RU2563193C2 - Комбинации ингибитора pi3k и ингибитора мек - Google Patents
Комбинации ингибитора pi3k и ингибитора мек Download PDFInfo
- Publication number
- RU2563193C2 RU2563193C2 RU2012118974/15A RU2012118974A RU2563193C2 RU 2563193 C2 RU2563193 C2 RU 2563193C2 RU 2012118974/15 A RU2012118974/15 A RU 2012118974/15A RU 2012118974 A RU2012118974 A RU 2012118974A RU 2563193 C2 RU2563193 C2 RU 2563193C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gdc
- compound
- patient
- combination
- present
- Prior art date
Links
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 title description 57
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 title description 44
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 10
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 title description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 131
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 45
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 45
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 3
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 abstract description 20
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 abstract description 20
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 abstract description 18
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract 1
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 199
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 197
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 31
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 29
- 101150076031 RAS1 gene Proteins 0.000 description 28
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 28
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 22
- -1 gentisinates Chemical class 0.000 description 16
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 11
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 9
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 4
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N (3R)-4-[[(3S,6S,9S,12R,15S,18R,21R,24R,27R,28R)-12-(3-amino-3-oxopropyl)-6-[(2S)-butan-2-yl]-3-(2-carboxyethyl)-18-(hydroxymethyl)-28-methyl-9,15,21,24-tetrakis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octazacyclooctacos-27-yl]amino]-3-[[(2R)-2-[[(3S)-3-hydroxydecanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC1=O)[C@@H](C)CC XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 3
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 3
- 102100024547 Tensin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010088950 Tensins Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010176 18-FDG-positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 2
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 2
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCN1CC1=C(C)C2=NC(C=3C=NC(N)=NC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKHRKXVROBCSCB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)CNCC(C1)(CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O)O Chemical compound CC(C)(C)CNCC(C1)(CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O)O DKHRKXVROBCSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAMJQTYVPDHYAO-UHFFFAOYSA-O CC(C)(C)OC(NCCCNCC(C1)(CN1C(c(ccc(F)c1F)c1Nc(ccc(I)c1)c1F)=O)[OH2+])=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCCNCC(C1)(CN1C(c(ccc(F)c1F)c1Nc(ccc(I)c1)c1F)=O)[OH2+])=O IAMJQTYVPDHYAO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FVQHSEGKGZPNJC-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCCC(C1)(CN1C(c(c(Nc(c(F)c1)ccc1I)c1F)ccc1F)=O)O Chemical compound CC(C)NCCC(C1)(CN1C(c(c(Nc(c(F)c1)ccc1I)c1F)ccc1F)=O)O FVQHSEGKGZPNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CCC(C)(CCCCC1)[C@@]1(C)C(C1)(C*1C(c(cc1)c(*c2ccc(*)cc2N)c(N)c1N)=O)O Chemical compound CCC(C)(CCCCC1)[C@@]1(C)C(C1)(C*1C(c(cc1)c(*c2ccc(*)cc2N)c(N)c1N)=O)O 0.000 description 1
- LRPCYOVVRUEVMG-UHFFFAOYSA-N CCCCC[F]c(ccc(C(N(C1)CC1(CNC(Cc1ccccc1)CO)O)=O)c1Nc(ccc(I)c2)c2F)c1F Chemical compound CCCCC[F]c(ccc(C(N(C1)CC1(CNC(Cc1ccccc1)CO)O)=O)c1Nc(ccc(I)c2)c2F)c1F LRPCYOVVRUEVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCUAYKVDYLZMPF-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CC(NC(C1)CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O)=O Chemical compound CCN(CC)CC(NC(C1)CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O)=O SCUAYKVDYLZMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPQHMKDPNKOZDY-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CCNC(C(C1)CN1C(c(ccc(F)c1F)c1Nc(ccc(C)c1)c1F)=O)=O Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(C1)CN1C(c(ccc(F)c1F)c1Nc(ccc(C)c1)c1F)=O)=O GPQHMKDPNKOZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYMDCRHCYRWTCR-HNNXBMFYSA-N CC[C@@H](C(C1)(CN1C(c(ccc(F)c1F)c1Nc(ccc(I)c1)c1F)=O)O)N Chemical compound CC[C@@H](C(C1)(CN1C(c(ccc(F)c1F)c1Nc(ccc(I)c1)c1F)=O)O)N OYMDCRHCYRWTCR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XOFLMGUKOUNOIQ-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC(C1)CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O Chemical compound CN(C)CC(C1)CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O XOFLMGUKOUNOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBOXADHIDZVGOX-UHFFFAOYSA-O CN(C)CCCCNCC(C1)(CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O)[OH2+] Chemical compound CN(C)CCCCNCC(C1)(CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O)[OH2+] QBOXADHIDZVGOX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DXMKEEXDTZCJHQ-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1)C1C(C1)(CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O)O Chemical compound CN(CCC1)C1C(C1)(CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O)O DXMKEEXDTZCJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVFQTZRVVGQVKX-UHFFFAOYSA-N CNCC(NC(C1)CN1C(c(c(Nc(c(F)c1)ccc1I)c1F)ccc1F)=O)=O Chemical compound CNCC(NC(C1)CN1C(c(c(Nc(c(F)c1)ccc1I)c1F)ccc1F)=O)=O MVFQTZRVVGQVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDASDFXDUSQTEF-LBPRGKRZSA-N C[C@@H](C(C1)(CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1)cc2c1nn[n]2C)=O)O)N(C)C Chemical compound C[C@@H](C(C1)(CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1)cc2c1nn[n]2C)=O)O)N(C)C KDASDFXDUSQTEF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XLZVNDRYPILHRZ-JTQLQIEISA-N C[C@@H](C(C1)(CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)c[n]2c1ncc2)=O)O)N Chemical compound C[C@@H](C(C1)(CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)c[n]2c1ncc2)=O)O)N XLZVNDRYPILHRZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WSGMIYGGTLNFFO-UHFFFAOYSA-N C[n]1c2ccccc2nc1C(C1)(CN1C(C(C(Nc(ccc(Br)c1)c1F)=C1)=CN(C)C1=O)=O)O Chemical compound C[n]1c2ccccc2nc1C(C1)(CN1C(C(C(Nc(ccc(Br)c1)c1F)=C1)=CN(C)C1=O)=O)O WSGMIYGGTLNFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZVWPVGKCCLALGU-UHFFFAOYSA-N Cc1nnc(CNCC(C2)(CN2C(c(ccc(F)c2F)c2Nc(ccc(I)c2)c2F)=O)O)[o]1 Chemical compound Cc1nnc(CNCC(C2)(CN2C(c(ccc(F)c2F)c2Nc(ccc(I)c2)c2F)=O)O)[o]1 ZVWPVGKCCLALGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208377 Corynocarpus laevigatus Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000950687 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710184277 Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000404172 Minois dryas Species 0.000 description 1
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100037805 Mitogen-activated protein kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GALVRNPRTPCQSJ-UHFFFAOYSA-N N=C(NCC(C1)(CN1C(c(c(Nc(c(F)c1)ccc1I)c1F)ccc1F)=O)O)N[N+]([O-])=O Chemical compound N=C(NCC(C1)(CN1C(c(c(Nc(c(F)c1)ccc1I)c1F)ccc1F)=O)O)N[N+]([O-])=O GALVRNPRTPCQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTVCFJXXOULOX-UHFFFAOYSA-O NC(C(C1)(CN1C(c(ccc(F)c1F)c1Nc(ccc(I)c1)c1F)=O)[OH2+])c1ccccc1 Chemical compound NC(C(C1)(CN1C(c(ccc(F)c1F)c1Nc(ccc(I)c1)c1F)=O)[OH2+])c1ccccc1 WCTVCFJXXOULOX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101150073096 NRAS gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- RYCDHSOZXZRDCJ-HNNXBMFYSA-N OC(C1)(CN1C(C(C(Nc(ccc(I)c1)c1F)=N1)=CNC1=O)=O)[C@H]1NCCCC1 Chemical compound OC(C1)(CN1C(C(C(Nc(ccc(I)c1)c1F)=N1)=CNC1=O)=O)[C@H]1NCCCC1 RYCDHSOZXZRDCJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ARCRFSOHPIEFDF-KRWDZBQOSA-N OC(C1)(CN1C(c(c(Nc(ccc(Br)c1)c1F)c1F)c[n]2c1ncc2)=O)[C@H]1NCCCC1 Chemical compound OC(C1)(CN1C(c(c(Nc(ccc(Br)c1)c1F)c1F)c[n]2c1ncc2)=O)[C@H]1NCCCC1 ARCRFSOHPIEFDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZBUWGJXWWFFEIM-SFHVURJKSA-N OC(C1)(CN1C(c1cccc(F)c1Nc(ccc(I)c1)c1F)=O)[C@H]1NCCCC1 Chemical compound OC(C1)(CN1C(c1cccc(F)c1Nc(ccc(I)c1)c1F)=O)[C@H]1NCCCC1 ZBUWGJXWWFFEIM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- YATWQQYUFRSTKN-UHFFFAOYSA-N OC(CNC1CC1)(C1)CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O Chemical compound OC(CNC1CC1)(C1)CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O YATWQQYUFRSTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFGQEYMNJEORL-UHFFFAOYSA-N OC(CNCC(F)(F)F)(C1)CN1C(c(ccc(F)c1F)c1Nc(ccc(I)c1)c1F)=O Chemical compound OC(CNCC(F)(F)F)(C1)CN1C(c(ccc(F)c1F)c1Nc(ccc(I)c1)c1F)=O ZUFGQEYMNJEORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQRJDURDIWHKF-UHFFFAOYSA-N OC(CNCc(cc1)ccc1O)(C1)CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O Chemical compound OC(CNCc(cc1)ccc1O)(C1)CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O KBQRJDURDIWHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWZVHTVUNKYJT-UHFFFAOYSA-N OCCCCNCC(C1)(CN1C(c(ccc(F)c1F)c1Nc(ccc(I)c1)c1F)=O)O Chemical compound OCCCCNCC(C1)(CN1C(c(ccc(F)c1F)c1Nc(ccc(I)c1)c1F)=O)O UXWZVHTVUNKYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLJPTCVWWWBETI-UHFFFAOYSA-N [O-]C(CNc1cc(F)ccc1)(C1)CN1C(c(ccc(F)c1F)c1Nc(ccc(I)c1)c1F)=O Chemical compound [O-]C(CNc1cc(F)ccc1)(C1)CN1C(c(ccc(F)c1F)c1Nc(ccc(I)c1)c1F)=O FLJPTCVWWWBETI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDLHIUWUUDUOE-UHFFFAOYSA-O [OH2+]C(CNc1ccccc1)(C1)CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O Chemical compound [OH2+]C(CNc1ccccc1)(C1)CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O HYDLHIUWUUDUOE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UCBHQAVTBYMWDV-UHFFFAOYSA-O [OH2+]C(COc1ccccc1)(C1)CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O Chemical compound [OH2+]C(COc1ccccc1)(C1)CN1C(c(c(Nc(ccc(I)c1)c1F)c1F)ccc1F)=O UCBHQAVTBYMWDV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012512 bulk drug substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical compound O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000004228 ovarian endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 208000017058 pharyngeal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение терапевтической комбинации в качестве комбинированного состава или путем чередования компонентов, млекопитающему, причем терапевтическая комбинация включает терапевтически эффективное количество ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) или его фармацевтически приемлемой соли, и терапевтически эффективное количество ингибитора киназы митоген-активированной протеинкиназы (MEK) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение обеспечивает синергетический эффект при совместном применении активных агентов при лечении местнораспространенных или метастазирующих плотных опухолей. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 пр., 2 табл., 7 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к способам лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями комбинацией ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (phosphatidylinositol 3-kinase-PI 3-киназы или PI3K) и ингибитора киназы митоген-активированной протеинкиназы (mitogen activated protein kinase kinase - МЕК), описанной в настоящем изобретении.
Сигнальный каскад митоген-активированной протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase - МАРК) преобразует множественные сигналы пролиферации и дифференциации в клетках опухоли. Выявлено четыре метаболических пути МАРК: внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (extracellular signal-regulated kinase - ERK), c-Jun NH2-концевой киназы (c-Jun NH2-terminal kinase - JNK), p38 киназы и ERK5 (Johnson, Lapadat, Science 2002, 298(5600), cc.1911-1912). Разные внеклеточные сигналы могут стимулировать один или несколько из указанных метаболических путей.
Метаболический путь RAS/RAF/MAPK/ERK играет важную роль в опосредовании роста клеток и дифференциации в ответ на многочисленные внеклеточные сигналы. Ras-GTP активирует Raf-киназу, которая в свою очередь активирует MEK/ERK метаболический путь и вызывает клеточную пролиферацию (Downward, Nat Rev Cancer., 3(1), 2003, cc.11-22). Для регуляции клеточной пролиферации активированные киназы ERK перемещаются в ядро и регулируют генную экспрессию через активирование нескольких ключевых факторов транскрипции. Нарушенная регуляция метаболического пути RAS/RAF/MEK/ERK содействует неконтролируемой пролиферации, инвазии, метастазированию, ангиогенезу и уменьшенному апоптозу.
Можно ожидать, что ингибиторы МЕК наиболее эффективны в опухолях, которые в высокой степени зависимы от сигналов пролиферации от сигнальных метаболических путей RAS/RAF/MEK/ERK. Мутация и/или сверхэкспрессия EGFR, а также мутации онкогенов KRAS, NRAS и BRAF, активируют этот метаболический путь у многих форм рака. RAS мутирован примерно у 30% плотных опухолей (база данных Wellcome Trust Sanger Institute COSMIC). Обнаружены с высокой частотой встречаемости онкогенные мутации KRAS при аденокарциноме поджелудочной железы (90%), аденокарциноме толстой и прямой кишки (30%-50%) и немелкоклеточном раке легкого (30%) (Johnson и др., Nature, 410, 2001, сс.1111-1116). Активирование соматических мутаций в онкогене B-RAF (например, B-RAFV600E) выявлено у ряда злокачественных заболеваний с наивысшей частотой встречаемости при злокачественной меланоме (60%-80%), папиллярном раке щитовидной железы (35%-70%), раке толстой и прямой кишки (примерно 10%) и раке эндометрия (10%-20%). Раковые клетки, трансформированные B-RAFV600E, экспоненциально чувствительны к подавлению МЕК. Таким образом, ингибиторы МЕК могут иметь особое клиническое применение при меланоме и других опухолях, несущих мутацию B-RAFV600E (Solit, Nature, 441, 2006, сс.424-430).
Сигнальный метаболический путь фосфоинозитид-3-киназы (phosphoinositide 3-kinase - PI3K) является главным расположенным ниже по цепи эффектором рецепторных тирозинкиназ, которые стимулируют пролиферацию клеток, стимулируют выживание и ингибируют апоптоз, например, эпидермального фактора роста-2 человека (human epidermal growth factor-2 - HER2), рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor - EGFR) и рецептора инсулин-подобного фактора роста-1. Измененная регуляция центрального сигнального метаболического пути выявлена у большого числа типов рака, действующих по разным механизмам. Метаболический путь конститутивно активируется утратой супрессора опухоли гомолога фосфатазы и тензина (phosphatase and tensin - PTEN), фосфатазой, которая препятствует киназной активности РОК у многих типов рака (Li и др., Science 1997;275, 1997, сс.1943-1947; Steck и др., Nat Genet 1997; 15, 1997, сс.356-362). АКТ, расположенная ниже по цепи мишень для РОК, сверхэкспрессируется в опухолях некоторых типов (Staal, Proc Nat Acad Sci USA, 84(14), 1987, cc.5034-5037; Cheng и др., Proc Nat Acad Sci USA, 89(19), 1992, cc.9267-9271; Bellacosa и др., Int J Cancer, 64(4), 1995, cc.280-285) и показано ее преобразование (Aoki и др., Proc Nat Acad Sci USA, 95(25), 1998, 14950-14955). Активирование мутаций POK-oc, которые принадлежат к классу IA семейства РОК, наблюдают у ряда опухолей разных типов (Bachman и др., Cancer Biol Ther, 3, 2004, сс.772-775; Samuels и др., Science, 304, 2004, с.554).
Показано, что такие активирующие мутации стимулируют рост и инвазивность раковых клеток - признаков, которые аннулируются ингибиторами РОК. Взятые вместе эти данные предоставляют разумное обоснование для разработки ингибиторов сигнального метаболического пути РОК в качестве терапевтической стратегии против рака человека.
Многие формы рака (например, меланома, рак толстой и прямой кишки, рак поджелудочной железы, рак яичника, немелкоклеточный рак легких (НМКРЛ) и рак щитовидной железы) обладают высокой и перекрывающейся частотой онкогенных мутаций, которые активируют оба метаболические пути, и RAS, и РОК. Кроме того, в раковых клетках подавление одного активированного метаболического пути может привести к активированию другого; таким образом, подавление обоих метаболических путей, и RAS, и РОК, представляет новую противораковую стратегию. Таким образом, комбинированное подавление МЕК и РОК представляет подход к лечению рака, требующий разработки.
Настоящее изобретение относится к способам лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями с помощью 4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина (I), также обозначаемого «GDC-0941», или (S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (II) (US 2008/0076768; WO 2006/046031), которые оба ингибируют PI3K, в комбинации с ингибитором МЕК, описанным в настоящем изобретении. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинированной терапии I или II и ингибитора МЕК, причем ингибитором является [3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-иод-фениламино)-фенил]-((S)-3-гидрокси-3-пиперидин-2-ил-азетидин-1-ил)-метанон, также обозначаемый «GDC-0973/XL-518» (III).
Настоящее изобретение также относится к дозам соединений I или II и III, которые могут применяться в комбинированной терапии, и к режимам дозирования, применимым для практической комбинированной терапии соединениями I или II и III.
Фиг.1 показывает синергизм in vitro, наблюдаемый для GDC-0941 и GDC-0973. Индекс комбинации (ИК) GDC-0941 и GDC-0973 в панели линий клеток меланомы и НМКРЛ наносят на график. Каждая точка означает одну клеточную линию. По методу Chou и Talalay (Adv. Enz. Regul. 22, 1984, сс.27-55) индекс комбинации <0,3 означает сильный синергизм, а индекс комбинации <0,7 означает синергизм.
Фиг.2 показывает комбинацию GDC-0973 и GDC-0941 в модели G12С мутантного ксенорансплантата NCI-H2122 (НМКРЛ, K-RasG12C). Клетками NCI-Н2122 (10×106 в сбалансированном солевом растворе Хэнкса (Hanks Balance Salt Solution - HBSS) + Matrigel) инокулируют голых мышей (nu/nu) и допускают рост объема опухоли до среднего объема ~240 мм3. Затем начинают лечение, дозируя растворитель (незаштрихованные кружки, пунктирные линии с короткими штрихами, n=10), GDC-0941 (50 мг/кг, ежедневно, перорально; полу-заштрихованные квадраты, пунктирные линии, n=5), GDC-973 (5 мг/кг, ежедневно, перорально; заштрихованные треугольники, пунктирные линии с длинными штрихами, n=5) или комбинацию GDC-0941 и GDC-0973 (заштрихованные ромбы, сплошные линии, n=5). Измерения циркулем опухолей животных и определение массы животных проводят каждые 3-4 суток на протяжении исследования, рассчитывают объемы опухолей (TV=[L×(W2)]/2) и наносят на график +/- средняя стандартная ошибка. Процент подавления роста опухоли рассчитывают подсчетом площади под кривой (area under the curve -AUC) для каждой группы относительно контроля (растворителя). Т-критерии Стьюдента проводят на 21 сутки для определения значимости по р-величине.
Фиг.3 показывает комбинацию GDC-0973 и GDC-0941 в модели ксенотрансплантата А2058 (меланома, B-RafV600E, PTENnull). Клетки А2058 (10×106 в сбалансированном солевом растворе Хэнкса (Hanks Balance Salt Solution -HBSS) + Matrigel)) инокулируют голым мышам (nu/nu) и допускают рост объема опухоли до среднего объема ~190 мм3. (А) Затем начинают лечение, дозируя растворитель (незаштрихованные кружки, пунктирные линии с короткими штрихами, n=7), GDC-0941 (30 мг/кг, ежедневно, перорально; полузаштрихованные квадраты, пунктирные линии, n=7), GDC-973 (6 мг/кг, ежедневно, перорально; заштрихованные треугольники, пунктирные линии с длинными штрихами, n=7) или комбинацию GDC-0941 и GDC-0973 (заштрихованные ромбы, сплошные линии, n=7). (Б) Затем начинают лечение, дозируя растворитель (незаштрихованные кружки, пунктирные линии с короткими штрихами, n=7), GDC-0941 (100 мг/кг, ежедневно, перорально; полузаштрихованные квадраты, пунктирные линии, n=7), GDC-0973 (10 мг/кг, ежедневно, перорально; заштрихованные треугольники, пунктирные линии с длинными штрихами, n=7) или комбинацию GDC-0941 и GDC-0973 (заштрихованные ромбы, сплошные линии, n=7). Измерения циркулем опухолей животных и определение массы животных проводят каждые 3-4 суток на протяжении исследования, рассчитывают объемы опухолей (TV=[L×(W2)]/2), и наносят на график +/- средняя стандартная ошибка. Процент подавления роста опухоли рассчитывают подсчетом площади под кривой (area under the curve - AUC) для каждой группы относительно контроля (растворителя). Т-критерии Стьюдента проводят на 21 сутки для определения значимости по р-величине.
Фиг.4 показывает комбинацию GDC-0941 и GDC-0973 в модели ксенотрансплантата (A) FaDu (подглоточный плоскоклеточный рак). (А) Затем начинают лечение, дозируя растворитель (незаштрихованные кружки), GDC-0941 (100 мг/кг, ежедневно, перорально; заштрихованные треугольники), GDC-973 (5 мг/кг, ежедневно, перорально; заштрихованные квадраты) или комбинацию GDC-0941 и GDC-0973 (заштрихованные ромбы, пунктирные линии, n=7). (Б) Модель ксенотрансплантата SKOV-4 (рак яичника). Затем начинают лечение, дозируя растворитель (незаштрихованные кружки), GDC-0941 (100 мг/кг, ежедневно, перорально; заштрихованные треугольники), GDC-0973 (10 мг/кг, ежедневно, перорально; заштрихованные квадраты) или комбинацию GDC-0941 и GDC-0973 (заштрихованные ромбы). Измерения циркулем опухолей животных и определение массы животных проводят каждые 3-4 суток на протяжении исследования, рассчитывают объемы опухолей (TV=[L×(W2)]/2) и наносят на график +/- средняя стандартная ошибка. Процент подавления роста опухоли рассчитывают подсчетом площади под кривой (area under the curve - AUC) для каждой группы относительно контроля (растворителя). Т-критерии Стьюдента проводят на 21 сутки для определения значимости по р-величине.
Фиг.5 показывает комбинацию GDC-0941 и GDC-0973 на модели ксентрансплантата MOLM-16 (острого миелоидного лейкоза) (А). Клетками А2058 (10×106 в сбалансированном солевом растворе Хэнкса (Hanks Balance Salt Solution - HBSS) + Matrigel)) инокулируют голых мышей (nu/nu) и допускают рост объема опухоли до среднего объема ~190 мм3. (А) Затем начинают лечение, дозируя растворитель (незаштрихованные кружки), GDC-0941 (100 мг/кг, ежедневно, перорально; заштрихованные треугольники), GDC-0973 (10 мг/кг, ежедневно, перорально; заштрихованные квадраты) или комбинацию GDC-0941 и GDC-0973 (заштрихованные ромбы, пунктирные линии, n=7). (Б) Модель ксенотрансплантата МХ-1 (трижды негативный рак молочной железы). Затем начинают лечение, дозируя растворитель (незаштрихованные кружки), GDC-0941 (100 мг/кг, ежедневно, перорально; заштрихованные треугольники), GDC-0973 (5 мг/кг, ежедневно, перорально; заштрихованные квадраты) или комбинацию GDC-0941 и GDC-0973 (заштрихованные ромбы). Измерения циркулем опухолей животных и определение массы животных проводят каждые 3-4 суток на протяжении исследования, рассчитывают объемы опухолей (TV=[L×(W2)]/2) и наносят на график +/- средняя стандартная ошибка. Процент подавления роста опухоли рассчитывают подсчетом площади под кривой (area under the curve - AUC) для каждой группы относительно контроля (растворителя). Т-критерии Стьюдента проводят на 21 сутки для определения значимости по р-величине.
Фиг.6А и 6Б показывают схему комбинации GDC-0973 и GDC-0941.
Дальнейшее описание осуществляется в виде подробного описания определенных вариантов настоящего изобретения, примеры которых сопровождаются иллюстрациями структур и формул. Хотя настоящее изобретение будет описано в соединении с перечисленными вариантами осуществления, следует учитывать, что они не предназначены ограничивать настоящее изобретение такими вариантами его осуществления. Напротив, настоящее изобретение также относится ко всем другим вариантам, модификациям и эквивалентам, которые могут быть включены в рамки охвата настоящего изобретения. Специалист в данной области может установить много методов и материалов, сходных или равноценных тем, которые описаны в настоящем изобретении, которые могли бы применяться в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение ни в коей мере не ограничивается методами и материалами, описанными в нем. В том случае, когда в настоящее изобретение включены литературные источники, патенты и другие подобные материалы, которые отличаются или противоположны настоящему описанию, включая определенные термины, обычные термины, описанные методики и т.д., но, не ограничиваясь ими, которые контролируются в настоящем изобретении.
Понятия «включать» и «включающий», используемые в настоящем описании и в формуле изобретения, предназначены для определения наличия определенных свойств, целых чисел, компонентов или стадий, но они не отклоняют наличия или добавления одного или нескольких других свойств, целых чисел, компонентов, стадий или их групп.
Оба понятия «лечить» и «лечащий» относятся к терапевтическому лечению и профилактическим или предохраняющим мерам, благодаря которым у объекта предупреждается или снижается (ослабевает) нежелательное физиологическое изменение или расстройство, например, рост, развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения полезные или желательные клинические результаты означают, но ими перечень не ограничивается, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизированное состояние заболевания (т.е. отсутствие ухудшения), отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), выявляемые или не выявляемые. Понятия «лечить» и «лечащий» также могут означать пролонгированное выживание относительно предполагаемого выживания в случае отсутствия лечения. К тем, кто нуждается в лечении, относятся те, кто уже находится в определенном состоянии или имеет заболевание, а также те, у кого есть склонность к развитию определенного состояния или заболевания, или те, у которых определенное состояние или заболевание предупреждают.
Понятие «местнораспространенные или метастазирующие плотные опухоли» включает меланому, немелкоклеточный рак легких, рак толстой и прямой кишки, рак поджелудочной железы, рак груди и рак яичника.
Понятие «метаболит» означает продукт, вырабатываемый в результате метаболизма в организме определенного соединения или его соли. Метаболиты соединения могут быть идентифицированы, используя обычные методы, известные в данной области, и их действие определяют с помощью анализов, подобных описанным в настоящем изобретении. Такие продукты могут сформироваться из введенного соединения, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и др. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений по настоящему изобретению, включая соединения, выработанные в процессе, включающем контакт соединения по настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода, достаточного для получения продукта его метаболизма.
Понятие «фармацевтически приемлемой соли» в контексте настоящего изобретения относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения по настоящему изобретению. К примерам солей относятся, но ими перечень не ограничивается, сульфаты, цитраты, ацетаты, оксалаты, хлориды, бромиды, иодиты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотинаты, лактаты, салицилаты, кислые цитраты, тартраты, олеаты, таннаты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, гентисинаты, фумараты, глюконаты, глюкоронаты, сахараты, формиаты, бензоаты, глютаматы, метансульфонаты «мезилаты», этансульфонаты, бензолсульфонаты, p-толуолсульфонаты и памоаты (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоаты)). Фармацевтически приемлемая соль может включать присоединение другой молекулы, например, ион ацетата, ион сукцината или другой противоион. Противоион может быть какой-либо органической или неорганической частью молекулы, которая стабилизирует заряд на исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более одного заряженного атома в своей структуре. Примеры, в которых атомы со многими зарядами являются частью фармацевтически приемлемой соли, могут обладать многими противоионами. Поэтому фармацевтически приемлемая соль может содержать один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.
Если соединение по настоящему изобретению является основанием, требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена каким-либо соответствующим способом, доступным в данной области, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, например, соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, метансульфоновой кислотой, фосфорной кислотой и др., или органической кислотой, например, уксусной кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, малоновой кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, гликолевой кислотой, салициловой кислотой, пиранозидиловой кислотой, например, глюкуроновой кислотой или галактуроновой кислотой, альфа-гидроксидной кислотой, например, лимонной кислотой или винной кислотой, аминокислотой, например, аспарагиновой кислотой или глютаминовой кислотой, ароматической кислотой, например, бензойной кислотой или коричной кислотой, сульфоновой кислотой, например, p-толуолсульфоновой кислотой или этансульфоновой кислотой и др. Кислоты, обычно рассматриваемые в качестве приемлемых для формирования фармацевтически применимых или пригодных солей из основных фармацевтических соединений, обсуждаются, например, Stahl и др. в кн.: «Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use», 2002, под ред. Camille, Цюрих, изд-во Wiley - VCH; Berge и др., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66(1), 1977, cc.1-19; Gould, International J. of Pharmaceutics, 33, 1986, cc.201-217; Anderson и др. в кн.: «The Practice of Medicinal Chemistry», 1996, изд-во Academic Press, Нью-Йорк; «Remington's Pharmaceutical Sciences», 1995, 18e изд., изд-во Mack Publishing Co., Easton, Пенсильвания; в кн.: «The Orange Воок», изд-во Food&Drug Administration, Вашингтон, округ Колумбия, на вебсайте FDA).
Если соединение по настоящему изобретению является кислотой, требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена каким-либо соответствующим методом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, например, амином (первичным, вторичным или третичным), гидратами окисей щелочных металлов и гидратами окисей щелочноземельных металлов и др. Иллюстративными примерами соответствующих солей являются, но ими перечень не ограничивается, органические соли, производные от аминокислот, например, глицина и аргинина, аммония, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, например, пиперидина, морфолина и пиперазина, и органические соли, производные от натрия, кальция, калия, магния, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Понятие «фармацевтически приемлемое» означает, что вещество или композиция должны быть химически и/или токсикологически совместимыми с другими ингредиентами, образующими состав, и/или с млекопитающим, которого лечат этим веществом или композицией.
Понятие «сольват» относится к физической ассоциации или к комплексу одной или нескольких молекул растворителя и соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть в сольватированной и несольватированной форме. Примерами растворителей, формирующих сольваты, относятся, но ими перечень не ограничивается, вода, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусная кислота и этаноламин. Понятие «гидрат» относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода. Физическая ассоциация включает разные степени ионного и ковалентного соединения, включая водородную связь. В некоторых случаях возможно выделение сольвата, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого тела. Получение сольватов в основном известно, например, Caira и др., J. Pharmaceutical Sci., 2004, 93(3), сс.601-611. Схожие получения сольватов, полусольватов, гидратов и других близких форм описаны van Tonder и др., AAPS PharmSciTech., 5(1), 2004, статья 12; Bingham и др., Chem. Commun., 7, 2001, cc.603-604. Обычный способ, который, однако, не является единственным, включает растворение обладающего признаками изобретения соединения в требуемых количествах требуемого растворителя (органического соединения, или воды, или их смесей) при температуре, превышающей температуру окружающей среды, и охлаждение раствора со скоростью, достаточной для формирования кристаллов, которые затем выделяют стандартными методами. Аналитические методы, например ИК-спектроскопия, показывают наличие растворителя (или воды) в кристаллах в виде сольвата (или гидрата).
Несмотря на последние достижения в профилировании опухолей человека и конструировании низкомолекулярных и высокомолекулярных лекарственных средств, приведшие к целевым методам лечения, которые изменили историю болезни, для которых они были первоначально разработаны, общий процент успешных целевых средств в онкологии, однако, до сих пор довольно низкий, что может быть частично объяснено неоднородностью развития многих видов рака, а также сложностью метаболических путей, в которых задействованы мишени, в которых участвуют несколько избыточных метаболических путей и перекрестных помех у многих молекулярных метаболических путей.
Один из подходов к этой проблеме заключается в лечении опухолей комбинацией целевых агентов, например, нацеливающейся на оба метаболических пути, MAPK/ERK и PI3K/AKT/mTOR. Это метаболические пути, которые независимо и вместе индуцируют пролиферацию многих форм опухолей и обычно активируются в опухолях за счет ряда геномных событий. Такой подход обладает двойной пользой: он обладает потенциалом для повышения степени исходного ответа в опухолях, индуцированных многими онкогенными событиями, а также к снижению степеней приобретенной устойчивости, наблюдающейся только с одним любым из этих агентов. Это происходит из-за подавления активирования компенсаторных метаболических путей, которые могут затем пролонгировать действие комбинации относительно действия, наблюдаемого при применении одного агента.
Активация метаболического пути PI3K-AKT вовлечена в несколько типов рака (Ward и др., Chem Biol, 10, 2003, сс.207-213; Cantley в кн.: «The Harvey Lectures», серия 100, 2004-2005. Хобокен, 2006, изд-во John Wiley and Sons Inc., сс.103-122). Активирующие и трансформирующие мутации в субъединице pi 10а PI3K обычно обнаруживают в опухолях (Bachman и др., Cancer Biol Ther, 3, 2004, сс.772-775; Samuels и др., Science, 304, 2004, с.554; Karakas и др., Br J Cancer, 94, 2006, сс.455-459). Кроме того, метаболический путь активирован при многих типах рака за счет передачи сигнала рецепторной тирозинкиназы, мутаций RAS или потери фосфатазы PTEN (Cantley, Science, 296, 2002, сс.1655-1657).
Нацеливание на любой из этих путей в отдельности может ослаблять передачу сигнала, и было показано, что они были эффективны на некоторых животных моделях (Folkes и др., J Med Chem, 51, 2008, сс.5522-5532; Hoeflich и др., Clin Cancer Res, 15(14), 2009, сс.4649-4664). Однако во многих опухолях пролиферация и выживание клеток вызываются по многим эффекторным путям, например, в опухолях с одновременной активацией метаболических путей RAS и PI3K, что часто наблюдается при меланоме, раке легких и раке толстой и прямой кишки. В этих случаях нацеливание на оба эти метаболические пути, что было показано с помощью неклинических методов, существенно более эффективно, чем нацеливание только на один метаболический путь. Например, показано, что ингибиторы МЕК и PI3K проявляют улучшенную эффективность комбинации на моделях мышей с мутацией KRAS рака легких или рака груди по сравнению с отдельными агентами (Engelman и др., Nat Med, 14, 2008, сс.1351-1356; Hoeflich и др., Clin Cancer Res, 15(14), 2009, сс.4649-4664). Неклинические данные, показывающие in vitro и in vivo эффективность комбинации ингибитора МЕК и ингибитора PI3K, описаны в настоящем изобретении и в патенте US 2009/0098135, содержание которого включено в настоящее изобретение в виде ссылки. Поскольку на неклинических моделях показано, что подавление обоих метаболических путей, PI3K и МЕК, приводит к улучшению эффективности, особенно у мутантов с генотипом RAF и RAS. Поэтому комбинация ингибиторов МЕК (например, GDC-0973) и PI3K (например, GDC-0941) особенно полезна для пациентов с мутацией RAS/RAF с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями.
Настоящее изобретение относится к способам лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями с помощью 4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина (I), также обозначаемого GDC-0941, или (S)-1-(4-((2-(2-аминоопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинтиен [3,2-(1]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (II) (US 2008/0076768; WO 2006/046031), которые оба ингибируют PI3K, в комбинации с ингибитором МЕК, описанным в патенте US 2009/0156576, содержание которого включено в виде ссылки на его сущность.
GDC-0941 или II может быть получен с помощью методов, описанных в US 2008/0076768, US 2008/0207609, US 2008/0207611 и US 2009/0131429 (содержание которых включено в настоящее изобретение в виде ссылки во всей их полноте).
Ингибитор МЕК, применимый в комбинации с GDC-0941, ингибитором PI3K, для лечения пациентов с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, согласно описанному в настоящем изобретении в методах, включающий GDC-0973/XL-518 (III), приведен ниже в табл. 1. Ингибиторы МЕК по табл. 1, включая GDC-0973/XL-518, могут быть получены методами, описанными в патенте US 2009/0156576.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями с помощью 4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина, также обозначаемого GDC-0941, ингибитором РОК, в комбинации с ингибитором МЕК, описанным в настоящем изобретении.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно GDC-0941 в комбинации с ингибитором МЕК, выбранным из табл.1, включая GDC-0973/XL-518.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями с помощью (S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиен [3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-оном (II), ингибитором PI3K, в комбинации с ингибитором МЕК, описанным в настоящее изобретении.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно II в комбинации с ингибитором МЕК, выбранной из табл.1, включая GDC-0973/XL-518.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно GDC-0941 (I) и GDC-0973/XL-518 (III).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающему введение указанному пациенту одновременно II и GDC-0973/XL-518 (III).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно GDC-0941 (I) в комбинации с ингибитором МЕК, выбранной из табл.1, включая GDC-0973/XL-518 (III), причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и GDC-0941, и ингибитор МЕК, выбранные из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, в течение 21 суток подряд, и без GDC-0941 или ингибитора МЕК, выбранных из табл.1, включая GDC-0973/XL-518 в течение последующих 7 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно GDC-0941 в комбинации с ингибитором МЕК, выбранной из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и GDC-0941, и ингибитор МЕК, выбранные из табл.1, включая GDC-0973/XL-518 в течение 14 суток подряд, но не вводят GDC-0941 или ингибитор МЕК, выбранный из табл.1, включая GDC-0973/XL-518 в течение последующих 14 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно GDC-0941 в комбинации с ингибитором МЕК, выбранной из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и GDC-0941, и ингибитор МЕК, выбранные из табл.1, включая GDC-0973/XL-518 в течение 21 суток подряд, но не вводят GDC-0941 или ингибитор МЕК, выбранный из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, в течение следующих 7 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно GDC-0941 и GDC-0973/XL-518, в котором указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и GDC-0941, и GDC-0973/XL-518 в течение 14 суток подряд, и не вводят GDC-0941 или GDC-0973/XL-518 в течение последующих 14 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно II и GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и II и GDC-0973/XL-518 в течение 14 суток подряд, и не вводят II или GDC-0973/XL-518 в течение последующих 14 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг GDC-0941 или II в комбинации с 20 мг, 40 мг или 60 мг ингибитора МЕК, выбранной из табл.1, включая GDC-0973/XL-518.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг GDC-0941 или II и 20 мг, 40 мг или 60 мг GDC-0973/XL-518.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг GDC-0941 или II в комбинации с 20 мг, 40 мг или 60 мг ингибитора МЕК, выбранной из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и GDC-0941 или II, и ингибитор МЕК, выбранные из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, в течение 21 суток подряд, и не вводят GDC-0941 или II или ингибитор МЕК, выбранный из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, в течение последующих 7 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг GDC-0941 или II в комбинации с 20 мг, 40 мг или 60 мг ингибитора МЕК, выбранной из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и GDC-0941 или II и ингибитор МЕК, выбранные из табл.1, включая GDC-0973/XL-518 в течение 14 суток подряд, и не вводят GDC-0941 или II или ингибитор МЕК, выбранный из табл.1, включая GDC-0973/XL-518 в течение последующих 14 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг GDC-0941 или II и 20 мг, 40 мг или 60 мг GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и GDC-0941 или II и GDC-0973/XL-518 на протяжении 21 суток подряд, и не вводят GDC-0941 или II или GDC-0973/XL-518 в течение последующих 7 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг GDC-0941 или II и 20 мг, 40 мг или 60 мг GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и GDC-0941 или II и GDC-0973/XL-518 на протяжении 14 суток подряд, и не вводят GDC-0941 или II или GDC-0973/XL-518 в течение последующих 14 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены способы лечения пациента с мутантными RAS/RAF местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями с помощью 4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина, также обозначаемого GDC-0941, ингибитора PI3K, в комбинации с ингибитором МЕК, описанным в настоящем изобретении.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены способы лечения пациента с мутантными RAS/RAF местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями с помощью (S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинтиен[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (II), ингибитора PI3K, в комбинации с ингибитором МЕК, описанным в настоящем изобретении.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с мутантными RAS/RAF местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту GDC-0941 или II в комбинации с ингибитором МЕК, выбранным из табл.1, включая GDC-0973/XL-518.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с мутантными RAS/RAF местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно GDC-0941 или II и GDC-0973/XL-518.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение терапевтической комбинации, в качестве комбинированного состава или путем чередования компонентов, млекопитающему, причем терапевтическая комбинация включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II, или фармацевтически приемлемой соли соединения I или II, и терапевтически эффективное количество соединения формулы III, или фармацевтически приемлемой соли соединения III, причем указанные местнораспространенные или метастазирующие плотные опухоли являются субъектом нарушенной регуляции метаболического пути RAS/RAF/MEK/ERK.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение терапевтической комбинации, в качестве комбинированного состава или путем чередования компонентов, млекопитающему, причем терапевтическая комбинация включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II, или фармацевтически приемлемую соль I или II, и терапевтически эффективное количество соединения формулы III, или фармацевтически приемлемую соль III, причем указанные местнораспространенные или метастазирующие плотные опухоли экспрессируют мутации генов RAS или RAF.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение терапевтической комбинации, в качестве комбинированного состава или путем чередования компонентов, млекопитающему, причем терапевтическая комбинация включает а терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II, или фармацевтически применимой соли I или II, и терапевтически эффективное количество соединения формулы III, или фармацевтически применимой соли III, причем указанные местнораспространенные или метастазирующие плотные опухоли являются субъектом для измененной регуляции метаболического пути передачи сигнала PI3K.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение терапевтической комбинации, в качестве комбинированного состава или путем чередования компонентов, млекопитающему, причем терапевтическая комбинация включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II или фармацевтически приемлемой соли I или II, и терапевтически эффективное количество соединения формулы III или фармацевтически приемлемой соли III, причем указанные местнораспространенные или метастазирующие плотные опухоли сверхэкспрессируют PI3K или Акт, например, если указанные местнораспространенные или метастазирующие плотные опухоли экспрессируют мутации гена PI3K или если указанные местнораспространенные или метастазирующие плотные опухоли проявляют потерю супрессора опухоли гомолога фосфатазы и тензина (PTEN).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение терапевтической комбинации, в качестве комбинированного состава или путем чередования компонентов, млекопитающему, причем терапевтическая комбинация включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II, или фарацевтически приемлемой соли I или II, и терапевтически эффективное количество соединения формулы III или фармацевтически приемлемой соли III, причем указанные местнораспространенные или метастазирующие плотные опухоли выбраны из группы, состоящей из аденокарциномы поджелудочной железы, аденокарциномы толстой и прямой кишки, немелкоклеточного рака легкого, злокачественной меланомы, папиллярного рака щитовидной железы, рака груди, рака яичника и рака эндометрия.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с мутантными RAS/RAF местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно GDC-0941 или II в комбинации с ингибитором МЕК, выбранным из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и GDC-0941 или II, и ингибитор МЕК, выбранный из табл.1, включая GDC-0973/XL-518 в течение 21 суток подряд, но не вводят GDC-0941 или II или ингибитор МЕК, выбранный из табл. 1, включая GDC-0973/XL-518 в течение последующих 7 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с мутантными RAS/RAF местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно GDC-0941 или II в комбинации с ингибитором МЕК, выбранной из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и GDC-0941 или II, и ингибитор МЕК, выбранной из табл.1, включая GDC-0973/XL-518 в течение 14 суток подряд, но не вводят GDC-0941 или II или ингибитор МЕК, выбранный из табл.1, GDC-0973/XL-518 в течение последующих 14 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с мутантными RAS/RAF местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно GDC-0941 или II в комбинации с ингибитором МЕК, выбранной из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и GDC-0941 или II, и ингибитор МЕК, выбранные из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, в течение 21 суток подряд, но не вводят GDC-0941 или II, или ингибитор МЕК, выбранные из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, в течение последующих 7 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с мутантными RAS/RAF местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно GDC-0941 или II и GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и GDC-0941 или II, и GDC-0973/XL-518, в течение 14 суток подряд, но не вводят GDC-0941 или II или GDC-0973/XL-518 в течение последующих 14 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с мутантными RAS/RAF местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг GDC-0941 или II в комбинации с 20 мг, 40 мг или 60 мг ингибитора МЕК, выбранных из табл.1, включая GDC-0973/XL-518.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с мутантными RAS/RAF местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг GDC-0941 или II и 20 мг, 40 мг или 60 мг GDC-0973/XL-518.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с мутантными RAS/RAF местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг GDC-0941 или II в комбинации с 20 мг, 40 мг или 60 мг ингибитора МЕК, выбранных из табл. 1, включая GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят GDC-0941 или II и ингибитор МЕК, выбранные из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, в течение 21 суток подряд, но не вводят GDC-0941 или II или ингибитор МЕК, выбранные из табл.1, включая GDC-0973/XL-518 в течение последующих 7 суток подряд.
Другой объект настоящего изобретения относится к способу лечения пациента с мутантными RAS/RAF местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающему введение указанному пациенту одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг GDC-0941 или II в комбинации с 20 мг, 40 мг или 60 мг ингибитора МЕК, выбранных из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят GDC-0941 или II и ингибитор МЕК, выбранные из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, в течение 14 суток подряд, но не вводят GDC-0941 или II или ингибитор МЕК, выбранные из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, в течение последующих 14 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с мутантными RAS/RAF местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение указанному пациенту одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг GDC-0941 или II и 20 мг, 40 мг или 60 мг GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и GDC-0941 или II, и GDC-0973/XL-518, на протяжении 21 суток подряд, но не вводят GDC-0941 или II, или GDC-0973/XL-518, в течение последующих 7 суток подряд.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями с мутацией RAS/RAF, включающий введение указанному пациенту комбинации одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг GDC-0941 или II и 20 мг, 40 мг или 60 мг GDC-0973/XL-518, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят и GDC-0941 или II, и GDC-0973/XL-518 на протяжении 14 суток подряд, но не вводят GDC-0941 или II или GDC-0973/XL-518 в течение последующих 14 суток подряд.
В другом объекте к способам лечения по настоящему изобретению относятся те, которые включают введение GDC-0941 или II и ингибитора МЕК, выбранных из табл.1, включая GDC-0973/XL-518, в форме различных фармацевтически приемлемых солей и/или фармацевтических композиций.
PI3K ингибитор GDC-0941 (I), II и ингибиторы МЕК, описанные в настоящем изобретении, например, в табл. 1, включая GDC-0973/XL-518 (II), содержат все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, метаболиты и их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать фармацевтически приемлемые носители, разбавители или эксципиенты.
| Таблица 1 | |
| Соединение №. | Структура |
| 1 |
 |
| 2 |
 |
| 3 |
 |
| 4 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 5 |
 |
| 6 |
 |
| 7 |
 |
| 8 |
 |
| 9 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 10 |
 |
| 11 |
 |
| 12 |
 |
| 13 |
 |
| 14 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 15 |
 |
| 16 |
 |
| 17 |
 |
| 18 |
 |
| 19 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 20 |
 |
| 21 |
 |
| 22 |
 |
| 23 |
 |
| 24 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 25 |
 |
| 26 |
 |
| 27 |
 |
| 28 |
 |
| 29 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 30 |
 |
| 31 |
 |
| 32 |
 |
| 33 |
 |
| 34 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 35 |
 |
| 36 |
 |
| 37 |
 |
| 38 |
 |
| 39 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 40 |
 |
| 41 |
 |
| 42 |
 |
| 43 |
 |
| 44 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 45 |
 |
| 46 |
 |
| 47 |
 |
| 48 |
 |
| 49 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 50 |
 |
| 51 |
 |
| 52 |
 |
| 53 |
 |
| 54 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 55 |
 |
| 56 |
 |
| 57 |
 |
| 58 |
 |
| 59 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 60 |
 |
| 61 |
 |
| 62 |
 |
| 63 |
 |
| 64 |
 |
| 65 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 66 |
 |
| 67 |
 |
| 68 |
 |
| 69 |
 |
| 70 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 71 |
 |
| 72 |
 |
| 73 |
 |
| 74 |
 |
| 75 |
 |
| 76 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 77 |
 |
| 78 |
 |
| 79 |
 |
| 80 |
 |
| 81 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 82 |
 |
| 83 |
 |
| 84 |
 |
| 85 |
 |
| 86 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 87 |
 |
| 88 |
 |
| 89 |
 |
| 90 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 91 |
 |
| 92 |
 |
| 93 |
 |
| 94 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 95 |
 |
| 96 |
 |
| 97 |
 |
| 98 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 99 |
 |
| 100 |
 |
| 101 |
 |
| 102 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 103 |
 |
| 104 |
 |
| 105 |
 |
| 106 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 107 |
 |
| 108 |
 |
| 109 |
 |
| но |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 111 |
 |
| 112 |
 |
| 113 |
 |
| 114 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 115 |
 |
| 116 |
 |
| 117 |
 |
| 118 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 119 |
 |
| 120 |
 |
| 121 |
 |
| 122 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 123 |
 |
| 124 |
 |
| 125 |
 |
| 126 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 127 |
 |
| 128 |
 |
| 129 |
 |
| 130 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 131 |
 |
| 132 |
 |
| 133 |
 |
| 134 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 135 |
 |
| 136 |
 |
| 137 |
 |
| 138 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 139 |
 |
| 140 |
 |
| 141 |
 |
| 142 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 143 |
 |
| 144 |
 |
| 145 |
 |
| 146 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 147 |
 |
| 148 |
 |
| 149 |
 |
| 150 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 151 |
 |
| 152 |
 |
| 153 |
 |
| 154 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 155 |
 |
| 156 |
 |
| 157 |
 |
| 158 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 159 |
 |
| 160 |
 |
| 161 |
 |
| 162 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 163 |
 |
| 164 |
 |
| 165 |
 |
| 166 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 167 |
 |
| 168 |
 |
| 169 |
 |
| 170 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 171 |
 |
| 172 |
 |
| 173 |
 |
| 174 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 175 |
 |
| 176 |
 |
| 177 |
 |
| 178 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 179 |
 |
| 180 |
 |
| 181 |
 |
| 182 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 183 |
 |
| 184 |
 |
| 185 |
 |
| 186 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 187 |
 |
| 188 |
 |
| 189 |
 |
| 190 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 191 |
 |
| 192 |
 |
| 193 |
 |
| 194 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 195 |
 |
| 196 |
 |
| 197 |
 |
| 198 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 199 |
 |
| 200 |
 |
| 201 |
 |
| 202 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 203 |
 |
| 204 |
 |
| 205 |
 |
| 206 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 207 |
 |
| 208 |
 |
| 209 |
 |
| 210 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 211 |
 |
| 212 |
 |
| 213 |
 |
| 214 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 215 |
 |
| 216 |
 |
| 217 |
 |
| 218 |
 |
| 219 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 220 |
 |
| 221 |
 |
| 222 |
 |
| 223 |
 |
| 224 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 225 |
 |
| 226 |
 |
| 227 |
 |
| 228 |
 |
| 229 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 230 |
 |
| 231 |
 |
| 232 |
 |
| 233 |
 |
| 234 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 235 |
 |
| 236 |
 |
| 237 |
 |
| 238 |
 |
| 239 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 240 |
 |
| 241 |
 |
| 242 |
 |
| 243 |
 |
| 244 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 245 |
 |
| 246 |
 |
| 247 |
 |
| 248 |
 |
| 249 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 250 |
 |
| 251 |
 |
| 252 |
 |
| 253 |
 |
| 254 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 255 |
 |
| 256 |
 |
| 257 |
 |
| 258 |
 |
| 259 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 260 |
 |
| 261 |
 |
| 262 |
 |
| 263 |
 |
| 264 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 265 |
 |
| 266 |
 |
| 267 |
 |
| 268 |
 |
| 269 |
 |
| 270 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 271 |
 |
| 272 |
 |
| 273 |
 |
| 274 |
 |
| 275 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 276 |
 |
| 277 |
 |
| 278 |
 |
| 279 |
 |
| 280 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 281 |
 |
| 282 |
 |
| 283 |
 |
| 284 |
 |
| 285 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 286 |
 |
| 287 |
 |
| 288 |
 |
| 289 |
 |
| 290 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 291 |
 |
| 292 |
 |
| 293 |
 |
| 294 |
 |
| 295 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 296 |
 |
| 297 |
 |
| 298 |
 |
| 299 |
 |
| 300 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 301 |
 |
| 302 |
 |
| 303 |
 |
| 304 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 305 |
 |
| 306 |
 |
| 307 |
 |
| 308 |
 |
| 309 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 310 |
 |
| 311 |
 |
| 312 |
 |
| 313 |
 |
| 314 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 315 |
 |
| 316 |
 |
| 317 |
 |
| 318 |
 |
| 319 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 320 |
 |
| 321 |
 |
| 322 |
 |
| 323 |
 |
| 324 |
 |
| 325 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 326 |
 |
| 327 |
 |
| 328 |
 |
| 329 |
 |
| 330 |
 |
| 331 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 332 |
 |
| 333 |
 |
| 334 |
 |
| 335 |
 |
| 336 |
 |
| 337 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 338 |
 |
| 339 |
 |
| 340 |
 |
| 341 |
 |
| 342 |
 |
| 343 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 344 |
 |
| 345 |
 |
| 346 |
 |
| 347 |
 |
| 348 |
 |
| 349 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 350 |
 |
| 351 |
 |
| 352 |
 |
| 353 |
 |
| 354 |
 |
| 355 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 356 |
 |
| 357 |
 |
| 358 |
 |
| 359 |
 |
| 360 |
 |
| 361 |
 |
| Соединение №. | Структура |
| 362 |
 |
Мутантный статус RAS/RAF у пациентов с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями может быть определен по образцам ткани от пациентов, используя методы, известные в данной области, например, для выяснения наличия или отсутствия BRaf (например, BRafV600E) мутаций NRas или KRas, описанных выше.
РI3K ингибитор GDC-0941 и ингибиторы МЕК, включая GDC-0973/XL518 по настоящему изобретению, могут быть в несольватированной и сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, например, водой, этанолом и др., и настоящее изобретение охватывает и сольватированные, и несольватированные формы.
РОК ингибитор GDC-0941 и ингибиторы МЕК, включая GDC-0973/XL518 по настоящему изобретению, также могут быть в разных таутомерных формах, и все такие формы находятся в рамках охвата настоящего изобретения. Понятие «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам разных энергий, которые взаимопревращаемы через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также обозначаемые прототропными таутомерами) включают внутренние конверсии через миграцию протона, например, кето-енольную и имин-энаминную изомеризацию. Валентные таутомеры включают внутренние конверсии путем реорганизации некоторых из присоединенных электронов.
РОК ингибитор GDC-0941 и ингибиторы МЕК, включая GDC-0973/XL518 по настоящему изобретению, также могут быть изотопически-меченым, т.е. один или несколько атомов замещены атомом с атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно присутствующего в природе. Все указанные изотипы какого-либо определенного атома и их применения находятся в рамках охвата соединений по настоящему изобретению. К примерам изотопов, которые могут быть включены в PI3K ингибитор GDC-0941 и ингибиторы МЕК, включая GDC-0973/XL518, относятся изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, например 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I. Определенные меченые изотопами соединения по настоящему изобретению (например, меченые 3Н и 14С) применимы в исследованиях по распределению в соединении и/или субстрате. Изотопы тритий (3Н) и углерод-14 (14С) применимы благодаря легкости их получения и возможности их обнаружения. Кроме того, замещение на более тяжелые изотопы, например, дейтерий (2Н), может обеспечить определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности таких изотопов (например, повышенный in vivo период полураспада или потребность в пониженной дозе) и поэтому может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопы с позитронной эмиссией, например, 15O, 13N, 11С и 18F, применимы для исследования методом позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ) для оценки занятости субстратного рецептора. Меченые изотопами соединения по настоящему изобретению большей частью могут быть получены замещением меченого изотопом реагента на немеченый изотопом реагент.
PI3K ингибитор GDC-0941 и ингибиторы МЕК, включая GDC-0973/XL518 по настоящему изобретению, могут быть введены в форме фармацевтической композиции, включающей GDC-0941, и фармацевтической композиции, включающей ингибитор МЕК, в том числе GDC-0973/XL518, причем указанные фармацевтические композиции содержат один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, агентов скольжения, разбавителей или эксципиентов.
Соответствующие носители, разбавители и эксципиенты известны специалистам в данной области и включают материалы, например, углеводы, воска, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные и гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и др. Применяемые определенные носители, разбавители или эксципиенты могут зависеть от средств и цели, для которых применяют настоящее изобретение. Растворители обычно выбирают, основываясь на растворителях, оцениваемых специалистами в данной области в качестве безопасных (GRAS) для введения млекопитающему. В целом, безопасными растворителями являются нетоксичные водные растворители, например, вода и другие нетоксичные растворители, которые растворяются или смешиваются в воде. К соответствующим водным растворителям относится вода, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300) и др., а также их смеси. Композиции также могут включать один или несколько буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, агентов матовости, агентов скольжения, вспомогательных агентов для переработки, красителей, подсластителей, ароматизаторов, вкусовых агентов и других известных добавок для обеспечения прекрасной формы лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или способствования получению фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Композиции могут быть получены, используя обычное растворение и перемешивание. Например, объемное лекарственное вещество (т.е. соединение по настоящему изобретению) или стабилизированную форму соединения (например, комплекса с производным циклодекстрина или другого известного агента комплексообразования) растворяют в соответствующем растворителе в присутствии одного или нескольких описанных выше эксципиентов.
К фармацевтическим композициям относятся те, которые применимы для способов введения, подробно описанных в настоящем изобретении. Композиции могут быть легко представлены в разовой дозированной форме и могут быть получены каким-либо из методов, известных в области фармацевтики. Методы и составы обычно можно почерпнуть из кн.: «Remington's Pharmaceutical Sciences)), 1995, 18е изд., изд-во Mack Publishing Co., Easton, Пенсильвания. К таким методам относится стадия приведения к ассоциации действующего ингредиента с носителем, которым является один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом составы получают единообразно, проводя в тесную ассоциацию действующий ингредиент с жидкими носителями, или мелко измельченными плотными носителями, или с обоими, и затем при необходимости придают форму продукту.
В рамках охвата настоящего изобретения находятся способы лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями комбинацией метаболических продуктов in vivo ингибиторов GDC-0941 и МЕК, описанных в настоящем изобретении, включая GDC-0973/XL-518, в соответствии с описанными выше режимами. Такие продукты могут быть получены, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и др. изменения введенного соединения.
Примеры
Для иллюстрации настоящего изобретения ниже приводятся примеры. Однако следует учитывать, что эти примеры не ограничивают настоящее изобретение и только поясняют практику применения настоящего изобретения.
Пример 1. Эффективность in vitro комбинации GDC-0941 и GDC-0973 в линиях клеток меланомы и НМКРЛ при использовании 4-суточного анализа жизнеспособности CellTiterGlo
Применяют программу Calcusyn, использующую метод Chou и Talalay (1984) по количественной оценке синергизма, для расчета индекса комбинации и, таким образом, определения уровня синергизма (фиг.1). Сильный синергизм, определенный по величинам индекса комбинации ≤0,3, наблюдают у большинства линий клеток меланомы, примерно 60% которых несут онкогенные мутации в BRAF. Синергизм, определенный по величинам индекса комбинации ≤0,7, или сильный синергизм наблюдают во всех линиях клеток НМКРЛ, кроме одной, из которых примерно половина несет онкогенные мутации в KRAS.
Пример 2. GDC-0973 и GDC-0941 в качестве терапевтических агентов в моделях ксенотрансплантатов NCI-H2122 (НМКРЛ, KRASG12C, PI3K/PTEN WT) и А2058 (меланомы, BRAFV600E, PTENnull)
Обе указанные модели показывают умеренную чувствительность к GDC-0973 или GDC-0941 в качестве единственных агентов; однако они не проявляют выраженной чувствительности ни к одному из лекарственных средств в отдельности, приводя к задержке роста опухоли, но не к стазу или регрессии. Следовательно, действие метаболического пути в отношении и МЕК, и PI3K, в каждой модели не вызывает сомнения, что делает их значимыми моделями для анализа комбинаций ингибиторов МЕК и PI3K. Животных с опухолью NCI-Н2122 лечат GDC-0973 (5 мг/кг, ежедневно), GDC-0941 (50 мг/кг, ежедневно) или комбинацией. Опухоли NCI-H2122 проявляют чувствительность к единственному агенту GDC-0973 с подавлением роста опухоли (величина ПРО, относительно растворителя, применяемого в качестве контроля) 57% в группе ежедневного применения, получающей 5 мг/кг (фиг.2). Подобным образом опухоли NCI-H2122 также чувствительны к единственному агенту GDC-0941 с величиной ПРО 73% в группе, получающей 30 мг/кг (фиг.2). Комбинация GDC-0973 и GDC-0941 приводит к выраженному улучшению эффективности относительно каждого отдельного агента при обоих уровнях дозирования, приводя к 98% ПРО или к стазу опухоли (фиг.2). С помощью критериев Стьюдента, в которых сравнивают умеренные дозы GDC-0973 или GDC-0941 с комбинацией двух агентов, показывают, что противоопухолевый эффект статистически значимый (критерий Стьюдента р=0,032, р=0,046, соответственно, на 21 сутки; (фиг.2). GDC-0973 и GDC-0941 хорошо переносимы при введении отдельно и в комбинации, даже при повышенных дозах GDC-0973 при 10 мг/кг, ежедневно с GDC-0941 в количестве 100 мг/кг, (данные не представлены). Эти данные показывают, что GDC-0973 и GDC-0941 обладают существенным воздействием на рост опухоли в модели ксенотрансплантата немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ) NCI-H2122 при применении в комбинации.
Пример 3. Умеренные и высокие дозы GDC-0973 (6 и 10 мг/кг, ежедневно) и GDC-0941 (30 и 100 мг/кг, ежедневно), а также комбинации повышенных и пониженных доз у животных с опухолью А2058
Подобно опухолям NCI-H2122, опухоли А2058 также показывают умеренную чувствительность к единственному агенту GDC-0973 с величинами ПРО 41% при 6 мг/кг и 62% при 10 мг/кг (фиг.3А и Б, соответственно). Сходным образом опухоли А2058 также умеренно чувствительны к единственному агенту GDC-0941 с величинами ПРО, составляющими 18% при концентрации 30 мг/кг и 56% при концентрации 100 мг/кг (фиг.3А и 3Б, соответственно). Комбинация GDC-0973 и GDC-0941 приводит к выраженному улучшению эффективности относительно единственного агента, в результате получая улучшение до 69% ПРО при пониженных дозах и до 90% ПРО при повышенных дозах, приближая стаз опухоли (фиг.3А и 3Б, соответственно). С помощью критериев Стьюдента, в которых сравнивают умеренные дозы GDC-0973 или GDC-0941 с комбинацией двух агентов, показывают, что противоопухолевое действие статистически значимо (р=0,048, р=0,008, соответственно, на 17 сутки). Сходным образом, сравнение высоких доз GDC-0973 или GDC-0941 с комбинацией выявил существенное различие (критерий Стьюдента р=0,001, р=0,004, соответственно, на 17 сутки). Комбинация GDC-0973 и GDC-0941 не приводит к каким-либо очевидным побочным эффектам у мышей.
Пример 4. Лечение животных с опухолью FaDu (подглоточный плоскоклеточный рак) или единственным агентом, GDC-0973 или GDC-0941, или комбинацией двух агентов
Опухоли FaDu показывают умеренную чувствительность к одному агенту GDC-0973 в количестве 5 мг/кг, ежедневное применение, с процентом подавления роста опухоли (ПРО) 41% (фиг.4А). Сходным образом опухоли FaDu показывают умеренный ответ на GDC-0941 в количестве 100 мг/кг при величине ПРО 33% (фиг.4А). Комбинация GDC-0973 и GDC-0941 в тех же дозах приводит к выраженному улучшению эффективности относительно эффективности каждого отдельного агента, вызывая улучшение ПРО до 96% (фиг.4А). Улучшенная эффективность комбинации статистически значима относительно эффективности одного агента GDC-0973 и одного агента GDC-0941 (р=0,0281 и р=0,0034, соответственно, на 18 сутки).
Пример 5. Лечение животных с опухолью SKOV-3 (яичника) или единственным агентом, GDC-0973 (10 мг/кг, ежедневно) или GDC-0941 (100 мг/кг, ежедневно), или комбинацией двух агентов
Опухоли SKOV-3 показывают умеренный ответ на GDC-0941 в количестве 100 мг/кг с величиной ПРО 51% (фиг.4Б). Комбинация GDC-0973 и GDC-0941 в тех же дозах приводит к выраженному улучшению эффективности относительно эффективности каждого отдельного агента, вызывая улучшение ПРО до 91% (фиг.4Б). Улучшенная эффективность комбинации статистически значима относительно эффективности одного агента GDC-0973 и одного агента GDC-0941 (р=0,0017 и р=0,0283, соответственно, на 22 сутки).
Пример 6. Лечение животных с опухолью MOLM-16 (острого миелоидного лейкоза) или единственным агентом, GDC-0973 или GDC-0941, или комбинацией двух агентов
Опухоли MOLM-16 показывают чувствительность к одному агенту GDC-0973 в количестве 10 мг/кг, ежедневное применение, с процентом подавления роста опухоли (ПРО) 57% (фиг.5). Сходным образом опухоли MOLM-16 показывают умеренный ответ на GDC-0941 в количестве 100 мг/кг при величине ПРО 40% (фиг.5). Комбинация GDC-0973 и GDC-0941 в тех же дозах приводит к выраженному улучшению эффективности относительно эффективности каждого отдельного агента, вызывая улучшение ПРО до 96% (фиг.5). Улучшенная эффективность комбинации статистически значима относительно эффективности одного агента GDC-0973 и одного агента GDC-0973 и GDC-0941 (р=0,0381 и р=0,0158, соответственно, на 11 сутки).
Пример 7. Исследование безопасности и предельно допустимой дозы GDC-0973 и GDC-0941 при введении в комбинации у пациентов с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями В этом исследовании ежедневно пероральное дозирование GDC-0973 (капсулы 5 мг или 25 мг) и GDC-0941 (капсулы 15 мг или 50 мг), введенных в комбинации, ежедневно в течение 21 суток с последующими 7 сутками без исследуемого лекарственного средства, пациентам с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, которые относятся к дикому типу RAS/RAF, мутантным или неустановленным. Архивные образцы опухолей могут быть получены от всех пациентов для подтверждения или определения мутантного статуса BRAF, NRAS или KRAS и PI3K мутации/Р13К амплификации/PTEN белкового статуса. У всех пациентов имеются данные по периодической визуализации методом FDG-ПЭТ в качестве фармакодинамического биомаркера и возможного раннего снятия показаний противоопухолевого действия. Лечение может продолжаться до 1 года или до прогрессирования заболевания, недопустимой токсичности или какого-либо другого возникшего показателя, требующего прерывания лечения. Одновременное введение GDC-0973 и GDC-0941 может проводиться ежедневно в течение 21 суток подряд на протяжении 28-суточного цикла по одной из приводимых ниже схем дозирования, представленных на фиг.6А и 6Б. Другие режимы и схемы дозирования могут заключаться в применении на протяжении 14 суток и GDC-0973, и GDC-0941, затем на протяжении 14 суток не применяют ни GDC-0973, ни GDC-0941, или прерывистые схемы дозирования (например, каждые 2 суток и каждый 4 суток). Таблицы 1А и 1Б показывают другие схемы лечения для одновременного перорального введения GDC-0973 и GDC-0941.
Дополнительные пациенты с мутантными RAS/RAF местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, которые в прошлом прошли не более четырех системных терапевтических лечений (местнораспространенных или метастазирующих форм рака), могут быть включены в дополнительный сбор данных по фармакокинетике и фармакодинамике по одной из схем лечения в табл.1А и 1Б и схеме дозирования по фиг.6А и 6Б. Биопсийные образцы до лечения и после лечения для анализа биомаркеров PD получают от всех пациентов. Для всех пациентов будет получена серийная визуализация FDG-ПЭТ в качестве возможного раннего снятия показаний противоопухолевого действия. Мутантный статус может быть определен ретроспективно из обязательно собираемой коллекции архивных образцов опухолевой ткани.
| Таблица 1А. Схема лечения | Таблица 1Б. Схема лечения | ||||
| Группа | GDC-0973 | GDC-0941 | Группа | GDC-0973 | GDC-0941 |
| 1 | 20 мг | 80 мг | |||
| 2 | 20 мг | 100 мг | 2а | 20 мг | 130 мг |
| 3 | 40 мг | 80 мг | 3а | 60 мг | 80 мг |
| 4 | 40 мг | 100 мг | |||
| 5 | 40 мг | 130 мг | 5а | 40 мг | 180 мг |
| 6 | 60 мг | 100 мг | |||
| 7 | 60 мг | 130 мг | 7а | 60 мг | 180 мг |
Оценка статуса заболевания может быть произведена, используя критерии оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors-RECIST) (Therasse и др., J Natl Cancer Inst, 92, 2000, cc.205-216). Статус опухоли может быть категоризирован в качестве полного ответа, частичного ответа, стабильного заболевания или прогрессирующего заболевания по RECIST. Непредвзятый ответ может быть подтвержден повторным медицинским осмотром или основан на визуальной оценке после ≥4 недель после первоначальной документации по RECIST.
Приведенное выше описание рассматривается только в качестве иллюстрации основных положений настоящего изобретения. Кроме того, поскольку многочисленные модификации и изменения могут быть легко понятны специалисту в данной области, нет необходимости ограничивать настоящее изобретение точными конструкциями и процессами, подобными показанным выше. Таким образом, все соответствующие модификации и эквиваленты настоящего изобретения могут быть оценены в качестве входящих в область охвата настоящего изобретения.
Claims (5)
1. Способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение терапевтической комбинации в качестве комбинированного состава или путем чередования компонентов, млекопитающему, причем терапевтическая комбинация включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли соединения I, и терапевтически эффективное количество соединения формулы III или фармацевтически приемлемой соли соединения III.
2. Способ по п.1, в котором указанному пациенту вводят одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг соединения I и 20 мг, 40 мг или 60 мг соединения III.
3. Способ по п.1, в котором указанному пациенту вводят соединение формулы I в комбинации с соединением формулы III, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят оба соединения, и соединение формулы I, и соединение формулы III, в течение 21 суток подряд, и не вводят соединение формулы I или III в течение последующих 7 суток подряд.
4. Способ по п.1, в котором указанному пациенту вводят соединение формулы I в комбинации с соединением формулы III, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят оба соединения, и соединение формулы I, и соединение формулы III, в течение 14 суток подряд, и не вводят соединение формулы I или III в течение последующих 14 суток подряд.
5. Применение соединения формулы I по п.1 в комбинации с соединением формулы III по п. 1 для лечения местнораспространенных или метастазирующих плотных опухолей.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25085209P | 2009-10-12 | 2009-10-12 | |
| US61/250,852 | 2009-10-12 | ||
| PCT/EP2010/065149 WO2011054620A1 (en) | 2009-10-12 | 2010-10-11 | Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012118974A RU2012118974A (ru) | 2013-11-20 |
| RU2563193C2 true RU2563193C2 (ru) | 2015-09-20 |
Family
ID=43072663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012118974/15A RU2563193C2 (ru) | 2009-10-12 | 2010-10-11 | Комбинации ингибитора pi3k и ингибитора мек |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110086837A1 (ru) |
| EP (1) | EP2488178B1 (ru) |
| JP (2) | JP2013507415A (ru) |
| KR (1) | KR101489045B1 (ru) |
| CN (1) | CN102740851B (ru) |
| AR (1) | AR078588A1 (ru) |
| AU (1) | AU2010314287A1 (ru) |
| BR (1) | BR112012008483A2 (ru) |
| CA (1) | CA2776944A1 (ru) |
| CL (1) | CL2012000913A1 (ru) |
| CO (1) | CO6531463A2 (ru) |
| CR (1) | CR20120173A (ru) |
| EC (1) | ECSP12011865A (ru) |
| ES (1) | ES2609767T3 (ru) |
| HK (1) | HK1175125A1 (ru) |
| IL (1) | IL219105A0 (ru) |
| MA (1) | MA33974B1 (ru) |
| MX (1) | MX345155B (ru) |
| NZ (1) | NZ599939A (ru) |
| PE (1) | PE20121816A1 (ru) |
| RU (1) | RU2563193C2 (ru) |
| TW (1) | TWI428336B (ru) |
| WO (1) | WO2011054620A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201202618B (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011527703A (ja) | 2008-07-11 | 2011-11-04 | ノバルティス アーゲー | （ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路のモジュレーターの配合物 |
| US8367663B2 (en) | 2009-01-08 | 2013-02-05 | Curis, Inc. | Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety |
| NZ601033A (en) | 2009-12-31 | 2014-02-28 | Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| WO2012098387A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
| KR20180108848A (ko) | 2011-04-01 | 2018-10-04 | 쿠리스 인코퍼레이션 | 아연 결합 모이어티를 갖는 포스포이노시티드 ３-키나아제 억제제 |
| WO2013019906A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
| US9675595B2 (en) * | 2011-08-31 | 2017-06-13 | Novartis Ag | Synergistic combinations of PI3K- and MEK-inhibitors |
| WO2013055996A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Treatment of pharmacological-induced hypochlorhydria |
| SG11201401815XA (en) * | 2011-10-28 | 2014-05-29 | Genentech Inc | Therapeutic combinations and methods of treating melanoma |
| WO2013082511A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Genentech, Inc. | Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists |
| WO2013152165A1 (en) * | 2012-04-06 | 2013-10-10 | Sanofi | Methods for treating cancer using pi3k inhibitor and mek inhibitor |
| WO2013157648A1 (ja) * | 2012-04-19 | 2013-10-24 | 国立大学法人九州大学 | 医薬組成物 |
| MX2014014831A (es) | 2012-06-08 | 2015-02-12 | Hoffmann La Roche | Selectividad de mutante y combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinositida 3 cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de cancer. |
| MX2015001399A (es) | 2012-08-02 | 2015-09-07 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-etbr e inmunoconjugados. |
| CN104797270A (zh) | 2012-08-02 | 2015-07-22 | 基因泰克公司 | 抗etbr抗体和免疫偶联物 |
| SG11201500582UA (en) | 2012-08-17 | 2015-04-29 | Hoffmann La Roche | Combination therapies for melanoma comprising administering cobimetinib and vemurafinib |
| AU2014239903A1 (en) * | 2013-03-14 | 2015-09-17 | Genentech, Inc. | Combinations of a MEK inhibitor compound with an HER3/EGFR inhibitor compound and methods of use |
| US9532987B2 (en) | 2013-09-05 | 2017-01-03 | Genentech, Inc. | Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases |
| ES2779975T3 (es) * | 2014-02-07 | 2020-08-21 | Verastem Inc | Métodos y composiciones para tratar el crecimiento celular anormal |
| EP3563870A1 (en) | 2014-07-15 | 2019-11-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
| CN113620978A (zh) * | 2014-09-11 | 2021-11-09 | 加利福尼亚大学董事会 | mTORC1抑制剂 |
| BR112021004371A2 (pt) | 2018-09-11 | 2021-05-25 | Curis Inc. | terapia em combinação com um inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase com uma porção de ligação a zinco |
| CN110420330B (zh) * | 2019-07-19 | 2020-05-29 | 南京医科大学 | 一种pi3k与mth1靶向药组合物的制药用途 |
| WO2021047783A1 (en) | 2019-09-13 | 2021-03-18 | The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Vs-6063 in combination with ch5126766 for the treatment of cancer |
| US11873296B2 (en) | 2022-06-07 | 2024-01-16 | Verastem, Inc. | Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006046031A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Piramed Limited | Pharmaceutical compounds |
| WO2007129161A2 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thieno [3, 2-d] pyrimidine derivative useful as pi3k inhibitor |
| US20090156576A1 (en) * | 2005-10-07 | 2009-06-18 | Exelixis Inc. | Azetidines as MEK Inhibitors for the Treatment of Proliferative Diseases |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1470356A1 (de) * | 1964-01-15 | 1970-04-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BE754606A (fr) * | 1969-08-08 | 1971-02-08 | Thomae Gmbh Dr K | Nouvelles 2-aminoalcoylamino-thieno(3,2-d)pyrimidines et leurs procedesde fabrication |
| BE759493A (fr) * | 1969-11-26 | 1971-05-25 | Thomae Gmbh Dr K | Nouvelles 2-(5-nitro-2-furyl)-thieno(3,2-d) pyrimidines et procedes pour les fabriquer |
| US3763156A (en) * | 1970-01-28 | 1973-10-02 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-heterocyclic amino-4-morpholinothieno(3,2-d)pyrimidines |
| CH592668A5 (ru) * | 1973-10-02 | 1977-10-31 | Delalande Sa | |
| GB1570494A (en) * | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
| US4510139A (en) * | 1984-01-06 | 1985-04-09 | Sterling Drug Inc. | Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity |
| WO1995026956A1 (fr) * | 1994-04-01 | 1995-10-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive d'oxime et bactericide le contenant en tant qu'ingredient actif |
| US6974878B2 (en) * | 2001-03-21 | 2005-12-13 | Symyx Technologies, Inc. | Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same |
| US6608053B2 (en) * | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
| US7498304B2 (en) * | 2000-06-16 | 2009-03-03 | Curis, Inc. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
| ES2461854T3 (es) * | 2000-07-19 | 2014-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos |
| US7235537B2 (en) * | 2002-03-13 | 2007-06-26 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
| MXPA05009459A (es) * | 2003-03-03 | 2006-05-17 | Array Biopharma Inc | Inhibidores de p38 y sus metodos de uso. |
| US20050049276A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-03-03 | Warner-Lambert Company, Llc | Imidazopyridines and triazolopyridines |
| US7538120B2 (en) * | 2003-09-03 | 2009-05-26 | Array Biopharma Inc. | Method of treating inflammatory diseases |
| US7144907B2 (en) * | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| TW200520745A (en) * | 2003-09-19 | 2005-07-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors |
| US7517994B2 (en) * | 2003-11-19 | 2009-04-14 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| AU2007284562B2 (en) * | 2006-08-16 | 2013-05-02 | Exelixis, Inc. | Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer |
| MY180595A (en) * | 2006-12-07 | 2020-12-03 | Genentech Inc | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
| AU2008298948B2 (en) * | 2007-09-12 | 2014-09-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use |
| ES2688809T3 (es) * | 2011-04-01 | 2018-11-07 | Genentech, Inc. | Combinaciones de compuestos inhibidores de AKT y MEK para tratar el cáncer |
-
2010
- 2010-10-11 TW TW099134615A patent/TWI428336B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-10-11 EP EP10768448.2A patent/EP2488178B1/en not_active Not-in-force
- 2010-10-11 PE PE2012000470A patent/PE20121816A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-10-11 CN CN2010800563069A patent/CN102740851B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-11 NZ NZ599939A patent/NZ599939A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-10-11 CA CA2776944A patent/CA2776944A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-11 RU RU2012118974/15A patent/RU2563193C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-10-11 MX MX2012004286A patent/MX345155B/es active IP Right Grant
- 2010-10-11 KR KR1020127012069A patent/KR101489045B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-10-11 ES ES10768448.2T patent/ES2609767T3/es active Active
- 2010-10-11 MA MA34821A patent/MA33974B1/fr unknown
- 2010-10-11 BR BR112012008483A patent/BR112012008483A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-10-11 AU AU2010314287A patent/AU2010314287A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-11 US US12/902,062 patent/US20110086837A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-11 JP JP2012533589A patent/JP2013507415A/ja not_active Ceased
- 2010-10-11 WO PCT/EP2010/065149 patent/WO2011054620A1/en active Application Filing
- 2010-10-12 AR ARP100103706A patent/AR078588A1/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-04-05 IL IL219105A patent/IL219105A0/en unknown
- 2012-04-10 CR CR20120173A patent/CR20120173A/es unknown
- 2012-04-11 ZA ZA2012/02618A patent/ZA201202618B/en unknown
- 2012-04-11 CL CL2012000913A patent/CL2012000913A1/es unknown
- 2012-04-20 CO CO12065784A patent/CO6531463A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-03 EC ECSP12011865 patent/ECSP12011865A/es unknown
-
2013
- 2013-03-04 HK HK13102634.3A patent/HK1175125A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-10-01 JP JP2014202819A patent/JP5745678B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006046031A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Piramed Limited | Pharmaceutical compounds |
| US20090156576A1 (en) * | 2005-10-07 | 2009-06-18 | Exelixis Inc. | Azetidines as MEK Inhibitors for the Treatment of Proliferative Diseases |
| WO2007129161A2 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thieno [3, 2-d] pyrimidine derivative useful as pi3k inhibitor |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. " 9-е изд., доп. и испр. " М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. " 736 с. Olga K. Mirzoeva et al / Basal Subtype and (MAPK)/ERK Kinase (MEK)-Phosphoinositide 3-Kinase Feedback Signaling Determine Susceptibility of Breast Cancer Cells to MEK Inhibition / Cancer Res / January 2009, Vol.69, N2, pages 565-572 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110086837A1 (en) | 2011-04-14 |
| CO6531463A2 (es) | 2012-09-28 |
| MX345155B (es) | 2017-01-18 |
| KR20120064132A (ko) | 2012-06-18 |
| CR20120173A (es) | 2012-07-04 |
| HK1175125A1 (en) | 2013-06-28 |
| AU2010314287A1 (en) | 2012-05-03 |
| ES2609767T3 (es) | 2017-04-24 |
| KR101489045B1 (ko) | 2015-02-02 |
| AR078588A1 (es) | 2011-11-16 |
| EP2488178B1 (en) | 2016-11-16 |
| MX2012004286A (es) | 2012-05-22 |
| CA2776944A1 (en) | 2011-05-12 |
| NZ599939A (en) | 2014-02-28 |
| IL219105A0 (en) | 2012-06-28 |
| WO2011054620A1 (en) | 2011-05-12 |
| JP2015038110A (ja) | 2015-02-26 |
| CN102740851A (zh) | 2012-10-17 |
| AU2010314287A2 (en) | 2012-07-12 |
| TW201118082A (en) | 2011-06-01 |
| RU2012118974A (ru) | 2013-11-20 |
| MA33974B1 (fr) | 2013-02-01 |
| EP2488178A1 (en) | 2012-08-22 |
| BR112012008483A2 (pt) | 2019-09-24 |
| JP2013507415A (ja) | 2013-03-04 |
| CN102740851B (zh) | 2013-12-18 |
| ZA201202618B (en) | 2014-10-29 |
| CL2012000913A1 (es) | 2012-09-14 |
| PE20121816A1 (es) | 2013-01-02 |
| JP5745678B2 (ja) | 2015-07-08 |
| TWI428336B (zh) | 2014-03-01 |
| ECSP12011865A (es) | 2012-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2563193C2 (ru) | Комбинации ингибитора pi3k и ингибитора мек | |
| Zhao et al. | The clinical development of MEK inhibitors | |
| EP2205242B1 (en) | Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use | |
| US20200246338A1 (en) | Combination therapy | |
| CN113840606A (zh) | 给药kras抑制剂治疗癌症 | |
| JP6855243B2 (ja) | 癌治療のためのアピリモド（ａｐｉｌｉｍｏｄ）組成物 | |
| RU2739992C2 (ru) | Композиции апилимода и способы их применения в лечении колоректального рака | |
| JP2020079243A (ja) | ＰＩ３Ｋインヒビターとｃ−Ｍｅｔインヒビターの組み合わせ | |
| JP2016529285A (ja) | 細胞増殖性疾患を治療するためのａｌｋ阻害剤とｃｄｋ阻害剤との組合せ | |
| US20240016781A1 (en) | Treatment of kras mutant cancers | |
| JP2024526145A (ja) | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤を含む組合せ医薬及び癌の治療のためのその使用 | |
| KR20230017830A (ko) | 비소세포폐암의 치료에 사용하기 위한 egfr tki | |
| WO2024015855A1 (en) | COMBINATION THERAPY COMPRISING GSPT1-DIRECTED MOLECULAR GLUE DEGRADERS AND PI3K/AKT/mTOR PATHWAY INHIBITORS | |
| KR20120099219A (ko) | 조합물 | |
| TW202045155A (zh) | 用於治療癌症之組合療法 | |
| WO2015153866A1 (en) | Cancer therapy with ganetespib and an egfr inhibitor | |
| WO2014031856A1 (en) | Combination therapy using pi3 kinase and braf inhibitors | |
| Medova | Tepotinib. Selective MET receptor tyrosine kinase inhibitor, Treatment of lung and liver cancers | |
| CN117529314A (zh) | 包含kras g12c抑制剂的药物组合及其用于治疗癌症的用途 | |
| Haddley | Linifanib |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171012 |