TWI428336B - Ｐｉ３ｋ抑制劑及ｍｅｋ抑制劑之組合 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種利用文中所述之磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶或PI3K)抑制劑與細胞分裂素活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制劑之組合來治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法。
細胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)信號轉導級聯途徑轉導腫瘤細胞內之多種增殖及分化信號。已定義四種MAPK途徑：受細胞外信號調節之激酶(ERK)、c-Jun NH2
-末端激酶(JNK)、p38激酶、及ERK5(Johnson and Lapadat,Science 2002；298(5600)：1911-2)。不同細胞外信號可刺激該等途徑中之一種或多種。
RAS/RAF/MAPK/ERK途徑在因應許多細胞外信號而介導細胞生長及分化中扮演重要角色。Ras-GTP活化Raf激酶，其繼而活化MEK/ERK途徑，並驅使細胞增殖(Downward,Nat Rev Cancer. 2003；3(1)：11-22)。為了調節細胞增殖，經活化之ERK轉移至細胞核中，並透過活化若干種關鍵之轉錄因子而調節基因表現。RAS/RAF/MEK/ERK途徑調節異常會導致增殖失控、侵入、轉移、血管新生、及細胞凋亡減少。
希望MEK抑制劑對於高度依賴於來自RAS/RAF/MEK/ERK信號轉導途徑之增殖信號的腫瘤最有效。於許多腫瘤中，EGFR突變及/或過度表現，以及KRAS、NRAS、及BRAF致癌基因突變活化該途徑。於約30%之實體腫瘤中，RAS發生突變(Wellcome Trust Sanger Institute,COSMIC資料庫)。於以下腫瘤中，致癌基因KRAS突變的出現率高：胰腺癌(90%)、結腸直腸腺癌(30%至50%)及非小細胞肺癌(30%)(Johnson等人，Nature 2001；410:1111-1116)。於許多惡性腫瘤中，已鑑定出位於B-RAF致癌基因上之體細胞突變活躍(例如B-RAFV600E
)，且在惡性黑色素瘤中出現率最高(60%-80%)，乳頭狀甲狀腺癌中為35%至70%，結腸直腸癌為約10%，且子宮內膜癌為10%至20%。由B-RAFV600E
導致之癌細胞轉形對MEK抑制尤其敏感。因此，MEK抑制劑在臨床上可尤其應用於具有B-RAFV600E
突變之黑色素瘤及其他腫瘤(Solit,Nature 2006；441：424-30)。
磷酸肌醇磷脂3-激酶(PI3K)信號轉導途徑為諸如人類表皮生長因子-2(HER2)、表皮生長因子受體(EGFR)、及胰島素樣生長因子-1受體之可刺激細胞增殖、促進存活、並抑制細胞凋亡之受體酪胺酸激酶的主要下游效應子。已於經多種機理發生之大量類型之癌症中鑑定出該中樞信號轉導途徑調節異常。於許多腫瘤類型中，由於缺失腫瘤抑制劑磷酸酶及緊張素同源物(PTEN)(一種抑制PI3K之激酶活性的磷酸酶)而組成性活化途徑(Li等人，Science 1997；275:1943-7；Steck等人，Nat Genet 1997；15:356-62)。於一些腫瘤類型中，AKT(PI3K之下游標靶)過度表現(Staal,Proc Nat Acad Sci USA 1987；84(14)：5034-7；Cheng等人，Proc Nat Acad Sci USA 1992；89(19)：9267-71；Bellacosa等人，Int J Cancer 1995；64(4)：280-5)，且已顯示發生轉形(Aoki等人，Proc Nat Acad Sci USA 1998；95(25):14950-5)。於許多不同腫瘤類型中，已觀察到PI3K-α(屬於IA類PI3K家族)發生活化突變(Bachman等人，Cancer Biol Ther 2004；3:772-5；Samuels等人，Science 2004；304:554)。
已顯示該等活化突變可促進癌細胞生長與入侵，但其效應可由PI3K抑制劑消除。綜上所述，該等資料為發展PI3K途徑信號轉導之抑制劑，以作為人類癌症之治療方法提供了強大的基本原理支持。
於許多癌症(例如黑色素瘤、結腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、NSCLC、及甲狀腺癌)中，導致活化RAS與PI3K兩種途徑的致癌基因突變的發生頻率高。此外，於腫瘤細胞中，抑制其中一種已活化之途徑會導致另一種途徑活化；因此，同時抑制RAS與PI3K兩種途徑代表一種新穎之抗癌方法。因此，組合抑制MEK與PI3K係一種令人激動之治療癌症之方法。
本發明係關於一種利用4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(I)(亦稱為GDC-0941)、或(S)-1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎啉并噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮(II)(US 2008/0076768；WO 2006/046031)(皆抑制PI3K)及與之組合之文中所述之MEK抑制劑，來治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法。本發明進一步係關於一種I或II與MEK抑制劑之組合療法，其中該抑制劑為[3,4-二氟-2-(2-氟-4-吲哚-苯胺基)-苯基]-((S)-3-羥基-3-哌啶-2-基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮(亦稱為GDC-0973/XL-518)(III)。
本發明進一步係關於可用於組合療法之I或II及III之劑量，及適用於進行I或II及III之組合療法之劑量療法。
圖1顯示GDC-0941及GDC-0973所觀察到之活體外協同作用。繪製於一組黑色素瘤及NSCLC細胞株中之GDC-0941與GDC-0973之組合指數(CI)。每個點表示單個細胞株。根據Chou and Talalay(1984)(Adv. Enz. Regul. 1984 22:27-55)之方法，組合指數<0.3表示強力協同作用，且組合指數<0.7表示有協同作用。
圖2顯示於NCI-H2122(NSCLC，K-RasG12C
)突變種異種移植模式中之GDC-0973與GDC-0941之組合。取NCI-H2122細胞(10×106
個，含於Hanks平衡鹽溶液(HBSS)+Matrigel中)接種至裸小鼠(nu/nu)，並使腫瘤生長至平均體積為~240 mm3
。隨後投與下列物質以開始治療：媒劑(空心圓，小的虛線，n=10)、GDC-0941(50 mg/kg，QD，PO；半填色方塊，虛線，n=5)、GDC-973(5 mg/kg，QD，PO；填色三角形，大的虛線，n=5)、或GDC-0941與GDC-0973之組合(填色菱形，實線，n=5)。於整個研究過程中，每隔3至4天測定各動物之腫瘤的直徑及體重，並計算腫瘤體積(TV=[L×(W2
)]/2)並繪圖+/- SEM。腫瘤生長抑制百分比的計算方法為：計算各治療組相對於媒劑對照組之曲線下面積(AUC)。對第21天之數據進行史都登氏t試驗(Student's t-test)，以由p值確定顯著性。
圖3顯示於A2058(黑色素瘤、B-RafV600E
、PTEN無效
)突變種異種移植模式中之GDC-0973與GDC-0941之組合。取A2058細胞(10×106
個，含於Hanks平衡鹽溶液(HBSS)+Matrigel中)接種至裸小鼠(nu/nu)，並使腫瘤生長至平均體積為~190 mm3
。(A)投與如下物質以開始治療：媒劑(空心圓，小的虛線，n=7)、GDC-0941(30 mg/kg，QD，PO；半填色方塊，虛線，n=7)、GDC-973(6 mg/kg，QD，PO；填色三角形，大的虛線，n=7)、或GDC-0941與GDC-0973之組合(填色菱形，實線，n=7)。(B)投與如下物質以開始治療：媒劑(空心圓，小的虛線，n=7)、GDC-0941(100 mg/kg，QD，PO；半填色方塊，虛線，n=7)、GDC-0973(10 mg/kg，QD，PO；填色三角形，大的虛線，n=7)、或GDC-0941與GDC-0973之組合(填色菱形，實線，n=7)。於整個研究期間，每隔3至4天測定各動物之腫瘤直徑及體重，且計算腫瘤體積(TV=[L×(W2
)]/2)，並繪圖+/- SEM。腫瘤生長抑制百分比的計算方法為：藉由計算各治療組相對於媒劑對照組之曲線下面積(AUC)。對第21天之數據進行史都登氏t試驗，以由p值確定顯著性。
圖4顯示於(A)FaDu(下咽鱗狀細胞癌)異種移植模式中之GDC-0941與GDC-0973之組合。(A)投與如下物質以開始治療：媒劑(空心圓)、GDC-0941(100 mg/kg，QD，PO；填色三角形)、GDC-973(5 mg/kg，QD，PO；填色正方形)、或GDC-0941與GDC-0973之組合(填色菱形，實線，n=7)。(B)SKOV-4(卵巢癌)異種移植模式。投與如下物質以開始治療：媒劑(空心圓)、GDC-0941(100 mg/kg，QD，PO；填色三角形)、GDC-0973(10 mg/kg，QD，PO；填色正方形)、或GDC-0941與GDC-0973之組合(填色菱形)。於整個研究期間，每隔3至4天測定各動物之腫瘤直徑及體量，並計算腫瘤體積(TV=[L×(W2
)]/2)，並繪圖+/- SEM。腫瘤生長抑制百分比的計算方法為：計算各治療組相對於媒劑對照組之曲線下面積(AUC)。對第21天之數據進行史都登氏t試驗，以由p值確定顯著性。
圖5顯示於(A)MOLM-16(急性髓性白血病)異種移植模式中之GDC-0941與GDC-0973之組合。取##A2058細胞(10×106
個，含於Hanks平衡鹽溶液(HBSS)+Matrigel中)接種至裸小鼠(nu/nu)，並使腫瘤生長至平均體積為~190 mm3
。(A)投與如下物質以開始治療：媒劑(空心圓)、GDC-0941(100 mg/kg，QD，PO；填色三角形)、GDC-973(10 mg/kg，QD，PO；填色正方形)、或GDC-0941與GDC-0973之組合(填色菱形，實線，n=7)。(B)MX-1(三重陰性乳癌)異種移植模式。投與如下物質以開始治療：媒劑(空心圓)、GDC-0941(100 mg/kg，QD，PO；填色三角形)、GDC-0973(5 mg/kg，QD，PO；填色正方形)、或GDC-0941與GDC-0973之組合(填色菱形)。於整個研究期間，每隔3至4天測定各動物之腫瘤直徑及體量，並計算腫瘤體積(TV=[L×(W2
)]/2)，並繪圖+/-SEM。腫瘤生長抑制百分比之計算方法為：計算各治療組相對於媒劑對照組之曲線下面積(AUC)。對第21天之數據進行史都登氏t試驗，以由p值確定顯著性。
圖6a及6b顯示GDC-0973與GDC-0941之組合的劑量療法。
現將詳細參照本發明之某些實施例，其中之實例係闡述於隨附之結構式及通式中。雖然結合具體實施例闡述本發明，但應瞭解，本發明並不受限於該等實施例。相反，本發明意欲涵蓋可屬於本發明範圍內之所有改變、修改、及等價替代。熟習此項技術者咸瞭解，與文中所述之方法及材料類似或等價者可用於進行本發明。本發明不以任何方式受限於所述之方法及材料。若所併入之文獻、專利案、及類似材料中之一個或多個與本申請案不同或相反(包括但不限於所定義之術語、術語用途、所述技術、等)，以本申請案為準。
用於本申請案中之字詞「包括」意欲具體闡述所述之特徵、整數、組分、或步驟，但其並不排除可存在或添加一或多個其他特徵、整數、組分、步驟、或其組合。
術語「治療」及「處理」係指治療性療法及預防性方法，其中，其目的係預防或減緩(減輕)不希望出現之生理變化或病症，諸如癌症生長、發展或擴散。就本發明之目的而言，有益的或希望出現的臨床結果包括但不限於：可測得或不可測得之症狀緩解、疾病程度減輕、病狀穩定(亦即不惡化)、疾病進程延緩或減慢、病狀改善或緩解、及消退(部份或全部)。「治療」及「處理」亦可意指，與若不接受治療所預計之存活時間相比，存活時間延長。需要治療者包括已罹患病症或疾病之彼等者、及容易罹患病症或疾病之彼等者、或需要預防病症或疾病之彼等者。
術語「局部晚期或轉移性實體腫瘤」包括黑色素瘤、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、結腸直腸癌、胰腺癌、乳癌及卵巢癌。
「代謝產物」為特定化合物或其鹽在體內經新陳代謝作用後所產生之產物。可利用相關技術中已知之常用技術鑑定化合物之代謝產物，且其活性可利用諸如文中所述測試方法確定。該等產物可例如由所投與化合物經氧化作用、還原作用、水解作用、醯胺化作用、去醯胺化作用、酯化作用、去酯化作用、酶解等產生。因此，本發明包括本發明化合物之代謝產物，包括經一包括使本發明化合物與哺乳動物接觸足以產生其代謝產物之時間的過程所產生之化合物。
如文中所用，短語「醫藥上可接受鹽」係指本發明化合物之醫藥上可接受之有機或無機鹽。鹽實例包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))。醫藥上可接受鹽可涉及包含另一分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他抗衡離子。抗衡離子可為使化合物母體中之電荷安定之任一有機或無機基團。此外，醫藥上可接受鹽在結構中可具有一個以上帶電荷之原子。其中多個帶電荷原子為醫藥上可接受鹽之組成部份的實例可具有多個抗衡離子。因此，醫藥上可接受鹽可具有一個或多個帶電荷之原子及/或一個或多個抗衡離子。
若本發明化合物為一種鹼，則所需之醫藥上可接受鹽之製法可為任一適宜之相關技術中可行之方法，例如以下列酸處理該游離鹼：無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等)，或有機酸(諸如乙酸、馬來酸、琥珀酸、杏仁酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖苷酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或穀胺酸)、芳香族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙磺酸)、等)。通常認為適於形成鹼性醫藥化合物之醫藥上適用或可接受鹽的酸論述於例如以下文獻中：Stahl等人，Camille(編輯)Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties,Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1 19；Gould,International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201 217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic出版社，New York；Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，(1995) Mack Publishing Co.,Easton PA；及The Orange Book(網址之Food & Drug Administration,Washington,D.C.)。
若本發明化合物為一種酸，則所需之醫藥上可接受鹽之製法可為任一適宜方法，例如以無機或有機鹼(諸如胺(一級胺、二級胺或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等)處理該游離酸。適宜鹽之實例包括但不限於衍生自胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸)、氨、一級、二級、及三級胺、及環狀胺(諸如哌啶、嗎啉及哌嗪)之有機鹽，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
短語「醫藥上可接受」係指物質或組合物必須與其他成份(包括調配物)、及/或以之處理之哺乳動物在化學上及/或毒理學上相容。
「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之物理締合物或錯合物。本發明化合物可呈非溶劑合物形式及溶劑合物形式存在。形成溶劑合物之溶劑實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、及乙醇胺。術語「水合物」係指其中之溶劑分子為水之錯合物。物理締合涉及不同程度之離子鍵合及共價鍵合，包括氫鍵合。於某些實例中，例如當一或多個溶劑分子併入晶體中之晶格時，可分離溶劑合物。已廣泛知曉溶劑合物之製備法，例如Caira等人，J. Pharmaceutical Sci.,93(3),601 611(2004)。類似之溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之製備法闡述於以下文獻中：van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.,5(1)，第12篇(2004)；及Bingham等人，Chem. Commun.,603 604(2001)。非限制性典型方法包括：於高於周溫下，將本發明化合物溶解於所需量之所需溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中，並以足以形成晶體之速率冷卻該溶液，隨後藉由標準方法分離出晶體。諸如例如I.R.光譜法之分析技術顯示溶劑(或水)存在於呈溶劑合物(或水合物)之晶體中。
雖然當前在人類腫瘤特徵描繪及小分子藥物及大分子藥物設計上之進展導致得以發現目標療法，且此等目標療法已改變最初因疾病而發展療法的此類疾病之歷史，然而，腫瘤學中之標靶藥劑的總體成功率仍然非常低，其部份可能係由於許多癌症之間具異質性，且標靶所作用之途徑複雜，其包括許多冗長的途徑及許多分子途徑之間的交叉干擾。
其中一種解決該問題之方法為：採用若干種標靶藥劑之組合來治療腫瘤，諸如同時靶向MAPK/ERK途徑及PI3K/AKT/mTOR途徑。該等兩種途徑相互獨立，且在許多腫瘤中皆促進增殖，且在腫瘤中常由許多基因組事件活化。該方法具有雙重益處：其有潛力使由多種致癌事件驅動之初始腫瘤反應速率加快，及使獲得抗性之速率減慢，其中抗性為單獨使用任一種藥劑時可出現之抗性。其原因在於係抑制活化補償途徑，繼而使組合之活性作用時間比單獨使用任一種藥劑時所觀察到的活性作用時間更長。
許多類型之癌症涉及PI3K-AKT途徑活化(Ward等人，Chem Biol 2003；10:207-13；Cantley,In：The Harvey Lectures,Series 100,2004-2005. Hoboken：John Wiley and Sons Inc.,2006：103-22)。於腫瘤中普遍存在PI3K之p110α亞單位之活化及轉形突變(Bachman等人，Cancer Biol Ther 2004；3:772-5；Samuels等人，Science 2004；304:554；Karakas等人，Br J Cancer 2006；94:455-9)。此外，於許多類型之腫瘤中，該途徑可由以下事件活化：受體酪胺酸激酶信號轉導、RAS突變、或磷酸酶PTEN缺失(Cantley,Science 2002；296：1655-7)。
單獨靶向該等途徑中之任一種可減少信號轉導，且已顯示在一些動物模式中有效(Folkes等人，J Med Chem 2008；51：5522-32；Hoeflich等人，Clin Cancer Res,2009 15(14)：4649-4664))。然而，於許多腫瘤中，細胞增殖及存活係由多種效應子途徑驅動，該等腫瘤為諸如同時出現RAS及PI3K途徑活化之腫瘤，亦常見於黑色素瘤、肺癌、及結腸直腸癌中。於該等情形下，同時靶向該等途徑已在非臨床上顯示比單獨靶向其中任一種途徑明顯更有效。例如，較單種藥劑，MEK加PI3K抑制劑已證實在肺癌或乳癌KRAS突變小鼠模式中具有改善之組合效力(Engelman等人，Nat Med 2008；14:1351-6；Hoeflich等人，Clin Cancer Res,200915(14):4649-4664)。證實MEK抑制劑與PI3K抑制劑具活體外及活體內組合效力的非臨床數據闡述於本文及US 2009/0098135中，該專利案係以引用的方式併入文中。由於非臨床模式說明同時抑制PI3K與MEK途徑會導致產生改善的效力，特定言之，於RAF及RAS突變基因型中。因此，MEK(諸如GDC-0973)與PI3K(諸如GDC-0941)抑制劑之組合可對罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之RAS/RAF突變患者尤其有益。
本發明係關於一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，其係利用4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(I)(亦稱為GDC-0941)、或(S)-1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎啉并噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮(II)(US 2008/0076768；WO 2006/046031)(二者皆抑制PI3K)、及與之組合之闡述於US 2009/0156576中之MEK抑制劑，US 2009/0156576之內容係以引用的方式全部併入文中。
可根據闡述於US 2008/0076768、US 2008/0207609、US 2008/0207611及US 2009/0131429(其內容係以引用的方式全部併入文中)中之方法製得GDC-0941或II。
如本文方法所述，適於與GDC-0941(PI3K抑制劑)組合以治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的MEK抑制劑包括GDC-0973/XL-518(III)，且示於下表1中。包括GDC-0973/XL-518之表1中之MEK抑制劑可根據US 2009/0156576中所述之方法製得
於本發明之一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，其係利用4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(亦稱為GDC-0941)(一種PI3K抑制劑)、及與之組合之如文中所述之MEK抑制劑。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與GDC-0941、及與之組合之MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)。
於本發明之一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，其係利用(S)-1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎啉并噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮(II)(一種PI3K抑制劑)、及與之組合之如文中所述之MEK抑制劑。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與II及與之組合之選自表1之MEK抑制劑(包括GDC-0973/XL-518)。
於另一項實施例中，本發明係關於一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與GDC-0941(I)及GDC-0973/XL-518(III)。
於另一項實施例中，本發明係關於一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與II及GDC-0973/XL-518(III)。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與GDC-0941(I)、及與之組合之MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518(III))，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續21天接受GDC-0941及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，且於隨後之連續7天中不接受GDC-0941及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與GDC-0941、及與之組合之MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續14天接受GDC-0941及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，且在隨後之連續14天中，不接受GDC-0941及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與GDC-0941及與之組合之MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續21天接受GDC-0941及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，且於隨後之連續7天中，不接受GDC-0941及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與GDC-0941及GDC-0973/XL-518，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續14天接受GDC-0941及GDC-0973/XL-518，且於隨後之連續14天中不接受GDC-0941及GDC-0973/XL-518。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與II及GDC-0973/XL-518，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續14天接受II及GDC-0973/XL-518，且於隨後之連續14天中不接受II及GDC-0973/XL-518。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與80 mg、100 mg、130 mg或180 mg之GDC-0941或II、及與之組合之20 mg、40 mg或60 mg之MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與80 mg、100 mg、130 mg或180 mg之GDC-0941或II、及20 mg、40 mg或60 mg之GDC-0973/XL-518。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與80 mg、100 mg、130 mg或180 mg之GDC-0941或II、及與之組合之20 mg、40 mg或60 mg之MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續21天接受GDC-0941或II及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，且於隨後之連續7天中，不接受GDC-0941或II及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與80 mg、100 mg、130 mg或180 mg之GDC-0941或II、及與之組合之20 mg、40 mg或60 mg之MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續14天接受GDC-0941或II及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，且於隨後之連續14天中不接受GDC-0941或II及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與80 mg、100 mg、130 mg或180 mg之GDC-0941或II、及20 mg、40 mg或60 mg之GDC-0973/XL-518，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續21天接受GDC-0941或II及GDC-0973/XL-518，且於隨後之連續7天中，不接受GDC-0941或II及GDC-0973/XL-518。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與80 mg、100 mg、130 mg或180 mg之GDC-0941或II、及20 mg、40 mg或60 mg之GDC-0973/XL-518，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續14天接受GDC-0941或II與GDC-0973/XL-518，且於隨後之連續14天中，不接受GDC-0941或II及GDC-0973/XL-518。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，其係利用4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(亦稱為GDC-0941)(一種PI3K抑制劑)、及與之組合之如文中所述之MEK抑制劑。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，其係利用(S)-1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎啉并噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮(II)(一種PI3K抑制劑)、及與之組合之如文中所述之MEK抑制劑。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與GDC-0941或II、及與之組合之MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與GDC-0941或II與GDC-0973/XL-518。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向哺乳動物投與呈組合調配物或其他形式之治療組合，其中該治療組合包括治療有效量之通式I或II化合物、或I或II之醫藥上可接受鹽、及治療有效量之通式III化合物、或III之醫藥上可接受鹽，其中該局部晚期或轉移性實體腫瘤係由於RAS/RAF/MEK/ERK途徑調節異常。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向哺乳動物投與呈組合調配物或其他形式之治療組合，其中該治療組合包括治療上有效量之通式I或II化合物、或I或II之醫藥上可接受鹽，及治療上有效量之通式III化合物、或III之醫藥上可接受鹽，其中該局部晚期或轉移性實體腫瘤表現出RAS或RAF基因突變。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向哺乳動物投與呈組合調配物或其他形式之治療組合，其中該治療組合包括治療上有效量之通式I或II化合物、或I或II之醫藥上可接受鹽、及治療上有效量之通式III化合物、或III之醫藥上可接受鹽，其中該局部晚期或轉移性實體腫瘤係由於PI3K信號轉導途徑調節異常。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向哺乳動物投與呈組合調配物或其他形式之治療組合，其中該治療組合包括治療上有效量之通式I或II化合物、或I或II之醫藥上可接受鹽、及治療上有效量之通式III化合物、或III之醫藥上可接受鹽，其中該局部晚期或轉移性實體腫瘤過度表現PI3K或Akt，例如其中該局部晚期或轉移性實體腫瘤表現出PI3K基因突變，或其中該局部晚期或轉移性實體腫瘤顯示出腫瘤抑制劑磷酸酶及緊張素同源物(PTEN)缺失。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向哺乳動物投與呈組合調配物或其他形式之治療組合，其中該治療組合包括治療上有效量之通式I或II化合物、或I或II之醫藥上可接受鹽、及治療上有效量之通式III化合物、或III之醫藥上可接受鹽，其中該局部晚期或轉移性實體腫瘤係自由以下組成之群中選出：胰腺瘤、結腸直腸腺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺癌、乳癌、卵巢癌及子宮內膜癌。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與GDC-0941或II、及與之組合之MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續21天接受GDC-0941或II及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，且於隨後之連續7天中，不接受GDC-0941或II及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與GDC-0941或II、及與之組合之MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續14天接受GDC-0941或II與MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，且於隨後之連續14天中，不接受GDC-0941或II及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與GDC-0941或II、及與之組合之MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續21天接受GDC-0941或II與MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，且於隨後之連續7天中，不接受GDC-0941或II及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與GDC-0941或II與GDC-0973/XL-518，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續14天接受GDC-0941或II及GDC-0973/XL-518，且於隨後之連續14天中，不接受GDC-0941或II及GDC-0973/XL-518。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與80 mg、100 mg、130 mg或180 mg之GDC-0941或II、及與之組合之20 mg、40 mg或60 mg之MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與80 mg、100 mg、130 mg或180 mg之GDC-0941或II及20 mg、40 mg或60 mg之GDC-0973/XL-518。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與80 mg、100 mg、130 mg或180 mg之GDC-0941或II、及與之組合之20 mg、40 mg或60 mg之MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續21天接受GDC-0941或II與MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，且於隨後之連續7天中，不接受GDC-0941或II及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)。
於另一態樣中，本發明係關於一種治療罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與80 mg、100 mg、130 mg或180 mg之GDC-0941或II、及與之組合之20 mg、40 mg或60 mg之MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續14天接受GDC-0941或II及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)，且於隨後之連續14天中，不接受GDC-0941或II及MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與80 mg、100 mg、130 mg或180 mg之GDC-0941或II、及20 mg、40 mg或60 mg之GDC-0973/XL-518，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續21天接受GDC-0941或II及GDC-0973/XL-518，且於隨後之連續7天中，不接受GDC-0941或II及GDC-0973/XL-518。
於本發明之另一項實施例中，提供一種治療罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法，包括向該患者同時投與80 mg、100 mg、130 mg或180 mg之GDC-0941或II、及20 mg、40 mg或60 mg之GDC-0973/XL-518，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續14天接受GDC-0941或II及GDC-0973/XL-518，且於隨後之連續14天中，不接受GDC-0941或II及GDC-0973/XL-518。
於另一態樣中，本發明治療方法包括彼等包括投與呈多種醫藥上可接受鹽及/或醫藥組合物形式之GDC-0941或II與MEK抑制劑(選自表1，包括GDC-0973/XL-518)的方法。
PI3K抑制劑(GDC-0941(I)、II)及MEK抑制劑(如文中所述者，諸如表1中之抑制劑，包括GDC-0973/XL-518(III))包括所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體、代謝產物及其醫藥上可接受之鹽。
本發明醫藥組合物可進一步包括醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
可利用相關技術中已知之方法，例如確定存在或不存在上述BRaf(例如BRafV600E
)、NRas或KRas突變，由患者之腫瘤組織樣本，確定罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的RAS/RAF突變情形。
本發明之PI3K抑制劑GDC-0941及MEK抑制劑(包括GDC-0973/XL518)的存在形式可為非溶劑合物形式、及含諸如水、乙醇等醫藥上可接受溶劑之溶劑合物形式，且本發明意欲包含溶劑合物及非溶劑合物兩種形式。
本發明之PI3K抑制劑GDC-0941及MEK抑制劑(包括GDC-0973/XL518)亦可呈不同互變異構體形式存在，且所有該等形式均包含於本發明範圍內。術語「互變異構體」或「互變異構體形式」係指具不同能量之結構異構體，其等可經一低能障壁相互轉變。例如，質子互變異構體(亦稱為質子移變互變異構體)包括經轉移質子之互變，諸如酮-烯醇與亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體包括一些鍵結電子改組之互變。
本發明之PI3K抑制劑GDC-0941及MEK抑制劑(包括GDC-0973/XL518)亦可經同位素標記，亦即其一個或一個以上之原子經原子質量或質量數不同於通常於自然中所發現之原子質量或質量數的原子置換。任一所述特定原子的所有同位素、及其用途均涵蓋於本發明化合物之範圍內。可併入PI3K抑制劑GDC-0941及MEK抑制劑(包括GDC-0973/XL518)的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如2
H、3
H、11
C、13
C、14
C、13
N、15
N、15
O、17
O、18
O、32
P、33
P、35
S、18
F、36
Cl、123
I及125
I。某些經同位素標記之本發明化合物(例如彼等經3
H及14
C標記者)適用於化合物及/或受質組織分佈分析。由於氚(3
H)及碳-14(14
C)同位素易於製備及檢測，故其適用。此外，以諸如氘(2
H)之較重同位素取代可由於更佳之代謝安定性(例如活體內半衰期增加或所需劑量減少)而提供某些治療優勢，且因此在某些環境下可為較佳。諸如15
O、13
N、11
C及18
F之正子發射性同位素適用於正子發射斷層掃描術(PET)研究，以檢測受質受體佔有率。經同位素標記之本發明化合物之製法通常可為：以經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑。
本發明之PI3K抑制劑GDC-0941及MEK抑制劑(包括GDC-0973/XL518)可呈包含GDC-0941之醫藥組合物及包含MEK抑制劑(包括GDC-0973/XL518)之醫藥組合物形式投與，其中該等醫藥組合物包含一種或多種醫藥上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑、或賦形劑。
彼等熟習此項技術者熟知適宜載劑、稀釋劑及賦形劑，且其包括如下物質：諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可膨脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。將取決於應用本發明化合物之方式及目的而採用特定載劑、稀釋劑或賦形劑。溶劑通常係選自熟習此項技術者認為可對哺乳動物安全投與(GRAS)之溶劑。通常，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水，及其他於水中可溶解或互溶之無毒溶劑。適宜水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等、及其混合物。組合物亦可包括一種或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、及可為藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)提供美觀性能或有助於製備藥品(亦即醫藥物)之其他已知添加劑。
可利用習知之溶解及混合製程製得組合物。例如，於存在上述一種或多種賦形劑下，取原料藥(亦即本發明化合物或該化合物之安定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知錯合劑之錯合物))溶解於適宜溶劑中。
醫藥組合物包括彼等適用於文中所詳述之投與途徑者。組合物可通常呈單位劑型存在，且可藉由醫藥技術中已熟知之任一方法製得。技術及調配物大體上可參見Remington's Pharmaceutical Sciences第18版(1995)Mack Publishing Co.,Easton,PA。該等方法包括使活性成份與構成一種或多種次要成分之載劑締合之步驟。大體上，調配物之製法為：使活性成份與液態載劑或微細固態載劑或兩者均勻且充分締合，且若必須，則隨後使產品成形。
亦屬於本發明範圍內者為一種遵循上述療法，以GDC-0941及文中所述之MEK抑制劑(包括GDC-0973/XL-518)的活體內代謝產物之組合治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者的方法。該等產物可由所投與化合物經例如氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酶解等作用產生。
為了闡述本發明，本申請案包括下列實例。然而，應瞭解，該等實例並不限制本發明，且其僅意指建議一種操作本發明之方法。
Calcusyn係一種利用計算協同作用之Chou and Talalay(1984)方法的程式，採用其計算組合指數，並由此確定協同作用程度(圖1)。對於其中約60%攜帶位於BRAF中之致癌突變的黑色素瘤細胞株，於大部份細胞株中觀察到強烈的協同作用，其係由組合指數數值0.3所示。對於其中約有一半攜帶位於KRAS中之致癌突變的NSCLC細胞株，除了其中一個之外，在所有細胞株中均觀察到協同作用(由組合指數數值0.7所示)、或強烈協同作用。
該等兩個模式對呈單一藥劑之GDC-0973或GDC-0941皆顯示中等程度之敏感，然而其等對任一種單獨之藥劑皆未顯示出極強之敏感度，其使得腫瘤生長延緩，但並不停止生長或消退。因此，於各模式中皆證實具有針對MEK及PI3K之途徑活性，可採用該等相關模式測試MEK與PI3K抑制劑之組合。以GDC-0973(每日5 mg/kg)、GDC-0941(每日50 mg/kg)、或其組合處理患有NCI-H2122腫瘤之動物。NCI-H2122腫瘤顯示對單一藥劑GDC-0973敏感，於5 mg/kg QD組中，其腫瘤生長抑制程度(TGI，相對於媒劑對照組)為57%(圖2)。類似地，NCI-H2122腫瘤亦對單一藥劑GDC-0941敏感，於30 mg/kg組中，其TGI為73%(圖2)。組合使用GDC-0973與GDC-0941使其效力比相同劑量程度之單一藥劑有顯著改善，其導致98%TGI，或腫瘤停止生長(圖2)。採用史都登氏t試驗比較中等劑量之GDC-0973或GDC-0941與兩種藥劑之組合，其顯示抗腫瘤效力具統計學顯著性(於第21天，分別為史都登氏t試驗p=0.032、p=0.046；圖2)。當單獨及組合投與時，GDC-0973及GDC-0941皆可良好耐受，甚至係於更高劑量下(GDC-0973每日10 mg/kg；GDC-0941每日100 mg/kg)(數據未顯示)。該等數據顯示，當組合使用時，GDC-0973與GDC-0941對NCI-H2122 NSCLC異種移植模式之腫瘤生長具有顯著作用。
類似於NCI-H2122，A2058腫瘤亦顯示對單一藥劑GDC-0973中度敏感，且其TGI為：於6 mg/kg下41%，且於10 mg/kg下62%(分別為圖3A及B)。類似地，A2058腫瘤對單一藥劑GDC-0941亦中度敏感，且其TGI為：於30 mg/kg下18%，且於100 mg/kg下56%(分別為圖3A及B)。組合使用GDC-0973與GDC-0941導致效力比單一使用任一種藥劑有顯著改善，導致於較低劑量下，TGI改善至69%，且於較高劑量下，TGI改善至90%，腫瘤幾乎停止生長(分別為圖3A及B)。採用史都登氏t試驗比較中等劑量之GDC-0973或GDC-0941與兩種藥劑之組合，其顯示抗腫瘤效力具統計學顯著性(於第17天，分別有p=0.048，p=0.008)。類似地，比較高劑量之GDC-0973或GDC-0941與其組合，其顯示顯著性差異(於第17天，分別有史都登氏t試驗p=0.001，p=0.004)。GDC-0973與GDC-0941之組合對於小鼠並未導致任何明顯副作用。
FaDu腫瘤顯示對每日5 mg/kg之單一藥劑GDC-0973中度敏感，其腫瘤生長抑制百分比(%TGI)為41%(圖4A)。類似地，FaDu腫瘤對100 mg/kg之GDC-0941顯示出中度反應，且其%TGI為33%(圖4A)。於相同劑量下之GDC-0973與GDC-0941之組合導致效力較之單一任一種藥劑均有顯著改善，導致%TGI改善至96%TGI(圖4A)。該組合之經改善之效力相對於單一藥劑GDC-0973及GDC-0941具統計學顯著性(於第18天，分別有p=0.0281及p=0.0034)。
SKOV-3腫瘤對100 mg/kg之GDC-0941顯示出中度反應，且其%TGI為51%(圖4B)。於相同劑量下之GDC-0973與GDC-0941之組合導致效力較任一種單一藥劑均有顯著改善，導致%TGI改善至91%TGI(圖4B)。該組合之經改善之效力相對於單一藥劑GDC-0973及GDC-0941具統計學顯著性(於第22天，分別有p=0.0017及p=0.0283)。
MOLM-16腫瘤顯示出對每日10 mg/kg之單一藥劑GDC-0973敏感，且其腫瘤生長抑制百分比(%TGI)為57%(圖5)。類似地，MOLM-16腫瘤對100 mg/kg之GDC-0941顯示出中度反應，且其%TGI為40%(圖5)。相同劑量之GDC-0973與GDC-0941之組合導致效力較單一之任一種藥劑均有顯著改善，%TGI改善至96%TGI(圖5)。該組合之經改善之效力相對於單一藥劑GDC-0973及GDC-0941具統計學顯著性(於第11天，分別有p=0.0381及p=0.0158)。
於該研究中，向罹患野生型、突變型、或未知型RAS/RAF之局部晚期或轉移性實體腫瘤的患者連續21天每日經口組合投與GDC-0973(5 mg或25 mg膠囊)及GDC-0941(15 mg或50 mg膠囊)，且於隨後之7天中，不投與研究藥劑。自所有患者獲得檔案腫瘤樣本，以證實或確定BRAF、NRAS或KRAS突變狀態及PI3K突變/PI3K擴增/PTEN蛋白質狀態。所有患者均進行連續FDG-PET成像，以作為PD生物標記物，及抗腫瘤活性之潛在早期讀數。治療將持續進行高達1年或直至符合以下中止標準：疾病加重、產生不可接受之毒性或其他中止標準。遵循圖6a及6b中之其中一種劑量療法，於28天循環中，連續21天依QD(每日一次)同時投與GDC-0973與GDC-0941。替代性之劑量療法及方案可為：投與GDC-0973與GDC-0941 14天，且於隨後之14天不投與GDC-0973及GDC-0941，或採取間斷性劑量療法(諸如Q2D(每兩天)及Q4D(每四天))。表1-A及1-B顯示用於同時經口投與GDC-0973與GDC-0941之替代性治療方案。
先前接受不多於四次之全身性療法(針對其局部晚期或轉移性癌症)的其他罹患RAS/RAF突變局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者亦參與該研究，以獲得其他安全性、PK及PD數據，其係遵循表1-A及1-B中之其中一種治療方案及圖6a及6b中之劑量療法。自所有患者採集治療前及治療後腫瘤活檢樣本，以進行PD生物標記物分析。所有患者接受連續FDG-PET成像，以作為抗腫瘤活性之潛在早期讀數。自先前強制採集之檔案腫瘤組織樣本確定突變狀態。
採用實體腫瘤之反應評估標準(RECIST)(Therasse等人，New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16)評估疾病狀態。藉由RECIST，將腫瘤狀態分類為完全反應、部份反應、穩定之疾病、或加重之疾病。於藉由RECIST進行初始記錄後至少4週，藉由重複之生理檢查或基於影像之評估證實客觀反應。
認為前述內容僅供闡述本發明之主要內容。此外，由於熟習此項技術者將很容易瞭解許多修改及改變，因此，不希望本發明受限於如前所述之確切設計及方法。因此，所有適宜之修改及等價替代可認為屬於本發明之範圍。
圖1顯示利用GDC-0941及GDC-0973所觀察到之活體外協同作用；
圖2顯示於NCI-H2122(NSCLC，K-RasG12C
)突變種異種移植模式中之GDC-0973與GDC-0941之組合；
圖3顯示於A2058(黑色素瘤、B-RafV600E
、PTEN無效
)突變種異種移植模式中之GDC-0973與GDC-0941之組合；
圖4顯示於(A)FaDu(下咽鱗狀細胞癌)異種移植模式中之GDC-0941與GDC-0973之組合；
圖5顯示於(A)MOLM-16(急性髓性白血病)異種移植模式中之GDC-0941與GDC-0973之組合；及
圖6a及6b顯示GDC-0973與GDC-0941之組合的劑量療法。
(無元件符號說明)
Claims (6)
- 一種包括(a)治療上有效量之通式I化合物或其醫藥上可接受鹽及(b)治療上有效量之通式III化合物或其醫藥上可接受鹽之治療組合之用途，其係用於製備治療罹患局部晚期或轉移性實體腫瘤之患者之藥物，
- 如請求項1之用途，其中該治療組合包括通式I及III化合物。
- 如請求項1之用途，其中該患者同時接受投與80mg、100mg、130mg或180mg之通式I化合物及20mg、40mg或60mg之通式III化合物。
- 如請求項1之用途，其中該患者接受投與通式I化合物及通式III化合物之組合，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續21天接受投與通式I化合物與通式III化合物，且於隨後之連續7天中，不接受投與通式I或III化合物。
- 如請求項1之用途，其中該患者接受投與通式I化合物及通式III化合物之組合，其中該患者正處於28天循環中，其中該患者連續14天接受投與通式I化合物與通式III化合物，且於隨後之連續14天中，不接受投與通式I或III化合物。
- 一種用於治療局部晚期或轉移性實體腫瘤之治療組合，其包括如請求項1所示之通式I化合物及通式III化合物。
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| PT3111938T (pt) | 2011-04-01 | 2019-07-10 | Curis Inc | Inibidores de fosfoinoritide 3-quinase com uma fração de ligação ao zinco |
| KR20190133790A (ko) | 2011-08-01 | 2019-12-03 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 mek 억제제를 사용하는 암 치료 방법 |
| JP6058009B2 (ja) * | 2011-08-31 | 2017-01-11 | ノバルティス アーゲー | Ｐｉ３ｋ−およびｍｅｋ−阻害剤の相乗的な組合せ |
| US20130096116A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Treatment of pharmacological-induced hypochlorhydria |
| SG11201401815XA (en) * | 2011-10-28 | 2014-05-29 | Genentech Inc | Therapeutic combinations and methods of treating melanoma |
| WO2013082511A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Genentech, Inc. | Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists |
| AU2013243429A1 (en) * | 2012-04-06 | 2014-10-23 | Merck Patent Gmbh | Methods for treating cancer using PI3K inhibitor and MEK inhibitor |
| WO2013157648A1 (ja) * | 2012-04-19 | 2013-10-24 | 国立大学法人九州大学 | 医薬組成物 |
| AU2013273489B9 (en) | 2012-06-08 | 2018-08-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 Kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer |
| JP2015529656A (ja) | 2012-08-02 | 2015-10-08 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｅｔｂｒ抗体および免疫複合体 |
| CN104717979A (zh) | 2012-08-02 | 2015-06-17 | 基因泰克公司 | 抗etbr抗体和免疫偶联物 |
| PT2884979T (pt) | 2012-08-17 | 2019-09-04 | Hoffmann La Roche | Terapêuticas combinadas para o melanoma, compreendendo a administração de cobimetinib e vemurafinib |
| KR20150127203A (ko) * | 2013-03-14 | 2015-11-16 | 제넨테크, 인크. | Mek 억제제 화합물과 her3/egfr 억제제 화합물의 조합물 및 사용 방법 |
| US9532987B2 (en) | 2013-09-05 | 2017-01-03 | Genentech, Inc. | Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases |
| EP3698790B1 (en) | 2014-02-07 | 2023-04-05 | Verastem, Inc. | Methods for treating abnormal cell growth |
| AR101210A1 (es) | 2014-07-15 | 2016-11-30 | Genentech Inc | Métodos de tratamiento de cáncer usando antagonistas de unión al eje pd-1 e inhibidores de mek |
| CN107073066B (zh) * | 2014-09-11 | 2021-09-17 | 加利福尼亚大学董事会 | mTORC1抑制剂 |
| MA53619A (fr) | 2018-09-11 | 2021-12-15 | Curis Inc | Polythérapie avec un inhibiteur de phosphoinositide 3-kinase ayant une fraction de liaison au zinc |
| CN110420330B (zh) * | 2019-07-19 | 2020-05-29 | 南京医科大学 | 一种pi3k与mth1靶向药组合物的制药用途 |
| WO2021047783A1 (en) | 2019-09-13 | 2021-03-18 | The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Vs-6063 in combination with ch5126766 for the treatment of cancer |
| US11873296B2 (en) | 2022-06-07 | 2024-01-16 | Verastem, Inc. | Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1470356A1 (de) * | 1964-01-15 | 1970-04-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BE754606A (fr) * | 1969-08-08 | 1971-02-08 | Thomae Gmbh Dr K | Nouvelles 2-aminoalcoylamino-thieno(3,2-d)pyrimidines et leurs procedesde fabrication |
| BE759493A (fr) * | 1969-11-26 | 1971-05-25 | Thomae Gmbh Dr K | Nouvelles 2-(5-nitro-2-furyl)-thieno(3,2-d) pyrimidines et procedes pour les fabriquer |
| US3763156A (en) * | 1970-01-28 | 1973-10-02 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-heterocyclic amino-4-morpholinothieno(3,2-d)pyrimidines |
| CH592668A5 (zh) * | 1973-10-02 | 1977-10-31 | Delalande Sa | |
| GB1570494A (en) * | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
| US4510139A (en) * | 1984-01-06 | 1985-04-09 | Sterling Drug Inc. | Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity |
| CA2186947A1 (en) * | 1994-04-01 | 1995-10-12 | Kazuo Ueda | Oxime derivative and bactericide containing the same as active ingredients |
| US6974878B2 (en) * | 2001-03-21 | 2005-12-13 | Symyx Technologies, Inc. | Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same |
| US6608053B2 (en) * | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
| US7498304B2 (en) * | 2000-06-16 | 2009-03-03 | Curis, Inc. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
| OA12333A (en) * | 2000-07-19 | 2004-04-06 | Warner Lambert Co | Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids. |
| US7235537B2 (en) * | 2002-03-13 | 2007-06-26 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
| WO2004078116A2 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
| US20050049276A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-03-03 | Warner-Lambert Company, Llc | Imidazopyridines and triazolopyridines |
| US7144907B2 (en) * | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| US7538120B2 (en) * | 2003-09-03 | 2009-05-26 | Array Biopharma Inc. | Method of treating inflammatory diseases |
| JP4931419B2 (ja) * | 2003-09-19 | 2012-05-16 | 中外製薬株式会社 | 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのｍｅｋ阻害剤としての使用 |
| US7517994B2 (en) * | 2003-11-19 | 2009-04-14 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP1934174B1 (en) * | 2005-10-07 | 2011-04-06 | Exelixis, Inc. | Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| NZ572812A (en) * | 2006-04-26 | 2010-09-30 | Hoffmann La Roche | THIENO [3, 2-D] PYRIMIDINE Indazole DERIVATIVE USEFUL AS PI3K INHIBITOR |
| EP2056829B9 (en) * | 2006-08-16 | 2012-09-26 | Exelixis, Inc. | Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer |
| ES2544082T3 (es) * | 2006-12-07 | 2015-08-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos inhibidores de fosfoinosítido 3-quinasa y métodos de uso |
| ES2537352T3 (es) * | 2007-09-12 | 2015-06-05 | Genentech, Inc. | Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapéuticos, y metodos para su uso |
| JP6147246B2 (ja) * | 2011-04-01 | 2017-06-14 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ａｋｔ及びｍｅｋ阻害剤化合物の組み合わせ、及び使用方法 |
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