では、本開示は、以下から選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、マロン酸ボルシクリブの結晶形態、および/またはマロン酸ボルシクリブの多形結晶形態(Mao1)を提供する。
一部の実施形態では、各ピークは独立して、±0.1°、±0.2°、または±0.3°の変動を含み得る。
一実施形態では、本開示は、以下から選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、シュウ酸ボルシクリブの結晶形態、および/またはシュウ酸ボルシクリブの多形結晶形態(Oxa1)を提供する。
一部の実施形態では、各ピークは独立して、±0.1°、±0.2°、または±0.3°の変動を含み得る。
一実施形態では、本開示は、以下から選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、リン酸ボルシクリブの結晶形態、および/またはリン酸ボルシクリブの多形結晶形態(Pho1)を提供する。
一部の実施形態では、各ピークは独立して、±0.1°、±0.2°、または±0.3°の変動を含み得る。
一部の実施形態では、本開示は、7.30°±0.2°、13.58°±0.2°、14.06°±0.2°、15.18°±0.2°、15.66°±0.2°、17.50°±0.2°、18.94°±0.2°、19.54°±0.2°、22.22°±0.2°、23.38°±0.2°、24.10°±0.2°、24.98°±0.2°、25.94°±0.2°、27.26°±0.2°、28.50°±0.2°、および32.82°±0.2°2θから選択された一つまたは複数のピークを含む、X線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ボルシクリブの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、X線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、マロン酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、水和マロン酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、無水マロン酸ボルシクリブを含む。
一部の実施形態では、本開示は、5.06°±0.2°、6.42°±0.2°、9.34°±0.2°、10.14°±0.2°、12.30°±0.2°、13.66°±0.2°、14.14°±0.2°、15.82°±0.2°、17.02°±0.2°、19.74°±0.2°、20.38°±0.2°、21.82°±0.2°、22.66°±0.2°、24.62°±0.2°、25.78°±0.2°、26.58°±0.2°、28.66°±0.2°、および29.98°±0.2°2θから選択された一つまたは複数のピークを含む、X線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ボルシクリブの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、X線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、水和ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、無水ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む。
一部の実施形態では、本開示は、4.94°±0.2°、6.78°±0.2°、9.34°±0.2°、10.94°±0.2°、12.70°±0.2°、13.38°±0.2°、14.90°±0.2°、15.66°±0.2°、17.54°±0.2°、18.82°±0.2°、22.02°±0.2°、23.98°±0.2°、24.78°±0.2°、25.30°±0.2°、26.66°±0.2°、および29.98°±0.2°2θから選択された一つまたは複数のピークを含む、X線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ボルシクリブの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、X線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、リン酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、水和リン酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、無水リン酸ボルシクリブを含む。
一部の実施形態では、本開示は、6.86°±0.2°、12.66°±0.2°、13.58°±0.2°、14.74°±0.2°、15.98°±0.2°、19.38°±0.2°、23.94°±0.2°、24.78°±0.2°、および25.94°±0.2°2θから選択された一つまたは複数のピークを含む、X線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ボルシクリブの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、X線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、シュウ酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、水和シュウ酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、無水シュウ酸ボルシクリブを含む。
一部の実施形態では、本開示は、9.02°±0.2°、10.50°±0.2°、11.06°±0.2°、12.30°±0.2°、12.82°±0.2°、13.90°±0.2°、14.82°±0.2°、15.30°±0.2°、15.94°±0.2°、17.26°±0.2°、19.34°±0.2°、20.62°±0.2°、22.18°±0.2°、22.86°±0.2°、24.58°±0.2°、25.42°±0.2°、25.86°±0.2°、27.38°±0.2°、および28.66°±0.2°2θから選択された一つまたは複数のピークを含む、X線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ボルシクリブの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、X線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、ナパジシル酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、水和ナパジシル酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、無水ナパジシル酸ボルシクリブを含む。
特定の実施形態では、血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性リンパ腫(ALL)、および慢性リンパ性白血病(CLL)などの白血病である。特定の実施形態では、血液癌は、B細胞またはT細胞リンパ腫などの非ホジキンリンパ腫である。B細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外辺縁帯B細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫を含む。T細胞リンパ腫には、前駆T型リンパ芽球性リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、くすぶり慢性、急性、およびリンパ腫の亜型を持つ成人T細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー/T細胞リンパ腫、鼻型、亜型IおよびIIを有する腸疾患関連腸管T細胞リンパ腫(EATL)、ならびに未分化大細胞リンパ腫(ALCL)が含まれる。本開示の組み合わせは、本明細書に記載される血液癌を治療するために使用され得る。
用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、本明細書で使用される場合、予防的および/または治療的に、疾患または症状の緩和、軽減または改善、追加の症状の予防、症状の根本原因の改善または予防、疾患または状態の阻害、例えば、疾患または状態の発症の阻止、疾患や状態の緩和、疾患または状態の退行、疾患または状態によって引き起こされる状態の緩和、または疾患または状態の症状の停止を含み得る。
本開示は、それを必要とする対象における癌の再発を予防または低減する方法を提供する。特定の実施形態では、疾患または障害に関連する用語「予防する」または「予防すること」は、統計試料において、未処置対照試料と比較して、治療された試料における障害または状態の発生を減少させるか、または未処置対照試料と比較して、障害または状態の一つまたは複数の症状の発症を遅らせるか、または重症度を軽減する化合物または組み合わせを指し得る。本方法は、最小残存病変を治療するために、および/または維持療法として、例えば、別の癌治療の中止後の延長または拡張療法として、本明細書に記載される併用療法を投与することを含む。例えば、併用療法は、化学療法、放射線療法、および/または手術などの別の癌療法の停止後に投与され得る。
特定の態様では、プロテアソーム阻害剤は、本開示のCDK阻害剤、例えば、式I、Ia、またはIbのいずれか一つの化合物または塩と組み合わせてもよく、または組み合わせて使用してもよい。真核細胞では、ユビキチン(Ub)-プロテアソーム経路(UPS)は、Ub改変およびそれに続くタンパク質基質の分解を伴う。UPSは、転写因子、細胞周期調節タンパク質、および様々な細胞プロセスに関与する因子を含む、多くの細胞調節タンパク質のレベルを制御する。UPS経路の共通する特徴は、高度に保存されたUbが、一連の酵素、すなわちE1 Ub活性化酵素、E2 Ub結合酵素、およびE3 Ubリガーゼを介して標的タンパク質に共有結合していることである。E1はまずUbを起動し、E2に転送する。E2酵素から、Ubは、標的タンパク質に直接、またはE3 Ubリガーゼを介して間接的に転送される。ポリユビキチン化タンパク質は、複数のタンパク質分解活性を有する大きな複合体である26Sプロテアソームによって認識され、分解される。
本明細書に記載の併用療法は、それを必要とする対象における転移の可能性を低減することができる。一部の実施形態では、転移は固形腫瘍である。一部の実施形態では、転移は液体腫瘍である。液体腫瘍である癌は、例えば、血液、骨髄、およびリンパ節で発生するものであって、例えば、白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、黒色腫、および多発性骨髄腫を含み得る。白血病には、例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、および有毛細胞白血病が含まれる。固形腫瘍である癌には、例えば、前立腺癌、精巣癌、乳癌、脳腫瘍、膵癌、結腸癌、甲状腺癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、カポジ肉腫、皮膚癌、扁平上皮癌、腎癌、頭頸部癌、咽頭癌、鼻、口、喉の湿った粘膜層に形成される扁平上皮癌、膀胱癌、骨肉腫、子宮頸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝癌、および腎臓癌が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法によって治療される状態は、黒色腫細胞、前立腺癌細胞、精巣癌細胞、乳癌細胞、脳腫瘍細胞、膵癌細胞、結腸癌細胞、甲状腺癌細胞、胃癌細胞、肺癌細胞、卵巣癌細胞、カポジ肉腫細胞、皮膚癌細胞、腎臓癌細胞、頭頸部癌細胞、咽頭癌細胞、扁平上皮癌細胞、膀胱癌細胞、骨肉腫細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜癌細胞、食道癌細胞、肝癌細胞、または腎臓癌細胞の転移である。
本明細書に記載される方法はまた、転移性癌腫瘍の進行を阻害するためにも使用され得る。癌の非限定的な例としては、副腎皮質癌、小児副腎皮質癌、AIDS関連癌、肛門癌、虫垂癌、基底細胞癌、小児基底細胞癌、膀胱癌、小児膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、小児星細胞腫、小児脳幹神経膠腫、小児中枢神経系非定型奇形様/棒状体腫瘍、小児中枢神経系胚芽腫、小児中枢神経系胚細胞性腫瘍、小児頭蓋咽頭腫脳腫瘍、小児上衣腫脳腫瘍、乳癌、小児気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、原発不明癌、原発不明小児癌、小児心臓腫瘍、子宮頸癌、小児子宮頸癌、小児脊索腫、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、小児結腸直腸癌、肝外胆管癌、腺管上皮癌(DCIS)、子宮内膜癌、食道癌、小児食道癌、小児感覚神経芽腫、眼癌、骨悪性線維性組織球腫、胆嚢癌 胃(gasttric)(胃(stomach))癌、小児胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、小児消化管間質腫瘍(GIST)、小児頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、小児頭頸部癌、肝細胞癌、下咽頭癌、腎臓癌、腎細胞腎臓癌、ウィルムス腫瘍、小児腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、小児喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(cml)、有毛細胞白血病、口唇癌、肝癌(原発性)、小児肝癌(原発性)、上皮内小葉癌(LCIS)、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫(CNS)、黒色腫、小児黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、小児悪性中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、NUT遺伝子関与正中線癌、口腔癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成新生物、骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔癌、上咽頭癌、小児上咽頭癌、神経芽腫、口腔癌、小児口腔癌、中咽頭癌、卵巣癌、小児卵巣癌、上皮性卵巣癌、低悪性度腫瘍卵巣癌、膵癌、小児膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍(膵島細胞腫瘍)、小児乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、小児胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂移行細胞癌、網膜芽細胞腫、唾液腺癌、小児唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、小児横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、小児皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、小腸癌、扁平上皮癌、小児扁平上皮癌、精巣癌、小児精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、小児甲状腺癌、尿管移行細胞癌、尿道癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、およびワルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられる。
本明細書に記載の併用療法は、放射線療法などの他の療法と併用されてもよい。化学療法および放射線療法の治療レジメンは、薬物療法とそれに続く非薬物療法の有限のサイクル数を含むか、または化学療法もしくは放射線療法が投与される有限の時間枠を含むことができる。プロトコールは、治療される対象と併せて、臨床試験、薬物ラベル、および臨床スタッフによって決定され得る。化学療法もしくは放射線療法のサイクル数、または化学療法もしくは放射線療法のレジメンの総時間は、癌療法に対する対象の応答に応じて変化し得る。本明細書に記載の医薬剤は、化学療法または放射線療法の治療レジメンが完了した後に投与することができる。
一部の態様では、本明細書に記載の組み合わせは、それを必要とする対象を治療するために利用することができる。一部の事例では、本明細書に開示される方法および組成物によって治療される対象は、ヒト対象であってもよい。本明細書に開示される方法および組成物によって治療される対象は、非ヒト動物であってもよい。非ヒト動物の非限定的な例としては、非ヒト霊長類、家畜動物、家庭用ペット、および実験動物が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、別個の薬剤として投与されてもよく、または単一の医薬組成物に組み合わされてもよい。
特定の実施形態では、本開示は、例えば、経口または非経口投与のための医薬組成物を提供し、この組成物は、式I、Ia、またはIbの化合物または塩を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約1mg~約1000mg、約100mg~約400mg、約100mg~約200mg、約200mg~約400mg、または約250mg~約350mgの量で、式I、Ia、またはIbの化合物または塩を含む。例えば、本開示の医薬組成物は、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約260mg、約280mg、約300mg、約320mg、約340mg、約360mg、約380mg、約400mg、約420mg、約440mg、約460mg、約480mg、または約500mgの式I、Ia、またはIbの化合物を含んでもよい。本明細書に記載の化合物、例えば、塩の形態で医薬組成物に配合された式Ibの化合物の場合、化合物の量は、塩形態の重量ではなく、遊離塩基の重量を反映し得る。特定の実施形態では、式I、Ia、またはIbの化合物または塩の医薬組成物は、追加の抗癌剤を含まない。特定の実施形態では、医薬組成物は、追加の抗癌剤を含む。
本開示の化合物の治療有効量、例えば、式I、Ia、またはIbの化合物または塩は、対象体重1kg当たりの化合物のmgとして表され得る。一部の実例では、治療有効量の用量は、少なくとも約0.1mg/kg~約20mg/kg、例えば約0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、または約20mg/kgであり得る。本明細書に記載の化合物、例えば、塩の形態で医薬組成物に配合された式Ibの化合物の場合、化合物の治療有効量は、塩形態の重量ではなく、遊離塩基の重量を反映し得る。
特定の実施形態では、本開示は、例えば、経口または非経口投与のための医薬組成物を提供し、この組成物は、追加の治療剤、例えば、抗癌剤を、少なくとも約1mg~約1000mg、約100mg~約1000mg、約100mg~約800mg、約200mg~約800mg、または約300mg~約8000mgの量で含む。例えば、本開示の医薬組成物は、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約260mg、約280mg、約300mg、約320mg、約340mg、約360mg、約380mg、約400mg、約420mg、約440mg、約460mg、約480mg、約500mg、約520mg、約540mg、約560mg、約580mg、約600mg、約620mg、約640mg、約660mg、約680mg、約700mg、約720mg、約740mg、約760mg、約780mg、約800mg、約820mg、約840mg、約860mg、約880mg、約900mg、約920mg、約940mg、約960mg、約980mg、または約1000mgの追加の治療剤、例えば、抗癌剤を含み得る。
本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固形形態の投与量は、治療される哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の処分、および処方医師の裁量に依存する。しかしながら、有効用量は、単回または分割投与で、1日当たり体重1kg当たり約0.001~約100mgの範囲、例えば、約1~約35mg/kg/日である。70kgのヒトの場合、これは約0.05~7g/日、例えば約0.05~約2.5g/日となる。一部の実例では、前述の範囲の下限を下回る用量レベルでも十分すぎる場合があるが、他の事例では、例えば、そのようなより大用量を、数回の少用量に分割して一日を通して投与することによって、有害な副作用を引き起こすことなく、さらに大用量を使用することもできる。
選択された実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態が、単回投与される。典型的には、こうした投与は、活性医薬成分を迅速に導入するために、注射、例えば静脈内注射によって行われる。しかしながら、必要に応じて他の経路を使用してもよい。本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の単回投与も、急性状態の治療に使用され得る。
選択された実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態が、複数回投与される。投与は、一日約一回、二回、三回、四回、五回、六回、または六回超であってもよい。投与は、月に一回、二週間に一回、週に一回、または隔日で一回であってもよい。他の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態が、一日約1回~一日約6回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の投与は、約7日未満にわたって継続する。さらに別の実施形態では、投与は、約6、10、14、28日、二か月、六か月、または一年を超えて継続する。一部の事例では、連続投与は、必要に応じて達成され、維持される。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
本開示の活性医薬成分の投与は、必要に応じて継続することができる。選択された実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日、または28日を超えて投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態は、28日、14日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、または1日未満投与される。選択された実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態は、例えば、慢性効果の治療のために、継続的に慢性的に投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブの有効用量は、約1mg~約500mg、約10mg~約300mg、約20mg~約250mg、約25mg~約200mg、約10mg~約200mg、約20mg~約150mg、約30mg~約120mg、約10mg~約90mg、約20mg~約80mg、約30mg~約70mg、約40mg~約60mg、約45mg~約55mg、約48mg~約52mg、約50mg~約150mg、約60mg~約140mg、約70mg~約130mg、約80mg~約120mg、約90mg~約110mg、約95mg~約105mg、約150mg~約250mg、約160mg~約240mg、約170mg~約230mg、約180mg~約220mg、約190mg~約210mg、約195mg~約205mg、または約198~約202mgの範囲内である。一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の有効用量は、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、または約500mgである。一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の有効用量は、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、または500mgである。一部の実施形態では、ボルシクリブ遊離塩基の固体形態、またはその計算された塩および/または塩多形相当量の有効な一日用量は、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、または約500mgである。一部の実施形態では、ボルシクリブ遊離塩基の固体形態、またはその計算された塩および/または塩多形相当量の有効な一日用量は、当業者によって決定される耐容量であり、例えば、約25mg未満、約50mg未満、約75mg未満、約100mg未満、約125mg未満、約150mg未満、約175mg未満、約200mg未満、約225mg未満、約250mg未満、約275mg未満、約300mg未満、約325mg未満、約350mg未満、約375mg未満、約400mg未満、約425mg未満、約450mg未満、約475mg未満、または約500mg未満である。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。一部の実施形態では、用量は、一日用量を指す。当業者が理解するように、正確な量および/または用量は、原薬アッセイ(無水、無溶媒ベースの遊離塩基)に対して補正することができる。塩換算係数はまた、当業者によって導出され得る。例えば、マロン酸塩換算係数は0.8187であり、その結果、61.07mgのマロン酸ボルシクリブは、50mgのボルシクリブ遊離塩基と等しく、121.14mgのマロン酸ボルシクリブは、100mgのボルシクリブ遊離塩基と等しくなる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブの有効用量は、約0.01mg/kg~約4.3mg/kg、約0.15mg/kg~約3.6mg/kg、約0.3mg/kg~約3.2mg/kg、約0.35mg/kg~約2.85mg/kg、約0.15mg/kg~約2.85mg/kg、約0.3mg~約2.15mg/kg、約0.45mg/kg~約1.7mg/kg、約0.15mg/kg~約1.3mg/kg、約0.3mg/kg~約1.15mg/kg、約0.45mg/kg~約1mg/kg、約0.55mg/kg~約0.85mg/kg、約0.65mg/kg~約0.8mg/kg、約0.7mg/kg~約0.75mg/kg、約0.7mg/kg~約2.15mg/kg、約0.85mg/kg~約2mg/kg、約1mg/kg~約1.85mg/kg、約1.15mg/kg~約1.7mg/kg、約1.3mg/kg~約1.6mg/kg、約1.35mg/kg~約1.5mg/kg、約2.15mg/kg~約3.6mg/kg、約2.3mg/kg~約3.4mg/kg、約2.4mg/kg~約3.3mg/kg、約2.6mg/kg~約3.15mg/kg、約2.7mg/kg~約3mg/kg、約2.8mg/kg~約3mg/kg、または約2.85mg/kg~約2.95mg/kgの範囲内である。一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の有効用量は、約0.35mg/kg、約0.7mg/kg、約1mg/kg、約1.4mg/kg、約1.8mg/kg、約2.1mg/kg、約2.5mg/kg、約2.85mg/kg、約3.2mg/kg、または約3.6mg/kgである。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態は、一日一回(QD)5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、および500mgを含む、一日一回(QD)10~400mgの用量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態は、一日二回(BID)5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、および500mgを含む、一日二回(BID)10~400mgの用量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態は、一日三回(TID)5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、および500mgを含む、一日三回(TID)10~400mgの用量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の有効量は、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、または吸入剤としてなどの同様の有用性を有する活性医薬品成分の許容される投与様式のいずれかによって、単回投与または複数回投与のいずれかで投与され得る。
本明細書に記載の組成物および方法は、酸還元剤の効果を克服するために使用することができる。酸還元剤は、哺乳動物における弱酸性薬物の曝露を大幅に制限することができる。Smelick,et al.,Mol.Pharmaceutics 2013、10、4055-4062。酸還元剤としては、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、およびイラプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、シメチジン、ラニチジン、およびファモチジンなどのH2受容体拮抗薬、およびアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの重炭酸塩、炭酸塩、および水酸化物などの制酸剤、ならびに制酸剤と胃液分泌機構を標的とする薬剤との混合物が挙げられる。酸還元剤の影響を克服することは、癌、炎症性疾患、免疫疾患、および自己免疫性疾患を有する患者の治療において重要な課題である。これらの患者は、多くの場合、その状態に伴う胃の炎症ために酸還元剤を併用する。なぜなら、酸還元剤は、北米および西ヨーロッパで最も一般的に処方される薬の一部だからである。最近承認された経口癌治療薬は、pH依存性の溶解性を有し、したがって酸還元剤に関する潜在的な薬物間相互作用を有する。癌患者において、20~33%の全患者が何らかの形態の酸還元剤を使用していると推定される。膵癌または消化器癌などの特定の癌では、酸還元剤の使用は、患者の60~80%と高い。Smelick,et al.,Mol.Pharmaceutics 2013、10、4055-4062。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形、および酸味料を含む、ボルシクリブを含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、およびフマル酸、酒石酸、アスコルビン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、およびCarbopol 971P(カルボキシポリメチレン)からなる群から選択される酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブと、フマル酸、コハク酸、D-酒石酸、L-酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸(エリソルビン酸およびD-アラボアスコルビン酸としても知られる)、アルギン酸、Protacid F 120NM、Protacid AR 1112(別名、Kelacid NF)、Carbomer 941(ポリアクリル酸)、およびCarbopol 971P(カルボキシポリメチレン)からなる群から選択される酸味料とを含む。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。一実施形態では、酸味料は顆粒外である。一実施形態では、酸味料は顆粒内である。
アルギン酸は、β-D-マンヌロン酸(M)およびα-L-グルロン酸(G)が、1~4個のグリコシド結合によって連結した多糖類コポリマーである。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブと、アルギン酸またはその塩である酸味料とを含み、アルギン酸またはその塩は、0.1~0.5、0.2~0.6、0.3~0.7、0.4~0.8、0.5~0.9、0.6~1.0、0.7~1.1、0.8~1.2、0.9~1.3、1.0~1.4、1.1~1.5、1.2~1.6、1.3~1.7、1.4~1.8、1.5~1.9、1.6~2.0、1.7~2.1、1.8~2.2、1.9~2.3、2.0~2.4、および2.1~2.5からなる群から選択されるM/G比を呈する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、アルギン酸またはその塩である酸味料とを含み、アルギン酸またはその塩は、0.5未満、1.0未満、1.5未満、2.0未満、および2.5未満からなる群から選択されるM/G比を呈する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、アルギン酸またはその塩である酸味料とを含み、アルギン酸またはその塩は、0.5超、1.0超、1.5超、2.0超、および2.5超からなる群から選択されるM/G比を呈する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、アルギン酸またはその塩である酸味料とを含み、アルギン酸またはその塩は、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、および2.5からなる群から選択されるM/G比を呈する。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
M/G比、ならびにM基およびG基の割合、MMおよびGGの「ダイアド」の割合、「トライアド」(例えば、MGG)の割合、およびM基およびG基のより大きな配列の割合は、核磁気共鳴(NMR)分光法(消化の有無に関わらず)および質量分析法を含む、当業者に公知の方法によって決定され得る。Larsen,et al.,Carbohydr.Res.,2003,338,2325-2336。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および1%~5%、5%~10%、10%~15%、15%~20%、20%~25%、25%~30%、および30%~35%からなる群から選択される濃度(質量%)の酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、1%~5%、5%~10%、10%~15%、15%~20%、20%~25%、25%~30%、30%~35%からなる群から選択される濃度(質量%)の酸味料とを含み、酸味料は、フマル酸、コハク酸、D-酒石酸、L-酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸(エリソルビン酸およびD-アラボアスコルビン酸としても知られる)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Protacid F 120NM、Protacid AR 1112(別名、Kelacid NF)、およびCarbopol 971P(カルボキシポリメチレン)からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および1%未満、5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、25%未満、30%未満、および35%未満からなる群から選択される濃度(質量%)の酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、1%未満、5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、25%未満、30%未満、35%未満からなる群から選択される濃度(質量%)の酸味料とを含み、酸味料は、フマル酸、コハク酸、D-酒石酸、L-酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸(エリソルビン酸およびD-アラボアスコルビン酸としても知られる)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Protacid F 120NM、Protacid AR 1112(別名、Kelacid NF)、およびCarbopol 971P(カルボキシポリメチレン)からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および1%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、および35%超からなる群から選択される濃度(質量%)の酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、1%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超からなる群から選択される濃度(質量%)の酸味料とを含み、酸味料は、フマル酸、コハク酸、D-酒石酸、L-酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸(エリソルビン酸およびD-アラボアスコルビン酸としても知られる)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Protacid F 120NM、Protacid AR 1112(別名、Kelacid NF)、およびCarbopol 971P(カルボキシポリメチレン)からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、および約40%からなる群から選択される濃度(質量%)の酸味料とを含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、および約40%からなる群から選択される濃度(質量%)の酸味料とを含み、酸味料は、フマル酸、コハク酸、D-酒石酸、L-酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸(エリソルビン酸およびD-アラボアスコルビン酸としても知られる)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Protacid F 120NM、Protacid AR 1112(別名、Kelacid NF)、およびCarbopol 971P(カルボキシポリメチレン)からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、顆粒外酸味料とを含み、顆粒外酸味料は、フマル酸、コハク酸、D-酒石酸、L-酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸(エリソルビン酸およびD-アラボアスコルビン酸としても知られる)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Protacid F 120NM、Protacid AR 1112(別名、Kelacid NF)、およびCarbopol 971P(カルボキシポリメチレン)、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および顆粒外酸味料を含み、顆粒外酸味料は、約15重量%~約33重量%の濃度のフマル酸である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および顆粒外酸味料を含み、顆粒外酸味料は、約5重量%~約33重量%の濃度のアルギン酸またはその塩(アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カリウムなど)である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および顆粒外酸味料を含み、顆粒外酸味料は、約25重量%~約33重量%の濃度のL-酒石酸である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および顆粒外酸味料を含み、顆粒外酸味料は、約20重量%~約50重量%の濃度のアスコルビン酸、および約2.5重量%~約10重量%の濃度のCarbopol 971P(カルボキシポリメチレン)である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および顆粒外酸味料を含み、顆粒外酸味料は、約5重量%~約15重量%の濃度のフマル酸、および約15重量%~約33重量%の濃度のアルギン酸またはその塩である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および顆粒外酸味料を含み、顆粒外酸味料は、約5重量%~15重量%の濃度のL-酒石酸、および約15重量%~約33重量%の濃度のアルギン酸である。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および酸味料を含み、酸味料は、フマル酸、マレイン酸、リン酸、L-酒石酸、クエン酸、ゲンチシン酸、シュウ酸、および硫酸からなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および酸味料を含み、酸味料は、フマル酸、マレイン酸、リン酸、L-酒石酸、クエン酸、ゲンチシン酸、シュウ酸、および硫酸からなる群から選択され、酸味料は、本明細書に記載される任意の結晶性形態に含まれる塩対イオンである。
一実施形態では、酸味料に加えて、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの酸性微小環境への曝露を延長するための賦形剤を含む。一実施形態では、この賦形剤は、天然起源、合成起源、または半合成起源のポリマーである。ポリマーは、酸性、アニオン性、または非イオン性のモノマー、オリゴマーもしくはポリマー、または酸性、アニオン性および非イオン性のモノマーもしくはコポリマーの混合物を含有してもよい。一バージョンでは、賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸トコフェロールポリエチレンオキシド(D-α-コハク酸トコフェロールポリエチレングリコール、TPGS、またはビタミンE TPGS)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルおよびエチルアクリレートのコポリマー、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ゼラチン、トウモロコシデンプン、エンドウデンプン、変性トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、変性ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンおよびポリプロピレングリコールのコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールおよび酸化ポリエチレンのコポリマーからなる群から選択される。前述のポリマーのコポリマーも、該当する場合、使用され得る。コポリマーは、ブロックコポリマー、分岐コポリマー、または末端コポリマーであってもよい。一実施形態では、ポリマーは、溶解を延長するため、または全溶解を増加させるために、医薬組成物の崩壊、溶解、および浸食を阻害する膨張、結合、またはゲル化特性を呈する。一実施形態では、ポリマーの含有は、酸味料単独の使用よりも溶解速度および溶解の程度を増加させる。膨張、結合、またはゲル化特性は、一実施形態ではpH依存性であり、ポリマーは、一つのpHまたはpH範囲において、別のpHとは異なる方法で膨張、結合、またはゲル化を行う。一実施形態では、これにより、高いpHよりも低いpHで溶解が低下したり、またはその逆の場合がある。別の実施形態では、これは、酸性、中性、または塩基性pHにおける、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブの類似の溶解をもたらす。これは、胃のpHとは無関係に類似の血漿曝露をもたらす。
一つまたは複数の膨張、ゲル化、または結合賦形剤を含有する製剤の溶解プロファイルは、一つまたは複数のpH値でゼロ、一次、または二次の微分速度次数、または異なるpH値で異なる速度次数の混合を呈し得る。一実施形態では、医薬組成物は、溶解によって哺乳動物の消化管内に一定レベルの薬物を提供する。本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブが吸収される場合、これは、ある期間にわたって持続的な薬物の血漿レベルをもたらし、tmaxを遅延させ、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、即時放出製剤ボルシクリブと同等の用量のcmaxを減少させる。別の実施形態では、これは、胃pHに関係なく、哺乳動物において類似の曝露をもたらす。
本明細書に記載される医薬組成物は、疾患を治療するための方法で使用することができる。好ましい実施形態では、それらは、過増殖性障害の治療に使用するためのものである。それらはまた、本明細書に記載される他の障害、および以下の段落に記載される他の障害の治療に使用され得る。
一部の実施形態では、本開示は、哺乳動物の過増殖性障害を治療する方法であって、哺乳動物に、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、もしくは本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブの結晶性固体形態、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、もしくは本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブの結晶性固体形態を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。一部の実施形態では、過増殖性障害は癌である。好ましい実施形態では、癌は、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。好ましい実施形態では、癌は、非ホジキンリンパ腫(例えばびまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔と中咽頭、膀胱、胃(gastric)、胃(stomach)、膵、膀胱、乳房、子宮頸部、頭、首、腎臓(renal)、腎臓(kidney)、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、骨(例えば、転移性骨)、食道、精巣、婦人科、甲状腺、CNS、PNS、AIDS関連(例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫)、子宮頸癌(ヒトパピローマウイルス)などのウイルス性癌、B細胞リンパ増殖性疾患および上咽頭癌(エプスタイン-バーウイルス)、カポジ肉腫および原発性滲出性リンパ腫(カポジ肉腫ヘルペスウイルス)、肝細胞癌(B型肝炎およびC型肝炎ウイルス)、およびT細胞白血病(ヒトT細胞白血病ウイルス-1)、B細胞性急性リンパ芽球性白血病、バーキット白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、肥満細胞白血病、および肥満細胞症からなる群から選択される。選択された実施形態では、本方法は、皮膚(例えば、乾癬)、再狭窄、または前立腺の状態(例えば、良性前立腺肥大症(BPH))などの非癌性過増殖性障害の治療に関する。一部の実施形態では、過増殖性障害は、炎症性、免疫性、または自己免疫性の障害である。一部の実施形態では、過増殖性障害は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫と黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、ループス、およびループス腎炎からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、前述の実施形態のいずれかに記載の方法は、哺乳動物に酸還元剤を投与する工程をさらに含む。一実施形態では、酸還元剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、およびイラプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、シメチジン、ラニチジン、およびファモチジンなどのH2受容体拮抗薬、およびアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの重炭酸塩、炭酸塩、および水酸化物などの制酸剤からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、胸腺癌、脳腫瘍(例えば、神経膠腫)、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌(例えば、黒色腫)、眼癌、網膜芽細胞腫癌、眼内黒色腫癌、口腔癌、中咽頭癌、膀胱癌、胃(gastric)癌、胃(stomach)癌、膵癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭頸部癌、腎(renal)癌、腎臓(kidney)癌、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、結腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科系癌、卵巣癌、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、AIDS関連癌(例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫)、ウイルス性癌、および類表皮癌などの癌の治療に使用するための、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ固体形態の医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)、再狭窄、または前立腺(例えば、良性前立腺肥大症(BPH))などの非癌性過増殖性障害の治療のための、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、骨髄増殖性障害(MPD)、骨髄増殖性新生物、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、原発性骨髄線維症(PMF)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病(BCR-ABL1陽性)、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、または肥満細胞症などの障害の治療に使用するための、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の医薬組成物を提供する。本開示はまた、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、および血管腫として顕在化し得る哺乳動物の血管形成または血管新生に関連する疾患の治療に使用するための組成物を提供する。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態を含む組成物を用いて、固形腫瘍癌を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頸部癌を含む扁平上皮細胞癌、または血液癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ固体形態と、ベンダムスチン、ベネトクラクス、ベムラフェニブ、アブラキサン、エナシデニブ、ポマリドミド、レナリドミド、アザシチジン、デシタビン、低メチル化剤、ゲムシタビン、アルブミン結合パクリタキセル、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イキサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン-3-ガレート、サリノスポルアミドA、カルフィルゾミブ、ONX 0912、CEP-18770、MLN9708、エポキソマイシン、またはMG13からなる群から選択される第二の薬剤との組み合わせを用いて、膵癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、または血液癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、本開示は、CDK阻害剤と、ベンダムスチン、ベネトクラクス、ベムラフェニブ、アブラキサン、エナシデニブ、ポマリドミド、レナリドミド、アザシチジン、デシタビン、低メチル化剤、ゲムシタビン、アルブミン結合パクリタキセル、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブとの組み合わせを用いて、膵癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、または血液癌を治療する方法を提供する。本明細に記載の特定の方法については、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イキサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン-3-ガレート、サリノスポルアミドA、カルフィルゾミブ、ONX 0912、CEP-18770、MLN9708、エポキソマイシン、またはMG13から選択され、この場合、CDK阻害剤は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ固体形態である。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態を含む組成物を用いて、固形腫瘍癌を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頸部癌を含む扁平上皮細胞癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固形型を使用して、膵癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、および結腸直腸癌を治療するための方法を提供する。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態を含む組成物を用いて、哺乳動物における炎症性、免疫性、または自己免疫性の障害を治療する方法に関する。選択された実施形態では、本開示はまた、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態を含む組成物を用いて、疾患を治療する方法に関し、この場合疾患は、過増殖性障害は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫と黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、ループス、およびループス腎炎からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ固体形態を含む組成物を用いて、哺乳動物における過増殖性障害を治療する方法に関し、過増殖性障害は、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ性白血病(SLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ホジキンリンパ腫、B細胞性急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、または骨髄線維症からなる群から選択されるB細胞血液悪性腫瘍である。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ固体形態を含む組成物を用いて、哺乳動物における過増殖性障害を治療する方法に関し、過増殖性障害は、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、DLBCL(活性化B細胞(ABC)および生殖中心B細胞(GCB)の亜型を含む)、卵胞中心リンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫、および成熟B細胞ALLからなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、過増殖性障害はCLLの亜型である。CLLの多くの亜型が特徴付けられている。CLLは、白血病細胞における免疫グロブリン重鎖可変領域(IgVH)変異状態について、しばしば分類される。R.N.Damle,et al.,Blood 1999,94,1840-47;T.J.Hamblin,et al.,Blood 1999,94,1848-54。IgVH変異を有する患者は、IgVH変異のない患者よりも一般的に長く生存する。ZAP70発現(陽性または陰性)も、CLLを特徴付けるために使用される。L.Z.Rassenti,et al.,N.Engl.J.Med.2004,351,893-901。CpG3でのZAP-70のメチル化も、例えばピロシーケンスによって、CLLを特徴解析するために使用される。R.Claus,et al.,J.Clin.Oncol.2012,30,2483-91;J.A.Woyach,et al.,Blood 2014,123,1810-17。CLLは、BinetまたはRai基準の下で、疾患の段階によっても分類される。J.L.Binet,et al.,Cancer 1977,40,855-64;K.R.Rai,T.Han,Hematol.Oncol.Clin.North Am.1990,4,447-56。11q欠失、13q欠失、および17p欠失などの他の一般的な変異は、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)などの周知の技術を使用して評価することができる。一実施形態では、本開示は、ヒトにおいてCLLを治療する方法に関し、CLLは、IgVH変異陰性CLL、ZAP-70陽性CLL、CpG3 CLLでメチル化されたZAP-70、CD38陽性CLL、17p13.1(17p)欠失により特徴付けられる慢性リンパ性白血病、および11q22.3(11q)欠失により特徴付けられるCLLからなる群から選択される。
一部の実施形態では、過増殖性障害は、CLLであり、CLLはリヒターの形質転換を受けている。リヒター症候群としても知られるリヒター変換を評価する方法は、Jain and O’Brien,Oncology,2012,26,1146-52に記載されている。リヒター変換は、患者の5~10%で見られるCLLの亜型である。CLLから悪性度の高いリンパ腫の発症を伴い、概して予後不良である。
一部の実施形態では、過増殖性障害は、患者におけるCLLまたはSLLであり、患者は、リンパ球増加症に感受性である。一実施形態では、本開示は、患者においてCLLまたはSLLを治療する方法に関し、患者は、ウイルス感染、細菌感染、原虫感染、または脾臓摘出後の状態からなる群から選択される障害によって引き起こされるリンパ球増加症を呈する。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるウイルス感染は、感染性単核球症、肝炎、およびサイトメガロウイルスからなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおける細菌感染は、百日咳、結核、およびブルセラ症からなる群から選択される。
一部の実施形態では、過増殖性障害は血液癌である。特定の実施形態では、血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性リンパ腫(ALL)、および慢性リンパ性白血病(CLL)などの白血病である。特定の実施形態では、血液癌は、B細胞またはT細胞リンパ腫などの非ホジキンリンパ腫である。B細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外辺縁帯B細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫を含む。T細胞リンパ腫には、前駆T型リンパ芽球性リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、くすぶり慢性、急性、およびリンパ腫の亜型を持つ成人T細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー/T細胞リンパ腫、鼻型、亜型IおよびIIを有する腸疾患関連腸管T細胞リンパ腫(EATL)、ならびに未分化大細胞リンパ腫(ALCL)が含まれる。
本明細書に開示される医薬組成物は、液体製剤、固体製剤、またはそれらの組み合わせの形態であってもよい。製剤の非限定的な例としては、錠剤、カプセル、ピル、ゲル、ペースト、液体溶液、およびクリームが挙げられる。一部の実例では、治療剤、例えば、式I、Ia、またはIbの化合物または塩は、結晶化された形態であってもよい。二つ以上の治療剤を含む医薬組成物では、各薬剤は別々に結晶化され、その後組み合わされてもよく、またはそれらが一緒に結晶化されてもよい。組成物は、一つまたは複数の物理的状態にある二つ以上の治療剤を含んでもよい。例えば、組成物は、固体製剤中の一つの治療剤と、ゲル製剤中の別の治療剤または薬物とを含む錠剤であってもよい。特定の実施形態では、組成物は、第一の物理的状態にある式I、Ia、またはIbの化合物または塩と、例えば、第二の物理的状態にある抗癌剤などの追加の治療剤とを含む、単一の医薬組成物である。
本開示の組成物は、賦形剤または添加剤をさらに含み得る。賦形剤は、あらゆる溶媒、コーティング剤、キレート剤、香味剤、着色剤、潤滑剤、崩壊剤、防腐剤、甘味剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、結合剤、希釈剤、およびビヒクル(または担体)を含み得る。概して、賦形剤は、本開示の治療用組成物と適合性がある。
経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ、または懸濁液の形態を取ることができ、または使用前に水または他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示することもできる。こうした液体調製物は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水素化食用油脂)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア)、非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール)、防腐剤(例えば、メチルまたはプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸)、および人工もしくは天然着色料および/または甘味料などの薬学的に許容可能な添加剤を用いた従来的な方法によって調製することができる。
本開示は、水が一部の化合物の分解を容易にすることができるため、活性成分を含む無水組成物および剤形をさらに包含する。本開示の無水組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する本開示の組成物および剤形は、製造、包装、および/または保管中に水分および/または湿度と実質的に接触することが予想される場合に、無水とすることができる。無水組成物を調製し、その無水性質が維持されるように保存することができる。したがって、無水組成物は、適切な配合キットに含まれ得るように、水への曝露を防止する材料を使用して包装され得る。好適な包装の例としては、限定されるものではないが、密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。
本明細書に記載の成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と密接な混合で組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口剤形のための組成物を調製する際に、経口液調製物(懸濁液、溶液、およびエリキシルなど)またはエアロゾルの場合には、通常の医薬媒体のいずれも、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などの担体として用いることができ、またはデンプン、糖類、微結晶セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤は、一部の実施形態では、ラクトースを使用することなく、経口固体調製物の場合に使用することができる。例えば、適切な担体は、固形経口調製物を有する粉末、カプセル、および錠剤を含む。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によって被覆され得る。
薬学的に許容可能な担体として役立ち得る材料の一部の例には、(1)ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、(2)トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、(3)セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその派生物、(4)粉末状のトラガカンス、(5)モルト、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)ココアバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤、(9)落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油および大豆油などのオイル、(10)プロピレングリコールなどのグリコール、(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、(13)寒天、(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、(15)アルギン酸、(16)パイロジェン除去水、(17)等張生理食塩水、(18)リンゲル液、(19)エチルアルコール、(20)リン酸緩衝液、および(21)医薬品製剤に採用される他の非毒性の適合物質が挙げられる。
剤形での使用に適した結合剤には、限定されるものではないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその派生物(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、およびその混合物が挙げられる。
本明細書に開示される組成物および剤形で使用するための好適な充填剤の例には、限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラン、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。
水性懸濁液および/またはエリキシル剤が経口投与に所望される場合、その中の活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの様々な組み合わせなどの希釈剤と共に、様々な甘味料または香味料、着色料または染料、および所望される場合、乳化剤および/または懸濁剤と組み合わせることができる。
一実施形態では、組成物は、本開示の化合物の良好な可溶化および/または溶解を確実にし、本開示の化合物の沈殿を最小化するための可溶化剤を含み得る。これは、非経口用組成物、例えば、注射用組成物に特に重要であり得る。可溶化剤は、親水性薬物および/または界面活性剤などの他の成分の溶解性を増加させるために、または組成物を安定もしくは均質な溶液もしくは分散液として維持するために添加されてもよい。
本明細書に記載される医薬組成物は、それを必要とする対象への経口投与に適している場合がある。一部の事例では、経口投与のための徐放性製剤は、消化管内の体液と接触する活性薬剤の放出の制御を達成し、血漿中の活性薬剤の実質的に一定かつ有効なレベルを提供するために調製され得る。結晶形態は、この目的のために、生物学的分解性ポリマー、水溶性ポリマー、または両方の混合物のポリマーマトリックス、および任意で適切な界面活性剤に埋め込まれてもよい。埋め込みは、この文脈において、ポリマーマトリックスにおけるマイクロ粒子の組み込みを意味することができる。放出制御製剤はまた、公知の分散またはエマルションコーティング技術を介して、分散マイクロ粒子または乳化マイクロ液滴をカプセル化することによって得られる。
一部の実施形態では、組成物は食品組成物中で製剤化されてもよい。例えば、組成物は、食品担体の有無に関わらず、飲料または他の液体、固形食品、半固形食品とすることができる。例えば、組成物は、本明細書に記載される組成物のいずれかで補充された紅茶を含み得る。組成物は、本明細書に記載される組成物のいずれかを補充した乳製品であってもよい。一部の実施形態では、組成物は食品組成物中で製剤化されてもよい。例えば、組成物は、飲料、固形食品、半固形食品、または食品担体を含み得る。
特定の実施形態では、医薬製剤は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルションとして非経口注射に適した形態であり得、懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などの配合剤を含有し得る。非経口投与のための医薬製剤には、例えば、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。活性化合物の懸濁液は、例えば、油性注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、または中鎖トリグリセリド、またはリポソームなどの合成脂肪酸エステルが含まれる。好ましい実施形態では、非経口投与のための製剤は、水性懸濁液である。
本明細書に記載される化合物は、ある範囲内の濃度の組成物中に存在してもよく、その範囲は、先行する濃度のいずれかから選択される上限値および下限値によって定義される。例えば、本開示の化合物または塩は、約1nM~約100mM、約10nM~約10mM、約100nM~約1mM、約500nM~約1mM、約1mM~約50mM、約10mM~約40mM、約20mM~約35mM、または約20mM~約30mMの濃度で製剤中に存在し得る。
本明細書に記載される化合物を含む組成物の調製方法は、一つまたは複数の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤で化合物を製剤化することを含み得る。液体組成物は、例えば、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルション、または本明細書に開示される化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液を含む。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、およびその他の薬学的に許容可能な添加剤などの、少量の非毒性の補助物質を含有してもよい。
注射用製剤は、例えば、アンプルまたはマルチドーズ型容器で、防腐剤を添加した単位剤形で提示することができる。組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などの配合剤を含有し得る。組成物は、単位用量または複数回用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで提示することができ、粉末形態、または使用直前に滅菌液体担体、例えば生理食塩水または滅菌パイロジェン除去水の追加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することができる。即時の注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
非経口投与のための医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤をレシピエントの血液と等張させる溶質を含有することができる活性化合物の水性および非水性(油性)滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチル、またはトリグリセリド、またはリポソームなどの合成脂肪酸エステルが含まれる。
本明細書に記載される組成物、例えば、式I、Ia、もしくはIbの化合物もしくは塩の医薬組成物、または追加の治療剤、例えば、抗癌剤、または式I、Ia、もしくはIbの化合物の共製剤は、追加の治療剤、例えば、抗癌剤と、一日一回または複数回、投与することができる。組成物は、連続的に投与されてもよい(例えば、治療レジメンの間、休みなく毎日摂取される)。一部の事例では、治療レジメンは、一週間未満、一週間、二週間、三週間、一か月、または一か月超であり得る。一部の事例では、本開示の組成物は、少なくとも12週間にわたって投与される。他の場合、組成物は、一日、少なくとも二日連続、少なくとも三日連続、少なくとも四日連続、少なくとも五日連続、少なくとも六日連続、少なくとも七日連続、少なくとも八日連続、少なくとも九日連続、少なくとも十日連続、または少なくとも十日連続を超えて投与される。一部の事例では、治療有効量は、週に1回、週に2回、週に3回、週に4回、週に5回、週に6回、週に7回、週に8回、週に9回、週に10回、週に11回、週に12回、週に13回、週に14回、週に15回、週に16回、週に17回、週に18回、週19回、週に20回、週に25回、週に30回、週に35回、週に40回、または週に40回を超えて投与されてもよい。一部の事例では、治療有効量は、一日1回、一日2回、一日3回、一日4回、一日5回、一日6回、一日7回、一日8回、一日9回、一日10回、または一日10回超投与することができる。一部の事例では、組成物は、少なくとも一日2回投与される。さらなる事例では、組成物は少なくとも1時間毎、少なくとも2時間毎、少なくとも3時間毎、少なくとも4時間毎、少なくとも5時間毎、少なくとも6時間毎、少なくとも7時間毎、少なくとも8時間毎、少なくとも9時間毎、少なくとも10時間毎、少なくとも11時間毎、少なくとも12時間毎、少なくとも13時間毎、少なくとも14時間毎、少なくとも15時間毎、少なくとも16時間毎、少なくとも17時間毎、少なくとも18時間毎、少なくとも19時間毎、少なくとも20時間毎、少なくとも21時間毎、少なくとも22時間毎、少なくとも23時間毎、または少なくとも毎日投与される。
本開示の医薬組成物は、急性または慢性のいずれかで投与することができる。本開示の医薬組成物は、単一の治療として、または治療過程として投与することができる。治療は、一日一回、一日二回、一日三回、朝、夕方、睡眠前、または一日を通して継続的に投与することができる。治療は、毎日、隔日、3日毎、週に2回、週に1回、隔週、毎月、6週間毎、隔月、3か月毎、半年毎、年一回、隔年、5年毎、または必要に応じて適用することができる。
特定の実施形態では、投与される薬剤の用量は、ある一定の期間、一時的に減少または一時的に中断され得る。特定の実施形態では、患者は、ある一定の期間、薬物を受けないか、または薬物の量減らして受ける、薬物休暇を持つことになる。薬物休暇は、例えば、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、または28日超を含む、例えば、2日~1年の間であってもよい。薬物休暇は、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、または約12か月であり得る。薬物休暇中の用量減少は、例示的に、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、および100%のみを含む、例えば、元の投与量の10%~100%であってもよい。さらなる例について、用量減少は、10%~100%、20%~80%、30%~70%、50%~90%、80%~100%、または90%~100%とすることができる。
患者の状態の改善が生じたら、必要に応じて維持用量を投与することができる。その後、投与量または投与頻度、またはその両方は、症状の関数として、改善された疾患、障害、または状態が保持され得るレベルに減少され得る。
本明細書に記載される製剤を投与するための追加の方法は、例えば、経口、胃または十二指腸栄養管、直腸座薬、直腸浣腸を含む経腸経路、非経口経路、注射、注入、動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、くも膜下腔内、血管内、静脈内、硝子体内、腔内、硬膜外、皮下、吸入、経皮、経粘膜、舌下、口腔、局所、皮下、皮膚、浣腸点滴(enemaear drop)、鼻腔内、膣内投与を介する送達に限定される。本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリームもしくは軟膏などの局所塗布、注射、カテーテル、またはインプラントによって、治療を必要とする領域に局所的に投与することができる。投与はまた、罹患した組織または器官の部位での直接注射による場合もある。
投与期間の長さおよび/または投与量は、医師または任意の他のタイプの臨床医によって決定され得る。医師または臨床医は、投与された組成物に対する対象の応答を観察し、対象の成績に基づいて用量を調節することができる。例えば、エネルギー調節の効果が低減した対象への投与を、所望の結果を達成するために増加することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、同じ経路で同時に投与されてもよく、または別々に投与されてもよい。一部の実施形態では、組成物中の成分は、同じまたは異なる投与経路を使用して投与することができる。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される組成物を製造する方法も提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物の製造は、二つ以上の成分を混合または組み合わせることを含む。
一部の実施形態では、組成物は、薬学的に活性な薬剤または治療剤、担体、および/または賦形剤と組み合わせ、または混合することができる。こうした成分の例を本明細書に記載する。組み合わせた組成物は、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、徐放性錠剤などとして単位用量に形成され得る。
一部の実施形態では、組成物は、一つまたは複数の成分の実質的に均質な混合物を含有する固体組成物が達成されるように調製され、それにより、一つまたは複数の成分が組成物全体にわたって均一に分散され、それにより、組成物は、錠剤、ピル、およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分化され得る。
単位用量は、ユーザに移送される容器に包装されてもよい。単位用量は、チューブ、瓶、箱、バイアル、バッグ、トレー、ドラム、ボトル、シリンジ、または缶に包装されてもよい。
本開示の別の態様は、本明細書に記述された組み合わせ組成物を指定された期間にわたって投与した後に、一人または複数の対象において所望の効果を達成することを提供する。例えば、本明細書に記載の組成物の有益な効果は、対象に組成物を投与した1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、6週間後、8週間後、10週間後、12週間後、24週間後、または52週間後に観察することができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、併用療法レジメンによって投与されてもよい。併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載される第二の薬剤による治療の前、最中、または後に開始され、第二の薬剤による治療中または第二の薬剤による治療の終了後のいずれかの時間まで継続される、治療レジメンを包含し得る。本開示はまた、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用される第二の薬剤が、治療期間中、同時に、または異なる時点で、および/または減少もしくは増加する間隔で投与される治療を含む。併用療法にはさらに、患者の臨床管理を支援するために、様々な時点で開始および停止する定期的な治療が含まれる。
特定の実施形態では、併用療法は、二つの治療様式に関連する特異的毒性を考慮して、治療上の利点を提供することができる。例えば、本明細書に記載されるものなどのCDK阻害剤を用いた治療は、抗癌剤、例えば、BCL-2阻害剤またはプロテアソーム阻害剤で見られない特定の毒性をもたらし得、その逆もまた同様である。このように、この特異的毒性は、併用療法が、併用薬剤のそれぞれの成分の毒性を回避しながら、治療用量を提供するように、該毒性が存在しないかまたは最小限である用量で各治療を投与することを可能にすることができる。さらに、併用療法の結果として達成される治療効果が相乗的である場合、各薬剤の用量をさらに減少させてもよく、それによって関連する毒性がさらに広範囲に低減することができる。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに併用療法は、疾患または状態の発症の前、最中、または後に投与されてもよく、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変化する。本明細書に記載される化合物は、予防として使用することができ、疾患または状態の発症を防止するために、状態または疾患を発症するための傾向を有する対象に連続的に投与することができる。本明細書に記載される化合物およびその組成物は、症状の発症中、または発症後できるだけ早く、対象に投与されてもよい。本明細書に記載される化合物は、疾患または状態の発症が検出されるか、または疑われた後、可能な限り速やかに、疾患の治療に必要な期間、投与され得る。
以下の各項は、特定の実施形態を説明する。
第1項
KRAS変異型癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式Iによって表される治療有効量のCDK阻害剤:
またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、
R1は、任意で置換されたフェニルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立してヒドロキシおよび-OR8から選択され、R8は任意で置換されたC1-C10-アルキルであり、
R4は、任意で置換されたC1-C4-アルキルであり、
R9は、水素または任意で置換されたC1-C4-アルキルである、方法。
KRAS変異型癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式Iによって表される治療有効量のCDK阻害剤:
R1は、任意で置換されたフェニルであり、
R2およびR3はそれぞれ独立してヒドロキシおよび-OR8から選択され、R8は任意で置換されたC1-C10-アルキルであり、
R4は、任意で置換されたC1-C4-アルキルであり、
R9は、水素または任意で置換されたC1-C4-アルキルである、方法。
第2項
式Iの化合物または塩が、式Iaによって表される、第1項に記載の方法。
式Iの化合物または塩が、式Iaによって表される、第1項に記載の方法。
第3項
R1が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ヒドロキシアルキル、C1-C4-ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意に置換される、第1項または第2項に記載の方法。
R1が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ヒドロキシアルキル、C1-C4-ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意に置換される、第1項または第2項に記載の方法。
第4項
R1が、ハロおよびC1-C4-ハロアルキルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換される、第3項に記載の方法。
R1が、ハロおよびC1-C4-ハロアルキルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換される、第3項に記載の方法。
第5項
R1が、2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニルである、第4項に記載の方法。
R1が、2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニルである、第4項に記載の方法。
第6項
R2およびR3がそれぞれ独立してヒドロキシおよび-OR8から選択され、式中、R8は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4アルコキシ、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意で置換されるC1-C10アルキルである、第1項~第5項のいずれかに記載の方法。
R2およびR3がそれぞれ独立してヒドロキシおよび-OR8から選択され、式中、R8は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4アルコキシ、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意で置換されるC1-C10アルキルである、第1項~第5項のいずれかに記載の方法。
第7項
R2およびR3はそれぞれヒドロキシである、第6項に記載の方法。
R2およびR3はそれぞれヒドロキシである、第6項に記載の方法。
第8項
R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4-アルコキシ、およびニトロから選択される一つまたは複数の置換基で置換されたC1-C4アルキルである、第1項~第7項のいずれかに記載の方法。
R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4-アルコキシ、およびニトロから選択される一つまたは複数の置換基で置換されたC1-C4アルキルである、第1項~第7項のいずれかに記載の方法。
第9項
R4が-CH2-OHである、第1項~第7項のいずれかに記載の方法。
R4が-CH2-OHである、第1項~第7項のいずれかに記載の方法。
第10項
R9が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4-アルコキシ、およびニトロで任意に置換されたC1-C4アルキルである、第1項~第9項のいずれかに記載の方法。
R9が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1-C4-アルコキシ、およびニトロで任意に置換されたC1-C4アルキルである、第1項~第9項のいずれかに記載の方法。
第11項
R9がメチルである、第1項~第9項のいずれかに記載の方法。
R9がメチルである、第1項~第9項のいずれかに記載の方法。
第12項
式Iの化合物が、式Ibによって表され、
またはその薬学的に許容可能な塩である、第1項に記載の方法。
式Iの化合物が、式Ibによって表され、
第13項
追加の治療剤をさらに含む、第1項~第12項のいずれかに記載の方法。
追加の治療剤をさらに含む、第1項~第12項のいずれかに記載の方法。
第14項
治療剤が、抗癌剤である、第13項に記載の方法。
治療剤が、抗癌剤である、第13項に記載の方法。
第15項
抗癌剤が、ソトラシブ(AMG510)、アダグラシブ(MRTX849)、オンバンセルチブ、ボラセルチブ、およびME-344から選択される、第14項に記載の方法。
抗癌剤が、ソトラシブ(AMG510)、アダグラシブ(MRTX849)、オンバンセルチブ、ボラセルチブ、およびME-344から選択される、第14項に記載の方法。
第16項
抗癌剤が、本明細書に開示されるKRAS阻害剤、本明細書に開示されるTKI+RAF阻害剤、本明細書に開示されるRAF阻害剤、本明細書に開示されるRAF+MEK阻害剤、本明細書に開示されるMEK阻害剤、および本明細書に開示されるERK阻害剤から選択される、第14項に記載の方法。
抗癌剤が、本明細書に開示されるKRAS阻害剤、本明細書に開示されるTKI+RAF阻害剤、本明細書に開示されるRAF阻害剤、本明細書に開示されるRAF+MEK阻害剤、本明細書に開示されるMEK阻害剤、および本明細書に開示されるERK阻害剤から選択される、第14項に記載の方法。
第17項
KRAS変異癌が、G12A、G12C、G12D、G12S、G12V、G13C、G13D、およびQ61Hから選択される変異によって特徴付けられる、第1項~第16項のいずれかに記載の方法。
KRAS変異癌が、G12A、G12C、G12D、G12S、G12V、G13C、G13D、およびQ61Hから選択される変異によって特徴付けられる、第1項~第16項のいずれかに記載の方法。
第18項
癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外辺縁帯B細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫から選択される、第1項~第17項のいずれかに記載の方法。
癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外辺縁帯B細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫から選択される、第1項~第17項のいずれかに記載の方法。
第19項
癌が、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、食道癌、および卵巣癌から選択される、第1項~第17項のいずれかに記載の方法。
癌が、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、食道癌、および卵巣癌から選択される、第1項~第17項のいずれかに記載の方法。
第20項
癌が、NSCLC、SCLC、CRC、膵癌、TNBC、黒色腫、乳癌、および肝臓癌から選択される、第1項~17項のいずれかに記載の方法。
癌が、NSCLC、SCLC、CRC、膵癌、TNBC、黒色腫、乳癌、および肝臓癌から選択される、第1項~17項のいずれかに記載の方法。
第21項
式Iの化合物が、(+)-トランス-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-5,7-ジヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシメチル-1-メチル-ピロリジン-3-イル)-クロメン-4-オン塩酸塩である、第1項~第20項のいずれかに記載の方法。
式Iの化合物が、(+)-トランス-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-5,7-ジヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシメチル-1-メチル-ピロリジン-3-イル)-クロメン-4-オン塩酸塩である、第1項~第20項のいずれかに記載の方法。
第22項
式Iの化合物が、本明細書に記載の多形塩である、第1項~第20項のいずれかに記載の方法。
式Iの化合物が、本明細書に記載の多形塩である、第1項~第20項のいずれかに記載の方法。
第22項
式Iの化合物が、本明細書に記載の多形塩である、第1項~第20項のいずれかに記載の方法。
式Iの化合物が、本明細書に記載の多形塩である、第1項~第20項のいずれかに記載の方法。
第23項
対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含み、疾患または障害が、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、B細胞リンパ増殖性疾患、B細胞急性リンパ芽球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、バーキット白血病、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、肥満細胞白血病、肥満細胞症、骨髄増殖性障害(MPD)、骨髄増殖性新生物、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、原発性骨髄線維症(PMF)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病(BCR-ABL1陽性)、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、末梢神経系(PNS)の原発性多巣性リンパ腫、胸腺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌(例えば、黒色腫)、眼癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔癌および中咽頭癌、膀胱癌、胃(gastric)癌、胃(stomach)癌、膵癌、乳癌、子宮頸癌、頭頸部癌、腎癌、腎臓癌、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、骨癌(例えば、転移性骨癌)、食道癌、精巣癌、婦人科系癌、甲状腺癌、類表皮癌、AIDS関連癌(例えば、リンパ腫)、ウイルス誘導性子宮頸癌(ヒトパピローマウイルス)、上咽頭癌(エプスタイン-バーウイルス)、カポジ肉腫、原発性滲出性リンパ腫(カポシ肉腫ヘルペスウイルス)、肝細胞癌(B型肝炎およびC型肝炎ウイルス)、T細胞白血病(ヒトT細胞白血病ウイルス-1)、皮膚の良性過形成、再狭窄、良性前立腺肥大、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、ループス、およびループス腎炎から選択される、方法。
対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含み、疾患または障害が、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、B細胞リンパ増殖性疾患、B細胞急性リンパ芽球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、バーキット白血病、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、肥満細胞白血病、肥満細胞症、骨髄増殖性障害(MPD)、骨髄増殖性新生物、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、原発性骨髄線維症(PMF)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病(BCR-ABL1陽性)、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、末梢神経系(PNS)の原発性多巣性リンパ腫、胸腺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌(例えば、黒色腫)、眼癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔癌および中咽頭癌、膀胱癌、胃(gastric)癌、胃(stomach)癌、膵癌、乳癌、子宮頸癌、頭頸部癌、腎癌、腎臓癌、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、骨癌(例えば、転移性骨癌)、食道癌、精巣癌、婦人科系癌、甲状腺癌、類表皮癌、AIDS関連癌(例えば、リンパ腫)、ウイルス誘導性子宮頸癌(ヒトパピローマウイルス)、上咽頭癌(エプスタイン-バーウイルス)、カポジ肉腫、原発性滲出性リンパ腫(カポシ肉腫ヘルペスウイルス)、肝細胞癌(B型肝炎およびC型肝炎ウイルス)、T細胞白血病(ヒトT細胞白血病ウイルス-1)、皮膚の良性過形成、再狭窄、良性前立腺肥大、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、ループス、およびループス腎炎から選択される、方法。
第24項
対象における過増殖性疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含み、過増殖性の疾患または障害が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、B細胞リンパ過増殖性疾患、B細胞急性リンパ芽球性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される、方法。
対象における過増殖性疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含み、過増殖性の疾患または障害が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、B細胞リンパ過増殖性疾患、B細胞急性リンパ芽球性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される、方法。
第25項
対象において血液癌を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含む、方法。
対象において血液癌を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含む、方法。
第26項
血液癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性リンパ腫(ALL)、および慢性リンパ性白血病(CLL)から選択される、第25項に記載の方法。
血液癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性リンパ腫(ALL)、および慢性リンパ性白血病(CLL)から選択される、第25項に記載の方法。
第27項
対象において過増殖性疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含み、過増殖性疾患または障害が、KRAS変異癌である、方法。
対象において過増殖性疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含み、過増殖性疾患または障害が、KRAS変異癌である、方法。
第28項
KRAS変異癌が、G12A、G12C、G12D、G12S、G12V、G13C、G13D、およびQ61Hから選択される変異によって特徴付けられる、第27項に記載の方法。
KRAS変異癌が、G12A、G12C、G12D、G12S、G12V、G13C、G13D、およびQ61Hから選択される変異によって特徴付けられる、第27項に記載の方法。
第29項
癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外辺縁帯B細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫から選択される、第27項または第28項に記載の方法。
癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外辺縁帯B細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫から選択される、第27項または第28項に記載の方法。
第30項
癌が、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、食道癌、および卵巣癌から選択される、第27項~第29項のいずれか一項に記載の方法。
癌が、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、食道癌、および卵巣癌から選択される、第27項~第29項のいずれか一項に記載の方法。
第31項
癌が、NSCLC、SCLC、CRC、膵癌、TNBC、黒色腫、乳癌、および肝臓癌から選択される、第27項~29項のいずれか一項に記載の方法。
癌が、NSCLC、SCLC、CRC、膵癌、TNBC、黒色腫、乳癌、および肝臓癌から選択される、第27項~29項のいずれか一項に記載の方法。
第32項
疾患または障害が、再発性/難治性(R/R)疾患または障害である、第23項~第31項のいずれか一項に記載の方法。
疾患または障害が、再発性/難治性(R/R)疾患または障害である、第23項~第31項のいずれか一項に記載の方法。
第33項
ボルシクリブが、1,5-ナフタレンジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸から選択される酸に対応する対イオンを含むボルシクリブ塩を含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、1,5-ナフタレンジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸から選択される酸に対応する対イオンを含むボルシクリブ塩を含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
第34項
ボルシクリブが、ボルシクリブ遊離塩基、または1,5-ナフタレンジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸から選択される酸に対応する対イオンを含むボルシクリブ塩を含む、ボルシクリブの結晶形態を含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、ボルシクリブ遊離塩基、または1,5-ナフタレンジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸から選択される酸に対応する対イオンを含むボルシクリブ塩を含む、ボルシクリブの結晶形態を含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
第35項
ボルシクリブが、7.30°±0.2°,13.58°±0.2°,14.06°±0.2°,15.18°±0.2°,15.66°±0.2°,17.50°±0.2°,18.94°±0.2°,19.54°±0.2°,22.22°±0.2°,23.38°±0.2°,24.10°±0.2°,24.98°±0.2°,25.94°±0.2°,27.26°±0.2°,28.50°±0.2°,および32.82°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、7.30°±0.2°,13.58°±0.2°,14.06°±0.2°,15.18°±0.2°,15.66°±0.2°,17.50°±0.2°,18.94°±0.2°,19.54°±0.2°,22.22°±0.2°,23.38°±0.2°,24.10°±0.2°,24.98°±0.2°,25.94°±0.2°,27.26°±0.2°,28.50°±0.2°,および32.82°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
第36項
結晶形態が、マロン酸ボルシクリブを含む、第35項に記載の方法。
結晶形態が、マロン酸ボルシクリブを含む、第35項に記載の方法。
第37項
ボルシクリブが、5.06°±0.2°,6.42°±0.2°,9.34°±0.2°,10.14°±0.2°,12.30°±0.2°,13.66°±0.2°,14.14°±0.2°,15.82°±0.2°,17.02°±0.2°,19.74°±0.2°,20.38°±0.2°,21.82°±0.2°,22.66°±0.2°,24.62°±0.2°,25.78°±0.2°,26.58°±0.2°,28.66°±0.2°,および29.98°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、5.06°±0.2°,6.42°±0.2°,9.34°±0.2°,10.14°±0.2°,12.30°±0.2°,13.66°±0.2°,14.14°±0.2°,15.82°±0.2°,17.02°±0.2°,19.74°±0.2°,20.38°±0.2°,21.82°±0.2°,22.66°±0.2°,24.62°±0.2°,25.78°±0.2°,26.58°±0.2°,28.66°±0.2°,および29.98°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
第38項
結晶形態が、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む、第37項に記載の方法。
結晶形態が、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む、第37項に記載の方法。
第39項
ボルシクリブが、4.94°±0.2°,6.78°±0.2°,9.34°±0.2°,10.94°±0.2°,12.70°±0.2°,13.38°±0.2°,14.90°±0.2°,15.66°±0.2°,17.54°±0.2°,18.82°±0.2°,22.02°±0.2°,23.98°±0.2°,24.78°±0.2°,25.30°±0.2°,26.66°±0.2°,および29.98°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、4.94°±0.2°,6.78°±0.2°,9.34°±0.2°,10.94°±0.2°,12.70°±0.2°,13.38°±0.2°,14.90°±0.2°,15.66°±0.2°,17.54°±0.2°,18.82°±0.2°,22.02°±0.2°,23.98°±0.2°,24.78°±0.2°,25.30°±0.2°,26.66°±0.2°,および29.98°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
第40項
結晶形態が、リン酸ボルシクリブを含む、第39項に記載の方法。
結晶形態が、リン酸ボルシクリブを含む、第39項に記載の方法。
第41項
ボルシクリブが、6.86°±0.2°,12.66°±0.2°,13.58°±0.2°,14.74°±0.2°,15.98°±0.2°,19.38°±0.2°,23.94°±0.2°,24.78°±0.2°,および25.94°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、6.86°±0.2°,12.66°±0.2°,13.58°±0.2°,14.74°±0.2°,15.98°±0.2°,19.38°±0.2°,23.94°±0.2°,24.78°±0.2°,および25.94°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
第42項
結晶形態が、シュウ酸ボルシクリブを含む、第41項に記載の方法。
結晶形態が、シュウ酸ボルシクリブを含む、第41項に記載の方法。
第43項
ボルシクリブが、9.02°±0.2°,10.50°±0.2°,11.06°±0.2°,12.30°±0.2°,12.82°±0.2°,13.90°±0.2°,14.82°±0.2°,15.30°±0.2°,15.94°±0.2°,17.26°±0.2°,19.34°±0.2°,20.62°±0.2°,22.18°±0.2°,22.86°±0.2°,24.58°±0.2°,25.42°±0.2°,25.86°±0.2°,27.38°±0.2°,および28.66°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、9.02°±0.2°,10.50°±0.2°,11.06°±0.2°,12.30°±0.2°,12.82°±0.2°,13.90°±0.2°,14.82°±0.2°,15.30°±0.2°,15.94°±0.2°,17.26°±0.2°,19.34°±0.2°,20.62°±0.2°,22.18°±0.2°,22.86°±0.2°,24.58°±0.2°,25.42°±0.2°,25.86°±0.2°,27.38°±0.2°,および28.66°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
第44項
結晶形態が、ナパジシル酸ボルシクリブを含む、第43項に記載の方法。
結晶形態が、ナパジシル酸ボルシクリブを含む、第43項に記載の方法。
第45項
結晶形態が、結晶性無水物である、第34項~第44項のいずれか一項に記載の方法。
結晶形態が、結晶性無水物である、第34項~第44項のいずれか一項に記載の方法。
第46項
結晶形態が、結晶性水和物である、第34項~第44項のいずれか一項に記載の方法。
結晶形態が、結晶性水和物である、第34項~第44項のいずれか一項に記載の方法。
第47項
ボルシクリブが、6.36°±0.2° 2θ,13.88°±0.2° 2θ,7.31°±0.2° 2θ,9.34°±0.2° 2θ,10.05°±0.2° 2θ,13.59°±0.2° 2θ,14.08°±0.2° 2θ,15.21°±0.2° 2θ,15.67°±0.2° 2θ,17.53°±0.2° 2θ,18.70°±0.2° 2θ,18.98°±0.2° 2θ,19.38°±0.2° 2θ,19.67°±0.2° 2θ,20.16°±0.2° 2θ,20.39°±0.2° 2θ,21.01°±0.2° 2θ,22.27°±0.2° 2θ,23.35°±0.2° 2θ,24.15°±0.2° 2θ,24.67°±0.2° 2θ,25.00°±0.2° 2θ,25.18°±0.2° 2θ,25.57°±0.2° 2θ,25.93°±0.2° 2θ,26.21°±0.2° 2θ,27.19°±0.2° 2θ,および27.38°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のマロン酸ボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、6.36°±0.2° 2θ,13.88°±0.2° 2θ,7.31°±0.2° 2θ,9.34°±0.2° 2θ,10.05°±0.2° 2θ,13.59°±0.2° 2θ,14.08°±0.2° 2θ,15.21°±0.2° 2θ,15.67°±0.2° 2θ,17.53°±0.2° 2θ,18.70°±0.2° 2θ,18.98°±0.2° 2θ,19.38°±0.2° 2θ,19.67°±0.2° 2θ,20.16°±0.2° 2θ,20.39°±0.2° 2θ,21.01°±0.2° 2θ,22.27°±0.2° 2θ,23.35°±0.2° 2θ,24.15°±0.2° 2θ,24.67°±0.2° 2θ,25.00°±0.2° 2θ,25.18°±0.2° 2θ,25.57°±0.2° 2θ,25.93°±0.2° 2θ,26.21°±0.2° 2θ,27.19°±0.2° 2θ,および27.38°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のマロン酸ボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
第48項
ボルシクリブが、6.86°±0.2° 2θ,9.70°±0.2° 2θ,10.84°±0.2° 2θ,12.50°±0.2° 2θ,12.66°±0.2° 2θ,12.81°±0.2° 2θ,13.41°±0.2° 2θ,13.71°±0.2° 2θ,14.54°±0.2° 2θ,15.35°±0.2° 2θ,15.83°±0.2° 2θ,18.70°±0.2° 2θ,19.00°±0.2° 2θ,19.43°±0.2° 2θ,19.62°±0.2° 2θ,21.75°±0.2° 2θ,22.75°±0.2° 2θ,23.35°±0.2° 2θ,23.47°±0.2° 2θ,23.81°±0.2° 2θ,23.98°±0.2° 2θ,24.36°±0.2° 2θ,24.60°±0.2° 2θ,24.86°±0.2° 2θ,25.11°±0.2° 2θ,25.60°±0.2° 2θ,25.75°±0.2° 2θ,および26.25°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のシュウ酸ボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、6.86°±0.2° 2θ,9.70°±0.2° 2θ,10.84°±0.2° 2θ,12.50°±0.2° 2θ,12.66°±0.2° 2θ,12.81°±0.2° 2θ,13.41°±0.2° 2θ,13.71°±0.2° 2θ,14.54°±0.2° 2θ,15.35°±0.2° 2θ,15.83°±0.2° 2θ,18.70°±0.2° 2θ,19.00°±0.2° 2θ,19.43°±0.2° 2θ,19.62°±0.2° 2θ,21.75°±0.2° 2θ,22.75°±0.2° 2θ,23.35°±0.2° 2θ,23.47°±0.2° 2θ,23.81°±0.2° 2θ,23.98°±0.2° 2θ,24.36°±0.2° 2θ,24.60°±0.2° 2θ,24.86°±0.2° 2θ,25.11°±0.2° 2θ,25.60°±0.2° 2θ,25.75°±0.2° 2θ,および26.25°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のシュウ酸ボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
第49項
ボルシクリブが、4.93°±0.2° 2θ,6.79°±0.2° 2θ,9.35°±0.2° 2θ,10.58°±0.2° 2θ,10.91°±0.2° 2θ,12.64°±0.2° 2θ,13.35°±0.2° 2θ,13.58°±0.2° 2θ,14.81°±0.2° 2θ,15.60°±0.2° 2θ,17.18°±0.2° 2θ,17.52°±0.2° 2θ,18.32°±0.2° 2θ,18.78°±0.2° 2θ,19.34°±0.2° 2θ,19.64°±0.2° 2θ,19.78°±0.2° 2θ,22.02°±0.2° 2θ,23.20°±0.2° 2θ,23.67°±0.2° 2θ,24.00°±0.2° 2θ,24.71°±0.2° 2θ,25.21°±0.2° 2θ,25.39°±0.2° 2θ,26.55°±0.2° 2θ,27.22°±0.2° 2θ,28.07°±0.2° 2θ,および29.90°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のリン酸ボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、4.93°±0.2° 2θ,6.79°±0.2° 2θ,9.35°±0.2° 2θ,10.58°±0.2° 2θ,10.91°±0.2° 2θ,12.64°±0.2° 2θ,13.35°±0.2° 2θ,13.58°±0.2° 2θ,14.81°±0.2° 2θ,15.60°±0.2° 2θ,17.18°±0.2° 2θ,17.52°±0.2° 2θ,18.32°±0.2° 2θ,18.78°±0.2° 2θ,19.34°±0.2° 2θ,19.64°±0.2° 2θ,19.78°±0.2° 2θ,22.02°±0.2° 2θ,23.20°±0.2° 2θ,23.67°±0.2° 2θ,24.00°±0.2° 2θ,24.71°±0.2° 2θ,25.21°±0.2° 2θ,25.39°±0.2° 2θ,26.55°±0.2° 2θ,27.22°±0.2° 2θ,28.07°±0.2° 2θ,および29.90°±0.2°2θから選択される一つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のリン酸ボルシクリブを含む、第23項~第32項のいずれか一項に記載の方法。
第50項
ボルシクリブが、約50mg~約100mg、約100mg~約150mg、約150mg~約200mg、約200mg~約250mg、約250mg~約300mg、約300mg~約350mg、約350mg~約400mg、約400mg~約450mg、約450mg~約500mg、約500mg~約550mg、約550mg~約600mg、約600mg~約650mg、約650mg~約700mg、約700mg~約750mg、約750mg~約800mg、約800mg~約850mg、約850mg~約900mg、約900mg~約950mg、または約950mg~約1,000mgの一日用量で投与される、第23項~第49項のいずれか一項に記載の方法。一部の実施形態では、一日用量は、ボルシクリブ遊離塩基を指す。一部の実施形態では、一日用量は、同等量のボルシクリブ塩または塩多形として投与されるボルシクリブ遊離塩基量を指す。
ボルシクリブが、約50mg~約100mg、約100mg~約150mg、約150mg~約200mg、約200mg~約250mg、約250mg~約300mg、約300mg~約350mg、約350mg~約400mg、約400mg~約450mg、約450mg~約500mg、約500mg~約550mg、約550mg~約600mg、約600mg~約650mg、約650mg~約700mg、約700mg~約750mg、約750mg~約800mg、約800mg~約850mg、約850mg~約900mg、約900mg~約950mg、または約950mg~約1,000mgの一日用量で投与される、第23項~第49項のいずれか一項に記載の方法。一部の実施形態では、一日用量は、ボルシクリブ遊離塩基を指す。一部の実施形態では、一日用量は、同等量のボルシクリブ塩または塩多形として投与されるボルシクリブ遊離塩基量を指す。
第51項
ボルシクリブが、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、または約1,000mgの一日用量で投与される、第23項~第49項のいずれか一項に記載の方法。一部の実施形態では、一日用量は、ボルシクリブ遊離塩基を指す。一部の実施形態では、一日用量は、同等量のボルシクリブ塩または塩多形として投与されるボルシクリブ遊離塩基量を指す。
ボルシクリブが、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、または約1,000mgの一日用量で投与される、第23項~第49項のいずれか一項に記載の方法。一部の実施形態では、一日用量は、ボルシクリブ遊離塩基を指す。一部の実施形態では、一日用量は、同等量のボルシクリブ塩または塩多形として投与されるボルシクリブ遊離塩基量を指す。
第52項
ボルシクリブが、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、または約14日の間、毎日投与される、第23項~第51項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、または約14日の間、毎日投与される、第23項~第51項のいずれか一項に記載の方法。
第53項
ボルシクリブが、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、または約14日の間、隔日投与される、第23項~第51項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、または約14日の間、隔日投与される、第23項~第51項のいずれか一項に記載の方法。
第54項
ボルシクリブが、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、毎日投与される、第23項~第51項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、毎日投与される、第23項~第51項のいずれか一項に記載の方法。
第55項
ボルシクリブが、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、隔日投与される、第23項~第51項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、隔日投与される、第23項~第51項のいずれか一項に記載の方法。
第56項
ボルシクリブ投与が、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、または約14日の間、休止される、第23項~第55項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブ投与が、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、または約14日の間、休止される、第23項~第55項のいずれか一項に記載の方法。
第57項
ボルシクリブ投与が、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、休止される、第23項~第55項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブ投与が、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、休止される、第23項~第55項のいずれか一項に記載の方法。
第58項
ボルシクリブが、14日間オン/14日間オフのスケジュールで投与される、第23項~第57項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、14日間オン/14日間オフのスケジュールで投与される、第23項~第57項のいずれか一項に記載の方法。
第59項
ボルシクリブが、7日間オン/14日間オフのスケジュールで投与される、第23項~第57項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、7日間オン/14日間オフのスケジュールで投与される、第23項~第57項のいずれか一項に記載の方法。
第60項
ボルシクリブが、14日間オン/7日間オフのスケジュールで投与される、第23項~第57項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、14日間オン/7日間オフのスケジュールで投与される、第23項~第57項のいずれか一項に記載の方法。
第61項
ボルシクリブが、7日間オン/7日間オフのスケジュールで投与される、第23項~第57項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、7日間オン/7日間オフのスケジュールで投与される、第23項~第57項のいずれか一項に記載の方法。
第62項
ボルシクリブが、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、または約12か月の間投与される、第23項~第61項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、または約12か月の間投与される、第23項~第61項のいずれか一項に記載の方法。
第63項
ボルシクリブが、追加の治療剤と組み合わせて投与される、第23項~第62項のいずれか一項に記載の方法。
ボルシクリブが、追加の治療剤と組み合わせて投与される、第23項~第62項のいずれか一項に記載の方法。
第64項
治療剤が、抗癌剤である、第63項に記載の方法。
治療剤が、抗癌剤である、第63項に記載の方法。
第65項
抗癌剤が、AMG510、MRTX849、オンバンセルチブ、ボラセルチブ、およびME-344から選択される、第64項に記載の方法。
抗癌剤が、AMG510、MRTX849、オンバンセルチブ、ボラセルチブ、およびME-344から選択される、第64項に記載の方法。
第66項
抗癌剤が、KRAS阻害剤、TKI+RAF阻害剤、RAF阻害剤、RAF+MEK阻害剤、MEK阻害剤、およびERK阻害剤から選択される、第64項に記載の方法。
抗癌剤が、KRAS阻害剤、TKI+RAF阻害剤、RAF阻害剤、RAF+MEK阻害剤、MEK阻害剤、およびERK阻害剤から選択される、第64項に記載の方法。
第67項
抗癌剤が、ナビトクラクス、ベネトクラクス、A-1155463、A-1331852、ABT-737、オバトクラクス、TW-37、A-1210477、AT101、HA14-1、BAM7、S44563、サブトクラクス、UMI-77、ガンボギン酸、マリトクラクス、MIM1、メチルプレドニゾロン、iMAC2、Bax抑制ペプチドV5、Bax抑制ペプチドP5、Baxチャネルブロッカー、およびARRY520トリフルオロ酢酸塩から選択されるBCL-2阻害剤である、第64項に記載の方法。
抗癌剤が、ナビトクラクス、ベネトクラクス、A-1155463、A-1331852、ABT-737、オバトクラクス、TW-37、A-1210477、AT101、HA14-1、BAM7、S44563、サブトクラクス、UMI-77、ガンボギン酸、マリトクラクス、MIM1、メチルプレドニゾロン、iMAC2、Bax抑制ペプチドV5、Bax抑制ペプチドP5、Baxチャネルブロッカー、およびARRY520トリフルオロ酢酸塩から選択されるBCL-2阻害剤である、第64項に記載の方法。
第68項
抗癌剤は、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イキサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン-3-ガラート、サリノスポラミドA、カルフィルゾミブ、ONX 0912、CEP-18770、MLN9708、エポキソマイシン、MG132、およびそれらのいずれか一つの薬学的に許容可能な塩から選択されるプロテアソーム阻害剤である、第64項に記載の方法。
抗癌剤は、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イキサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン-3-ガラート、サリノスポラミドA、カルフィルゾミブ、ONX 0912、CEP-18770、MLN9708、エポキソマイシン、MG132、およびそれらのいずれか一つの薬学的に許容可能な塩から選択されるプロテアソーム阻害剤である、第64項に記載の方法。
第69項
追加の治療剤が、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、または約14日の間、毎日投与される、第36項~第41項のいずれか一項に記載の方法。
追加の治療剤が、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、または約14日の間、毎日投与される、第36項~第41項のいずれか一項に記載の方法。
第70項
追加の治療剤が、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、毎日投与される、第63項~第69項のいずれか一項に記載の方法。
追加の治療剤が、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、毎日投与される、第63項~第69項のいずれか一項に記載の方法。
第71項
追加の治療剤が、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、隔日投与される、第63項~第69項のいずれか一項に記載の方法。
追加の治療剤が、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、隔日投与される、第63項~第69項のいずれか一項に記載の方法。
第72項
追加の治療剤投与が、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、または約14日の間、休止される、第63項~第71項のいずれか一項に記載の方法。
追加の治療剤投与が、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、または約14日の間、休止される、第63項~第71項のいずれか一項に記載の方法。
第73項
追加の治療剤投与が、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、休止される、第63項~第71項のいずれか一項に記載の方法。
追加の治療剤投与が、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、休止される、第63項~第71項のいずれか一項に記載の方法。
第74項
追加の治療剤が、14日間オン/14日間オフのスケジュールで投与される、第63項~第73項のいずれか一項に記載の方法。
追加の治療剤が、14日間オン/14日間オフのスケジュールで投与される、第63項~第73項のいずれか一項に記載の方法。
第75項
追加の治療剤が、7日間オン/7日間オフのスケジュールで投与される、第63項~第73項のいずれか一項に記載の方法。
追加の治療剤が、7日間オン/7日間オフのスケジュールで投与される、第63項~第73項のいずれか一項に記載の方法。
第76項
追加の治療剤が、7日間オン/14日間オフのスケジュールで投与される、第63項~第73項のいずれか一項に記載の方法。
追加の治療剤が、7日間オン/14日間オフのスケジュールで投与される、第63項~第73項のいずれか一項に記載の方法。
第77項
追加の治療剤が、14日間オン/7日間オフのスケジュールで投与される、第63項~第73項のいずれか一項に記載の方法。
追加の治療剤が、14日間オン/7日間オフのスケジュールで投与される、第63項~第73項のいずれか一項に記載の方法。
第78項
追加の治療剤が、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、または約12か月の間投与される、第63項~第77項のいずれか一項に記載の方法。
追加の治療剤が、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、または約12か月の間投与される、第63項~第77項のいずれか一項に記載の方法。
以下の実施例は、本開示の様々な実施形態を説明する目的で示されており、いかなる様式でも本開示を限定することを意図するものではない。本実施例は、本明細書に記載される方法と共に、好ましい実施形態を現在代表し、例示的であり、本開示の範囲に対する限定として意図されていない。特許請求の範囲によって定義される本開示の精神内に包含されるその変更および他の使用は、当業者であれば思いつくであろう。
すべてのインビトロ薬物作用機序試験について、以下に概説する材料および方法を使用した。
実施例1:CDK9阻害剤であるボルシクリブは、前臨床モデルにおいてMYCを下方制御し、KRAS変異癌の増殖を阻害する
KRASのG12、G13、およびQ61での変異は、肺癌、結腸直腸癌、膵癌、多発性骨髄腫、および子宮癌を含む、多くの癌における発癌促進因子である。KRAS変異は、MYC転写の増加、およびERKおよびCDK9キナーゼによるMYCのSer62でのリン酸化によって媒介されるタンパク質分解の減少による、MYC腫瘍性タンパク質の安定化を伴うことが多い。
KRASのG12、G13、およびQ61での変異は、肺癌、結腸直腸癌、膵癌、多発性骨髄腫、および子宮癌を含む、多くの癌における発癌促進因子である。KRAS変異は、MYC転写の増加、およびERKおよびCDK9キナーゼによるMYCのSer62でのリン酸化によって媒介されるタンパク質分解の減少による、MYC腫瘍性タンパク質の安定化を伴うことが多い。
ボルシクリブは、B細胞悪性腫瘍および急性骨髄性白血病に関する第1B相臨床試験において現在試験されているCDK9、4、6、および1の経口阻害剤である。CDK9のボルシクリブ阻害は、Mcl1およびMYCなどのRNA Pol IIの転写標的の発現の減少をもたらす。制御不全のKRAS-MYCシグナル伝達によって駆動される癌において、ボルシクリブが有効であるかどうかを検証するために、KRAS変異を有する約20の癌細胞株(G12A、G12C、G12D、G12S、G12V、G13C、G13D、Q61H)を、ボルシクリブを用いた前臨床試験で処置した。MTSおよびCell Titer Gloアッセイを使用して、インビトロでの成長をモニタリングした。検証したすべての細胞株において、ボルシクリブは生存率を低下させた。MYCタンパク質の安定性を調査するために、MIA PACA-2(G12C)細胞を4μMのボルシクリブで5~240分間処理し、続いてSDS-PAGEおよびウェスタンブロッティング分析をα-MYC抗体およびα-pSer62-MYC抗体で行った。ボルシクリブ処理は、Ser62のMYCのリン酸化の減少をもたらした。5分後にpSer62の60%の減少が観察され、これは60分で80%に達した。対照的に、5分または15分で総MYCタンパク質の減少はなかった。60分で総MYCの10%の減少が観察され、これは240分で50%に達した。インビボでの腫瘍成長を阻害するボルシクリブの能力も、マウス異種移植片モデルで試験した。KRAS変異ヒト癌細胞HCT-116(CRC、KRAS G13D)、SW-480(CRC、KRAS G12V)、およびH-460(NSCLC、KRAS Q61H)をSCIDマウスに皮下注射した。腫瘍が直径5~10mmに達したら、ボルシクリブまたはビヒクルを、50、100、または200mg/kg ODで11~14日間経口投与した。腫瘍を2~3日ごとに測定し、対照と比較して成長阻害を計算した。検証したボルシクリブのすべての用量で、有意な腫瘍成長阻害(>50%)が観察された。
まとめると、これらのデータは、ボルシクリブによるCDK9の阻害が、Ser 62でのMYCのリン酸化の減少、それに続くMIA PACA-2細胞における総MYCタンパク質の減少と、インビボおよびインビトロでの複数のKRAS変異癌細胞株における成長の阻害をもたらすことを実証している。したがって、ボルシクリブは、KRAS-MYCによって駆動される癌に対する治療薬である。
図30- CDK9は、RNA Pol IIによるMYCの転写およびMYCタンパク質安定性を制御する:(図30A)P-TEFbによるRNA Pol II駆動のMYC転写の制御、(図30B)KRAS-ERK1シグナル伝達経路、およびSer62のリン酸化によるMYCタンパク質安定性の制御を示す概略図。ボルシクリブ処理後にリン酸化が低下したタンパク質は、紫色の丸で囲まれている。ボルシクリブによるCDK9阻害の点に注目する。
図31 - ボルシクリブは、MYCの転写を制御するRNA Pol II関連タンパク質の急速な下方制御を誘導する:MIA Paca-2細胞におけるボルシクリブ感受性のリン酸化プロテオームのランドスケープから、MYCの転写を制御するリンタンパク質の急速な下方制御を明らかにする。細胞をボルシクリブ(4μM)で経時的に処理した。(図31A)LC-MS/MSによるTMT標識および分析後のペプチド定量の概要。(図31B)リン部位のボルケーノプロット(log2倍率変化対-log10 p値)。大幅に下方制御されているのは赤色である。大幅に上方制御されているのは緑色である(p≦0.05。倍率変化≧2.0)。(図31C)経時的に有意に下方制御されたリンタンパク質およびリンペプチドの概要。(図31D)RNA Pol II活性の制御における役割を有する下方制御されたリンタンパク質。
図32-ボルシクリブは、MYC pSer62リン酸化の迅速な阻害を引き起こし、MYCタンパク質レベルを低下させる。MIA Paca-2 KRAS G12C変異型PDAC細胞におけるc-MYC、ホスホ-c-MYC(Ser62)、およびアクチンのイムノブロット分析。(図32A)細胞を、ビヒクル対照、ボルシクリブ(VOR、4μm)、またはAZD4573(AZD、CDK9阻害剤、400nM)で指定の時間処理した。(図32B)細胞を、様々な濃度のボルシクリブまたはAZD4573で指定の間処理した。相対密度測定値を示す。
図33-ボルシクリブは、インビトロおよびインビボでKRAS変異癌細胞株の増殖を阻害する:(図33A)KRAS変異を有する複数の細胞株にわたるボルシクリブIC50値。HCT-116(G13D)(図33B)、SW-480(G12V)(図04C)、またはH-460(Q61H)(図33D)腫瘍を有するマウスにおいて、ボルシクリブ(VOR)を様々な用量11~14日間投与(p.o.)後、経時的な腫瘍成長を示すマウス異種移植片実験。
図34-ボルシクリブは、インビトロでKRAS G12C阻害剤と相乗効果を示す:72時間後の癌細胞株におけるボルシクリブとKRAS G12C阻害剤の併用活性のヒートマップ。細胞株は、AMG510またはMTRX849のいずれかと組み合わせたボルシクリブの相乗効果スコアによってランク付けされる。HSA、Bliss、およびLoewe分析を実施して、チャリスアナライザーを使用して相乗効果スコアを生成した。高い相乗効果スコアは、深緑色で表される。中程度の相乗効果スコアは、緑色で表される。低~中程度の相乗効果スコアは白色で表される。KRAS G12C阻害剤に対する細胞感受性は、EC50スコアによってランク付けされる。高(<0.1μM)、中(>0.1μM)、低(>1μM)。二つの阻害剤に対する感受性が異なる場合、応答の範囲が与えられる。
KRAS G12C mut MIA Paca-2膵癌細胞において、ボルシクリブ治療は、MYCの転写を調節するタンパク質のリン酸化と、Ser62上のMYCタンパク質のリン酸化の両方において急速な減少をもたらし、その後、総MYCタンパク質の減少がもたらされた。
ボルシクリブは、前臨床モデルにおいてKRAS変異癌細胞に対する単剤有効性を示し、KRAS変異癌細胞株を殺傷する際にKRAS G12C阻害剤と相乗的に作用した。
実施例2:変異型KRAS駆動型癌におけるCDK9の役割の定義
G12、G13、およびQ61でのKRAS変異は、膵管腺癌(98%)、結腸直腸腺癌(52%)、多発性骨髄腫(43%)、肺腺癌(32%)、および子宮癌(25%)を含む、多くの癌で検出される。MYC腫瘍性タンパク質の安定化は、KRAS変異体によって駆動される腫瘍形成において重要な役割を果たしている。この安定化は、MYC転写の増加とMYCタンパク質分解への影響の両方によって達成される。KRAS下流のERKキナーゼによるSer62上のMYCのリン酸化は、MYCタンパク質の安定性を促進することが知られている。最近、膵癌細胞株および結腸癌細胞株それぞれにおいて、KRAS介在性MYCタンパク質安定化の阻害剤を特定するために、ハイスループットスクリーニングが実施された。KRAS非依存性の様式でMYCの分解を促進するCDK9の阻害剤が特定されたが、いずれの阻害剤もCDK9に特異的ではなかった。さらに、MYCがCDK9の直接的なタンパク質基質であることが示されており、これは、CDK9iによる治療的介入が、MYCが制御されていない任意の癌において実行可能な選択肢となり得ることを示唆している。
G12、G13、およびQ61でのKRAS変異は、膵管腺癌(98%)、結腸直腸腺癌(52%)、多発性骨髄腫(43%)、肺腺癌(32%)、および子宮癌(25%)を含む、多くの癌で検出される。MYC腫瘍性タンパク質の安定化は、KRAS変異体によって駆動される腫瘍形成において重要な役割を果たしている。この安定化は、MYC転写の増加とMYCタンパク質分解への影響の両方によって達成される。KRAS下流のERKキナーゼによるSer62上のMYCのリン酸化は、MYCタンパク質の安定性を促進することが知られている。最近、膵癌細胞株および結腸癌細胞株それぞれにおいて、KRAS介在性MYCタンパク質安定化の阻害剤を特定するために、ハイスループットスクリーニングが実施された。KRAS非依存性の様式でMYCの分解を促進するCDK9の阻害剤が特定されたが、いずれの阻害剤もCDK9に特異的ではなかった。さらに、MYCがCDK9の直接的なタンパク質基質であることが示されており、これは、CDK9iによる治療的介入が、MYCが制御されていない任意の癌において実行可能な選択肢となり得ることを示唆している。
ボルシクリブ(VOR)はCDK9を阻害し、Pol IIのCDK媒介性リン酸化を阻害することによってMYC転写を減少させることができる。さらに、3時間にわたるVORによるAML細胞の処置は、MYCタンパク質の減少につながることが示されている。
KRAS変異(KRAS G12Cおよびその他)を有する様々な膵癌、肺癌、および結腸癌細胞株を培養し、VORで一定時間(10、20、30、60、180分)処理し、続いてSDS-PAGEおよびウェスタンブロットによる溶解および分析を行う。MIA Paca2細胞は、1~4μMのVORで処理され、これらの細胞で使用する最適なVOR濃度を決定するために、用量反応曲線を実施することができる。CDK9iであるAZD4573を陽性対照として使用することができる。細胞可溶化物を、MYC、pMYC-Ser62、およびアクチンに対する抗体でブロットする。これらの実験は、VOR処理がMYCリン酸化の阻害につながるかどうかを確立し、MYCタンパク質を喪失することなくリン酸化が最大減少するのを見るための最適な時点を決定している。
Amgen(AMG510)およびMirati Therapeutics(MRTX849)からのKRAS G12C特異的阻害剤とのVORの有効性および相乗効果が評価される。KRAS G12C変異を有する癌細胞株(肺、膵臓、卵巣、食道、結腸)のパネルを、様々な濃度でAMG510およびMRTX849と組み合わせたVORでスクリーニングし、リードアウトとして72時間後の生存率を測定する。データは相乗効果について分析される。
CDK9-依存性リン酸化プロテオームを定義するために、細胞をVORで短期間処理した後、細胞を採取し、IMAC濃縮、16-プレックスアイソバリックタグ付け、およびLC/MS/MSによる分析を行う。病態に合わせて、時間経過または異なる用量または薬剤の組み合わせを実施することができる。この実験は、新規のCDK9基質に関する洞察を提供し、VORによるCDK9阻害の考えられる治療領域への進出をもたらす。
実施例3:シナジースクリーンにおけるボルシクリブとPLK-1阻害剤の併用
PLK1は、特定の癌:NSCLC、結腸直腸癌、膵癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、NHL、AML、前立腺癌、および肝臓癌において過剰発現する。一部の実施形態では、PLK1の過剰発現は、癌:NSCLC、前立腺癌、頭頸部癌、黒色腫における予後の悪化およびOSの低下と関連している。PLK1は、Ras変異を活性化する、またはp53変異を不活性化する細胞の生存率に必要である。KRAS変異細胞株はMYCを増加させ、MYCを分解する薬剤(CDK9阻害剤を含む)に感受性である。
PLK1は、特定の癌:NSCLC、結腸直腸癌、膵癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、NHL、AML、前立腺癌、および肝臓癌において過剰発現する。一部の実施形態では、PLK1の過剰発現は、癌:NSCLC、前立腺癌、頭頸部癌、黒色腫における予後の悪化およびOSの低下と関連している。PLK1は、Ras変異を活性化する、またはp53変異を不活性化する細胞の生存率に必要である。KRAS変異細胞株はMYCを増加させ、MYCを分解する薬剤(CDK9阻害剤を含む)に感受性である。
実施例4:20種類の癌細胞株におけるMEI-522(ボルシクリブ)の併用プロファイリング
この研究の目的は、Horizon DiscoveryのHigh Throughput Screeningプラットフォームを利用して、MEI Pharmaのリード化合物MEI-522(ボルシクリブ)と20種類の癌細胞株のパネルにわたるいくつかのパートナー分子との組み合わせ活性を測定することであった。72時間のCellTiter-Glo(登録商標)2.0増殖アッセイを使用して、成長阻害を決定した。併用フォーマットは、9×9用量マトリックスであった。20種類の細胞株のうち6種類が元の二つの併用を受け、残りの14種類の細胞株が追加で二つの併用を受け、合計で四つの併用を得た。結果は、Chalice Analyzerファイル(.mcc)および未加工の発光データの両方として提供されている。
この研究の目的は、Horizon DiscoveryのHigh Throughput Screeningプラットフォームを利用して、MEI Pharmaのリード化合物MEI-522(ボルシクリブ)と20種類の癌細胞株のパネルにわたるいくつかのパートナー分子との組み合わせ活性を測定することであった。72時間のCellTiter-Glo(登録商標)2.0増殖アッセイを使用して、成長阻害を決定した。併用フォーマットは、9×9用量マトリックスであった。20種類の細胞株のうち6種類が元の二つの併用を受け、残りの14種類の細胞株が追加で二つの併用を受け、合計で四つの併用を得た。結果は、Chalice Analyzerファイル(.mcc)および未加工の発光データの両方として提供されている。
ボルシクリブ単剤活性
図1 MEI-522(ボルシクリブ)に対する72時間後の細胞株応答を応答領域によってランク付けした。MEI-522(ボルシクリブ)の単剤活性を、併用用量マトリックスから抽出した。細胞株応答は、応答中央値によってランク付けされる。
KRAS状態によって階層化された単剤活性
図2A~図2B 72時間後のKRAS状態によって階層化された単剤応答。MEI-522(ボルシクリブ)の応答領域の中央値でランク付けされたKRAS状態。MEI-522(ボルシクリブ)の単剤活性を、成長阻害併用用量マトリックスから抽出した。
MEI-522(ボルシクリブ)併用活性
図3 72時間後の細胞株パネルにおけるMEI-522(ボルシクリブ)の様々なエンハンサーとの併用活性のヒートマップ。併用活性は、チャリスアナライザーによって決定される相乗効果スコアによって表される。チャリスアナライザーは、細胞株間の相乗効果スコアの強度を比較する、マトリックスビューのヒートマップを提供する。細胞株は、AMG510と組み合わせたMEI-522(ボルシクリブ)の相乗効果スコアによってランク付けされる。相乗効果スコア(>7.71)は赤色で表される。中程度の相乗効果スコア(3.92~7.71)は、淡赤色で表される。低~中程度の相乗効果スコア(<3.92)は白色で表される。組み合わせが評価されていない場合、灰色のボックスで表される。
単剤応答
表1 細胞株パネルにわたる単剤データ指標。20の細胞株のスクリーニングから得られた効力および有効性の指標は、HorizonのChaliceソフトウェアを使用して、成長阻害データに適合したロジスティック曲線から導出された。単剤応答指標を、用量マトリックスから抽出した。EC50およびGI50は、小数点以下第4位まで報告され、一方、応答領域(AUC)は、小数点以下第2位まで報告される。データ指標は、chaliceにより決定され、決定された場合に報告された。
単剤応答
表1 細胞株パネルにわたる単剤データ指標。20の細胞株のスクリーニングから得られた効力および有効性の指標は、HorizonのChaliceソフトウェアを使用して、成長阻害データに適合したロジスティック曲線から導出された。単剤応答指標を、用量マトリックスから抽出した。EC50およびGI50は、小数点以下第4位まで報告され、一方、応答領域(AUC)は、小数点以下第2位まで報告される。データ指標は、chaliceにより決定され、決定された場合に報告された。
併用応答表2A 6つの細胞株にわたるMEI-522(ボルシクリブ)の組み合わせデータ指標。成長阻害用量マトリックスに対するBliss、HSA、およびLoeweボリュームスコアを有するChaliceによって決定された相乗効果スコア。データ指標は、chaliceにより決定され、決定された場合に報告された。
プロトコール
ハイスループットスクリーンの方法は、以下で説明する。このアッセイのエンドポイント読み出しは、生存細胞の指標としてのATPの定量に基づく。
液体窒素中で保存された細胞株は、解凍され、成長培地中で増殖される(付録Iを参照)。細胞が予想される倍加時間に達したら、スクリーニングを開始する。細胞を、黒色の384ウェル組織培養処理プレート中の25μlの成長培地に、ウェル当たり500細胞で播種する(Analyzerに記載)。細胞を遠心分離によりアッセイプレート中で平衡化し、処理前に24時間、37°C、5%のCO2に配置する。処理時に、一組のアッセイプレート(処理を受けない)を収集し、CellTiter-Glo 2.0(Promega)を添加し、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で発光を読み取ることによって、ATPレベルを測定する。化合物は、Echo音響液体処理システムを使用してアッセイプレートに移される。25nlの各化合物を、すべての組み合わせ用量点に対して適切な濃度で添加した。したがって、最終アッセイ体積は25.05μlである。アッセイプレートを化合物と共に3日間インキュベートし、次いでCellTiter-Glo 2.0を使用して分析する。すべてのデータ点は、自動化されたプロセスを介して収集され、品質管理および分析の対象となる。
成長阻害(GI)は、細胞成長の尺度として使用される。GI割合は、以下の検定および方程式を適用することによって計算される:
T<V_0の場合:100*(1-(T-V_0)/V_0)
T≧ V_0の場合:100*(1-(T-V_0)/(V-V_0))
式中、Tは、被験物質のシグナル測定値であり、Vは、未処置/ビヒクル処置対照測定値であり、Voは、時間ゼロ(T0プレートとも呼ぶ)での未処置/ビヒクル対照測定値である。この式は、National Cancer InstituteのNCI-60ハイスループットスクリーンで使用される成長阻害計算から導出される。本開示の目的のために、全てのデータ解析を成長阻害で実施した(記載がある場合を除く)。
T<V_0の場合:100*(1-(T-V_0)/V_0)
T≧ V_0の場合:100*(1-(T-V_0)/(V-V_0))
式中、Tは、被験物質のシグナル測定値であり、Vは、未処置/ビヒクル処置対照測定値であり、Voは、時間ゼロ(T0プレートとも呼ぶ)での未処置/ビヒクル対照測定値である。この式は、National Cancer InstituteのNCI-60ハイスループットスクリーンで使用される成長阻害計算から導出される。本開示の目的のために、全てのデータ解析を成長阻害で実施した(記載がある場合を除く)。
0%のGIの読み取り値は、成長阻害がないことを表し、3日後のTの読み取り値が、それぞれの期間におけるVの読み取り値に匹敵する場合に発生するであろう。100%のGI値は、完全な成長阻害(細胞静止)を表し、この場合、化合物で3日間処置した細胞は、T0対照細胞と同じエンドポイント値を有するであろう。200%のGI値は、培養ウェル中の全細胞の完全な死(細胞毒性)を表し、この場合、3日後のTの読み取り値は、T0対照(ゼロに近い値またはゼロ)よりも低くなる。以下の図4を参照のこと。
図4 細胞増殖抑制性および細胞障害性の化合物活性を表す用量反応曲線。
阻害は、細胞生存率の尺度としても提供される。0%の阻害レベルは、処置による細胞成長の阻害を示さない。100%の阻害は、治療期間中に細胞数が倍増しなかったことを示す。細胞増殖抑制性および細胞障害性の両方の処置は、100%の阻害率をもたらすことができる。阻害率は、以下のように算出される:
I=1-T/U
式中、Tは処置済、Uは未処置/ビヒクル対照である。
I=1-T/U
式中、Tは処置済、Uは未処置/ビヒクル対照である。
単剤曲線フィッティング
Horizon Chalice Analyzerソフトウェアでは、単剤の用量反応曲線を二通りの方法で視覚化できる。Analyzerのロジスティックス曲線のフィットモデリングでは、データ点のシグモイドモデリングを使用する。ほとんどの状況において、ロジスティックス曲線フィットは、用量反応曲線を正確にモデル化する。モデリングが不十分な場合、注意が必要であり、これは、急峻な用量反応曲線、または広範な用量範囲にわたって活性が停滞している浅い用量反応曲線のいずれかで観察され得る。不十分なモデリングは、IC/GI値の不正確な報告につながり、その結果、Loewe Additivityの組み合わせモデリングが不十分となり、組み合わせデータの人為的に高い相乗効果スコアにつながる可能性がある。
併用効果参照モデル
併用効果は、各データ点を、単剤曲線から導出された併用参照モデルのものと比較することによって、最も容易に特徴付けることができる(以下の単剤曲線適合セクションを参照)。三つのモデルが一般的に使用される:(1)Highest Single Agentは、予想される併用効果が、対応する濃度での単剤応答の最大値である、単純な参照モデルである;(2)Bliss Independenceモデルは、独立した競合阻害剤に対する統計的な期待を表す;(3)Loewe Additivityモデルは、両方の薬剤が実際に同じ化合物である場合に予想される応答を表し、相乗効果について最も一般的に受け入れられている参考資料である。HSAおよびBlissの両方は容易に計算されるが、Loewe Additivityを求めるには実験的な要求が厳しく、十分にサンプリングされた単剤用量曲線、データ補間、およびLoewe相加応答表面の計算に反復ルート探索を必要とする。
Highest Single Agentモデル
Highest Single Agent(HSA)モデルは、単に、併用効果がその各成分の効果レベルを超える場合、何らかの併用の相互作用があるはずだという直感に基づくものである。このモデルは一般的に、利用可能な用量範囲または比が限定的である場合の組み合わせの分析に選択される。数学的に、HSAモデルは、単剤曲線の単純な重ね合わせを記述する:
IHSA(CX,CY)= max(IX,IY)
式中、CX,Yは、XおよびY化合物の濃度であり、IXおよびIYは、CX,Yにおける単剤の阻害である。また、データとHSA表面との間のボリュームスコア(HSAボリューム)を計算し、併用効果の全体的な強度を特徴付けることも有用である。
IHSA(CX,CY)= max(IX,IY)
式中、CX,Yは、XおよびY化合物の濃度であり、IXおよびIYは、CX,Yにおける単剤の阻害である。また、データとHSA表面との間のボリュームスコア(HSAボリューム)を計算し、併用効果の全体的な強度を特徴付けることも有用である。
経験的に導出された組み合わせマトリックスを、実験的に収集された単剤用量反応曲線から構成されたそれぞれのHSA相加性モデルと比較する。用量反応マトリックスにわたるこの過剰な相加性の総計は、HSAボリュームと呼ばれる。HSAボリュームが正の場合は相乗効果の可能性を示唆し、HSAボリュームが負の場合は拮抗作用の可能性を示唆する。
HSAモデルは、予想される併用効果が、対応する濃度での単剤応答の最大値である、単純な参照モデルであることに注意することが重要である。したがって、単剤活性の実験ノイズ(典型的にはGI 30~50%未満で観察される)は、人工的に高いHSAボリュームスコアに寄与し、それによって、併用活性の正確な評価に悪影響を与え得る。したがって、HSAボリューム閾値を確立した後、データは手動でキュレーションされ、用量マトリックスで観察された組み合わせの相互作用が検証された。
他のパラメータが、Chaliceソフトウェアでさらなる調査のために利用可能であるため、他の組み合わせ効果参照モデルについて、以下に簡潔に説明する。
Bliss Independenceモデル
Bliss Independenceモデルは、成長尺度における効果の乗算確率に対応し、いくつかの文脈、特に遺伝学における相乗効果の好ましい参考資料である。単剤が達成できるものとは異なる高濃度での有効性のブーストをモデル化するBliss ブースティングは、成長尺度における乗算効果に対応するBliss独立モデルから適合される。Blissの計算は:
IBliss(CX,CY)=IX+IY-IXIY
式中、CX,Yは、XおよびY化合物の濃度であり、IXおよびIYは、CX,Yにおける単剤の阻害である。Blissボリュームスコアは、独立した競合阻害剤に対する統計的な期待値を表す。Bliss Independenceは多くの場合、単剤応答曲線の補間または反復ルート探索なしに、最小限のサンプル実験から直接計算できるため、好まれている。
IBliss(CX,CY)=IX+IY-IXIY
式中、CX,Yは、XおよびY化合物の濃度であり、IXおよびIYは、CX,Yにおける単剤の阻害である。Blissボリュームスコアは、独立した競合阻害剤に対する統計的な期待値を表す。Bliss Independenceは多くの場合、単剤応答曲線の補間または反復ルート探索なしに、最小限のサンプル実験から直接計算できるため、好まれている。
Loewe Additivityモデル
Loewe additivityモデルは用量ベースであり、単剤によって達成される活性レベルにのみ適用される。Loewe Volumeは、Loewe相加性モデルを超える組み合わせ相互作用の全体的な大きさを評価するために使用される。Loewe Volumeは、表現型活性の相乗的増加(正のLoewe Volume)と相乗的な拮抗作用(負のLoewe Volume)とを区別する場合に特に有用である。拮抗作用が観察される場合、Loewe Volumeを評価し、拮抗作用と特定の薬物標的活性または細胞遺伝子型との間に何らかの相関関係があるかどうかを調べるべきである。このモデルは、相加性を非相乗的な組み合わせ相互作用として定義し、組み合わせ用量マトリックス表面は、いずれかの薬物とそれ自体を交差させたものと区別がつかないはずである。Loewe相加性の計算は:
(X/XI)+(Y/YI)=1を満たすILoewe
式中、XI およびYIは、観察された併用効果Iに対する単剤有効濃度である。例えば、50%の阻害が、薬物Aの1μMまたは薬剤Bの1μMで別々に達成される場合、0.5μMのAと0.5μMのBの組み合わせも50%阻害するべきである。
(X/XI)+(Y/YI)=1を満たすILoewe
式中、XI およびYIは、観察された併用効果Iに対する単剤有効濃度である。例えば、50%の阻害が、薬物Aの1μMまたは薬剤Bの1μMで別々に達成される場合、0.5μMのAと0.5μMのBの組み合わせも50%阻害するべきである。
本分析については、エンハンシーとエンハンサーの組み合わせについて以下の例に見られるように、経験的に導出された組み合わせマトリックスを、実験的に収集された単剤用量反応曲線から構成されたそれぞれのLoewe相加性モデルと比較した。用量反応マトリックスにわたるこの過剰な相加性の総計は、Loeweボリュームと呼ばれる。Loeweボリュームが正の場合は相乗効果の可能性を示唆し、Loeweボリュームが負の場合は拮抗作用の可能性を示唆する。
図5A:用量マトリックス;図5B:Loeweモデル;図5C:Loewe超過。
相乗効果スコア分析
Loewe相加性を超える組み合わせ効果を測定するために、Horizonは、相乗効果スコアと呼ばれる相乗的相互作用の強度を特徴付けるためのスカラー尺度を考案した。相乗効果スコアは以下のように計算される:
相乗効果スコア=logfXlogfYΣmax(0,Idata)(Idata-ILoewe)
相乗効果スコア=logfXlogfYΣmax(0,Idata)(Idata-ILoewe)
マトリックス中の各成分薬剤および組み合わせ点に対する分画阻害は、すべての未処置/ビヒクル処置対照ウェルの中央値と比較して計算される。相乗効果スコア方程式は、Loeweモデルによる相加性を使用して、成分薬剤の活性から数値的に導出されたモデル表面を超える、マトリックス内の各点で実験的に観測された活性量を統合する。相乗効果スコア方程式(上記)における追加の用語は、個々の薬剤に使用される様々な希釈因子について正規化し、実験全体にわたる相乗効果スコアの比較を可能にするために使用される。正の阻害ゲーティングまたはIdata乗数を含めると、ゼロ効果レベルに近いノイズが除去され、高活性レベルで生じる相乗的相互作用にバイアスをもたらす。より高い最大成長阻害(GI)効果を有するか、または低濃度で相乗効果のある組み合わせは、より高い相乗効果スコアを有する。
力価シフトを、アイソボログラムを使用して評価したが、これは、その効果に到達するために必要な単剤用量と比較して、所望の効果レベルを達成するために、併用でどの程度より少ない薬物が必要かを示す。アイソボログラムは、示された阻害レベルと交差することに対応する濃度の軌跡を特定することによって描かれた。これは、他の単剤の濃度にわたる用量マトリックス中の各単剤濃度の交点を見つけることによって行われる。実際には、各垂直濃度CYは固定され、二等分アルゴリズムを使用して、応答表面Z(CX,CY)で選択された効果レベルを与える垂直用量と組み合わせて水平濃度CXを識別する。次に、これらの濃度は線形補間によって接続され、アイソボログラム表示を生成する。相乗的相互作用の場合、アイソボログラムの輪郭は、相加性閾値を下回って原点に近づき、拮抗的相互作用は、相加性閾値を超えることになる。エラーバーは、アイソボログラムを生成するために使用される個々のデータ点から生じる不確実性を表す。各交点の不確実性は、二等分法を使用して応答誤差から推定され、Z-σZ(CX,CY)およびZ+σZ(CX,CY)がIcutと交差する濃度が検索され、σZは、効果スケールの残差の標準偏差である。
組み合わせインデックス
力価シフトも、組み合わせインデックス(CI)を使用してスコア化することができる。選択された等効果レベル(ICut)について、CIは以下のように計算される。
CI =(CX/ECX)+(CY/ECY)
式中、特定のデータ点の(CX/ECX)は、X化合物の測定濃度と、選択された効果レベルでの有効濃度との比である。CIは、選択された効果レベルを達成するために必要とされる単剤用量と比較して、併用でどのくらいの薬物が必要であったかの大まかな推定値である。0.5~0.7の範囲のCI値は、現在の臨床の組み合わせのインビトロ測定で典型的である。CI誤差(σCI)は、アイソボログラム誤差に基づくCI計算による標準誤差伝播を使用して計算される。Chalice Analyzerでは、各ICut交差の組み合わせについて計算された多くのCI値から、ベストCIが報告される。測定されたすべてのCI値の中で、最大の単一対ノイズレベル(1-CI)/σCIを有するものを、ベストCIとして報告する。ベストCIレベルは、CIの計算元となる効果レベルである。
CI =(CX/ECX)+(CY/ECY)
式中、特定のデータ点の(CX/ECX)は、X化合物の測定濃度と、選択された効果レベルでの有効濃度との比である。CIは、選択された効果レベルを達成するために必要とされる単剤用量と比較して、併用でどのくらいの薬物が必要であったかの大まかな推定値である。0.5~0.7の範囲のCI値は、現在の臨床の組み合わせのインビトロ測定で典型的である。CI誤差(σCI)は、アイソボログラム誤差に基づくCI計算による標準誤差伝播を使用して計算される。Chalice Analyzerでは、各ICut交差の組み合わせについて計算された多くのCI値から、ベストCIが報告される。測定されたすべてのCI値の中で、最大の単一対ノイズレベル(1-CI)/σCIを有するものを、ベストCIとして報告する。ベストCIレベルは、CIの計算元となる効果レベルである。
実施例5:KRAS経路の阻害剤とボルシクリブの併用
実施例6:Mia PaCa-2異種移植片におけるアダグラシブとAMG-510の組み合わせ
CIVOプラットフォームを使用して実施された実験:presagebio.com/civo-platform/。ボルシクリブと以下の組み合わせ:アダグラシブ(MRTX-849);NSCLC、CRC、およびその他の固形腫瘍に対するMiratiのKRASG12C阻害剤。現在、第1/2b相にある。ソトラシブ(AMG-510);NSCLCに対するAmgenのKRASG12C阻害剤。現在、第2相でブレークスルー状態である。
CIVOプラットフォームを使用して実施された実験:presagebio.com/civo-platform/。ボルシクリブと以下の組み合わせ:アダグラシブ(MRTX-849);NSCLC、CRC、およびその他の固形腫瘍に対するMiratiのKRASG12C阻害剤。現在、第1/2b相にある。ソトラシブ(AMG-510);NSCLCに対するAmgenのKRASG12C阻害剤。現在、第2相でブレークスルー状態である。
実験計画
図6は、注射アレイを示す。送達する薬物の量:ボルシクリブ:5μg、AMG-510:15μg、アダグラシブ:15μg。複製腫瘍:n≧5。時点:24時間 細胞株;MIA PaCa-2。バイオマーカー:CC3、H&E。
Mia PaCa-2膵癌モデルにおけるボルシクリブ+アダグラシブ併用の検討。
図7は、ボルシクリブとアダグラシブの併用が、腫瘍細胞死の増加をもたらすことを示す。図7Aは、核凝縮および断片化によって測定された、各マイクロインジェクション部位周辺の細胞死を示す。図7Bは、濃縮/断片化した核を有する細胞(死細胞)の%を示す。データは、腫瘍毎に、2つのアダグラシブ注射部位、および1つのビヒクル、ボルシクリブ、および併用注射部位の5つの腫瘍を表し、腫瘍毎に4つの切片を撮像した。
図8は、ボルシクリブとアダグラシブの併用がアポトーシス細胞を増加させることを示す。図8Aのアポトーシスは、CC3+細胞によって測定され、併用部位のアポトーシスは、単剤のアポトーシスが低下している放射状領域で増加している。図8Bは、細胞領域CC3+の%を示す。データは、腫瘍毎に、2つのアダグラシブ注射部位、および1つのビヒクル、ボルシクリブ、および併用注射部位の5つの腫瘍を表し、腫瘍毎に4つの切片を撮像した。エラーバーは標準誤差平均である。
Mia PaCa-2膵癌モデルにおけるボルシクリブ + AMG-510併用の検討。
図9は、ボルシクリブとAMG-510の併用が、腫瘍細胞死の増加をもたらすことを示す。図9Aは、核凝縮および断片化によって測定された、各マイクロインジェクション部位周辺の細胞死を示す。図9Bは、濃縮/断片化した核を有する細胞(死細胞)の%を示す。データは、腫瘍毎に、組み合わせおよびAMG-510の二重の注射部位、その他の条件では単一注射部位の5つの腫瘍を表し、腫瘍毎に4つの切片を撮像した。
図10は、ボルシクリブとAMG-510の併用がアポトーシス細胞を増加させることを示す。図10Aは、CC3+細胞によって測定されたアポトーシスを示す。組み合わせによって誘導されるアポトーシスは、相加性だけでなく相乗効果の閾値を満たしている。図10Bは、細胞領域CC3+の%を示す。データは、腫瘍毎に、組み合わせおよびAMG-510の二重の注射部位、その他の条件では単一注射部位の5つの腫瘍を表し、腫瘍毎に4つの切片を撮像した。エラーバー=標準誤差平均。
実施例7:CIVO腫瘍内注射実験
比較インビボ腫瘍学(CIVO)は、複数の薬物および/または薬物の組み合わせを、マイクロドーズ用量で同時に患者の腫瘍に直接注入する。デバイスは、追跡可能な薬物「カラム」を送達する。CIVO GLOとの同時注射により、注射部位の特定が可能となる。薬物は、患者の腫瘍と相互作用し、次いで腫瘍を外科的に除去する。腫瘍は、薬物カラムに対して横断的に切片化することによって処理され、染色のためにスライド上に置かれる。独自のソフトウェアおよび開発されたアッセイにより、各注射部位の詳細なプロファイリングが可能になり、免疫プロファイル、細胞シグナル伝達の活性化、腫瘍微小環境(TME)への影響、レスポンダー仮説、および/または薬物併用の可能性を定量化および強調することができる。
比較インビボ腫瘍学(CIVO)は、複数の薬物および/または薬物の組み合わせを、マイクロドーズ用量で同時に患者の腫瘍に直接注入する。デバイスは、追跡可能な薬物「カラム」を送達する。CIVO GLOとの同時注射により、注射部位の特定が可能となる。薬物は、患者の腫瘍と相互作用し、次いで腫瘍を外科的に除去する。腫瘍は、薬物カラムに対して横断的に切片化することによって処理され、染色のためにスライド上に置かれる。独自のソフトウェアおよび開発されたアッセイにより、各注射部位の詳細なプロファイリングが可能になり、免疫プロファイル、細胞シグナル伝達の活性化、腫瘍微小環境(TME)への影響、レスポンダー仮説、および/または薬物併用の可能性を定量化および強調することができる。
CIVOを使用して、ボルシクリブと、アダグラシブ、ソトラシブ、オンバンセルチブ、およびME-344の各々との組み合わせを試験した。アダグラシブ(MRTX-849)は、NSCLC、CRC、および他の固形腫瘍に対するKRASG12C阻害剤であり、現在第1/2b相試験中である。ソトラシブ(AMG-510)は、NSCLCに対するKRASG12C阻害剤であり、現在、第II相試験中でブレークスルー状態にある。オンバンセルチブ(NMS-P927)は、複数の適応症に対するPLK1阻害剤であり、現在、骨髄性白血病を対象とした第Ib相試験中である。ME-344は、卵巣癌および小細胞肺癌に対するミトコンドリア阻害剤であり、現在、第0相開発段階にある。
図6は、CIVO注入アレイを示す。上記の研究では、時点は24時間、細胞株はMIA PaCA-2、スクリーニングされるバイオマーカーは、アポトーシス細胞死の切断されたカスパーゼ3(CC3)およびH&Eである。二次バイオマーカーとして、核の凝縮および断片化は、CC3単独では十分に観察されない場合がある薬剤物誘発性の細胞死を捕捉する。結果は、≧5個の複製腫瘍において得られた。5μgのボルシクリブ、15μgのAMG-510、15μgのアダグラシブ、3μgのオンバンセルチブ、および15μgのME-344が送達された。
図11A~図11Bは、ボルシクリブとアダグラシブの組み合わせがアポトーシスを増加させることを実証する、HCC-44 NSCLC細胞腫瘍のデータを示す。CC3の上昇は、すべての対照と比較して、併用マイクロインジェクションの部位で観察される。併用のマイクロインジェクションにより、ボルシクリブまたはアダグラシブ単独のいずれかに曝露された部位と比較して、アポトーシス(CC3+)細胞が有意に増加した。いくつかの腫瘍は、大きな壊死領域を示したが、この背景にもかかわらず、24時間後に併用効果が観察された。全身投与薬物を用いた従来の前臨床試験による併用効果のさらなる確認が示されている。
図12A~図12Bは、一部の腫瘍において、ボルシクリブとAMG-510の組み合わせが細胞死を増加させることを実証する、HCC-44異種移植片のデータを示す。図12Aは、複製腫瘍を示す。観察された細胞死は、アダグラシブ試験で観察されたものと類似しているが、今回は、多くの場合、ボルシクリブ注射部位と一致した。注射は、この効果が薬物関連であったかどうか(確率的壊死の領域と偶然の一致なのか)を評価するために、より低いマイクロドーズのボルシクリブを用いて再試行される。図13A~図13Bは、HCC-44異種移植片における形態学的データを示し、これは背景の上方で観察しやすい。このデータは、ボルシクリブとAMG-510の組み合わせが細胞死を増加させることを示す。アダグラシブで観察されたのと同様に、ボルシクリブとAMG-510の組み合わせのマイクロインジェクションは、どちらかの単剤で誘導されたものよりも大きな抗腫瘍効果をもたらした。アポトーシス細胞死の評価では、ボルシクリブ単独と比較して、併用による測定可能な上昇は示されなかった(図12A~図12B)が、凝縮核染色および核断片化を含む形態によって観察される細胞死の増加が観察された(図13A~図13B)。
図14A~図14Bは、ボルシクリブとオンバンセルチブ(PLK1阻害剤)の組み合わせが、膵癌モデルにおいてアポトーシス細胞を増加させることを実証する、MIA PaCa-2異種移植片のデータを示す。すべての対照と比較して、併用マイクロインジェクションの部位では、CC3の上昇が観察され、ボルシクリブとオンバンセルチブの併用のマイクロインジェクションは、どちらかの単剤よりも大きなアポトーシスをもたらした。ボルシクリブがこの効果の主な要因である可能性が高く、ボルシクリブ用量が低いほど、単剤と併用によるアポトーシスの間により大きなデルタが生じる可能性が高い。
図15A~図15Bは、ボルシクリブおよびオンバンセルチブの組み合わせならびに単剤が、肝臓癌モデルにおいてアポトーシス細胞の増加をもたらさないことを実証する、Huh-7異種移植片のデータを示す。CC3は、いずれの注射部位でもバックグラウンドレベルを超えて上昇しない。
図16A~図16Bは、ボルシクリブとオンバンセルチブを組み合わせるとアポトーシス細胞が増加することを示す、H441肺癌モデル((NSCLC)KRAS G12V)のデータを示す。対照と比較して、併用マイクロインジェクションの部位でCC3のわずかな上昇が観察された。図17A~図17Bは、ボルシクリブとオンバンセルチブの併用が腫瘍細胞死の増加をもたらすことを実証する、H441肺癌モデルのデータを示す。したがって、形態学的表現型は、アポトーシス染色結果と一致する。これらの結果は、この組み合わせのマイクロインジェクションが、いずれの単剤よりもアポトーシス細胞を増加させるが、注射部位に近い最も高い薬物濃度のゾーン内のみであることを示している。
図18A~図18Bおよび図19A~図19Bは、MIA PaCa-2異種移植片におけるボルシクリブおよびME-344の調査の結果を提供する。図18A~図18Bは、ボルシクリブとME-344の併用が、ボルシクリブ単独よりも速い細胞死をもたらし、アポトーシス後の無細胞性のより広い領域をもたらすことを実証する。すべての対照と比較して、併用マイクロインジェクションの部位でCC3の上昇が観察された。図19A~図19Bは、ボルシクリブとME-344を組み合わせると、腫瘍細胞死の増加をもたらすことを実証している(形態学的表現型は、背景の上方で観察しやすいことに留意されたい)。
AMG-510の組み合わせでの結果と同様に、図18A~図18Bおよび図19A~図19Bのデータは、アポトーシス細胞死のみに基づく評価が、ボルシクリブ単独に対する効果を示さないことを実証するが、これは結合部位の死細胞の大きな中央領域が、切断されたカスパーゼ-3マーカーに対して陽性に染色されなくなったためと考えられる。H&E染色の調査により、凝縮核染色および核断片化を含む形態によって観察される細胞死の増加が明らかになった。理論によって制限されることは望まないが、ボルシクリブのより早い時点およびより低い用量の両方が、単剤よりもより劇的な併用効果を明らかにすると考えられる。
図20は、PaCa-2 KRAS G12C変異型PDAC腫瘍において、ボルシクリブとアダグラシブとの併用の結果を示し、この併用は、どちらかの単剤よりもMYC陽性細胞を減少させることが見出された。オリジナルのパラフィン包埋固定腫瘍ブロックを、それぞれに特異的な抗体を使用して、MCL-1および総MYCについて切片化し染色した。MYC染色は赤色である。MCL-1染色は黄色である。核は青色で染色される。MYCおよびMCL-1については、シグナルの減少は、VORのオンターゲット効果を示す。
図21は、MIA PaCa-2 PDAC腫瘍におけるcMYCおよびMCL-1染色を図示する。オリジナルのパラフィン包埋固定腫瘍ブロックを、それぞれに特異的な抗体を使用して、MCL-1および総MYCについて切片化し染色した。MYC染色は赤色である。MCL-1染色は黄色である。核は青色で染色される。MYCおよびMCL-1については、シグナルの減少は、VORのオンターゲット効果を示す。
図22A~図22Bは、MIA Paca-2 PDAC腫瘍におけるボルシクリブとアダグラシブの併用注射が、どちらかの単剤よりもMYC陽性細胞を減少させることを実証するデータを提供する。MCL-1タンパク質における統計的差異は、ビヒクル部位での大きな変動に起因して、どの条件からも観察されなかった。図22Bでは、定量化は、注射部位周囲の直径1000μmのROIを有する8つの腫瘍からのデータを表し、*複数の群に対するANOVA検定、**ペア毎のp値は、テューキーのHSD検定から計算される。
図20、図21、および図22A~図22Bを使用して、MIA PaCa-2細胞におけるcMYCおよびMCL-1調節に対するボルシクリブとアダグラシブとの組み合わせの効果を決定することができる。併用のマイクロインジェクションは、MYC陽性細胞の割合が有意に減少した。両単剤もMYCの減少をもたらしたが、統計的有意性に達したのは併用のみであった。任意の単剤または併用のマイクロインジェクションからは、MCL-1陽性細胞における統計的有意差は観察されなかった。併用のマイクロインジェクションにより、MYCおよびMCL-1に対して二重陽性であった細胞が著しく減少した。両単剤もMYC陽性細胞およびMCL-1陽性細胞の減少をもたらしたが、統計的有意性に達したのは併用のみであった。
図23A~図23Bは、ボルシクリブとオンバンセルチブの組み合わせが、HCC-44(NSCLC)細胞において腫瘍細胞死の促進をもたらすことを示す。各マイクロインジェクション部位周辺の細胞死は、核凝縮、断片化、およびクリアランスによって測定された。
図24A~図24Bは、ボルシクリブとオンバンセルチブとの組み合わせが、アポトーシス細胞をわずかに増加させることを示す。試験はHCC-44(NSCLC)細胞で行われ、アポトーシスはCC3+細胞によって測定された。
実施例8:併用スクリーニング用3Dスフェロイドモデル
手順:
手順:
細胞を、96ウェルの超低付着プレートを使用して、ウェル当たり2500細胞で0日目に播種した。播種直後、プレートを1000RPMで10分間遠心分離した。プレートを37°C、5%のCO2で一晩インキュベートし、ウェルを視覚的に検査して、スフェロイドの形成を確認した。インキュベーションを3日間継続した。次いで、72時間のインキュベーション後、細胞を試験化合物に曝露した。10μlの試験化合物を、所望の最終濃度の10倍で添加した。次いで、エンドポイントアッセイ(6日目)まで、プレートを37°C、5%CO2のインキュベーターに戻した。6日目の72時間(±4時間)後に回収が行われ、写真を撮り、プレートをATP-Liteアッセイで測定した。
図25は、1日の曝露後のNCI-H358細胞におけるソトラシブおよびボルシクリブに対する3Dスフェロイドを図示する。
図26A~図26Bは、NCI-H358細胞におけるボルシクリブ併用スクリーニングのための3Dスフェロイドを示す。スフェロイドを低付着プレート中で3日間成長させ、その後3日間ボルシクリブ処置を行った。図26Aは、ATP-Lite測定前の、ボルシクリブによる3日間の曝露後のNCI-H358細胞の写真を提供する。図26Bは、NCI-H358細胞におけるボルシクリブの用量反応曲線であり、2D培養物は、0.6μMのIC50を有することが判明した。
図27A~図27Bは、NCI-H358細胞(NSCLC)におけるソトラシブ併用スクリーニングのための3Dスフェロイドを示す。図27Aは、ATP-Lite測定前の、ソトラシブによる3日間の曝露後のNCI-H358細胞の写真を提供する。図27Bは、NCI-H358細胞におけるソトラシブの用量反応曲線である。
図28は、NCI-H358細胞(NSCLC)におけるソボルシクリブ+ソトラシブ併用スクリーニングのための3Dスフェロイドを示す。NCI-H358細胞の写真は、ソトラシブとボルシクリブの併用で3日間の曝露後に得られた。
図29A~図29Bは、NCI-H358の3Dスフェロイドにおける(より高いボルシクリブ濃度での)ボルシクリブ+ソトラシブとの相乗効果を示す。図29Aは、Blissスコアを超える過剰のチャートである。図29Bは、ウェルの生存率(未処置%)のチャートである。
実施例9:固形腫瘍における単剤療法の第I相試験
2週間投与/1週間休薬のスケジュール:75~850mg;600mgコホートでの用量漸増/用量拡大で29名;疾患制御率41%;1名がPRおよび8名がSDを2~6か月間持続。
2週間投与/1週間休薬のスケジュール:75~850mg;600mgコホートでの用量漸増/用量拡大で29名;疾患制御率41%;1名がPRおよび8名がSDを2~6か月間持続。
連日投与スケジュール:75~500mg、350mgコホートでの用量漸増/用量拡大で39名、疾患管理率31%、12名がSDを中央値で15週間持続。
安全性プロファイル:最も一般的なAEは消化管に関係した;骨髄抑制の証拠はない。
固形腫瘍におけるc-MYC発現の減少:第I相毎日投与試験で10個の遺伝子バイオマーカーが評価され、試験した17/25人の患者(68%)でc-MYC発現が減少した(図35Aおよび図35B)。
実施例10:BRAF変異の進行性/手術不能な悪性黒色腫におけるボルシクリブ+ベムラフェニブの研究
ボルシクリブ150mgを1日1回+ベムラフェニブ720mgまたは960mgを1日2回、28日サイクルで投与;試験終了までに9名が治療を受けた;8名が有効性を評価可能;5名がBRAFi不応性、応答=PD;3名がBRAF/MEKナイーブ;1名がCR、2名がPRを3~14か月間継続;最もよく見られたAEは、疲労、便秘、下痢、関節痛、および頭痛;1名がDLT=グレード3の疲労。
ボルシクリブ150mgを1日1回+ベムラフェニブ720mgまたは960mgを1日2回、28日サイクルで投与;試験終了までに9名が治療を受けた;8名が有効性を評価可能;5名がBRAFi不応性、応答=PD;3名がBRAF/MEKナイーブ;1名がCR、2名がPRを3~14か月間継続;最もよく見られたAEは、疲労、便秘、下痢、関節痛、および頭痛;1名がDLT=グレード3の疲労。
実施例11:肺転移を有する患者におけるCR
図36A~図36Cは、肺転移を有する患者におけるCRを示す;図36A:ベースラインCTスキャン;図36B:試験開始2か月後、公式放射線学的報告書に基づく放射線学的CR;図36C:試験開始14か月後、患者は12か月間のみ試験を継続し、CRは14か月間持続した。
図36A~図36Cは、肺転移を有する患者におけるCRを示す;図36A:ベースラインCTスキャン;図36B:試験開始2か月後、公式放射線学的報告書に基づく放射線学的CR;図36C:試験開始14か月後、患者は12か月間のみ試験を継続し、CRは14か月間持続した。
実施例12:MCL1のCDK9規制を活用:R/R B細胞悪性腫瘍およびAMLにおける第I相試験
試験対象集団:再発性/難治性B細胞悪性腫瘍;再発性/難治性AML;標準的な3+3デザインによる用量漸増。
試験対象集団:再発性/難治性B細胞悪性腫瘍;再発性/難治性AML;標準的な3+3デザインによる用量漸増。
評価項目:安全性および忍容性、薬物動態、生物学的相関試験(BH3プロファイリング、MCL-1発現、分子変異解析)、奏効率。
ボルシクリブ単剤の用量漸増:50mg>100mg>150mg>200mg。
血液悪性腫瘍における第I相試験:3つの用量レベルで24名を治療、10名のAMLおよび14名のB細胞悪性腫瘍、研究された用量での消化管毒性または好中球減少なし、すべてのボルシクリブ試験で好ましいPKプロファイル(半減期24~28時間は、1日1回の投与を支持、用量比例CmaxおよびAUC;高用量の分布は、組織への広範な侵入を示す);150~200mgの用量は、分子標的を阻害するのに十分な血漿濃度を達成し得る。
実施例13:ボルシクリブは、前臨床モデルにおいて優先的な腫瘍蓄積を示す
ボルシクリブは、前臨床モデルにおいて優先的な腫瘍蓄積を示す(図37A~図37D)。SCIDマウスにおけるHCT-116 CRC細胞異種移植片。各時点で8匹のマウス(対照2匹、ボルシクリブ100mpkを経口投与した6匹)。腫瘍が直径100mmに達した時に、動物を2群に無作為化した。A群は単回投与を割り当てた。B群は5日間の投与を割り当てた。各時点で8匹のマウス(対照2匹、ボルシクリブ100mpkを経口投与した6匹)。薬物濃度は、最終投与後0、4、8、24、48、72時間の時点で、腫瘍および血漿中で測定された。5日間の反復投与後の腫瘍におけるボルシクリブ蓄積指数は1.45であった。血漿中のボルシクリブ濃度はμg/ml単位、腫瘍に対してはμg/g単位である。血漿と比較した腫瘍におけるボルシクリブの増加倍率が示されている。
ボルシクリブは、前臨床モデルにおいて優先的な腫瘍蓄積を示す(図37A~図37D)。SCIDマウスにおけるHCT-116 CRC細胞異種移植片。各時点で8匹のマウス(対照2匹、ボルシクリブ100mpkを経口投与した6匹)。腫瘍が直径100mmに達した時に、動物を2群に無作為化した。A群は単回投与を割り当てた。B群は5日間の投与を割り当てた。各時点で8匹のマウス(対照2匹、ボルシクリブ100mpkを経口投与した6匹)。薬物濃度は、最終投与後0、4、8、24、48、72時間の時点で、腫瘍および血漿中で測定された。5日間の反復投与後の腫瘍におけるボルシクリブ蓄積指数は1.45であった。血漿中のボルシクリブ濃度はμg/ml単位、腫瘍に対してはμg/g単位である。血漿と比較した腫瘍におけるボルシクリブの増加倍率が示されている。
より高いレベル(>5倍)のボルシクリブが、投与後24時間と比較して、8時間で腫瘍に見出された。24時間で血漿中に無視できるレベルのボルシクリブが観察された。さらに、腫瘍/血漿比は、両方の時点で>5倍であることが分かった。
実施例14:AMLにおける生物学的活性の証拠
分化症候群が5名(50%)に見られた(芽球の増加を伴わないWBCの増加、骨痛、肺症状、コルチコステロイドに対する反応)。
分化症候群が5名(50%)に見られた(芽球の増加を伴わないWBCの増加、骨痛、肺症状、コルチコステロイドに対する反応)。
ATRA、IDHi、およびその他のAML標的療法による分化症候群。
実施例15:ボルシクリブは、ベネトクラクス感受性および耐性細胞株においてベネトクラクスと相乗効果を示す
図38Aおよび図38Bは、ボルシクリブが、ベネトクラクス感受性細胞株および耐性細胞株においてベネトクラクスと相乗効果を示すことを示す。図4A:Ven感受性;図4B:Ven耐性。
図38Aおよび図38Bは、ボルシクリブが、ベネトクラクス感受性細胞株および耐性細胞株においてベネトクラクスと相乗効果を示すことを示す。図4A:Ven感受性;図4B:Ven耐性。
AMLにおけるボルシクリブ+ベネトクラクスの第I相試験;試験対象集団:再発性/難治性B細胞悪性腫瘍;再発性/難治性AML;標準的な3+3デザインによる用量漸増。
評価項目:安全性および忍容性、薬物動態、生物学的相関試験(BH3プロファイリング、MCL-1発現、分子変異解析)、奏効率。
ボルシクリブ単剤の用量漸増:50mg>100mg>150mg>200mg
ボルシクリブ+ベネトクラクスの用量漸増:100mg>150mg>200mg。
実施例16:ボルシクリブ投与レジメン
2週間毎日投与した後、1週間投与しない21日サイクルのPKデータを表3に示し、毎日連続投与のPKデータを表4に示す。
2週間毎日投与した後、1週間投与しない21日サイクルのPKデータを表3に示し、毎日連続投与のPKデータを表4に示す。
ボルシクリブ半減期は、表中t1/2として指定される(時間単位で表示)。定常状態(すなわち、13~15日目)の半減期は、16時間~358時間の範囲であり、平均24~48時間である。患者間にばらつきがあり、外れ値の原因になっている。薬物を中止する場合、血漿から薬物が除去されるまでに約5半減期、または5~10日かかる。
ボルシクリブの分布容積は、Vz/F(リットルで表示)として指定される。定常状態(すなわち、13~15日目)の分布容積は、185L~982Lの範囲であり、平均約300L(および外れ値)である。血液量は約5Lであり、それゆえ、一部の実施形態では、ボルシクリブ分布量は、血液量よりも約60倍大きく、組織への広範な分布を示す。薬物を停止すると、血漿から除去された後、組織から除去するのにさらに3日かかる。
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、14日間の治療に続いて14日間の休薬療法を行うことにより、薬物を血漿から除去するのに十分な時間(19日目~24日目)と、組織から除去されるのにさらに3日間(22日目~27日目)あり、それによって、連続的な毎日の投与でも組織への蓄積および潜在的な毒性が防止されると考えられる。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、14日間の投与/14日間の休薬スケジュールでボルシクリブを投与すると、組織毒性を防止できると考えられる。一部の実施形態では、こうした投与レジメンは、併用薬物の投与スケジュールと一致させることができる。
本開示の特定の実施形態が本明細書に示され、説明されているが、こうした実施形態が例としてのみ提供されることは、当業者には明らかであろう。当業者であれば、本開示から逸脱することなく、多数の変形、変化、および置換を思いつくであろう。当然のことながら、本明細書に記述された本開示の実施形態に対する様々な代替手段が、本開示の実施に用いられてもよい。以下の特許請求の範囲は、本開示の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの等価物がそれによって包含されることが意図される。
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が、参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
参考文献:
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Claims (31)
- KRAS変異癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ibの化合物:
- 追加の治療剤をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記治療剤が抗癌剤である、請求項2に記載の方法。
- 前記抗癌剤が、ソトラシブ(AMG510)、アダグラシブ(MRTX849)、オンバンセルチブ、ボラセルチブ、およびME-344から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記抗癌剤が、KRAS阻害剤、TKI+RAF阻害剤、RAF阻害剤、RAF+MEK阻害剤、MEK阻害剤、およびERK阻害剤から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記KRAS変異癌が、G12A、G12C、G12D、G12S、G12V、G13C、G13D、およびQ61Hから選択される変異によって特徴付けられる、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外辺縁帯B細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、食道癌、および卵巣癌から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、NSCLC、SCLC、CRC、膵癌、TNBC、黒色腫、乳癌、および肝臓癌から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ibの前記化合物の前記塩が、(+)-トランス-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-5,7-ジヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシメチル-1-メチル-ピロリジン-3-イル)-クロメン-4-オン塩酸塩である、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ibの前記化合物が、結晶形態で投与される、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶形態が、7.30°±0.2°、13.58°±0.2°、14.06°±0.2°、15.18°±0.2°、15.66°±0.2°、17.50°±0.2°、18.94°±0.2°、19.54°±0.2°、22.22°±0.2°、23.38°±0.2°、24.10°±0.2°、24.98°±0.2°、25.94°±0.2°、27.26°±0.2°、28.50°±0.2°、および32.82°±0.2°2θから選択された一つまたは複数のピークを含む、X線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項11に記載の方法。
- 前記結晶形態が、式Ibの前記化合物のマロン酸塩、式Ibの前記化合物の水和マロン酸塩、または式Ibの前記化合物の無水マロン酸塩を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記結晶形態が、5.06°±0.2°、6.42°±0.2°、9.34°±0.2°、10.14°±0.2°、12.30°±0.2°、13.66°±0.2°、14.14°±0.2°、15.82°±0.2°、17.02°±0.2°、19.74°±0.2°、20.38°±0.2°、21.82°±0.2°、22.66°±0.2°、24.62°±0.2°、25.78°±0.2°、26.58°±0.2°、28.66°±0.2°、および29.98°±0.2°2θから選択された一つまたは複数のピークを含む、X線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項11に記載の方法。
- 前記結晶形態が、式Ibの前記化合物のジベンゾイル酒石酸塩、式Ibの前記化合物の無水ジベンゾイル酒石酸塩、または式Ibの前記化合物の水和ジベンゾイル酒石酸塩を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記結晶が、4.94°±0.2°、6.78°±0.2°、9.34°±0.2°、10.94°±0.2°、12.70°±0.2°、13.38°±0.2°、14.90°±0.2°、15.66°±0.2°、17.54°±0.2°、18.82°±0.2°、22.02°±0.2°、23.98°±0.2°、24.78°±0.2°、25.30°±0.2°、26.66°±0.2°、および29.98°±0.2°2θから選択された一つまたは複数のピークを含む、X線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項11に記載の方法。
- 前記結晶形態が、式Ibの前記化合物のリン酸塩、式Ibの前記化合物の水和リン酸塩、または式Ibの前記化合物の無水リン酸塩を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記結晶形態が、6.86°±0.2°、12.66°±0.2°、13.58°±0.2°、14.74°±0.2°、15.98°±0.2°、19.38°±0.2°、23.94°±0.2°、24.78°±0.2°、および25.94°±0.2°2θから選択された一つまたは複数のピークを含む、X線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項11に記載の方法。
- 前記結晶形態が、式Ibの前記化合物のシュウ酸塩、式Ibの前記化合物の水和シュウ酸塩、または式Ibの前記化合物の無水シュウ酸塩を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記結晶形態が、9.02°±0.2°、10.50°±0.2°、11.06°±0.2°、12.30°±0.2°、12.82°±0.2°、13.90°±0.2°、14.82°±0.2°、15.30°±0.2°、15.94°±0.2°、17.26°±0.2°、19.34°±0.2°、20.62°±0.2°、22.18°±0.2°、22.86°±0.2°、24.58°±0.2°、25.42°±0.2°、25.86°±0.2°、27.38°±0.2°、および28.66°±0.2°2θから選択された一つまたは複数のピークを含む、X線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項11に記載の方法。
- 前記結晶形態が、式Ibの前記化合物のナパジシル酸塩、式Ibの前記化合物の水和ナパジシル酸塩、または式Ibの前記化合物の無水ナパジシル酸塩を含む、請求項20に記載の方法。
- 式Ibの前記化合物が、一日約100mg、一日約150mg、一日約200mg、一日約250mg、一日約300mg、または一日約350mgの遊離塩基用量で投与される、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ibの前記化合物が、隔日に約100mg、隔日に約150mg、隔日に約200mg、隔日に約250mg、隔日に約300mg、隔日に約350mg、隔日に約400mg、隔日に約450mg、または隔日に約500mgの遊離塩基用量で投与される、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ibの前記化合物が、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、または約14日の間、毎日投与される、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ibの前記化合物が、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、または約14日の間、隔日投与される、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ibの前記化合物が、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、毎日投与される、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ibの前記化合物が、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、隔日投与される、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ibの前記化合物の投与が、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、または約14日の間、休止される、請求項1~27のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ibの前記化合物の投与が、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間、休止される、請求項1~27のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ibの前記化合物が、14日間オン/14日間オフのスケジュールで投与される、請求項1~29のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ibの前記化合物が、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、または約12か月の間投与される、請求項1~30のいずれか一項に記載の方法。
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