JP2024500288A - Ｋｒａｓ変異癌の治療 - Google Patents

Ｋｒａｓ変異癌の治療 Download PDF

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Abstract

本明細書の開示は、ＫＲＡＳ変異癌の治療のための併用療法を提供する。本開示は、ＣＤＫ阻害剤、例えば、式Ｉによって表されるＣＤＫ阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩と、追加の治療剤、例えば、抗癌剤との併用療法を提供する。JPEG2024500288000053.jpg4143

Description

本開示は、ＣＤＫ阻害剤ボルシクリブを含む新規の併用療法を提供する。
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／１１５，９６９号、２０２１年２月２６日に出願された第６３／１５４，６５２号、２０２１年３月９日に出願された第６３／１５８，８４９号、および２０２１年４月１０日に出願された第６３／１７３，３６１号の優先権を主張する国際出願であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
多数の癌関連治療薬が、第Ｉ相または第ＩＩ相の臨床試験中であり、随時評価されているが、そのほとんどが進展しないことが予想される。事実、９０％を超える癌関連治療薬が、第Ｉ相または第ＩＩ相試験評価に失敗すると推定される。第ＩＩＩ相試験における失敗率はほぼ５０％であり、創薬から第ＩＩＩ相試験までの新薬開発のコストは８億ドル～１７億ドルであり、８～１０年かかる可能性がある。
さらに、多くの患者は、有効性が示されている標準的な薬物にも応答しない。現在よく理解されていない、または容易に評価できない理由から、個々の患者は標準的な薬物療法に反応しない可能性がある。一部の事例では、薬物の組み合わせの投与は、個別に投与される薬物よりも、癌を治療するためにより有効であり得る。これらの薬物の組み合わせは、薬物の抗癌活性を高めるために相乗的に作用し得る。場合により、特に効果のない薬物は、追加の薬物療法と組み合わせた場合に、新たな予想外の使用を見出すことがある。
一態様では、本開示は、ＫＲＡＳ変異型癌を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、式Ｉによって表される治療有効量のＣＤＫ阻害剤：
またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、
Ｒ１は、任意で置換されたフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してヒドロキシおよびＯＲ８から選択され、Ｒ８は任意で置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルであり、
Ｒ４は、任意で置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルであり、
Ｒ９は、水素または任意で置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルである。
特定の態様では、本開示は、ＫＲＡＳ変異型癌を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、式Ｉによって表される治療有効量のＣＤＫ阻害剤：
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、任意で置換されたフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してヒドロキシおよびＯＲ８から選択され、Ｒ８は任意で置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルであり、
Ｒ４は、任意で置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルであり、
Ｒ９は、水素または任意で置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルである、治療有効量のＣＤＫ阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、
および治療有効量の追加の治療剤を投与することを含む。特定の実施形態では、癌は血液癌である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａによって表され、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
式ＩまたはＩａの化合物または塩の特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロおよびＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換される。特定の実施形態では、Ｒ１は２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニルである。
式ＩまたはＩａの化合物または塩の特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してヒドロキシおよびＯＲ８から選択され、式中、Ｒ８は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意で置換されるＣ１－Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヒドロキシである。
式ＩまたはＩａの化合物または塩の特定の実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、およびニトロから選択される一つまたは複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、およびニトロから選択される一つまたは複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は２－ヒドロキシメチルである。
式ＩまたはＩａの化合物または塩の特定の実施形態では、Ｒ９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、およびニトロで任意に置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ９はメチルである。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂによって表され、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法の血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫から選択される。血液癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、または慢性リンパ性白血病であり得る。
本明細書に記載される特定の方法については、ＣＤＫ阻害剤および追加の治療剤は、同時に投与されてもよい。本明細書に記載される方法については、ＣＤＫ阻害剤および追加の治療剤は、互いの約１２時間以内、例えば互いの約５時間以内に順次投与され得る。
本明細書に記載される特定の方法については、ＣＤＫ阻害剤および追加の治療剤は、医薬組成物で共製剤化されてもよい。
本明細書に記載される特定の方法については、ＣＤＫ阻害剤および追加の治療剤は、毎日、隔日、または３日毎に投与され得る。
特定の態様では、本開示は、式Ｉによって表される治療有効量のＣＤＫ阻害剤：
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、任意で置換されたフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してヒドロキシおよびＯＲ８から選択され、Ｒ８は任意で置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルであり、
Ｒ４は、任意で置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルであり、
Ｒ９は、水素または任意で置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルである、治療有効量のＣＤＫ阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、
治療有効量の追加の治療剤、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物または塩は、式Ｉａによって表される。
本明細書に記載される組成物について、式ＩまたはＩａの化合物または塩について、Ｒ１は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意で置換されてもよい。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロおよびＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換される。特定の実施形態では、Ｒ１は２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニルである。
本明細書に記載される組成物について、式ＩまたはＩａの化合物または塩について、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してヒドロキシおよびＯＲ８から選択することができ、Ｒ８は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されるＣ１－Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヒドロキシである。
本明細書に記載される組成物について、式ＩまたはＩａの化合物または塩について、Ｒ４は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、およびニトロから選択される一つまたは複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、およびニトロから選択される一つまたは複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は２－ヒドロキシメチルである。
本明細書に記載される組成物について、式ＩまたはＩａの化合物または塩について、Ｒ９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、およびニトロで任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであってもよい。特定の実施形態では、Ｒ９はメチルである。
本明細書に記載される組成物について、式Ｉの化合物は、式Ｉｂによって表されてもよく、
またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。
本明細書に記載される組成物について、式Ｉの化合物は、（＋）－トランス－２－（２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－（２－ヒドロキシメチル－１－メチル－ピロリジン－３－イル）－クロメン－４－オン塩酸塩であってもよい。
前述の発明の概要、ならびに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むと、より良く理解されるであろう。
図１は、ＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）に対する７２時間後の細胞株応答を応答領域によってランク付けして示す。ＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）の単剤活性を、併用用量マトリックスから抽出した。細胞株応答は、応答中央値によってランク付けされる。
図２Ａ～図２Ｂは、７２時間後のＫＲＡＳ状態によって階層化された単剤応答を示す。ＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）の応答領域の中央値でランク付けされたＫＲＡＳ状態。ＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）の単剤活性を、成長阻害併用用量マトリックスから抽出した。 同上。
図３は、７２時間後の細胞株パネルにおけるＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）の様々なエンハンサーとの併用活性のヒートマップを示す。併用活性は、チャリスアナライザーによって決定される相乗効果スコアによって表される。チャリスアナライザーは、細胞株間の相乗効果スコアの強度を比較する、マトリックスビューのヒートマップを提供する。細胞株は、ＡＭＧ５１０と組み合わせたＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）の相乗効果スコアによってランク付けされる。相乗効果スコア（＞７．７１）は赤色で表される。中程度の相乗効果スコア（３．９２～７．７１）は、淡赤色で表される。低～中程度の相乗効果スコア（＜３．９２）は白色で表される。組み合わせが評価されていない場合、灰色のボックスで表される。
図４は、細胞増殖抑制性および細胞障害性の化合物活性を表す用量反応曲線を示す。 同上。
図５Ａは、用量マトリックスを示す。 図５Ｂは、Ｌｏｅｗｅモデルを示す。 図５Ｃは、Ｌｏｅｗｅエクセスを示す。
図６は、注射アレイを示す。送達する薬物の量：ボルシクリブ：５μｇ、ＡＭＧ－５１０：１５μｇ、アダグラシブ：１５μｇ。複製腫瘍：ｎ≧５。時点：２４時間 細胞株；ＭＩＡ ＰａＣａ－２。バイオマーカー：ＣＣ３、Ｈ＆Ｅ。
図７は、ボルシクリブとアダグラシブの併用が、腫瘍細胞死の増加をもたらすことを示す。図７Ａは、核凝縮および断片化によって測定された、各マイクロインジェクション部位周辺の細胞死を示す。図７Ｂは、濃縮／断片化した核を有する細胞（死細胞）の％を示す。データは、腫瘍毎に、２つのアダグラシブ注射部位、および１つのビヒクル、ボルシクリブ、および併用注射部位の５つの腫瘍を表し、腫瘍毎に４つの切片を撮像した。 同上。
図８は、ボルシクリブとアダグラシブの併用がアポトーシス細胞を増加させることを示す。図８Ａのアポトーシスは、ＣＣ３＋細胞によって測定され、併用部位のアポトーシスは、単剤のアポトーシスが低下している放射状領域で増加している。 図８Ｂは、細胞領域ＣＣ３＋の％を示す。データは、腫瘍毎に、２つのアダグラシブ注射部位、および１つのビヒクル、ボルシクリブ、および併用注射部位の５つの腫瘍を表し、腫瘍毎に４つの切片を撮像した。エラーバーは標準誤差平均である。
図９は、ボルシクリブとＡＭＧ－５１０の併用が、腫瘍細胞死の増加をもたらすことを示す。図９Ａは、核凝縮および断片化によって測定された、各マイクロインジェクション部位周辺の細胞死を示す。 図９Ｂは、濃縮／断片化した核を有する細胞（死細胞）の％を示す。データは、腫瘍毎に、組み合わせおよびＡＭＧ－５１０の二重の注射部位、その他の条件では単一注射部位の５つの腫瘍を表し、腫瘍毎に４つの切片を撮像した。
図１０は、ボルシクリブとＡＭＧ－５１０の併用がアポトーシス細胞を増加させることを示す。図１０Ａは、ＣＣ３＋細胞によって測定されたアポトーシスを示す。組み合わせによって誘導されるアポトーシスは、相加性だけでなく相乗効果の閾値を満たしている。 図１０Ｂは、細胞領域ＣＣ３＋の％を示す。データは、腫瘍毎に、組み合わせおよびＡＭＧ－５１０の二重の注射部位、その他の条件では単一注射部位の５つの腫瘍を表し、腫瘍毎に４つの切片を撮像した。エラーバー＝標準誤差平均。
図１１Ａ～図１１Ｂは、ボルシクリブとアダグラシブの組み合わせがアポトーシスを増加させることを実証する、ＨＣＣ－４４ ＮＳＣＬＣ細胞腫瘍のデータを示す。 同上。
図１２Ａ～図１２Ｂは、一部の腫瘍において、ボルシクリブとＡＭＧ－５１０の組み合わせが細胞死を増加させることを実証する、ＨＣＣ－４４異種移植片のデータを示す。 同上。
図１３Ａ～図１３Ｂは、ＨＣＣ－４４異種移植片の形態学的データを示す。 同上。
図１４Ａ～図１４Ｂは、ボルシクリブとオンバンセルチブ（ＰＬＫ１阻害剤）の組み合わせが、膵癌モデルにおいてアポトーシス細胞を増加させることを実証する、ＭＩＡ ＰａＣａ－２異種移植片のデータを示す。 同上。
図１５Ａ～図１５Ｂは、ボルシクリブおよびオンバンセルチブの組み合わせならびに単剤が、肝臓癌モデルにおいてアポトーシス細胞の増加をもたらさないことを実証する、Ｈｕｈ－７異種移植片のデータを示す。 同上。
図１６Ａ～図１６Ｂは、ボルシクリブとオンバンセルチブを組み合わせるとアポトーシス細胞が増加することを示す、Ｈ４４１肺癌モデル（（ＮＳＣＬＣ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ）のデータを示す。 同上。
図１７Ａ～図１７Ｂは、ボルシクリブとオンバンセルチブの併用が腫瘍細胞死の増加をもたらすことを実証する、Ｈ４４１肺癌モデルのデータを示す。 同上。
図１８Ａ～図１８Ｂは、ＭＩＡ ＰａＣａ－２異種移植片において、ボルシクリブとＭＥ－３４４の併用が、ボルシクリブ単独よりも速い細胞死をもたらし、アポトーシス後の無細胞性のより広い領域をもたらすことを実証する。 同上。
図１９Ａ～図１９Ｂは、ＭＩＡ ＰａＣａ－２異種移植片において、ボルシクリブとＭＥ－３４４の併用が、腫瘍細胞死が促進されることを実証している（形態学的表現型は、バックグラウンドよりも観察が容易であったことに留意されたい）。 同上。
図２０は、ＰａＣａ－２ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型ＰＤＡＣ腫瘍において、ボルシクリブとアダグラシブとの併用の結果を示し、この併用は、どちらかの単剤よりもＭＹＣ陽性細胞を減少させることが見出された。
図２１は、ＭＩＡ ＰａＣａ－２ ＰＤＡＣ腫瘍におけるｃＭＹＣおよびＭＣＬ－１染色を図示する。
図２２Ａ～図２２Ｂは、ＭＩＡ Ｐａｃａ－２ ＰＤＡＣ腫瘍におけるボルシクリブとアダグラシブの併用注射が、どちらかの単剤よりもＭＹＣ陽性細胞を減少させることを実証するデータを提供する。 同上。
図２３Ａ～図２３Ｂは、ボルシクリブとオンバンセルチブの組み合わせが、ＨＣＣ－４４（ＮＳＣＬＣ）細胞において腫瘍細胞死の促進をもたらすことを示す。 同上。
図２４Ａ～図２４Ｂは、ボルシクリブとオンバンセルチブとの組み合わせが、アポトーシス細胞をわずかに増加させることを示す。試験はＨＣＣ－４４（ＮＳＣＬＣ）細胞で行われ、アポトーシスはＣＣ３＋細胞によって測定された。 同上。
図２５は、１日の曝露後のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞におけるソトラシブおよびボルシクリブに対する３Ｄスフェロイドを図示する。
図２６Ａ～図２６Ｂは、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞におけるボルシクリブ併用スクリーニングのための３Ｄスフェロイドを示す。 同上。
図２７Ａ～図２７Ｂは、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞（ＮＳＣＬＣ）におけるソトラシブ併用スクリーニングのための３Ｄスフェロイドを示す。図２７Ａは、ＡＴＰ－Ｌｉｔｅ測定前の、ソトラシブによる３日間の曝露後のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞の写真を提供する。 図２７Ｂは、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞におけるソトラシブの用量反応曲線である。
図２８は、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞（ＮＳＣＬＣ）におけるソボルシクリブ＋ソトラシブ併用スクリーニングのための３Ｄスフェロイドを示す。ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞の写真は、ソトラシブとボルシクリブの併用で３日間の曝露後に得られた。
図２９Ａ～図２９Ｂは、ＮＣＩ－Ｈ３５８の３Ｄスフェロイドにおける（より高いボルシクリブ濃度での）ボルシクリブ＋ソトラシブとの相乗効果を示す。図２９Ａは、Ｂｌｉｓｓスコアを超える過剰のチャートである。 図２９Ｂは、ウェルの生存率（未処置％）のチャートである。
図３０Ａ～図３０Ｂ－ＣＤＫ９は、ＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩによるＭＹＣの転写およびＭＹＣタンパク質安定性を制御する：（図３０Ａ）Ｐ－ＴＥＦｂによるＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩ駆動のＭＹＣ転写の制御、（図３０Ｂ）ＫＲＡＳ－ＥＲＫ１シグナル伝達経路、およびＳｅｒ６２のリン酸化によるＭＹＣタンパク質安定性の制御を示す概略図。ボルシクリブ処理後にリン酸化が低下したタンパク質は、紫色の丸で囲まれている。ボルシクリブによるＣＤＫ９阻害の点に注目する。 同上。
図３１Ａ～図３１Ｄ－ボルシクリブは、ＭＹＣの転写を制御するＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩ関連タンパク質の急速な下方制御を誘導する：ＭＩＡ Ｐａｃａ－２細胞におけるボルシクリブ感受性のリン酸化プロテオームのランドスケープから、ＭＹＣの転写を制御するリンタンパク質の急速な下方制御を明らかにする。細胞をボルシクリブ（４μＭ）で経時的に処理した。（図３１Ａ）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによるＴＭＴ標識および分析後のペプチド定量の概要。 （図３１Ｂ）リン部位のボルケーノプロット（ｌｏｇ２倍率変化対－ｌｏｇ１０ ｐ値）。大幅に下方制御されているのは赤色である。大幅に上方制御されているのは緑色である（ｐ≦０．０５。倍率変化≧２．０）。 （図３１Ｃ）経時的に有意に下方制御されたリンタンパク質およびリンペプチドの概要。 （図３１Ｄ）ＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩ活性の制御における役割を有する下方制御されたリンタンパク質。
図３２Ａ～図３２Ｂ－ボルシクリブは、ＭＹＣ ｐＳｅｒ６２リン酸化の迅速な阻害を引き起こし、ＭＹＣタンパク質レベルを低下させる。ＭＩＡ Ｐａｃａ－２ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型ＰＤＡＣ細胞におけるｃ－ＭＹＣ、ホスホ－ｃ－ＭＹＣ（Ｓｅｒ６２）、およびアクチンのイムノブロット分析。（図３２Ａ）細胞を、ビヒクル対照、ボルシクリブ（ＶＯＲ、４μｍ）、またはＡＺＤ４５７３（ＡＺＤ、ＣＤＫ９阻害剤、４００ｎＭ）で指定の時間処理した。 （図３２Ｂ）細胞を、様々な濃度のボルシクリブまたはＡＺＤ４５７３で指定の間処理した。相対密度測定値を示す。
図３３Ａ～図３３Ｄ－ボルシクリブは、インビトロおよびインビボでＫＲＡＳ変異癌細胞株の増殖を阻害する：（図３３Ａ）ＫＲＡＳ変異を有する複数の細胞株にわたるボルシクリブＩＣ５０値。ＨＣＴ－１１６（Ｇ１３Ｄ）（図３３Ｂ）、ＳＷ－４８０（Ｇ１２Ｖ）（図３３Ｃ）、またはＨ－４６０（Ｑ６１Ｈ）（図３３Ｄ）腫瘍を有するマウスにおいて、ボルシクリブ（ＶＯＲ）を様々な用量１１～１４日間投与（ｐ．ｏ．）後、経時的な腫瘍成長を示すマウス異種移植片実験。 同上。 同上。 同上。
図３４－ボルシクリブは、インビトロでＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と相乗効果を示す：７２時間後の癌細胞株におけるボルシクリブとＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の併用活性のヒートマップ。細胞株は、ＡＭＧ５１０またはＭＴＲＸ８４９のいずれかと組み合わせたボルシクリブの相乗効果スコアによってランク付けされる。ＨＳＡ、Ｂｌｉｓｓ、およびＬｏｅｗｅ分析を実施して、チャリスアナライザーを使用して相乗効果スコアを生成した。高い相乗効果スコアは、深緑色で表される。中程度の相乗効果スコアは、緑色で表される。低～中程度の相乗効果スコアは白色で表される。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対する細胞感受性は、ＥＣ５０スコアによってランク付けされる。高（＜０．１μＭ）、中（＞０．１μＭ）、低（＞１μＭ）。二つの阻害剤に対する感受性が異なる場合、応答の範囲が与えられる。
図３５Ａおよび図３５Ｂは、固形腫瘍におけるｃ－ＭＹＣ発現の減少を示す：第Ｉ相毎日投与試験で１０個の遺伝子バイオマーカーが評価され、１７／２５人の患者（６８％）でｃ－ＭＹＣ発現が減少した。 同上。
図３６Ａ～図３６Ｃは、肺転移を有する患者におけるＣＲを示す；図３６Ａ：ベースラインＣＴスキャン；図３６Ｂ：試験開始２か月後、公式放射線学的報告書に基づく放射線学的ＣＲ；図３６Ｃ：試験開始１４か月後、患者は１２か月間のみ試験を継続し、ＣＲは１４か月間持続した。 同上。 同上。
図３７Ａ～図３７Ｄは、前臨床モデルにおいて、ボルシクリブが優先的な腫瘍蓄積を示すことを図示している。 同上。 同上。 同上。
図３８Ａおよび図３８Ｂは、ボルシクリブが、ベネトクラクス感受性細胞株および耐性細胞株においてベネトクラクスと相乗効果を示すことを示す。 同上。
好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されているが、このような実施形態は、例示のみによって提供され、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、本開示の記述された実施形態に対する様々な代替手段が用いられてもよい。
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に参照される全ての特許および刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。
本開示は、癌の治療のための併用療法を提供する。特に本開示は、癌を治療するためのＣＤＫ阻害剤と他の抗癌剤との併用療法を提供する。一態様では、本開示は、ＫＲＡＳ変異癌をＣＤＫ阻害剤で追加の治療剤と組み合わせて治療するための組成物および方法を提供する。こうした組み合わせは、癌の治療、特に血液癌、例えば白血病およびリンパ腫の治療において相乗効果をもたらす。
本明細書で使用される一般的な用語は、別段の示唆がない限り、本開示の文脈内で以下の意味を有することが好ましい。したがって、本開示の文脈で使用される一般用語の定義は、本明細書で以下に提供される。
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の参照を含む。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、概して、当業者によって決定される特定の値に対する許容可能な誤差範囲を指し、これは値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存し得る。例えば、「約」は、１または１を超える標準偏差以内を意味することができる。別の方法として、「約」とは、所与の値の最大２０％、最大１０％、最大５％、または最大１％の範囲を意味することができる。別の方法として、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、値の１０倍以内、５倍以内、および２倍以内を意味することができる。
本明細書で使用される場合、用語「少なくとも一つ」は、一つまたは複数を指す。例えば、用語「少なくとも一つの抗癌剤」は、その組み合わせが単一の抗癌剤または複数の抗癌剤を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」または「治療有効量」は、概して、疾患または状態の治療を含むがこれに限定されない、意図される、所定の、または規定された用途に影響を与えるのに十分な、本明細書に記載の化合物の量を指す。治療有効量は、用途（例えば、インビトロまたはインビボ）、または治療される対象および疾患状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度および投与方法に応じて変化し得る。この用語はまた、標的細胞において特定の応答を誘発する用量、例えば、標的タンパク質の増殖の減少または活性の下方制御に適用され得る。特定の用量は、選択された特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、およびそれが輸送される物理的送達システムに応じて変化し得る。
本明細書で使用される場合、用語「遊離塩基用量」は、塩換算係数を使用して薬物の塩の量で置換することができる、その遊離塩基形態における薬物の量を指す。
本明細書で使用される場合、用語 「薬学的に許容可能な」は、担体、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、製剤の他の成分と互換性があり、そのレシピエントに有害ではないことを意味する。また、「薬学的に許容可能な」とは、組成物または剤形が、妥当な利益／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴わない動物またはヒトでの使用に適した、健全な医学的判断の範囲内であることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「併用」または「薬学的併用」は、抗癌剤の併用投与を指す。本開示の組み合わせは、ＣＤＫ阻害剤、例えば、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物、および少なくとも追加の治療剤、例えば、抗癌剤を含み、抗癌剤は、例えば、同時または順次、それを必要とする対象に投与されてもよい。用語「ＱＤ」、「ｑｄ」、または「ｑ．ｄ．」 は、ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ、一日一回、または毎日一回を意味する。用語「ＢＩＤ」、「ｂｉｄ」、または「ｂ．ｉ．ｄ．」 は、ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ、一日二回、または毎日二回を意味する。用語「ＴＩＤ」、「ｔｉｄ」、または「ｔ．ｉ．ｄ．」 は、ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ、一日三回、または毎日三回を意味する。用語「ＱＩＤ」、「ｑｉｄ」、または「ｑ．ｉ．ｄ．」 は、ｑｕａｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ、一日四回、または毎日四回を意味する。
本明細書で使用される用語としての「治療効果」は、上述の治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防効果は、疾患または状態の出現を遅延または除去すること、疾患または状態の症状の発症を遅延または除去すること、疾患または状態の進行を遅延、停止、または逆転させること、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
用語「固体形態」は、結晶性遊離塩基および結晶性塩を含む、結晶性固体形態または相を指し得る。
本明細書で使用される場合、用語「同時投与」、「同時投与すること」、「併用して投与された」、「併用して投与すること」は、対象に二つ以上の薬剤を投与することを含み、その結果、薬剤および／またはその代謝物の両方が対象に同時に存在する。同時投与には、別個の組成物における同時投与、別個の組成物における異なる時点での投与、または二つ以上の薬剤が存在する組成物における投与が含まれる。
用語「有効量」または「治療有効量」は、疾患の治療を含むがこれに限定されない、意図される用途に影響を与えるのに十分な、本明細書に記載の化合物または化合物の組み合わせの量を指す。治療有効量は、意図される用途（インビトロまたはインビボ）、または治療される対象および疾患状態（例えば、対象の体重、年齢、および性別）、疾患状態の重症度、当業者によって容易に決定できる投与方法などに応じて変化し得る。この用語はまた、標的細胞において特定の応答（例えば、ＣＤＫ阻害）を誘発する用量にも適用される。特定の用量は、選択された特定の化合物、従うべき投与レジメン、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および化合物が輸送される物理的送達システムに応じて変化する。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、フマル酸、マレイン酸塩、リン酸塩、Ｌ－タルト酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、ゲンチシン酸塩、シュウ酸塩、硫酸対イオンなどを含む、様々な有機および無機対イオンから誘導される塩を指す。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成され得る。
「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散剤、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤を含むことが意図される。任意の従来的な媒体または薬剤が活性成分と互換性がない場合を除いて、本開示の治療用組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分も、記載される組成物に組み込まれ得る。
用語「インビボ」は、対象の体内で起こる事象を指す。
用語「インビトロ」は、対象の体外で起こる事象を指す。インビトロアッセイは、生存または死滅した細胞が用いられる細胞ベースのアッセイを包含し、無傷の細胞が用いられない無細胞アッセイも包含し得る。
用語「顆粒外」は、顆粒の外側にある物質、例えば、顆粒（造粒プロセスによって形成される多粒子成形体）に添加され、顆粒と物理的に混合されるが、顆粒内には含有されない物質を指す。
用語「顆粒内」は、顆粒（造粒プロセスによって形成される多粒子成形体）内にある物質を指す。顆粒は、湿式造粒法（すなわち、水分または蒸気、熱、溶融、凍結、発泡、および他のプロセスを使用して調製される）または乾式造粒法などのプロセスによって形成され得る。
用語「酸味料」は、酸性度を増加させる物質を指す。
用語「透過」または「透過モード」は、粉末Ｘ線回折と併せて使用される場合、透過（デバイ－シェラー法としても知られる）サンプリングモードを指す。用語「反射」または「反射モード」は、粉末Ｘ線回折と併せて使用される場合、反射（ブラッグ－ブレンターノ法としても知られる）サンプリングモードを指す。
別段の記載がない限り、本明細書に描写される化学構造は、一つまたは複数の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、一つまたは複数の水素原子が重水素もしくはトリチウムで置換された化合物、または一つまたは複数の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素で置換された化合物は、本開示の範囲内である。
例えば、分子量または化学式などの物理的または化学的な特性を記述するために範囲が本明細書で使用される場合、範囲のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ、ならびにその中の特定の実施形態が含まれることが意図される。数値または数値範囲を指す場合の「約」または「およそ」という用語の使用は、言及される数値または数値範囲が、実験変動範囲内（または統計的実験誤差内）の近似であることを意味し、したがって、数値または数値範囲は、例えば、記載された数値または数値範囲の１％～１５％の間で変化し得る。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」もしくは「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、例えば、記載される特徴から「なる」または「本質的になる」任意の物質組成、方法またはプロセスの実施形態などのそれらの実施形態を含む。
本明細書で使用される場合、用語「相乗的な」または「相乗効果」または「相乗作用」は、概して、組成物の組み合わせの一つまたは複数の効果が、各成分単独の一つまたは複数の効果よりも大きく、または各成分単独の一つまたは複数の効果の総和よりも大きくなり得る効果を指す。相乗効果は、成分の一つを単独で投与した場合の対象への効果、または個別に投与した場合の各成分の相加効果よりも、約１０％以上、２０％以上、３０％以上、５０％以上、７５％以上、１００％以上、１１０％以上、１２０％以上、１５０％以上、２００％以上、２５０％以上、３５０％以上、または５００％以上であり得る。効果は、本明細書に記載される測定可能な効果のいずれかとすることができる。有利には、併用した場合の薬剤間のこのような相乗効果は、一方または両方の薬剤のより低用量の使用を可能にし、同じ用量でより高い効果を提供し、多剤耐性の蓄積を防止または遅延させ得る。Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ法の組み合わせ指数（ＣＩ）を使用して、併用する薬剤の相乗効果、相加効果または拮抗作用効果を決定することができる。ＣＩ値が１未満の場合、組み合わせで使用される化合物間に相乗効果があり、ＣＩ値が１に等しい場合、組み合わせで使用される化合物間に相加効果があり、ＣＩ値が１より大きい場合、拮抗効果がある。相乗効果は、医薬組成物の薬剤を共製剤することによって達成され得る。相乗効果は、同時または順次投与される別個の製剤として二つ以上の薬剤を投与することによって達成され得る。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の特定の段階で活性化される酵素のファミリーである。ＣＤＫは、触媒サブユニット（実際のサイクリン依存性キナーゼまたはＣＤＫ）および制御サブユニット（サイクリン）からなる。少なくとも９種類のＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９など）と、少なくとも１５種類の異なる種類のサイクリン（サイクリンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、Ｈなど）がある。細胞周期の各ステップは、このようなＣＤＫ複合体によって制御される：Ｇ１／Ｓ転移（ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１－Ｄ３、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３）、Ｓ相（ＣＤＫ２／サイクリンＡ）、Ｇ２相３０（ＣＤＫ１／サイクリンＡ）、Ｇ２／Ｍ 転移相（ＣＤＫ１／サイクリンＢ）。
本明細書で使用される場合、用語「ＣＤＫ阻害剤」は、一つまたは複数のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害することができる薬剤を指す。これらのキナーゼの異常な発現および過剰発現は、癌などの多くの疾患状態で実証されている。本開示の文脈において、本明細書に記載の薬学的組み合わせのＣＤＫ阻害剤は、式Ｉ、Ｉａ、もしくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。本開示の化合物は、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、およびＣＤＫ９／サイクリンＴ１のうちの一つまたは複数を特異的に阻害し得る。特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１またはＣＤＫ９を特異的に阻害する。
癌、例えば、白血病、リンパ腫および乳癌の治療のための併用療法が本明細書に開示されている。本明細書に記載される方法および組成物は、式Ｉ、Ｉａ、もしくはＩｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩などのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を含み得る。
特定の実施形態では、本開示のＣＤＫ阻害剤は、米国特許第７，２７１，１９３号、第７，９１５，３０１号、第８，３０４，４４９号、第７，８８４，１２７号、第８，５６３，５９６号に開示されている化合物によって表され、それら各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、本開示のＣＤＫ阻害剤は、式Ｉによって表され、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、任意で置換されたフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してヒドロキシおよびＯＲ８から選択され、Ｒ８は任意で置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルであり、
Ｒ４は、任意で置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルであり、
Ｒ９は、水素または任意で置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルである。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物または塩は、式Ｉａによって表される。
式ＩまたはＩａの化合物または塩の特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、およびＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換される。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロおよびＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換される。特定の実施形態では、Ｒ１は２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニルである。
用語「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみから成り、不飽和を含有しない直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１～５個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１～３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１～２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１個の炭素原子（すなわち、Ｃ１アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、５～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５－Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、２～５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、３～５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ５アルキル）を含む。特定の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。本明細書に別途具体的に記載されない限り、アルキル基は、本明細書に記載の置換基などの一つまたは複数の置換基によって任意に置換される。
用語「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、アルキルは、上記に定義されるアルキル鎖である。
用語「アミノ」は、基－ＮＲ’Ｒ”を指し、Ｒ’およびＲ” は独立して、水素、およびアルキル、ヒドロキシル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのうちのいずれか一つは、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、およびニトロなどの一つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよい。
アルキルなどの化学部分と共に使用されるとき、「Ｃｘ－ｙ」という用語は、鎖中にｘ～ｙの炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃｘ－ｙアルキル」は、置換または非置換の飽和炭化水素基を指し、これは、鎖中にｘ～ｙの炭素を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含み、例えばトリフルオロメチルおよび２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む。
用語「ハロアルキル」は、一つまたは複数のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－クロロメチル－２－フルオロエチルなどによって置換されるアルキル基を指す。一部の実施形態では、ハロアルキルのアルキル部分は、本明細書に記載されるようにさらに任意で置換される。
用語「ヒドロキシアルキル」は、一つまたは複数のヒドロキシラジカル、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジヒドロキシメチルなどによって置換されるアルキル基を指す。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキルのアルキル部分は、本明細書に記載されるようにさらに任意で置換される。
式ＩまたはＩａの化合物または塩の特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してヒドロキシおよびＯＲ８から選択され、式中、Ｒ８は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意で置換されるＣ１－Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、各発生でのＲ８は、任意で置換されたＣ１－Ｃ６－アルキル、例えば任意で置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してヒドロキシである。
式ＩまたはＩａの化合物または塩の特定の実施形態では、Ｒ４は、任意で置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルであり、Ｒ４は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、およびニトロから選択される一つまたは複数の置換基で任意で置換されている。特定の実施形態では、Ｒ４は、任意で置換されたＣ１－Ｃ２－アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４はヒドロキシアルキル、例えば、２－ヒドロキシメチルである。
式ＩまたはＩａの化合物または塩の特定の実施形態では、Ｒ９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、およびニトロで任意に置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ９は、任意で置換されたＣ１－Ｃ２－アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ９はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ９は水素である。
式ＩまたはＩａの化合物または塩に関する特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、（＋）－トランス－２－（２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニル）－８－（２－ヒドロキシメチル－１－メチル－ピロリジン－３－イル）－５，７－ジメトキシ－クロメン－４－オン；（＋）－トランス－２－（２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－（２－ヒドロキシメチル－１－メチルピロリジン－３－イル）－クロメン－４－オン；および（＋）－トランス－２－（２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－（２－ヒドロキシメチル－１－メチル－ピロリジン－３－イル）－クロメン－４－オン塩酸塩から選択される化合物または薬学的に許容可能な塩である。
特定の実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物は、式Ｉｂによって表され、
またはその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物は、塩酸塩などの酸付加塩の形態である。
特定の実施形態では、本開示のＣＤＫ阻害剤は、国際出願第ＷＯ２０２０／２１０７６０号（ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０２７８４７）に開示されている式Ｉｂ（すなわち、ボルシクリブ）の多形であり、これは参照により本明細書に組み込まれる。
用語「置換」は、構造の一つまたは複数の炭素またはヘテロ原子上で水素を置換する置換基を有する部分を指す。当然のことながら、「置換」または「で置換」は、こうした置換が置換原子および置換基の許容原子価に従うだけでなく、転位、環化、脱離などの形質転換を容易には受けない安定した化合物を表すという暗黙の条件を含む。本明細書で使用される場合、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容される置換基は、有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環および複素環、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、一つまたは複数の同一または異なる置換基であってもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有してもよい。
置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（チオエステル、チオ酢酸塩、またはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族および複素芳香族部分を含むことができる。一部の実施形態では、置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２）；およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルを含むことができ、これらのいずれかがアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２）；式中、各Ｒａは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、各Ｒａは、原子価が許せば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２）によって任意で置換されてもよく；式中、各Ｒｂは独立して、直接結合または直鎖または分岐鎖アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖から選択され、各Ｒｃは、直鎖または分岐鎖アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖である。
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造手順は、ＰＣＴ特許公開ＷＯ２００４００４６３２（米国特許第７，２７１，１９３号に相当）およびＰＣＴ特許公開ＷＯ２００７１４８１５８に見出すことができる。
本開示は、本明細書に記載の任意の化合物、例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩を形成するために化合物に添加される酸は、有機酸または無機酸であってもよい。塩基付加塩を形成するために化合物に添加される塩基は、有機塩基または無機塩基であってもよい。一部の事例では、薬学的に許容可能な塩は金属塩である。一部の事例では、薬学的に許容可能な塩はアンモニウム塩である。
酸付加塩は、本明細書に記載の化合物への酸の付加から生じ得る。一部の事例では、酸は有機である。一部の事例では、酸は無機である。好適な酸の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、桂皮酸、マンデル酸、２－フェノキシ安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、エンボン酸、フェニル酢酸、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、２－ホスホグリセリン酸、３－ホスホグリセリン酸、グルコース－６－リン酸、およびアミノ酸が挙げられる。
金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の添加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩などの塩基性対イオンと対の金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または主族金属とすることができる。一部の実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
一部の実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
アンモニウム塩は、本明細書に記載の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの添加から生じ得る。好適な有機アミンの非限定的な例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、イミダゾール、ピラジン、ピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン、クロロプロカイン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ－メチルグルカミンが挙げられる。
適切なアンモニウム塩の非限定的な例としては、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、ピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）塩、エチレンジアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、プロカイン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ－メチルグルカミン塩が挙げられる。
好適な酸付加塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、炭酸塩、重炭酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート（ｓａｃｃａｒａｔｅ）塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブチレート塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、２－フェノキシ安息香酸塩、２－アセトキシ安息香酸塩、エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）塩、フェニル酢酸塩、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、４－メチルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩、２－ホスホグリセリン酸塩、３－ホスホグリセリン酸塩、グルコース－６－リン酸塩、およびアミノ酸塩が挙げられる。
本明細書に記載される化合物、例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物および塩は、場合により、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性体として存在し得る。本明細書に提示される化合物には、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態ならびにそれらの適切な混合物が含まれる。立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、またはジアステレオマーを形成し、再結晶化によって分離することによって、またはクロマトグラフィー、またはそれらの任意の組み合わせによって行われてもよい。（Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、参照により本開示のために本明細書に組み込まれる）。立体異性体は、立体選択的合成によっても得られ得る。
本明細書に記載される化合物、例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物および塩は、非結晶性形態ならびに結晶性形態（多形としても知られる）の使用を含む。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物も、本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されているとみなされる。
本明細書に記載される化合物、例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物および塩は、その天然の同位体存在量を示す化合物、および原子のうちの一つまたは複数が、同じ原子番号を有するが、主に自然界に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体において人工的に濃縮される化合物を含む。本開示の化合物の全ての同位体変動は、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に含まれる。例えば、水素は、１Ｈ（プロチウム）、２Ｈ（重水素）、および３Ｈ（トリチウム）と示される、三つの天然同位体を有する。プロチウムは、自然界でもっとも豊富な水素の同位体である。重水素の濃縮は、インビボでの半減期および／または曝露の増加などの特定の治療上の利点をもたらすか、またはインビボでの薬物の排泄および代謝経路の調査に有用な化合物を提供し得る。同位体濃縮化合物を調製してもよい。
本明細書に記載される化合物、例えば、化合物が炭素－炭素二重結合または炭素－窒素二重結合を有する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂの化合物および塩は、該当する場合、Ｚ－またはＥ－形態（またはシス－またはトランス－形態）で存在し得る。さらに、いくつかの化学実体は、様々な互変異性体で存在し得る。別段の指定がない限り、本明細書に記載される化学実体は、全てのＺ－、Ｅ－および互変異性体も同様に含有することが意図される。
特定の事例では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグであってもよく、例えば、親化合物中に存在するカルボン酸はエステルとして提示される。用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本開示の医薬剤、すなわち親化合物に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一つの方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を明らかにする、一つまたは複数の選択された部分を含むことである。特定の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の特定の標的細胞における酵素活性など、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたは炭酸塩（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたは炭酸塩）は、本開示の好ましいプロドラッグである。
プロドラッグは、一部の状況では親薬物よりも投与しやすいため、多くの場合に有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親はそうではない可能性がある。プロドラッグは、親薬物と比較して化合物の細胞透過性を強化するのに役立ち得る。例えば、プロドラッグは、親化合物を超える細胞透過性の改善を有し得る。プロドラッグはまた、親薬物を超える医薬製剤における溶解性の改善を有し得る。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、医薬剤の親油性を増加させる。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。
特定の実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、例えば、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物または塩を、追加の治療剤、例えば、抗癌剤と組み合わせて使用してもよい。一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤であってもよい。
結晶性形態
一実施形態では、本開示は、式Ｉｂ（すなわち、ボルシクリブ）の結晶性固体形態を提供する。一実施形態では、本開示は、ボルシクリブ遊離塩基の結晶性固体形態を提供する。一実施形態では、本開示は、ボルシクリブ塩の結晶性固体形態を提供する。本開示は、例えば結晶形態などのボルシクリブの多形を提供する。一部の実施形態では、多形は、遊離塩基ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、多形は、１，５－ナフタレンジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸などから選択される酸に対応する対イオンを含むボルシクリブ塩を含む。
本明細書に記載される任意の結晶性形態は、Ｘ線回折によって特徴付けられ得る。一部の実施形態では、Ｘ線回折は、Ｘ線粉末回折を指す。一部の実施形態では、Ｘ線回折は、透過モードまたは反射モードを使用して測定されてもよい。一実施形態では、本明細書の任意の実施形態のＸ線回折パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、本明細書の任意の実施形態のＸ線回折パターンは、反射モードで測定される。測定条件（機器、試料調製、または使用される機器など）に応じて、一つまたは複数の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが取得され得ることが当技術分野で知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件および試料調製に応じて変化し得ることが一般的に知られている。例えば、Ｘ線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、供試される試料の配向に応じて、および使用される機器の種類および設定に基づいて変化し得ることを認識するであろう。当業者はまた、反射の位置は、試料が回折計に載る正確な高さ、試料の表面平面性、および回折計のゼロ校正によって影響され得ることを認識するであろう。したがって、当業者であれば、本明細書に提示される回折パターンデータは、絶対的なものとして解釈されるものではなく、本明細書に開示したものと実質的に同じ粉末回折パターンを提供する任意の結晶性形態は、本開示の範囲内であると理解するであろう。詳細については、Ｊｅｎｋｉｎｓ ａｎｄ Ｓｎｙｄｅｒ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９６を参照のこと。
異なる結晶性形態は、非結晶性形態と比較して、熱力学的安定性の向上、溶解速度の向上、胃および胃環境における性能の向上（より高いｐＨへの変化時の溶液からの沈殿の回避または低減を含む）、哺乳動物における曝露の向上、および患者に適した最終製品への薬物の配合のための優れた加工可能性などの驚くべき利点を提供し得る。
一実施形態では、本開示は、以下から選択される一つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、マロン酸ボルシクリブの結晶形態、および／またはマロン酸ボルシクリブの多形結晶形態（Ｍａｏ１）を提供する。
一部の実施形態では、各ピークは独立して、±０．１°、±０．２°、または±０．３°の変動を含み得る。
一実施形態では、本開示は、以下から選択される一つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、シュウ酸ボルシクリブの結晶形態、および／またはシュウ酸ボルシクリブの多形結晶形態（Ｏｘａ１）を提供する。
一部の実施形態では、各ピークは独立して、±０．１°、±０．２°、または±０．３°の変動を含み得る。
一実施形態では、本開示は、以下から選択される一つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、リン酸ボルシクリブの結晶形態、および／またはリン酸ボルシクリブの多形結晶形態（Ｐｈｏ１）を提供する。
一部の実施形態では、各ピークは独立して、±０．１°、±０．２°、または±０．３°の変動を含み得る。
一部の実施形態では、本開示は、７．３０°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．０６°±０．２°、１５．１８°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．５４°±０．２°、２２．２２°±０．２°、２３．３８°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．９８°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２７．２６°±０．２°、２８．５０°±０．２°、および３２．８２°±０．２°２θから選択された一つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ボルシクリブの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、マロン酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、水和マロン酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、無水マロン酸ボルシクリブを含む。
一部の実施形態では、本開示は、５．０６°±０．２°、６．４２°±０．２°、９．３４°±０．２°、１０．１４°±０．２°、１２．３０°±０．２°、１３．６６°±０．２°、１４．１４°±０．２°、１５．８２°±０．２°、１７．０２°±０．２°、１９．７４°±０．２°、２０．３８°±０．２°、２１．８２°±０．２°、２２．６６°±０．２°、２４．６２°±０．２°、２５．７８°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２８．６６°±０．２°、および２９．９８°±０．２°２θから選択された一つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ボルシクリブの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、水和ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、無水ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む。
一部の実施形態では、本開示は、４．９４°±０．２°、６．７８°±０．２°、９．３４°±０．２°、１０．９４°±０．２°、１２．７０°±０．２°、１３．３８°±０．２°、１４．９０°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５４°±０．２°、１８．８２°±０．２°、２２．０２°±０．２°、２３．９８°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．３０°±０．２°、２６．６６°±０．２°、および２９．９８°±０．２°２θから選択された一つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ボルシクリブの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、リン酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、水和リン酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、無水リン酸ボルシクリブを含む。
一部の実施形態では、本開示は、６．８６°±０．２°、１２．６６°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．７４°±０．２°、１５．９８°±０．２°、１９．３８°±０．２°、２３．９４°±０．２°、２４．７８°±０．２°、および２５．９４°±０．２°２θから選択された一つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ボルシクリブの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、シュウ酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、水和シュウ酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、無水シュウ酸ボルシクリブを含む。
一部の実施形態では、本開示は、９．０２°±０．２°、１０．５０°±０．２°、１１．０６°±０．２°、１２．３０°±０．２°、１２．８２°±０．２°、１３．９０°±０．２°、１４．８２°±０．２°、１５．３０°±０．２°、１５．９４°±０．２°、１７．２６°±０．２°、１９．３４°±０．２°、２０．６２°±０．２°、２２．１８°±０．２°、２２．８６°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２５．４２°±０．２°、２５．８６°±０．２°、２７．３８°±０．２°、および２８．６６°±０．２°２θから選択された一つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、ボルシクリブの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、Ｘ線回折パターンは、上記のピーク群から選択される、少なくとも一つのピーク、少なくとも二つのピーク、少なくとも三つのピーク、少なくとも四つのピーク、少なくとも五つのピークなどを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、ナパジシル酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、水和ナパジシル酸ボルシクリブを含む。一部の実施形態では、結晶形態は、無水ナパジシル酸ボルシクリブを含む。
特定の実施形態では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性リンパ腫（ＡＬＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などの白血病である。特定の実施形態では、血液癌は、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫などの非ホジキンリンパ腫である。Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫を含む。Ｔ細胞リンパ腫には、前駆Ｔ型リンパ芽球性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、くすぶり慢性、急性、およびリンパ腫の亜型を持つ成人Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、亜型ＩおよびＩＩを有する腸疾患関連腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、ならびに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が含まれる。本開示の組み合わせは、本明細書に記載される血液癌を治療するために使用され得る。
用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、本明細書で使用される場合、予防的および／または治療的に、疾患または症状の緩和、軽減または改善、追加の症状の予防、症状の根本原因の改善または予防、疾患または状態の阻害、例えば、疾患または状態の発症の阻止、疾患や状態の緩和、疾患または状態の退行、疾患または状態によって引き起こされる状態の緩和、または疾患または状態の症状の停止を含み得る。
本開示は、それを必要とする対象における癌の再発を予防または低減する方法を提供する。特定の実施形態では、疾患または障害に関連する用語「予防する」または「予防すること」は、統計試料において、未処置対照試料と比較して、治療された試料における障害または状態の発生を減少させるか、または未処置対照試料と比較して、障害または状態の一つまたは複数の症状の発症を遅らせるか、または重症度を軽減する化合物または組み合わせを指し得る。本方法は、最小残存病変を治療するために、および／または維持療法として、例えば、別の癌治療の中止後の延長または拡張療法として、本明細書に記載される併用療法を投与することを含む。例えば、併用療法は、化学療法、放射線療法、および／または手術などの別の癌療法の停止後に投与され得る。
特定の態様では、プロテアソーム阻害剤は、本開示のＣＤＫ阻害剤、例えば、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂのいずれか一つの化合物または塩と組み合わせてもよく、または組み合わせて使用してもよい。真核細胞では、ユビキチン（Ｕｂ）－プロテアソーム経路（ＵＰＳ）は、Ｕｂ改変およびそれに続くタンパク質基質の分解を伴う。ＵＰＳは、転写因子、細胞周期調節タンパク質、および様々な細胞プロセスに関与する因子を含む、多くの細胞調節タンパク質のレベルを制御する。ＵＰＳ経路の共通する特徴は、高度に保存されたＵｂが、一連の酵素、すなわちＥ１ Ｕｂ活性化酵素、Ｅ２ Ｕｂ結合酵素、およびＥ３ Ｕｂリガーゼを介して標的タンパク質に共有結合していることである。Ｅ１はまずＵｂを起動し、Ｅ２に転送する。Ｅ２酵素から、Ｕｂは、標的タンパク質に直接、またはＥ３ Ｕｂリガーゼを介して間接的に転送される。ポリユビキチン化タンパク質は、複数のタンパク質分解活性を有する大きな複合体である２６Ｓプロテアソームによって認識され、分解される。
本明細書に記載の併用療法は、それを必要とする対象における転移の可能性を低減することができる。一部の実施形態では、転移は固形腫瘍である。一部の実施形態では、転移は液体腫瘍である。液体腫瘍である癌は、例えば、血液、骨髄、およびリンパ節で発生するものであって、例えば、白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、黒色腫、および多発性骨髄腫を含み得る。白血病には、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病が含まれる。固形腫瘍である癌には、例えば、前立腺癌、精巣癌、乳癌、脳腫瘍、膵癌、結腸癌、甲状腺癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、カポジ肉腫、皮膚癌、扁平上皮癌、腎癌、頭頸部癌、咽頭癌、鼻、口、喉の湿った粘膜層に形成される扁平上皮癌、膀胱癌、骨肉腫、子宮頸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝癌、および腎臓癌が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法によって治療される状態は、黒色腫細胞、前立腺癌細胞、精巣癌細胞、乳癌細胞、脳腫瘍細胞、膵癌細胞、結腸癌細胞、甲状腺癌細胞、胃癌細胞、肺癌細胞、卵巣癌細胞、カポジ肉腫細胞、皮膚癌細胞、腎臓癌細胞、頭頸部癌細胞、咽頭癌細胞、扁平上皮癌細胞、膀胱癌細胞、骨肉腫細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜癌細胞、食道癌細胞、肝癌細胞、または腎臓癌細胞の転移である。
本明細書に記載される方法はまた、転移性癌腫瘍の進行を阻害するためにも使用され得る。癌の非限定的な例としては、副腎皮質癌、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、肛門癌、虫垂癌、基底細胞癌、小児基底細胞癌、膀胱癌、小児膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、小児星細胞腫、小児脳幹神経膠腫、小児中枢神経系非定型奇形様／棒状体腫瘍、小児中枢神経系胚芽腫、小児中枢神経系胚細胞性腫瘍、小児頭蓋咽頭腫脳腫瘍、小児上衣腫脳腫瘍、乳癌、小児気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、原発不明癌、原発不明小児癌、小児心臓腫瘍、子宮頸癌、小児子宮頸癌、小児脊索腫、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、小児結腸直腸癌、肝外胆管癌、腺管上皮癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、食道癌、小児食道癌、小児感覚神経芽腫、眼癌、骨悪性線維性組織球腫、胆嚢癌 胃（ｇａｓｔｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、小児胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小児消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小児頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、小児頭頸部癌、肝細胞癌、下咽頭癌、腎臓癌、腎細胞腎臓癌、ウィルムス腫瘍、小児腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、小児喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ｃｍｌ）、有毛細胞白血病、口唇癌、肝癌（原発性）、小児肝癌（原発性）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳ）、黒色腫、小児黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、小児悪性中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、ＮＵＴ遺伝子関与正中線癌、口腔癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成新生物、骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔癌、上咽頭癌、小児上咽頭癌、神経芽腫、口腔癌、小児口腔癌、中咽頭癌、卵巣癌、小児卵巣癌、上皮性卵巣癌、低悪性度腫瘍卵巣癌、膵癌、小児膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、小児乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、小児胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂移行細胞癌、網膜芽細胞腫、唾液腺癌、小児唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、小児横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、小児皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、小腸癌、扁平上皮癌、小児扁平上皮癌、精巣癌、小児精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、小児甲状腺癌、尿管移行細胞癌、尿道癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、およびワルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられる。
本明細書に記載の併用療法は、放射線療法などの他の療法と併用されてもよい。化学療法および放射線療法の治療レジメンは、薬物療法とそれに続く非薬物療法の有限のサイクル数を含むか、または化学療法もしくは放射線療法が投与される有限の時間枠を含むことができる。プロトコールは、治療される対象と併せて、臨床試験、薬物ラベル、および臨床スタッフによって決定され得る。化学療法もしくは放射線療法のサイクル数、または化学療法もしくは放射線療法のレジメンの総時間は、癌療法に対する対象の応答に応じて変化し得る。本明細書に記載の医薬剤は、化学療法または放射線療法の治療レジメンが完了した後に投与することができる。
一部の態様では、本明細書に記載の組み合わせは、それを必要とする対象を治療するために利用することができる。一部の事例では、本明細書に開示される方法および組成物によって治療される対象は、ヒト対象であってもよい。本明細書に開示される方法および組成物によって治療される対象は、非ヒト動物であってもよい。非ヒト動物の非限定的な例としては、非ヒト霊長類、家畜動物、家庭用ペット、および実験動物が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、別個の薬剤として投与されてもよく、または単一の医薬組成物に組み合わされてもよい。
特定の実施形態では、本開示は、例えば、経口または非経口投与のための医薬組成物を提供し、この組成物は、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物または塩を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの量で、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物または塩を含む。例えば、本開示の医薬組成物は、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、または約５００ｍｇの式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物を含んでもよい。本明細書に記載の化合物、例えば、塩の形態で医薬組成物に配合された式Ｉｂの化合物の場合、化合物の量は、塩形態の重量ではなく、遊離塩基の重量を反映し得る。特定の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物または塩の医薬組成物は、追加の抗癌剤を含まない。特定の実施形態では、医薬組成物は、追加の抗癌剤を含む。
本開示の化合物の治療有効量、例えば、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物または塩は、対象体重１ｋｇ当たりの化合物のｍｇとして表され得る。一部の実例では、治療有効量の用量は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇであり得る。本明細書に記載の化合物、例えば、塩の形態で医薬組成物に配合された式Ｉｂの化合物の場合、化合物の治療有効量は、塩形態の重量ではなく、遊離塩基の重量を反映し得る。
特定の実施形態では、本開示は、例えば、経口または非経口投与のための医薬組成物を提供し、この組成物は、追加の治療剤、例えば、抗癌剤を、少なくとも約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約８０００ｍｇの量で含む。例えば、本開示の医薬組成物は、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９８０ｍｇ、または約１０００ｍｇの追加の治療剤、例えば、抗癌剤を含み得る。
本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固形形態の投与量は、治療される哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の処分、および処方医師の裁量に依存する。しかしながら、有効用量は、単回または分割投与で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１～約１００ｍｇの範囲、例えば、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトの場合、これは約０．０５～７ｇ／日、例えば約０．０５～約２．５ｇ／日となる。一部の実例では、前述の範囲の下限を下回る用量レベルでも十分すぎる場合があるが、他の事例では、例えば、そのようなより大用量を、数回の少用量に分割して一日を通して投与することによって、有害な副作用を引き起こすことなく、さらに大用量を使用することもできる。
選択された実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態が、単回投与される。典型的には、こうした投与は、活性医薬成分を迅速に導入するために、注射、例えば静脈内注射によって行われる。しかしながら、必要に応じて他の経路を使用してもよい。本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の単回投与も、急性状態の治療に使用され得る。
選択された実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態が、複数回投与される。投与は、一日約一回、二回、三回、四回、五回、六回、または六回超であってもよい。投与は、月に一回、二週間に一回、週に一回、または隔日で一回であってもよい。他の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態が、一日約１回～一日約６回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の投与は、約７日未満にわたって継続する。さらに別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、二か月、六か月、または一年を超えて継続する。一部の事例では、連続投与は、必要に応じて達成され、維持される。一実施形態では、ボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
本開示の活性医薬成分の投与は、必要に応じて継続することができる。選択された実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、または２８日を超えて投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態は、２８日、１４日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日未満投与される。選択された実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態は、例えば、慢性効果の治療のために、継続的に慢性的に投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブの有効用量は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４５ｍｇ～約５５ｍｇ、約４８ｍｇ～約５２ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ～約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇ、または約１９８～約２０２ｍｇの範囲内である。一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の有効用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の有効用量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇである。一部の実施形態では、ボルシクリブ遊離塩基の固体形態、またはその計算された塩および／または塩多形相当量の有効な一日用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇである。一部の実施形態では、ボルシクリブ遊離塩基の固体形態、またはその計算された塩および／または塩多形相当量の有効な一日用量は、当業者によって決定される耐容量であり、例えば、約２５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約３２５ｍｇ未満、約３５０ｍｇ未満、約３７５ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約４２５ｍｇ未満、約４５０ｍｇ未満、約４７５ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満である。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。一部の実施形態では、用量は、一日用量を指す。当業者が理解するように、正確な量および／または用量は、原薬アッセイ（無水、無溶媒ベースの遊離塩基）に対して補正することができる。塩換算係数はまた、当業者によって導出され得る。例えば、マロン酸塩換算係数は０．８１８７であり、その結果、６１．０７ｍｇのマロン酸ボルシクリブは、５０ｍｇのボルシクリブ遊離塩基と等しく、１２１．１４ｍｇのマロン酸ボルシクリブは、１００ｍｇのボルシクリブ遊離塩基と等しくなる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブの有効用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ～約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ～約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ～約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．１５ｍｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ～約３．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ～約３．３ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ～約３．１５ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、または約２．８５ｍｇ／ｋｇ～約２．９５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の有効用量は、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、または約３．６ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態は、一日一回（ＱＤ）５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇを含む、一日一回（ＱＤ）１０～４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態は、一日二回（ＢＩＤ）５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇを含む、一日二回（ＢＩＤ）１０～４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態は、一日三回（ＴＩＤ）５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇを含む、一日三回（ＴＩＤ）１０～４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の有効量は、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、または吸入剤としてなどの同様の有用性を有する活性医薬品成分の許容される投与様式のいずれかによって、単回投与または複数回投与のいずれかで投与され得る。
本明細書に記載の組成物および方法は、酸還元剤の効果を克服するために使用することができる。酸還元剤は、哺乳動物における弱酸性薬物の曝露を大幅に制限することができる。Ｓｍｅｌｉｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１３、１０、４０５５－４０６２。酸還元剤としては、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、およびイラプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、シメチジン、ラニチジン、およびファモチジンなどのＨ２受容体拮抗薬、およびアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの重炭酸塩、炭酸塩、および水酸化物などの制酸剤、ならびに制酸剤と胃液分泌機構を標的とする薬剤との混合物が挙げられる。酸還元剤の影響を克服することは、癌、炎症性疾患、免疫疾患、および自己免疫性疾患を有する患者の治療において重要な課題である。これらの患者は、多くの場合、その状態に伴う胃の炎症ために酸還元剤を併用する。なぜなら、酸還元剤は、北米および西ヨーロッパで最も一般的に処方される薬の一部だからである。最近承認された経口癌治療薬は、ｐＨ依存性の溶解性を有し、したがって酸還元剤に関する潜在的な薬物間相互作用を有する。癌患者において、２０～３３％の全患者が何らかの形態の酸還元剤を使用していると推定される。膵癌または消化器癌などの特定の癌では、酸還元剤の使用は、患者の６０～８０％と高い。Ｓｍｅｌｉｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１３、１０、４０５５－４０６２。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形、および酸味料を含む、ボルシクリブを含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、およびフマル酸、酒石酸、アスコルビン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブと、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸およびＤ－アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（別名、Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦ）、Ｃａｒｂｏｍｅｒ ９４１（ポリアクリル酸）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される酸味料とを含む。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。一実施形態では、酸味料は顆粒外である。一実施形態では、酸味料は顆粒内である。
アルギン酸は、β－Ｄ－マンヌロン酸（Ｍ）およびα－Ｌ－グルロン酸（Ｇ）が、１～４個のグリコシド結合によって連結した多糖類コポリマーである。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブと、アルギン酸またはその塩である酸味料とを含み、アルギン酸またはその塩は、０．１～０．５、０．２～０．６、０．３～０．７、０．４～０．８、０．５～０．９、０．６～１．０、０．７～１．１、０．８～１．２、０．９～１．３、１．０～１．４、１．１～１．５、１．２～１．６、１．３～１．７、１．４～１．８、１．５～１．９、１．６～２．０、１．７～２．１、１．８～２．２、１．９～２．３、２．０～２．４、および２．１～２．５からなる群から選択されるＭ／Ｇ比を呈する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、アルギン酸またはその塩である酸味料とを含み、アルギン酸またはその塩は、０．５未満、１．０未満、１．５未満、２．０未満、および２．５未満からなる群から選択されるＭ／Ｇ比を呈する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、アルギン酸またはその塩である酸味料とを含み、アルギン酸またはその塩は、０．５超、１．０超、１．５超、２．０超、および２．５超からなる群から選択されるＭ／Ｇ比を呈する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、アルギン酸またはその塩である酸味料とを含み、アルギン酸またはその塩は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、および２．５からなる群から選択されるＭ／Ｇ比を呈する。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
Ｍ／Ｇ比、ならびにＭ基およびＧ基の割合、ＭＭおよびＧＧの「ダイアド」の割合、「トライアド」（例えば、ＭＧＧ）の割合、およびＭ基およびＧ基のより大きな配列の割合は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（消化の有無に関わらず）および質量分析法を含む、当業者に公知の方法によって決定され得る。Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，２００３，３３８，２３２５－２３３６。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および１％～５％、５％～１０％、１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、および３０％～３５％からなる群から選択される濃度（質量％）の酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、１％～５％、５％～１０％、１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％からなる群から選択される濃度（質量％）の酸味料とを含み、酸味料は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸およびＤ－アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（別名、Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦ）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および１％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、および３５％未満からなる群から選択される濃度（質量％）の酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、１％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満からなる群から選択される濃度（質量％）の酸味料とを含み、酸味料は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸およびＤ－アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（別名、Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦ）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および１％超、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、および３５％超からなる群から選択される濃度（質量％）の酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、１％超、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超からなる群から選択される濃度（質量％）の酸味料とを含み、酸味料は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸およびＤ－アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（別名、Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦ）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、および約４０％からなる群から選択される濃度（質量％）の酸味料とを含む。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、および約４０％からなる群から選択される濃度（質量％）の酸味料とを含み、酸味料は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸およびＤ－アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（別名、Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦ）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブと、顆粒外酸味料とを含み、顆粒外酸味料は、フマル酸、コハク酸、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸（エリソルビン酸およびＤ－アラボアスコルビン酸としても知られる）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、Ｐｒｏｔａｃｉｄ Ｆ １２０ＮＭ、Ｐｒｏｔａｃｉｄ ＡＲ １１１２（別名、Ｋｅｌａｃｉｄ ＮＦ）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および顆粒外酸味料を含み、顆粒外酸味料は、約１５重量％～約３３重量％の濃度のフマル酸である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および顆粒外酸味料を含み、顆粒外酸味料は、約５重量％～約３３重量％の濃度のアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カリウムなど）である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および顆粒外酸味料を含み、顆粒外酸味料は、約２５重量％～約３３重量％の濃度のＬ－酒石酸である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および顆粒外酸味料を含み、顆粒外酸味料は、約２０重量％～約５０重量％の濃度のアスコルビン酸、および約２．５重量％～約１０重量％の濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン）である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および顆粒外酸味料を含み、顆粒外酸味料は、約５重量％～約１５重量％の濃度のフマル酸、および約１５重量％～約３３重量％の濃度のアルギン酸またはその塩である。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および顆粒外酸味料を含み、顆粒外酸味料は、約５重量％～１５重量％の濃度のＬ－酒石酸、および約１５重量％～約３３重量％の濃度のアルギン酸である。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および酸味料を含み、酸味料は、フマル酸、マレイン酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、クエン酸、ゲンチシン酸、シュウ酸、および硫酸からなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ、および酸味料を含み、酸味料は、フマル酸、マレイン酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、クエン酸、ゲンチシン酸、シュウ酸、および硫酸からなる群から選択され、酸味料は、本明細書に記載される任意の結晶性形態に含まれる塩対イオンである。
一実施形態では、酸味料に加えて、医薬組成物は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの酸性微小環境への曝露を延長するための賦形剤を含む。一実施形態では、この賦形剤は、天然起源、合成起源、または半合成起源のポリマーである。ポリマーは、酸性、アニオン性、または非イオン性のモノマー、オリゴマーもしくはポリマー、または酸性、アニオン性および非イオン性のモノマーもしくはコポリマーの混合物を含有してもよい。一バージョンでは、賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸トコフェロールポリエチレンオキシド（Ｄ－α－コハク酸トコフェロールポリエチレングリコール、ＴＰＧＳ、またはビタミンＥ ＴＰＧＳ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルおよびエチルアクリレートのコポリマー、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ゼラチン、トウモロコシデンプン、エンドウデンプン、変性トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、変性ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンおよびポリプロピレングリコールのコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールおよび酸化ポリエチレンのコポリマーからなる群から選択される。前述のポリマーのコポリマーも、該当する場合、使用され得る。コポリマーは、ブロックコポリマー、分岐コポリマー、または末端コポリマーであってもよい。一実施形態では、ポリマーは、溶解を延長するため、または全溶解を増加させるために、医薬組成物の崩壊、溶解、および浸食を阻害する膨張、結合、またはゲル化特性を呈する。一実施形態では、ポリマーの含有は、酸味料単独の使用よりも溶解速度および溶解の程度を増加させる。膨張、結合、またはゲル化特性は、一実施形態ではｐＨ依存性であり、ポリマーは、一つのｐＨまたはｐＨ範囲において、別のｐＨとは異なる方法で膨張、結合、またはゲル化を行う。一実施形態では、これにより、高いｐＨよりも低いｐＨで溶解が低下したり、またはその逆の場合がある。別の実施形態では、これは、酸性、中性、または塩基性ｐＨにおける、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブの類似の溶解をもたらす。これは、胃のｐＨとは無関係に類似の血漿曝露をもたらす。
一つまたは複数の膨張、ゲル化、または結合賦形剤を含有する製剤の溶解プロファイルは、一つまたは複数のｐＨ値でゼロ、一次、または二次の微分速度次数、または異なるｐＨ値で異なる速度次数の混合を呈し得る。一実施形態では、医薬組成物は、溶解によって哺乳動物の消化管内に一定レベルの薬物を提供する。本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブが吸収される場合、これは、ある期間にわたって持続的な薬物の血漿レベルをもたらし、ｔｍａｘを遅延させ、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、即時放出製剤ボルシクリブと同等の用量のｃｍａｘを減少させる。別の実施形態では、これは、胃ｐＨに関係なく、哺乳動物において類似の曝露をもたらす。
本明細書に記載される医薬組成物は、疾患を治療するための方法で使用することができる。好ましい実施形態では、それらは、過増殖性障害の治療に使用するためのものである。それらはまた、本明細書に記載される他の障害、および以下の段落に記載される他の障害の治療に使用され得る。
一部の実施形態では、本開示は、哺乳動物の過増殖性障害を治療する方法であって、哺乳動物に、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、もしくは本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブの結晶性固体形態、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、もしくは本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブの結晶性固体形態を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。一部の実施形態では、過増殖性障害は癌である。好ましい実施形態では、癌は、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。好ましい実施形態では、癌は、非ホジキンリンパ腫（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔と中咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、膵、膀胱、乳房、子宮頸部、頭、首、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、骨（例えば、転移性骨）、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、子宮頸癌（ヒトパピローマウイルス）などのウイルス性癌、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患および上咽頭癌（エプスタイン－バーウイルス）、カポジ肉腫および原発性滲出性リンパ腫（カポジ肉腫ヘルペスウイルス）、肝細胞癌（Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス）、およびＴ細胞白血病（ヒトＴ細胞白血病ウイルス－１）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、バーキット白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、肥満細胞白血病、および肥満細胞症からなる群から選択される。選択された実施形態では、本方法は、皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺の状態（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非癌性過増殖性障害の治療に関する。一部の実施形態では、過増殖性障害は、炎症性、免疫性、または自己免疫性の障害である。一部の実施形態では、過増殖性障害は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫と黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、ループス、およびループス腎炎からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一実施形態では、前述の実施形態のいずれかに記載の方法は、哺乳動物に酸還元剤を投与する工程をさらに含む。一実施形態では、酸還元剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、およびイラプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、シメチジン、ラニチジン、およびファモチジンなどのＨ２受容体拮抗薬、およびアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの重炭酸塩、炭酸塩、および水酸化物などの制酸剤からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、胸腺癌、脳腫瘍（例えば、神経膠腫）、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、眼癌、網膜芽細胞腫癌、眼内黒色腫癌、口腔癌、中咽頭癌、膀胱癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、膵癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭頸部癌、腎（ｒｅｎａｌ）癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、結腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科系癌、卵巣癌、甲状腺癌、ＣＮＳ癌、ＰＮＳ癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、ウイルス性癌、および類表皮癌などの癌の治療に使用するための、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ固体形態の医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非癌性過増殖性障害の治療のための、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、骨髄増殖性新生物、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＢＣＲ－ＡＢＬ１陽性）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、または肥満細胞症などの障害の治療に使用するための、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態の医薬組成物を提供する。本開示はまた、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、および血管腫として顕在化し得る哺乳動物の血管形成または血管新生に関連する疾患の治療に使用するための組成物を提供する。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態を含む組成物を用いて、固形腫瘍癌を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頸部癌を含む扁平上皮細胞癌、または血液癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ固体形態と、ベンダムスチン、ベネトクラクス、ベムラフェニブ、アブラキサン、エナシデニブ、ポマリドミド、レナリドミド、アザシチジン、デシタビン、低メチル化剤、ゲムシタビン、アルブミン結合パクリタキセル、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イキサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート、サリノスポルアミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ ０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、ＭＬＮ９７０８、エポキソマイシン、またはＭＧ１３からなる群から選択される第二の薬剤との組み合わせを用いて、膵癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、または血液癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、本開示は、ＣＤＫ阻害剤と、ベンダムスチン、ベネトクラクス、ベムラフェニブ、アブラキサン、エナシデニブ、ポマリドミド、レナリドミド、アザシチジン、デシタビン、低メチル化剤、ゲムシタビン、アルブミン結合パクリタキセル、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブとの組み合わせを用いて、膵癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、または血液癌を治療する方法を提供する。本明細に記載の特定の方法については、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イキサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート、サリノスポルアミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ ０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、ＭＬＮ９７０８、エポキソマイシン、またはＭＧ１３から選択され、この場合、ＣＤＫ阻害剤は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ固体形態である。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態を含む組成物を用いて、固形腫瘍癌を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頸部癌を含む扁平上皮細胞癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固形型を使用して、膵癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、および結腸直腸癌を治療するための方法を提供する。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態を含む組成物を用いて、哺乳動物における炎症性、免疫性、または自己免疫性の障害を治療する方法に関する。選択された実施形態では、本開示はまた、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含む、ボルシクリブ固体形態を含む組成物を用いて、疾患を治療する方法に関し、この場合疾患は、過増殖性障害は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫と黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、ループス、およびループス腎炎からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ固体形態を含む組成物を用いて、哺乳動物における過増殖性障害を治療する方法に関し、過増殖性障害は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ性白血病（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、または骨髄線維症からなる群から選択されるＢ細胞血液悪性腫瘍である。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意のボルシクリブ遊離塩基多形、または本明細書に記載される任意のボルシクリブ塩多形を含むボルシクリブ固体形態を含む組成物を用いて、哺乳動物における過増殖性障害を治療する方法に関し、過増殖性障害は、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、ＤＬＢＣＬ（活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）および生殖中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）の亜型を含む）、卵胞中心リンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫、および成熟Ｂ細胞ＡＬＬからなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるボルシクリブの固体形態は、それぞれ本明細書に記載されるマロン酸ボルシクリブ、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブ、リン酸ボルシクリブ、シュウ酸ボルシクリブ、およびナパジシル酸ボルシクリブから選択される。
一部の実施形態では、過増殖性障害はＣＬＬの亜型である。ＣＬＬの多くの亜型が特徴付けられている。ＣＬＬは、白血病細胞における免疫グロブリン重鎖可変領域（ＩｇＶＨ）変異状態について、しばしば分類される。Ｒ．Ｎ．Ｄａｍｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １９９９，９４，１８４０－４７；Ｔ．Ｊ．Ｈａｍｂｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １９９９，９４，１８４８－５４。ＩｇＶＨ変異を有する患者は、ＩｇＶＨ変異のない患者よりも一般的に長く生存する。ＺＡＰ７０発現（陽性または陰性）も、ＣＬＬを特徴付けるために使用される。Ｌ．Ｚ．Ｒａｓｓｅｎｔｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５１，８９３－９０１。ＣｐＧ３でのＺＡＰ－７０のメチル化も、例えばピロシーケンスによって、ＣＬＬを特徴解析するために使用される。Ｒ．Ｃｌａｕｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２，３０，２４８３－９１；Ｊ．Ａ．Ｗｏｙａｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１４，１２３，１８１０－１７。ＣＬＬは、ＢｉｎｅｔまたはＲａｉ基準の下で、疾患の段階によっても分類される。Ｊ．Ｌ．Ｂｉｎｅｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １９７７，４０，８５５－６４；Ｋ．Ｒ．Ｒａｉ，Ｔ．Ｈａｎ，Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．１９９０，４，４４７－５６。１１ｑ欠失、１３ｑ欠失、および１７ｐ欠失などの他の一般的な変異は、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などの周知の技術を使用して評価することができる。一実施形態では、本開示は、ヒトにおいてＣＬＬを治療する方法に関し、ＣＬＬは、ＩｇＶＨ変異陰性ＣＬＬ、ＺＡＰ－７０陽性ＣＬＬ、ＣｐＧ３ ＣＬＬでメチル化されたＺＡＰ－７０、ＣＤ３８陽性ＣＬＬ、１７ｐ１３．１（１７ｐ）欠失により特徴付けられる慢性リンパ性白血病、および１１ｑ２２．３（１１ｑ）欠失により特徴付けられるＣＬＬからなる群から選択される。
一部の実施形態では、過増殖性障害は、ＣＬＬであり、ＣＬＬはリヒターの形質転換を受けている。リヒター症候群としても知られるリヒター変換を評価する方法は、Ｊａｉｎ ａｎｄ Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１２，２６，１１４６－５２に記載されている。リヒター変換は、患者の５～１０％で見られるＣＬＬの亜型である。ＣＬＬから悪性度の高いリンパ腫の発症を伴い、概して予後不良である。
一部の実施形態では、過増殖性障害は、患者におけるＣＬＬまたはＳＬＬであり、患者は、リンパ球増加症に感受性である。一実施形態では、本開示は、患者においてＣＬＬまたはＳＬＬを治療する方法に関し、患者は、ウイルス感染、細菌感染、原虫感染、または脾臓摘出後の状態からなる群から選択される障害によって引き起こされるリンパ球増加症を呈する。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおけるウイルス感染は、感染性単核球症、肝炎、およびサイトメガロウイルスからなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかにおける細菌感染は、百日咳、結核、およびブルセラ症からなる群から選択される。
一部の実施形態では、過増殖性障害は血液癌である。特定の実施形態では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性リンパ腫（ＡＬＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などの白血病である。特定の実施形態では、血液癌は、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫などの非ホジキンリンパ腫である。Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫を含む。Ｔ細胞リンパ腫には、前駆Ｔ型リンパ芽球性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、くすぶり慢性、急性、およびリンパ腫の亜型を持つ成人Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、亜型ＩおよびＩＩを有する腸疾患関連腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、ならびに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が含まれる。
本明細書に開示される医薬組成物は、液体製剤、固体製剤、またはそれらの組み合わせの形態であってもよい。製剤の非限定的な例としては、錠剤、カプセル、ピル、ゲル、ペースト、液体溶液、およびクリームが挙げられる。一部の実例では、治療剤、例えば、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物または塩は、結晶化された形態であってもよい。二つ以上の治療剤を含む医薬組成物では、各薬剤は別々に結晶化され、その後組み合わされてもよく、またはそれらが一緒に結晶化されてもよい。組成物は、一つまたは複数の物理的状態にある二つ以上の治療剤を含んでもよい。例えば、組成物は、固体製剤中の一つの治療剤と、ゲル製剤中の別の治療剤または薬物とを含む錠剤であってもよい。特定の実施形態では、組成物は、第一の物理的状態にある式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物または塩と、例えば、第二の物理的状態にある抗癌剤などの追加の治療剤とを含む、単一の医薬組成物である。
本開示の組成物は、賦形剤または添加剤をさらに含み得る。賦形剤は、あらゆる溶媒、コーティング剤、キレート剤、香味剤、着色剤、潤滑剤、崩壊剤、防腐剤、甘味剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、結合剤、希釈剤、およびビヒクル（または担体）を含み得る。概して、賦形剤は、本開示の治療用組成物と適合性がある。
経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ、または懸濁液の形態を取ることができ、または使用前に水または他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示することもできる。こうした液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール）、防腐剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸）、および人工もしくは天然着色料および／または甘味料などの薬学的に許容可能な添加剤を用いた従来的な方法によって調製することができる。
本開示は、水が一部の化合物の分解を容易にすることができるため、活性成分を含む無水組成物および剤形をさらに包含する。本開示の無水組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する本開示の組成物および剤形は、製造、包装、および／または保管中に水分および／または湿度と実質的に接触することが予想される場合に、無水とすることができる。無水組成物を調製し、その無水性質が維持されるように保存することができる。したがって、無水組成物は、適切な配合キットに含まれ得るように、水への曝露を防止する材料を使用して包装され得る。好適な包装の例としては、限定されるものではないが、密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。
本明細書に記載の成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と密接な混合で組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口剤形のための組成物を調製する際に、経口液調製物（懸濁液、溶液、およびエリキシルなど）またはエアロゾルの場合には、通常の医薬媒体のいずれも、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などの担体として用いることができ、またはデンプン、糖類、微結晶セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤は、一部の実施形態では、ラクトースを使用することなく、経口固体調製物の場合に使用することができる。例えば、適切な担体は、固形経口調製物を有する粉末、カプセル、および錠剤を含む。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によって被覆され得る。
薬学的に許容可能な担体として役立ち得る材料の一部の例には、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその派生物、（４）粉末状のトラガカンス、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油および大豆油などのオイル、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェン除去水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、および（２１）医薬品製剤に採用される他の非毒性の適合物質が挙げられる。
剤形での使用に適した結合剤には、限定されるものではないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその派生物（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、およびその混合物が挙げられる。
本明細書に開示される組成物および剤形で使用するための好適な充填剤の例には、限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラン、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。
水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に所望される場合、その中の活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの様々な組み合わせなどの希釈剤と共に、様々な甘味料または香味料、着色料または染料、および所望される場合、乳化剤および／または懸濁剤と組み合わせることができる。
一実施形態では、組成物は、本開示の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にし、本開示の化合物の沈殿を最小化するための可溶化剤を含み得る。これは、非経口用組成物、例えば、注射用組成物に特に重要であり得る。可溶化剤は、親水性薬物および／または界面活性剤などの他の成分の溶解性を増加させるために、または組成物を安定もしくは均質な溶液もしくは分散液として維持するために添加されてもよい。
本明細書に記載される医薬組成物は、それを必要とする対象への経口投与に適している場合がある。一部の事例では、経口投与のための徐放性製剤は、消化管内の体液と接触する活性薬剤の放出の制御を達成し、血漿中の活性薬剤の実質的に一定かつ有効なレベルを提供するために調製され得る。結晶形態は、この目的のために、生物学的分解性ポリマー、水溶性ポリマー、または両方の混合物のポリマーマトリックス、および任意で適切な界面活性剤に埋め込まれてもよい。埋め込みは、この文脈において、ポリマーマトリックスにおけるマイクロ粒子の組み込みを意味することができる。放出制御製剤はまた、公知の分散またはエマルションコーティング技術を介して、分散マイクロ粒子または乳化マイクロ液滴をカプセル化することによって得られる。
一部の実施形態では、組成物は食品組成物中で製剤化されてもよい。例えば、組成物は、食品担体の有無に関わらず、飲料または他の液体、固形食品、半固形食品とすることができる。例えば、組成物は、本明細書に記載される組成物のいずれかで補充された紅茶を含み得る。組成物は、本明細書に記載される組成物のいずれかを補充した乳製品であってもよい。一部の実施形態では、組成物は食品組成物中で製剤化されてもよい。例えば、組成物は、飲料、固形食品、半固形食品、または食品担体を含み得る。
特定の実施形態では、医薬製剤は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルションとして非経口注射に適した形態であり得、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの配合剤を含有し得る。非経口投与のための医薬製剤には、例えば、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。活性化合物の懸濁液は、例えば、油性注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、または中鎖トリグリセリド、またはリポソームなどの合成脂肪酸エステルが含まれる。好ましい実施形態では、非経口投与のための製剤は、水性懸濁液である。
本明細書に記載される化合物は、ある範囲内の濃度の組成物中に存在してもよく、その範囲は、先行する濃度のいずれかから選択される上限値および下限値によって定義される。例えば、本開示の化合物または塩は、約１ｎＭ～約１００ｍＭ、約１０ｎＭ～約１０ｍＭ、約１００ｎＭ～約１ｍＭ、約５００ｎＭ～約１ｍＭ、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３５ｍＭ、または約２０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度で製剤中に存在し得る。
本明細書に記載される化合物を含む組成物の調製方法は、一つまたは複数の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤で化合物を製剤化することを含み得る。液体組成物は、例えば、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルション、または本明細書に開示される化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液を含む。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、およびその他の薬学的に許容可能な添加剤などの、少量の非毒性の補助物質を含有してもよい。
注射用製剤は、例えば、アンプルまたはマルチドーズ型容器で、防腐剤を添加した単位剤形で提示することができる。組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの配合剤を含有し得る。組成物は、単位用量または複数回用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで提示することができ、粉末形態、または使用直前に滅菌液体担体、例えば生理食塩水または滅菌パイロジェン除去水の追加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時の注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
非経口投与のための医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤をレシピエントの血液と等張させる溶質を含有することができる活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチル、またはトリグリセリド、またはリポソームなどの合成脂肪酸エステルが含まれる。
本明細書に記載される組成物、例えば、式Ｉ、Ｉａ、もしくはＩｂの化合物もしくは塩の医薬組成物、または追加の治療剤、例えば、抗癌剤、または式Ｉ、Ｉａ、もしくはＩｂの化合物の共製剤は、追加の治療剤、例えば、抗癌剤と、一日一回または複数回、投与することができる。組成物は、連続的に投与されてもよい（例えば、治療レジメンの間、休みなく毎日摂取される）。一部の事例では、治療レジメンは、一週間未満、一週間、二週間、三週間、一か月、または一か月超であり得る。一部の事例では、本開示の組成物は、少なくとも１２週間にわたって投与される。他の場合、組成物は、一日、少なくとも二日連続、少なくとも三日連続、少なくとも四日連続、少なくとも五日連続、少なくとも六日連続、少なくとも七日連続、少なくとも八日連続、少なくとも九日連続、少なくとも十日連続、または少なくとも十日連続を超えて投与される。一部の事例では、治療有効量は、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、週に７回、週に８回、週に９回、週に１０回、週に１１回、週に１２回、週に１３回、週に１４回、週に１５回、週に１６回、週に１７回、週に１８回、週１９回、週に２０回、週に２５回、週に３０回、週に３５回、週に４０回、または週に４０回を超えて投与されてもよい。一部の事例では、治療有効量は、一日１回、一日２回、一日３回、一日４回、一日５回、一日６回、一日７回、一日８回、一日９回、一日１０回、または一日１０回超投与することができる。一部の事例では、組成物は、少なくとも一日２回投与される。さらなる事例では、組成物は少なくとも１時間毎、少なくとも２時間毎、少なくとも３時間毎、少なくとも４時間毎、少なくとも５時間毎、少なくとも６時間毎、少なくとも７時間毎、少なくとも８時間毎、少なくとも９時間毎、少なくとも１０時間毎、少なくとも１１時間毎、少なくとも１２時間毎、少なくとも１３時間毎、少なくとも１４時間毎、少なくとも１５時間毎、少なくとも１６時間毎、少なくとも１７時間毎、少なくとも１８時間毎、少なくとも１９時間毎、少なくとも２０時間毎、少なくとも２１時間毎、少なくとも２２時間毎、少なくとも２３時間毎、または少なくとも毎日投与される。
本開示の医薬組成物は、急性または慢性のいずれかで投与することができる。本開示の医薬組成物は、単一の治療として、または治療過程として投与することができる。治療は、一日一回、一日二回、一日三回、朝、夕方、睡眠前、または一日を通して継続的に投与することができる。治療は、毎日、隔日、３日毎、週に２回、週に１回、隔週、毎月、６週間毎、隔月、３か月毎、半年毎、年一回、隔年、５年毎、または必要に応じて適用することができる。
特定の実施形態では、投与される薬剤の用量は、ある一定の期間、一時的に減少または一時的に中断され得る。特定の実施形態では、患者は、ある一定の期間、薬物を受けないか、または薬物の量減らして受ける、薬物休暇を持つことになる。薬物休暇は、例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日超を含む、例えば、２日～１年の間であってもよい。薬物休暇は、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月であり得る。薬物休暇中の用量減少は、例示的に、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％のみを含む、例えば、元の投与量の１０％～１００％であってもよい。さらなる例について、用量減少は、１０％～１００％、２０％～８０％、３０％～７０％、５０％～９０％、８０％～１００％、または９０％～１００％とすることができる。
患者の状態の改善が生じたら、必要に応じて維持用量を投与することができる。その後、投与量または投与頻度、またはその両方は、症状の関数として、改善された疾患、障害、または状態が保持され得るレベルに減少され得る。
本明細書に記載される製剤を投与するための追加の方法は、例えば、経口、胃または十二指腸栄養管、直腸座薬、直腸浣腸を含む経腸経路、非経口経路、注射、注入、動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、くも膜下腔内、血管内、静脈内、硝子体内、腔内、硬膜外、皮下、吸入、経皮、経粘膜、舌下、口腔、局所、皮下、皮膚、浣腸点滴（ｅｎｅｍａｅａｒ ｄｒｏｐ）、鼻腔内、膣内投与を介する送達に限定される。本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリームもしくは軟膏などの局所塗布、注射、カテーテル、またはインプラントによって、治療を必要とする領域に局所的に投与することができる。投与はまた、罹患した組織または器官の部位での直接注射による場合もある。
投与期間の長さおよび／または投与量は、医師または任意の他のタイプの臨床医によって決定され得る。医師または臨床医は、投与された組成物に対する対象の応答を観察し、対象の成績に基づいて用量を調節することができる。例えば、エネルギー調節の効果が低減した対象への投与を、所望の結果を達成するために増加することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、同じ経路で同時に投与されてもよく、または別々に投与されてもよい。一部の実施形態では、組成物中の成分は、同じまたは異なる投与経路を使用して投与することができる。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される組成物を製造する方法も提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物の製造は、二つ以上の成分を混合または組み合わせることを含む。
一部の実施形態では、組成物は、薬学的に活性な薬剤または治療剤、担体、および／または賦形剤と組み合わせ、または混合することができる。こうした成分の例を本明細書に記載する。組み合わせた組成物は、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、徐放性錠剤などとして単位用量に形成され得る。
一部の実施形態では、組成物は、一つまたは複数の成分の実質的に均質な混合物を含有する固体組成物が達成されるように調製され、それにより、一つまたは複数の成分が組成物全体にわたって均一に分散され、それにより、組成物は、錠剤、ピル、およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分化され得る。
単位用量は、ユーザに移送される容器に包装されてもよい。単位用量は、チューブ、瓶、箱、バイアル、バッグ、トレー、ドラム、ボトル、シリンジ、または缶に包装されてもよい。
本開示の別の態様は、本明細書に記述された組み合わせ組成物を指定された期間にわたって投与した後に、一人または複数の対象において所望の効果を達成することを提供する。例えば、本明細書に記載の組成物の有益な効果は、対象に組成物を投与した１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、６週間後、８週間後、１０週間後、１２週間後、２４週間後、または５２週間後に観察することができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、併用療法レジメンによって投与されてもよい。併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載される第二の薬剤による治療の前、最中、または後に開始され、第二の薬剤による治療中または第二の薬剤による治療の終了後のいずれかの時間まで継続される、治療レジメンを包含し得る。本開示はまた、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用される第二の薬剤が、治療期間中、同時に、または異なる時点で、および／または減少もしくは増加する間隔で投与される治療を含む。併用療法にはさらに、患者の臨床管理を支援するために、様々な時点で開始および停止する定期的な治療が含まれる。
特定の実施形態では、併用療法は、二つの治療様式に関連する特異的毒性を考慮して、治療上の利点を提供することができる。例えば、本明細書に記載されるものなどのＣＤＫ阻害剤を用いた治療は、抗癌剤、例えば、ＢＣＬ－２阻害剤またはプロテアソーム阻害剤で見られない特定の毒性をもたらし得、その逆もまた同様である。このように、この特異的毒性は、併用療法が、併用薬剤のそれぞれの成分の毒性を回避しながら、治療用量を提供するように、該毒性が存在しないかまたは最小限である用量で各治療を投与することを可能にすることができる。さらに、併用療法の結果として達成される治療効果が相乗的である場合、各薬剤の用量をさらに減少させてもよく、それによって関連する毒性がさらに広範囲に低減することができる。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに併用療法は、疾患または状態の発症の前、最中、または後に投与されてもよく、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変化する。本明細書に記載される化合物は、予防として使用することができ、疾患または状態の発症を防止するために、状態または疾患を発症するための傾向を有する対象に連続的に投与することができる。本明細書に記載される化合物およびその組成物は、症状の発症中、または発症後できるだけ早く、対象に投与されてもよい。本明細書に記載される化合物は、疾患または状態の発症が検出されるか、または疑われた後、可能な限り速やかに、疾患の治療に必要な期間、投与され得る。
以下の各項は、特定の実施形態を説明する。
第１項
ＫＲＡＳ変異型癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式Ｉによって表される治療有効量のＣＤＫ阻害剤：
またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、式中、
Ｒ１は、任意で置換されたフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してヒドロキシおよび－ＯＲ８から選択され、Ｒ８は任意で置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルであり、
Ｒ４は、任意で置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルであり、
Ｒ９は、水素または任意で置換されたＣ１－Ｃ４－アルキルである、方法。
第２項
式Ｉの化合物または塩が、式Ｉａによって表される、第１項に記載の方法。
第３項
Ｒ１が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意に置換される、第１項または第２項に記載の方法。
第４項
Ｒ１が、ハロおよびＣ１－Ｃ４－ハロアルキルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換される、第３項に記載の方法。
第５項
Ｒ１が、２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニルである、第４項に記載の方法。
第６項
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立してヒドロキシおよび－ＯＲ８から選択され、式中、Ｒ８は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、およびニトロから独立して選択される一つまたは複数の置換基で任意で置換されるＣ１－Ｃ１０アルキルである、第１項～第５項のいずれかに記載の方法。
第７項
Ｒ２およびＲ３はそれぞれヒドロキシである、第６項に記載の方法。
第８項
Ｒ４が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、およびニトロから選択される一つまたは複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、第１項～第７項のいずれかに記載の方法。
第９項
Ｒ４が－ＣＨ２－ＯＨである、第１項～第７項のいずれかに記載の方法。
第１０項
Ｒ９が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、およびニトロで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、第１項～第９項のいずれかに記載の方法。
第１１項
Ｒ９がメチルである、第１項～第９項のいずれかに記載の方法。
第１２項
式Ｉの化合物が、式Ｉｂによって表され、
またはその薬学的に許容可能な塩である、第１項に記載の方法。
第１３項
追加の治療剤をさらに含む、第１項～第１２項のいずれかに記載の方法。
第１４項
治療剤が、抗癌剤である、第１３項に記載の方法。
第１５項
抗癌剤が、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）、オンバンセルチブ、ボラセルチブ、およびＭＥ－３４４から選択される、第１４項に記載の方法。
第１６項
抗癌剤が、本明細書に開示されるＫＲＡＳ阻害剤、本明細書に開示されるＴＫＩ＋ＲＡＦ阻害剤、本明細書に開示されるＲＡＦ阻害剤、本明細書に開示されるＲＡＦ＋ＭＥＫ阻害剤、本明細書に開示されるＭＥＫ阻害剤、および本明細書に開示されるＥＲＫ阻害剤から選択される、第１４項に記載の方法。
第１７項
ＫＲＡＳ変異癌が、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、およびＱ６１Ｈから選択される変異によって特徴付けられる、第１項～第１６項のいずれかに記載の方法。
第１８項
癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫から選択される、第１項～第１７項のいずれかに記載の方法。
第１９項
癌が、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、食道癌、および卵巣癌から選択される、第１項～第１７項のいずれかに記載の方法。
第２０項
癌が、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、ＣＲＣ、膵癌、ＴＮＢＣ、黒色腫、乳癌、および肝臓癌から選択される、第１項～１７項のいずれかに記載の方法。
第２１項
式Ｉの化合物が、（＋）－トランス－２－（２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－（２－ヒドロキシメチル－１－メチル－ピロリジン－３－イル）－クロメン－４－オン塩酸塩である、第１項～第２０項のいずれかに記載の方法。
第２２項
式Ｉの化合物が、本明細書に記載の多形塩である、第１項～第２０項のいずれかに記載の方法。
第２２項
式Ｉの化合物が、本明細書に記載の多形塩である、第１項～第２０項のいずれかに記載の方法。
第２３項
対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含み、疾患または障害が、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、バーキット白血病、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、肥満細胞白血病、肥満細胞症、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、骨髄増殖性新生物、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病（ＢＣＲ－ＡＢＬ１陽性）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、末梢神経系（ＰＮＳ）の原発性多巣性リンパ腫、胸腺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、眼癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔癌および中咽頭癌、膀胱癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、膵癌、乳癌、子宮頸癌、頭頸部癌、腎癌、腎臓癌、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、骨癌（例えば、転移性骨癌）、食道癌、精巣癌、婦人科系癌、甲状腺癌、類表皮癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫）、ウイルス誘導性子宮頸癌（ヒトパピローマウイルス）、上咽頭癌（エプスタイン－バーウイルス）、カポジ肉腫、原発性滲出性リンパ腫（カポシ肉腫ヘルペスウイルス）、肝細胞癌（Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス）、Ｔ細胞白血病（ヒトＴ細胞白血病ウイルス－１）、皮膚の良性過形成、再狭窄、良性前立腺肥大、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、ループス、およびループス腎炎から選択される、方法。
第２４項
対象における過増殖性疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含み、過増殖性の疾患または障害が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ過増殖性疾患、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される、方法。
第２５項
対象において血液癌を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含む、方法。
第２６項
血液癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性リンパ腫（ＡＬＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）から選択される、第２５項に記載の方法。
第２７項
対象において過増殖性疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量のボルシクリブを対象に投与することを含み、過増殖性疾患または障害が、ＫＲＡＳ変異癌である、方法。
第２８項
ＫＲＡＳ変異癌が、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、およびＱ６１Ｈから選択される変異によって特徴付けられる、第２７項に記載の方法。
第２９項
癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫から選択される、第２７項または第２８項に記載の方法。
第３０項
癌が、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、食道癌、および卵巣癌から選択される、第２７項～第２９項のいずれか一項に記載の方法。
第３１項
癌が、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、ＣＲＣ、膵癌、ＴＮＢＣ、黒色腫、乳癌、および肝臓癌から選択される、第２７項～２９項のいずれか一項に記載の方法。
第３２項
疾患または障害が、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）疾患または障害である、第２３項～第３１項のいずれか一項に記載の方法。
第３３項
ボルシクリブが、１，５－ナフタレンジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸から選択される酸に対応する対イオンを含むボルシクリブ塩を含む、第２３項～第３２項のいずれか一項に記載の方法。
第３４項
ボルシクリブが、ボルシクリブ遊離塩基、または１，５－ナフタレンジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、エタンスルホン酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、オルトリン酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸から選択される酸に対応する対イオンを含むボルシクリブ塩を含む、ボルシクリブの結晶形態を含む、第２３項～第３２項のいずれか一項に記載の方法。
第３５項
ボルシクリブが、７．３０°±０．２°，１３．５８°±０．２°，１４．０６°±０．２°，１５．１８°±０．２°，１５．６６°±０．２°，１７．５０°±０．２°，１８．９４°±０．２°，１９．５４°±０．２°，２２．２２°±０．２°，２３．３８°±０．２°，２４．１０°±０．２°，２４．９８°±０．２°，２５．９４°±０．２°，２７．２６°±０．２°，２８．５０°±０．２°，および３２．８２°±０．２°２θから選択される一つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第２３項～第３２項のいずれか一項に記載の方法。
第３６項
結晶形態が、マロン酸ボルシクリブを含む、第３５項に記載の方法。
第３７項
ボルシクリブが、５．０６°±０．２°，６．４２°±０．２°，９．３４°±０．２°，１０．１４°±０．２°，１２．３０°±０．２°，１３．６６°±０．２°，１４．１４°±０．２°，１５．８２°±０．２°，１７．０２°±０．２°，１９．７４°±０．２°，２０．３８°±０．２°，２１．８２°±０．２°，２２．６６°±０．２°，２４．６２°±０．２°，２５．７８°±０．２°，２６．５８°±０．２°，２８．６６°±０．２°，および２９．９８°±０．２°２θから選択される一つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第２３項～第３２項のいずれか一項に記載の方法。
第３８項
結晶形態が、ジベンゾイル酒石酸ボルシクリブを含む、第３７項に記載の方法。
第３９項
ボルシクリブが、４．９４°±０．２°，６．７８°±０．２°，９．３４°±０．２°，１０．９４°±０．２°，１２．７０°±０．２°，１３．３８°±０．２°，１４．９０°±０．２°，１５．６６°±０．２°，１７．５４°±０．２°，１８．８２°±０．２°，２２．０２°±０．２°，２３．９８°±０．２°，２４．７８°±０．２°，２５．３０°±０．２°，２６．６６°±０．２°，および２９．９８°±０．２°２θから選択される一つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第２３項～第３２項のいずれか一項に記載の方法。
第４０項
結晶形態が、リン酸ボルシクリブを含む、第３９項に記載の方法。
第４１項
ボルシクリブが、６．８６°±０．２°，１２．６６°±０．２°，１３．５８°±０．２°，１４．７４°±０．２°，１５．９８°±０．２°，１９．３８°±０．２°，２３．９４°±０．２°，２４．７８°±０．２°，および２５．９４°±０．２°２θから選択される一つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第２３項～第３２項のいずれか一項に記載の方法。
第４２項
結晶形態が、シュウ酸ボルシクリブを含む、第４１項に記載の方法。
第４３項
ボルシクリブが、９．０２°±０．２°，１０．５０°±０．２°，１１．０６°±０．２°，１２．３０°±０．２°，１２．８２°±０．２°，１３．９０°±０．２°，１４．８２°±０．２°，１５．３０°±０．２°，１５．９４°±０．２°，１７．２６°±０．２°，１９．３４°±０．２°，２０．６２°±０．２°，２２．１８°±０．２°，２２．８６°±０．２°，２４．５８°±０．２°，２５．４２°±０．２°，２５．８６°±０．２°，２７．３８°±０．２°，および２８．６６°±０．２°２θから選択される一つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のボルシクリブを含む、第２３項～第３２項のいずれか一項に記載の方法。
第４４項
結晶形態が、ナパジシル酸ボルシクリブを含む、第４３項に記載の方法。
第４５項
結晶形態が、結晶性無水物である、第３４項～第４４項のいずれか一項に記載の方法。
第４６項
結晶形態が、結晶性水和物である、第３４項～第４４項のいずれか一項に記載の方法。
第４７項
ボルシクリブが、６．３６°±０．２° ２θ，１３．８８°±０．２° ２θ，７．３１°±０．２° ２θ，９．３４°±０．２° ２θ，１０．０５°±０．２° ２θ，１３．５９°±０．２° ２θ，１４．０８°±０．２° ２θ，１５．２１°±０．２° ２θ，１５．６７°±０．２° ２θ，１７．５３°±０．２° ２θ，１８．７０°±０．２° ２θ，１８．９８°±０．２° ２θ，１９．３８°±０．２° ２θ，１９．６７°±０．２° ２θ，２０．１６°±０．２° ２θ，２０．３９°±０．２° ２θ，２１．０１°±０．２° ２θ，２２．２７°±０．２° ２θ，２３．３５°±０．２° ２θ，２４．１５°±０．２° ２θ，２４．６７°±０．２° ２θ，２５．００°±０．２° ２θ，２５．１８°±０．２° ２θ，２５．５７°±０．２° ２θ，２５．９３°±０．２° ２θ，２６．２１°±０．２° ２θ，２７．１９°±０．２° ２θ，および２７．３８°±０．２°２θから選択される一つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のマロン酸ボルシクリブを含む、第２３項～第３２項のいずれか一項に記載の方法。
第４８項
ボルシクリブが、６．８６°±０．２° ２θ，９．７０°±０．２° ２θ，１０．８４°±０．２° ２θ，１２．５０°±０．２° ２θ，１２．６６°±０．２° ２θ，１２．８１°±０．２° ２θ，１３．４１°±０．２° ２θ，１３．７１°±０．２° ２θ，１４．５４°±０．２° ２θ，１５．３５°±０．２° ２θ，１５．８３°±０．２° ２θ，１８．７０°±０．２° ２θ，１９．００°±０．２° ２θ，１９．４３°±０．２° ２θ，１９．６２°±０．２° ２θ，２１．７５°±０．２° ２θ，２２．７５°±０．２° ２θ，２３．３５°±０．２° ２θ，２３．４７°±０．２° ２θ，２３．８１°±０．２° ２θ，２３．９８°±０．２° ２θ，２４．３６°±０．２° ２θ，２４．６０°±０．２° ２θ，２４．８６°±０．２° ２θ，２５．１１°±０．２° ２θ，２５．６０°±０．２° ２θ，２５．７５°±０．２° ２θ，および２６．２５°±０．２°２θから選択される一つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のシュウ酸ボルシクリブを含む、第２３項～第３２項のいずれか一項に記載の方法。
第４９項
ボルシクリブが、４．９３°±０．２° ２θ，６．７９°±０．２° ２θ，９．３５°±０．２° ２θ，１０．５８°±０．２° ２θ，１０．９１°±０．２° ２θ，１２．６４°±０．２° ２θ，１３．３５°±０．２° ２θ，１３．５８°±０．２° ２θ，１４．８１°±０．２° ２θ，１５．６０°±０．２° ２θ，１７．１８°±０．２° ２θ，１７．５２°±０．２° ２θ，１８．３２°±０．２° ２θ，１８．７８°±０．２° ２θ，１９．３４°±０．２° ２θ，１９．６４°±０．２° ２θ，１９．７８°±０．２° ２θ，２２．０２°±０．２° ２θ，２３．２０°±０．２° ２θ，２３．６７°±０．２° ２θ，２４．００°±０．２° ２θ，２４．７１°±０．２° ２θ，２５．２１°±０．２° ２θ，２５．３９°±０．２° ２θ，２６．５５°±０．２° ２θ，２７．２２°±０．２° ２θ，２８．０７°±０．２° ２θ，および２９．９０°±０．２°２θから選択される一つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態のリン酸ボルシクリブを含む、第２３項～第３２項のいずれか一項に記載の方法。
第５０項
ボルシクリブが、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１，０００ｍｇの一日用量で投与される、第２３項～第４９項のいずれか一項に記載の方法。一部の実施形態では、一日用量は、ボルシクリブ遊離塩基を指す。一部の実施形態では、一日用量は、同等量のボルシクリブ塩または塩多形として投与されるボルシクリブ遊離塩基量を指す。
第５１項
ボルシクリブが、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１，０００ｍｇの一日用量で投与される、第２３項～第４９項のいずれか一項に記載の方法。一部の実施形態では、一日用量は、ボルシクリブ遊離塩基を指す。一部の実施形態では、一日用量は、同等量のボルシクリブ塩または塩多形として投与されるボルシクリブ遊離塩基量を指す。
第５２項
ボルシクリブが、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、毎日投与される、第２３項～第５１項のいずれか一項に記載の方法。
第５３項
ボルシクリブが、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、隔日投与される、第２３項～第５１項のいずれか一項に記載の方法。
第５４項
ボルシクリブが、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間、毎日投与される、第２３項～第５１項のいずれか一項に記載の方法。
第５５項
ボルシクリブが、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間、隔日投与される、第２３項～第５１項のいずれか一項に記載の方法。
第５６項
ボルシクリブ投与が、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、休止される、第２３項～第５５項のいずれか一項に記載の方法。
第５７項
ボルシクリブ投与が、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間、休止される、第２３項～第５５項のいずれか一項に記載の方法。
第５８項
ボルシクリブが、１４日間オン／１４日間オフのスケジュールで投与される、第２３項～第５７項のいずれか一項に記載の方法。
第５９項
ボルシクリブが、７日間オン／１４日間オフのスケジュールで投与される、第２３項～第５７項のいずれか一項に記載の方法。
第６０項
ボルシクリブが、１４日間オン／７日間オフのスケジュールで投与される、第２３項～第５７項のいずれか一項に記載の方法。
第６１項
ボルシクリブが、７日間オン／７日間オフのスケジュールで投与される、第２３項～第５７項のいずれか一項に記載の方法。
第６２項
ボルシクリブが、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月の間投与される、第２３項～第６１項のいずれか一項に記載の方法。
第６３項
ボルシクリブが、追加の治療剤と組み合わせて投与される、第２３項～第６２項のいずれか一項に記載の方法。
第６４項
治療剤が、抗癌剤である、第６３項に記載の方法。
第６５項
抗癌剤が、ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ８４９、オンバンセルチブ、ボラセルチブ、およびＭＥ－３４４から選択される、第６４項に記載の方法。
第６６項
抗癌剤が、ＫＲＡＳ阻害剤、ＴＫＩ＋ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ＋ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、およびＥＲＫ阻害剤から選択される、第６４項に記載の方法。
第６７項
抗癌剤が、ナビトクラクス、ベネトクラクス、Ａ－１１５５４６３、Ａ－１３３１８５２、ＡＢＴ－７３７、オバトクラクス、ＴＷ－３７、Ａ－１２１０４７７、ＡＴ１０１、ＨＡ１４－１、ＢＡＭ７、Ｓ４４５６３、サブトクラクス、ＵＭＩ－７７、ガンボギン酸、マリトクラクス、ＭＩＭ１、メチルプレドニゾロン、ｉＭＡＣ２、Ｂａｘ抑制ペプチドＶ５、Ｂａｘ抑制ペプチドＰ５、Ｂａｘチャネルブロッカー、およびＡＲＲＹ５２０トリフルオロ酢酸塩から選択されるＢＣＬ－２阻害剤である、第６４項に記載の方法。
第６８項
抗癌剤は、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イキサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガラート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ ０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、ＭＬＮ９７０８、エポキソマイシン、ＭＧ１３２、およびそれらのいずれか一つの薬学的に許容可能な塩から選択されるプロテアソーム阻害剤である、第６４項に記載の方法。
第６９項
追加の治療剤が、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、毎日投与される、第３６項～第４１項のいずれか一項に記載の方法。
第７０項
追加の治療剤が、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間、毎日投与される、第６３項～第６９項のいずれか一項に記載の方法。
第７１項
追加の治療剤が、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間、隔日投与される、第６３項～第６９項のいずれか一項に記載の方法。
第７２項
追加の治療剤投与が、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、休止される、第６３項～第７１項のいずれか一項に記載の方法。
第７３項
追加の治療剤投与が、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間、休止される、第６３項～第７１項のいずれか一項に記載の方法。
第７４項
追加の治療剤が、１４日間オン／１４日間オフのスケジュールで投与される、第６３項～第７３項のいずれか一項に記載の方法。
第７５項
追加の治療剤が、７日間オン／７日間オフのスケジュールで投与される、第６３項～第７３項のいずれか一項に記載の方法。
第７６項
追加の治療剤が、７日間オン／１４日間オフのスケジュールで投与される、第６３項～第７３項のいずれか一項に記載の方法。
第７７項
追加の治療剤が、１４日間オン／７日間オフのスケジュールで投与される、第６３項～第７３項のいずれか一項に記載の方法。
第７８項
追加の治療剤が、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月の間投与される、第６３項～第７７項のいずれか一項に記載の方法。
以下の実施例は、本開示の様々な実施形態を説明する目的で示されており、いかなる様式でも本開示を限定することを意図するものではない。本実施例は、本明細書に記載される方法と共に、好ましい実施形態を現在代表し、例示的であり、本開示の範囲に対する限定として意図されていない。特許請求の範囲によって定義される本開示の精神内に包含されるその変更および他の使用は、当業者であれば思いつくであろう。
すべてのインビトロ薬物作用機序試験について、以下に概説する材料および方法を使用した。
実施例１：ＣＤＫ９阻害剤であるボルシクリブは、前臨床モデルにおいてＭＹＣを下方制御し、ＫＲＡＳ変異癌の増殖を阻害する
ＫＲＡＳのＧ１２、Ｇ１３、およびＱ６１での変異は、肺癌、結腸直腸癌、膵癌、多発性骨髄腫、および子宮癌を含む、多くの癌における発癌促進因子である。ＫＲＡＳ変異は、ＭＹＣ転写の増加、およびＥＲＫおよびＣＤＫ９キナーゼによるＭＹＣのＳｅｒ６２でのリン酸化によって媒介されるタンパク質分解の減少による、ＭＹＣ腫瘍性タンパク質の安定化を伴うことが多い。
ボルシクリブは、Ｂ細胞悪性腫瘍および急性骨髄性白血病に関する第１Ｂ相臨床試験において現在試験されているＣＤＫ９、４、６、および１の経口阻害剤である。ＣＤＫ９のボルシクリブ阻害は、Ｍｃｌ１およびＭＹＣなどのＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩの転写標的の発現の減少をもたらす。制御不全のＫＲＡＳ－ＭＹＣシグナル伝達によって駆動される癌において、ボルシクリブが有効であるかどうかを検証するために、ＫＲＡＳ変異を有する約２０の癌細胞株（Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｈ）を、ボルシクリブを用いた前臨床試験で処置した。ＭＴＳおよびＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイを使用して、インビトロでの成長をモニタリングした。検証したすべての細胞株において、ボルシクリブは生存率を低下させた。ＭＹＣタンパク質の安定性を調査するために、ＭＩＡ ＰＡＣＡ－２（Ｇ１２Ｃ）細胞を４μＭのボルシクリブで５～２４０分間処理し、続いてＳＤＳ－ＰＡＧＥおよびウェスタンブロッティング分析をα－ＭＹＣ抗体およびα－ｐＳｅｒ６２－ＭＹＣ抗体で行った。ボルシクリブ処理は、Ｓｅｒ６２のＭＹＣのリン酸化の減少をもたらした。５分後にｐＳｅｒ６２の６０％の減少が観察され、これは６０分で８０％に達した。対照的に、５分または１５分で総ＭＹＣタンパク質の減少はなかった。６０分で総ＭＹＣの１０％の減少が観察され、これは２４０分で５０％に達した。インビボでの腫瘍成長を阻害するボルシクリブの能力も、マウス異種移植片モデルで試験した。ＫＲＡＳ変異ヒト癌細胞ＨＣＴ－１１６（ＣＲＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ）、ＳＷ－４８０（ＣＲＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ）、およびＨ－４６０（ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ）をＳＣＩＤマウスに皮下注射した。腫瘍が直径５～１０ｍｍに達したら、ボルシクリブまたはビヒクルを、５０、１００、または２００ｍｇ／ｋｇ ＯＤで１１～１４日間経口投与した。腫瘍を２～３日ごとに測定し、対照と比較して成長阻害を計算した。検証したボルシクリブのすべての用量で、有意な腫瘍成長阻害（＞５０％）が観察された。
まとめると、これらのデータは、ボルシクリブによるＣＤＫ９の阻害が、Ｓｅｒ ６２でのＭＹＣのリン酸化の減少、それに続くＭＩＡ ＰＡＣＡ－２細胞における総ＭＹＣタンパク質の減少と、インビボおよびインビトロでの複数のＫＲＡＳ変異癌細胞株における成長の阻害をもたらすことを実証している。したがって、ボルシクリブは、ＫＲＡＳ－ＭＹＣによって駆動される癌に対する治療薬である。
図３０－ ＣＤＫ９は、ＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩによるＭＹＣの転写およびＭＹＣタンパク質安定性を制御する：（図３０Ａ）Ｐ－ＴＥＦｂによるＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩ駆動のＭＹＣ転写の制御、（図３０Ｂ）ＫＲＡＳ－ＥＲＫ１シグナル伝達経路、およびＳｅｒ６２のリン酸化によるＭＹＣタンパク質安定性の制御を示す概略図。ボルシクリブ処理後にリン酸化が低下したタンパク質は、紫色の丸で囲まれている。ボルシクリブによるＣＤＫ９阻害の点に注目する。
図３１ － ボルシクリブは、ＭＹＣの転写を制御するＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩ関連タンパク質の急速な下方制御を誘導する：ＭＩＡ Ｐａｃａ－２細胞におけるボルシクリブ感受性のリン酸化プロテオームのランドスケープから、ＭＹＣの転写を制御するリンタンパク質の急速な下方制御を明らかにする。細胞をボルシクリブ（４μＭ）で経時的に処理した。（図３１Ａ）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによるＴＭＴ標識および分析後のペプチド定量の概要。（図３１Ｂ）リン部位のボルケーノプロット（ｌｏｇ２倍率変化対－ｌｏｇ１０ ｐ値）。大幅に下方制御されているのは赤色である。大幅に上方制御されているのは緑色である（ｐ≦０．０５。倍率変化≧２．０）。（図３１Ｃ）経時的に有意に下方制御されたリンタンパク質およびリンペプチドの概要。（図３１Ｄ）ＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩ活性の制御における役割を有する下方制御されたリンタンパク質。
図３２－ボルシクリブは、ＭＹＣ ｐＳｅｒ６２リン酸化の迅速な阻害を引き起こし、ＭＹＣタンパク質レベルを低下させる。ＭＩＡ Ｐａｃａ－２ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型ＰＤＡＣ細胞におけるｃ－ＭＹＣ、ホスホ－ｃ－ＭＹＣ（Ｓｅｒ６２）、およびアクチンのイムノブロット分析。（図３２Ａ）細胞を、ビヒクル対照、ボルシクリブ（ＶＯＲ、４μｍ）、またはＡＺＤ４５７３（ＡＺＤ、ＣＤＫ９阻害剤、４００ｎＭ）で指定の時間処理した。（図３２Ｂ）細胞を、様々な濃度のボルシクリブまたはＡＺＤ４５７３で指定の間処理した。相対密度測定値を示す。
図３３－ボルシクリブは、インビトロおよびインビボでＫＲＡＳ変異癌細胞株の増殖を阻害する：（図３３Ａ）ＫＲＡＳ変異を有する複数の細胞株にわたるボルシクリブＩＣ５０値。ＨＣＴ－１１６（Ｇ１３Ｄ）（図３３Ｂ）、ＳＷ－４８０（Ｇ１２Ｖ）（図０４Ｃ）、またはＨ－４６０（Ｑ６１Ｈ）（図３３Ｄ）腫瘍を有するマウスにおいて、ボルシクリブ（ＶＯＲ）を様々な用量１１～１４日間投与（ｐ．ｏ．）後、経時的な腫瘍成長を示すマウス異種移植片実験。
図３４－ボルシクリブは、インビトロでＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と相乗効果を示す：７２時間後の癌細胞株におけるボルシクリブとＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の併用活性のヒートマップ。細胞株は、ＡＭＧ５１０またはＭＴＲＸ８４９のいずれかと組み合わせたボルシクリブの相乗効果スコアによってランク付けされる。ＨＳＡ、Ｂｌｉｓｓ、およびＬｏｅｗｅ分析を実施して、チャリスアナライザーを使用して相乗効果スコアを生成した。高い相乗効果スコアは、深緑色で表される。中程度の相乗効果スコアは、緑色で表される。低～中程度の相乗効果スコアは白色で表される。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対する細胞感受性は、ＥＣ５０スコアによってランク付けされる。高（＜０．１μＭ）、中（＞０．１μＭ）、低（＞１μＭ）。二つの阻害剤に対する感受性が異なる場合、応答の範囲が与えられる。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ ｍｕｔ ＭＩＡ Ｐａｃａ－２膵癌細胞において、ボルシクリブ治療は、ＭＹＣの転写を調節するタンパク質のリン酸化と、Ｓｅｒ６２上のＭＹＣタンパク質のリン酸化の両方において急速な減少をもたらし、その後、総ＭＹＣタンパク質の減少がもたらされた。
ボルシクリブは、前臨床モデルにおいてＫＲＡＳ変異癌細胞に対する単剤有効性を示し、ＫＲＡＳ変異癌細胞株を殺傷する際にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤と相乗的に作用した。
実施例２：変異型ＫＲＡＳ駆動型癌におけるＣＤＫ９の役割の定義
Ｇ１２、Ｇ１３、およびＱ６１でのＫＲＡＳ変異は、膵管腺癌（９８％）、結腸直腸腺癌（５２％）、多発性骨髄腫（４３％）、肺腺癌（３２％）、および子宮癌（２５％）を含む、多くの癌で検出される。ＭＹＣ腫瘍性タンパク質の安定化は、ＫＲＡＳ変異体によって駆動される腫瘍形成において重要な役割を果たしている。この安定化は、ＭＹＣ転写の増加とＭＹＣタンパク質分解への影響の両方によって達成される。ＫＲＡＳ下流のＥＲＫキナーゼによるＳｅｒ６２上のＭＹＣのリン酸化は、ＭＹＣタンパク質の安定性を促進することが知られている。最近、膵癌細胞株および結腸癌細胞株それぞれにおいて、ＫＲＡＳ介在性ＭＹＣタンパク質安定化の阻害剤を特定するために、ハイスループットスクリーニングが実施された。ＫＲＡＳ非依存性の様式でＭＹＣの分解を促進するＣＤＫ９の阻害剤が特定されたが、いずれの阻害剤もＣＤＫ９に特異的ではなかった。さらに、ＭＹＣがＣＤＫ９の直接的なタンパク質基質であることが示されており、これは、ＣＤＫ９ｉによる治療的介入が、ＭＹＣが制御されていない任意の癌において実行可能な選択肢となり得ることを示唆している。
ボルシクリブ（ＶＯＲ）はＣＤＫ９を阻害し、Ｐｏｌ ＩＩのＣＤＫ媒介性リン酸化を阻害することによってＭＹＣ転写を減少させることができる。さらに、３時間にわたるＶＯＲによるＡＭＬ細胞の処置は、ＭＹＣタンパク質の減少につながることが示されている。
ＫＲＡＳ変異（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃおよびその他）を有する様々な膵癌、肺癌、および結腸癌細胞株を培養し、ＶＯＲで一定時間（１０、２０、３０、６０、１８０分）処理し、続いてＳＤＳ－ＰＡＧＥおよびウェスタンブロットによる溶解および分析を行う。ＭＩＡ Ｐａｃａ２細胞は、１～４μＭのＶＯＲで処理され、これらの細胞で使用する最適なＶＯＲ濃度を決定するために、用量反応曲線を実施することができる。ＣＤＫ９ｉであるＡＺＤ４５７３を陽性対照として使用することができる。細胞可溶化物を、ＭＹＣ、ｐＭＹＣ－Ｓｅｒ６２、およびアクチンに対する抗体でブロットする。これらの実験は、ＶＯＲ処理がＭＹＣリン酸化の阻害につながるかどうかを確立し、ＭＹＣタンパク質を喪失することなくリン酸化が最大減少するのを見るための最適な時点を決定している。
Ａｍｇｅｎ（ＡＭＧ５１０）およびＭｉｒａｔｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＭＲＴＸ８４９）からのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ特異的阻害剤とのＶＯＲの有効性および相乗効果が評価される。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する癌細胞株（肺、膵臓、卵巣、食道、結腸）のパネルを、様々な濃度でＡＭＧ５１０およびＭＲＴＸ８４９と組み合わせたＶＯＲでスクリーニングし、リードアウトとして７２時間後の生存率を測定する。データは相乗効果について分析される。
ＣＤＫ９－依存性リン酸化プロテオームを定義するために、細胞をＶＯＲで短期間処理した後、細胞を採取し、ＩＭＡＣ濃縮、１６－プレックスアイソバリックタグ付け、およびＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析を行う。病態に合わせて、時間経過または異なる用量または薬剤の組み合わせを実施することができる。この実験は、新規のＣＤＫ９基質に関する洞察を提供し、ＶＯＲによるＣＤＫ９阻害の考えられる治療領域への進出をもたらす。
実施例３：シナジースクリーンにおけるボルシクリブとＰＬＫ－１阻害剤の併用
ＰＬＫ１は、特定の癌：ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、膵癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、ＮＨＬ、ＡＭＬ、前立腺癌、および肝臓癌において過剰発現する。一部の実施形態では、ＰＬＫ１の過剰発現は、癌：ＮＳＣＬＣ、前立腺癌、頭頸部癌、黒色腫における予後の悪化およびＯＳの低下と関連している。ＰＬＫ１は、Ｒａｓ変異を活性化する、またはｐ５３変異を不活性化する細胞の生存率に必要である。ＫＲＡＳ変異細胞株はＭＹＣを増加させ、ＭＹＣを分解する薬剤（ＣＤＫ９阻害剤を含む）に感受性である。
実施例４：２０種類の癌細胞株におけるＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）の併用プロファイリング
この研究の目的は、Ｈｏｒｉｚｏｎ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙのＨｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇプラットフォームを利用して、ＭＥＩ Ｐｈａｒｍａのリード化合物ＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）と２０種類の癌細胞株のパネルにわたるいくつかのパートナー分子との組み合わせ活性を測定することであった。７２時間のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０増殖アッセイを使用して、成長阻害を決定した。併用フォーマットは、９×９用量マトリックスであった。２０種類の細胞株のうち６種類が元の二つの併用を受け、残りの１４種類の細胞株が追加で二つの併用を受け、合計で四つの併用を得た。結果は、Ｃｈａｌｉｃｅ Ａｎａｌｙｚｅｒファイル（．ｍｃｃ）および未加工の発光データの両方として提供されている。
ボルシクリブ単剤活性
図１ ＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）に対する７２時間後の細胞株応答を応答領域によってランク付けした。ＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）の単剤活性を、併用用量マトリックスから抽出した。細胞株応答は、応答中央値によってランク付けされる。
ＫＲＡＳ状態によって階層化された単剤活性
図２Ａ～図２Ｂ ７２時間後のＫＲＡＳ状態によって階層化された単剤応答。ＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）の応答領域の中央値でランク付けされたＫＲＡＳ状態。ＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）の単剤活性を、成長阻害併用用量マトリックスから抽出した。
ＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）併用活性
図３ ７２時間後の細胞株パネルにおけるＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）の様々なエンハンサーとの併用活性のヒートマップ。併用活性は、チャリスアナライザーによって決定される相乗効果スコアによって表される。チャリスアナライザーは、細胞株間の相乗効果スコアの強度を比較する、マトリックスビューのヒートマップを提供する。細胞株は、ＡＭＧ５１０と組み合わせたＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）の相乗効果スコアによってランク付けされる。相乗効果スコア（＞７．７１）は赤色で表される。中程度の相乗効果スコア（３．９２～７．７１）は、淡赤色で表される。低～中程度の相乗効果スコア（＜３．９２）は白色で表される。組み合わせが評価されていない場合、灰色のボックスで表される。
単剤応答
表１ 細胞株パネルにわたる単剤データ指標。２０の細胞株のスクリーニングから得られた効力および有効性の指標は、ＨｏｒｉｚｏｎのＣｈａｌｉｃｅソフトウェアを使用して、成長阻害データに適合したロジスティック曲線から導出された。単剤応答指標を、用量マトリックスから抽出した。ＥＣ５０およびＧＩ５０は、小数点以下第４位まで報告され、一方、応答領域（ＡＵＣ）は、小数点以下第２位まで報告される。データ指標は、ｃｈａｌｉｃｅにより決定され、決定された場合に報告された。
併用応答表２Ａ ６つの細胞株にわたるＭＥＩ－５２２（ボルシクリブ）の組み合わせデータ指標。成長阻害用量マトリックスに対するＢｌｉｓｓ、ＨＳＡ、およびＬｏｅｗｅボリュームスコアを有するＣｈａｌｉｃｅによって決定された相乗効果スコア。データ指標は、ｃｈａｌｉｃｅにより決定され、決定された場合に報告された。
プロトコール
ハイスループットスクリーンの方法は、以下で説明する。このアッセイのエンドポイント読み出しは、生存細胞の指標としてのＡＴＰの定量に基づく。
液体窒素中で保存された細胞株は、解凍され、成長培地中で増殖される（付録Ｉを参照）。細胞が予想される倍加時間に達したら、スクリーニングを開始する。細胞を、黒色の３８４ウェル組織培養処理プレート中の２５μｌの成長培地に、ウェル当たり５００細胞で播種する（Ａｎａｌｙｚｅｒに記載）。細胞を遠心分離によりアッセイプレート中で平衡化し、処理前に２４時間、３７°Ｃ、５％のＣＯ２に配置する。処理時に、一組のアッセイプレート（処理を受けない）を収集し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取ることによって、ＡＴＰレベルを測定する。化合物は、Ｅｃｈｏ音響液体処理システムを使用してアッセイプレートに移される。２５ｎｌの各化合物を、すべての組み合わせ用量点に対して適切な濃度で添加した。したがって、最終アッセイ体積は２５．０５μｌである。アッセイプレートを化合物と共に３日間インキュベートし、次いでＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０を使用して分析する。すべてのデータ点は、自動化されたプロセスを介して収集され、品質管理および分析の対象となる。
成長阻害（ＧＩ）は、細胞成長の尺度として使用される。ＧＩ割合は、以下の検定および方程式を適用することによって計算される：
Ｔ＜Ｖ＿０の場合：１００＊（１－（Ｔ－Ｖ＿０）／Ｖ＿０）
Ｔ≧ Ｖ＿０の場合：１００＊（１－（Ｔ－Ｖ＿０）／（Ｖ－Ｖ＿０））
式中、Ｔは、被験物質のシグナル測定値であり、Ｖは、未処置／ビヒクル処置対照測定値であり、Ｖｏは、時間ゼロ（Ｔ０プレートとも呼ぶ）での未処置／ビヒクル対照測定値である。この式は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＮＣＩ－６０ハイスループットスクリーンで使用される成長阻害計算から導出される。本開示の目的のために、全てのデータ解析を成長阻害で実施した（記載がある場合を除く）。
０％のＧＩの読み取り値は、成長阻害がないことを表し、３日後のＴの読み取り値が、それぞれの期間におけるＶの読み取り値に匹敵する場合に発生するであろう。１００％のＧＩ値は、完全な成長阻害（細胞静止）を表し、この場合、化合物で３日間処置した細胞は、Ｔ０対照細胞と同じエンドポイント値を有するであろう。２００％のＧＩ値は、培養ウェル中の全細胞の完全な死（細胞毒性）を表し、この場合、３日後のＴの読み取り値は、Ｔ０対照（ゼロに近い値またはゼロ）よりも低くなる。以下の図４を参照のこと。
図４ 細胞増殖抑制性および細胞障害性の化合物活性を表す用量反応曲線。
阻害は、細胞生存率の尺度としても提供される。０％の阻害レベルは、処置による細胞成長の阻害を示さない。１００％の阻害は、治療期間中に細胞数が倍増しなかったことを示す。細胞増殖抑制性および細胞障害性の両方の処置は、１００％の阻害率をもたらすことができる。阻害率は、以下のように算出される：
Ｉ＝１－Ｔ／Ｕ
式中、Ｔは処置済、Ｕは未処置／ビヒクル対照である。
単剤曲線フィッティング
Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｃｈａｌｉｃｅ Ａｎａｌｙｚｅｒソフトウェアでは、単剤の用量反応曲線を二通りの方法で視覚化できる。Ａｎａｌｙｚｅｒのロジスティックス曲線のフィットモデリングでは、データ点のシグモイドモデリングを使用する。ほとんどの状況において、ロジスティックス曲線フィットは、用量反応曲線を正確にモデル化する。モデリングが不十分な場合、注意が必要であり、これは、急峻な用量反応曲線、または広範な用量範囲にわたって活性が停滞している浅い用量反応曲線のいずれかで観察され得る。不十分なモデリングは、ＩＣ／ＧＩ値の不正確な報告につながり、その結果、Ｌｏｅｗｅ Ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙの組み合わせモデリングが不十分となり、組み合わせデータの人為的に高い相乗効果スコアにつながる可能性がある。
併用効果参照モデル
併用効果は、各データ点を、単剤曲線から導出された併用参照モデルのものと比較することによって、最も容易に特徴付けることができる（以下の単剤曲線適合セクションを参照）。三つのモデルが一般的に使用される：（１）Ｈｉｇｈｅｓｔ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｇｅｎｔは、予想される併用効果が、対応する濃度での単剤応答の最大値である、単純な参照モデルである；（２）Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅモデルは、独立した競合阻害剤に対する統計的な期待を表す；（３）Ｌｏｅｗｅ Ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙモデルは、両方の薬剤が実際に同じ化合物である場合に予想される応答を表し、相乗効果について最も一般的に受け入れられている参考資料である。ＨＳＡおよびＢｌｉｓｓの両方は容易に計算されるが、Ｌｏｅｗｅ Ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙを求めるには実験的な要求が厳しく、十分にサンプリングされた単剤用量曲線、データ補間、およびＬｏｅｗｅ相加応答表面の計算に反復ルート探索を必要とする。
Ｈｉｇｈｅｓｔ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｇｅｎｔモデル
Ｈｉｇｈｅｓｔ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｇｅｎｔ（ＨＳＡ）モデルは、単に、併用効果がその各成分の効果レベルを超える場合、何らかの併用の相互作用があるはずだという直感に基づくものである。このモデルは一般的に、利用可能な用量範囲または比が限定的である場合の組み合わせの分析に選択される。数学的に、ＨＳＡモデルは、単剤曲線の単純な重ね合わせを記述する：
ＩＨＳＡ（ＣＸ，ＣＹ）＝ ｍａｘ（ＩＸ，ＩＹ）
式中、ＣＸ，Ｙは、ＸおよびＹ化合物の濃度であり、ＩＸおよびＩＹは、ＣＸ，Ｙにおける単剤の阻害である。また、データとＨＳＡ表面との間のボリュームスコア（ＨＳＡボリューム）を計算し、併用効果の全体的な強度を特徴付けることも有用である。
経験的に導出された組み合わせマトリックスを、実験的に収集された単剤用量反応曲線から構成されたそれぞれのＨＳＡ相加性モデルと比較する。用量反応マトリックスにわたるこの過剰な相加性の総計は、ＨＳＡボリュームと呼ばれる。ＨＳＡボリュームが正の場合は相乗効果の可能性を示唆し、ＨＳＡボリュームが負の場合は拮抗作用の可能性を示唆する。
ＨＳＡモデルは、予想される併用効果が、対応する濃度での単剤応答の最大値である、単純な参照モデルであることに注意することが重要である。したがって、単剤活性の実験ノイズ（典型的にはＧＩ ３０～５０％未満で観察される）は、人工的に高いＨＳＡボリュームスコアに寄与し、それによって、併用活性の正確な評価に悪影響を与え得る。したがって、ＨＳＡボリューム閾値を確立した後、データは手動でキュレーションされ、用量マトリックスで観察された組み合わせの相互作用が検証された。
他のパラメータが、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェアでさらなる調査のために利用可能であるため、他の組み合わせ効果参照モデルについて、以下に簡潔に説明する。
Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅモデル
Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅモデルは、成長尺度における効果の乗算確率に対応し、いくつかの文脈、特に遺伝学における相乗効果の好ましい参考資料である。単剤が達成できるものとは異なる高濃度での有効性のブーストをモデル化するＢｌｉｓｓ ブースティングは、成長尺度における乗算効果に対応するＢｌｉｓｓ独立モデルから適合される。Ｂｌｉｓｓの計算は：
ＩＢｌｉｓｓ（ＣＸ，ＣＹ）＝ＩＸ＋ＩＹ－ＩＸＩＹ
式中、ＣＸ，Ｙは、ＸおよびＹ化合物の濃度であり、ＩＸおよびＩＹは、ＣＸ，Ｙにおける単剤の阻害である。Ｂｌｉｓｓボリュームスコアは、独立した競合阻害剤に対する統計的な期待値を表す。Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅは多くの場合、単剤応答曲線の補間または反復ルート探索なしに、最小限のサンプル実験から直接計算できるため、好まれている。
Ｌｏｅｗｅ Ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙモデル
Ｌｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙモデルは用量ベースであり、単剤によって達成される活性レベルにのみ適用される。Ｌｏｅｗｅ Ｖｏｌｕｍｅは、Ｌｏｅｗｅ相加性モデルを超える組み合わせ相互作用の全体的な大きさを評価するために使用される。Ｌｏｅｗｅ Ｖｏｌｕｍｅは、表現型活性の相乗的増加（正のＬｏｅｗｅ Ｖｏｌｕｍｅ）と相乗的な拮抗作用（負のＬｏｅｗｅ Ｖｏｌｕｍｅ）とを区別する場合に特に有用である。拮抗作用が観察される場合、Ｌｏｅｗｅ Ｖｏｌｕｍｅを評価し、拮抗作用と特定の薬物標的活性または細胞遺伝子型との間に何らかの相関関係があるかどうかを調べるべきである。このモデルは、相加性を非相乗的な組み合わせ相互作用として定義し、組み合わせ用量マトリックス表面は、いずれかの薬物とそれ自体を交差させたものと区別がつかないはずである。Ｌｏｅｗｅ相加性の計算は：
（Ｘ／ＸＩ）＋（Ｙ／ＹＩ）＝１を満たすＩＬｏｅｗｅ
式中、ＸＩ およびＹＩは、観察された併用効果Ｉに対する単剤有効濃度である。例えば、５０％の阻害が、薬物Ａの１μＭまたは薬剤Ｂの１μＭで別々に達成される場合、０．５μＭのＡと０．５μＭのＢの組み合わせも５０％阻害するべきである。
本分析については、エンハンシーとエンハンサーの組み合わせについて以下の例に見られるように、経験的に導出された組み合わせマトリックスを、実験的に収集された単剤用量反応曲線から構成されたそれぞれのＬｏｅｗｅ相加性モデルと比較した。用量反応マトリックスにわたるこの過剰な相加性の総計は、Ｌｏｅｗｅボリュームと呼ばれる。Ｌｏｅｗｅボリュームが正の場合は相乗効果の可能性を示唆し、Ｌｏｅｗｅボリュームが負の場合は拮抗作用の可能性を示唆する。
図５Ａ：用量マトリックス；図５Ｂ：Ｌｏｅｗｅモデル；図５Ｃ：Ｌｏｅｗｅ超過。
相乗効果スコア分析
Ｌｏｅｗｅ相加性を超える組み合わせ効果を測定するために、Ｈｏｒｉｚｏｎは、相乗効果スコアと呼ばれる相乗的相互作用の強度を特徴付けるためのスカラー尺度を考案した。相乗効果スコアは以下のように計算される：
相乗効果スコア＝ｌｏｇｆＸｌｏｇｆＹΣｍａｘ（０，Ｉｄａｔａ）（Ｉｄａｔａ－ＩＬｏｅｗｅ）
マトリックス中の各成分薬剤および組み合わせ点に対する分画阻害は、すべての未処置／ビヒクル処置対照ウェルの中央値と比較して計算される。相乗効果スコア方程式は、Ｌｏｅｗｅモデルによる相加性を使用して、成分薬剤の活性から数値的に導出されたモデル表面を超える、マトリックス内の各点で実験的に観測された活性量を統合する。相乗効果スコア方程式（上記）における追加の用語は、個々の薬剤に使用される様々な希釈因子について正規化し、実験全体にわたる相乗効果スコアの比較を可能にするために使用される。正の阻害ゲーティングまたはＩｄａｔａ乗数を含めると、ゼロ効果レベルに近いノイズが除去され、高活性レベルで生じる相乗的相互作用にバイアスをもたらす。より高い最大成長阻害（ＧＩ）効果を有するか、または低濃度で相乗効果のある組み合わせは、より高い相乗効果スコアを有する。
力価シフトを、アイソボログラムを使用して評価したが、これは、その効果に到達するために必要な単剤用量と比較して、所望の効果レベルを達成するために、併用でどの程度より少ない薬物が必要かを示す。アイソボログラムは、示された阻害レベルと交差することに対応する濃度の軌跡を特定することによって描かれた。これは、他の単剤の濃度にわたる用量マトリックス中の各単剤濃度の交点を見つけることによって行われる。実際には、各垂直濃度ＣＹは固定され、二等分アルゴリズムを使用して、応答表面Ｚ（ＣＸ，ＣＹ）で選択された効果レベルを与える垂直用量と組み合わせて水平濃度ＣＸを識別する。次に、これらの濃度は線形補間によって接続され、アイソボログラム表示を生成する。相乗的相互作用の場合、アイソボログラムの輪郭は、相加性閾値を下回って原点に近づき、拮抗的相互作用は、相加性閾値を超えることになる。エラーバーは、アイソボログラムを生成するために使用される個々のデータ点から生じる不確実性を表す。各交点の不確実性は、二等分法を使用して応答誤差から推定され、Ｚ－σＺ（ＣＸ，ＣＹ）およびＺ＋σＺ（ＣＸ，ＣＹ）がＩｃｕｔと交差する濃度が検索され、σＺは、効果スケールの残差の標準偏差である。
組み合わせインデックス
力価シフトも、組み合わせインデックス（ＣＩ）を使用してスコア化することができる。選択された等効果レベル（ＩＣｕｔ）について、ＣＩは以下のように計算される。
ＣＩ ＝（ＣＸ／ＥＣＸ）＋（ＣＹ／ＥＣＹ）
式中、特定のデータ点の（ＣＸ／ＥＣＸ）は、Ｘ化合物の測定濃度と、選択された効果レベルでの有効濃度との比である。ＣＩは、選択された効果レベルを達成するために必要とされる単剤用量と比較して、併用でどのくらいの薬物が必要であったかの大まかな推定値である。０．５～０．７の範囲のＣＩ値は、現在の臨床の組み合わせのインビトロ測定で典型的である。ＣＩ誤差（σＣＩ）は、アイソボログラム誤差に基づくＣＩ計算による標準誤差伝播を使用して計算される。Ｃｈａｌｉｃｅ Ａｎａｌｙｚｅｒでは、各ＩＣｕｔ交差の組み合わせについて計算された多くのＣＩ値から、ベストＣＩが報告される。測定されたすべてのＣＩ値の中で、最大の単一対ノイズレベル（１－ＣＩ）／σＣＩを有するものを、ベストＣＩとして報告する。ベストＣＩレベルは、ＣＩの計算元となる効果レベルである。
実施例５：ＫＲＡＳ経路の阻害剤とボルシクリブの併用
実施例６：Ｍｉａ ＰａＣａ－２異種移植片におけるアダグラシブとＡＭＧ－５１０の組み合わせ
ＣＩＶＯプラットフォームを使用して実施された実験：ｐｒｅｓａｇｅｂｉｏ．ｃｏｍ／ｃｉｖｏ－ｐｌａｔｆｏｒｍ／。ボルシクリブと以下の組み合わせ：アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）；ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、およびその他の固形腫瘍に対するＭｉｒａｔｉのＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤。現在、第１／２ｂ相にある。ソトラシブ（ＡＭＧ－５１０）；ＮＳＣＬＣに対するＡｍｇｅｎのＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤。現在、第２相でブレークスルー状態である。
実験計画
図６は、注射アレイを示す。送達する薬物の量：ボルシクリブ：５μｇ、ＡＭＧ－５１０：１５μｇ、アダグラシブ：１５μｇ。複製腫瘍：ｎ≧５。時点：２４時間 細胞株；ＭＩＡ ＰａＣａ－２。バイオマーカー：ＣＣ３、Ｈ＆Ｅ。
Ｍｉａ ＰａＣａ－２膵癌モデルにおけるボルシクリブ＋アダグラシブ併用の検討。
図７は、ボルシクリブとアダグラシブの併用が、腫瘍細胞死の増加をもたらすことを示す。図７Ａは、核凝縮および断片化によって測定された、各マイクロインジェクション部位周辺の細胞死を示す。図７Ｂは、濃縮／断片化した核を有する細胞（死細胞）の％を示す。データは、腫瘍毎に、２つのアダグラシブ注射部位、および１つのビヒクル、ボルシクリブ、および併用注射部位の５つの腫瘍を表し、腫瘍毎に４つの切片を撮像した。
図８は、ボルシクリブとアダグラシブの併用がアポトーシス細胞を増加させることを示す。図８Ａのアポトーシスは、ＣＣ３＋細胞によって測定され、併用部位のアポトーシスは、単剤のアポトーシスが低下している放射状領域で増加している。図８Ｂは、細胞領域ＣＣ３＋の％を示す。データは、腫瘍毎に、２つのアダグラシブ注射部位、および１つのビヒクル、ボルシクリブ、および併用注射部位の５つの腫瘍を表し、腫瘍毎に４つの切片を撮像した。エラーバーは標準誤差平均である。
Ｍｉａ ＰａＣａ－２膵癌モデルにおけるボルシクリブ ＋ ＡＭＧ－５１０併用の検討。
図９は、ボルシクリブとＡＭＧ－５１０の併用が、腫瘍細胞死の増加をもたらすことを示す。図９Ａは、核凝縮および断片化によって測定された、各マイクロインジェクション部位周辺の細胞死を示す。図９Ｂは、濃縮／断片化した核を有する細胞（死細胞）の％を示す。データは、腫瘍毎に、組み合わせおよびＡＭＧ－５１０の二重の注射部位、その他の条件では単一注射部位の５つの腫瘍を表し、腫瘍毎に４つの切片を撮像した。
図１０は、ボルシクリブとＡＭＧ－５１０の併用がアポトーシス細胞を増加させることを示す。図１０Ａは、ＣＣ３＋細胞によって測定されたアポトーシスを示す。組み合わせによって誘導されるアポトーシスは、相加性だけでなく相乗効果の閾値を満たしている。図１０Ｂは、細胞領域ＣＣ３＋の％を示す。データは、腫瘍毎に、組み合わせおよびＡＭＧ－５１０の二重の注射部位、その他の条件では単一注射部位の５つの腫瘍を表し、腫瘍毎に４つの切片を撮像した。エラーバー＝標準誤差平均。
実施例７：ＣＩＶＯ腫瘍内注射実験
比較インビボ腫瘍学（ＣＩＶＯ）は、複数の薬物および／または薬物の組み合わせを、マイクロドーズ用量で同時に患者の腫瘍に直接注入する。デバイスは、追跡可能な薬物「カラム」を送達する。ＣＩＶＯ ＧＬＯとの同時注射により、注射部位の特定が可能となる。薬物は、患者の腫瘍と相互作用し、次いで腫瘍を外科的に除去する。腫瘍は、薬物カラムに対して横断的に切片化することによって処理され、染色のためにスライド上に置かれる。独自のソフトウェアおよび開発されたアッセイにより、各注射部位の詳細なプロファイリングが可能になり、免疫プロファイル、細胞シグナル伝達の活性化、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）への影響、レスポンダー仮説、および／または薬物併用の可能性を定量化および強調することができる。
ＣＩＶＯを使用して、ボルシクリブと、アダグラシブ、ソトラシブ、オンバンセルチブ、およびＭＥ－３４４の各々との組み合わせを試験した。アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）は、ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、および他の固形腫瘍に対するＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤であり、現在第１／２ｂ相試験中である。ソトラシブ（ＡＭＧ－５１０）は、ＮＳＣＬＣに対するＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤であり、現在、第ＩＩ相試験中でブレークスルー状態にある。オンバンセルチブ（ＮＭＳ－Ｐ９２７）は、複数の適応症に対するＰＬＫ１阻害剤であり、現在、骨髄性白血病を対象とした第Ｉｂ相試験中である。ＭＥ－３４４は、卵巣癌および小細胞肺癌に対するミトコンドリア阻害剤であり、現在、第０相開発段階にある。
図６は、ＣＩＶＯ注入アレイを示す。上記の研究では、時点は２４時間、細胞株はＭＩＡ ＰａＣＡ－２、スクリーニングされるバイオマーカーは、アポトーシス細胞死の切断されたカスパーゼ３（ＣＣ３）およびＨ＆Ｅである。二次バイオマーカーとして、核の凝縮および断片化は、ＣＣ３単独では十分に観察されない場合がある薬剤物誘発性の細胞死を捕捉する。結果は、≧５個の複製腫瘍において得られた。５μｇのボルシクリブ、１５μｇのＡＭＧ－５１０、１５μｇのアダグラシブ、３μｇのオンバンセルチブ、および１５μｇのＭＥ－３４４が送達された。
図１１Ａ～図１１Ｂは、ボルシクリブとアダグラシブの組み合わせがアポトーシスを増加させることを実証する、ＨＣＣ－４４ ＮＳＣＬＣ細胞腫瘍のデータを示す。ＣＣ３の上昇は、すべての対照と比較して、併用マイクロインジェクションの部位で観察される。併用のマイクロインジェクションにより、ボルシクリブまたはアダグラシブ単独のいずれかに曝露された部位と比較して、アポトーシス（ＣＣ３＋）細胞が有意に増加した。いくつかの腫瘍は、大きな壊死領域を示したが、この背景にもかかわらず、２４時間後に併用効果が観察された。全身投与薬物を用いた従来の前臨床試験による併用効果のさらなる確認が示されている。
図１２Ａ～図１２Ｂは、一部の腫瘍において、ボルシクリブとＡＭＧ－５１０の組み合わせが細胞死を増加させることを実証する、ＨＣＣ－４４異種移植片のデータを示す。図１２Ａは、複製腫瘍を示す。観察された細胞死は、アダグラシブ試験で観察されたものと類似しているが、今回は、多くの場合、ボルシクリブ注射部位と一致した。注射は、この効果が薬物関連であったかどうか（確率的壊死の領域と偶然の一致なのか）を評価するために、より低いマイクロドーズのボルシクリブを用いて再試行される。図１３Ａ～図１３Ｂは、ＨＣＣ－４４異種移植片における形態学的データを示し、これは背景の上方で観察しやすい。このデータは、ボルシクリブとＡＭＧ－５１０の組み合わせが細胞死を増加させることを示す。アダグラシブで観察されたのと同様に、ボルシクリブとＡＭＧ－５１０の組み合わせのマイクロインジェクションは、どちらかの単剤で誘導されたものよりも大きな抗腫瘍効果をもたらした。アポトーシス細胞死の評価では、ボルシクリブ単独と比較して、併用による測定可能な上昇は示されなかった（図１２Ａ～図１２Ｂ）が、凝縮核染色および核断片化を含む形態によって観察される細胞死の増加が観察された（図１３Ａ～図１３Ｂ）。
図１４Ａ～図１４Ｂは、ボルシクリブとオンバンセルチブ（ＰＬＫ１阻害剤）の組み合わせが、膵癌モデルにおいてアポトーシス細胞を増加させることを実証する、ＭＩＡ ＰａＣａ－２異種移植片のデータを示す。すべての対照と比較して、併用マイクロインジェクションの部位では、ＣＣ３の上昇が観察され、ボルシクリブとオンバンセルチブの併用のマイクロインジェクションは、どちらかの単剤よりも大きなアポトーシスをもたらした。ボルシクリブがこの効果の主な要因である可能性が高く、ボルシクリブ用量が低いほど、単剤と併用によるアポトーシスの間により大きなデルタが生じる可能性が高い。
図１５Ａ～図１５Ｂは、ボルシクリブおよびオンバンセルチブの組み合わせならびに単剤が、肝臓癌モデルにおいてアポトーシス細胞の増加をもたらさないことを実証する、Ｈｕｈ－７異種移植片のデータを示す。ＣＣ３は、いずれの注射部位でもバックグラウンドレベルを超えて上昇しない。
図１６Ａ～図１６Ｂは、ボルシクリブとオンバンセルチブを組み合わせるとアポトーシス細胞が増加することを示す、Ｈ４４１肺癌モデル（（ＮＳＣＬＣ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ）のデータを示す。対照と比較して、併用マイクロインジェクションの部位でＣＣ３のわずかな上昇が観察された。図１７Ａ～図１７Ｂは、ボルシクリブとオンバンセルチブの併用が腫瘍細胞死の増加をもたらすことを実証する、Ｈ４４１肺癌モデルのデータを示す。したがって、形態学的表現型は、アポトーシス染色結果と一致する。これらの結果は、この組み合わせのマイクロインジェクションが、いずれの単剤よりもアポトーシス細胞を増加させるが、注射部位に近い最も高い薬物濃度のゾーン内のみであることを示している。
図１８Ａ～図１８Ｂおよび図１９Ａ～図１９Ｂは、ＭＩＡ ＰａＣａ－２異種移植片におけるボルシクリブおよびＭＥ－３４４の調査の結果を提供する。図１８Ａ～図１８Ｂは、ボルシクリブとＭＥ－３４４の併用が、ボルシクリブ単独よりも速い細胞死をもたらし、アポトーシス後の無細胞性のより広い領域をもたらすことを実証する。すべての対照と比較して、併用マイクロインジェクションの部位でＣＣ３の上昇が観察された。図１９Ａ～図１９Ｂは、ボルシクリブとＭＥ－３４４を組み合わせると、腫瘍細胞死の増加をもたらすことを実証している（形態学的表現型は、背景の上方で観察しやすいことに留意されたい）。
ＡＭＧ－５１０の組み合わせでの結果と同様に、図１８Ａ～図１８Ｂおよび図１９Ａ～図１９Ｂのデータは、アポトーシス細胞死のみに基づく評価が、ボルシクリブ単独に対する効果を示さないことを実証するが、これは結合部位の死細胞の大きな中央領域が、切断されたカスパーゼ－３マーカーに対して陽性に染色されなくなったためと考えられる。Ｈ＆Ｅ染色の調査により、凝縮核染色および核断片化を含む形態によって観察される細胞死の増加が明らかになった。理論によって制限されることは望まないが、ボルシクリブのより早い時点およびより低い用量の両方が、単剤よりもより劇的な併用効果を明らかにすると考えられる。
図２０は、ＰａＣａ－２ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異型ＰＤＡＣ腫瘍において、ボルシクリブとアダグラシブとの併用の結果を示し、この併用は、どちらかの単剤よりもＭＹＣ陽性細胞を減少させることが見出された。オリジナルのパラフィン包埋固定腫瘍ブロックを、それぞれに特異的な抗体を使用して、ＭＣＬ－１および総ＭＹＣについて切片化し染色した。ＭＹＣ染色は赤色である。ＭＣＬ－１染色は黄色である。核は青色で染色される。ＭＹＣおよびＭＣＬ－１については、シグナルの減少は、ＶＯＲのオンターゲット効果を示す。
図２１は、ＭＩＡ ＰａＣａ－２ ＰＤＡＣ腫瘍におけるｃＭＹＣおよびＭＣＬ－１染色を図示する。オリジナルのパラフィン包埋固定腫瘍ブロックを、それぞれに特異的な抗体を使用して、ＭＣＬ－１および総ＭＹＣについて切片化し染色した。ＭＹＣ染色は赤色である。ＭＣＬ－１染色は黄色である。核は青色で染色される。ＭＹＣおよびＭＣＬ－１については、シグナルの減少は、ＶＯＲのオンターゲット効果を示す。
図２２Ａ～図２２Ｂは、ＭＩＡ Ｐａｃａ－２ ＰＤＡＣ腫瘍におけるボルシクリブとアダグラシブの併用注射が、どちらかの単剤よりもＭＹＣ陽性細胞を減少させることを実証するデータを提供する。ＭＣＬ－１タンパク質における統計的差異は、ビヒクル部位での大きな変動に起因して、どの条件からも観察されなかった。図２２Ｂでは、定量化は、注射部位周囲の直径１０００μｍのＲＯＩを有する８つの腫瘍からのデータを表し、＊複数の群に対するＡＮＯＶＡ検定、＊＊ペア毎のｐ値は、テューキーのＨＳＤ検定から計算される。
図２０、図２１、および図２２Ａ～図２２Ｂを使用して、ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞におけるｃＭＹＣおよびＭＣＬ－１調節に対するボルシクリブとアダグラシブとの組み合わせの効果を決定することができる。併用のマイクロインジェクションは、ＭＹＣ陽性細胞の割合が有意に減少した。両単剤もＭＹＣの減少をもたらしたが、統計的有意性に達したのは併用のみであった。任意の単剤または併用のマイクロインジェクションからは、ＭＣＬ－１陽性細胞における統計的有意差は観察されなかった。併用のマイクロインジェクションにより、ＭＹＣおよびＭＣＬ－１に対して二重陽性であった細胞が著しく減少した。両単剤もＭＹＣ陽性細胞およびＭＣＬ－１陽性細胞の減少をもたらしたが、統計的有意性に達したのは併用のみであった。
図２３Ａ～図２３Ｂは、ボルシクリブとオンバンセルチブの組み合わせが、ＨＣＣ－４４（ＮＳＣＬＣ）細胞において腫瘍細胞死の促進をもたらすことを示す。各マイクロインジェクション部位周辺の細胞死は、核凝縮、断片化、およびクリアランスによって測定された。
図２４Ａ～図２４Ｂは、ボルシクリブとオンバンセルチブとの組み合わせが、アポトーシス細胞をわずかに増加させることを示す。試験はＨＣＣ－４４（ＮＳＣＬＣ）細胞で行われ、アポトーシスはＣＣ３＋細胞によって測定された。
実施例８：併用スクリーニング用３Ｄスフェロイドモデル
手順：
細胞を、９６ウェルの超低付着プレートを使用して、ウェル当たり２５００細胞で０日目に播種した。播種直後、プレートを１０００ＲＰＭで１０分間遠心分離した。プレートを３７°Ｃ、５％のＣＯ２で一晩インキュベートし、ウェルを視覚的に検査して、スフェロイドの形成を確認した。インキュベーションを３日間継続した。次いで、７２時間のインキュベーション後、細胞を試験化合物に曝露した。１０μｌの試験化合物を、所望の最終濃度の１０倍で添加した。次いで、エンドポイントアッセイ（６日目）まで、プレートを３７°Ｃ、５％ＣＯ２のインキュベーターに戻した。６日目の７２時間（±４時間）後に回収が行われ、写真を撮り、プレートをＡＴＰ－Ｌｉｔｅアッセイで測定した。
図２５は、１日の曝露後のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞におけるソトラシブおよびボルシクリブに対する３Ｄスフェロイドを図示する。
図２６Ａ～図２６Ｂは、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞におけるボルシクリブ併用スクリーニングのための３Ｄスフェロイドを示す。スフェロイドを低付着プレート中で３日間成長させ、その後３日間ボルシクリブ処置を行った。図２６Ａは、ＡＴＰ－Ｌｉｔｅ測定前の、ボルシクリブによる３日間の曝露後のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞の写真を提供する。図２６Ｂは、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞におけるボルシクリブの用量反応曲線であり、２Ｄ培養物は、０．６μＭのＩＣ５０を有することが判明した。
図２７Ａ～図２７Ｂは、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞（ＮＳＣＬＣ）におけるソトラシブ併用スクリーニングのための３Ｄスフェロイドを示す。図２７Ａは、ＡＴＰ－Ｌｉｔｅ測定前の、ソトラシブによる３日間の曝露後のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞の写真を提供する。図２７Ｂは、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞におけるソトラシブの用量反応曲線である。
図２８は、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞（ＮＳＣＬＣ）におけるソボルシクリブ＋ソトラシブ併用スクリーニングのための３Ｄスフェロイドを示す。ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞の写真は、ソトラシブとボルシクリブの併用で３日間の曝露後に得られた。
図２９Ａ～図２９Ｂは、ＮＣＩ－Ｈ３５８の３Ｄスフェロイドにおける（より高いボルシクリブ濃度での）ボルシクリブ＋ソトラシブとの相乗効果を示す。図２９Ａは、Ｂｌｉｓｓスコアを超える過剰のチャートである。図２９Ｂは、ウェルの生存率（未処置％）のチャートである。
実施例９：固形腫瘍における単剤療法の第Ｉ相試験
２週間投与／１週間休薬のスケジュール：７５～８５０ｍｇ；６００ｍｇコホートでの用量漸増／用量拡大で２９名；疾患制御率４１％；１名がＰＲおよび８名がＳＤを２～６か月間持続。
連日投与スケジュール：７５～５００ｍｇ、３５０ｍｇコホートでの用量漸増／用量拡大で３９名、疾患管理率３１％、１２名がＳＤを中央値で１５週間持続。
安全性プロファイル：最も一般的なＡＥは消化管に関係した；骨髄抑制の証拠はない。
固形腫瘍におけるｃ－ＭＹＣ発現の減少：第Ｉ相毎日投与試験で１０個の遺伝子バイオマーカーが評価され、試験した１７／２５人の患者（６８％）でｃ－ＭＹＣ発現が減少した（図３５Ａおよび図３５Ｂ）。
実施例１０：ＢＲＡＦ変異の進行性／手術不能な悪性黒色腫におけるボルシクリブ＋ベムラフェニブの研究
ボルシクリブ１５０ｍｇを１日１回＋ベムラフェニブ７２０ｍｇまたは９６０ｍｇを１日２回、２８日サイクルで投与；試験終了までに９名が治療を受けた；８名が有効性を評価可能；５名がＢＲＡＦｉ不応性、応答＝ＰＤ；３名がＢＲＡＦ／ＭＥＫナイーブ；１名がＣＲ、２名がＰＲを３～１４か月間継続；最もよく見られたＡＥは、疲労、便秘、下痢、関節痛、および頭痛；１名がＤＬＴ＝グレード３の疲労。
実施例１１：肺転移を有する患者におけるＣＲ
図３６Ａ～図３６Ｃは、肺転移を有する患者におけるＣＲを示す；図３６Ａ：ベースラインＣＴスキャン；図３６Ｂ：試験開始２か月後、公式放射線学的報告書に基づく放射線学的ＣＲ；図３６Ｃ：試験開始１４か月後、患者は１２か月間のみ試験を継続し、ＣＲは１４か月間持続した。
実施例１２：ＭＣＬ１のＣＤＫ９規制を活用：Ｒ／Ｒ Ｂ細胞悪性腫瘍およびＡＭＬにおける第Ｉ相試験
試験対象集団：再発性／難治性Ｂ細胞悪性腫瘍；再発性／難治性ＡＭＬ；標準的な３＋３デザインによる用量漸増。
評価項目：安全性および忍容性、薬物動態、生物学的相関試験（ＢＨ３プロファイリング、ＭＣＬ－１発現、分子変異解析）、奏効率。
ボルシクリブ単剤の用量漸増：５０ｍｇ＞１００ｍｇ＞１５０ｍｇ＞２００ｍｇ。
血液悪性腫瘍における第Ｉ相試験：３つの用量レベルで２４名を治療、１０名のＡＭＬおよび１４名のＢ細胞悪性腫瘍、研究された用量での消化管毒性または好中球減少なし、すべてのボルシクリブ試験で好ましいＰＫプロファイル（半減期２４～２８時間は、１日１回の投与を支持、用量比例ＣｍａｘおよびＡＵＣ；高用量の分布は、組織への広範な侵入を示す）；１５０～２００ｍｇの用量は、分子標的を阻害するのに十分な血漿濃度を達成し得る。
実施例１３：ボルシクリブは、前臨床モデルにおいて優先的な腫瘍蓄積を示す
ボルシクリブは、前臨床モデルにおいて優先的な腫瘍蓄積を示す（図３７Ａ～図３７Ｄ）。ＳＣＩＤマウスにおけるＨＣＴ－１１６ ＣＲＣ細胞異種移植片。各時点で８匹のマウス（対照２匹、ボルシクリブ１００ｍｐｋを経口投与した６匹）。腫瘍が直径１００ｍｍに達した時に、動物を２群に無作為化した。Ａ群は単回投与を割り当てた。Ｂ群は５日間の投与を割り当てた。各時点で８匹のマウス（対照２匹、ボルシクリブ１００ｍｐｋを経口投与した６匹）。薬物濃度は、最終投与後０、４、８、２４、４８、７２時間の時点で、腫瘍および血漿中で測定された。５日間の反復投与後の腫瘍におけるボルシクリブ蓄積指数は１．４５であった。血漿中のボルシクリブ濃度はμｇ／ｍｌ単位、腫瘍に対してはμｇ／ｇ単位である。血漿と比較した腫瘍におけるボルシクリブの増加倍率が示されている。
より高いレベル（＞５倍）のボルシクリブが、投与後２４時間と比較して、８時間で腫瘍に見出された。２４時間で血漿中に無視できるレベルのボルシクリブが観察された。さらに、腫瘍／血漿比は、両方の時点で＞５倍であることが分かった。
実施例１４：ＡＭＬにおける生物学的活性の証拠
分化症候群が５名（５０％）に見られた（芽球の増加を伴わないＷＢＣの増加、骨痛、肺症状、コルチコステロイドに対する反応）。
ＡＴＲＡ、ＩＤＨｉ、およびその他のＡＭＬ標的療法による分化症候群。
実施例１５：ボルシクリブは、ベネトクラクス感受性および耐性細胞株においてベネトクラクスと相乗効果を示す
図３８Ａおよび図３８Ｂは、ボルシクリブが、ベネトクラクス感受性細胞株および耐性細胞株においてベネトクラクスと相乗効果を示すことを示す。図４Ａ：Ｖｅｎ感受性；図４Ｂ：Ｖｅｎ耐性。
ＡＭＬにおけるボルシクリブ＋ベネトクラクスの第Ｉ相試験；試験対象集団：再発性／難治性Ｂ細胞悪性腫瘍；再発性／難治性ＡＭＬ；標準的な３＋３デザインによる用量漸増。
評価項目：安全性および忍容性、薬物動態、生物学的相関試験（ＢＨ３プロファイリング、ＭＣＬ－１発現、分子変異解析）、奏効率。
ボルシクリブ単剤の用量漸増：５０ｍｇ＞１００ｍｇ＞１５０ｍｇ＞２００ｍｇ
ボルシクリブ＋ベネトクラクスの用量漸増：１００ｍｇ＞１５０ｍｇ＞２００ｍｇ。
実施例１６：ボルシクリブ投与レジメン
２週間毎日投与した後、１週間投与しない２１日サイクルのＰＫデータを表３に示し、毎日連続投与のＰＫデータを表４に示す。
ボルシクリブ半減期は、表中ｔ１／２として指定される（時間単位で表示）。定常状態（すなわち、１３～１５日目）の半減期は、１６時間～３５８時間の範囲であり、平均２４～４８時間である。患者間にばらつきがあり、外れ値の原因になっている。薬物を中止する場合、血漿から薬物が除去されるまでに約５半減期、または５～１０日かかる。
ボルシクリブの分布容積は、Ｖｚ／Ｆ（リットルで表示）として指定される。定常状態（すなわち、１３～１５日目）の分布容積は、１８５Ｌ～９８２Ｌの範囲であり、平均約３００Ｌ（および外れ値）である。血液量は約５Ｌであり、それゆえ、一部の実施形態では、ボルシクリブ分布量は、血液量よりも約６０倍大きく、組織への広範な分布を示す。薬物を停止すると、血漿から除去された後、組織から除去するのにさらに３日かかる。
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、１４日間の治療に続いて１４日間の休薬療法を行うことにより、薬物を血漿から除去するのに十分な時間（１９日目～２４日目）と、組織から除去されるのにさらに３日間（２２日目～２７日目）あり、それによって、連続的な毎日の投与でも組織への蓄積および潜在的な毒性が防止されると考えられる。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、１４日間の投与／１４日間の休薬スケジュールでボルシクリブを投与すると、組織毒性を防止できると考えられる。一部の実施形態では、こうした投与レジメンは、併用薬物の投与スケジュールと一致させることができる。
本開示の特定の実施形態が本明細書に示され、説明されているが、こうした実施形態が例としてのみ提供されることは、当業者には明らかであろう。当業者であれば、本開示から逸脱することなく、多数の変形、変化、および置換を思いつくであろう。当然のことながら、本明細書に記述された本開示の実施形態に対する様々な代替手段が、本開示の実施に用いられてもよい。以下の特許請求の範囲は、本開示の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの等価物がそれによって包含されることが意図される。
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が、参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
参考文献：
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Claims (31)

  1. ＫＲＡＳ変異癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉｂの化合物：
    またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
  2. 追加の治療剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記治療剤が抗癌剤である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記抗癌剤が、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）、オンバンセルチブ、ボラセルチブ、およびＭＥ－３４４から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 前記抗癌剤が、ＫＲＡＳ阻害剤、ＴＫＩ＋ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ＋ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、およびＥＲＫ阻害剤から選択される、請求項３に記載の方法。
  6. 前記ＫＲＡＳ変異癌が、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、およびＱ６１Ｈから選択される変異によって特徴付けられる、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記癌が、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、食道癌、および卵巣癌から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記癌が、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、ＣＲＣ、膵癌、ＴＮＢＣ、黒色腫、乳癌、および肝臓癌から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  10. 式Ｉｂの前記化合物の前記塩が、（＋）－トランス－２－（２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－（２－ヒドロキシメチル－１－メチル－ピロリジン－３－イル）－クロメン－４－オン塩酸塩である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 式Ｉｂの前記化合物が、結晶形態で投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記結晶形態が、７．３０°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．０６°±０．２°、１５．１８°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．５４°±０．２°、２２．２２°±０．２°、２３．３８°±０．２°、２４．１０°±０．２°、２４．９８°±０．２°、２５．９４°±０．２°、２７．２６°±０．２°、２８．５０°±０．２°、および３２．８２°±０．２°２θから選択された一つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記結晶形態が、式Ｉｂの前記化合物のマロン酸塩、式Ｉｂの前記化合物の水和マロン酸塩、または式Ｉｂの前記化合物の無水マロン酸塩を含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記結晶形態が、５．０６°±０．２°、６．４２°±０．２°、９．３４°±０．２°、１０．１４°±０．２°、１２．３０°±０．２°、１３．６６°±０．２°、１４．１４°±０．２°、１５．８２°±０．２°、１７．０２°±０．２°、１９．７４°±０．２°、２０．３８°±０．２°、２１．８２°±０．２°、２２．６６°±０．２°、２４．６２°±０．２°、２５．７８°±０．２°、２６．５８°±０．２°、２８．６６°±０．２°、および２９．９８°±０．２°２θから選択された一つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記結晶形態が、式Ｉｂの前記化合物のジベンゾイル酒石酸塩、式Ｉｂの前記化合物の無水ジベンゾイル酒石酸塩、または式Ｉｂの前記化合物の水和ジベンゾイル酒石酸塩を含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記結晶が、４．９４°±０．２°、６．７８°±０．２°、９．３４°±０．２°、１０．９４°±０．２°、１２．７０°±０．２°、１３．３８°±０．２°、１４．９０°±０．２°、１５．６６°±０．２°、１７．５４°±０．２°、１８．８２°±０．２°、２２．０２°±０．２°、２３．９８°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．３０°±０．２°、２６．６６°±０．２°、および２９．９８°±０．２°２θから選択された一つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１１に記載の方法。
  17. 前記結晶形態が、式Ｉｂの前記化合物のリン酸塩、式Ｉｂの前記化合物の水和リン酸塩、または式Ｉｂの前記化合物の無水リン酸塩を含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記結晶形態が、６．８６°±０．２°、１２．６６°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．７４°±０．２°、１５．９８°±０．２°、１９．３８°±０．２°、２３．９４°±０．２°、２４．７８°±０．２°、および２５．９４°±０．２°２θから選択された一つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１１に記載の方法。
  19. 前記結晶形態が、式Ｉｂの前記化合物のシュウ酸塩、式Ｉｂの前記化合物の水和シュウ酸塩、または式Ｉｂの前記化合物の無水シュウ酸塩を含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記結晶形態が、９．０２°±０．２°、１０．５０°±０．２°、１１．０６°±０．２°、１２．３０°±０．２°、１２．８２°±０．２°、１３．９０°±０．２°、１４．８２°±０．２°、１５．３０°±０．２°、１５．９４°±０．２°、１７．２６°±０．２°、１９．３４°±０．２°、２０．６２°±０．２°、２２．１８°±０．２°、２２．８６°±０．２°、２４．５８°±０．２°、２５．４２°±０．２°、２５．８６°±０．２°、２７．３８°±０．２°、および２８．６６°±０．２°２θから選択された一つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１１に記載の方法。
  21. 前記結晶形態が、式Ｉｂの前記化合物のナパジシル酸塩、式Ｉｂの前記化合物の水和ナパジシル酸塩、または式Ｉｂの前記化合物の無水ナパジシル酸塩を含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 式Ｉｂの前記化合物が、一日約１００ｍｇ、一日約１５０ｍｇ、一日約２００ｍｇ、一日約２５０ｍｇ、一日約３００ｍｇ、または一日約３５０ｍｇの遊離塩基用量で投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 式Ｉｂの前記化合物が、隔日に約１００ｍｇ、隔日に約１５０ｍｇ、隔日に約２００ｍｇ、隔日に約２５０ｍｇ、隔日に約３００ｍｇ、隔日に約３５０ｍｇ、隔日に約４００ｍｇ、隔日に約４５０ｍｇ、または隔日に約５００ｍｇの遊離塩基用量で投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  24. 式Ｉｂの前記化合物が、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、毎日投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 式Ｉｂの前記化合物が、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、隔日投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  26. 式Ｉｂの前記化合物が、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間、毎日投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  27. 式Ｉｂの前記化合物が、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間、隔日投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  28. 式Ｉｂの前記化合物の投与が、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日の間、休止される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 式Ｉｂの前記化合物の投与が、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間、休止される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  30. 式Ｉｂの前記化合物が、１４日間オン／１４日間オフのスケジュールで投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 式Ｉｂの前記化合物が、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月の間投与される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
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