CN113620978A - mTORC1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及化合物或其药学上可接受的盐，其包含共价结合于单价雷帕霉素或单价雷帕霉素类似物的单价活性位点mTOR抑制剂。

Description

mTORC1抑制剂
本申请是2015年9月11日提交的、发明名称为“mTORC1抑制剂”的中国专利申请201580057417.4的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年9月11日提交的美国临时申请号62,049,186的权益，所述美国临时申请的内容据此以整体方式以及出于所有目的并入本文。
以ASCII文本文件形式提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用
写入文件48536-551001WO_ST25.TXT(2015年9月7日创建，40,375字节，机器格式IBM-PC，MS-Windows操作系统)中的序列表据此以引用的方式并入本文。
技术领域
本申请涉及用于调节mTORC1的活性的化合物和使用所述化合物的方法。
背景技术
哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)是一种与磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR以受差异性调控，具有不同底物特异性，并且对雷帕霉素具有差异性敏感性的两种复合物形式(即mTORC112和mTORC234)存在。mTORC1使来自生长因子受体的信号与细胞营养状况整合，并且通过调节关键翻译组分诸如帽结合蛋白和致癌基因eIF4E5的活性来控制帽依赖性mRNA翻译的水平。
近来，已以递增的细节来解译mTOR信号传导。mTOR抑制剂的不同药理学已特别具有教益性。首个报道的mTOR抑制剂雷帕霉素现时被理解为是mTORC1的不完全抑制剂6。雷帕霉素通过借助于FK506结合蛋白12(FKBP12)来结合于mTOR激酶的FK506雷帕霉素结合(FRB)结构域而成为一种选择性mTORC1抑制剂。在mTORC1复合物中，mTOR的FRB结构域是可及的，但在mTORC2复合物中是不太可及的。有趣的是，已知由于雷帕霉素的处理而达成的针对下游mTORC1底物的抑制活性的效能在mTORC1底物之间是不同的。举例来说，雷帕霉素强烈抑制S6K的磷酸化和控制核糖体生物发生的下游核糖体蛋白质S6的磷酸化。在另一方面，雷帕霉素仅显示针对4E-BP1的磷酸化的部分抑制活性，所述4E-BP1是控制帽依赖性翻译的起始的eIF4E的主要调控剂。因此，mTORC1信号传导的更完全抑制剂是所关注的7。
近来，报道了mTOR激酶的第二类“ATP位点”抑制剂68。此类抑制剂已被称为若干名称(拓克尼布(Torkinib)6、拓瑞(Torin)8、asTORi9和其它名称)。这个类别的mTOR抑制剂将被称为asTORi(ATP位点TOR抑制剂(ATP site TOR inhibitor))。所述分子与激酶反应的底物ATP在mTOR激酶的活性位点中竞争(并且因此也是活性位点mTOR抑制剂)。因此，这些分子抑制针对较广泛范围的底物的下游磷酸化10。asTORi也抑制不受雷帕霉素抑制的mTORC2，因为前者不需要FRB结构域来结合和抑制mTORC2。化合物INK128(现时被称为MLN0128)与PP2426,11相关，并且处于众多抗癌I期和II期临床试验中。MLN0128具有阻断4E-BP1磷酸化的作用。
尽管asTORi可具有阻断4E-BP1磷酸化的作用，但这些药剂也可抑制mTORC2，这导致由于Akt S473的磷酸化导致的Akt活化受阻断。对4EBP1-P和Akt-P的这个双重作用产生更广泛作用药剂。举例来说，MLN0128在临床试验中的剂量限制性毒性是≥3级高血糖症12。
本文尤其公开mTORC1抑制剂，由此提供本领域中这些和其它问题的解决方案。
发明内容
在一方面，提供一种化合物，其包括共价结合于单价雷帕霉素或单价雷帕霉素类似物的单价活性位点mTOR抑制剂。
在另一方面，提供一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和如本文，包括实施方案(例如在方面、实施方案、实施例、图、表或权利要求中)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一方面，提供一种治疗需要所述治疗的受试者的与异常mTORC1活性水平相关的疾病的方法。
在另一方面，提供一种治疗需要所述治疗的受试者的mTORC1活性相关疾病的方法，所述方法包括施用如本文，包括实施方案(例如权利要求、实施方案、实施例、表、图或权利要求)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1：描绘在用PP242(2.5μM)离体处理24小时之后，活体AKTT和AKTT；4EBP1M肿瘤细胞的倍数变化(相对于媒介物对照)的直方图(n＝3)(*p<0.001；n.s.，无统计显著性)。将数据呈现为平均值±SEM。处理剂：左侧分区：DMSO；中心和右侧分区：PP242。
图2A-2B.设计构思。(图2A)mTOR催化结构域与PP242(MLN0128尚未被结晶在mTOR中，但PP242是MLN0128的原型，并且因此充当模型)和mTOR FRB结构域与雷帕霉素的重叠共晶体结构建模。点线表示PP242的异丙基与雷帕霉素的C40-羟基之间的距离。(图2B)缀合有asTORi的雷帕霉素衍生物的一般性结构。
图3A-3B.mTOR信号传导抑制的模型。(图3A)已知抑制剂，诸如雷帕类似物和mTOR催化抑制剂(asTORi)。(图3B)缀合有asTORi的新型雷帕霉素衍生物。
图4A-4B.设计构思。(图4A)携带活性位点抑制剂PP242的mTOR催化结构域(4JT5)和mTOR FRB结构域/雷帕霉素/FKBP12(1FAP)的重叠共晶体结构建模。具有数字的点线表示PP242的异丙基与雷帕霉素的C40-羟基之间的距离
Figure BDA0003235909170000021
(图4B)各种交联剂(L＝亚甲基)长度化合物的化合物设计和计算性势能计算。
图5A-5B.用(图5A)M-1115、雷帕霉素、M-1071、M-1111和MLN0128或(图5B)MLN0128、M-1071、或雷帕霉素+MLN0128的组合处理的SNU-449细胞的细胞活力测定。图例：图5A：M-1115(方块)；雷帕霉素(圆圈)；M-1071(三角)；M-1111(方块)；MLN0128(圆圈)；图5B：MLN0128(圆圈)；MLN0128+雷帕霉素(1:1)(圆圈)；M-1071(三角)。
图6A-6B.用(图6A)M-1115、雷帕霉素、M-1071、M-1111和MLN0128处理的786-O细胞或(图6B)用M-1115、雷帕霉素、M-1071、M-1111和MLN0128处理的HCT-15细胞的细胞活力测定。图例：图6A：M-1115(方块)；雷帕霉素(圆圈)；M-1071(三角)；M-1111(方块)；MLN0128(圆圈)。图6B：雷帕霉素(圆圈)；M-1115(方块)；M-1071(三角)；M-1111(方块)；MLN0128(圆圈)。
图7.(左侧)M-1071、(中心)M-1111和(右侧)M-1115对HCT-15细胞中TORC1和TORC2输出物的剂量依赖性作用。
图8A-8B.MLN0128、雷帕霉素、M-1071、M-1111和M-1115对SNU-449细胞中TORC1和TORC2输出物的剂量依赖性作用(图8A)。(图8B)在SNU-449细胞的情况下，MLN0128(剂量)、M-1071(剂量)和雷帕霉素(剂量)的时间依赖性信号传导影响。
图9.在单日或多日给药之后，M-1071对携带786-O肿瘤的小鼠的体内作用。
图10.在于小鼠中进行药物治疗之后的平均血糖水平(n＝3)。图例：1mg/kg M-1077(含三角的点线)；3mg/kg M-1071(含圆圈的虚线)；5mg/kg M-1071(含方块的实线)；5mg/kg雷帕霉素(含十字的实线)；1mg/kg MLN0128(含三角的点线)；3mg/kg MLN0128(含圆圈的虚线)；5mg/kg MLN0128(含方块的实线)；媒介物(含菱形的实线)。
图11.(左侧)M-1071、(中心)MLN0128和(右侧)雷帕霉素在SNU-449细胞的情况下，在洗掉之后各时间的TORC1和TORC2输出物。
图12.描绘以下各物的化学图式：组合变构抑制剂雷帕霉素与ASi MLN-0128的雷帕霉素-连接物抑制剂M1071。化合物E1035和E1010分别组合雷帕霉素与已知ASi PP242和PP242衍生物MeO-PP242，如所描绘。
图13A-13B.图13A：MCF-7细胞在收集之前用E1035和M1071处理4小时。图13B：SNU-449细胞在收集之前用E1010处理3小时。使细胞裂解并针对指示蛋白质加以印迹。在mTORC1抑制与mTORC2抑制之间，M1071具有最窄浓度范围。对于E1035，在mTORC1抑制与mTORC2抑制之间的浓度范围拓宽。含有极弱ASi的E1010仅部分抑制mTORC1。
图14A-14B.图14A：786-O细胞在测量细胞活力之前用指示药物处理72小时。图例：E1010(方块)；MLN0128(圆圈)；雷帕霉素(三角)。图14B：MCF-7细胞在测量细胞活力之前用指示药物处理72小时。图例：E1035(圆圈)；M1071(方块)；雷帕霉素(尖端向上三角)；PP242(尖端向下三角)。
具体实施方式
A.定义
本文所用的缩写具有它们的在化学和生物领域内的常规含义。根据化学领域中已知的标准化合价规则构建本文阐述的化学结构和化学式。
当取代基团由它们的从左至右加以书写的常规化学式指定时，它们同等涵盖将由从右至左书写结构所产生的化学相同取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另外陈述，否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“烷基”意指直链(即未分支)或支链非环状碳链(或碳)或其组合，其可为完全饱和的，单不饱和的或多不饱和的，并且可包括二价和多价基团，具有指定的碳原子数(即C1-C10意指1至10个碳)。饱和烃基团的实例包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2、4-戊二烯基、3-(1、4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。烷氧基是通过氧接头(-O-)连接于分子的其余部分的烷基。烷基部分可为烯基部分。烷基部分可为炔基部分。烷基部分可为完全饱和的。
除非另外陈述，否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“亚烷基”意指由烷基衍生的二价基团，如由-CH2CH2CH2CH2-所例示，而非由其所限制。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团在本发明中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有8个或更少碳原子的较短链烷基或亚烷基。除非另外陈述，否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“亚烯基”意指由烯衍生的二价基团。
除非另外陈述，否则单独或与另一术语组合的术语“杂烷基”意指稳定直链或支链非环状链或其组合，包括至少一个碳原子和至少一个选自由O、N、P、Si和S组成的组的杂原子，并且其中氮和硫原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可被放置在杂烷基的任何内部位置处或烷基连接于分子的其余部分所处的位置处。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达两个或三个杂原子可为连续的，诸如像-CH2-NH-OCH3和–CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可包括一个杂原子(例如O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括两个任选不同杂原子(例如O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括三个任选不同杂原子(例如O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括四个任选不同杂原子(例如O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括五个任选不同杂原子(例如O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括多达8个任选不同杂原子(例如O、N、S、Si或P)。
类似地，除非另外陈述，否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“亚杂烷基”意指由杂烷基衍生的二价基团，如由-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所例示，而非由其所限制。对于亚杂烷基，杂原子也可占据链末端中的任一个或两个(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的定向不由书写连接基团的化学式所采用的方向所暗示。举例来说，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-与-R'C(O)2-两者。如上所述，如本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接于分子的其余部分的那些基团，诸如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。当叙述“杂烷基”，继之以叙述特定杂烷基诸如-NR'R”等时，应了解术语杂烷基和-NR'R”不是冗余的或互相排斥的。更确切来说，叙述特定杂烷基以增添明晰性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定杂烷基，诸如-NR'R”等。
除非另外陈述，否则单独或与其它术语组合的术语“环烷基”和“杂环烷基”分别意指非芳族环状形式的“烷基”和“杂烷基”，其中组成一个或多个环的碳由于所有碳化合价都参与和非氢原子的键合而未必需要键合于氢。另外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环连接于分子的其余部分所处的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、3-羟基-环丁-3-烯基-1,2二酮、1H-1,2,4-三唑基-5(4H)-酮、4H-1,2,4-三唑基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独或作为另一取代基的一部分的“亚环烷基”和“亚杂环烷基”分别意指由环烷基和杂环烷基衍生的二价基团。杂环烷基部分可包括一个环杂原子(例如O、N、S、Si或P)。杂环烷基部分可包括两个任选不同环杂原子(例如O、N、S、Si或P)。杂环烷基部分可包括三个任选不同环杂原子(例如O、N、S、Si或P)。杂环烷基部分可包括四个任选不同环杂原子(例如O、N、S、Si或P)。杂环烷基部分可包括五个任选不同环杂原子(例如O、N、S、Si或P)。杂环烷基部分可包括多达8个任选不同环杂原子(例如O、N、S、Si或P)。
除非另外陈述，否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“卤代基”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语意图包括单卤代烷基和多卤代烷基。举例来说，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另外陈述，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
除非另外陈述，否则术语“芳基”意指多不饱和芳族烃取代基，其可为单环或稠合在一起(即稠环芳基)或共价连接的多环(优选是1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多环，其中至少一个稠环是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个诸如N、O或S的杂原子的芳基(或芳基环)，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即稠合在一起的多环，其中至少一个稠环是杂芳族环)。5,6稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有5个成员，而另一环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有6个成员，而另一环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有6个成员，而另一环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可通过碳或杂原子连接于分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上指示的芳基和杂芳基环系统各自的取代基选自下述可接受的取代基的组。单独或作为另一取代基的一部分的“亚芳基”和“亚杂芳基”分别意指由芳基和杂芳基衍生的二价基团。芳基和杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl)、噻吩基(thienyl)、呋喃基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、硫杂萘烷基、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基。以上实例可为取代或未取代的，并且以上各杂芳基实例的二价基团是亚杂芳基的非限制性实例。杂芳基部分可包括一个环杂原子(例如O、N或S)。杂芳基部分可包括两个任选不同环杂原子(例如O、N或S)。杂芳基部分可包括三个任选不同环杂原子(例如O、N或S)。杂芳基部分可包括四个任选不同环杂原子(例如O、N或S)。杂芳基部分可包括五个任选不同环杂原子(例如O、N或S)。芳基部分可具有单环。芳基部分可具有两个任选不同环。芳基部分可具有三个任选不同环。芳基部分可具有四个任选不同环。杂芳基部分可具有一个环。杂芳基部分可具有两个任选不同环。杂芳基部分可具有三个任选不同环。杂芳基部分可具有四个任选不同环。杂芳基部分可具有五个任选不同环。
稠环杂环烷基-芳基是稠合于杂环烷基的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基是稠合于杂环烷基的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基是稠合于环烷基的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环烷基是稠合于另一杂环烷基的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可各自独立地未被取代或被一个或多个本文所述的取代基取代。
如本文所用的术语“氧代基”意指双重键合于碳原子的氧。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”意指具有式-S(O2)-R'的部分，其中R'是如上定义的取代或未取代的烷基。R'可具有指定数目的碳(例如“C1-C4烷基磺酰基”)。
以上术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)各自包括所指示基团的取代形式与未取代形式两者。以下提供各类型的基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括常被称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可为选自但不限于以下的多种基团中的一种或多种：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、–NR'NR”R”'、–ONR'R”、–NR'C＝(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2，数目在0至(2m'+1)的范围内，其中m'是所述基团中的碳原子总数。R、R'、R”、R”'和R””各自优选独立地指代取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。当本发明化合物包括超过一个例如R基团时，独立地选择各R基团，当存在超过一个各R'、R”、R”'和R””基团时，也是独立地选择这些基团。当R'和R"连接于同一氮原子时，它们可与氮原子组合以形成4-、5-、6-或7-元环。举例来说，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据以上对取代基的讨论，本领域技术人员将了解术语“烷基”意图包括以下基团：所述基团包括结合于除氢基团以外的基团的碳原子，诸如卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于对于烷基所述的取代基，芳基和杂芳基的取代基是变化的，并且选自例如：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、–NR'NR”R”'、–ONR'R”、–NR'C＝(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，数目在0至芳族环系统上开放化合价的总数的范围内；并且其中R'、R”、R”'和R””优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本发明化合物包括超过一个例如R基团时，独立地选择各R基团，当存在超过一个各R'、R”、R”'和R””基团时，也是独立地选择这些基团。
两个或更多个取代基可任选接合以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。尽管未必，但所述所谓成环取代基通常见于与环状基础结构连接。在一个实施方案中，成环取代基连接于基础结构的邻近成员。举例来说，两个成环取代基连接于环状基础结构的邻近成员产生稠环结构。在另一实施方案中，成环取代基连接于基础结型的单一成员。举例来说，两个成环取代基连接于环状基础结构的单一成员产生螺环结构。在另一实施方案中，成环取代基连接于基础结型的非邻近成员。
芳基或杂芳基环的邻近原子上的两个取代基可任选形成具有式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q是0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的邻近原子上的两个取代基可任选被具有式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其中A和B独立地是-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r是1至4的整数。如此形成的新环的一个单键可任选被双键置换。或者，芳基或杂芳基环的邻近原子上的两个取代基可任选被具有式-(CRR')s-X'-(C”R”R”')d-的取代基置换，其中s和d独立地是0至3的整数，并且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R”和R”'优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意图包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用的取代基团可为选自以下部分的基团：
(A)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，被至少一个选自以下的取代基取代：
(i)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，被至少一个选自以下的取代基取代：
(a)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，被至少一个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。
如本文所用的“尺寸受限制的取代基”或“尺寸受限制的取代基团”意指选自以上对于“取代基团”所述的所有取代基的基团，其中各取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，各取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，各取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，各取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，各取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且各取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。
如本文所用的“低级取代基”或“低级取代基团”意指选自以上对于“取代基团”所述的所有取代基的基团，其中各取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，各取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，各取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，各取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，各取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且各取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。
在一些实施方案中，本文化合物中所述的各取代的基团被至少一个取代基团取代。更具体来说，在一些实施方案中，本文化合物中所述的各取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基被至少一个取代基团取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个尺寸受限制的取代基团取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基团取代。
在本文化合物的其它实施方案中，各取代或未取代的烷基可为取代或未取代的C1-C20烷基，各取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，各取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，各取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，各取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，和/或各取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，各取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C20亚烷基，各取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至20元亚杂烷基，各取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C3-C8亚环烷基，各取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至8元亚杂环烷基，各取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基，和/或各取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至10元亚杂芳基。
在一些实施方案中，各取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，各取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，各取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，各取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，各取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，和/或各取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，各取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C8亚烷基，各取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至8元亚杂烷基，各取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C3-C7亚环烷基，各取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至7元亚杂环烷基，各取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基，和/或各取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中，化合物是以下实施例章节、图或表中阐述的化学物质。
术语“药学上可接受的盐”意图包括活性化合物的视见于本文所述的化合物上的特定取代基而定，用相对无毒酸或碱制备的盐。当本发明化合物含有相对酸性官能基时，可通过使所述化合物的中性形式与足量的纯的或于适合惰性溶剂中的所需碱接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似盐。当本发明化合物含有相对碱性官能基时，可通过使所述化合物的中性形式与足量的纯的或于适合惰性溶剂中的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括由无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等获得的那些，以及由相对无毒有机酸，如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等获得的盐。也包括诸如精氨酸等的氨基酸的盐以及如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐(参见例如Berge等,Journal of PharmaceuticalScience 66:1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐的碱性官能基与酸性官能基两者。为本领域技术人员所知的其它药学上可接受的载体适于本发明。盐倾向于比相应游离碱形式更溶于水性或其它质子性溶剂中。在其它情况下，制剂可为在1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露糖醇中，在4.5至5.5的pH范围下冻干的粉末，其在使用之前与缓冲液组合。
因此，本发明化合物可以诸如与药学上可接受的酸的盐形式存在。本发明包括所述盐。所述盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、顺丁烯二酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、丁二酸盐、苯甲酸盐和与诸如谷氨酸的氨基酸的盐。这些盐可通过为本领域技术人员所知的方法来制备。
优选通过使盐与碱或酸接触以及以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解性)方面不同于各种盐形式。
本文提供可呈前药形式的药剂(例如化合物、药物、治疗剂)。本文所述的化合物的前药是在所选生理条件下易于经受化学变化以提供最终药剂(例如化合物、药物、治疗剂)的那些化合物。另外，在离体环境中，可通过化学或生物化学方法来使前药转化成药剂(例如化合物、药物、治疗剂)。本文所述的前药包括在所选生理条件下易于经受化学变化以向生物系统(例如在受试者中，在细胞中，在靠近细胞的细胞外间隙中)提供药剂(例如化合物、药物、治疗剂)的化合物。
本发明的某些化合物可以未溶合形式以及包括水合形式的溶合形式存在。一般来说，溶合形式等效于未溶合形式，并且涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般来说，所有实体形式都等效用于由本发明涵盖的用途，并且意图在本发明的范围内。
如本文所用，术语“盐”是指用于本发明方法中的化合物的酸或碱盐。可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘代甲烷、碘代乙烷等)盐。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、就绝对立体化学而言可被规定为(R)-或(S)-或对于氨基酸可被规定为(D)-或(L)-的立体异构形式、以及个别异构体涵盖在本发明的范围内。本发明化合物不包括本领域中已知太不稳定以致不能合成和/或分离的那些。本发明意图包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-异构体和(S)-异构体或(D)-异构体和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯键或其它几何不对称性中心时，并且除非另外指定，否则意图化合物包括E几何异构体与Z几何异构体两者。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数目和种类的原子，以及因此相同分子量，但关于原子的结构排列或构型有所不同的化合物。
如本文所用的术语“互变异构体”是指两种或更多种以平衡状态存在，并且易于从一种异构形式转化成另一形式的结构异构体中的一种。将为本领域技术人员显而易知的是本发明的某些化合物可以互变异构形式存在，所有化合物的所述互变异构形式在本发明的范围内。
除非另外陈述，否则本文描绘的结构也意图包括所述结构的所有立体化学形式；即各不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构和非对映异构混合物在本发明的范围内。
除非另外陈述，否则本文描绘的结构也意图包括仅在存在一个或多个同位素增浓原子方面不同的化合物。举例来说，具有本发明结构，例外之处是氢被氘或氚置换，或碳被13C-或14C-增浓碳置换的化合物在本发明的范围内。
本发明化合物也可在一个或多个构成所述化合物的原子处含有非天然比例的原子同位素。举例来说，可用放射性同位素，诸如像氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性标记化合物。本发明化合物的所有同位素变化形式，无论是否具有放射性，都涵盖在本发明的范围内。
符号
Figure BDA0003235909170000071
表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
如本文中所用的术语“一(a/an)”意指一个(种)或多个(种)。此外，如本文所用的短语“被…取代”意指指定基团可被一个或多个任何或全部列举取代基取代。举例来说，当诸如烷基或杂芳基的基团“被未取代的C1-C20烷基或未取代的2至20元杂烷基取代”时，所述基团可含有一个或多个未取代的C1-C20烷基和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。此外，当部分被R取代基取代时，基团可被称为“R取代的”。当部分是R取代的时，所述部分被至少一个R取代基取代，并且各R取代基任选是不同的。
本发明化合物的描述受为本领域技术人员所知的化学键合原则限制。因此，当基团可被许多取代基中的一种或多种取代时，选择所述取代以便符合化学键合原则，并且产生并非固有不稳定和/或将为本领域普通技术人员所知为在环境条件(诸如水性、中性和若干已知生理条件)下可能不稳定的化合物。举例来说，杂环烷基或杂芳基通过环杂原子，依照为本领域技术人员所知的化学键合原则来连接于分子的其余部分，由此避免固有不稳定化合物。
术语“治疗(treating/treatment)”是指在治疗或改善损伤、疾病、病变或病状方面的任何成功迹象，包括任何客观或主观参数，诸如减轻；缓解；减弱症状或使得损伤、病变或病状更可为患者耐受；减缓变性或衰退速率；使得变性终点的致虚弱性较小；改进患者的身体或精神健康状态。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神病学测验和/或精神病学评估的结果。举例来说，本文某些方法治疗与mTORC1活性相关的疾病。本文所述的某些方法可通过抑制mTORC1活性来治疗与mTORC1活性相关的疾病。本文所述的某些方法可通过相比于抑制mTORC2活性，在更大程度上抑制mTORC1活性来治疗与mTORC1相关的疾病。举例来说，本文某些方法治疗癌症。举例来说，本文某些方法通过减轻癌症的症状来治疗癌症。癌症的症状将为已知的，或可由本领域普通技术人员确定。举例来说，本文某些方法治疗自体免疫疾病。举例来说，本文某些方法通过减轻自体免疫疾病的症状来治疗所述自体免疫疾病。自体免疫疾病的症状将为已知的，或可由本领域普通技术人员确定。举例来说，本文某些方法治疗炎性疾病。举例来说，本文某些方法通过减轻炎性疾病的症状来治疗所述炎性疾病。炎性疾病的症状将为已知的，或可由本领域普通技术人员确定。举例来说，本文某些方法治疗神经变性疾病。举例来说，本文某些方法通过减轻神经变性疾病的症状来治疗所述神经变性疾病。神经变性疾病的症状将为已知的，或可由本领域普通技术人员确定。举例来说，本文某些方法治疗代谢疾病。举例来说，本文某些方法通过减轻代谢疾病的症状来治疗所述代谢疾病。代谢疾病的症状将为已知的，或可由本领域普通技术人员确定。举例来说，本文某些方法治疗移植排斥。举例来说，本文某些方法通过减轻移植排斥的症状来治疗移植排斥。移植排斥的症状将为已知的，或可由本领域普通技术人员确定。举例来说，本文某些方法治疗真菌性感染。举例来说，本文某些方法通过减轻真菌性感染的症状来治疗真菌性感染。真菌性感染的症状将为已知的，或可由本领域普通技术人员确定。举例来说，本文某些方法治疗心血管疾病。举例来说，本文某些方法通过减轻心血管疾病的症状来治疗所述心血管疾病。心血管疾病的症状将为已知的，或可由本领域普通技术人员确定。术语“治疗”及其变化形式包括预防损伤、病变、病状或疾病。
“有效量”是足以实现所陈述目的的量(例如实现它被施用来达成的作用，治疗疾病，降低酶活性，增加酶活性，降低蛋白质功能，减轻疾病或病状的一种或多种症状)。“有效量”的一实例是足以促进对疾病的一种或多种症状的治疗、预防或减轻的量，其也可被称为“治疗有效量”。“减轻”一种或多种症状(以及这个短语的语法等效形式)意指降低所述症状的严重性或频繁性，或消除所述症状。药物或前药的“防治有效量”是药物或前药的在向受试者施用时，将具有预定防治作用的量，所述防治作用例如预防或延迟损伤、疾病、病变或病状的发作(或复发)，或降低损伤、疾病、病变或病状或它们的症状的发作(或复发)的可能性。通过施用一次剂量未必会发生完全防治作用，而是可能只有在施用一系列剂量之后发生。因此，可以一次或多次施用来施用防治有效量。精确量将取决于治疗目的，并且将可由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of PharmaceuticalCompounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；以及Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro编,Lippincott,Williams&Wilkins)。
术语“相关”或“与…相关”在与疾病(例如癌症、自体免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病、神经变性疾病、真菌性感染、心血管疾病或移植排斥)相关的物质或物质活性或功能的情形下意指所述疾病由所述物质或物质活性或功能引起(完全或部分)，或所述疾病的症状由所述物质或物质活性或功能引起(完全或部分)。如本文所用，如果病因可为治疗疾病的靶标，那么将所述病因描述为与所述疾病相关。举例来说，与mTORC1活性相关的疾病可用有效降低mTORC1活性的水平的药剂(例如如本文所述的化合物)治疗。
“对照”或“对照实验”或“标准对照”根据它的平常普通含义使用，并且是指以下实验：其中如同在平行实验中一样处理所述实验的受试者或试剂，例外之处是省略所述平行实验的程序、试剂或变量。在一些情况下，对照作为比较标准用于评估实验效应。
“接触”根据它的平常普通含义使用，并且是指使至少两种不同物质(例如包括生物分子的化合物或细胞)变得足够邻近以进行反应、相互作用或物理触碰的过程。然而，应了解所得反应产物可直接由添加试剂之间的反应产生，或由从一种或多种添加试剂获得的可在反应混合物中产生的中间体产生。术语“接触”可包括使两种物质反应、相互作用或物理触碰，其中所述两种物质可为如本文所述的化合物和蛋白质或酶。在一些实施方案中，接触包括使本文所述的化合物与蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂(例如拮抗剂)相互作用的术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting)”等意指相对于在不存在抑制剂下蛋白质的活性或功能的水平，负性影响(例如降低)蛋白质的活性或功能的水平。在一些实施方案中，抑制是指减轻疾病或疾病的症状。因此，抑制可至少部分地包括部分或完全阻断刺激，降低、阻止或延迟活化，或使信号转导或酶活性或蛋白质的量失活、脱敏或下调。
如本文所定义，关于蛋白质-活化剂(例如激动剂)相互作用的术语“活化(activation/activate/activating)”等意指相对于在不存在活化剂(例如本文所述的化合物)下蛋白质的活性或功能，正性影响(例如增加)蛋白质的活性或功能。因此，活化可至少部分地包括部分或完全增加刺激，增加或使得能够活化，或使疾病中降低的信号转导或酶活性或蛋白质的量活化、敏感或上调。活化可至少部分地包括部分或完全增加刺激，增加或使得能够活化，或使信号转导或酶活性或蛋白质的量活化、敏感或上调。
术语“调节剂”是指增加或降低靶标分子的水平或靶标分子的功能的组合物。在各实施方案中，调节剂是抗癌剂。在各实施方案中，调节剂是抗自体免疫疾病药剂。在各实施方案中，调节剂是抗炎性疾病药剂。在各实施方案中，调节剂是抗神经变性疾病药剂。在各实施方案中，调节剂是抗代谢疾病药剂。在各实施方案中，调节剂是抗移植排斥药剂。在各实施方案中，调节剂是抗真菌性感染药剂。在各实施方案中，调节剂是抗心血管疾病药剂。在各实施方案中，调节剂是长寿剂。在各实施方案中，调节剂是mTORC1活性的调节剂。在各实施方案中，调节剂是mTORC1活性抑制剂。在各实施方案中，调节剂是mTORC1活性活化剂。在各实施方案中，调节剂是包括mTORC1的信号传导路径的调节剂。
“抗癌剂”或“抗癌药物”根据它的平常普通含义使用，并且是指具有抗赘生性质或能够抑制细胞生长或增殖的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化学治疗剂。在一些实施方案中，抗癌剂是由FDA或除美国以外的国家的类似管理机构核准用于治疗癌症的药剂。抗癌剂的实例包括但不限于雷帕霉素、雷帕霉素类似物、贝伐单抗(bevacizumab)、PP242、INK128、MLN0128、抗雄激素剂(例如康士得(Casodex)、氟他胺(Flutamide)、MDV3100或ARN-509)、MEK(例如MEK1、MEK2、或MEK1和MEK2)抑制剂(例如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化剂(例如环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、美法仑(melphalan)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、尿嘧啶氮芥(uramustine)、噻替派(thiotepa)、亚硝基脲(nitrosourea)、氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑)、亚乙基亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素(streptozocin))、三氮烯(triazene)(达卡巴嗪(decarbazine)))、抗代谢剂(例如5-咪唑硫嘌呤(5-azathioprine)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、卡培他滨(capecitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、叶酸(folic acid)类似物(例如甲氨蝶呤(methotrexate))、嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷(Cytarabine))、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他汀(pentostatin))等)、植物生物碱(例如长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)等)、拓扑异构酶(topoisomerase)抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)(VP16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)等)、抗肿瘤抗生素(例如多柔比星(doxorubicin)、阿霉素(adriamycin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、放线菌素(actinomycin)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素(plicamycin)等)、基于铂的化合物(例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaloplatin)、卡铂(carboplatin))、蒽二酮(anthracenedione)(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羟基脲(hydroxyurea))、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦(mitotane)、胺鲁米特(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博莱霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)、有丝分裂原活化的蛋白质激酶信号传导的抑制剂(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002)、mTOR抑制剂、抗体(例如利妥星(rituxan))、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(Gleevec.RTM.)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、阿那曲唑(anastrozole)；血管生成抑制剂；抗雄激素剂(antiandrogen)、抗雌激素剂(antiestrogen)；反义寡核苷酸；凋亡基因调节剂；凋亡调控剂；精氨酸脱氨酶；BCR/ABL拮抗剂；β内酰胺衍生物；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；喜树碱(camptothecin)衍生物；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；克罗米芬(clomifene)类似物；阿糖胞苷达昔单抗(cytarabine dacliximab)；地塞米松(dexamethasone)；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；非那雄胺(finasteride)；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；得克萨卟啉钆(gadoliniumtexaphyrin)；硝酸镓；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；亥舒凡(hepsulfam)；免疫刺激肽；胰岛素(insulin)样生长因子-1受体抑制剂；干扰素(interferon)激动剂；干扰素；白介素(interleukin)；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮脯利特(leuprolide)+雌激素+孕酮(progesterone)；亮丙瑞林(leuprorelin)；基质裂解蛋白(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；错配双链RNA；单克隆抗体；分支杆菌细胞壁提取物；一氧化氮调节剂；奥沙利铂；帕诺米芬(panomifene)；喷托唑(pentrozole)；磷酸酶抑制剂；纤维蛋白溶酶原活化因子(plasminogen activator)抑制剂；铂络合物；铂化合物；泼尼松(prednisone)；蛋白酶体(proteasome)抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白质激酶C抑制剂；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；ras法尼基(farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；核酶(ribozyme)；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；基质裂解素(stromelysin)抑制剂；合成糖胺聚糖(glycosaminoglycan)；甲碘化他莫昔芬(tamoxifen methiodide)；端粒酶(telomerase)抑制剂；甲状腺刺激激素；翻译抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；尿激酶(urokinase)受体拮抗剂；类固醇(steroid)(例如地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、促性腺激素(gonadotropin)释放激素激动剂(GnRH)诸如戈舍瑞林或亮脯利特、肾上腺类固醇(adrenocorticosteroid)(例如泼尼松)、孕激素(progestin)(例如己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate))、雌激素(例如己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol))、抗雌激素剂(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睾酮(testosterone propionate)、氟羟甲睾酮(fluoxymesterone))、抗雄激素剂(例如氟他胺)、免疫刺激剂(例如卡介苗(BacillusCalmette-Guérin，BCG)、左旋咪唑(levamisole)、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如抗CD33单克隆抗体-卡奇霉素(calicheamicin)缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素(pseudomonas exotoxin)缀合物等)、放射免疫疗法(例如缀合于111In、90Y或131I的抗CD20单克隆抗体等)、雷公藤内酯(triptolide)、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、拓扑替康、伊曲康唑(itraconazole)、长春地辛、西立伐他汀(cerivastatin)、长春新碱、脱氧腺苷(deoxyadenosine)、舍曲林(sertraline)、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康、氯苯吩嗪(clofazimine)、5-壬基氧基色胺(5-nonyloxytryptamine)、威罗菲尼(vemurafenib)、达拉菲尼(dabrafenib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、EGFR抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)靶向疗法或治疗剂(例如吉非替尼(IressaTM)、埃罗替尼(TarcevaTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、拉帕替尼(lapatinib)(TykerbTM)、帕尼单抗(panitumumab)(VectibixTM)、凡德他尼(vandetanib)(CaprelsaTM)、阿法替尼(afatinib)/BIBW2992、CI-1033/卡拉替尼(canertinib)、来那替尼(neratinib)/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、达可替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/去甲基埃罗替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼(sorafenib)、伊马替尼、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)、吡咯并苯并二氮呯(例如托马霉素(tomaymycin))、卡铂、CC-1065和CC-1065类似物，包括氨基-CBI、氮芥(诸如苯丁酸氮芥和美法仑)、多拉司他汀(dolastatin)和多拉司他汀类似物(包括澳瑞他汀(auristatin)：例如单甲基澳瑞他汀E)、蒽环霉素(anthracycline)抗生素(诸如多柔比星、柔红霉素等)、倍癌霉素(duocarmycin)和倍癌霉素类似物、烯二炔(诸如新抑癌素(neocarzinostatin)和卡奇霉素)、来普霉素(leptomycin)衍生物、类美登素(maytansinoid)和类美登素类似物(例如莫坦辛(mertansine))、甲氨蝶呤、丝裂霉素C(mitomycin C)、类紫杉烷(taxoid)、长春花生物碱(诸如长春花碱和长春新碱)、埃博霉素(epothilone)(例如埃博霉素B)、喜树碱和它的临床类似物拓扑替康和伊立替康、INK128、PP242、PP121、MLN0128、AZD8055、AZD2014、NVP-BEZ235、BGT226、SF1126、拓瑞1、拓瑞2、WYE 687、WYE 687盐(例如盐酸盐)、PF04691502、PI-103、CC-223、OSI-027、XL388、KU-0063794、GDC-0349、PKI-587、雷帕霉素、地佛莫司(deforolimus)(AP23573、MK-8669、地磷莫司(ridaforolimus))、坦罗莫司(temsirolimus)(CCI-779)、ABT478、依维莫司(everolimus)(RAD001)等。
“化学治疗”或“化学治疗剂”根据它的平常普通含义使用，并且是指具有抗赘生性质或能够抑制细胞生长或增殖的化学组合物或化合物。
“患者”或“有此需要的受试者”或“受试者”是指罹患或易患可通过施用如本文提供的化合物或药物组合物或通过如本文提供的方法来治疗的疾病或病状的活生物体。非限制性实例包括人、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、母牛、鹿和其它非哺乳动物动物。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，受试者是人。
“疾病”或“病状”是指患者或受试者的能够用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的存在状态或健康状况。在一些实施方案中，疾病是具有细胞过度增殖症状的疾病。在一些实施方案中，疾病是具有异常mTORC1活性水平症状的疾病。在一些实施方案中，疾病是具有异常mTORC1路径活性水平症状的疾病。在一些实施方案中，疾病是与mTORC1活性相关的疾病。在一些实施方案中，疾病是与mTORC1路径活性相关的疾病。在一些实施方案中，疾病是癌症。在一些实施方案中，疾病是自体免疫疾病。在一些实施方案中，疾病是神经变性疾病。在一些实施方案中，疾病是代谢疾病。在一些实施方案中，疾病是炎性疾病。在一些实施方案中，疾病是移植排斥。在一些实施方案中，疾病是真菌性感染。在一些实施方案中，疾病是心血管疾病。在一些其它情况下，“癌症”是指人癌症和癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包括实体和淋巴性癌症、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈部癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质瘤、食道癌和肝癌(包括肝癌瘤)、淋巴瘤(包括B急性淋巴母细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)(例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL和CML)或多发性骨髓瘤。在各实施方案中，疾病是多发性骨髓瘤。在各实施方案中，疾病是乳腺癌。在各实施方案中，疾病是三重阴性乳腺癌。在各实施方案中，可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的疾病是器官或组织移植排斥(例如心脏、肺、联合心脏-肺、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植；移植物抗宿主疾病)、再狭窄、错构瘤综合征(Hamartoma syndrome)(例如结节性硬化或考登病(CowdenDisease))、淋巴管肌瘤病(Lymphangioleiomyomatosis)、色素性视网膜炎(Retinitispigmentosis)、脑脊髓炎(encephalomyelitis)、胰岛素依赖性糖尿病、狼疮、皮肤肌炎(dermatomyositis)、关节炎、风湿性疾病、类固醇抗性急性淋巴母细胞性白血病、纤维化、硬皮病、肺纤维化、肾纤维化、囊性纤维化、肺高血压、多发性硬化症、VHL综合征、卡尼复合征(Carney complex)、家族性腺瘤性多发性息肉(Familial adenonamtous polyposis)、青少年多发性息肉综合征、博特-霍格-杜克综合征(Birt-Hogg-Duke syndrome)、家族性肥大性心肌病、沃夫-帕金森-怀特综合征(Wolf-Parkinson-White syndrome)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷顿氏病(Huntingtin's disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、由τ蛋白(tau)突变引起的痴呆、3型脊髓小脑共济失调、由SOD1突变引起的运动神经元疾病、神经元蜡样质脂褐质沉积症/巴登病(Batten disease)(儿科神经变性)、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、肌肉损耗(萎缩、恶病质)、肌病变(例如德农氏病(Danon's disease))、细菌性感染、病毒性感染、结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、A组链球菌(group A streptococcus)、I型HSV、HIV感染、神经纤维瘤病(例如1型神经纤维瘤病)或珀茨-杰格斯综合征(Peutz-Jeghers syndrome)。
如本文所用，术语“癌症”是指见于哺乳动物中的所有类型的癌症、赘瘤、恶性或恶性肿瘤，包括白血病、癌瘤和肉瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括前列腺癌、甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈部癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、神经管母细胞瘤、结肠直肠癌、胰腺癌。额外实例可包括霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多、原发性巨球蛋白血病、原发性脑肿瘤、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌瘤、膀胱癌、恶变前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺赘瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌或前列腺癌。
术语“白血病”广泛指代形成血液的器官的进行性恶性疾病，并且通常特征在于血液和骨髓中的白细胞和它们的前体的增殖和发育不正常。白血病通常基于以下加以临床分类：(1)疾病的持续时间和特性-急性或慢性；(2)涉及的细胞的类型-骨髓性(骨髓源性)、淋巴性(淋巴源性)或单核细胞性；以及(3)血液中异常细胞的数目增加或不增加-白血病性或非白血性(亚白血病性)。可用本文提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病、嗜碱粒细胞性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚性白血病、嗜酸性粒细胞性白血病、格罗斯白血病(Gross'leukemia)、毛细胞白血病、血母细胞性白血病、造血母细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴源性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、小髓母细胞性白血病、单核细胞性白血病、髓母细胞性白血病、髓细胞性白血病、骨髓性粒细胞性白血病、髓单核细胞性白血病、内格利白血病(Naegeli leukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、前髓细胞性白血病、里德尔细胞白血病(Rieder cellleukemia)、席林氏白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化细胞白血病。
术语“肉瘤”通常是指由如同胚性结缔组织的物质构成的肿瘤，并且通常由包埋在原纤维或均质物质中的紧密堆积细胞组成。可用本文提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、艾伯内西氏肉瘤(Abemethy'ssarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、釉母细胞性肉瘤、葡萄样肉瘤、绿色瘤肉瘤、绒毛膜癌、胚性肉瘤、韦尔姆斯氏肿瘤肉瘤(Wilms'tumor sarcoma)、子宫内膜肉瘤、基质肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纤维母细胞性肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞性肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、B细胞的免疫母细胞性肉瘤、淋巴瘤、T细胞的免疫母细胞性肉瘤、詹森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间质瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网织红细胞性肉瘤、劳斯肉瘤(Rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细管扩张性肉瘤。
术语“黑素瘤”用于意指由皮肤和其它器官的黑素细胞系统产生的肿瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的黑素瘤包括例如肢端雀斑黑素瘤(acral-lentiginousmelanoma)、无黑色素性黑素瘤(amelanotic melanoma)、良性青少年黑素瘤、克劳德曼氏黑素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑素瘤、哈丁-帕西黑素瘤(Harding-Passey melanoma)、青少年黑素瘤、恶性小痣黑素瘤、恶性黑素瘤、结节性黑素瘤、甲下黑素瘤或浅表扩散性黑素瘤。
术语“癌瘤”是指由倾向于浸润周围组织并导致转移的上皮细胞构成的恶性新生物。可用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌瘤包括例如甲状腺髓样癌瘤、家族性甲状腺髓样癌瘤、腺泡癌、腺泡状癌、腺囊性癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、基底细胞癌(carcinomabasocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管源性癌、髓样癌、肝小胆管癌、绒膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌、胚性癌、脑样癌、表皮样癌、腺样上皮癌、外生性癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌(gelatiniforni carcinoma)、凝胶状癌、巨细胞癌(giant cellcarcinoma)、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺性癌、粒层细胞癌(granulosacell carcinoma)、毛发基质癌、血样癌、肝细胞癌、许特莱细胞癌(Hurthle cellcarcinoma)、透明癌、肾上腺样癌(hypernephroid carcinoma)、婴儿胚性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克龙派切尔氏癌(Krompecher's carcinoma)、库尔契茨基细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤性癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinoma medullare)、髓样癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、软癌、粘液癌(mucinous carcinoma)、粘液癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞癌(carcinoma mucocellulare)、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinoma mucosum)、粘液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门静脉周围癌(periportal carcinoma)、侵袭前癌、棘细胞癌、髓样癌(pultaceous carcinoma)、肾脏的肾细胞癌、贮备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌(schneiderian carcinoma)、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、海绵样癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌(string carcinoma)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、结节性癌(carcinoma tuberosum)、结节性癌(tuberous carcinoma)、疣状癌或绒毛状癌。
如本文所用，术语“自体免疫疾病”是指其中受试者的免疫系统针对通常在健康受试者中不引发免疫应答的物质具有异常免疫应答的疾病或病状。可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的自体免疫疾病的实例包括急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性脑白质炎(Acute necrotizing hemorrhagic leukoencephalitis)、阿狄森氏病(Addison's disease)、无γ球蛋白血症(Agammaglobulinemia)、斑形脱发、淀粉样变性、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自体免疫血管性水肿、自体免疫再生障碍性贫血、自体免疫自主神经异常(Autoimmune dysautonomia)、自体免疫肝炎、自体免疫高脂质血症、自体免疫免疫缺乏、自体免疫内耳病(AIED)、自体免疫心肌炎、自体免疫卵巢炎、自体免疫胰腺炎、自体免疫视网膜病变、自体免疫血小板减少性紫癜(ATP)、自体免疫甲状腺疾病、自体免疫荨麻疹、轴突或神经元神经病变、巴洛病(Balo disease)、贝塞特氏病(Behcet's disease)、大疱性类天疱疮、心肌病变、卡斯尔曼病(Castleman disease)、乳糜泻、查加斯病(Chagas disease)、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病变(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、车格-施特劳斯综合征(Churg-Strausssyndrome)、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜性类天疱疮、克罗恩氏病(Crohn's disease)、柯根氏综合征(Cogans syndrome)、冷凝集素病(Cold agglutinin disease)、先天性心脏阻滞、柯萨奇心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST病、原发性混合冷球蛋白血症(Essentialmixed cryoglobulinemia)、脱髓鞘神经病变、疱疹样皮炎、皮肤肌炎、德维克氏病(Devic'sdisease)(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征(Dressler's syndrome)、子宫内膜异位、嗜酸粒细胞性食管炎、嗜酸粒细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性过敏性脑脊髓炎(Experimental allergic encephalomyelitis)、埃文斯综合征(Evans syndrome)、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球性肾炎、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、肉芽肿病伴多血管炎(GPA)(先前称为韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's Granulomatosis))、格雷福斯病(Graves'disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏脑炎(Hashimoto's encephalitis)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、溶血性贫血、亨诺克-舍恩来因紫癜(Henoch-Schonleinpurpura)、妊娠疱疹、低γ球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病变、IgG4相关的硬化性疾病、免疫调控性脂蛋白疾病、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、青少年关节炎、青少年糖尿病(1型糖尿病)、青少年肌炎、川崎综合征(Kawasaki syndrome)、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)、白细胞破裂性血管炎(Leukocytoclastic vasculitis)、扁平苔癣(Lichen planus)、硬化性苔癣(Lichen sclerosus)、木质性结膜炎(Ligneousconjunctivitis)、线性IgA疾病(LAD)、狼疮(SLE)、莱姆病(Lyme disease)、慢性美尼尔氏病(chronic,Meniere's disease)、显微性多血管炎(Microscopic polyangiitis)、混合结缔组织疾病(MCTD)、慕伦氏溃疡(Mooren's ulcer)、慕夏-哈伯曼病(Mucha-Habermanndisease)、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、嗜睡病、视神经脊髓炎(德维克氏病)、嗜中性白细胞减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(与链球菌相关的儿科自体免疫神经精神病学病症)、副赘生性小脑变性(Paraneoplastic cerebellardegeneration)、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、帕里龙伯格综合征(Parry Rombergsyndrome)、帕森尼奇-特纳综合征(Parsonnage-Turner syndrome)、扁平部睫状体炎(Parsplanitis)(周边葡萄膜炎(peripheral uveitis))、天疱疮、外周神经病变、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、多发性结节性动脉炎、I、II和III型自体免疫多腺性综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征(Postpericardiotomysyndrome)、孕酮皮炎、原发性胆汁性硬化、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病(Pyoderma gangrenosum)、纯红细胞再生障碍(Pure redcell aplasia)、雷诺氏现象(Raynauds phenomenon)、反应性关节炎、反射交感性营养不良、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、复发性多软骨炎、多动腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、类肉瘤病、施密特综合征(Schmidt syndrome)、巩膜炎、硬皮病、休格连氏综合征(Sjogren's syndrome)、精子和睾丸自体免疫性、僵人综合征(Stiffperson syndrome)、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏综合征(Susac's syndrome)、交感性眼炎、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特综合征(Tolosa-Hunt syndrome)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织疾病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水疱大疱性皮肤病、白癜风或韦格纳氏肉芽肿病(即肉芽肿病伴多血管炎(GPA))。
如本文所用，术语“神经变性疾病”是指其中受试者的神经系统的功能变得受损的疾病或病状。可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的神经变性疾病的实例包括亚历山大氏病(Alexander's disease)、阿耳珀氏病(Alper's disease)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、共济失调性毛细血管扩张症、巴登病(Batten disease)(也称为斯皮尔梅伊尔-伏格特-休格连-巴登病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海绵状脑病变(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、科凯恩综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、额颞叶性痴呆、格斯特曼-斯托斯勒-史茵克综合征(Gerstmann-
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-Scheinker syndrome)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、HIV相关痴呆、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉伯氏病(Krabbe's disease)、库鲁病(kuru)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)(3型脊髓小脑共济失调)、多发性硬化症、多系统萎缩、嗜睡病、神经疏螺旋体病(Neuroborreliosis)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷富孙氏病(Refsum's disease)、山霍夫氏病(Sandhoff's disease)、谢尔德氏病(Schilder's disease)、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌肉萎缩、史提尔-理查德森-奥尔谢夫斯基病(Steele-Richardson-Olszewski disease)或脊髓痨。
如本文所用，术语“代谢疾病”是指其中受试者的代谢或代谢系统(例如储存或利用能量的功能)变得受损的疾病或病状。可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的代谢疾病的实例包括糖尿病(例如I型或II型)、肥胖症、代谢综合征或线粒体疾病(例如粒线体功能障碍或线粒体功能异常)。
如本文所用，术语“真菌性疾病”是指与受试者的真菌感染相关的疾病或病状。可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的真菌性疾病的实例包括被卷枝毛霉菌(Mucor circinelloides)、接合菌(zygomycete)、新型隐球酵母(Cryptococcusneoformans)、白色念珠菌(Candida albicans)、酵母和酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)以及其它真菌感染。
如本文所用，术语“炎性疾病”是指特征在于异常炎症(例如相较于对照诸如未罹患疾病的健康人士，炎症水平增加)的疾病或病状。炎性疾病的实例包括创伤性脑损伤、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年特发性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、青少年发作型糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、僵直性脊椎炎、牛皮癣、休格连氏综合征、血管炎、肾小球性肾炎、自体免疫甲状腺炎、贝塞特氏病(Behcet's disease)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、类肉瘤病、鳞癣、格雷福斯眼病(Gravesophthalmopathy)、炎症性肠病、阿狄森氏病(Addison's disease)、白癜风、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎症性肠病、骨盆炎性疾病、再灌注损伤、类肉瘤病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化和异位性皮炎。
如本文所用，术语“心血管疾病”是指其中受试者的心血管系统的功能变得受损的疾病或病状。可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的心血管疾病的实例包括充血性心脏衰竭；致心律失常性综合征(例如阵发性心动过速、延迟后去极化、心室性心动过速、突然心动过速、运动诱发的心律不齐、长QT综合征或双向性心动过速)；血栓栓塞性病症(例如动脉心血管性血栓栓塞性病症、静脉心血管性血栓栓塞性病症或心腔血栓栓塞性病症)；动脉粥样硬化；再狭窄；外周动脉疾病；冠状动脉旁路移植手术；颈动脉疾病；动脉炎；心肌炎；心血管性炎症；血管炎症；冠心病(CHD)；不稳定绞痛(UA)；不稳定难治性绞痛；稳定绞痛(SA)；慢性稳定绞痛；急性冠脉综合征(ACS)；心肌梗塞(首发性或复发性)；急性心肌梗塞(AMI)；心肌梗塞；非Q波心肌梗塞；非STE心肌梗塞；冠状动脉疾病；缺血性心脏病；心脏缺血；缺血；缺血性猝死；短暂性缺血性发作；中风；外周闭塞性动脉疾病；静脉血栓形成；深静脉血栓形成；血栓静脉炎；动脉栓塞；冠状动脉血栓形成；脑动脉血栓形成、脑栓塞；肾栓塞；肺栓塞；血栓形成(例如与人工瓣膜或其它植入物、留置导管、支架、心肺分流术、血液透析相关)；血栓形成(例如与动脉粥样硬化、手术、延长固定、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、激素或妊娠相关)；或心脏心律不齐(例如室上性心律不齐、心房性心律不整、心房扑动或心房纤维性颤动)。
如本文所用的术语“信号传导路径”是指细胞组分以及任选细胞外组分(例如蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，其将一种组分的变化传导给一种或多种其它组分，所述其它组分转而可将变化传导给额外组分，所述变化任选被传送给其它信号传导路径组分。
如本文所用的术语“异常”是指不同于正常。当用于描述酶活性时，异常是指活性大于或小于正常对照或正常非患病对照样品的平均值。异常活性可指导致疾病的活性量，其中使异常活性返回至正常或非疾病相关量(例如通过施用如本文所述的化合物或使用如本文所述的方法)导致疾病或一种或多种疾病症状减轻。
术语“氨基酸”是指天然存在的氨基酸和合成氨基酸以及以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些以及稍后被修饰的那些，例如羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指与天然存在的氨基酸具有相同基本化学结构，即结合于氢的α碳、羧基、氨基和R基团的化合物，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。所述类似物具有修饰的R基团(例如正亮氨酸)或修饰的肽骨架，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指结构不同于氨基酸的一般性化学结构，但以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的化合物。术语“非天然存在的氨基酸”和“非天然氨基酸”是指不见于自然界中的氨基酸类似物、合成氨基酸和氨基酸模拟物。氨基酸模拟物和多肽模拟物的实例包括类肽、D-肽和β-肽。氨基酸可为包括额外部分，例如功能部分、治疗部分或可检测部分的修饰的氨基酸(天然或模拟物)。修饰的氨基酸可通过添加额外部分来在侧链中加以修饰。
氨基酸在本文中可通过它们的通常已知三字母符号或通过由IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的单字母符号来提及。同样地，核苷酸可通过它们的通常接受的单字母代码来提及。
20种氨基酸通常见于蛋白质中。那些氨基酸可基于它们的侧链的化学性质来分组成9个类别或9个组。用一个氨基酸残基取代同一类别或组内的另一氨基酸残基在本文中被称为“保守性”取代。可常常在蛋白质中进行保守性氨基酸取代而不显著改变蛋白质的构象或功能。用一个氨基酸残基取代来自不同类别或组的另一氨基酸残基在本文中被称为“非保守性”取代。相比之下，非保守性氨基酸取代倾向于改变蛋白质的构象和功能。
氨基酸分类的实例
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在一些实施方案中，保守性氨基酸取代包括用甘氨酸(G)、丙氨酸(A)、异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)和亮氨酸(L)中的任一个取代这些脂族氨基酸中的任何其它氨基酸；用丝氨酸(S)取代苏氨酸(T)，并且反之亦然；用天冬氨酸(D)取代谷氨酸(E)，并且反之亦然；用谷氨酰胺(Q)取代天冬酰胺(N)，并且反之亦然；用赖氨酸(K)取代精氨酸(R)，并且反之亦然；用苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W)取代这些芳族氨基酸中的任何其它氨基酸；以及用甲硫氨酸(M)取代半胱氨酸(C)，并且反之亦然。视特定氨基酸的环境以及它在蛋白质的三维结构中的作用而定，其它取代也可被视为是保守性的。举例来说，甘氨酸(G)和丙氨酸(A)可常常是可互换的，丙氨酸(A)和缬氨酸(V)也可如此。相对疏水性的甲硫氨酸(M)可常常与亮氨酸和异亮氨酸互换，并且有时与缬氨酸互换。赖氨酸(K)和精氨酸(R)常常在氨基酸残基的重要特征是它的电荷，并且这两种氨基酸残基的不同pK并不重要所处的位置中可互换。在特定环境中，其它变化可被视为是“保守性的”(参见例如BIOCHEMISTRY,在第13-15页,第2版Lubert Stryer编(Stanford University)；Henikoff等,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA(1992)89:10915-10919；Lei等,J.Biol.Chem.(1995)270(20):11882-11886)。
“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，并且意指氨基酸的任何肽连接链，而与长度或翻译后修饰无关。如下所指示，本文所述的多肽可为例如野生型蛋白质、野生型蛋白质的生物活性片段、或野生型蛋白质或片段的变体。本公开的变体可含有氨基酸取代、缺失或插入。取代可为保守性的或非保守性的。所述术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。当多肽包括氨基酸模拟物或修饰的氨基酸时，单体可通过不同于肽连接或是肽连接的衍生物的键加以连接。
在表达之后，可分离蛋白质。如应用于任何本文所述的蛋白质的术语“纯化”或“分离”是指多肽已与天然地伴随它的组分(例如蛋白质或其它天然存在的生物或有机分子)(例如表达蛋白质的细胞中的其它蛋白质、脂质和核酸)分离或从所述组分纯化。通常，当多肽占样品中总蛋白质的至少60(例如至少65、70、75、80、85、90、92、95、97或99)重量％时，它被纯化。
当蛋白质中的氨基酸残基占据所述蛋白质内与给定残基相同的基本结构位置时，它“对应”于所述给定残基。举例来说，当所选蛋白质中的所选残基相对于蛋白质的其余部分占据与指定残基相同的基本空间或其它结构关系时，所述所选残基对应于指定残基。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用活性剂以及有助于由受试者吸收，并且可被包括在本发明组合物中而不导致对患者的重大不利毒理学作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、标准盐水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer’s)、标准蔗糖、标准葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包覆剂、甜味剂、调味剂、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和着色剂等。可将所述制剂灭菌，并且必要时与不有害地与本发明化合物反应的助剂混合，所述助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等。本领域技术人员将认识到其它药物赋形剂适用于本发明中。
术语“制备”意图包括将活性化合物与作为载体的囊封物质一起配制，从而提供其中活性组分与或不与其它载体一起由载体包围(所述载体因此与活性组分缔合)的胶囊。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服施用的固体剂型。
如本文所用，术语“施用”意指口服施用，以栓剂形式施用，经表面接触，静脉内、胃肠外、腹膜内、肌肉内、病变内、鞘内、颅内、鼻内或皮下施用，或向受试者中植入缓慢释放装置，例如小型渗透泵。施用是通过任何途径来达成，包括胃肠外和经粘膜(例如经颊、舌下、经腭、经齿龈、经鼻、经阴道、经直肠或经皮)。胃肠外施用包括例如静脉内、肌肉内、小动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、室内和颅内。其它递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、经皮贴片等。就“共同施用”来说，其意指在施用一种或多种额外疗法(例如抗癌剂、抗自体免疫疾病药剂、抗炎性疾病药剂、抗神经变性疾病药剂、抗代谢疾病药剂、抗移植排斥药剂、抗真菌性感染药剂或长寿剂)的同时，就在所述施用之前，或就在所述施用之后施用本文所述的组合物。本发明化合物可单独施用或可共同施用于患者。共同施用意图包括个别地或以组合形式(超过一种化合物或药剂)同时或依序施用化合物。因此，当需要时，制剂也可与其它活性物质(例如用以降低代谢降解、增加前药的降解和释放药物、可检测剂)组合。本发明组合物可配制成涂敷棒、溶液、混悬液、乳液、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶状物、涂剂、粉剂和气雾剂，通过经表面途径来经皮递送。口服制剂包括适于由患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖衣片、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶剂、糖浆、浆液、混悬液等。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如水溶液或水/丙二醇溶液。本发明组合物可另外包括用以提供持续释放和/或舒适性的组分。所述组分包括高分子量阴离子拟粘液聚合物、胶凝性多糖和精细分散的药物载体基质。这些组分更加详细讨论于美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760中。这些专利的整个内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。本发明组合物也可以微球体形式递送以达成在体内缓慢释放。举例来说，微球体可通过真皮内注射在皮下缓慢释放的含有药物的微球体(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；以可生物降解和可注射的凝胶制剂形式(参见例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或以用于口服施用的微球体形式(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)来施用。在另一实施方案中，本发明组合物的制剂可通过使用与细胞膜融合或被胞吞的脂质体来递送，即通过采用连接于脂质体的结合细胞的表面膜蛋白受体，从而导致胞吞作用的受体配体。通过使用脂质体，特别是当脂质体表面携带对靶标细胞具有特异性，或另外优先针对特定器官的受体配体时，可使本发明组合物的递送在体内集中至靶标细胞中。(参见例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本发明组合物也可以纳米粒子形式递送。
由本发明提供的药物组合物包括其中以治疗有效量，即以有效实现它的预定目的的量含有活性成分(例如本文所述的化合物，包括各实施方案或各实施例)的组合物。有效用于特定应用的实际量将尤其取决于所治疗的病状。当在用以治疗疾病的方法中施用时，所述组合物将含有有效实现所需结果，例如降低、消除或减缓疾病症状(例如癌症、自体免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病、神经变性疾病、真菌性感染或移植排斥的症状)的进展的量的活性成分。确定本发明化合物的治疗有效量完全属于本领域技术人员的能力，尤其鉴于本文详细公开内容。
向哺乳动物施用的剂量和频率(单次或多次剂量)可视多种因素而变化，例如所述哺乳动物是否罹患另一疾病以及它的施用途径；接受者的身材、年龄、性别、健康状况、体重、身体质量指数和膳食；所治疗的疾病的症状(例如癌症或神经变性疾病的症状)的性质和程度、并行治疗的种类、由所治疗的疾病所致的并发症或其它健康相关问题。其它治疗方案或药剂可与申请人的发明的方法和化合物联合使用。调整和操作所确定剂量(例如频率和持续时间)完全属于本领域技术人员的能力。
对于任何本文所述的化合物，治疗有效量可最初由细胞培养测定加以确定。靶标浓度将为活性化合物的能够实现本文所述的方法的那些浓度，如使用本文所述或本领域中已知的方法所测量。
如本领域中所熟知，用于人中的治疗有效量也可由动物模型确定。举例来说，可配制用于人的剂量以实现已被发现在动物中有效的浓度。如上所述，可通过监测化合物有效性以及向上或向下调整剂量来调整人中的剂量。基于上述方法和其它方法调整剂量以在人中实现最大功效完全属于普通熟练技术人员的能力。
剂量可视患者的需求和所采用的化合物而变化。在本发明的情形下，向患者施用的剂量应足以随时间在患者中实现有益治疗响应。剂量的大小也将由任何不利副作用的存在性、性质和程度决定。确定适于特定情况的剂量属于从业者的技能。通常，治疗以小于化合物的最优剂量的较小剂量启始。此后，以小增量增加剂量直至达到在各情况下的最优效应。
剂量和间隔可个别地加以调整以提供施用化合物的对所治疗的特定临床适应症有效的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重性相称的治疗方案。
利用本文提供的教义，可计划不导致实质性毒性，而又有效治疗由特定患者显示的临床症状的有效防治性或治疗性治疗方案。这个计划应涉及通过考虑诸如以下的因素来细致选择活性化合物：化合物效能、相对生物可用度、患者体重、不利副作用的存在性和严重性、优选施用模式和所选药剂的毒性概况。
本文所述的化合物可彼此；与已知适用于治疗癌症、自体免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病、神经变性疾病、真菌性感染或移植排斥的其它活性剂；或与单独可不具有有效性，但可促进活性剂的功效的辅助剂组合使用。本文所述的化合物可与已知是长寿剂或抗衰老剂的其它活性剂组合使用。
在一些实施方案中，共同施用包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共同施用包括同时，近似同时(例如彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内)，或以任何顺序依序施用两种活性剂。在一些实施方案中，共同施用可通过共同配制，即制备包括两种活性剂的单一药物组合物来实现。在其它实施方案中，可单独配制活性剂。在另一实施方案中，活性剂和/或辅助剂可彼此连接或缀合。在一些实施方案中，本文所述的化合物可与针对癌症的治疗诸如放射或手术组合。
术语“特异性(或显著或选择性)结合”在涉及本文所述的化合物结合蛋白质或复合物(例如mTORC1)时是指在异质蛋白质和其它生物制剂群体存在下，确定存在所述蛋白质或复合物的结合反应。因此，在指定测定条件下，指定化合物结合特定蛋白质(mTOR)或复合物(例如mTORC1)，并且不大量结合存在于样品中的其它蛋白质或复合物(例如mTORC2)。化合物与mTORC1而非mTORC2特异性或显著或选择性结合可为相比于相同化合物在相同测定条件下结合mTORC2，以至少大1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、100000、200000、300000、400000、500000、600000、700000、800000、900000或1000000倍的亲和力结合mTORC1。
术语“mTOR”是指蛋白质“雷帕霉素机制性靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶)”或“哺乳动物雷帕霉素靶标”。术语“mTOR”可指人mTOR的核苷酸序列或蛋白质序列(例如Entrez 2475、Uniprot P42345、RefSeq NM_004958或RefSeq NP_004949)(SEQ ID NO:1)。术语“mTOR”包括野生型形式的核苷酸序列或蛋白质以及其任何突变体。在一些实施方案中，“mTOR”是野生型mTOR。在一些实施方案中，“mTOR”是一种或多种突变形式。术语“mTOR”XYZ是指突变mTOR的核苷酸序列或蛋白质，其中mTOR的通常在野生型中具有X氨基酸的Y编号氨基酸改为在突变体中具有Z氨基酸。在各实施方案中，mTOR是人mTOR。在各实施方案中，mTOR具有对应于参照编号GI:206725550的核苷酸序列(SEQ ID NO:2)。在各实施方案中，mTOR具有对应于RefSeq NM_004958.3的核苷酸序列(SEQ ID NO:2)。在各实施方案中，mTOR具有对应于参照编号GI:4826730的蛋白质序列(SEQ ID NO:1)。在各实施方案中，mTOR具有对应于RefSeqNP_004949.1的蛋白质序列(SEQ ID NO:1)。在各实施方案中，mTOR具有以下氨基酸序列：
Figure BDA0003235909170000171
在各实施方案中，mTOR是突变mTOR。在各实施方案中，突变mTOR与不与野生型mTOR相关的疾病相关。在各实施方案中，相较于以上序列，mTOR包括至少一个氨基酸突变(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个突变)。
术语“mTORC1”是指包括mTOR和Raptor(mTOR的调控相关蛋白质)的蛋白质复合物。mTORC1也可包括MLST8(具有SEC13蛋白的哺乳动物致死因子8)、PRAS40和/或DEPTOR。mTORC1可充当营养/能量/氧化还原感测体和蛋白质合成的调控剂。术语“mTORC1路径”或“mTORC1信号转导路径”是指包括mTORC1的细胞路径。mTORC1路径包括在mTORC1的上游和下游的路径组分。mTORC1路径是通过调节mTORC1活性来调节的信号传导路径。在各实施方案中，mTORC1路径是通过调节mTORC1活性，而非通过调节mTORC2活性来调节的信号传导路径。在各实施方案中，mTORC1路径是通过调节mTORC1活性比通过调节mTORC2活性在更大程度上来调节的信号传导路径。
术语“mTORC2”是指包括mTOR和RICTOR(mTOR的雷帕霉素不敏感性伴侣)的蛋白质复合物。mTORC2也可包括GβL、mSIN1(哺乳动物应激活化的蛋白质激酶相互作用蛋白1)、Protor 1/2、DEPTOR、TTI1和/或TEL2。mTORC2可调控细胞代谢和细胞骨架。术语“mTORC2路径”或“mTORC2信号转导路径”是指包括mTORC2的细胞路径。mTORC2路径包括在mTORC2的上游和下游的路径组分。mTORC2路径是通过调节mTORC2活性来调节的信号传导路径。在各实施方案中，mTORC2路径是通过调节mTORC2活性，而非通过调节mTORC1活性来调节的信号传导路径。在各实施方案中，mTORC2路径是通过调节mTORC2活性比通过调节mTORC1活性在更大程度上来调节的信号传导路径。
术语“雷帕霉素”或“西罗莫司(sirolimus)”是指由细菌吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环内酯。雷帕霉素可阻止T细胞和B细胞的活化。雷帕霉素具有IUPAC名称(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氢-9,27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-环氧基-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]-氧杂氮杂环三十一碳因(oxaazacyclohentriacontine)-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-五酮。雷帕霉素具有CAS编号53123-88-9。雷帕霉素可合成(例如通过化学合成)产生，或通过使用不包括使用吸水链霉菌的产生方法来产生。
“类似物”根据它在化学和生物学内的平常普通含义使用，并且是指在结构上类似于另一化合物(即所谓“参照”化合物)，但在组成方面不同，例如在一个原子被不同元素的原子置换的方面，或在存在特定官能团，或一个官能团被另一官能团置换，或参照化合物(包括其异构体)的一个或多个手性中心的绝对立体化学的方面不同的化合物。因此，类似物是在功能和外观方面而非在结构或来源方面与参照化合物类似或相当的化合物。
术语“雷帕霉素类似物”或“雷帕类似物(rapalog)”是指雷帕霉素的类似物或衍生物(例如前药)。雷帕霉素类似物的实例包括但不限于地佛莫司(AP23573、MK-8669、地磷莫司)、坦罗莫司(CCI-779)、ABT478和依维莫司(everolimus)(RAD001)。在各实施方案中，雷帕霉素类似物包括雷帕霉素的酯、醚、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺酸酯、肟、腙或羟胺。在各实施方案中，雷帕霉素类似物包括其中雷帕霉素上的官能团已被改性(例如通过还原或氧化，用亲核试剂置换)的雷帕霉素。在各实施方案中，雷帕霉素类似物包括雷帕霉素的代谢物(例如去甲基雷帕霉素衍生物)或线性雷帕霉素(例如闭联雷帕霉素，如美国专利号5,252,579中所述)。在各实施方案中，雷帕霉素类似物包括O-去甲基雷帕霉素、去甲基雷帕霉素或去甲氧基雷帕霉素(例如如WO 2006/095185、美国专利号6,358,969中所述)。在各实施方案中，雷帕霉素类似物包括雷帕霉素的酯衍生物或醚衍生物，包括烷基酯(美国专利号4,316,885)；氨基烷基酯(美国专利号4,650,803)；氟化酯(美国专利号5,100,883)；酰胺酯(美国专利号5,118,677)；氨基甲酸酯(美国专利号5,118,678；5,411,967；5,480,989；5,480,988；5,489,680)；氨基氨基甲酸酯(美国专利号5,463,048)；甲硅烷基醚(美国专利号5,120,842)；氨基酯(美国专利号5,130,307)；缩醛；氨基二酯(美国专利号5,162,333)；磺酸酯和硫酸酯(美国专利号5,177,203)；酯(美国专利号5,221,670)；烷氧基酯(美国专利号5,233,036)；O-芳基醚、-烷基醚、-烯基醚和-炔基醚(美国专利号5,258,389)；碳酸酯(美国专利号5,260,300)；芳基羰基和烷氧基羰基氨基甲酸酯(美国专利号5,262,423)；氨基甲酸酯(美国专利号5,302,584)；羟基酯(美国专利号5,362,718)；位阻化酯(美国专利号5,385,908)；杂环酯(美国专利号5,385,909)；偕二取代的酯(美国专利号5,385,910)；氨基烷酸酯(美国专利号5,389,639)；磷酰基氨基甲酸酯(美国专利号5,391,730)；位阻化N-氧化物酯(美国专利号5,491,231)；生物素酯(美国专利号5,504,091)；O-烷基醚(美国专利号5,665,772)；和PEG酯(美国专利号5,780,462)；全都是雷帕霉素的衍生物。在各实施方案中，雷帕霉素类似物包括雷帕霉素的酯、肟、腙、醚或羟胺衍生物，包括美国专利号5,256,790、5,373,014、5,378,836、5,023,264、5,563,145和5,023,263中所述的那些。在各实施方案中，雷帕霉素类似物包括与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42-酯(美国专利号5,362,718)、42-Q-(2-羟基)乙基雷帕霉素(美国专利号5,665,772)和42-表-四唑基雷帕霉素、或美国专利号3,929,992、5,362,718和6,277,983中所述的那些(例如位置42对应于实施例表格中所示的位置40)。在各实施方案中，雷帕霉素类似物包括取代的雷帕霉素，例如40-O取代的雷帕霉素，例如如US 5,258,389、WO 94/09010、WO 92/05179、US 5,118,677、US5,118,678、US 5,100,883、US 5,151,413、US 5,120,842、WO 93/11130、WO 94/02136、WO94/02485或WO 95/14023中所述。在各实施方案中，雷帕霉素类似物包括16-O取代的雷帕霉素，例如如WO 94/02136、WO 95/16691或WO 96/41807中所公开。在各实施方案中，雷帕霉素类似物包括32-氢化雷帕霉素，例如如WO 96/41807或US 5 256 790中所述。在各实施方案中，雷帕霉素类似物包括32-脱氧代基雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脱氧代基雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素或40-0-(2-羟乙基)-雷帕霉素。在各实施方案中，雷帕霉素类似物包括40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸]-雷帕霉素酯(也称为CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)、32-脱氧代基雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素或TAFA-93。上述公布、专利和申请出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
术语“活性位点mTOR抑制剂”是指抑制mTOR的活性(例如激酶活性)，并且结合mTOR的活性位点(例如ATP结合位点，与ATP结合位点重叠，阻断ATP到达mTOR的ATP结合位点)的化合物。活性位点mTOR抑制剂的实例包括但不限于INK128、PP242、PP121、MLN0128、AZD8055、AZD2014、NVP-BEZ235、BGT226、SF1126、拓瑞1、拓瑞2、WYE 687、WYE 687盐(例如盐酸盐)、PF04691502、PI-103、CC-223、OSI-027、XL388、KU-0063794、GDC-0349和PKI-587。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是asTORi。
术语“FKBP”是指蛋白质肽基-脯氨酰基顺式-反式异构酶。对于FKBP的非限制性实例，参见Cell Mol Life Sci.2013年9月；70(18):3243-75。在各实施方案中，“FKBP”是指“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP1A”。在各实施方案中，“FKBP”是指人蛋白质。术语“FKBP”中包括野生型和突变形式的蛋白质。在各实施方案中，“FKBP”是指野生型人蛋白质。在各实施方案中，“FKBP”是指野生型人核酸。在各实施方案中，FKBP是突变FKBP。在各实施方案中，突变FKBP与不与野生型FKBP相关的疾病相关。在各实施方案中，相较于野生型FKBP，FKBP包括至少一个氨基酸突变(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个突变)。
术语“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP1A”是指蛋白质“肽基-脯氨酰基顺式-反式异构酶FKBP1A”。在各实施方案中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP1A”是指人蛋白质。术语“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP1A”中包括野生型和突变形式的蛋白质。在各实施方案中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP1A”是指与Entrez Gene 2280、OMIM 186945、UniProtP62942和/或RefSeq(蛋白质)NP_000792相关的蛋白质(SEQ ID NO:3)。在各实施方案中，就在以上的参照编号是指截至本申请的申请日期所知的蛋白质和相关核酸。在各实施方案中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP1A”是指野生型人蛋白质。在各实施方案中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP1A”是指野生型人核酸。在各实施方案中，FKBP-12是突变FKBP-12。在各实施方案中，突变FKBP-12与不与野生型FKBP-12相关的疾病相关。在各实施方案中，相较于野生型FKBP-12，FKBP-12包括至少一个氨基酸突变(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个突变)。在各实施方案中，FKBP-12具有对应于参照编号GI:206725550的蛋白质序列。在各实施方案中，FKBP-12具有对应于RefSeq NP_000792.1的蛋白质序列(SEQ ID NO:3)。
术语“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”是指蛋白质“真核翻译起始因子4E结合蛋白1”。在各实施方案中，“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”是指人蛋白质。术语“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”中包括野生型和突变形式的蛋白质。在各实施方案中，“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”是指与Entrez Gene 1978、OMIM 602223、UniProt Q13541和/或RefSeq(蛋白质)NP_004086相关的蛋白质(SEQ ID NO:4)。在各实施方案中，就在以上的参照编号是指截至本申请的申请日期所知的蛋白质和相关核酸。在各实施方案中，“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”是指野生型人蛋白质。在各实施方案中，“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”是指野生型人核酸。在各实施方案中，4EBP1是突变4EBP1。在各实施方案中，突变4EBP1与不与野生型4EBP1相关的疾病相关。在各实施方案中，相较于野生型4EBP1，4EBP1包括至少一个氨基酸突变(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个突变)。在各实施方案中，4EBP1具有对应于参照编号GI:4758258的蛋白质序列。在各实施方案中，4EBP1具有对应于RefSeq NP_004086.1的蛋白质序列(SEQ ID NO:4)。
术语“Akt”是指诸如葡萄糖代谢、凋亡、增殖和其它功能的细胞过程中涉及的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白质激酶，也称为“蛋白质激酶B”(PKB)或“Akt1”。在各实施方案中，“Akt”或“Akt1”或“PKB”是指人蛋白质。术语“Akt”或“Akt1”或“PKB”中包括野生型和突变形式的蛋白质。在各实施方案中，“Akt”或“Akt1”或“PKB”是指与Entrez Gene 207、OMIM164730、UniProt P31749和/或RefSeq(蛋白质)NP_005154相关的蛋白质(SEQ ID NO:5)。在各实施方案中，就在以上的参照编号是指截至本申请的申请日期所知的蛋白质和相关核酸。在各实施方案中，“Akt”或“Akt1”或“PKB”是指野生型人蛋白质。在各实施方案中，“Akt”或“Akt1”或“PKB”是指野生型人核酸。在各实施方案中，Akt是突变Akt。在各实施方案中，突变Akt与不与野生型Akt相关的疾病相关。在各实施方案中，相较于野生型Akt，Akt包括至少一个氨基酸突变(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个突变)。在各实施方案中，Akt具有对应于参照编号GI:62241011的蛋白质序列。在各实施方案中，Akt具有对应于RefSeq NP_005154.2的蛋白质序列(SEQ ID NO:5)。
术语“长寿”根据它的平常普通含义使用，并且是指长久寿命或预期寿命延长超过平均预期寿命。“长寿剂”是相较于在不存在药剂下受试者的预期寿命，能够延长所述受试者的预期寿命的所述药剂(例如如本文所述的组合物)(Lamming,D.W.等(2012).Science(New York,NY),335(6076),1638–1643.；McCormick,M.A.等(2011).PhilosophicalTransactions of the Royal Society B:Biological Sciences,366(1561))。长寿剂可能够在受试者中诱导一种或多种抗衰老作用，其中衰老作用是通常见于类似受试者中的衰老情况或症状。
如本文所用，术语“约”意指本领域普通技术人员将合理视为与指定值类似的包括指定值的一定范围的值。在各实施方案中，在使用本领域中通常可接受的测量的情况下，约意指在标准偏差内。在各实施方案中，约意指延伸至指定值的+/-10％的范围。在各实施方案中，约意指指定值。
A.化合物和组合物
在一方面，提供一种化合物，其包括共价结合于单价雷帕霉素或单价雷帕霉素类似物的单价活性位点mTOR抑制剂。
在各实施方案中，二价接头使单价活性位点mTOR抑制剂(活性位点mTOR抑制剂部分)结合于单价雷帕霉素(雷帕霉素部分)或单价雷帕霉素类似物(雷帕霉素类似物部分)。二价接头可在能够被改性以包括接头的位置处键合于雷帕霉素或雷帕霉素类似物。举例来说，接头可在位置10、16、27、28、39或40以及其它位置(如就在以下的图中所指示)处键合于雷帕霉素或雷帕霉素类似物。在各实施方案中，接头键合于雷帕霉素或雷帕霉素类似物的位置10。在各实施方案中，接头键合于雷帕霉素或雷帕霉素类似物的位置16。在各实施方案中，接头键合于雷帕霉素或雷帕霉素类似物的位置27。在各实施方案中，接头键合于雷帕霉素或雷帕霉素类似物的位置28。在各实施方案中，接头键合于雷帕霉素或雷帕霉素类似物的位置39。在各实施方案中，接头键合于雷帕霉素或雷帕霉素类似物的位置40。
Figure BDA0003235909170000201
在各实施方案中，二价接头的长度是至少约或约
Figure BDA0003235909170000202
(例如长度是至少约或约5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或
Figure BDA00032359091700002030
)。在各实施方案中，二价接头是至少约或约5个亚甲基(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个亚甲基)的长度。在各实施方案中，二价接头是至少约或约11个亚甲基(例如至少约或约11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个亚甲基)的长度。在各实施方案中，二价接头是至少约或约27个亚甲基(例如27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个亚甲基)的长度。在各实施方案中，二价接头的长度是约5至
Figure BDA0003235909170000203
在各实施方案中，二价接头的长度是约6至
Figure BDA0003235909170000204
在各实施方案中，二价接头的长度是约7至
Figure BDA0003235909170000205
在各实施方案中，二价接头的长度是约9至
Figure BDA0003235909170000206
在各实施方案中，二价接头的长度是约11至
Figure BDA0003235909170000207
在各实施方案中，二价接头的长度是约13至
Figure BDA0003235909170000208
在各实施方案中，二价接头的长度是约15至
Figure BDA0003235909170000209
在各实施方案中，二价接头的长度是约20至
Figure BDA00032359091700002010
在各实施方案中，二价接头的长度是约24至
Figure BDA00032359091700002011
在各实施方案中，二价接头的长度是约28至
Figure BDA00032359091700002012
在各实施方案中，二价接头的长度是约5至
Figure BDA00032359091700002013
在各实施方案中，二价接头的长度是约5至
Figure BDA00032359091700002014
在各实施方案中，二价接头的长度是约5至
Figure BDA00032359091700002015
在各实施方案中，二价接头的长度是约5至
Figure BDA00032359091700002016
在各实施方案中，二价接头的长度是约5至
Figure BDA00032359091700002017
在各实施方案中，二价接头的长度是约5至
Figure BDA00032359091700002018
在各实施方案中，二价接头的长度是约5至
Figure BDA00032359091700002019
在各实施方案中，二价接头的长度是约5至
Figure BDA00032359091700002020
在各实施方案中，二价接头的长度是约5至
Figure BDA00032359091700002021
在各实施方案中，二价接头的长度是约7至
Figure BDA00032359091700002022
在各实施方案中，二价接头的长度是约9至
Figure BDA00032359091700002023
在各实施方案中，二价接头的长度是约11至
Figure BDA00032359091700002024
在各实施方案中，二价接头的长度是约13至
Figure BDA00032359091700002025
在各实施方案中，二价接头的长度是约15至
Figure BDA00032359091700002026
在各实施方案中，二价接头的长度是约15至
Figure BDA00032359091700002027
在各实施方案中，二价接头的长度是约15至
Figure BDA00032359091700002028
在各实施方案中，二价接头的长度是至少约或约
Figure BDA00032359091700002029
(例如长度是至少约或约32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或
Figure BDA00032359091700002031
)。在各实施方案中，二价接头是至少约或约27个亚甲基的长度。在各实施方案中，二价接头的长度是约32至
Figure BDA00032359091700002044
在各实施方案中，二价接头的长度是约33至
Figure BDA00032359091700002032
在各实施方案中，二价接头的长度是约34至
Figure BDA00032359091700002033
在各实施方案中，二价接头的长度是约35至
Figure BDA00032359091700002034
在各实施方案中，二价接头的长度是约36至
Figure BDA00032359091700002035
在各实施方案中，二价接头的长度是约37至
Figure BDA00032359091700002036
在各实施方案中，二价接头的长度是约38至
Figure BDA00032359091700002037
在各实施方案中，二价接头的长度是约39至
Figure BDA00032359091700002038
在各实施方案中，二价接头的长度是约40至
Figure BDA00032359091700002039
在各实施方案中，二价接头的长度是约41至
Figure BDA00032359091700002040
在各实施方案中，二价接头的长度是约42至
Figure BDA00032359091700002041
在各实施方案中，二价接头的长度是约32至
Figure BDA00032359091700002042
在各实施方案中，二价接头的长度是约32至
Figure BDA00032359091700002043
在各实施方案中，二价接头的长度是约32至
Figure BDA0003235909170000211
在各实施方案中，二价接头的长度是约32至
Figure BDA0003235909170000212
在各实施方案中，二价接头的长度是约32至
Figure BDA0003235909170000213
在各实施方案中，二价接头的长度是约32至
Figure BDA0003235909170000214
在各实施方案中，二价接头的长度是约32至
Figure BDA0003235909170000215
在各实施方案中，二价接头的长度是约32至
Figure BDA0003235909170000216
在各实施方案中，二价接头的长度是约32至
Figure BDA0003235909170000217
在各实施方案中，二价接头的长度是约34至
Figure BDA0003235909170000218
在各实施方案中，二价接头的长度是约36至
Figure BDA0003235909170000219
在各实施方案中，二价接头的长度是约38至
Figure BDA00032359091700002110
在各实施方案中，二价接头的长度是约40至
Figure BDA00032359091700002111
在各实施方案中，二价接头的长度是约42至
Figure BDA00032359091700002112
在各实施方案中，二价接头的长度是约44至
Figure BDA00032359091700002113
在各实施方案中，二价接头的长度是约46至
Figure BDA00032359091700002114
在各实施方案中，二价接头的长度是约48至
Figure BDA00032359091700002115
在各实施方案中，二价接头的长度是约50至
Figure BDA00032359091700002116
接头的指定长度是所述接头的末端(即连接于分子的由所述接头连接的两个部分的末端或终端)之间的贯穿空间距离，其中当所述接头充分伸展时测量所述接头的长度，并且其中所述接头终端相隔它们可在溶液中天然存在的最远距离(即所述接头的所述末端之间的最长距离，其中所述接头采用遵循化学原则可允许的构象、键长和键角)，(例如不采用非天然键长、非允许或非优选键角、或所述接头的不同组分的高能量非优选或非天然相互作用)。在各实施方案中，当包括在如本文(例如方面、实施方案、实施例、图、表、权利要求)所述的化合物中时测量接头长度。应了解接头可采用小于用于定义接头长度的充分伸展构象的贯穿空间距离(例如在溶液中，当结合于mTORC1时，当结合于mTOR时)。
在各实施方案中，接头是可水解接头(例如在溶液中)。在各实施方案中，接头是非可水解接头(例如在溶液中)。在各实施方案中，接头可由酶(例如水解酶、蛋白酶、细胞色素)裂解。在各实施方案中，接头不可由酶(例如在正常细胞条件下)裂解。在各实施方案中，接头是聚乙二醇接头。在各实施方案中，接头是亲水性的。在各实施方案中，接头是疏水性的。在各实施方案中，接头包括二硫键。在各实施方案中，接头包括腙键。在各实施方案中，接头包括酯。在各实施方案中，接头包括磺酰基。在各实施方案中，接头包括硫醚。在各实施方案中，接头包括次膦酸酯。在各实施方案中，接头包括烷基肟键。在各实施方案中，接头包括一个或多个氨基酸。在各实施方案中，接头由氨基酸组成。在各实施方案中，接头包括氨基酸类似物。在各实施方案中，接头包括氨基酸模拟物。在各实施方案中，接头是本领域中已知用于使抗体连接于药剂的接头(例如抗体药物缀合物)。在各实施方案中，接头是如由Greg T.Hermanson所著的Bioconjugate Techniques(第2版)(2008)中所述的接头，所述书籍出于所有目的以引用的方式整体并入本文。在各实施方案中，接头是如Flygare JA,Pillow TH,Aristoff P.,Antibody-drug conjugates for the treatment ofcancer.Chemical Biology and Drug Design.2013年1月；81(1):113-21中所述的接头，所述文献出于所有目的以引用的方式整体并入本文。在各实施方案中，接头是如DrachmanJG,Senter PD.,Antibody-drug conjugates:the chemistry behind empoweringantibodies to fight cancer.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2013；2013:306-10中所述的接头，所述文献出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
在各实施方案中，化合物包括共价结合于单价活性位点mTOR抑制剂和单价雷帕霉素或单价雷帕霉素类似物的二价接头。在各实施方案中，化合物包括直接共价结合于单价活性位点mTOR抑制剂以及直接共价结合于单价雷帕霉素或单价雷帕霉素类似物的二价接头。
在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是asTORi。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是INK128。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是PP242。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是PP121。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是MLN0128。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是AZD8055。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是AZD2014。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是NVP-BEZ235。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是BGT226。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是SF1126。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是拓瑞1。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是拓瑞2。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是WYE 687。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是WYE 687盐(例如盐酸盐)。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是PF04691502。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是PI-103、CC-223。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是OSI-027、XL388。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是KU-0063794。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是GDC-0349。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是PKI-587。当包括在本文所述的化合物中时，以上以及本文其它地方所述的活性位点mTOR抑制剂应被理解为是单价形式的所述活性位点mTOR抑制剂。
在各实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003235909170000221
其中L1如本文所述并可键合于环中任何原子(L1是浮动取代基)，并且R100是单价活性位点mTOR抑制剂。
在各实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003235909170000222
其中L1如本文所述并可键合于环中任何原子(L1是浮动取代基)，并且R100是单价活性位点mTOR抑制剂。
在各实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003235909170000223
其中L1如本文所述并可键合于环中任何原子(L1是浮动取代基)，并且R100是单价活性位点mTOR抑制剂。
在各实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003235909170000231
其中L1如本文所述并可键合于环中任何原子(L1是浮动取代基)，并且R100是单价活性位点mTOR抑制剂。
R100是单价活性位点mTOR抑制剂。在各实施方案中，R100是
Figure BDA0003235909170000232
其中W1、W2、W3、W4和R3如本文所述。在各实施方案中，R100是
Figure BDA0003235909170000233
其中W1、W2、W3、W4和R3如本文所述。在各实施方案中，R100是
Figure BDA0003235909170000234
其中R3和R12如本文所述。在各实施方案中，R100是
Figure BDA0003235909170000235
其中R3、R11和R12如本文所述。在各实施方案中，R100是
Figure BDA0003235909170000236
其中R3如本文所述。在各实施方案中，R100是
Figure BDA0003235909170000237
其中R3和R11如本文所述。在各实施方案中，R100是
Figure BDA0003235909170000241
其中R3、R11和R12如本文所述。在各实施方案中，R100是
Figure BDA0003235909170000242
其中R3和R12如本文所述。
在各实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003235909170000243
其中W1、W2、W3、W4、L1、Y和R3如本文所述。
在各实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003235909170000244
其中L1、Y和R100如本文所述。
在各实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003235909170000251
其中L1、Y、R3和R11如本文所述。
在各实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003235909170000252
其中L1、Y、R3、W1和R12如本文所述。
在各实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003235909170000253
其中L1、Y、R3、W1和W4如本文所述。
L1是如本文所述的二价接头。W1是N或CR11。W2是N，并且W3是C，或替代地，W2是C，并且W3是N。W4是N或CR12。Y是O或NR13。R3是氢、氧代基、卤素、-CX3、-CN、-SO2Cl、-SOnR10、-SOvNR7R8、–NHNH2、–ONR7R8、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR7R8、-OR10、-NR7SO2R10、-NR7C＝(O)R9、-NR7C(O)OR9、-NR7OR9、-OCX3、-OCHX2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。键合于相同氮原子的R7和R8取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。变量m和v独立地是1或2。变量n独立地是0至4的整数。变量X独立地是–Cl、-Br、-I或-F。在各实施方案中，L1是包括一个或多个氨基酸的二价接头。在各实施方案中，L1是由氨基酸组成的二价接头(即肽基接头)。在各实施方案中，L1是包括氨基酸类似物的二价接头(例如肽基接头)。在各实施方案中，L1是包括氨基酸模拟物的二价接头(例如肽基接头)。在各实施方案中，L1是由氨基酸类似物组成的二价接头(在本文中也称为肽基类似物接头)。在各实施方案中，L1是由氨基酸模拟物组成的二价接头(在本文中也称为肽基模拟物接头)。
在各实施方案中，W1是N。在各实施方案中，W1是CR11。在各实施方案中，W2是N，并且W3是C。在各实施方案中，W2是C，并且W3是N。在各实施方案中，W4是N。在各实施方案中，W4是CR12。在各实施方案中，Y是O。在各实施方案中，Y是NR13。在各实施方案中，W1是CH。在各实施方案中，W4是CH。在各实施方案中，Y是NH。
在各实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003235909170000261
其中W1是N或CH。在各实施方案中，W1是N。在各实施方案中，W1是CH。
在各实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003235909170000262
在各实施方案中，R3独立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在各实施方案中，R3独立地是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在各实施方案中，R3独立地是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在各实施方案中，R3独立地是取代或未取代的稠环芳基或取代或未取代的稠环杂芳基。在各实施方案中，R3独立地是取代或未取代的稠环杂芳基。在各实施方案中，R3独立地是取代的稠环杂芳基。
在各实施方案中，R3是
Figure BDA0003235909170000271
R20如本文所述。环A是芳基(例如苯基、二苯基或稠环芳基)或杂芳基(例如单环杂芳基或稠环杂芳基)。环A可为本文所述的R3的实施方案中的任何芳基或杂芳基环(例如苯并噁唑基、吲哚基、苯基或萘基)。符号z3是0至7的整数。在各实施方案中，z3是0。在各实施方案中，z3是1。在各实施方案中，z3是2。在各实施方案中，z3是3。在各实施方案中，z3是4。在各实施方案中，z3是5。在各实施方案中，z3是6。在各实施方案中，z3是7。
在各实施方案中，R3独立地是取代的苯并噁唑基、取代的嘧啶基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吲哚基、取代的苯并噁二唑基、取代的苯并间二氧杂环戊烯基、取代的苯并二噁烷基、取代的硫杂萘烷基、取代的吡咯并吡啶基、取代的吲唑基、取代的喹啉基、取代的喹喔啉基、取代的吡啶并吡嗪基、取代的喹唑啉酮基、取代的苯并异噁唑基、取代的咪唑并吡啶基、取代的苯并呋喃基、取代的苯并噻吩基、取代的苯基、取代的萘基、取代的联苯基、取代的吡咯基、取代的吡唑基、取代的咪唑基、取代的吡嗪基、取代的噁唑基、取代的异噁唑基、取代的噻唑基、取代的呋喃基噻吩基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的苯并噻唑基、取代的嘌呤基、取代的苯并咪唑基、取代的异喹啉基、取代的噻二唑基、取代的噁二唑基、取代的吡咯基、取代的二唑基、取代的三唑基、取代的四唑基、取代的苯并噻二唑基、取代的异噻唑基、取代的吡唑并嘧啶基、取代的吡咯并嘧啶基、取代的苯并三唑基或取代的喹啉基。在各实施方案中，R3独立地是取代的苯并噁唑基。
在各实施方案中，R3独立地是取代的苯并噁唑基。在各实施方案中，R3是取代的嘧啶基。在各实施方案中，R3是取代的噻吩基。在各实施方案中，R3是取代的呋喃基。在各实施方案中，R3是取代的吲哚基。在各实施方案中，R3是取代的苯并噁二唑基。在各实施方案中，R3是取代的苯并间二氧杂环戊烯基。在各实施方案中，R3是取代的苯并二噁烷基。在各实施方案中，R3是取代的硫杂萘烷基。在各实施方案中，R3是取代的吡咯并吡啶基。在各实施方案中，R3是取代的吲唑基。在各实施方案中，R3是取代的喹啉基。在各实施方案中，R3是取代的喹喔啉基。在各实施方案中，R3是取代的吡啶并吡嗪基。在各实施方案中，R3是取代的喹唑啉酮基。在各实施方案中，R3是取代的苯并异噁唑基。在各实施方案中，R3是取代的咪唑并吡啶基。在各实施方案中，R3是取代的苯并呋喃基。在各实施方案中，R3是取代的苯并噻吩基。在各实施方案中，R3是取代的苯基。在各实施方案中，R3是取代的萘基。在各实施方案中，R3是取代的联苯基.在各实施方案中，R3是取代的吡咯基。在各实施方案中，R3是取代的吡唑基。在各实施方案中，R3是取代的咪唑基。在各实施方案中，R3是取代的吡嗪基。在各实施方案中，R3是取代的噁唑基。在各实施方案中，R3是取代的异噁唑基。在各实施方案中，R3是取代的噻唑基。在各实施方案中，R3是取代的呋喃基噻吩基。在各实施方案中，R3是取代的吡啶基。在各实施方案中，R3是取代的嘧啶基。在各实施方案中，R3是取代的苯并噻唑基。在各实施方案中，R3是取代的嘌呤基。在各实施方案中，R3是取代的苯并咪唑基。在各实施方案中，R3是取代的异喹啉基。在各实施方案中，R3是取代的噻二唑基。在各实施方案中，R3是取代的噁二唑基。在各实施方案中，R3是取代的吡咯基。在各实施方案中，R3是取代的二唑基。在各实施方案中，R3是取代的三唑基。在各实施方案中，R3是取代的四唑基。在各实施方案中，R3是取代的苯并噻二唑基。在各实施方案中，R3是取代的异噻唑基。在各实施方案中，R3是取代的吡唑并嘧啶基。在各实施方案中，R3是取代的吡咯并嘧啶基。在各实施方案中，R3是取代的苯并三唑基。在各实施方案中，R3是取代的喹啉基。在各实施方案中，R3独立地是取代的苯并噁唑基。
在各实施方案中，R3独立地是未取代的苯并噁唑基。在各实施方案中，R3是未取代的嘧啶基。在各实施方案中，R3是未取代的噻吩基。在各实施方案中，R3是未取代的呋喃基。在各实施方案中，R3是未取代的吲哚基。在各实施方案中，R3是未取代的苯并噁二唑基。在各实施方案中，R3是未取代的苯并间二氧杂环戊烯基。在各实施方案中，R3是未取代的苯并二噁烷基。在各实施方案中，R3是未取代的硫杂萘烷基。在各实施方案中，R3是未取代的吡咯并吡啶基。在各实施方案中，R3是未取代的吲唑基。在各实施方案中，R3是未取代的喹啉基。在各实施方案中，R3是未取代的喹喔啉基。在各实施方案中，R3是未取代的吡啶并吡嗪基。在各实施方案中，R3是未取代的喹唑啉酮基。在各实施方案中，R3是未取代的苯并异噁唑基。在各实施方案中，R3是未取代的咪唑并吡啶基。在各实施方案中，R3是未取代的苯并呋喃基。在各实施方案中，R3是未取代的苯并噻吩基。在各实施方案中，R3是未取代的苯基。在各实施方案中，R3是未取代的萘基。在各实施方案中，R3是未取代的联苯基.在各实施方案中，R3是未取代的吡咯基。在各实施方案中，R3是未取代的吡唑基。在各实施方案中，R3是未取代的咪唑基。在各实施方案中，R3是未取代的吡嗪基。在各实施方案中，R3是未取代的噁唑基。在各实施方案中，R3是未取代的异噁唑基。在各实施方案中，R3是未取代的噻唑基。在各实施方案中，R3是未取代的呋喃基噻吩基。在各实施方案中，R3是未取代的吡啶基。在各实施方案中，R3是未取代的嘧啶基。在各实施方案中，R3是未取代的苯并噻唑基。在各实施方案中，R3是未取代的嘌呤基。在各实施方案中，R3是未取代的苯并咪唑基。在各实施方案中，R3是未取代的异喹啉基。在各实施方案中，R3是未取代的噻二唑基。在各实施方案中，R3是未取代的噁二唑基。在各实施方案中，R3是未取代的吡咯基。在各实施方案中，R3是未取代的二唑基。在各实施方案中，R3是未取代的三唑基。在各实施方案中，R3是未取代的四唑基。在各实施方案中，R3是未取代的苯并噻二唑基。在各实施方案中，R3是未取代的异噻唑基。在各实施方案中，R3是未取代的吡唑并嘧啶基。在各实施方案中，R3是未取代的吡咯并嘧啶基。在各实施方案中，R3是未取代的苯并三唑基。在各实施方案中，R3是未取代的喹啉基。在各实施方案中，R3独立地是未取代的苯并噁唑基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R3独立地是氢、氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R20取代或未取代的烷基、R20取代或未取代的杂烷基、R20取代或未取代的环烷基、R20取代或未取代的杂环烷基、R20取代或未取代的芳基或R20取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R3被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、-OH和-NH2。在一些实施方案中，R3是取代的杂芳基，诸如苯并噁唑基或苯并噻唑基。在一些实施方案中，R3是杂芳基，诸如苯并噁唑基或苯并噻唑基，被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、-OH和-NH2。
在各实施方案中，R3独立地是R20取代的苯并噁唑基、R20取代的嘧啶基、R20取代的噻吩基、R20取代的呋喃基、R20取代的吲哚基、R20取代的苯并噁二唑基、R20取代的苯并间二氧杂环戊烯基、R20取代的苯并二噁烷基、R20取代的硫杂萘烷基、R20取代的吡咯并吡啶基、R20取代的吲唑基、R20取代的喹啉基、R20取代的喹喔啉基、R20取代的吡啶并吡嗪基、R20取代的喹唑啉酮基、R20取代的苯并异噁唑基、R20取代的咪唑并吡啶基、R20取代的苯并呋喃基、R20取代的苯并噻吩基、R20取代的苯基、R20取代的萘基、R20取代的联苯基、R20取代的吡咯基、R20取代的吡唑基、R20取代的咪唑基、R20取代的吡嗪基、R20取代的噁唑基、R20取代的异噁唑基、R20取代的噻唑基、R20取代的呋喃基噻吩基、R20取代的吡啶基、R20取代的嘧啶基、R20取代的苯并噻唑基、R20取代的嘌呤基、R20取代的苯并咪唑基、R20取代的异喹啉基、R20取代的噻二唑基、R20取代的噁二唑基、R20取代的吡咯基、R20取代的二唑基、R20取代的三唑基、R20取代的四唑基、R20取代的苯并噻二唑基、R20取代的异噻唑基、R20取代的吡唑并嘧啶基、R20取代的吡咯并嘧啶基、R20取代的苯并三唑基或R20取代的喹啉基。在各实施方案中，R3独立地是R20取代的苯并噁唑基。
在各实施方案中，R3独立地是R20取代的苯并噁唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的嘧啶基。在各实施方案中，R3是R20取代的噻吩基。在各实施方案中，R3是R20取代的呋喃基。在各实施方案中，R3是R20取代的吲哚基。在各实施方案中，R3是R20取代的苯并噁二唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的苯并间二氧杂环戊烯基。在各实施方案中，R3是R20取代的苯并二噁烷基。在各实施方案中，R3是R20取代的硫杂萘烷基。在各实施方案中，R3是R20取代的吡咯并吡啶基。在各实施方案中，R3是R20取代的吲唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的喹啉基。在各实施方案中，R3是R20取代的喹喔啉基。在各实施方案中，R3是R20取代的吡啶并吡嗪基。在各实施方案中，R3是R20取代的喹唑啉酮基。在各实施方案中，R3是R20取代的苯并异噁唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的咪唑并吡啶基。在各实施方案中，R3是R20取代的苯并呋喃基。在各实施方案中，R3是R20取代的苯并噻吩基。在各实施方案中，R3是R20取代的苯基。在各实施方案中，R3是R20取代的萘基。在各实施方案中，R3是R20取代的联苯基.在各实施方案中，R3是R20取代的吡咯基。在各实施方案中，R3是R20取代的吡唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的咪唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的吡嗪基。在各实施方案中，R3是R20取代的噁唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的异噁唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的噻唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的呋喃基噻吩基。在各实施方案中，R3是R20取代的吡啶基。在各实施方案中，R3是R20取代的嘧啶基。在各实施方案中，R3是R20取代的苯并噻唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的嘌呤基。在各实施方案中，R3是R20取代的苯并咪唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的异喹啉基。在各实施方案中，R3是R20取代的噻二唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的噁二唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的吡咯基。在各实施方案中，R3是R20取代的二唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的三唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的四唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的苯并噻二唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的异噻唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的吡唑并嘧啶基。在各实施方案中，R3是R20取代的吡咯并嘧啶基。在各实施方案中，R3是R20取代的苯并三唑基。在各实施方案中，R3是R20取代的喹啉基。在各实施方案中，R3独立地是R20取代的苯并噁唑基。
R20独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R21取代或未取代的烷基、R21取代或未取代的杂烷基、R21取代或未取代的环烷基、R21取代或未取代的杂环烷基、R21取代或未取代的芳基或R21取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R20独立地是-NH2。在各实施方案中，R20独立地是–OH。在各实施方案中，R20独立地是卤素。在各实施方案中，R20独立地是–CN。在各实施方案中，R20独立地是氧代基。在各实施方案中，R20独立地是-CF3。在各实施方案中，R20独立地是-COOH。在各实施方案中，R20独立地是-CONH2。在各实施方案中，R20独立地是-NO2。在各实施方案中，R20独立地是-SH。在各实施方案中，R20独立地是-SO3H。在各实施方案中，R20独立地是-SO4H。在各实施方案中，R20独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R20独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R20独立地是–ONH2。在各实施方案中，R20独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R20独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R20独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R20独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R20独立地是-NHC(O)OH。在各实施方案中，R20独立地是-NHOH。在各实施方案中，R20独立地是-OCF3。在各实施方案中，R20独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R20独立地是卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、–NHNH2、-NO2、-NH2、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NHC(O)OH、-OCF3、-OCHF2、R21取代或未取代的C1-C8烷基、R21取代或未取代的2至8元杂烷基、R21取代或未取代的C3-C8环烷基、R21取代或未取代的3至8元杂环烷基、R21取代或未取代的C6-C10芳基或R21取代或未取代的5至10元杂芳基。在各实施方案中，R20独立地是卤素、-CF3、-CN、-NH2、-OH、R21取代或未取代的C1-C4烷基、R21取代或未取代的2至4元杂烷基、R21取代或未取代的C3-C6环烷基、R21取代或未取代的3至6元杂环烷基、R21取代或未取代的苯基或R21取代或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R20独立地是卤素、-CF3、-CN、-NH2、-OH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R20独立地是卤素、-CF3、未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的异丙基、未取代的甲氧基或未取代的乙氧基。在各实施方案中，R20独立地是未取代的甲基。在各实施方案中，R20独立地是未取代的乙基。在各实施方案中，R20独立地是未取代的甲氧基。在各实施方案中，R20独立地是未取代的乙氧基。在各实施方案中，R20独立地是-CCl3。在各实施方案中，R20独立地是-CBr3。在各实施方案中，R20独立地是-CI3。在各实施方案中，R20独立地是–F。在各实施方案中，R20独立地是–Cl。在各实施方案中，R20独立地是–Br。在各实施方案中，R20独立地是–I.
R21独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R22取代或未取代的烷基、R22取代或未取代的杂烷基、R22取代或未取代的环烷基、R22取代或未取代的杂环烷基、R22取代或未取代的芳基或R22取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R21独立地是-NH2。在各实施方案中，R21独立地是–OH。在各实施方案中，R21独立地是卤素。在各实施方案中，R21独立地是–CN。在各实施方案中，R21独立地是氧代基。在各实施方案中，R21独立地是-CF3。在各实施方案中，R21独立地是-COOH。在各实施方案中，R21独立地是-CONH2。在各实施方案中，R21独立地是-NO2。在各实施方案中，R21独立地是-SH。在各实施方案中，R21独立地是-SO3H。在各实施方案中，R21独立地是-SO4H。在各实施方案中，R21独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R21独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R21独立地是–ONH2。在各实施方案中，R21独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R21独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R21独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R21独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R21独立地是-NHC(O)OH。在各实施方案中，R21独立地是-NHOH。在各实施方案中，R21独立地是-OCF3。在各实施方案中，R21独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R21独立地是卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、–NHNH2、-NO2、-NH2、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NHC(O)OH、-OCF3、-OCHF2、R22取代或未取代的C1-C8烷基、R22取代或未取代的2至8元杂烷基、R22取代或未取代的C3-C8环烷基、R22取代或未取代的3至8元杂环烷基、R22取代或未取代的C6-C10芳基或R22取代或未取代的5至10元杂芳基。在各实施方案中，R21独立地是卤素、-CF3、-CN、-NH2、-OH、R22取代或未取代的C1-C4烷基、R22取代或未取代的2至4元杂烷基、R22取代或未取代的C3-C6环烷基、R22取代或未取代的3至6元杂环烷基、R22取代或未取代的苯基或R22取代或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R21独立地是卤素、-CF3、-CN、-NH2、-OH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R21独立地是卤素、-CF3、未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的异丙基、未取代的甲氧基或未取代的乙氧基。在各实施方案中，R21独立地是未取代的甲基。在各实施方案中，R21独立地是未取代的乙基。在各实施方案中，R21独立地是未取代的甲氧基。在各实施方案中，R21独立地是未取代的乙氧基。在各实施方案中，R21独立地是-CCl3。在各实施方案中，R21独立地是-CBr3。在各实施方案中，R21独立地是-CI3。在各实施方案中，R21独立地是–F。在各实施方案中，R21独立地是–Cl。在各实施方案中，R21独立地是–Br。在各实施方案中，R21独立地是–I.
在各实施方案中，R7独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R38取代或未取代的烷基、R38取代或未取代的杂烷基、R38取代或未取代的环烷基、R38取代或未取代的杂环烷基、R38取代或未取代的芳基或R38取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R7独立地是氢、-CF3、-CN、-COOH、-CONH2、R38取代或未取代的烷基、R38取代或未取代的杂烷基、R38取代或未取代的环烷基、R38取代或未取代的杂环烷基、R38取代或未取代的芳基或R38取代或未取代的杂芳基。在各实施方案中，R7独立地是R38取代或未取代的C1-C4烷基、R38取代或未取代的2至4元杂烷基、R38取代或未取代的C3-C6环烷基、R38取代或未取代的3至6元杂环烷基、R38取代或未取代的苯基或R38取代或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R7独立地是未取代的C1-C4烷基、未取代的2至4元杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R7独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R7独立地是未取代的甲基。在各实施方案中，R7独立地是未取代的乙基。在各实施方案中，R7独立地是未取代的异丙基。在各实施方案中，R7独立地是未取代的叔丁基。在各实施方案中，R7独立地是氢。
R38独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-S(O)2CHCH2、-NHS(O)2CHCH2、R39取代或未取代的烷基、R39取代或未取代的杂烷基、R39取代或未取代的环烷基、R39取代或未取代的杂环烷基、R39取代或未取代的芳基或R39取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R38独立地是-NH2。在各实施方案中，R38独立地是–OH。在各实施方案中，R38独立地是卤素。在各实施方案中，R38独立地是–CN。在各实施方案中，R38独立地是氧代基。在各实施方案中，R38独立地是-CF3。在各实施方案中，R38独立地是-COOH。在各实施方案中，R38独立地是-CONH2。在各实施方案中，R38独立地是-NO2。在各实施方案中，R38独立地是-SH。在各实施方案中，R38独立地是-SO3H。在各实施方案中，R38独立地是-SO4H。在各实施方案中，R38独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R38独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R38独立地是–ONH2。在各实施方案中，R38独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R38独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R38独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R38独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R38独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R38独立地是-NHOH。在各实施方案中，R38独立地是-OCF3。在各实施方案中，R38独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R38独立地是-CCl3。在各实施方案中，R38独立地是-CBr3。在各实施方案中，R38独立地是-CI3。在各实施方案中，R38独立地是–F。在各实施方案中，R38独立地是–Cl。在各实施方案中，R38独立地是–Br。在各实施方案中，R38独立地是–I。在各实施方案中，R38独立地是R39取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R38独立地是R39取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R38独立地是R39取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R38独立地是R39取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R38独立地是R39取代的苯基。在各实施方案中，R38独立地是R39取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R38独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R38独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R38独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R38独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R38独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R38独立地是未取代的5至6元杂芳基。
R39独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-S(O)2CHCH2、-NHS(O)2CHCH2、R40取代或未取代的烷基、R40取代或未取代的杂烷基、R40取代或未取代的环烷基、R40取代或未取代的杂环烷基、R40取代或未取代的芳基或R40取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R39独立地是-NH2。在各实施方案中，R39独立地是–OH。在各实施方案中，R39独立地是卤素。在各实施方案中，R39独立地是–CN。在各实施方案中，R39独立地是氧代基。在各实施方案中，R39独立地是-CF3。在各实施方案中，R39独立地是-COOH。在各实施方案中，R39独立地是-CONH2。在各实施方案中，R39独立地是-NO2。在各实施方案中，R39独立地是-SH。在各实施方案中，R39独立地是-SO3H。在各实施方案中，R39独立地是-SO4H。在各实施方案中，R39独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R39独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R39独立地是–ONH2。在各实施方案中，R39独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R39独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R39独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R39独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R39独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R39独立地是-NHOH。在各实施方案中，R39独立地是-OCF3。在各实施方案中，R39独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R39独立地是-CCl3。在各实施方案中，R39独立地是-CBr3。在各实施方案中，R39独立地是-CI3。在各实施方案中，R39独立地是–F。在各实施方案中，R39独立地是–Cl。在各实施方案中，R39独立地是–Br。在各实施方案中，R39独立地是–I。在各实施方案中，R39独立地是R40取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R39独立地是R40取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R39独立地是R40取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R39独立地是R40取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R39独立地是R40取代的苯基。在各实施方案中，R39独立地是R40取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R39独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R39独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R39独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R39独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R39独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R39独立地是未取代的5至6元杂芳基。
在各实施方案中，R8独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R41取代或未取代的烷基、R41取代或未取代的杂烷基、R41取代或未取代的环烷基、R41取代或未取代的杂环烷基、R41取代或未取代的芳基或R41取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R8独立地是氢、-CF3、-CN、-COOH、-CONH2、R41取代或未取代的烷基、R41取代或未取代的杂烷基、R41取代或未取代的环烷基、R41取代或未取代的杂环烷基、R41取代或未取代的芳基或R41取代或未取代的杂芳基。在各实施方案中，R8独立地是R41取代或未取代的C1-C4烷基、R41取代或未取代的2至4元杂烷基、R41取代或未取代的C3-C6环烷基、R41取代或未取代的3至6元杂环烷基、R41取代或未取代的苯基或R41取代或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R8独立地是未取代的C1-C4烷基、未取代的2至4元杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R8独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R8独立地是未取代的甲基。在各实施方案中，R8独立地是未取代的乙基。在各实施方案中，R8独立地是未取代的异丙基。在各实施方案中，R8独立地是未取代的叔丁基。在各实施方案中，R8独立地是氢。
R41独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-S(O)2CHCH2、-NHS(O)2CHCH2、R42取代或未取代的烷基、R42取代或未取代的杂烷基、R42取代或未取代的环烷基、R42取代或未取代的杂环烷基、R42取代或未取代的芳基或R42取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R41独立地是-NH2。在各实施方案中，R41独立地是–OH。在各实施方案中，R41独立地是卤素。在各实施方案中，R41独立地是–CN。在各实施方案中，R41独立地是氧代基。在各实施方案中，R41独立地是-CF3。在各实施方案中，R41独立地是-COOH。在各实施方案中，R41独立地是-CONH2。在各实施方案中，R41独立地是-NO2。在各实施方案中，R41独立地是-SH。在各实施方案中，R41独立地是-SO3H。在各实施方案中，R41独立地是-SO4H。在各实施方案中，R41独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R41独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R41独立地是–ONH2。在各实施方案中，R41独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R41独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R41独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R41独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R41独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R41独立地是-NHOH。在各实施方案中，R41独立地是-OCF3。在各实施方案中，R41独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R41独立地是-CCl3。在各实施方案中，R41独立地是-CBr3。在各实施方案中，R41独立地是-CI3。在各实施方案中，R41独立地是–F。在各实施方案中，R41独立地是–Cl。在各实施方案中，R41独立地是–Br。在各实施方案中，R41独立地是–I。在各实施方案中，R41独立地是R42取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R41独立地是R42取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R41独立地是R42取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R41独立地是R42取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R41独立地是R42取代的苯基。在各实施方案中，R41独立地是R42取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R41独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R41独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R41独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R41独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R41独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R41独立地是未取代的5至6元杂芳基。
R42独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-S(O)2CHCH2、-NHS(O)2CHCH2、R43取代或未取代的烷基、R43取代或未取代的杂烷基、R43取代或未取代的环烷基、R43取代或未取代的杂环烷基、R43取代或未取代的芳基或R43取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R42独立地是-NH2。在各实施方案中，R42独立地是–OH。在各实施方案中，R42独立地是卤素。在各实施方案中，R42独立地是–CN。在各实施方案中，R42独立地是氧代基。在各实施方案中，R42独立地是-CF3。在各实施方案中，R42独立地是-COOH。在各实施方案中，R42独立地是-CONH2。在各实施方案中，R42独立地是-NO2。在各实施方案中，R42独立地是-SH。在各实施方案中，R42独立地是-SO3H。在各实施方案中，R42独立地是-SO4H。在各实施方案中，R42独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R42独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R42独立地是–ONH2。在各实施方案中，R42独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R42独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R42独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R42独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R42独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R42独立地是-NHOH。在各实施方案中，R42独立地是-OCF3。在各实施方案中，R42独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R42独立地是-CCl3。在各实施方案中，R42独立地是-CBr3。在各实施方案中，R42独立地是-CI3。在各实施方案中，R42独立地是–F。在各实施方案中，R42独立地是–Cl。在各实施方案中，R42独立地是–Br。在各实施方案中，R42独立地是–I。在各实施方案中，R42独立地是R43取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R42独立地是R43取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R42独立地是R43取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R42独立地是R43取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R42独立地是R43取代的苯基。在各实施方案中，R42独立地是R43取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R42独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R42独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R42独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R42独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R42独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R42独立地是未取代的5至6元杂芳基。
在各实施方案中，R9独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R44取代或未取代的烷基、R44取代或未取代的杂烷基、R44取代或未取代的环烷基、R44取代或未取代的杂环烷基、R44取代或未取代的芳基或R44取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R9独立地是氢、-CF3、-CN、-COOH、-CONH2、R44取代或未取代的烷基、R44取代或未取代的杂烷基、R44取代或未取代的环烷基、R44取代或未取代的杂环烷基、R44取代或未取代的芳基或R44取代或未取代的杂芳基。在各实施方案中，R9独立地是R44取代或未取代的C1-C4烷基、R44取代或未取代的2至4元杂烷基、R44取代或未取代的C3-C6环烷基、R44取代或未取代的3至6元杂环烷基、R44取代或未取代的苯基或R44取代或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R9独立地是未取代的C1-C4烷基、未取代的2至4元杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R9独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R9独立地是未取代的甲基。在各实施方案中，R9独立地是未取代的乙基。在各实施方案中，R9独立地是未取代的异丙基。在各实施方案中，R9独立地是未取代的叔丁基。在各实施方案中，R9独立地是氢。
R44独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R45取代或未取代的烷基、R45取代或未取代的杂烷基、R45取代或未取代的环烷基、R45取代或未取代的杂环烷基、R45取代或未取代的芳基或R45取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R44独立地是-NH2。在各实施方案中，R44独立地是–OH。在各实施方案中，R44独立地是卤素。在各实施方案中，R44独立地是–CN。在各实施方案中，R44独立地是氧代基。在各实施方案中，R44独立地是-CF3。在各实施方案中，R44独立地是-COOH。在各实施方案中，R44独立地是-CONH2。在各实施方案中，R44独立地是-NO2。在各实施方案中，R44独立地是-SH。在各实施方案中，R44独立地是-SO3H。在各实施方案中，R44独立地是-SO4H。在各实施方案中，R44独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R44独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R44独立地是–ONH2。在各实施方案中，R44独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R44独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R44独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R44独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R44独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R44独立地是-NHOH。在各实施方案中，R44独立地是-OCF3。在各实施方案中，R44独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R44独立地是-CCl3。在各实施方案中，R44独立地是-CBr3。在各实施方案中，R44独立地是-CI3。在各实施方案中，R44独立地是–F。在各实施方案中，R44独立地是–Cl。在各实施方案中，R44独立地是–Br。在各实施方案中，R44独立地是–I。在各实施方案中，R44独立地是R45取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R44独立地是R45取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R44独立地是R45取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R44独立地是R45取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R44独立地是R45取代的苯基。在各实施方案中，R44独立地是R45取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R44独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R44独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R44独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R44独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R44独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R44独立地是未取代的5至6元杂芳基。
R45独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R46取代或未取代的烷基、R46取代或未取代的杂烷基、R46取代或未取代的环烷基、R46取代或未取代的杂环烷基、R46取代或未取代的芳基或R46取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R45独立地是-NH2。在各实施方案中，R45独立地是–OH。在各实施方案中，R45独立地是卤素。在各实施方案中，R45独立地是–CN。在各实施方案中，R45独立地是氧代基。在各实施方案中，R45独立地是-CF3。在各实施方案中，R45独立地是-COOH。在各实施方案中，R45独立地是-CONH2。在各实施方案中，R45独立地是-NO2。在各实施方案中，R45独立地是-SH。在各实施方案中，R45独立地是-SO3H。在各实施方案中，R45独立地是-SO4H。在各实施方案中，R45独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R45独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R45独立地是–ONH2。在各实施方案中，R45独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R45独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R45独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R45独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R45独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R45独立地是-NHOH。在各实施方案中，R45独立地是-OCF3。在各实施方案中，R45独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R45独立地是-CCl3。在各实施方案中，R45独立地是-CBr3。在各实施方案中，R45独立地是-CI3。在各实施方案中，R45独立地是–F。在各实施方案中，R45独立地是–Cl。在各实施方案中，R45独立地是–Br。在各实施方案中，R45独立地是–I。在各实施方案中，R45独立地是R46取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R45独立地是R46取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R45独立地是R46取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R45独立地是R46取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R45独立地是R46取代的苯基。在各实施方案中，R45独立地是R46取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R45独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R45独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R45独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R45独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R45独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R45独立地是未取代的5至6元杂芳基。
在各实施方案中，R10独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R47取代或未取代的烷基、R47取代或未取代的杂烷基、R47取代或未取代的环烷基、R47取代或未取代的杂环烷基、R47取代或未取代的芳基或R47取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R10独立地是氢、-CF3、-CN、-COOH、-CONH2、R47取代或未取代的烷基、R47取代或未取代的杂烷基、R47取代或未取代的环烷基、R47取代或未取代的杂环烷基、R47取代或未取代的芳基或R47取代或未取代的杂芳基。在各实施方案中，R10独立地是R47取代或未取代的C1-C4烷基、R47取代或未取代的2至4元杂烷基、R47取代或未取代的C3-C6环烷基、R47取代或未取代的3至6元杂环烷基、R47取代或未取代的苯基或R47取代或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R10独立地是未取代的C1-C4烷基、未取代的2至4元杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R10独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R10独立地是未取代的甲基。在各实施方案中，R10独立地是未取代的乙基。在各实施方案中，R10独立地是未取代的异丙基。在各实施方案中，R10独立地是未取代的叔丁基。在各实施方案中，R10独立地是氢。
R47独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R48取代或未取代的烷基、R48取代或未取代的杂烷基、R48取代或未取代的环烷基、R48取代或未取代的杂环烷基、R48取代或未取代的芳基或R48取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R47独立地是-NH2。在各实施方案中，R47独立地是–OH。在各实施方案中，R47独立地是卤素。在各实施方案中，R47独立地是–CN。在各实施方案中，R47独立地是氧代基。在各实施方案中，R47独立地是-CF3。在各实施方案中，R47独立地是-COOH。在各实施方案中，R47独立地是-CONH2。在各实施方案中，R47独立地是-NO2。在各实施方案中，R47独立地是-SH。在各实施方案中，R47独立地是-SO3H。在各实施方案中，R47独立地是-SO4H。在各实施方案中，R47独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R47独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R47独立地是–ONH2。在各实施方案中，R47独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R47独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R47独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R47独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R47独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R47独立地是-NHOH。在各实施方案中，R47独立地是-OCF3。在各实施方案中，R47独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R47独立地是-CCl3。在各实施方案中，R47独立地是-CBr3。在各实施方案中，R47独立地是-CI3。在各实施方案中，R47独立地是–F。在各实施方案中，R47独立地是–Cl。在各实施方案中，R47独立地是–Br。在各实施方案中，R47独立地是–I。在各实施方案中，R47独立地是R48取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R47独立地是R48取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R47独立地是R48取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R47独立地是R48取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R47独立地是R48取代的苯基。在各实施方案中，R47独立地是R48取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R47独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R47独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R47独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R47独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R47独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R47独立地是未取代的5至6元杂芳基。
R48独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R49取代或未取代的烷基、R49取代或未取代的杂烷基、R49取代或未取代的环烷基、R49取代或未取代的杂环烷基、R49取代或未取代的芳基或R49取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R48独立地是-NH2。在各实施方案中，R48独立地是–OH。在各实施方案中，R48独立地是卤素。在各实施方案中，R48独立地是–CN。在各实施方案中，R48独立地是氧代基。在各实施方案中，R48独立地是-CF3。在各实施方案中，R48独立地是-COOH。在各实施方案中，R48独立地是-CONH2。在各实施方案中，R48独立地是-NO2。在各实施方案中，R48独立地是-SH。在各实施方案中，R48独立地是-SO3H。在各实施方案中，R48独立地是-SO4H。在各实施方案中，R48独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R48独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R48独立地是–ONH2。在各实施方案中，R48独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R48独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R48独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R48独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R48独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R48独立地是-NHOH。在各实施方案中，R48独立地是-OCF3。在各实施方案中，R48独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R48独立地是-CCl3。在各实施方案中，R48独立地是-CBr3。在各实施方案中，R48独立地是-CI3。在各实施方案中，R48独立地是–F。在各实施方案中，R48独立地是–Cl。在各实施方案中，R48独立地是–Br。在各实施方案中，R48独立地是–I。在各实施方案中，R48独立地是R49取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R48独立地是R49取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R48独立地是R49取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R48独立地是R49取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R48独立地是R49取代的苯基。在各实施方案中，R48独立地是R49取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R48独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R48独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R48独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R48独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R48独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R48独立地是未取代的5至6元杂芳基。
在各实施方案中，R11独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R50取代或未取代的烷基、R50取代或未取代的杂烷基、R50取代或未取代的环烷基、R50取代或未取代的杂环烷基、R50取代或未取代的芳基或R50取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R11独立地是氢、-CF3、-CN、-COOH、-CONH2、R50取代或未取代的烷基、R50取代或未取代的杂烷基、R50取代或未取代的环烷基、R50取代或未取代的杂环烷基、R50取代或未取代的芳基或R50取代或未取代的杂芳基。在各实施方案中，R11独立地是R50取代或未取代的C1-C4烷基、R50取代或未取代的2至4元杂烷基、R50取代或未取代的C3-C6环烷基、R50取代或未取代的3至6元杂环烷基、R50取代或未取代的苯基或R50取代或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R11独立地是未取代的C1-C4烷基、未取代的2至4元杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R11独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R11独立地是未取代的甲基。在各实施方案中，R11独立地是未取代的乙基。在各实施方案中，R11独立地是未取代的异丙基。在各实施方案中，R11独立地是未取代的叔丁基。在各实施方案中，R11独立地是氢。在各实施方案中，R11独立地是R50取代或未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R11独立地是R50取代或未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R11独立地是R50取代或未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R11独立地是R50取代或未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R11独立地是R50取代或未取代的苯基。在各实施方案中，R11独立地是R50取代或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R11独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R11独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R11独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R11独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R11独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R11独立地是未取代的5至6元杂芳基。
R50独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R51取代或未取代的烷基、R51取代或未取代的杂烷基、R51取代或未取代的环烷基、R51取代或未取代的杂环烷基、R51取代或未取代的芳基或R51取代或未取代的杂芳基。
R51独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R52取代或未取代的烷基、R52取代或未取代的杂烷基、R52取代或未取代的环烷基、R52取代或未取代的杂环烷基、R52取代或未取代的芳基或R52取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R12独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R53取代或未取代的烷基、R53取代或未取代的杂烷基、R53取代或未取代的环烷基、R53取代或未取代的杂环烷基、R53取代或未取代的芳基或R53取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R12独立地是氢、-CF3、-CN、-COOH、-CONH2、R53取代或未取代的烷基、R53取代或未取代的杂烷基、R53取代或未取代的环烷基、R53取代或未取代的杂环烷基、R53取代或未取代的芳基或R53取代或未取代的杂芳基。在各实施方案中，R12独立地是R53取代或未取代的C1-C4烷基、R53取代或未取代的2至4元杂烷基、R53取代或未取代的C3-C6环烷基、R53取代或未取代的3至6元杂环烷基、R53取代或未取代的苯基或R53取代或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R12独立地是未取代的C1-C4烷基、未取代的2至4元杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R12独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R12独立地是未取代的甲基。在各实施方案中，R12独立地是未取代的乙基。在各实施方案中，R12独立地是未取代的异丙基。在各实施方案中，R12独立地是未取代的叔丁基。在各实施方案中，R12独立地是氢。在各实施方案中，R12独立地是R53取代或未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R12独立地是R53取代或未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R12独立地是R53取代或未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R12独立地是R53取代或未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R12独立地是R53取代或未取代的苯基。在各实施方案中，R12独立地是R53取代或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R12独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R12独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R12独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R12独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R12独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R12独立地是未取代的5至6元杂芳基。
R53独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R54取代或未取代的烷基、R54取代或未取代的杂烷基、R54取代或未取代的环烷基、R54取代或未取代的杂环烷基、R54取代或未取代的芳基或R54取代或未取代的杂芳基。
R54独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R55取代或未取代的烷基、R55取代或未取代的杂烷基、R55取代或未取代的环烷基、R55取代或未取代的杂环烷基、R55取代或未取代的芳基或R55取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R13独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R56取代或未取代的烷基、R56取代或未取代的杂烷基、R56取代或未取代的环烷基、R56取代或未取代的杂环烷基、R56取代或未取代的芳基或R56取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R13独立地是氢、-CF3、-CN、-COOH、-CONH2、R56取代或未取代的烷基、R56取代或未取代的杂烷基、R56取代或未取代的环烷基、R56取代或未取代的杂环烷基、R56取代或未取代的芳基或R56取代或未取代的杂芳基。在各实施方案中，R13独立地是R56取代或未取代的C1-C4烷基、R56取代或未取代的2至4元杂烷基、R56取代或未取代的C3-C6环烷基、R56取代或未取代的3至6元杂环烷基、R56取代或未取代的苯基或R56取代或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R13独立地是未取代的C1-C4烷基、未取代的2至4元杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R13独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R13独立地是未取代的甲基。在各实施方案中，R13独立地是未取代的乙基。在各实施方案中，R13独立地是未取代的异丙基。在各实施方案中，R13独立地是未取代的叔丁基。在各实施方案中，R13独立地是氢。在各实施方案中，R13独立地是R56取代或未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R13独立地是R56取代或未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R13独立地是R56取代或未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R13独立地是R56取代或未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R13独立地是R56取代或未取代的苯基。在各实施方案中，R13独立地是R56取代或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R13独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R13独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R13独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R13独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R13独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R13独立地是未取代的5至6元杂芳基。
R56独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R57取代或未取代的烷基、R57取代或未取代的杂烷基、R57取代或未取代的环烷基、R57取代或未取代的杂环烷基、R57取代或未取代的芳基或R57取代或未取代的杂芳基。
R57独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R58取代或未取代的烷基、R58取代或未取代的杂烷基、R58取代或未取代的环烷基、R58取代或未取代的杂环烷基、R58取代或未取代的芳基或R58取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地是氢。在各实施方案中，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2。在各实施方案中，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在各实施方案中，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的2至20元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5至10元杂芳基。在各实施方案中，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的2至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的3至7元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5至9元杂芳基。在各实施方案中，R11、R12和R13独立地是氢。在各实施方案中，R11、R12和R13独立地是氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的2至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的3至7元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5至9元杂芳基。在各实施方案中，R11、R12和R13独立地是氢、未取代的C1-C8烷基、未取代的2至8元杂烷基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的3至7元杂环烷基、未取代的C6-C10芳基或未取代的5至9元杂芳基。
在各实施方案中，L1是键、-NH-、-NR23-、-S-、-O-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。在各实施方案中，L1是取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。在各实施方案中，L1是L2-L3-L4-L5。L2直接连接于单价雷帕霉素或单价雷帕霉素类似物。L2是键、-NH-、-NR26-、-S-、-O-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。L3是键、-NH-、-NR29-、-S-、-O-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。L4是键、-NH-、-NR32-、-S-、-O-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。L5是键、-NH-、-NR35-、-S-、-O-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。在各实施方案中，L2是取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。在各实施方案中，L3是键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。在各实施方案中，L4是键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。在各实施方案中，L5是键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。在各实施方案中，L1是包括一个或多个氨基酸的二价接头。在各实施方案中，L1是由氨基酸组成的二价接头。在各实施方案中，L1是包括氨基酸类似物的二价接头。在各实施方案中，L1是包括氨基酸模拟物的二价接头。在各实施方案中，L1是由氨基酸类似物组成的二价接头。在各实施方案中，L1是由氨基酸模拟物组成的二价接头。
在各实施方案中，L2是取代或未取代的C1-C20亚烷基、取代或未取代的2至20元亚杂烷基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的3至8元亚杂环烷基、取代或未取代的C6-C10亚芳基或取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L2是取代或未取代的3至8元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是–CH2CH2OCH2-。在各实施方案中，L2是未取代的3至8元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是未取代的3至6元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是未取代的3至5元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是包括一个或多个氨基酸的二价接头。在各实施方案中，L2是由氨基酸组成的二价接头。在各实施方案中，L2是包括氨基酸类似物的二价接头。在各实施方案中，L2是包括氨基酸模拟物的二价接头。在各实施方案中，L2是由氨基酸类似物组成的二价接头。在各实施方案中，L2是由氨基酸模拟物组成的二价接头。
在各实施方案中，L3是键、取代或未取代的C1-C20亚烷基、取代或未取代的2至20元亚杂烷基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的3至8元亚杂环烷基、取代或未取代的C6-C10亚芳基或取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L3是取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L3是键。在各实施方案中，L3是取代或未取代的5至6元亚杂芳基。在各实施方案中，L3是未取代的5至6元亚杂芳基。在各实施方案中，L3是未取代的二价三唑。在各实施方案中，L3是未取代的二价1H-1,2,3-三唑。在各实施方案中，L3是未取代的二价2H-1,2,3-三唑。在各实施方案中，L3是包括一个或多个氨基酸的二价接头。在各实施方案中，L3是由氨基酸组成的二价接头。在各实施方案中，L3是包括氨基酸类似物的二价接头。在各实施方案中，L3是包括氨基酸模拟物的二价接头。在各实施方案中，L3是由氨基酸类似物组成的二价接头。在各实施方案中，L3是由氨基酸模拟物组成的二价接头。
在各实施方案中，L4是键、取代或未取代的C1-C20亚烷基、取代或未取代的2至20元亚杂烷基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的3至8元亚杂环烷基、取代或未取代的C6-C10亚芳基或取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L4是取代或未取代的2至12元亚杂烷基。在各实施方案中，L4是取代或未取代的2至32元亚杂烷基。在各实施方案中，L4是键。在各实施方案中，L4是包括一个或多个氨基酸的二价接头。在各实施方案中，L4是由氨基酸组成的二价接头。在各实施方案中，L4是包括氨基酸类似物的二价接头。在各实施方案中，L4是包括氨基酸模拟物的二价接头。在各实施方案中，L4是由氨基酸类似物组成的二价接头。在各实施方案中，L4是由氨基酸模拟物组成的二价接头。
在各实施方案中，L5是键、取代或未取代的C1-C20亚烷基、取代或未取代的2至20元亚杂烷基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的3至8元亚杂环烷基、取代或未取代的C6-C10亚芳基或取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L5是取代或未取代的2至12元亚杂烷基。在各实施方案中，L5是取代或未取代的2至32元亚杂烷基。在各实施方案中，L5是键。在各实施方案中，L5是包括一个或多个氨基酸的二价接头。在各实施方案中，L5是由氨基酸组成的二价接头。在各实施方案中，L5是包括氨基酸类似物的二价接头。在各实施方案中，L5是包括氨基酸模拟物的二价接头。在各实施方案中，L5是由氨基酸类似物组成的二价接头。在各实施方案中，L5是由氨基酸模拟物组成的二价接头。
在各实施方案中，L5是氧化乙烯的二价寡聚物。在各实施方案中，L5是二价聚乙二醇。在各实施方案中，L5是氧化乙烯的二价寡聚物，其在连接于化合物的其余部分的两个终端之间具有2至30个线性原子(碳和氧)。在各实施方案中，L5是–(CH2)4C(O)NH-。在各实施方案中，L5是2至8元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L5是3至6元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L5是5至6元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L5是5至7元氧代基取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L5是未取代的C1-C6亚烷基。
在各实施方案中，L4是氧化乙烯的二价寡聚物。在各实施方案中，L4是二价聚乙二醇。在各实施方案中，L4是氧化乙烯的二价寡聚物，其在连接于化合物的其余部分的两个终端之间具有2至30个线性原子(碳和氧)。在各实施方案中，L4是–(CH2CH2O)bCH2CH2-，并且b是1至16的整数。在各实施方案中，L4是–(CH2CH2O)bCH2-，并且b是1至16的整数。在各实施方案中，L4是–(CH2CH2O)b-，并且b是1至16的整数。在各实施方案中，b是2至15的整数。在各实施方案中，b是3至14的整数。在各实施方案中，b是4至12的整数。在各实施方案中，b是5至10的整数。在各实施方案中，b是5至8的整数。在各实施方案中，b是6至7的整数。
在各实施方案中，L4-L5是2至36元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是2至34元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是2至32元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是2至30元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是2至28元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是2至24元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是2至30元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是2至22元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是2至20元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是2至18元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是2至16元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是2至14元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是2至12元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是4至36元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是6至36元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是8至36元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是10至36元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是12至36元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是14至36元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是16至36元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是18至36元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是20至36元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是22至36元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是24至36元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是4至32元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是4至28元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是8至26元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是12至26元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是16至26元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是20至26元取代的亚杂烷基。在各实施方案中，L4-L5是22至26元取代的亚杂烷基。
在各实施方案中，通过组合共价键合于雷帕霉素或雷帕霉素类似物的第一反应物部分和共价键合于活性位点mTOR抑制剂的第二反应物部分的缀合或生物缀合反应来形成接头。在所述实施方案中，通过所述缀合或生物缀合反应形成的化合物(包括如本文所述的化合物)可被称为缀合物。
在一些实施方案中，L1是L2-L3-L4-L5；L2是-CH2CH2OCH2-；L3是5至10元亚杂芳基；L4是-(CH2CH2O)b-；b是2至8的整数；L5是-CH2CH2C＝(O)NH(CH2)b10-；并且b10是1至6的整数。在一些实施方案中，L1是L2-L3-L4-L5；L2是包含至少一个NH或O的2至8元亚杂烷基；L3是5至10元亚杂芳基；L4是-[(CH2)b11O]b12-；b11是1至3的整数；b12是1至8的整数；L5是-CH2CH2C＝(O)NH(CH2)b10；并且b10是1至6的整数。在一些实施方案中，L1是L2-L3-L4-L5；L2是-CH2CH2OCH2-；L3是5元亚杂芳基；L4是-(CH2CH2O)b-；b是4至8的整数；并且L5是-CH2CH2C＝(O)NH(CH2)4。在一些实施方案中，L1是L2-L3-L4-L5；L2是-CH2CH2OCH2-；L3是亚三唑基；L4是-(CH2CH2O)b-；b是4至8的整数；并且L5是-CH2CH2C＝(O)NH(CH2)4。在一些实施方案中，L1是L2-L3-L4-L5；L2是-CH2CH2OCH2-；L3是5至10元亚杂芳基；L4是-(CH2)b-；b是2至8的整数；并且L5是键。
本文所述的缀合物可使用生物缀合或缀合化学过程合成。缀合化学过程包括使两个分子偶联在一起以形成加合物。缀合可为共价改性。可在具有反应性的已知反应性基团的情况下利用的当前有利类别的缀合化学反应是在相对温和条件下进行的那些。这些包括但不限于亲核取代(例如胺和醇与酰基卤、活性酯的反应)、亲电取代(例如烯胺反应)以及对碳-碳和碳-杂原子多重键的加成(例如迈克尔(Michael)反应、狄尔斯-阿德耳(Diels-Alder)加成)。这些和其它适用反应例如讨论于March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY,第3版,John Wiley&Sons,New York,1985；Hermanson,BIOCONJUGATE TECHNIQUES,AcademicPress,San Diego,1996；以及Feeney等,MODIFICATION OF PROTEINS；Advances in ChemistrySeries,第198卷,American Chemical Society,Washington,D.C.,1982中。在各实施方案中，生物缀合反应是点击化学反应(Angewandte Chemie International Edition 40(11):2004–2021)。在各实施方案中，生物缀合反应是叠氮化物的胡伊斯根(Huisgen)环化。在各实施方案中，生物缀合反应是叠氮化物的铜催化胡伊斯根环化。
用于本文缀合化学过程的适用反应性官能团包括例如：
(a)羧基及其各种衍生物，包括但不限于N-羟基丁二酰亚胺酯、N-羟基苯并三唑酯、酸卤化物、酰基咪唑、硫酯、对硝基苯酯、烷基、烯基、炔基和芳族酯；
(b)羟基，可转化成酯、醚、醛等
(c)卤代烷基，其中卤基可随后用亲核基团诸如像胺、羧酸根阴离子、硫醇阴离子、碳阴离子或烷氧根离子置换，由此导致新基团连接在卤素原子的位点处；
(d)能够参与狄尔斯-阿德耳反应的亲二烯基团，诸如像顺丁烯二酰亚胺基；
(e)醛或酮基团，以使随后有可能通过形成羰基衍生物诸如像亚胺、腙、半卡巴腙或肟，或通过诸如格里纳(Grignard)加成或烷基锂加成的机理来衍生化；
(f)磺酰卤基团，其用于随后与胺反应例如以形成磺酰胺；
(g)硫醇基团，其可转化成二硫醚，与酰基卤反应，或键合于诸如金的金属；
(h)胺基团或硫氢基，其可被例如酰化、烷基化或氧化；
(i)烯，其可经受例如环化加成、酰化、迈克尔加成等；
(j)环氧化物，其可与例如胺和羟基化合物反应；
(k)亚磷酰胺和适用于核酸合成中的其它标准官能团；
(l)金属氧化硅键合；和
(m)金属，其键合于反应性磷基团(例如膦)以形成例如磷酸二酯键。
(n)叠氮化物，其在使用铜催化的环化加成点击化学过程下偶联于炔。
可选择反应性官能团以使它们不参与或干扰本文所述的缀合物的化学稳定性。或者，可通过存在保护基来保护反应性官能团免于参与交联反应。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，L1独立地是R23取代或未取代的亚烷基、R23取代或未取代的亚杂烷基、R23取代或未取代的亚环烷基、R23取代或未取代的亚杂环烷基、R23取代或未取代的亚芳基或R23取代或未取代的亚杂芳基。
在各实施方案中，L1是键、-NH-、-NR23-、-S-、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、R23取代或未取代的C1-C20亚烷基、R23取代或未取代的2至20元亚杂烷基、R23取代或未取代的C3-C8亚环烷基、R23取代或未取代的3至8元亚杂环烷基、R23取代或未取代的C6-C10亚芳基或R23取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L1是键。在各实施方案中，L1是-NH-。在各实施方案中，L1是-NR23-。在各实施方案中，L1是-S-。在各实施方案中，L1是-O-。在各实施方案中，L1是-C(O)-。在各实施方案中，L1是-NHC(O)-。在各实施方案中，L1是-C(O)NH-。在各实施方案中，L1是-NHC(O)NH-。在各实施方案中，L1是-NHC(NH)NH-。在各实施方案中，L1是-C(S)-。在各实施方案中，L1是R23取代或未取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L1是R23取代或未取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L1是R23取代或未取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L1是R23取代或未取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L1是R23取代或未取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L1是R23取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L1是R23取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L1是R23取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L1是未取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L1是未取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L1是未取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L1是未取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L1是未取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L1是未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L1是R23取代的C1-C15亚烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的2至15元亚杂烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的C3-C6亚环烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的3至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的亚苯基。在各实施方案中，L1是R23取代的5至6元亚杂芳基。在各实施方案中，L1是未取代的C1-C15亚烷基。在各实施方案中，L1是未取代的2至15元亚杂烷基。在各实施方案中，L1是未取代的C3-C6亚环烷基。在各实施方案中，L1是未取代的3至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L1是未取代的亚苯基。在各实施方案中，L1是未取代的5至6元亚杂芳基。在各实施方案中，L1是R23取代的C1-C10亚烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的2至10元亚杂烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的C4-C6亚环烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的4至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的亚苯基。在各实施方案中，L1是R23取代的5元亚杂芳基。在各实施方案中，L1是R23取代的C1-C8亚烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的2至8元亚杂烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的C5-C6亚环烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的5至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的6元亚杂芳基。在各实施方案中，L1是R23取代的C1-C6亚烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的2至6元亚杂烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的C6-C20亚烷基。在各实施方案中，L1是R23取代的6至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L1是未取代的C1-C10亚烷基。在各实施方案中，L1是未取代的2至10元亚杂烷基。在各实施方案中，L1是未取代的C4-C6亚环烷基。在各实施方案中，L1是未取代的4至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L1是未取代的亚苯基。在各实施方案中，L1是未取代的5元亚杂芳基。在各实施方案中，L1是未取代的C1-C8亚烷基。在各实施方案中，L1是未取代的2至8元亚杂烷基。在各实施方案中，L1是未取代的C5-C6亚环烷基。在各实施方案中，L1是未取代的5至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L1是未取代的6元亚杂芳基。在各实施方案中，L1是未取代的C1-C6亚烷基。在各实施方案中，L1是未取代的2至6元亚杂烷基。在各实施方案中，L1是未取代的C6-C20亚烷基。在各实施方案中，L1是未取代的6至20元亚杂烷基。
R23独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R24取代或未取代的烷基、R24取代或未取代的杂烷基、R24取代或未取代的环烷基、R24取代或未取代的杂环烷基、R24取代或未取代的芳基或R24取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R23独立地是-NH2。在各实施方案中，R23独立地是–OH。在各实施方案中，R23独立地是卤素。在各实施方案中，R23独立地是–CN。在各实施方案中，R23独立地是氧代基。在各实施方案中，R23独立地是-CF3。在各实施方案中，R23独立地是-COOH。在各实施方案中，R23独立地是-CONH2。在各实施方案中，R23独立地是-NO2。在各实施方案中，R23独立地是-SH。在各实施方案中，R23独立地是-SO3H。在各实施方案中，R23独立地是-SO4H。在各实施方案中，R23独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R23独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R23独立地是–ONH2。在各实施方案中，R23独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R23独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R23独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R23独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R23独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R23独立地是-NHOH。在各实施方案中，R23独立地是-OCF3。在各实施方案中，R23独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R23独立地是-CCl3。在各实施方案中，R23独立地是-CBr3。在各实施方案中，R23独立地是-CI3。在各实施方案中，R23独立地是–F。在各实施方案中，R23独立地是–Cl。在各实施方案中，R23独立地是–Br。在各实施方案中，R23独立地是–I。在各实施方案中，R23独立地是R24取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R23独立地是R24取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R23独立地是R24取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R23独立地是R24取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R23独立地是R24取代的苯基。在各实施方案中，R23独立地是R24取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R23独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R23独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R23独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R23独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R23独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R23独立地是未取代的5至6元杂芳基。
R24独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R25取代或未取代的烷基、R25取代或未取代的杂烷基、R25取代或未取代的环烷基、R25取代或未取代的杂环烷基、R25取代或未取代的芳基或R25取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R24独立地是-NH2。在各实施方案中，R24独立地是–OH。在各实施方案中，R24独立地是卤素。在各实施方案中，R24独立地是–CN。在各实施方案中，R24独立地是氧代基。在各实施方案中，R24独立地是-CF3。在各实施方案中，R24独立地是-COOH。在各实施方案中，R24独立地是-CONH2。在各实施方案中，R24独立地是-NO2。在各实施方案中，R24独立地是-SH。在各实施方案中，R24独立地是-SO3H。在各实施方案中，R24独立地是-SO4H。在各实施方案中，R24独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R24独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R24独立地是–ONH2。在各实施方案中，R24独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R24独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R24独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R24独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R24独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R24独立地是-NHOH。在各实施方案中，R24独立地是-OCF3。在各实施方案中，R24独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R24独立地是-CCl3。在各实施方案中，R24独立地是-CBr3。在各实施方案中，R24独立地是-CI3。在各实施方案中，R24独立地是–F。在各实施方案中，R24独立地是–Cl。在各实施方案中，R24独立地是–Br。在各实施方案中，R24独立地是–I。在各实施方案中，R24独立地是R25取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R24独立地是R25取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R24独立地是R25取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R24独立地是R25取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R24独立地是R25取代的苯基。在各实施方案中，R24独立地是R25取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R24独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R24独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R24独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R24独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R24独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R24独立地是未取代的5至6元杂芳基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，L2独立地是键、R26取代或未取代的亚烷基、R26取代或未取代的亚杂烷基、R26取代或未取代的亚环烷基、R26取代或未取代的亚杂环烷基、R26取代或未取代的亚芳基或R26取代或未取代的亚杂芳基。
在各实施方案中，L2是键、-NH-、-NR26-、-S-、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、R26取代或未取代的C1-C20亚烷基、R26取代或未取代的2至20元亚杂烷基、R26取代或未取代的C3-C8亚环烷基、R26取代或未取代的3至8元亚杂环烷基、R26取代或未取代的C6-C10亚芳基或R26取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L2是键。在各实施方案中，L2是-NH-。在各实施方案中，L2是-NR26-。在各实施方案中，L2是-S-。在各实施方案中，L2是-O-。在各实施方案中，L2是-C(O)-。在各实施方案中，L2是-NHC(O)-。在各实施方案中，L2是-C(O)NH-。在各实施方案中，L2是-NHC(O)NH-。在各实施方案中，L2是-NHC(NH)NH-。在各实施方案中，L2是-C(S)-。在各实施方案中，L2是R26取代或未取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L2是R26取代或未取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是R26取代或未取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L2是R26取代或未取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L2是R26取代或未取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L2是R26取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L2是R26取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L2是R26取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L2是未取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L2是未取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是未取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L2是未取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L2是未取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L2是未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L2是R26取代的C1-C15亚烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的2至15元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的C3-C6亚环烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的3至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的亚苯基。在各实施方案中，L2是R26取代的5至6元亚杂芳基。在各实施方案中，L2是未取代的C1-C15亚烷基。在各实施方案中，L2是未取代的2至15元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是未取代的C3-C6亚环烷基。在各实施方案中，L2是未取代的3至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L2是未取代的亚苯基。在各实施方案中，L2是未取代的5至6元亚杂芳基。在各实施方案中，L2是R26取代的C1-C10亚烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的2至10元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的C4-C6亚环烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的4至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的亚苯基。在各实施方案中，L2是R26取代的5元亚杂芳基。在各实施方案中，L2是R26取代的C1-C8亚烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的2至8元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的C5-C6亚环烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的5至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的6元亚杂芳基。在各实施方案中，L2是R26取代的C1-C6亚烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的2至6元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的C6-C20亚烷基。在各实施方案中，L2是R26取代的6至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是未取代的C1-C10亚烷基。在各实施方案中，L2是未取代的2至10元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是未取代的C4-C6亚环烷基。在各实施方案中，L2是未取代的4至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L2是未取代的亚苯基。在各实施方案中，L2是未取代的5元亚杂芳基。在各实施方案中，L2是未取代的C1-C8亚烷基。在各实施方案中，L2是未取代的2至8元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是未取代的C5-C6亚环烷基。在各实施方案中，L2是未取代的5至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L2是未取代的6元亚杂芳基。在各实施方案中，L2是未取代的C1-C6亚烷基。在各实施方案中，L2是未取代的2至6元亚杂烷基。在各实施方案中，L2是未取代的C6-C20亚烷基。在各实施方案中，L2是未取代的6至20元亚杂烷基。
R26独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R27取代或未取代的烷基、R27取代或未取代的杂烷基、R27取代或未取代的环烷基、R27取代或未取代的杂环烷基、R27取代或未取代的芳基或R27取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R26独立地是-NH2。在各实施方案中，R26独立地是–OH。在各实施方案中，R26独立地是卤素。在各实施方案中，R26独立地是–CN。在各实施方案中，R26独立地是氧代基。在各实施方案中，R26独立地是-CF3。在各实施方案中，R26独立地是-COOH。在各实施方案中，R26独立地是-CONH2。在各实施方案中，R26独立地是-NO2。在各实施方案中，R26独立地是-SH。在各实施方案中，R26独立地是-SO3H。在各实施方案中，R26独立地是-SO4H。在各实施方案中，R26独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R26独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R26独立地是–ONH2。在各实施方案中，R26独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R26独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R26独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R26独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R26独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R26独立地是-NHOH。在各实施方案中，R26独立地是-OCF3。在各实施方案中，R26独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R26独立地是-CCl3。在各实施方案中，R26独立地是-CBr3。在各实施方案中，R26独立地是-CI3。在各实施方案中，R26独立地是–F。在各实施方案中，R26独立地是–Cl。在各实施方案中，R26独立地是–Br。在各实施方案中，R26独立地是–I。在各实施方案中，R26独立地是R27取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R26独立地是R27取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R26独立地是R27取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R26独立地是R27取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R26独立地是R27取代的苯基。在各实施方案中，R26独立地是R27取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R26独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R26独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R26独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R26独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R26独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R26独立地是未取代的5至6元杂芳基。
R27独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R28取代或未取代的烷基、R28取代或未取代的杂烷基、R28取代或未取代的环烷基、R28取代或未取代的杂环烷基、R28取代或未取代的芳基或R28取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R27独立地是-NH2。在各实施方案中，R27独立地是–OH。在各实施方案中，R27独立地是卤素。在各实施方案中，R27独立地是–CN。在各实施方案中，R27独立地是氧代基。在各实施方案中，R27独立地是-CF3。在各实施方案中，R27独立地是-COOH。在各实施方案中，R27独立地是-CONH2。在各实施方案中，R27独立地是-NO2。在各实施方案中，R27独立地是-SH。在各实施方案中，R27独立地是-SO3H。在各实施方案中，R27独立地是-SO4H。在各实施方案中，R27独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R27独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R27独立地是–ONH2。在各实施方案中，R27独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R27独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R27独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R27独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R27独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R27独立地是-NHOH。在各实施方案中，R27独立地是-OCF3。在各实施方案中，R27独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R27独立地是-CCl3。在各实施方案中，R27独立地是-CBr3。在各实施方案中，R27独立地是-CI3。在各实施方案中，R27独立地是–F。在各实施方案中，R27独立地是–Cl。在各实施方案中，R27独立地是–Br。在各实施方案中，R27独立地是–I。在各实施方案中，R27独立地是R28取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R27独立地是R28取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R27独立地是R28取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R27独立地是R28取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R27独立地是R28取代的苯基。在各实施方案中，R27独立地是R28取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R27独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R27独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R27独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R27独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R27独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R27独立地是未取代的5至6元杂芳基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，L3独立地是键、R29取代或未取代的亚烷基、R29取代或未取代的亚杂烷基、R29取代或未取代的亚环烷基、R29取代或未取代的亚杂环烷基、R29取代或未取代的亚芳基或R29取代或未取代的亚杂芳基。
在各实施方案中，L3是键、-NH-、-NR29-、-S-、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、R29取代或未取代的C1-C20亚烷基、R29取代或未取代的2至20元亚杂烷基、R29取代或未取代的C3-C8亚环烷基、R29取代或未取代的3至8元亚杂环烷基、R29取代或未取代的C6-C10亚芳基或R29取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L3是键。在各实施方案中，L3是-NH-。在各实施方案中，L3是-NR29-。在各实施方案中，L3是-S-。在各实施方案中，L3是-O-。在各实施方案中，L3是-C(O)-。在各实施方案中，L3是-NHC(O)-。在各实施方案中，L3是-C(O)NH-。在各实施方案中，L3是-NHC(O)NH-。在各实施方案中，L3是-NHC(NH)NH-。在各实施方案中，L3是-C(S)-。在各实施方案中，L3是R29取代或未取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L3是R29取代或未取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L3是R29取代或未取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L3是R29取代或未取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L3是R29取代或未取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L3是R29取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L3是R29取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L3是R29取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L3是未取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L3是未取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L3是未取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L3是未取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L3是未取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L3是未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L3是R29取代的C1-C15亚烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的2至15元亚杂烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的C3-C6亚环烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的3至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的亚苯基。在各实施方案中，L3是R29取代的5至6元亚杂芳基。在各实施方案中，L3是未取代的C1-C15亚烷基。在各实施方案中，L3是未取代的2至15元亚杂烷基。在各实施方案中，L3是未取代的C3-C6亚环烷基。在各实施方案中，L3是未取代的3至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L3是未取代的亚苯基。在各实施方案中，L3是未取代的5至6元亚杂芳基。在各实施方案中，L3是R29取代的C1-C10亚烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的2至10元亚杂烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的C4-C6亚环烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的4至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的亚苯基。在各实施方案中，L3是R29取代的5元亚杂芳基。在各实施方案中，L3是R29取代的C1-C8亚烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的2至8元亚杂烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的C5-C6亚环烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的5至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的6元亚杂芳基。在各实施方案中，L3是R29取代的C1-C6亚烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的2至6元亚杂烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的C6-C20亚烷基。在各实施方案中，L3是R29取代的6至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L3是未取代的C1-C10亚烷基。在各实施方案中，L3是未取代的2至10元亚杂烷基。在各实施方案中，L3是未取代的C4-C6亚环烷基。在各实施方案中，L3是未取代的4至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L3是未取代的亚苯基。在各实施方案中，L3是未取代的5元亚杂芳基。在各实施方案中，L3是未取代的C1-C8亚烷基。在各实施方案中，L3是未取代的2至8元亚杂烷基。在各实施方案中，L3是未取代的C5-C6亚环烷基。在各实施方案中，L3是未取代的5至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L3是未取代的6元亚杂芳基。在各实施方案中，L3是未取代的C1-C6亚烷基。在各实施方案中，L3是未取代的2至6元亚杂烷基。在各实施方案中，L3是未取代的C6-C20亚烷基。在各实施方案中，L3是未取代的6至20元亚杂烷基。
R29独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R30取代或未取代的烷基、R30取代或未取代的杂烷基、R30取代或未取代的环烷基、R30取代或未取代的杂环烷基、R30取代或未取代的芳基或R30取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R29独立地是-NH2。在各实施方案中，R29独立地是–OH。在各实施方案中，R29独立地是卤素。在各实施方案中，R29独立地是–CN。在各实施方案中，R29独立地是氧代基。在各实施方案中，R29独立地是-CF3。在各实施方案中，R29独立地是-COOH。在各实施方案中，R29独立地是-CONH2。在各实施方案中，R29独立地是-NO2。在各实施方案中，R29独立地是-SH。在各实施方案中，R29独立地是-SO3H。在各实施方案中，R29独立地是-SO4H。在各实施方案中，R29独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R29独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R29独立地是–ONH2。在各实施方案中，R29独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R29独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R29独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R29独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R29独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R29独立地是-NHOH。在各实施方案中，R29独立地是-OCF3。在各实施方案中，R29独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R29独立地是-CCl3。在各实施方案中，R29独立地是-CBr3。在各实施方案中，R29独立地是-CI3。在各实施方案中，R29独立地是–F。在各实施方案中，R29独立地是–Cl。在各实施方案中，R29独立地是–Br。在各实施方案中，R29独立地是–I。在各实施方案中，R29独立地是R30取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R29独立地是R30取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R29独立地是R30取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R29独立地是R30取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R29独立地是R30取代的苯基。在各实施方案中，R29独立地是R30取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R29独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R29独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R29独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R29独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R29独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R29独立地是未取代的5至6元杂芳基。
R30独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R31取代或未取代的烷基、R31取代或未取代的杂烷基、R31取代或未取代的环烷基、R31取代或未取代的杂环烷基、R31取代或未取代的芳基或R31取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R30独立地是-NH2。在各实施方案中，R30独立地是–OH。在各实施方案中，R30独立地是卤素。在各实施方案中，R30独立地是–CN。在各实施方案中，R30独立地是氧代基。在各实施方案中，R30独立地是-CF3。在各实施方案中，R30独立地是-COOH。在各实施方案中，R30独立地是-CONH2。在各实施方案中，R30独立地是-NO2。在各实施方案中，R30独立地是-SH。在各实施方案中，R30独立地是-SO3H。在各实施方案中，R30独立地是-SO4H。在各实施方案中，R30独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R30独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R30独立地是–ONH2。在各实施方案中，R30独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R30独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R30独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R30独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R30独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R30独立地是-NHOH。在各实施方案中，R30独立地是-OCF3。在各实施方案中，R30独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R30独立地是-CCl3。在各实施方案中，R30独立地是-CBr3。在各实施方案中，R30独立地是-CI3。在各实施方案中，R30独立地是–F。在各实施方案中，R30独立地是–Cl。在各实施方案中，R30独立地是–Br。在各实施方案中，R30独立地是–I。在各实施方案中，R30独立地是R31取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R30独立地是R31取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R30独立地是R31取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R30独立地是R31取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R30独立地是R31取代的苯基。在各实施方案中，R30独立地是R31取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R30独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R30独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R30独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R30独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R30独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R30独立地是未取代的5至6元杂芳基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，L4独立地是键、R32取代或未取代的亚烷基、R32取代或未取代的亚杂烷基、R32取代或未取代的亚环烷基、R32取代或未取代的亚杂环烷基、R32取代或未取代的亚芳基或R32取代或未取代的亚杂芳基。
在各实施方案中，L4是键、-NH-、-NR32-、-S-、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、R32取代或未取代的C1-C20亚烷基、R32取代或未取代的2至20元亚杂烷基、R32取代或未取代的C3-C8亚环烷基、R32取代或未取代的3至8元亚杂环烷基、R32取代或未取代的C6-C10亚芳基或R32取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L4是键。在各实施方案中，L4是-NH-。在各实施方案中，L4是-NR32-。在各实施方案中，L4是-S-。在各实施方案中，L4是-O-。在各实施方案中，L4是-C(O)-。在各实施方案中，L4是-NHC(O)-。在各实施方案中，L4是-C(O)NH-。在各实施方案中，L4是-NHC(O)NH-。在各实施方案中，L4是-NHC(NH)NH-。在各实施方案中，L4是-C(S)-。在各实施方案中，L4是R32取代或未取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L4是R32取代或未取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L4是R32取代或未取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L4是R32取代或未取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L4是R32取代或未取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L4是R32取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L4是R32取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L4是R32取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L4是未取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L4是未取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L4是未取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L4是未取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L4是未取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L4是未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L4是R32取代的C1-C15亚烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的2至15元亚杂烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的C3-C6亚环烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的3至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的亚苯基。在各实施方案中，L4是R32取代的5至6元亚杂芳基。在各实施方案中，L4是未取代的C1-C15亚烷基。在各实施方案中，L4是未取代的2至15元亚杂烷基。在各实施方案中，L4是未取代的C3-C6亚环烷基。在各实施方案中，L4是未取代的3至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L4是未取代的亚苯基。在各实施方案中，L4是未取代的5至6元亚杂芳基。在各实施方案中，L4是R32取代的C1-C10亚烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的2至10元亚杂烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的C4-C6亚环烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的4至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的亚苯基。在各实施方案中，L4是R32取代的5元亚杂芳基。在各实施方案中，L4是R32取代的C1-C8亚烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的2至8元亚杂烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的C5-C6亚环烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的5至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的6元亚杂芳基。在各实施方案中，L4是R32取代的C1-C6亚烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的2至6元亚杂烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的C6-C20亚烷基。在各实施方案中，L4是R32取代的6至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L4是未取代的C1-C10亚烷基。在各实施方案中，L4是未取代的2至10元亚杂烷基。在各实施方案中，L4是未取代的C4-C6亚环烷基。在各实施方案中，L4是未取代的4至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L4是未取代的亚苯基。在各实施方案中，L4是未取代的5元亚杂芳基。在各实施方案中，L4是未取代的C1-C8亚烷基。在各实施方案中，L4是未取代的2至8元亚杂烷基。在各实施方案中，L4是未取代的C5-C6亚环烷基。在各实施方案中，L4是未取代的5至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L4是未取代的6元亚杂芳基。在各实施方案中，L4是未取代的C1-C6亚烷基。在各实施方案中，L4是未取代的2至6元亚杂烷基。在各实施方案中，L4是未取代的C6-C20亚烷基。在各实施方案中，L4是未取代的6至20元亚杂烷基。
R32独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R33取代或未取代的烷基、R33取代或未取代的杂烷基、R33取代或未取代的环烷基、R33取代或未取代的杂环烷基、R33取代或未取代的芳基或R33取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R32独立地是-NH2。在各实施方案中，R32独立地是–OH。在各实施方案中，R32独立地是卤素。在各实施方案中，R32独立地是–CN。在各实施方案中，R32独立地是氧代基。在各实施方案中，R32独立地是-CF3。在各实施方案中，R32独立地是-COOH。在各实施方案中，R32独立地是-CONH2。在各实施方案中，R32独立地是-NO2。在各实施方案中，R32独立地是-SH。在各实施方案中，R32独立地是-SO3H。在各实施方案中，R32独立地是-SO4H。在各实施方案中，R32独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R32独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R32独立地是–ONH2。在各实施方案中，R32独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R32独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R32独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R32独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R32独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R32独立地是-NHOH。在各实施方案中，R32独立地是-OCF3。在各实施方案中，R32独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R32独立地是-CCl3。在各实施方案中，R32独立地是-CBr3。在各实施方案中，R32独立地是-CI3。在各实施方案中，R32独立地是–F。在各实施方案中，R32独立地是–Cl。在各实施方案中，R32独立地是–Br。在各实施方案中，R32独立地是–I。在各实施方案中，R32独立地是R33取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R32独立地是R33取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R32独立地是R33取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R32独立地是R33取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R32独立地是R33取代的苯基。在各实施方案中，R32独立地是R33取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R32独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R32独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R32独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R32独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R32独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R32独立地是未取代的5至6元杂芳基。
R33独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R34取代或未取代的烷基、R34取代或未取代的杂烷基、R34取代或未取代的环烷基、R34取代或未取代的杂环烷基、R34取代或未取代的芳基或R34取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R33独立地是-NH2。在各实施方案中，R33独立地是–OH。在各实施方案中，R33独立地是卤素。在各实施方案中，R33独立地是–CN。在各实施方案中，R33独立地是氧代基。在各实施方案中，R33独立地是-CF3。在各实施方案中，R33独立地是-COOH。在各实施方案中，R33独立地是-CONH2。在各实施方案中，R33独立地是-NO2。在各实施方案中，R33独立地是-SH。在各实施方案中，R33独立地是-SO3H。在各实施方案中，R33独立地是-SO4H。在各实施方案中，R33独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R33独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R33独立地是–ONH2。在各实施方案中，R33独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R33独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R33独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R33独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R33独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R33独立地是-NHOH。在各实施方案中，R33独立地是-OCF3。在各实施方案中，R33独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R33独立地是-CCl3。在各实施方案中，R33独立地是-CBr3。在各实施方案中，R33独立地是-CI3。在各实施方案中，R33独立地是–F。在各实施方案中，R33独立地是–Cl。在各实施方案中，R33独立地是–Br。在各实施方案中，R33独立地是–I。在各实施方案中，R33独立地是R34取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R33独立地是R34取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R33独立地是R34取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R33独立地是R34取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R33独立地是R34取代的苯基。在各实施方案中，R33独立地是R34取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R33独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R33独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R33独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R33独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R33独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R33独立地是未取代的5至6元杂芳基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，L5独立地是键、R35取代或未取代的亚烷基、R35取代或未取代的亚杂烷基、R35取代或未取代的亚环烷基、R35取代或未取代的亚杂环烷基、R35取代或未取代的亚芳基或R35取代或未取代的亚杂芳基。
在各实施方案中，L5是键、-NH-、-NR35-、-S-、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、R35取代或未取代的C1-C20亚烷基、R35取代或未取代的2至20元亚杂烷基、R35取代或未取代的C3-C8亚环烷基、R35取代或未取代的3至8元亚杂环烷基、R35取代或未取代的C6-C10亚芳基或R35取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L5是键。在各实施方案中，L5是-NH-。在各实施方案中，L5是-NR35-。在各实施方案中，L5是-S-。在各实施方案中，L5是-O-。在各实施方案中，L5是-C(O)-。在各实施方案中，L5是-NHC(O)-。在各实施方案中，L5是-C(O)NH-。在各实施方案中，L5是-NHC(O)NH-。在各实施方案中，L5是-NHC(NH)NH-。在各实施方案中，L5是-C(S)-。在各实施方案中，L5是R35取代或未取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L5是R35取代或未取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L5是R35取代或未取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L5是R35取代或未取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L5是R35取代或未取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L5是R35取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L5是R35取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L5是R35取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L5是未取代的C1-C20亚烷基。在各实施方案中，L5是未取代的2至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L5是未取代的C3-C8亚环烷基。在各实施方案中，L5是未取代的3至8元亚杂环烷基。在各实施方案中，L5是未取代的C6-C10亚芳基。在各实施方案中，L5是未取代的5至10元亚杂芳基。在各实施方案中，L5是R35取代的C1-C15亚烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的2至15元亚杂烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的C3-C6亚环烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的3至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的亚苯基。在各实施方案中，L5是R35取代的5至6元亚杂芳基。在各实施方案中，L5是未取代的C1-C15亚烷基。在各实施方案中，L5是未取代的2至15元亚杂烷基。在各实施方案中，L5是未取代的C3-C6亚环烷基。在各实施方案中，L5是未取代的3至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L5是未取代的亚苯基。在各实施方案中，L5是未取代的5至6元亚杂芳基。在各实施方案中，L5是R35取代的C1-C10亚烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的2至10元亚杂烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的C4-C6亚环烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的4至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的亚苯基。在各实施方案中，L5是R35取代的5元亚杂芳基。在各实施方案中，L5是R35取代的C1-C8亚烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的2至8元亚杂烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的C5-C6亚环烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的5至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的6元亚杂芳基。在各实施方案中，L5是R35取代的C1-C6亚烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的2至6元亚杂烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的C6-C20亚烷基。在各实施方案中，L5是R35取代的6至20元亚杂烷基。在各实施方案中，L5是未取代的C1-C10亚烷基。在各实施方案中，L5是未取代的2至10元亚杂烷基。在各实施方案中，L5是未取代的C4-C6亚环烷基。在各实施方案中，L5是未取代的4至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L5是未取代的亚苯基。在各实施方案中，L5是未取代的5元亚杂芳基。在各实施方案中，L5是未取代的C1-C8亚烷基。在各实施方案中，L5是未取代的2至8元亚杂烷基。在各实施方案中，L5是未取代的C5-C6亚环烷基。在各实施方案中，L5是未取代的5至6元亚杂环烷基。在各实施方案中，L5是未取代的6元亚杂芳基。在各实施方案中，L5是未取代的C1-C6亚烷基。在各实施方案中，L5是未取代的2至6元亚杂烷基。在各实施方案中，L5是未取代的C6-C20亚烷基。在各实施方案中，L5是未取代的6至20元亚杂烷基。
R35独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R36取代或未取代的烷基、R36取代或未取代的杂烷基、R36取代或未取代的环烷基、R36取代或未取代的杂环烷基、R36取代或未取代的芳基或R36取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R35独立地是-NH2。在各实施方案中，R35独立地是–OH。在各实施方案中，R35独立地是卤素。在各实施方案中，R35独立地是–CN。在各实施方案中，R35独立地是氧代基。在各实施方案中，R35独立地是-CF3。在各实施方案中，R35独立地是-COOH。在各实施方案中，R35独立地是-CONH2。在各实施方案中，R35独立地是-NO2。在各实施方案中，R35独立地是-SH。在各实施方案中，R35独立地是-SO3H。在各实施方案中，R35独立地是-SO4H。在各实施方案中，R35独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R35独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R35独立地是–ONH2。在各实施方案中，R35独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R35独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R35独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R35独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R35独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R35独立地是-NHOH。在各实施方案中，R35独立地是-OCF3。在各实施方案中，R35独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R35独立地是-CCl3。在各实施方案中，R35独立地是-CBr3。在各实施方案中，R35独立地是-CI3。在各实施方案中，R35独立地是–F。在各实施方案中，R35独立地是–Cl。在各实施方案中，R35独立地是–Br。在各实施方案中，R35独立地是–I。在各实施方案中，R35独立地是R36取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R35独立地是R36取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R35独立地是R36取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R35独立地是R36取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R35独立地是R36取代的苯基。在各实施方案中，R35独立地是R36取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R35独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R35独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R35独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R35独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R35独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R35独立地是未取代的5至6元杂芳基。
R36独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、R37取代或未取代的烷基、R37取代或未取代的杂烷基、R37取代或未取代的环烷基、R37取代或未取代的杂环烷基、R37取代或未取代的芳基或R37取代或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R36独立地是-NH2。在各实施方案中，R36独立地是–OH。在各实施方案中，R36独立地是卤素。在各实施方案中，R36独立地是–CN。在各实施方案中，R36独立地是氧代基。在各实施方案中，R36独立地是-CF3。在各实施方案中，R36独立地是-COOH。在各实施方案中，R36独立地是-CONH2。在各实施方案中，R36独立地是-NO2。在各实施方案中，R36独立地是-SH。在各实施方案中，R36独立地是-SO3H。在各实施方案中，R36独立地是-SO4H。在各实施方案中，R36独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R36独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R36独立地是–ONH2。在各实施方案中，R36独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R36独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R36独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R36独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R36独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R36独立地是-NHOH。在各实施方案中，R36独立地是-OCF3。在各实施方案中，R36独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R36独立地是-CCl3。在各实施方案中，R36独立地是-CBr3。在各实施方案中，R36独立地是-CI3。在各实施方案中，R36独立地是–F。在各实施方案中，R36独立地是–Cl。在各实施方案中，R36独立地是–Br。在各实施方案中，R36独立地是–I。在各实施方案中，R36独立地是R37取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R36独立地是R37取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R36独立地是R37取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R36独立地是R37取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R36独立地是R37取代的苯基。在各实施方案中，R36独立地是R37取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R36独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R36独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R36独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R36独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R36独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R36独立地是未取代的5至6元杂芳基。
在一些实施方案中，R3是取代的杂芳基；L1是L2-L3-L4-L5；L2是-CH2CH2OCH2-；L3是5至10元亚杂芳基；L4是-(CH2CH2O)b-；b是2至8的整数；L5是-CH2CH2C＝(O)NH(CH2)b10-；并且b10是1至6的整数。在一些实施方案中，R3是取代的双环杂芳基；L1是L2-L3-L4-L5；L2是-CH2CH2OCH2-；L3是5至10元亚杂芳基；L4是-(CH2CH2O)b-；b是2至8的整数；L5是-CH2CH2C＝(O)NH(CH2)b10-；并且b10是1至6的整数。在一些实施方案中，R3是被-NH2或-OH取代的杂芳基；L1是L2-L3-L4-L5；L2是-CH2CH2OCH2-；L3是5至10元亚杂芳基；L4是-(CH2CH2O)b-；b是2至8的整数；L5是-CH2CH2C＝(O)NH(CH2)b10-；并且b10是1至6的整数。在一些实施方案中，R3是被-NH2或-OH取代的苯并噁唑基；L1是L2-L3-L4-L5；L2是-CH2CH2OCH2-；L3是5至10元亚杂芳基；L4是-(CH2CH2O)b-；b是2至8的整数；L5是-CH2CH2C＝(O)NH(CH2)b10-；并且b10是1至6的整数。在一些实施方案中，R3是被-NH2或-OH取代的苯并噁唑基；L1是L2-L3-L4-L5；L2是-CH2CH2OCH2-；L3是亚三唑基；L4是-(CH2CH2O)b-；b是4至8的整数；并且L5是-CH2CH2C＝(O)NH(CH2)4。
R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和R58独立地是氢、氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。
在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-NH2。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是–OH。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是卤素。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是–CN。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是氧代基。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-CF3。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-COOH。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-CONH2。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-NO2。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-SH。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-SO3H。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-SO4H。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是–ONH2。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-NHOH。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-OCF3。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-CCl3。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-CBr3。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是-CI3。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是–F。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是–Cl。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是–Br。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是–I。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是未取代的C1-C4烷基。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是未取代的C3-C6环烷基。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是未取代的3至6元杂环烷基。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是未取代的苯基。在各实施方案中，R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R46、R49、R52、R55和/或R58独立地是未取代的5至6元杂芳基。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物可包括R3、R7、R8、R9、R10、X、m、n、v和/或其它变量的多个实例。在所述实施方案中，各变量可任选是不同的，并且为更明晰起见加以适当标记以区分各基团。举例来说，当各R3、R7、R8、R9、R10、X、m、n和/或v不同时，它们可例如分别被提及为R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7、R7.1、R7.2、R7.3、R7.4、R7.5、R7.6、R7.7、R8.1、R8.2、R8.3、R8.4、R8.5、R8.6、R8.7、R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R9.5、R9.6、R9.7、R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R10.5、R10.6、R10.7、X.1、X.2、X.3、X.4、X.5、X.6、X.7、m.1、m.2、m.3、m.4、m.5、m. 6、m.7、n.1、n.2、n.3、n.4、n.5、n.6、n.7、v.1、v.2、v.3、v.4、v.5、v.6、v.7，其中R3的定义由R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7采用，R7的定义由R7.1、R7.2、R7.3、R7.4、R7.5、R7.6、R7.7采用，R8的定义由R8.1、R8.2、R8.3、R8.4、R8.5、R8.6、R8.7采用，R9的定义由R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R9.5、R9.6、R9.7采用，R10的定义由R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R10.5、R10.6、R10.7采用，X的定义由X.1、X.2、X.3、X.4、X.5、X.6、X.7采用，m的定义由m.1、m.2、m.3、m.4、m.5、m.6、m.7采用，n的定义由n.1、n.2、n.3、n.4、n.5、n.6、n.7采用，v的定义由v.1、v.2、v.3、v.4、v.5、v.6、v.7采用。
在以多个实例出现，并且是不同的R3、R7、R8、R9、R10、X、m、n、v和/或其它变量的定义内使用的变量为更明晰起见可类似地加以适当标记以区分各基团。
在各实施方案中，化合物与雷帕霉素竞争结合mTORC1。在各实施方案中，化合物结合mTORC1的与雷帕霉素的结合区域重叠的区域。在各实施方案中，化合物与ATP竞争结合mTOR。在各实施方案中，化合物与ATP竞争结合mTORC1。在各实施方案中，化合物与雷帕霉素和ATP竞争结合mTORC1。
在各实施方案中，化合物是mTORC1特异性抑制剂。在各实施方案中，化合物具有从mTORC1的缓慢解离速率。在各实施方案中，化合物具有慢于每分钟0.1的解离速率。在各实施方案中，化合物具有慢于每分钟0.01的解离速率。在各实施方案中，化合物具有慢于每分钟0.001的解离速率。在各实施方案中，化合物具有慢于每分钟0.0001的解离速率。在各实施方案中，化合物-mTORC1复合物具有至少10分钟的半衰期。在各实施方案中，化合物-mTORC1复合物具有至少100分钟的半衰期。在各实施方案中，化合物-mTORC1复合物具有至少300分钟的半衰期。在各实施方案中，化合物-mTORC1复合物具有至少1000分钟的半衰期。在各实施方案中，化合物-mTORC1复合物具有至少3000分钟的半衰期。在各实施方案中，化合物-mTORC1复合物具有至少10000分钟的半衰期。
在各实施方案中，化合物是
Figure BDA0003235909170000491
在各实施方案中，化合物是
Figure BDA0003235909170000492
在各实施方案中，化合物是
Figure BDA0003235909170000493
在各实施方案中，化合物是
Figure BDA0003235909170000501
在各实施方案中，化合物是M-1071。在各实施方案中，化合物是M-1111。在各实施方案中，化合物是M-3059。在各实施方案中，化合物是M-1115。在各实施方案中，化合物不是M-1115。在各实施方案中，化合物是E1010。在各实施方案中，化合物是E1035。
在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是单价MLN0128。
在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是
Figure BDA0003235909170000502
其中R20如本文(包括在实施方案中)所述。在各实施方案中，z20是0至4的整数。在各实施方案中，z20是0。在各实施方案中，z20是1。在各实施方案中，z20是2。在各实施方案中，z20是3。在各实施方案中，z20是4。在各实施方案中，R20独立地是-NH2。在各实施方案中，R20独立地是–OH。在各实施方案中，R20独立地是卤素。在各实施方案中，R20独立地是–CN。在各实施方案中，R20独立地是氧代基。在各实施方案中，R20独立地是-CF3。在各实施方案中，R20独立地是-COOH。在各实施方案中，R20独立地是-CONH2。在各实施方案中，R20独立地是-NO2。在各实施方案中，R20独立地是-SH。在各实施方案中，R20独立地是-SO3H。在各实施方案中，R20独立地是-SO4H。在各实施方案中，R20独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R20独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R20独立地是–ONH2。在各实施方案中，R20独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R20独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R20独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R20独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R20独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R20独立地是-NHOH。在各实施方案中，R20独立地是-OCF3。在各实施方案中，R20独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R20独立地是卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、–NHNH2、-NO2、-NH2、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NHC(O)OH、-OCF3、-OCHF2、R21取代或未取代的C1-C8烷基、R21取代或未取代的2至8元杂烷基、R21取代或未取代的C3-C8环烷基、R21取代或未取代的3至8元杂环烷基、R21取代或未取代的C6-C10芳基或R21取代或未取代的5至10元杂芳基。在各实施方案中，R20独立地是卤素、-CF3、-CN、-NH2、-OH、R21取代或未取代的C1-C4烷基、R21取代或未取代的2至4元杂烷基、R21取代或未取代的C3-C6环烷基、R21取代或未取代的3至6元杂环烷基、R21取代或未取代的苯基或R21取代或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R20独立地是卤素、-CF3、-CN、-NH2、-OH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R20独立地是卤素、-CF3、未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的异丙基、未取代的甲氧基或未取代的乙氧基。在各实施方案中，R20独立地是未取代的甲基。在各实施方案中，R20独立地是未取代的乙基。在各实施方案中，R20独立地是未取代的甲氧基。在各实施方案中，R20独立地是未取代的乙氧基。在各实施方案中，R20独立地是-CCl3。在各实施方案中，R20独立地是-CBr3。在各实施方案中，R20独立地是-CI3。在各实施方案中，R20独立地是–F。在各实施方案中，R20独立地是–Cl。在各实施方案中，R20独立地是–Br。在各实施方案中，R20独立地是–I。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是
Figure BDA0003235909170000511
其中R20如本文(包括在实施方案中)所述。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是
Figure BDA0003235909170000512
在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是
Figure BDA0003235909170000513
在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是
Figure BDA0003235909170000514
在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是
Figure BDA0003235909170000515
在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是
Figure BDA0003235909170000521
在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是
Figure BDA0003235909170000522
在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是
Figure BDA0003235909170000523
其中R20如本文(包括在实施方案中)所述。z20是0至5的整数。在各实施方案中，z20是0。在各实施方案中，z20是1。在各实施方案中，z20是2。在各实施方案中，z20是3。在各实施方案中，z20是4。在各实施方案中，z20是5。在各实施方案中，R20独立地是-NH2。在各实施方案中，R20独立地是–OH。在各实施方案中，R20独立地是卤素。在各实施方案中，R20独立地是–CN。在各实施方案中，R20独立地是氧代基。在各实施方案中，R20独立地是-CF3。在各实施方案中，R20独立地是-COOH。在各实施方案中，R20独立地是-CONH2。在各实施方案中，R20独立地是-NO2。在各实施方案中，R20独立地是-SH。在各实施方案中，R20独立地是-SO3H。在各实施方案中，R20独立地是-SO4H。在各实施方案中，R20独立地是-SO2NH2。在各实施方案中，R20独立地是–NHNH2。在各实施方案中，R20独立地是–ONH2。在各实施方案中，R20独立地是–NHC＝(O)NHNH2。在各实施方案中，R20独立地是–NHC＝(O)NH2。在各实施方案中，R20独立地是-NHSO2H。在各实施方案中，R20独立地是-NHC＝(O)H。在各实施方案中，R20独立地是-NHC(O)-OH。在各实施方案中，R20独立地是-NHOH。在各实施方案中，R20独立地是-OCF3。在各实施方案中，R20独立地是-OCHF2。在各实施方案中，R20独立地是卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、–NHNH2、-NO2、-NH2、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NHC(O)OH、-OCF3、-OCHF2、R21取代或未取代的C1-C8烷基、R21取代或未取代的2至8元杂烷基、R21取代或未取代的C3-C8环烷基、R21取代或未取代的3至8元杂环烷基、R21取代或未取代的C6-C10芳基或R21取代或未取代的5至10元杂芳基。在各实施方案中，R20独立地是卤素、-CF3、-CN、-NH2、-OH、R21取代或未取代的C1-C4烷基、R21取代或未取代的2至4元杂烷基、R21取代或未取代的C3-C6环烷基、R21取代或未取代的3至6元杂环烷基、R21取代或未取代的苯基或R21取代或未取代的5至6元杂芳基。在各实施方案中，R20独立地是卤素、-CF3、-CN、-NH2、-OH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2至4元杂烷基。在各实施方案中，R20独立地是卤素、-CF3、未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的异丙基、未取代的甲氧基或未取代的乙氧基。在各实施方案中，R20独立地是未取代的甲基。在各实施方案中，R20独立地是未取代的乙基。在各实施方案中，R20独立地是未取代的甲氧基。在各实施方案中，R20独立地是未取代的乙氧基。在各实施方案中，R20独立地是-CCl3。在各实施方案中，R20独立地是-CBr3。在各实施方案中，R20独立地是-CI3。在各实施方案中，R20独立地是–F。在各实施方案中，R20独立地是–Cl。在各实施方案中，R20独立地是–Br。在各实施方案中，R20独立地是–I。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是
Figure BDA0003235909170000531
其中R20如本文所述。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是
Figure BDA0003235909170000532
在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是
Figure BDA0003235909170000533
在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是
Figure BDA0003235909170000534
在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是
Figure BDA0003235909170000535
在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂(例如asTORi)相比于MLN0128对mTOR具有较弱结合亲和力。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂具有导致结合mTORC1优先于结合mTORC2的结合亲和力，所述结合亲和力大于其中活性位点mTOR抑制剂是MLN0128的相同化合物。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂具有导致结合mTORC1优先于结合mTORC2的结合亲和力，所述结合亲和力大于其中活性位点mTOR抑制剂是PP242的相同化合物。在各实施方案中，活性位点mTOR抑制剂具有导致结合mTORC1优先于结合mTORC2的结合亲和力，所述结合亲和力大于其中活性位点mTOR抑制剂是其中吲哚基部分上的–OH取代基被未取代的甲氧基部分置换的PP242的相同化合物。在不受机理限制下，化合物可包括导致化合物结合mTORC1比结合mTORC2优先至少1.1倍(例如至少1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,1.9,2,3,4,5,6,7,8,9,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,8000,9000,10000,10000,20000,30000,40000,50000,60000,70000,80000,90000,100000,100000,200000,300000,400000,500000,600000,700000,800000,900000或1000000倍)的活性位点mTOR抑制剂。在不受机理限制下，化合物可包括导致由化合物抑制mTORC1比抑制mTORC2优先至少1.1倍(例如至少1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,1.9,2,3,4,5,6,7,8,9,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,8000,9000,10000,10000,20000,30000,40000,50000,60000,70000,80000,90000,100000,100000,200000,300000,400000,500000,600000,700000,800000,900000或1000000倍)的活性位点mTOR抑制剂。
在各实施方案中，化合物被包括在药物洗掉支架中。
在各实施方案中，化合物是本文所述的化合物。
在一方面，提供一种包括如本文所述的化合物的药物洗掉支架。
B.药物组合物
在另一方面，提供一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和如本文，包括实施方案(例如在方面、实施方案、实施例、图、表或权利要求中)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在药物组合物的实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量加以包括。在药物组合物的实施方案中，化合物被包括在药物洗掉支架中。
在药物组合物的实施方案中，药物组合物包括第二药剂(例如治疗剂)。在药物组合物的实施方案中，药物组合物以治疗有效量包括第二药剂(例如治疗剂)。在各实施方案中，第二药剂是抗癌剂。在各实施方案中，第二药剂是抗自体免疫疾病药剂。在各实施方案中，第二药剂是抗炎性疾病药剂。在各实施方案中，第二药剂是抗神经变性疾病药剂。在各实施方案中，第二药剂是抗代谢疾病药剂。在各实施方案中，第二药剂是抗心血管疾病药剂。在各实施方案中，第二药剂是抗衰老剂。在各实施方案中，第二药剂是长寿剂。在各实施方案中，第二药剂是用于治疗或预防移植排斥的药剂。在各实施方案中，第二药剂是用于治疗或预防真菌性感染的药剂。在各实施方案中，第二药剂是免疫系统阻遏剂。在各实施方案中，第二药剂是mTOR调节剂。在各实施方案中，第二药剂是mTOR抑制剂。在各实施方案中，第二药剂是活性位点mTOR抑制剂。在各实施方案中，第二药剂是雷帕霉素。在各实施方案中，第二药剂是雷帕霉素类似物。在各实施方案中，第二药剂是mTORC1路径抑制剂。
C.治疗方法
在一方面，提供一种治疗需要所述治疗的受试者的与异常mTORC1活性水平相关的疾病的方法。疾病可由异常较高的mTORC1活性(例如mTORC1的过度活性或mTORC1的活性水平增加或mTORC1的量增加或mTOR突变)引起。方法包括向受试者施用本文所述的化合物。方法可包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如如上所述的mTORC1调节剂(例如抑制剂))。
在一方面，提供一种如本文所述的用作药剂的化合物。在各实施方案中，药剂适用于治疗由异常较高的mTORC1活性(例如mTORC1的过度活性或mTORC1的活性水平增加或mTORC1的量增加)引起的疾病。用途包括向受试者施用本文所述的化合物。用途可包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如如上所述的mTORC1调节剂(例如抑制剂))。
在一方面，提供一种如本文所述的用于治疗需要所述治疗的受试者的由异常mTORC1活性水平引起的疾病的化合物。疾病可由异常较高的mTORC1活性(例如mTORC1的过度活性或mTORC1的活性水平增加或mTORC1的量增加)引起。用途包括向受试者施用本文所述的化合物。用途可包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如如上所述的mTORC1调节剂(例如抑制剂))。
mTORC1过度活性是相较于特定受试者或健康受试者群体中的正常mTORC1活性水平，mTORC1活性的量增加。mTORC1活性的量增加可导致例如细胞增殖过量，由此引起疾病状态。
针对疾病加以治疗的受试者通常是哺乳动物。用化合物(例如本文所述的化合物、mTORC1调节剂(例如抑制剂))治疗的哺乳动物可为人、非人灵长类动物和/或非人哺乳动物(例如啮齿动物、犬科动物)。
在另一方面，提供一种治疗需要所述治疗的受试者的mTORC1活性相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文，包括实施方案(例如权利要求、实施方案、实施例、表、图或权利要求)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供一种如本文所述的用作药剂的化合物。在各实施方案中，药剂可适用于治疗需要所述治疗的受试者的mTORC1活性相关疾病。在各实施方案中，用途可包括向受试者施用如本文，包括实施方案(例如方面、实施方案、实施例、表、图或权利要求)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供一种用于治疗需要所述治疗的受试者的mTORC1活性相关疾病的化合物。在各实施方案中，用途可包括向受试者施用如本文，包括实施方案(例如方面、实施方案、实施例、表、图或权利要求)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在各实施方案中，mTORC1活性相关疾病或与异常mTORC1活性水平相关的疾病是癌症。在各实施方案中，mTORC1活性相关疾病或与异常mTORC1活性水平相关的疾病是自体免疫疾病。在各实施方案中，mTORC1活性相关疾病或与异常mTORC1活性水平相关的疾病是炎性疾病。在各实施方案中，mTORC1活性相关疾病或与异常mTORC1活性水平相关的疾病是神经变性疾病。在各实施方案中，mTORC1活性相关疾病或与异常mTORC1活性水平相关的疾病是代谢疾病。在各实施方案中，mTORC1活性相关疾病或与异常mTORC1活性水平相关的疾病是移植排斥。在各实施方案中，mTORC1活性相关疾病或与异常mTORC1活性水平相关的疾病是真菌性感染。在各实施方案中，mTORC1活性相关疾病或与异常mTORC1活性水平相关的疾病是炎性疾病。在各实施方案中，mTORC1活性相关疾病或与异常mTORC1活性水平相关的疾病是心血管疾病。在各实施方案中，mTORC1活性相关疾病或与异常mTORC1活性水平相关的疾病是衰老。在各实施方案中，mTORC1活性相关疾病或与异常mTORC1活性水平相关的疾病是因年龄相关疾病而死亡。在各实施方案中，mTORC1活性相关疾病或与异常mTORC1活性水平相关的疾病是癌症(例如癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、实体癌症、淋巴性癌症；肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈部癌、皮肤癌、子宫癌、食道癌、肝癌；睾丸癌、神经胶质瘤、肝癌瘤、淋巴瘤(包括B急性淋巴母细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如伯基特氏淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL和CML)、多发性骨髓瘤、乳腺癌(例如三重阴性乳腺癌))、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性脑白质炎、阿狄森氏病、无γ球蛋白血症、斑形脱发、淀粉样变性、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自体免疫血管性水肿、自体免疫再生障碍性贫血、自体免疫自主神经异常、自体免疫肝炎、自体免疫高脂质血症、自体免疫免疫缺乏、自体免疫内耳病(AIED)、自体免疫心肌炎、自体免疫卵巢炎、自体免疫胰腺炎、自体免疫视网膜病变、自体免疫血小板减少性紫癜(ATP)、自体免疫甲状腺疾病、自体免疫荨麻疹、轴突或神经元神经病变、巴洛病、贝塞特氏病、大疱性类天疱疮、心肌病变、卡斯尔曼病、乳糜泻、查加斯病、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病变(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、车格-施特劳斯综合征、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜性类天疱疮、克罗恩氏病、柯根氏综合征、冷凝集素病、先天性心脏阻滞、柯萨奇心肌炎、CREST病、原发性混合冷球蛋白血症、脱髓鞘神经病变、疱疹样皮炎、皮肤肌炎、德维克氏病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征、子宫内膜异位、嗜酸粒细胞性食管炎、嗜酸粒细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性过敏性脑脊髓炎、埃文斯综合征、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球性肾炎、古德帕斯彻氏综合征、肉芽肿病伴多血管炎(GPA)(先前称为韦格纳氏肉芽肿病)、格雷福斯病、格林-巴利综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨诺克-舍恩来因紫癜、妊娠疱疹、低γ球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病变、IgG4相关的硬化性疾病、免疫调控性脂蛋白疾病、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、青少年关节炎、青少年糖尿病(1型糖尿病)、青少年肌炎、川崎综合征、兰伯特-伊顿综合征、白细胞破裂性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、木质性结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮(SLE)、莱姆病、慢性美尼尔氏病、显微性多血管炎、混合结缔组织疾病(MCTD)、慕伦氏溃疡、慕夏-哈伯曼病、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、嗜睡病、视神经脊髓炎(德维克氏病)、嗜中性白细胞减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(与链球菌相关的儿科自体免疫神经精神病学病症)、副赘生性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、帕里龙伯格综合征、帕森尼奇-特纳综合征、扁平部睫状体炎(周边葡萄膜炎)、天疱疮、外周神经病变、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、多发性结节性动脉炎、I、II和III型自体免疫多腺性综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕酮皮炎、原发性胆汁性硬化、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、雷诺氏现象、反应性关节炎、反射交感性营养不良、莱特尔氏综合征、复发性多软骨炎、多动腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、类肉瘤病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、休格连氏综合征、精子和睾丸自体免疫性、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏综合征、交感性眼炎、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织疾病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水疱大疱性皮肤病、白癜风、韦格纳氏肉芽肿病(即肉芽肿病伴多血管炎(GPA))、创伤性脑损伤、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年特发性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、青少年发作型糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、僵直性脊椎炎、牛皮癣、休格连氏综合征、血管炎、肾小球性肾炎、自体免疫甲状腺炎、贝塞特氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、类肉瘤病、鳞癣、格雷福斯眼病、炎症性肠病、阿狄森氏病、白癜风、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎症性肠病、骨盆炎性疾病、再灌注损伤、类肉瘤病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、异位性皮炎、亚历山大氏病、阿耳珀氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、共济失调性毛细血管扩张症、巴登病(也称为斯皮尔梅伊尔-伏格特-休格连-巴登病)、牛海绵状脑病变(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、额颞叶性痴呆、格斯特曼-斯托斯勒-史茵克综合征、亨廷顿氏病、HIV相关痴呆、肯尼迪氏病、克拉伯氏病、库鲁病、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑共济失调)、多发性硬化症、多系统萎缩、嗜睡病、神经疏螺旋体病、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷富孙氏病、山霍夫氏病、谢尔德氏病、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌肉萎缩、史提尔-理查德森-奥尔谢夫斯基病、脊髓痨、糖尿病(例如I型或II型)、肥胖症、代谢综合征、线粒体疾病(例如粒线体功能障碍或线粒体功能异常)、真菌性感染、移植排斥或心血管疾病(例如充血性心脏衰竭；致心律失常性综合征(例如阵发性心动过速、延迟后去极化、心室性心动过速、突然心动过速、运动诱发的心律不齐、长QT综合征或双向性心动过速)；血栓栓塞性病症(例如动脉心血管性血栓栓塞性病症、静脉心血管性血栓栓塞性病症或心腔血栓栓塞性病症)；动脉粥样硬化；再狭窄；外周动脉疾病；冠状动脉旁路移植手术；颈动脉疾病；动脉炎；心肌炎；心血管性炎症；血管炎症；冠心病(CHD)；不稳定绞痛(UA)；不稳定难治性绞痛；稳定绞痛(SA)；慢性稳定绞痛；急性冠脉综合征(ACS)；心肌梗塞(首发性或复发性)；急性心肌梗塞(AMI)；心肌梗塞；非Q波心肌梗塞；非STE心肌梗塞；冠状动脉疾病；缺血性心脏病；心脏缺血；缺血；缺血性猝死；短暂性缺血性发作；中风；外周闭塞性动脉疾病；静脉血栓形成；深静脉血栓形成；血栓静脉炎；动脉栓塞；冠状动脉血栓形成；脑动脉血栓形成、脑栓塞；肾栓塞；肺栓塞；血栓形成(例如与人工瓣膜或其它植入物、留置导管、支架、心肺分流术、血液透析相关)；血栓形成(例如与动脉粥样硬化、手术、延长固定、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、激素或妊娠相关)；或心脏心律不齐(例如室上性心律不齐、心房性心律不整、心房扑动或心房纤维性颤动))。
在一方面，提供一种治疗疾病的方法，其包括施用有效量的如本文所述的化合物。在一方面，提供一种如本文所述的用作药剂(例如用于治疗疾病)的化合物。在一方面，提供一种如本文所述的用于治疗疾病(例如包括施用有效量的如本文所述的化合物)的化合物。在各实施方案中，疾病是癌症。在各实施方案中，疾病是自体免疫疾病。在各实施方案中，疾病是炎性疾病。在各实施方案中，疾病是神经变性疾病。在各实施方案中，疾病是代谢疾病。在各实施方案中，疾病是真菌性感染。在各实施方案中，疾病是移植排斥。在各实施方案中，疾病是炎性疾病。在各实施方案中，疾病是心血管疾病。在各实施方案中，疾病是癌症(例如癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、实体癌症、淋巴性癌症；肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈部癌、皮肤癌、子宫癌、食道癌、肝癌；睾丸癌、神经胶质瘤、肝癌瘤、淋巴瘤(包括B急性淋巴母细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如伯基特氏淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL和CML)、多发性骨髓瘤、乳腺癌(例如三重阴性乳腺癌))、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性脑白质炎、阿狄森氏病、无γ球蛋白血症、斑形脱发、淀粉样变性、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自体免疫血管性水肿、自体免疫再生障碍性贫血、自体免疫自主神经异常、自体免疫肝炎、自体免疫高脂质血症、自体免疫免疫缺乏、自体免疫内耳病(AIED)、自体免疫心肌炎、自体免疫卵巢炎、自体免疫胰腺炎、自体免疫视网膜病变、自体免疫血小板减少性紫癜(ATP)、自体免疫甲状腺疾病、自体免疫荨麻疹、轴突或神经元神经病变、巴洛病、贝塞特氏病、大疱性类天疱疮、心肌病变、卡斯尔曼病、乳糜泻、查加斯病、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病变(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、车格-施特劳斯综合征、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜性类天疱疮、克罗恩氏病、柯根氏综合征、冷凝集素病、先天性心脏阻滞、柯萨奇心肌炎、CREST病、原发性混合冷球蛋白血症、脱髓鞘神经病变、疱疹样皮炎、皮肤肌炎、德维克氏病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征、子宫内膜异位、嗜酸粒细胞性食管炎、嗜酸粒细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性过敏性脑脊髓炎、埃文斯综合征、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球性肾炎、古德帕斯彻氏综合征、肉芽肿病伴多血管炎(GPA)(先前称为韦格纳氏肉芽肿病)、格雷福斯病、格林-巴利综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨诺克-舍恩来因紫癜、妊娠疱疹、低γ球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病变、IgG4相关的硬化性疾病、免疫调控性脂蛋白疾病、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、青少年关节炎、青少年糖尿病(1型糖尿病)、青少年肌炎、川崎综合征、兰伯特-伊顿综合征、白细胞破裂性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、木质性结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮(SLE)、莱姆病、慢性美尼尔氏病、显微性多血管炎、混合结缔组织疾病(MCTD)、慕伦氏溃疡、慕夏-哈伯曼病、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、嗜睡病、视神经脊髓炎(德维克氏病)、嗜中性白细胞减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(与链球菌相关的儿科自体免疫神经精神病学病症)、副赘生性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、帕里龙伯格综合征、帕森尼奇-特纳综合征、扁平部睫状体炎(周边葡萄膜炎)、天疱疮、外周神经病变、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、多发性结节性动脉炎、I、II和III型自体免疫多腺性综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕酮皮炎、原发性胆汁性硬化、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、雷诺氏现象、反应性关节炎、反射交感性营养不良、莱特尔氏综合征、复发性多软骨炎、多动腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、类肉瘤病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、休格连氏综合征、精子和睾丸自体免疫性、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏综合征、交感性眼炎、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织疾病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水疱大疱性皮肤病、白癜风、韦格纳氏肉芽肿病(即肉芽肿病伴多血管炎(GPA))、创伤性脑损伤、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年特发性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、青少年发作型糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、僵直性脊椎炎、牛皮癣、休格连氏综合征、血管炎、肾小球性肾炎、自体免疫甲状腺炎、贝塞特氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、类肉瘤病、鳞癣、格雷福斯眼病、炎症性肠病、阿狄森氏病、白癜风、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎症性肠病、骨盆炎性疾病、再灌注损伤、类肉瘤病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、异位性皮炎、亚历山大氏病、阿耳珀氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、共济失调性毛细血管扩张症、巴登病(也称为斯皮尔梅伊尔-伏格特-休格连-巴登病)、牛海绵状脑病变(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、额颞叶性痴呆、格斯特曼-斯托斯勒-史茵克综合征、亨廷顿氏病、HIV相关痴呆、肯尼迪氏病、克拉伯氏病、库鲁病、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑共济失调)、多发性硬化症、多系统萎缩、嗜睡病、神经疏螺旋体病、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷富孙氏病、山霍夫氏病、谢尔德氏病、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌肉萎缩、史提尔-理查德森-奥尔谢夫斯基病、脊髓痨、糖尿病(例如I型或II型)、肥胖症、代谢综合征、线粒体疾病(例如粒线体功能障碍或线粒体功能异常)、真菌性感染、移植排斥或心血管疾病(例如充血性心脏衰竭；致心律失常性综合征(例如阵发性心动过速、延迟后去极化、心室性心动过速、突然心动过速、运动诱发的心律不齐、长QT综合征或双向性心动过速)；血栓栓塞性病症(例如动脉心血管性血栓栓塞性病症、静脉心血管性血栓栓塞性病症或心腔血栓栓塞性病症)；动脉粥样硬化；再狭窄；外周动脉疾病；冠状动脉旁路移植手术；颈动脉疾病；动脉炎；心肌炎；心血管性炎症；血管炎症；冠心病(CHD)；不稳定绞痛(UA)；不稳定难治性绞痛；稳定绞痛(SA)；慢性稳定绞痛；急性冠脉综合征(ACS)；心肌梗塞(首发性或复发性)；急性心肌梗塞(AMI)；心肌梗塞；非Q波心肌梗塞；非STE心肌梗塞；冠状动脉疾病；缺血性心脏病；心脏缺血；缺血；缺血性猝死；短暂性缺血性发作；中风；外周闭塞性动脉疾病；静脉血栓形成；深静脉血栓形成；血栓静脉炎；动脉栓塞；冠状动脉血栓形成；脑动脉血栓形成、脑栓塞；肾栓塞；肺栓塞；血栓形成(例如与人工瓣膜或其它植入物、留置导管、支架、心肺分流术、血液透析相关)；血栓形成(例如与动脉粥样硬化、手术、延长固定、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、激素或妊娠相关)；或心脏心律不齐(例如室上性心律不齐、心房性心律不整、心房扑动或心房纤维性颤动))。在各实施方案中，疾病是多囊性疾病。在各实施方案中，疾病是多囊性肾病。在各实施方案中，疾病是狭窄。在各实施方案中，疾病是再狭窄。在各实施方案中，疾病是新生内膜增殖(neointimalproliferation)。在各实施方案中，疾病是新生内膜增生(neointimal hyperplasia)。
在另一方面，提供一种治疗需要所述治疗的受试者的衰老的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文，包括实施方案(例如权利要求、实施方案、实施例、表、图或权利要求)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供一种如本文所述的用作药剂的化合物。在各实施方案中，药剂可适用于治疗需要所述治疗的受试者的衰老。在各实施方案中，用途可包括向受试者施用如本文，包括实施方案(例如方面、实施方案、实施例、表、图或权利要求)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供一种用于治疗需要所述治疗的受试者的衰老的化合物。在各实施方案中，用途可包括向受试者施用如本文，包括实施方案(例如方面、实施方案、实施例、表、图或权利要求)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供一种延长需要所述治疗的受试者的寿命或诱导所述受试者的长寿的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文，包括实施方案(例如权利要求、实施方案、实施例、表、图或权利要求)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供一种如本文所述的用作药剂的化合物。在各实施方案中，药剂可适用于延长需要所述治疗的受试者的寿命或诱导所述受试者的长寿。在各实施方案中，用途可包括向受试者施用如本文，包括实施方案(例如方面、实施方案、实施例、表、图或权利要求)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供一种用于延长需要所述治疗的受试者的寿命或诱导所述受试者的长寿的化合物。在各实施方案中，用途可包括向受试者施用如本文，包括实施方案(例如方面、实施方案、实施例、表、图或权利要求)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一方面，提供一种治疗需要所述治疗的受试者的多囊性疾病的方法。多囊性疾病可为多囊性肾病。方法包括向受试者施用本文所述的化合物。方法可包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如如上所述的mTORC1调节剂(例如抑制剂))。
在一方面，提供一种如本文所述的用作药剂的化合物。在各实施方案中，药剂适用于治疗多囊性疾病。多囊性疾病可为多囊性肾病。用途包括向受试者施用本文所述的化合物。用途可包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如如上所述的mTORC1调节剂(例如抑制剂))。
在一方面，提供一种如本文所述的用于治疗需要所述治疗的受试者的多囊性疾病的化合物。多囊性疾病可为多囊性肾病。用途包括向受试者施用本文所述的化合物。用途可包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如如上所述的mTORC1调节剂(例如抑制剂))。
在一方面，提供一种治疗需要所述治疗的受试者的狭窄的方法。狭窄可为再狭窄。方法包括向受试者施用本文所述的化合物。在各实施方案中，将化合物于药物洗掉支架中加以施用。方法可包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如如上所述的mTORC1调节剂(例如抑制剂))。
在一方面，提供一种如本文所述的用作药剂的化合物。在各实施方案中，药剂适用于治疗狭窄。狭窄可为再狭窄。用途包括向受试者施用本文所述的化合物。在各实施方案中，将化合物于药物洗掉支架中加以施用。用途可包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如如上所述的mTORC1调节剂(例如抑制剂))。
在一方面，提供一种如本文所述的用于治疗需要所述治疗的受试者的狭窄的化合物。狭窄可为再狭窄。用途包括向受试者施用本文所述的化合物。在各实施方案中，将化合物于药物洗掉支架中加以施用。用途可包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如如上所述的mTORC1调节剂(例如抑制剂))。
在各实施方案中，疾病是本文所述的疾病，并且化合物是本文所述的化合物。
D.调节MTORC1的方法
在另一方面，提供一种调节有此需要的受试者中的mTORC1活性的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在各实施方案中，方法包括抑制mTORC1活性。在各实施方案中，方法包括抑制mTORC1活性，而不抑制mTORC2活性。在各实施方案中，方法包括抑制mTORC1活性超过抑制mTORC2活性。在各实施方案中，方法包括抑制mTORC1活性多达抑制mTORC2活性的至少1.1倍(例如至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、100000、200000、300000、400000、500000、600000、700000、800000、900000或1000000倍)。
在一些实施方案中，mTORC1在细胞中。在一些实施方案中，细胞是哺乳动物细胞，诸如人细胞。细胞可在体外被分离，在体外形成组织的一部分，或可形成生物体的一部分。
调节mTORC1活性包括直接或间接调节mTORC1的一种或多种功能和/或mTORC1的一种或多种下游作用。换句话说，相较于在不存在调节剂(例如如本文所述的化合物)时mTORC1的功能或作用，mTORC1的功能或作用被改变。
在各实施方案中，mTORC1调节剂(例如如本文(包括在实施方案中)所述的化合物)是降低以下中的一个或多个的mTORC1抑制剂：mTORC1的活化、由mTORC1达成的辅因子结合、由mTOR达成的辅因子结合、和/或4EBP1的磷酸化。在各实施方案中，mTORC1调节剂(例如如本文(包括在实施方案中)所述的化合物)是降低S6和/或S6K的磷酸化的mTORC1抑制剂。在另一实施方案中，mTORC1抑制剂的有效量是足以降低细胞(例如在受试者中)中mTORC1活性以相对于在不存在mTORC1抑制剂下细胞增殖的量，使细胞增殖降低的量。在另一实施方案中，mTORC1调节剂(例如抑制剂)的有效量是足以增加细胞死亡(例如凋亡)的量。
在各实施方案中，化合物降低eIF4E的活化。在各实施方案中，化合物抑制4E-BP1的磷酸化。在各实施方案中，化合物不降低Akt的磷酸化。在各实施方案中，化合物不降低Akt-473或对应于Akt-473的残基的磷酸化。在各实施方案中，化合物不导致高血糖症。
在一实施方案中，调节mTORC1活性包括使mTORC1调节剂直接结合mTOR。在另一实施方案中，间接实现调节mTORC1活性。
E.额外实施方案
1.一种化合物，其包含共价结合于单价雷帕霉素或单价雷帕霉素类似物的单价活性位点mTOR抑制剂。
2.如实施方案1所述的化合物，其中二价接头使所述单价活性位点mTOR抑制剂结合于所述单价雷帕霉素或所述单价雷帕霉素类似物。
3.如实施方案2所述的化合物，其中所述二价接头的长度是至少
Figure BDA0003235909170000581
4.如实施方案2所述的化合物，其中所述二价接头的长度是至少
Figure BDA0003235909170000582
5.如实施方案2所述的化合物，其中所述二价接头的长度是至少
Figure BDA0003235909170000583
6.如实施方案2至5中的一个所述的化合物，其中所述化合物包含共价结合于所述单价活性位点mTOR抑制剂和所述单价雷帕霉素或单价雷帕霉素类似物的所述二价接头。
7.如实施方案1至6中的一个所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003235909170000591
其中，
L1是所述二价接头；R3是氢、氧代基、卤素、-CX3、-CN、-SOnR10、-SOvNR7R8、–NHNR7R8、–ONR7R8、–NHC＝(O)NHNR7R8、–NHC＝(O)NR7R8、–NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR7R8、-OR10、-NR7SO2R10、-NR7C＝(O)R9、-NR7C(O)OR9、-NR7OR9、-OCX3、-OCHX2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R7、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、–NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；键合于相同氮原子的R7和R8取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；W1是N或CH；m和v独立地是1或2；n独立地是0至4的整数；并且X独立地是–Cl、-Br、-I或-F。
8.如实施方案7所述的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003235909170000592
9.如实施方案7至8中的一个所述的化合物，其中R3是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
10.如实施方案7至8中的一个所述的化合物，其中R3是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
11.如实施方案7至8中的一个所述的化合物，其中R3是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
12.如实施方案7至8中的一个所述的化合物，其中R3是取代或未取代的稠环芳基或取代或未取代的稠环杂芳基。
13.如实施方案7至8中的一个所述的化合物，其中R3是取代或未取代的稠环杂芳基。
14.如实施方案7至8中的一个所述的化合物，其中R3是取代的稠环杂芳基。
15.如实施方案7至8中的一个所述的化合物，其中R3是取代的苯并噁唑基、取代的嘧啶基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吲哚基、取代的苯并噁二唑基、取代的苯并间二氧杂环戊烯基、取代的苯并二噁烷基、取代的硫杂萘烷基、取代的吡咯并吡啶基、取代的吲唑基、取代的喹啉基、取代的喹喔啉基、取代的吡啶并吡嗪基、取代的喹唑啉酮基、取代的苯并异噁唑基、取代的咪唑并吡啶基、取代的苯并呋喃基、取代的苯并噻吩基、取代的苯基、取代的萘基、取代的联苯基、取代的吡咯基、取代的吡唑基、取代的咪唑基、取代的吡嗪基、取代的噁唑基、取代的异噁唑基、取代的噻唑基、取代的呋喃基噻吩基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的苯并噻唑基、取代的嘌呤基、取代的苯并咪唑基、取代的异喹啉基、取代的噻二唑基、取代的噁二唑基、取代的吡咯基、取代的二唑基、取代的三唑基、取代的四唑基、取代的苯并噻二唑基、取代的异噻唑基、取代的吡唑并嘧啶基、取代的吡咯并嘧啶基、取代的苯并三唑基或取代的喹啉基。
16.如实施方案7至15中的一个所述的化合物，其中L1是L2-L3-L4-L5；L2直接连接于所述单价雷帕霉素或所述单价雷帕霉素类似物；L2是取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基；L3是键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基；L4是键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基；并且L5是键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基或取代或未取代的亚杂芳基。
17.如实施方案16所述的化合物，其中L2是取代或未取代的C1-C20亚烷基、取代或未取代的2至20元亚杂烷基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的3至8元亚杂环烷基、取代或未取代的C6-C10亚芳基或取代或未取代的5至10元亚杂芳基；L3是键、取代或未取代的C1-C20亚烷基、取代或未取代的2至20元亚杂烷基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的3至8元亚杂环烷基、取代或未取代的C6-C10亚芳基或取代或未取代的5至10元亚杂芳基；L4是键、取代或未取代的C1-C20亚烷基、取代或未取代的2至20元亚杂烷基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的3至8元亚杂环烷基、取代或未取代的C6-C10亚芳基或取代或未取代的5至10元亚杂芳基；并且L5是键、取代或未取代的C1-C20亚烷基、取代或未取代的2至20元亚杂烷基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的3至8元亚杂环烷基、取代或未取代的C6-C10亚芳基或取代或未取代的5至10元亚杂芳基。
18.如实施方案16所述的化合物，其中L2是取代或未取代的3至8元亚杂烷基；L3是取代或未取代的5至10元亚杂芳基；L4是取代或未取代的2至12元亚杂烷基；并且L5是取代或未取代的2至12元亚杂烷基。
19.如实施方案1至18中的一个所述的化合物，其中所述化合物是mTORC1特异性抑制剂。
20.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如实施方案1至19中的一个所述的化合物。
21.一种抑制患者中mTORC1的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的如实施方案1至19中的一个所述的化合物或其药学上可接受的盐。
22.如实施方案21所述的方法，其中所述方法包括以抑制TORC2的活性水平的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、1000、10000或100000倍抑制mTORC1的活性水平。
23.一种治疗需要此类治疗的患者的与异常mTORC1活性相关的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如实施方案1至19中的一个所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.如实施方案23所述的方法，其中所述疾病是癌症。
25.一种治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用如实施方案1至19中的一个所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病是癌症、自体免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病、神经变性疾病、真菌性感染、移植排斥、衰老、狭窄、新生内膜增殖、心血管疾病或多囊性疾病。
26.如实施方案25所述的方法，其中所述疾病是癌症。
27.如实施方案5所述的方法，其中所述疾病是自体免疫疾病。
28.如实施方案25所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
29.如实施方案25所述的方法，其中所述疾病是代谢疾病。
30.如实施方案25所述的方法，其中所述疾病是神经变性疾病。
31.如实施方案25所述的方法，其中所述疾病是真菌性感染。
32.如实施方案25所述的方法，其中所述疾病是移植排斥。
33.如实施方案25所述的方法，其中所述疾病是衰老。
34.如实施方案25所述的方法，其中所述疾病是狭窄。
35.如实施方案34所述的方法，其中所述狭窄是再狭窄。
36.如实施方案25所述的方法，其中所述疾病是新生内膜增殖。
37.如实施方案25所述的方法，其中所述疾病是多囊性疾病。
38.如实施方案37所述的方法，其中所述多囊性疾病是多囊性肾病。
39.如实施方案25所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐于药物洗掉支架中加以施用。
F.实施例
A.实施例1
不认为MLN0128对TORC2的作用为它的抗癌活性所必需。这已在Akt驱动的淋巴瘤生成的遗传工程化小鼠模型中加以分析10。4E-BP1的能够组成性抑制eIF4E的非可磷酸化突变体阻断Akt驱动的淋巴瘤生成，从而表明mTOR的这个单一底物足以支持癌细胞生长和存活。在具有组成性活性Akt和组成性活性4E-BP1的一些动物中，一些肿瘤仍然表达4E-BP1突变体(4EBP1M)。可推测，绕过由4EBP1M施加的阻断的另一路径已被活化。这些细胞提供对asTORi类别的抑制剂的作用机理的遗传测试。如果asTORi对细胞的作用由4E-BP1磷酸化介导，那么当添加至绕过4EBP1M的细胞中时，药物应无作用。asTORi PP242在所述细胞中不具有显著作用(图1)，从而确认asTORi的细胞杀灭作用大部分地(若非完全)由4E-BP1的导致eIF4E活化的磷酸化介导10。
对各种mTOR抑制剂的作用机理的这个评估表明抑制4E-BP1磷酸化为强力抗癌活性所必需。此外，抑制TORC2，从而导致Akt-473脱磷酸化，是诸如MLN0128的asTORi的临床试验中高血糖症的剂量限制性毒性的关键促进因素，并且对于肿瘤细胞杀灭是不必要的。
激酶抑制剂药物出现合乎需要特征是能够在药物洗掉之后抑制激酶活性16。EGFR/HER2抑制剂拉帕替尼展现从EGFR的缓慢解离动力学，这被认为由使得药物释放需要激酶发生构象变化引起。无论机理如何，都认为具有缓慢解离动力学的激酶抑制剂将能够更好地强力抑制肿瘤中的激酶信号传导。并非需要24小时/天在血流中具有高药物水平，此类缓慢解离药物相比于更常见的快速解离激酶抑制剂可显示更好靶标覆盖。
B.实施例2
设计和产生第三类mTOR抑制剂-“雷帕霉素-连接物”。在去年，一部分mTOR的晶体结构由Pavletich和同事解析17。这个结构与雷帕霉素结合于分离的FRB和FKBP蛋白的早得多的结构18联合提供了开发完全新类别的mTOR抑制剂的机会。通过利用雷帕霉素的TORC1选择性性质，以及使雷帕霉素连接于(以不破坏雷帕霉素结合于FKBP12或mTOR的FRB结构域的方式)asTORi(例如MLN0128)，我们预测可开发一种新类型的用于靶向mTOR的药理学药剂(图2A和2B)。用以设计mTOR抑制剂的这个方法先前从未被提出，并且提供一种阻断mTOR信号传导的新型药理学手段。这个设计的关键方面在于使用雷帕霉素来将asTORi(例如MLN0128)“递送”至mTORC1的活性位点中，从而有效阻断pS6与4E-BP1两者。设计的第二方面将为使雷帕霉素连接于asTORi(例如MLN0128)将导致在细胞中结合于FKBP12，并且在asTORi(例如MLN0128)-雷帕/FKBP12的这个大型复合物中，asTORi(例如MLN0128)结合于mTORC2的能力将被减弱，并且因此将对Akt S473具有降低的作用。
由新型雷帕霉素-asTORi(例如MLN0128)缀合物分子(雷帕霉素-连接物)选择性抑制mTORC1的基础以及它们与雷帕霉素和asTORi(例如MLN0128)的比较显示于图3A和3B中。
C.实施例3
为确定用于将雷帕霉素栓系于asTORi(例如MLN0128)的最优区域化学和交联剂长度，使用两个结构中均含有的共有FRB结构域，叠加mTOR(PDB:4JT5)17和FRB:FKBP12:雷帕霉素(1FAP)18的两个独立晶体结构(图4A)。
为设计杂交化合物，以使对雷帕霉素结合于FKBP12蛋白和mTOR的FRB结构域的破坏最小的方式设计雷帕霉素的栓系位置。类似地，设计asTORi(例如MLN0128)的连接基团以避免破坏活性位点抑制剂结合于mTOR的催化结构域。对雷帕霉素共晶体结构(1FAP)18的分析揭示在雷帕霉素的C40位置处的羟基基团暴露于溶剂区域，并且朝向mTOR的活性位点定向(图4A)。对于asTORi(例如MLN0128)，使用与MLN0128高度相关的PP242作为模型ATP位点配体，基于mTOR的共晶体结构选择栓系位置(图4A)。MLN0128作为asTORi被选择用于这个研究，因为1)MLN0128是具有良好mTOR选择性，并且具有足够药物样性质的临床候选物；2)我们关于吡唑并[3,4-d]嘧啶类似物的结构-活性关系(SAR)知识可应用于交联剂的合理设计。
为设计适当交联剂(L)，我们试图使用建模程序分子操作环境(MolecularOperating Environment)(MOE)(2013.0801)将雷帕霉素与asTORi之间的距离转换成离散重原子数目。我们首先评估具有n＝10至n＝40的长度，将雷帕霉素与PP242(MLN0128的前体)的子结构栓系在一起的亚甲基交联剂L：(CH2)n，并且确定长接头(n≥27)将为优选的(图4B)。根据这个计算性计算的结果，我们设计以下化合物(M-1071、M-1111、M-3059和M-1115)-对于化学结构，参见图4B。
D.实施例4
化学合成。我们设计具有药物样交联剂(基于聚乙二醇)的雷帕霉素-连接物抑制剂(M-1071、M-1111、M-3059、M-1115等)，所述交联剂将提供一种用于偶联分子的两个半部的快速手段(叠氮化物/炔环化)。我们考虑了雷帕霉素的结构复杂性和它的成本，并且决定应用会聚性合成途径(方案1-A)。因此，我们合成引入有炔丙基乙二醇的雷帕霉素(III-A)作为前体(方案3)。对于asTORi(方案2)，我们制备两种类型的具有连接部分“A”的化合物(II-c)；1)A型在末端位置处具有氨基基团；2)B型在末端位置处具有羧酸根。那些末端官能团将用于通过酰胺形成反应来使活性位点抑制剂连接于交联剂。在各种种类的交联剂中，我们选择聚乙二醇(PEG)接头，因为它见于许多药物中20。我们使用叠氮PEG接头来连接asTORi(IIc-A)，随后与雷帕霉素的炔丙基衍生物(III-A)进行三唑形成反应(方案1-A)。通过使用关键中间体，我们也合成阴性对照化合物(M-1115)，其被设计以具有预测会太短以致不允许最优双重结合于mTOR的接头(图4B)。
方案1-A
Figure BDA0003235909170000621
方案1-B
Figure BDA0003235909170000631
方案2
Figure BDA0003235909170000632
方案3
Figure BDA0003235909170000633
表3：雷帕霉素-连接物分子
Figure BDA0003235909170000634
Figure BDA0003235909170000641
E.实施例5
用于合成描述中的缩写.AcOH：乙酸，DME：1,2-二甲氧基乙烷，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMSO：二甲亚砜，dPEG：离散聚(乙二醇)，EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，ESI：电喷雾离子化，EtOAc：乙酸乙酯，HOBt：1-羟基苯并三唑，HPLC：高效液相色谱，HR-MS：高分辨率质谱，LC–MS：液相色谱–质谱，LTQ-FT：线性阱四极杆–傅里叶变换，MeOH：甲醇，NHS：N-羟基丁二酰亚胺，NMR：核磁共振，RP-HPLC：反相高效液相色谱，THF：四氢呋喃，TLC：薄层色谱，TMS：四甲基硅烷。
用于反应的起始物质、试剂和溶剂具有试剂等级，并且按照购买时原样使用。使用Merck Kieselgel 6063-200目F254板或Fuji Silysia Chemical Ltd.100-200目NH板进行TLC。使用硅胶(Merck，70-230目)或碱性硅胶(Fuji Silysia Chemical Ltd.，DM1020，100-200目)进行色谱纯化。在Waters二元梯度模块2545系统上进行RP-HPLC，所述系统配备有用于分析模式的Agilent Zorbax 300-SB C18柱(5μm，4.6×250mm)或用于制备模式的WatersXBridge Prep C18柱(5μm，30×250mm)。用CH3CN/水/0.1％甲酸(梯度模式)洗脱柱，此通过Waters光电二极管阵列检测器2998(Waters Photodiode Array Detector 2998)(UV，在λ＝254nm下)来监测。未优化产率。
在Varian Innova(400MHz)质谱仪上记录中间体的1H NMR谱。在Bruker Avance(800MHz)质谱仪上记录最终化合物的1H NMR谱、1H-1H COSY、HSQC和HMBC谱。在BrukerAvance(500MHz)质谱仪上记录13C NMR谱(500MHz用于1H，126MHz用于13C)。1H化学位移以δ(ppm)报道为s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双双重峰)、m(多重峰)或br s(宽单峰)，并且以作为内部标准物的TMS为参照。使用Waters ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm柱，用Waters 2695分离模块记录LC-MS(ESI-MS)谱，并且LC-MS(ESI-MS)谱用于确认各化合物的≥95％纯度。流动相A是含0.1％甲酸的超纯水。流动相B是含0.1％甲酸的乙腈，其历经1.8分钟从5％线性增加至95％，并且历经接着0.3分钟是95％(流速：0.6mL/min)。HR-MS分析由加州大学伯克利分校的QB3/化学质谱测定设备(QB3/Chemistry MassSpectrometry Facility at UC Berkeley)进行。使用LTQ-FT仪器，通过电喷雾离子化，以5ppm的质量测量精确度来分析样品。
制备化合物6(M-1062)
Figure BDA0003235909170000651
制备2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙醇3.在-30℃下经1小时向冷却乙烷-1,2-二醇(1)(150mL)中缓慢添加NaH油分散液(43.2g)。在环境温度下再搅拌混合物1小时。在冷却浴(-10℃)下历经30分钟向反应混合物中缓慢添加9.2M溴丙炔(2)的甲苯溶液(45.47g)。在50℃下搅拌混合物60小时。接着将它分配于EtOAc(400mL)与水(200mL)之间。分离水层，并且用EtOAc(200mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤并经无水MgSO4干燥。过滤不溶物，并且在真空中蒸发滤液。粗物质通过硅胶柱色谱(硅胶：800g，溶剂：己烷(2L)，继之以含50％EtOAc的己烷(4L))纯化。合并所需级分，并且在真空中蒸发以产生呈黄色油状物的标题化合物(9.63g，31％)。这个物质不经进一步纯化即用于下一反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19–4.22(2H,m),3.73–3.79(2H,m),3.63–3.67(2H,m),2.45(1H,t,J＝2.4Hz),1.96(1H,t,J＝6.0Hz)。
制备三氟甲烷磺酸2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酯4.在-50℃下在氩气氛围下，向2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙醇(3)(1.50g，15.0mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中依次添加2,6-二甲基吡啶(2.44mL，21.0mmol)和三氟甲烷磺酸酐(3.15mL，18.7mmol)。在-10℃下搅拌混合物2小时。接着将它分配于含50％EtOAc的己烷(150mL)与盐水(15mL)之间。分离有机层，用盐水(15mL)洗涤并经无水MgSO4干燥。过滤不溶物，并且在真空中蒸发滤液。粗物质通过硅胶柱色谱(硅胶：50g，溶剂：含10％EtOAc的己烷(500mL))纯化。合并所需级分，并且在真空中蒸发以产生呈深棕色油状物的标题化合物(2.49g，72％)。这个物质不经进一步纯化即用于下一反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.64–4.66(2H,m),4.22–4.25(2H,m),3.85–3.88(2H,m),2.48–2.49(1H,m)。
制备40-O-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)-雷帕霉素6(M-1062).在-10℃下在氩气氛围下，向雷帕霉素(5)(652mg，0.714mmol)于CHCl3(1.5mL)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酯(4)(1.25g，5.35mmol)于CHCl3(1.5mL)和N,N-二异丙基-N-乙胺(6.2mL，35.7mmol)中的溶液。在60℃下搅拌混合物30分钟。添加于CHCl3(1.5mL)中的额外量的三氟甲烷磺酸2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酯(4)(1.25g，5.35mmol)。在60℃下再搅拌混合物1小时。接着使它冷却，并且分配于EtOAc(100mL)与水(50mL)之间。相继用水(50mL)和盐水(2×25mL)洗涤有机层，并且经无水MgSO4干燥。滤除不溶物，并且在真空中蒸发滤液。粗物质通过硅胶柱色谱(硅胶：25g，溶剂：含20–80％EtOAc的己烷)纯化。合并所需级分并在真空中蒸发。将所得物质溶解至含50％CH3CN的水中，并且冻干以产生呈无色无定形粉末的标题化合物(277mg，28％)。
C56H84O14N的HR-MS(ESI-)计算值：(M-H)–994.5897。实测值：994.5885(Δ-1.24ppm)。
表4.M-1062的NMR分析
Figure BDA0003235909170000661
Figure BDA0003235909170000662
Figure BDA0003235909170000671
Figure BDA0003235909170000681
未鉴定出OH质子。
制备化合物11a(M-1115)
Figure BDA0003235909170000682
制备1-(4-氯丁基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺8a.在4℃下向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(7)(2.11g，8.08mmol)(通过与Nature Chemical Biology,2008,691–699中所述的方法类似的方法制备)于DMF(25mL)中的混悬液中添加NaH油分散液(485mg，12.1mmol)。在4℃下搅拌混合物30分钟。在4℃下向反应混合物中添加1-溴-4-氯丁烷(1.45g，8.46mmol)。在室温下搅拌混合物14小时。在室温下向混合物中添加水(25mL)。冷却混合物至4℃，并且搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀。所得粗物质通过硅胶柱色谱(硅胶：40g，溶剂：含20–100％EtOAc的己烷，含0-30％MeOH的EtOAc，接着DMF)纯化。合并所需级分并在真空中蒸发。用水(150mL)稀释包含所需物质的所得DMF溶液(约100mL)。在4℃下搅拌所得混悬液30分钟。通过过滤收集沉淀。将固体干燥产生呈淡米色固体的标题化合物(2.01g，71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(1H,s),4.30(2H,t,J＝6.8Hz),3.65(2H,t,J＝6.8Hz),1.85–1.95(2H,m),1.61–1.70(2H,m)，未鉴定出NH2质子。
LC-MS(ESI)m/z＝352.05(M+H)+。
制备5-(4-氨基-1-(4-氯丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺9a.在室温下在氩气氛围下，向1-(4-氯丁基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(8a)(703mg，2.00mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(780mg，3.00mmol)(通过与WO2010/051042A1中所述的方法类似的方法制备)和饱和Na2CO3水溶液(10mL)于DME(30mL)和水(10mL)中的双相混悬液中添加四(三苯基膦)钯(0)(232mg，200μmol)。在110℃下搅拌混合物3小时。接着使它冷却，并且分配于EtOAc(200mL)与水(100mL)之间。分离水层，并且用EtOAc(100mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤并经无水MgSO4干燥。滤除不溶物，并且在真空中浓缩滤液。粗物质通过硅胶柱色谱(碱性硅胶：25g，溶剂：含20％MeOH的EtOAc(100mL))纯化。合并所需级分，并且所得固体用EtOAc(50mL)研磨30分钟。通过过滤收集沉淀。将固体干燥产生呈淡米色固体的标题化合物(445mg，62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(1H,s),7.53(2H,s),7.47(1H,d,J＝8.0Hz),7.41(1H,br s),7.25(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),4.37(2H,t,J＝6.8Hz),3.67(2H,t,J＝6.8Hz),1.93–2.02(2H,m),1.67–1.76(2H,m)，未鉴定出NH2质子。
LC-MS(ESI)m/z＝358.20(M+H)+。
制备5-(4-氨基-1-(4-叠氮基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺10a.在室温下向5-(4-氨基-1-(4-氯丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(9a)(140mg，0.391mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加叠氮化钠(33.0mg，0.507mmol)和碘化钾(12.0mg，72.3μmol)。在70℃下搅拌混合物6小时。接着使它冷却，并且分配于EtOAc(100mL)与水(20mL)之间。分离水层，并且用EtOAc(50mL)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，并且经无水MgSO4干燥。滤除不溶物，并且在真空中蒸发滤液。所得物质用EtOAc(5mL)研磨15分钟。通过过滤收集沉淀。将固体干燥产生呈淡米色粉末的标题化合物(121mg，85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(1H,s),7.53(2H,s),7.47(1H,d,J＝8.0Hz),7.41(1H,d,J＝1.6Hz),7.24(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),4.37(2H,t,J＝6.8Hz),3.36(2H,t,J＝6.8Hz),1.86–1.95(2H,m),1.48–1.57(2H,m)，未鉴定出NH2质子。
LC-MS(ESI)m/z＝365.21(M+H)+。
制备40-O-(2-((1-(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙基)-雷帕霉素11a(M-1115)向5-(4-氨基-1-(4-叠氮基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(10a)(16mg，43.9μmol)于MeOH(8mL)和CH2Cl2(4mL)的混合溶剂中的溶液中添加40-O-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)-雷帕霉素(6)(32.5mg，32.6μmol)。向混合物中添加1M CuSO4水溶液(100μL，100μmol)和1M抗坏血酸钠水溶液(100μL，100μmol)。在室温下搅拌混合物4小时。接着将它在真空中浓缩。将粗物质分配于含20％THF的EtOAc(20mL)与水(5mL)之间。分离水层，并且用含20％THF的EtOAc(10mL)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，并且经无水MgSO4干燥。将混合物溶解至DMSO(4mL)和含50％CH3CN的水(4mL)中，并且使溶液通过硅藻土(#545)垫。滤液通过制备性RP-HPLC(含20–95％CH3CN的含有0.1％甲酸的水)纯化。合并所需级分并冻干以产生呈无色无定形粉末的标题化合物的甲酸盐(9.1mg，19％)。
LC-MS(ESI-)m/z＝1358.47(M-H)-。
C72H100O15N11的HR-MS(ESI-)计算值：(M-H)-1358.7406，实测值：1358.7372(Δ-2.49ppm)
表5.M-1115的NMR分析
Figure BDA0003235909170000701
Figure BDA0003235909170000702
Figure BDA0003235909170000711
Figure BDA0003235909170000721
PP代表吡唑并[3,4-d]嘧啶，并且BO代表苯并[d]噁唑
未鉴定出OH质子和NHx质子。
制备化合物11b(M-1071；实施例1)
Figure BDA0003235909170000722
制备(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯8b.在4℃下向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(7)(2.11g，8.08mmol)于DMF(25mL)中的混悬液中添加NaH油分散液(485mg，12.1mmol)。在4℃下搅拌混合物30分钟。在4℃下向反应混合物中添加含(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.50g，8.92mmol)的DMF(5mL)。在室温下搅拌混合物14小时。在室温下向混合物中添加水(100mL)。冷却混合物至4℃，并且搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀。将固体干燥产生呈无色粉末的标题化合物(3.01g，86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(1H,s),5.86(2H,br s),4.61(1H,br s),4.39(2H,t,J＝7.2Hz),3.05–3.25(2H,br s),1.90–1.98(2H,m),1.44–1.55(2H,m),1.43(9H,s)。
LC-MS(ESI)m/z＝433.09(M+H)+。
制备(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯9b.在室温下在氩气氛围下，向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(8b)(435mg，1.00mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(390mg，1.50mmol)和Na2CO3(530mg，5.00mmol)于DME(10mL)和水(5mL)中的双相混悬液中添加四(三苯基膦)钯(0)(116mg，100μmol)。在110℃下搅拌混合物3小时。接着使它冷却，并且分配于EtOAc(90mL)与水(30mL)之间。分离水层，并且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并有机层，用盐水(2×30mL)洗涤并经无水MgSO4干燥。滤除不溶物，并且在真空中浓缩滤液。粗物质通过硅胶柱色谱(硅胶：75g，溶剂：含50％EtOAc的己烷(400mL)，继之以含20％MeOH的EtOAc(800mL))纯化。合并所需级分并在真空中蒸发。从MeOH/水重结晶所得固体以产生呈无色固体的标题化合物(332mg，76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(1H,s),7.52(2H,s),7.46(1H,d,J＝8.0Hz),7.41(1H,s),7.23(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz),6.79(1H,t,J＝5.6Hz),4.32(2H,t,J＝5.6Hz),3.26–3.33(2H,m),2.88–2.96(2H,m),1.77–1.87(2H,m),1.35(9H,s)，未鉴定出NH2质子。
LC-MS(ESI)m/z＝439.28(M+H)+。
制备N-(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十七烷-27-酰胺10b.在4℃下向冷却TFA液体(3mL)中添加(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(9b)(300mg，0.68mmol)。在环境温度下搅拌混合物1小时。接着将其在真空中蒸发。油性残余物用Et2O研磨10分钟。移除上清液，接着用含2M盐酸的Et2O溶液(3mL)研磨沉淀30分钟。在氩气氛围下，通过过滤收集沉淀。将固体干燥产生Boc-裂解的化合物的盐(362mg)。将所得物质(136mg)溶解至DMF(4mL)中。在氩气氛围下，向混合物中依次添加三乙胺(146μL，1.05mmol)和叠氮-dPEG8-NHS酯(目录号10503，QuantaBioDesign,Ltd.,Powell,OH USA)(200mg，0.35mmol)于DMF(4mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物13小时。接着将它在真空中蒸发。将残余物分配于含10％THF的EtOAc(100mL)与盐水(20mL)之间。分离水层，并且用EtOAc(50mL)萃取。合并有机层并经无水MgSO4干燥。滤除不溶物，并且在真空中蒸发滤液。所得粗物质通过硅胶柱色谱(硅胶：25g，含2–25％MeOH的CH2Cl2)纯化。合并所需级分，并且在真空中蒸发以产生呈无色蜡状物的标题化合物(145mg，72％(以2步计))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(1H,s),7.63(1H,s),7.38–7.40(2H,m),6.74(1H,brs),5.73(1H,s),4.46–4.48(2H,m),3.58–3.67(31H,m),3.39–3.41(2H,m),3.28–3.30(2H,m),2.45(2H,br s),2.01(2H,br s),1.59(2H,br s)，未鉴定出4H质子。
LC-MS(ESI)m/z＝786.34(M-H)-。
制备40-O-(2-((1-(32-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-27-氧代-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂-28-氮杂三十二烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙基)-雷帕霉素11b(M-1071).向N-(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十七烷-27-酰胺(10b)(25.6mg，32.5μmol)于MeOH(9mL)中的溶液中添加40-O-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)-雷帕霉素(6)(32.5mg，32.6μmol)。向混合物中添加1M CuSO4水溶液(120μL，120μmol)和1M抗坏血酸钠水溶液(60.0μL，60.0μmol)。在室温下搅拌混合物1小时。添加额外量的(10b)(10.5mg，13.3μmol)。再搅拌混合物2小时。接着将它在真空中浓缩。将粗物质分配于含20％THF的EtOAc(50mL)与水(20mL)之间。分离水层，并且用含20％THF的EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥。在使用EtOAc的情况下，使混合物通过硅藻土(#545)垫。在真空中浓缩滤液，并且将粗物质通过制备性RP-HPLC(含20–95％CH3CN的含有0.1％甲酸的水)纯化。合并所需级分并冻干以产生呈无色无定形粉末的标题化合物的甲酸盐(13.3mg，22％)。
LC-MS(ESI-)m/z＝1781.79(M-H)-。
C91H137O24N12的HR-MS(ESI-)计算值：(M-H)-1781.9874，实测值：1781.9826(Δ-2.70ppm)。
表6.M-1071的NMR分析
Figure BDA0003235909170000741
Figure BDA0003235909170000742
Figure BDA0003235909170000751
Figure BDA0003235909170000761
PP代表吡唑并[3,4-d]嘧啶，并且BO代表苯并[d]噁唑
未鉴定出OH质子和NHx质子。
制备化合物11c(M-1111；实施例2)
Figure BDA0003235909170000771
制备5-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)戊酸8c.在4℃下向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(7)(2.11g，8.08mmol)于DMF(25mL)中的混悬液中添加NaH油分散液(485mg，12.1mmol)。在4℃下搅拌混合物30分钟。在4℃下向反应混合物中添加含5-溴戊酸甲酯(1.79g，8.90mmol)的DMF(5mL)。在室温下搅拌混合物108小时。接着将它分配于EtOAc(200mL)与水(100mL)之间。分离水层，并且用EtOAc(100mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，并且经无水MgSO4干燥。滤除不溶物，并且在真空中蒸发滤液。所得物质用含20％EtOAc的己烷(100mL)研磨15分钟。通过过滤收集所得沉淀。将固体干燥产生呈淡米色粉末的标题化合物(1.94g，64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(1H,s),4.27(2H,t,J＝6.8Hz),3.56(3H,s),2.32(2H,t,J＝7.6Hz),1.74–1.84(2H,m),1.40–1.50(2H,m)，未鉴定出2H质子。
LC-MS(ESI)m/z＝376.14(M+H)+。
制备5-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)戊酸9c.在室温下在氩气氛围下，向5-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)戊酸(8c)(375mg，1.00mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(390mg，1.50mmol)和饱和Na2CO3水溶液(2.5mL)于DME(10mL)和水(2.5mL)中的双相混悬液中添加四(三苯基膦)钯(0)(116mg，100μmol)。在110℃下搅拌混合物3小时。冷却反应混合物至60℃，并且用MeOH(10mL)和THF(10mL)稀释。向反应混合物中添加4M LiOH水溶液(5mL)。在60℃下再搅拌混合物2小时。接着使它冷却，并且使用AcOH酸化以调整pH至3～4。将混合物分配于EtOAc(200mL)与水(10mL)之间。有机层用盐水(20mL)洗涤并经无水MgSO4干燥。滤除不溶物，并且在真空中浓缩滤液。粗物质通过硅胶柱色谱(硅胶：25g，溶剂：含2–30％MeOH的CH2Cl2)纯化。合并所需级分并在真空中蒸发。所得固体用含20％EtOAc的己烷研磨。通过过滤收集所得沉淀。将固体干燥产生呈淡粉红色粉末的标题化合物(207mg，56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(1H,s),8.24(1H,s),7.52(2H,s),7.46(1H,d,J＝8.0Hz),7.41(1H,d,J＝1.6Hz),7.24(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),4.33(2H,t,J＝6.8Hz),2.25(2H,t,J＝7.2Hz),1.82–1.91(2H,m),1.44–1.53(2H,m)，未鉴定出2H质子。
LC-MS(ESI)m/z＝368.22(M+H)+。
制备5-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(23-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基)戊酰胺10c.向5-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)戊酸(9c)(170mg，0.46mmol)于DMF(4mL)中的溶液中依次添加三乙胺(193μL，1.39mmol)以及叠氮-dPEG7-胺(目录号10523，Quanta BioDesign,Ltd.,Powell,OH USA)(219mg，0.56mmol)、EDCI(133mg，0.69mmol)和HOBt(93.6mg，0.693mmol)。在室温下搅拌混合物6小时，接着在40℃下搅拌13小时。接着将它分配于EtOAc(100mL)与水(50mL)之间。分离水层，并且用EtOAc(100mL)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，并且经无水MgSO4干燥。滤除不溶物，并且在真空中蒸发滤液。所得粗物质通过硅胶柱色谱(硅胶：25g，含2–25％MeOH的CH2Cl2)纯化。合并所需级分，并且在真空中蒸发以产生呈淡棕色蜡状物的标题化合物(286mg，83％)。这个物质不经进一步纯化即用于下一反应。
LC-MS(ESI)m/z＝744.32(M+H)+。
制备40-O-(2-((1-(29-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-25-氧代-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂-24-氮杂二十九烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙基)-雷帕霉素11c(M-1111).向5-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N-(23-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基)戊酰胺(10c)(32.0mg，43.0μmol)于MeOH(5mL)和THF(1mL)中的溶液中添加40-O-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)-雷帕霉素(6)(32.5mg，32.6μmol)。向混合物中添加1M CuSO4水溶液(100μL，100μmol)和1M抗坏血酸钠水溶液(50.0μL，50.0μmol)。在室温下搅拌混合物2小时。接着将它在真空中浓缩。在通过硅胶垫过滤来移除不溶性物质之后，将粗物质分配于含20％THF的EtOAc(50mL)与水(5mL)之间。在真空中蒸发有机层。所得粗物质通过制备性RP-HPLC(含20–95％CH3CN的含有0.1％甲酸的水)纯化。合并所需级分并冻干以产生呈无色无定形粉末的标题化合物的甲酸盐(7.6mg，13％)。
LC-MS(ESI-)m/z＝1737.69(M-H)-
C89H133O23N12的HR-MS(ESI-)计算值：(M-H)-1737.9612，实测值：1737.9561(Δ-2.94ppm)。
表7.M-1111的NMR分析
Figure BDA0003235909170000781
Figure BDA0003235909170000782
Figure BDA0003235909170000791
Figure BDA0003235909170000801
Figure BDA0003235909170000811
PP代表吡唑并[3,4-d]嘧啶，并且BO代表苯并[d]噁唑
未鉴定出OH质子和NHx质子。
制备化合物11d(M-3059；实施例3).通过与化合物11b(M-1071)的制备中所述的方法类似的方法来合成40-O-(2-((1-(20-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂-16-氮杂二十烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙基)-雷帕霉素11d。
标题化合物的甲酸盐(41.6mg；无色无定形粉末)
LC-MS(ESI-)m/z＝1606.18(M-H)-
C83H122O20N12Na的HR-MS(ESI+)计算值：(M+Na)+1629.8791,实测值：1629.8791(Δ0.03ppm)。
表8.M-3059的NMR分析
Figure BDA0003235909170000821
Figure BDA0003235909170000822
Figure BDA0003235909170000831
Figure BDA0003235909170000841
PP代表吡唑并[3,4-d]嘧啶，并且BO代表苯并[d]噁唑
未鉴定出OH质子和NHx质子。
F.实施例6
三类mTOR抑制剂(雷帕霉素-I类、MLN0128-II类和雷帕霉素-连接物-III类)之间的比较。人结肠直肠癌细胞系HCT-15、人肝细胞癌细胞系SNU-449、人肾癌细胞系786-O、L6肌母细胞和3T3-L1细胞购自美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection,ATCC)(Manassas,VA USA)。使细胞在放置于维持在37℃下，在5％CO2和95％空气的氛围中的潮湿孵育器中的组织培养皿内，在补充有10％热失活胎牛血清(FBS)的适当培养基(出售商推荐)中生长。
细胞活力测定。将细胞于含有FBS的培养基中以每孔3000–4000个细胞接种于96多孔板中，并且将细胞在37℃下孵育过夜。在18–20小时之后，添加于10×DMSO溶液中的化合物(n＝3)至细胞中，并且在潮湿孵育器中在5％CO2和95％空气的氛围中再孵育3天。在Cell
Figure BDA0003235909170000851
发光细胞活力测定试剂(Promega Corporation,Madison,WI USA)处理之后，使用SpectraMax M5多模式微板读取器(Molecular Devices,LLC,Sunnyvale,CA USA)记录发光值。通过计算化合物处理样品相对于DMSO对照的发光值降低，在GraphPad Prism(GraphPadSoftware,La Jolla,CA USA)上产生浓度响应曲线。
在化合物处理之后72小时内评估化合物在人结肠直肠癌HCT-15细胞(突变：KRAS、PIK3CA)、人肝细胞癌SNU-449(突变：TP53、CDKN2A)、SNU-398(突变：CTNNB1)、SNU-182(突变：TP53)和肾腺癌786-O(突变：VHL、PTEN、TP53、CDKN2A)的情况下的抗增殖作用。雷帕霉素-连接物抑制剂M-1071和M-1111显示强力生长抑制活性(表9)。相较于MLN0128[EC50(nM)：+++(SNU-398)、+++(SNU-449)、++(786-O)、++(HCT-15)、++(SNU-182)]，观察到更强烈抗增殖活性[EC50(nM)：M-1071；++++(SNU-398)、++++(SNU-449)、++++(786-O)、++++(HCT-15)、++++(SNU-182)，以及M-1111；++++(SNU-398)、++++(SNU-449)、+++(786-O)、+++(HCT-15)、++++(SNU-182)]。相比之下，较短形式的雷帕霉素连接物M-1115显示较小抗增殖活性[EC50(nM)：+++(SNU-182)、+++(SNU-398)、+(HCT-15)、+(SNU-449和786-O)]。
表9.雷帕霉素-连接物抑制剂(相对于asTORi)的EC50(nM)值
SNU-398 SNU-449 786-O HCT-15 SNU-182
M-1071 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
M-1111 ++++ ++++ +++ +++ ++++
M-1115 +++ + + + +++
MLN0128 +++ +++ ++ ++ ++
(++++＝<10nM，10nM<+++<50nM，50nM<++<100nM，100nM<+)
表10表示在10μM的雷帕霉素-连接物抑制剂(相对于雷帕霉素)下的抑制％。相较于雷帕霉素，雷帕霉素-连接物抑制剂显示更强力抑制细胞增殖。
表10.在10μM的雷帕霉素-连接物抑制剂(相对于雷帕霉素)下的抑制％
SNU-398 SNU-449 786-O HCT-15 SNU-182
M-1071 +++ ++ ++ +++ ++
M-1111 +++ ++ +++ +++ ++
M-3059 +++ + n.d. n.d. +
雷帕霉素 ++ + + ++ +
(n.d.：未测定，+＝≤25％，25％<++≤50％，50％<+++≤100％)
因为雷帕霉素-连接物化合物含有两类mTOR抑制剂，所以我们想知道M-1071的优越功效是否可归因于这两种药剂的“接头非依赖性”协同作用，如由别人21所报道。我们比较M-1071与雷帕霉素和MLN0128的组合的作用(图5B)。即使当组合雷帕霉素与MLN0128两者时，它们的功效也次于M-1071。这些结果表明III类mTOR抑制剂M-1071的增强抗增殖作用源于它是单一“连接的”分子的特定性质，而非只是asTORi与雷帕霉素的混合物。
G.实施例7
I-II-III类mTOR抑制剂的细胞信号传导影响。将细胞接种于60mm细胞培养皿中，并且孵育1–2天直至70–90％汇合。用化合物于DMSO中的溶液(1000×)处理细胞，并且在37℃下在5％CO2潮湿孵育器中孵育给定时长。使用具有磷酸酶抑制剂混合物片剂PhosStop和蛋白酶抑制剂混合物片剂cOmplete Mini(Roche Diagnostics GmbH,Mannheim,Germany)的RIPA缓冲液(R3792)(TEKnova,Hollister,CA USA)制备全细胞裂解物。使用4–20％Criterion Tris–HCl凝胶(Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA USA)使细胞裂解物(基于通过Pierce BCA蛋白质测定试剂盒(PI-23225)(Thermo Fisher Scientific Inc.,Waltham,MA USA))测定的一定量的蛋白质)电泳，并且转移至硝酸纤维素膜(162-0115)(Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA USA)中。在与阻断缓冲液一起在室温下孵育超过1小时之后，通过在4℃下孵育过夜来用初级抗体标记膜，随后与辣根过氧化物酶缀合的(HRP缀合的)二级抗体一起在室温下孵育1小时。以下抗体用于免疫印迹：磷酸-Akt(S473)(#9271)、磷酸-Akt(T308)(#2965)、总-Akt(#9272)、磷酸-S6(Ser240/Ser244)(#2215L)、S6核糖体蛋白质(#2217)、磷酸-4E-BP1(T37/T46)(#2855)、总4E-BP1(#9644)(Cell SignalingTechnology,Inc.,Danvers,MA USA)、FKBP12(sc-28814)小鼠β-肌动蛋白(sc-8432)(SantaCruz Biotechnology,Inc.,Dallas,Texas USA)、缀合有辣根过氧化物酶(HRP)的抗兔IgG(#7074)和缀合有HRP的抗小鼠IgG(#7076)(Cell Signaling Technology,Inc.,Danvers,MA USA)。用
Figure BDA0003235909170000852
West皮克级化学发光底物或飞克级最大灵敏度底物(ThermoFisher Scientific Inc.,Waltham,MA USA)暴露硝酸纤维素膜，并且在CL-Xposure胶片(Thermo Fisher Scientific Inc.,Waltham,MA USA)上记录信号。
在化合物处理之后3小时，使用免疫印迹方法测试mTOR的下游信号传导。尽管活性位点抑制剂MLN0128在HCT-15细胞与SNU-449细胞两者的情况下均显示全mTORC1/2下游抑制(pS6、p4E-BP1和pAkt S473)(图7和图8A)，但杂交抑制剂M-1071和M-1111显示相较于mTORC2下游Akt S473磷酸化，更强烈抑制mTORC1信号传导(pS6和p4E-BP1)。有趣的是，在其中pAkt S473不受抑制的药物浓度下，M-1071和M-1111显示完全p4E-BP1抑制。对mTORC1相对于mTORC2的这些选择性调节尚未由asTORi实现。在另一方面，具有较短交联剂的M-1115显示较弱的p4E-BP1抑制。这些结构活性关系解释强力抗增殖活性源于mTORC1完全抑制(p4E-BP1和pS6)，并且TORC2抑制(pAkt)可不增强在这些细胞系的情况下的抗增殖活性。
尽管短期雷帕霉素处理显示选择性抑制mTORC1，但据报道长期雷帕霉素处理也抑制各种细胞中的mTORC2 22。我们考查雷帕霉素-连接物抑制剂对SNU-449中mTORC1和mTORC2信号传导的时程影响(图8B)。MLN0128处理在0.33–24小时期间连续阻断pAkt S473的磷酸化。M-1071处理或雷帕霉素处理在1小时和3小时时经受对Akt S473的短暂反馈活化，接着在24小时时观察到略微抑制。在雷帕霉素处理之后的反馈活化已由Rosen和同事23报道。在3小时至24小时之后，pS6由所有抑制剂始终抑制。有趣的是，p4E-BP1抑制的响应在抑制剂之间不同。MLN0128处理在早期开始时(0.33–1小时)完全抑制p4E-BP1，接着在3小时至24小时之后观察到4E-BP1的部分磷酸化。这可能由Akt-mTOR途径的反馈再活化介导，如由Rosen和同事24所报道。相比之下，M-1071处理在3–24小时内提供连续完全抑制TORC1输出物。雷帕霉素处理显示针对p4E-BP的中度抑制活性，并且效能以时间依赖性方式略微增加。我们推断M-1071的连续和强烈细胞活性(诸如抑制p4E-BP1)可能源于能够结合mTOR的FRB结构域与ATP位点两者。
H.实施例8
M1071在小鼠中在人肾癌786-O异种移植肿瘤的情况下的药效动力学研究。通过使用克列莫佛EL(Cremophor EL)-乙醇[2/1w/w]，以及用含5％w/v葡萄糖的水将此进行1:5稀释作为媒介物来向肿瘤移植的小鼠腹膜内施用M-1071。在药物施用之后3小时收集肿瘤样品。对于MWF组，每隔一天每日一次施用M-1071。在末次施用之后4小时，收集肿瘤样品。在冷冻肿瘤样品之后，使它们均质化并用含有磷酸酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液处理。以与以上提及的方法类似的方式进行以下蛋白质印迹分析。
在药物治疗组中，观察到针对磷酸-4E-BP1的剂量依赖性抑制(图9)。S6的磷酸化也由于M-1071治疗而受抑制。在另一方面，即使在显示完全抑制pS6和p4EBP-1的5mg/kg的最高剂量下，对Akt的磷酸-S473的抑制也是略微的。
I.实施例9
对血糖水平的影响。通过使用克列莫佛EL-乙醇[2/1w/w]，以及用含5％w/v葡萄糖的水将此进行1:5稀释作为媒介物来向小鼠(n＝3)腹膜内施用M-1071、雷帕霉素和MLN0128。监测血糖水平(mg/dL)。
据报道由于用Akt抑制剂治疗所致的Akt抑制导致小鼠中血糖短暂增加25。因为mTORC2在经由Akt上S473的磷酸化使Akt完全活化方面起主要作用，所以监测血糖水平被认为是由mTOR抑制剂对mTORC2抑制的良好读出。相较于显示在15分钟时血糖略微增加(也许由于注射含有葡萄糖的媒介物)的媒介物治疗组，MLN0128治疗组(1、3、5mg/kg)显示在30分钟时血糖短暂增加(图10)。相比之下，M-1071治疗组(5mg/kg)显示在30分钟时血糖显著较小增加。此外，M-1071(1、3mg/kg)和雷帕霉素治疗组显示血糖水平不增加。
与以上提及的体内药效动力学研究结果相结合，这些结果指示在小鼠模型中在有效mTORC1抑制剂量下，M-1071表明了mTORC1选择性相对于mTORC2。
J.实施例10
药物洗掉实验。用30nM化合物处理SNU-449细胞3小时。吸出培养基，并且用新鲜含10％FBS的RPMI1640培养基洗涤细胞。接着，使细胞与新鲜含10％FBS的RPMI1640培养基一起在37℃下孵育所述时期。
不同于其中抑制作用在1小时内快速消失的MLN0128洗掉，M-1071处理显示对p4E-BP1(至少2小时)与pS6(至少4小时)两者具有持续抑制作用。基于这些结果，我们假定用MLN0128获得的作用是浓度依赖性的，因为asTORi与高浓度的细胞ATP竞争。相比之下，相较于asTORi，雷帕霉素作用倾向于在洗掉之后维持更久，因为雷帕霉素不结合于催化位点。通过利用雷帕霉素的变构特征，雷帕霉素-连接物化合物的ATP位点抑制剂部分最可能能够停留在ATP位点中，并且克服与高浓度的细胞ATP的竞争。
参考文献.1.Kim，D.-H.et al.Cell 110，163-175(2002)2.Hara，K.et al.Cell110，177-189(2002).3.Sarbassov，D.D.et al.Curr Biol 14，1296-1302(2004).4.Jacinto，E.et al.Nat Cell Biol6，1122-1128(2004).5.Ruggero，D.et al.NatureMedicine 10，484-486(2004).6.Feldman，M.E.et al.PLoS Biol 7，e38(2009).7.Neasta，J.，et al.Journal of Neurochemistry(2014).doi：10.1111/jnc.127258.Thoreen，C.C.et al.J Biol Chem 284，8023-8032(2009).9.Liu，Y.，et al.Science(2010).10.Hsieh，A.C.et al.Cancer Cell 17，249-261(2010).11.Hsieh，A.C.et al.Nature485，55-61(2012).12.Infante，J.R.et al.Abstract C252：A phase 1，dose-escalationstudy of MLN0128，an investigational oral mammalian target of rapamycincomplex1/2(mTORC1/2)catalytic inhibitor，in patients(pts)with advanced non-hematologicmalignancies.Mol.Cancer Ther.，12；C252，(2013).13.Shih，K.C.et al.JClin Oncol 30，(2012).14.Naing，A.et al.Br J Cancer 107，1093-1099(2012).15.O′Donnell，A.et al.J ClinOncol 26，1588-1595(2008).16.Wood，E.R.et al.Cancer Res64，6652-6659(2004).17.Yang，H.et al.Nature 1-8(2013).doi：10.1038/nature1212218.Choi，J.，et al.Science 273，239-242(1996).19.Ayral-Kaloustian，S.et al.J Med Chem 53，452-459(2010).20.Banerjee，S.S.，et al.J Drug Deliv 2012，103973(2012).21.Xu，C.-X.et al.PLoS ONE 6，e20899(2011).22.Hsu，P.P.，et al.MolCell(2006).23.O′Reilly，K.E.et al.Cancer Res 66，1500-1508(2006).24.Rodrik-Outmezguine，V.S.et al.Cancer Discovery 1，248-259(2011).25.Rhodes，N.etal.Cancer Res68，2366-2374(2008).
K.实施例11
额外雷帕霉素-连接物化合物合成两种额外雷帕霉素-连接物化合物E1010和E1035以探究mTOR的ATP位点的较弱结合剂的作用。
第一雷帕霉素-连接物抑制剂M1071组合变构抑制剂雷帕霉素与ASi，MLN-0128。E1035和E1010分别组合雷帕霉素与已知ASi、PP242和PP242衍生物MeO-PP242(图12)。
在雷帕霉素-连接物化合物的情况下，ASi mTOR抑制效能如下从最强至最弱排序：MLN0128(＜1nM)，PP242(IC50＝8nM Feldman，M.E.等(2009).PLoS Biology，7(2)，e38)，MeO-PP242(＞10μM)。最强ASi即M1071中的MLN0128导致强力mTORC1抑制(10-25nM)(图13A)。在这个浓度范围内，M1071也抑制mTORC2。然而，使用PP242作为ASi的E1035显示类似mTORC1抑制浓度范围(10-25nM)，但需要较高浓度范围来达成mTORC2抑制(在50nM下部分抑制)(图13A)。最后，最弱ASi即E1010中的MeO-PP242导致抑制pS6(S240/244)，但对P-4EBP1几乎无或不具有抑制(图13B)。这个抑制样式类似于雷帕霉素诱导的磷酸化变化，其中在E1010处理之后仅有S6磷酸化(图8A和图13B)。因此，雷帕霉素-连接物化合物的特异性随着ASi效能降低而更加朝向mTORC1变动。
我们评估由雷帕霉素-连接物化合物达成的mTORC1抑制对细胞增殖的影响。在786-O细胞的情况下，E1010和雷帕霉素对细胞增殖具有类似影响(图14A)。这与图13A-13B中所见的E1010雷帕霉素样mTOR抑制概况一致。在测量更强力雷帕霉素-连接物化合物的细胞增殖影响时，E1035与M1071两者对细胞增殖均具有强力影响(图13B)。E1035和M1071的细胞增殖影响是十分类似的，即使前者在TORC1抑制与TORC2抑制之间展现较大窗口。这个数据支持抗增殖作用依赖于TORC1抑制而非TORC2抑制的见解，如上所讨论。
方法.
化学合成.所有化合物都从可商购获得的起始物质合成并通过RP-HPLC纯化。
细胞培养和蛋白质印迹分析.使细胞在6孔板中生长，并且用抑制剂在指示浓度下或用媒介物(0.1％DMSO)处理。使处理的细胞裂解，并且通过SDS-PAGE来解析裂解物，转移至硝酸纤维素中并进行印迹。所有抗体都购自Cell Signaling Technology。
细胞增殖测定.用抑制剂一式三份或用媒介物(0.1％DMSO)处理在96孔板中生长的细胞。在72小时之后，用CELLTITER-
Figure BDA0003235909170000871
发光细胞活力测定(Promega)评估细胞活力。使用Prism产生细胞增殖曲线。
补充信息.
缩写.AcOH：乙酸，DCM：二氯甲烷，DME：1，2-二甲氧基乙烷，DMF：N，N-二甲基甲酰胺，DMSO：二甲亚砜，dPEG：离散聚-(乙二醇)，ESI：电喷雾离子化，EtOAc：乙酸乙酯，HPLC：高效液相色谱，HR-MS：高分辨率质谱，LC–MS：液相色谱–质谱，LTQ-FT：线性阱四极杆–傅里叶变换，MeOH：甲醇，NHS：N-羟基丁二酰亚胺，NMR：核磁共振，RP-HPLC：反相高效液相色谱，THF：四氢呋喃，TLC：薄层色谱，TMS：四甲基硅烷。
材料和方法.用于反应的起始物质、试剂和溶剂具有试剂等级，并且按照购买时原样使用。使用硅胶(Merck，70-230目)进行色谱纯化。在Waters二元梯度模块2545系统上进行RP-HPLC，所述系统配备有用于分析模式的Agilent Zorbax 300-SB C18柱(5μm，4.6×250mm)或用于制备模式的Waters XBridge Prep C18柱(5μm，30×250mm)。用CH3CN/水/0.1％甲酸(梯度模式)洗脱柱，此通过Waters光电二极管阵列检测器2998(UV，在λ＝254nm下)来监测。未优化产率。
在Varian INOVATM(400MHz)质谱仪上记录中间体的1H NMR谱。在Bruker AVANCETM(800MHz)质谱仪上记录最终化合物的1H NMR谱、1H-1H COSY、HSQC和HMBC谱。在BrukerAVANCETM(500MHz)质谱仪上记录13C NMR谱(500MHz用于1H，126MHz用于13C)。1H化学位移以δ(ppm)报道为s(单峰)，d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双双重峰)、m(多重峰)或br s(宽单峰)，并且以作为内部标准物的TMS(三甲基硅烷)为参照。使用Waters ACQUITY
Figure BDA0003235909170000882
BEH C18 1.7μm柱，用Waters 2695分离模块记录LC-MS(ESI-MS)谱，并且用于确认各化合物的≥95％纯度。流动相A是含0.1％甲酸的超纯水。流动相B是含0.1％甲酸的乙腈。(流速：0.6mL/min)。HR-MS分析由UC Berkeley的QB3/化学质谱测定设备进行。使用LTQ-FT仪器，通过电喷雾离子化，以5ppm的质量测量精确度来分析样品。
实验程序
制备化合物(E1010).
Figure BDA0003235909170000881
制备(4-(4-氨基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯2.在室温下在氩气氛围下，向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1)(260mg，0.604mmol)、(2)以及1-BOC-5-甲氧基吲哚-2-硼酸(444mg，1.52mmol)和饱和Na2CO3水溶液(2mL)于DME(10mL)中的双相混悬液中添加四(三苯基膦)钯(0)(69.3mg，60μmol)。在85℃下搅拌混合物20小时。接着使它冷却，并且分配于EtOAc(50mL)与水(50mL)之间。分离水层，并且用EtOAc(50mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤并经无水MgSO4干燥。滤除不溶物，并且在真空中浓缩滤液。粗物质通过硅胶柱色谱(硅胶：125g，溶剂：100％EtOAc，继之以含30％MeOH的EtOAc)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.84(1H,br s),8.36(1H,s),7.36(1H,d,J＝8.8Hz),7.12(1H,d,J＝2.2Hz),6.92(1H,dd,J＝8.8,2.5Hz),6.80(1H,s),6.43(2H,t,br s),4.82(1H,br s),4.43(2H,t),3.86(3H,s),1.44(9H,s)，未鉴定出6H质子。LC-MS(ESI)m/z＝452.79(M+H)+。
制备N-(4-(4-氨基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十七烷-27-酰胺3.在4℃下向TFA(2mL)的等分试样中添加(4-(4-氨基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2)(205mg，0.454mmol)。在环境温度下搅拌混合物30分钟。接着将它在真空中蒸发。将固体干燥产生Boc被裂解的化合物的盐。将所得物质裂解于DMF(4mL)中。在氩气氛围下，向混合物中依次添加三乙胺(144μL，1.03mmol)和叠氮-dPEG8-NHS酯(175mg，0.310mmol)于DMF(1mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物1小时。接着将它在真空中蒸发。将残余物分配于含10％THF的EtOAc(100mL)与盐水(70mL)之间。分离水层，并且用EtOAc(70mL)萃取。合并有机层并经无水MgSO4干燥。滤除不溶物，并且在真空中蒸发滤液。所得粗物质通过硅胶柱色谱(硅胶：25g，含0–15％MeOH的DCM)纯化。合并所需级分，并且在真空中蒸发以产生呈蜡状物的标题化合物(123mg，59.3％(以2步计))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(1H,br s),8.37(1H,s),7.40(1H,d,J＝8.9Hz),7.11(1H,d,J＝2.4Hz),6.92(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),6.79(1H,s),6.06(2H,br s),4.48(2H,m),3.88(3H,s),3.70(2H,m),3.61(30H,m),3.37(2H,m),3.32(2H,m),2.44(2H,m),2.01(4H,m)。LC-MS(ESI)m/z＝802.08(M+H)+。
制备E1010 4.向3(32.0mg，43.0μmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加40-O-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)-雷帕霉素(32.5mg，32.6μmol)。向混合物中添加1M CuSO4水溶液(100μL，100μmol)和1M抗坏血酸水溶液(50.0μL，50.0μmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时。接着将它在真空中浓缩。所得物质用含10％THF的EtOAc(10mL)研磨10分钟。在通过硅藻土过滤助剂过滤来移除不溶性物质之后，在真空中蒸发溶液。所得粗物质通过制备性RP-HPLC(含40-85％CH3CN的含有0.1％甲酸的水)纯化。合并所需级分并冻干以产生呈无色无定形粉末的标题化合物的甲酸盐(2.6mg，4％)。LC-MS(ESI-)m/z＝1796.51(M-H)-。C93H141O24N11的HR-MS(ESI-)计算值：(M-Na)+1819.0043，实测值：1819.0034(Δ-0.50ppm)。
表11.E-1010的NMR结果.
Figure BDA0003235909170000891
Figure BDA0003235909170000892
Figure BDA0003235909170000901
Figure BDA0003235909170000911
Figure BDA0003235909170000921
PP代表吡唑并[3,4-d]嘧啶，并且Ind代表1H-吲哚
在4.81(1H,s)处观察到10-OH或28-OH的OH质子。未鉴定出另一个OH质子。在6.08(br)处观察到PP-NH2的NHx质子。
制备E1035 8.
Figure BDA0003235909170000931
Figure BDA0003235909170000941
制备2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯6.
在室温下在氩气氛围下，向二噁烷:H2O(3:1)(1mL)的等分试样中添加1-Boc-5-TBDMS-O-吲哚-2-硼酸(5)(先前合成)(50mg，0.12mmol)、(1-(叔丁氧基羰基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(135mg，0.35mmol)、K3PO4(34mg，0.35mmol)、SPhos(10.2mg，24.8μmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(12.2mg，13.3μmol)。经由微波在150℃下加热混合物20分钟。接着使它冷却，并且分配于H2O(5mL)与DCM(5mL)之间。分离水层，并且用DCM(5mL x 2)萃取。合并有机层并经无水MgSO4干燥。滤除不溶物，并且在真空中浓缩滤液。粗物质通过硅胶柱色谱(硅胶：125g，溶剂：100％DCM，继之以含0-10％MeOH的DCM)纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(1H,br s),8.42(1H,s),8.27(1H,s),7.25(1H,d,J＝8.8Hz),7.12(2H,br s),6.92(1H,d,J＝2.3Hz),6.69(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),6.68(1H,br s),4.38(2H,t,J＝6.4Hz),3.58(2H,br s),2.76(2H,t,J＝7.1Hz),1.92(2H,m),1.50(2H,m)。LC-MS(ESI)m/z＝550.81(M-H)-。
制备N-(4-(4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十七烷-27-酰胺7.向TFA(4mL)的等分试样中添加2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2)(60mg，0.092mmol)。在环境温度下搅拌混合物1小时。接着将它在真空中蒸发。所得粗物质通过制备性RP-HPLC(含40-85％CH3CN的含有0.1％甲酸的水)纯化。合并所需级分并冻干以产生呈无色无定形粉末的物质的甲酸盐。将所得物质(29mg，0.067mmol)溶解于DMF(1mL)中。在氩气氛围下，向混合物中依次添加三乙胺(37.38μL，0.268mmol)和叠氮-dPEG8-NHS酯(46mg，0.081mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物1小时。所得粗物质通过制备性RP-HPLC(含40-85％CH3CN的含有0.1％甲酸的水)纯化。合并所需级分，并且在真空中蒸发以产生呈橙色油状物的标题化合物(40mg，75.9％(以2步计))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(1H,br s),8.31(1H,s),7.24(1H,d,J＝8.5Hz),7.02(1H,d,J＝1.9Hz),6.85(1H,br s),6.81(1H,dd,J＝8.1,2.2Hz),6.64(1H,s),6.28(2H,br s),4.39(2H,t,J＝6.85Hz),3.57(32H,m),3.24(2H,m),3.22(2H,m),2.39(2H,m),1.93(2H,m),1.47(2H,m)，未鉴定出NH。LC-MS(ESI)m/z＝788.03(M+H)+。
制备E1035 8.向3(25mg，32.6μmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加40-O-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)-雷帕霉素(24.8mg，24.9μmol)。向混合物中添加1M CuSO4水溶液(37.7μL，37.7μmol)和1M抗坏血酸水溶液(42.7μL，42.7μmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时。接着将它在真空中浓缩。所得物质用含10％THF的EtOAc(10mL)研磨10分钟。在通过硅藻土过滤助剂过滤来移除不溶性物质之后，在真空中蒸发溶液。所得粗物质通过制备性RP-HPLC(含40-85％CH3CN的含有0.1％甲酸的水)纯化。合并所需级分并冻干以产生呈无色无定形粉末的标题化合物的甲酸盐(1.9mg，4％)。LC-MS(ESI-)m/z＝1781.45(M-H)-
应理解本文所述的实施例和实施方案仅出于说明目的，并且根据其的各种修改或变化将为本领域技术人员所想起，并将包括在本申请的精神和界限以及随附权利要求的范围内。本文引用的所有公布、专利和专利申请都据此出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
序列表
<110> 加利福尼亚大学董事会
K·邵克特
冈庭正格
<120> mTORC1抑制剂
<130> 48536-551001WO
<150> US 62/049,186
<151> 2014-09-11
<160> 5
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 2549
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Leu Gly Thr Gly Pro Ala Ala Ala Thr Thr Ala Ala Thr Thr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Val Ser Val Leu Gln Gln Phe Ala Ser Gly Leu Lys Ser Arg
20 25 30
Asn Glu Glu Thr Arg Ala Lys Ala Ala Lys Glu Leu Gln His Tyr Val
35 40 45
Thr Met Glu Leu Arg Glu Met Ser Gln Glu Glu Ser Thr Arg Phe Tyr
50 55 60
Asp Gln Leu Asn His His Ile Phe Glu Leu Val Ser Ser Ser Asp Ala
65 70 75 80
Asn Glu Arg Lys Gly Gly Ile Leu Ala Ile Ala Ser Leu Ile Gly Val
85 90 95
Glu Gly Gly Asn Ala Thr Arg Ile Gly Arg Phe Ala Asn Tyr Leu Arg
100 105 110
Asn Leu Leu Pro Ser Asn Asp Pro Val Val Met Glu Met Ala Ser Lys
115 120 125
Ala Ile Gly Arg Leu Ala Met Ala Gly Asp Thr Phe Thr Ala Glu Tyr
130 135 140
Val Glu Phe Glu Val Lys Arg Ala Leu Glu Trp Leu Gly Ala Asp Arg
145 150 155 160
Asn Glu Gly Arg Arg His Ala Ala Val Leu Val Leu Arg Glu Leu Ala
165 170 175
Ile Ser Val Pro Thr Phe Phe Phe Gln Gln Val Gln Pro Phe Phe Asp
180 185 190
Asn Ile Phe Val Ala Val Trp Asp Pro Lys Gln Ala Ile Arg Glu Gly
195 200 205
Ala Val Ala Ala Leu Arg Ala Cys Leu Ile Leu Thr Thr Gln Arg Glu
210 215 220
Pro Lys Glu Met Gln Lys Pro Gln Trp Tyr Arg His Thr Phe Glu Glu
225 230 235 240
Ala Glu Lys Gly Phe Asp Glu Thr Leu Ala Lys Glu Lys Gly Met Asn
245 250 255
Arg Asp Asp Arg Ile His Gly Ala Leu Leu Ile Leu Asn Glu Leu Val
260 265 270
Arg Ile Ser Ser Met Glu Gly Glu Arg Leu Arg Glu Glu Met Glu Glu
275 280 285
Ile Thr Gln Gln Gln Leu Val His Asp Lys Tyr Cys Lys Asp Leu Met
290 295 300
Gly Phe Gly Thr Lys Pro Arg His Ile Thr Pro Phe Thr Ser Phe Gln
305 310 315 320
Ala Val Gln Pro Gln Gln Ser Asn Ala Leu Val Gly Leu Leu Gly Tyr
325 330 335
Ser Ser His Gln Gly Leu Met Gly Phe Gly Thr Ser Pro Ser Pro Ala
340 345 350
Lys Ser Thr Leu Val Glu Ser Arg Cys Cys Arg Asp Leu Met Glu Glu
355 360 365
Lys Phe Asp Gln Val Cys Gln Trp Val Leu Lys Cys Arg Asn Ser Lys
370 375 380
Asn Ser Leu Ile Gln Met Thr Ile Leu Asn Leu Leu Pro Arg Leu Ala
385 390 395 400
Ala Phe Arg Pro Ser Ala Phe Thr Asp Thr Gln Tyr Leu Gln Asp Thr
405 410 415
Met Asn His Val Leu Ser Cys Val Lys Lys Glu Lys Glu Arg Thr Ala
420 425 430
Ala Phe Gln Ala Leu Gly Leu Leu Ser Val Ala Val Arg Ser Glu Phe
435 440 445
Lys Val Tyr Leu Pro Arg Val Leu Asp Ile Ile Arg Ala Ala Leu Pro
450 455 460
Pro Lys Asp Phe Ala His Lys Arg Gln Lys Ala Met Gln Val Asp Ala
465 470 475 480
Thr Val Phe Thr Cys Ile Ser Met Leu Ala Arg Ala Met Gly Pro Gly
485 490 495
Ile Gln Gln Asp Ile Lys Glu Leu Leu Glu Pro Met Leu Ala Val Gly
500 505 510
Leu Ser Pro Ala Leu Thr Ala Val Leu Tyr Asp Leu Ser Arg Gln Ile
515 520 525
Pro Gln Leu Lys Lys Asp Ile Gln Asp Gly Leu Leu Lys Met Leu Ser
530 535 540
Leu Val Leu Met His Lys Pro Leu Arg His Pro Gly Met Pro Lys Gly
545 550 555 560
Leu Ala His Gln Leu Ala Ser Pro Gly Leu Thr Thr Leu Pro Glu Ala
565 570 575
Ser Asp Val Gly Ser Ile Thr Leu Ala Leu Arg Thr Leu Gly Ser Phe
580 585 590
Glu Phe Glu Gly His Ser Leu Thr Gln Phe Val Arg His Cys Ala Asp
595 600 605
His Phe Leu Asn Ser Glu His Lys Glu Ile Arg Met Glu Ala Ala Arg
610 615 620
Thr Cys Ser Arg Leu Leu Thr Pro Ser Ile His Leu Ile Ser Gly His
625 630 635 640
Ala His Val Val Ser Gln Thr Ala Val Gln Val Val Ala Asp Val Leu
645 650 655
Ser Lys Leu Leu Val Val Gly Ile Thr Asp Pro Asp Pro Asp Ile Arg
660 665 670
Tyr Cys Val Leu Ala Ser Leu Asp Glu Arg Phe Asp Ala His Leu Ala
675 680 685
Gln Ala Glu Asn Leu Gln Ala Leu Phe Val Ala Leu Asn Asp Gln Val
690 695 700
Phe Glu Ile Arg Glu Leu Ala Ile Cys Thr Val Gly Arg Leu Ser Ser
705 710 715 720
Met Asn Pro Ala Phe Val Met Pro Phe Leu Arg Lys Met Leu Ile Gln
725 730 735
Ile Leu Thr Glu Leu Glu His Ser Gly Ile Gly Arg Ile Lys Glu Gln
740 745 750
Ser Ala Arg Met Leu Gly His Leu Val Ser Asn Ala Pro Arg Leu Ile
755 760 765
Arg Pro Tyr Met Glu Pro Ile Leu Lys Ala Leu Ile Leu Lys Leu Lys
770 775 780
Asp Pro Asp Pro Asp Pro Asn Pro Gly Val Ile Asn Asn Val Leu Ala
785 790 795 800
Thr Ile Gly Glu Leu Ala Gln Val Ser Gly Leu Glu Met Arg Lys Trp
805 810 815
Val Asp Glu Leu Phe Ile Ile Ile Met Asp Met Leu Gln Asp Ser Ser
820 825 830
Leu Leu Ala Lys Arg Gln Val Ala Leu Trp Thr Leu Gly Gln Leu Val
835 840 845
Ala Ser Thr Gly Tyr Val Val Glu Pro Tyr Arg Lys Tyr Pro Thr Leu
850 855 860
Leu Glu Val Leu Leu Asn Phe Leu Lys Thr Glu Gln Asn Gln Gly Thr
865 870 875 880
Arg Arg Glu Ala Ile Arg Val Leu Gly Leu Leu Gly Ala Leu Asp Pro
885 890 895
Tyr Lys His Lys Val Asn Ile Gly Met Ile Asp Gln Ser Arg Asp Ala
900 905 910
Ser Ala Val Ser Leu Ser Glu Ser Lys Ser Ser Gln Asp Ser Ser Asp
915 920 925
Tyr Ser Thr Ser Glu Met Leu Val Asn Met Gly Asn Leu Pro Leu Asp
930 935 940
Glu Phe Tyr Pro Ala Val Ser Met Val Ala Leu Met Arg Ile Phe Arg
945 950 955 960
Asp Gln Ser Leu Ser His His His Thr Met Val Val Gln Ala Ile Thr
965 970 975
Phe Ile Phe Lys Ser Leu Gly Leu Lys Cys Val Gln Phe Leu Pro Gln
980 985 990
Val Met Pro Thr Phe Leu Asn Val Ile Arg Val Cys Asp Gly Ala Ile
995 1000 1005
Arg Glu Phe Leu Phe Gln Gln Leu Gly Met Leu Val Ser Phe Val
1010 1015 1020
Lys Ser His Ile Arg Pro Tyr Met Asp Glu Ile Val Thr Leu Met
1025 1030 1035
Arg Glu Phe Trp Val Met Asn Thr Ser Ile Gln Ser Thr Ile Ile
1040 1045 1050
Leu Leu Ile Glu Gln Ile Val Val Ala Leu Gly Gly Glu Phe Lys
1055 1060 1065
Leu Tyr Leu Pro Gln Leu Ile Pro His Met Leu Arg Val Phe Met
1070 1075 1080
His Asp Asn Ser Pro Gly Arg Ile Val Ser Ile Lys Leu Leu Ala
1085 1090 1095
Ala Ile Gln Leu Phe Gly Ala Asn Leu Asp Asp Tyr Leu His Leu
1100 1105 1110
Leu Leu Pro Pro Ile Val Lys Leu Phe Asp Ala Pro Glu Ala Pro
1115 1120 1125
Leu Pro Ser Arg Lys Ala Ala Leu Glu Thr Val Asp Arg Leu Thr
1130 1135 1140
Glu Ser Leu Asp Phe Thr Asp Tyr Ala Ser Arg Ile Ile His Pro
1145 1150 1155
Ile Val Arg Thr Leu Asp Gln Ser Pro Glu Leu Arg Ser Thr Ala
1160 1165 1170
Met Asp Thr Leu Ser Ser Leu Val Phe Gln Leu Gly Lys Lys Tyr
1175 1180 1185
Gln Ile Phe Ile Pro Met Val Asn Lys Val Leu Val Arg His Arg
1190 1195 1200
Ile Asn His Gln Arg Tyr Asp Val Leu Ile Cys Arg Ile Val Lys
1205 1210 1215
Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Glu Glu Glu Asp Pro Leu Ile Tyr Gln
1220 1225 1230
His Arg Met Leu Arg Ser Gly Gln Gly Asp Ala Leu Ala Ser Gly
1235 1240 1245
Pro Val Glu Thr Gly Pro Met Lys Lys Leu His Val Ser Thr Ile
1250 1255 1260
Asn Leu Gln Lys Ala Trp Gly Ala Ala Arg Arg Val Ser Lys Asp
1265 1270 1275
Asp Trp Leu Glu Trp Leu Arg Arg Leu Ser Leu Glu Leu Leu Lys
1280 1285 1290
Asp Ser Ser Ser Pro Ser Leu Arg Ser Cys Trp Ala Leu Ala Gln
1295 1300 1305
Ala Tyr Asn Pro Met Ala Arg Asp Leu Phe Asn Ala Ala Phe Val
1310 1315 1320
Ser Cys Trp Ser Glu Leu Asn Glu Asp Gln Gln Asp Glu Leu Ile
1325 1330 1335
Arg Ser Ile Glu Leu Ala Leu Thr Ser Gln Asp Ile Ala Glu Val
1340 1345 1350
Thr Gln Thr Leu Leu Asn Leu Ala Glu Phe Met Glu His Ser Asp
1355 1360 1365
Lys Gly Pro Leu Pro Leu Arg Asp Asp Asn Gly Ile Val Leu Leu
1370 1375 1380
Gly Glu Arg Ala Ala Lys Cys Arg Ala Tyr Ala Lys Ala Leu His
1385 1390 1395
Tyr Lys Glu Leu Glu Phe Gln Lys Gly Pro Thr Pro Ala Ile Leu
1400 1405 1410
Glu Ser Leu Ile Ser Ile Asn Asn Lys Leu Gln Gln Pro Glu Ala
1415 1420 1425
Ala Ala Gly Val Leu Glu Tyr Ala Met Lys His Phe Gly Glu Leu
1430 1435 1440
Glu Ile Gln Ala Thr Trp Tyr Glu Lys Leu His Glu Trp Glu Asp
1445 1450 1455
Ala Leu Val Ala Tyr Asp Lys Lys Met Asp Thr Asn Lys Asp Asp
1460 1465 1470
Pro Glu Leu Met Leu Gly Arg Met Arg Cys Leu Glu Ala Leu Gly
1475 1480 1485
Glu Trp Gly Gln Leu His Gln Gln Cys Cys Glu Lys Trp Thr Leu
1490 1495 1500
Val Asn Asp Glu Thr Gln Ala Lys Met Ala Arg Met Ala Ala Ala
1505 1510 1515
Ala Ala Trp Gly Leu Gly Gln Trp Asp Ser Met Glu Glu Tyr Thr
1520 1525 1530
Cys Met Ile Pro Arg Asp Thr His Asp Gly Ala Phe Tyr Arg Ala
1535 1540 1545
Val Leu Ala Leu His Gln Asp Leu Phe Ser Leu Ala Gln Gln Cys
1550 1555 1560
Ile Asp Lys Ala Arg Asp Leu Leu Asp Ala Glu Leu Thr Ala Met
1565 1570 1575
Ala Gly Glu Ser Tyr Ser Arg Ala Tyr Gly Ala Met Val Ser Cys
1580 1585 1590
His Met Leu Ser Glu Leu Glu Glu Val Ile Gln Tyr Lys Leu Val
1595 1600 1605
Pro Glu Arg Arg Glu Ile Ile Arg Gln Ile Trp Trp Glu Arg Leu
1610 1615 1620
Gln Gly Cys Gln Arg Ile Val Glu Asp Trp Gln Lys Ile Leu Met
1625 1630 1635
Val Arg Ser Leu Val Val Ser Pro His Glu Asp Met Arg Thr Trp
1640 1645 1650
Leu Lys Tyr Ala Ser Leu Cys Gly Lys Ser Gly Arg Leu Ala Leu
1655 1660 1665
Ala His Lys Thr Leu Val Leu Leu Leu Gly Val Asp Pro Ser Arg
1670 1675 1680
Gln Leu Asp His Pro Leu Pro Thr Val His Pro Gln Val Thr Tyr
1685 1690 1695
Ala Tyr Met Lys Asn Met Trp Lys Ser Ala Arg Lys Ile Asp Ala
1700 1705 1710
Phe Gln His Met Gln His Phe Val Gln Thr Met Gln Gln Gln Ala
1715 1720 1725
Gln His Ala Ile Ala Thr Glu Asp Gln Gln His Lys Gln Glu Leu
1730 1735 1740
His Lys Leu Met Ala Arg Cys Phe Leu Lys Leu Gly Glu Trp Gln
1745 1750 1755
Leu Asn Leu Gln Gly Ile Asn Glu Ser Thr Ile Pro Lys Val Leu
1760 1765 1770
Gln Tyr Tyr Ser Ala Ala Thr Glu His Asp Arg Ser Trp Tyr Lys
1775 1780 1785
Ala Trp His Ala Trp Ala Val Met Asn Phe Glu Ala Val Leu His
1790 1795 1800
Tyr Lys His Gln Asn Gln Ala Arg Asp Glu Lys Lys Lys Leu Arg
1805 1810 1815
His Ala Ser Gly Ala Asn Ile Thr Asn Ala Thr Thr Ala Ala Thr
1820 1825 1830
Thr Ala Ala Thr Ala Thr Thr Thr Ala Ser Thr Glu Gly Ser Asn
1835 1840 1845
Ser Glu Ser Glu Ala Glu Ser Thr Glu Asn Ser Pro Thr Pro Ser
1850 1855 1860
Pro Leu Gln Lys Lys Val Thr Glu Asp Leu Ser Lys Thr Leu Leu
1865 1870 1875
Met Tyr Thr Val Pro Ala Val Gln Gly Phe Phe Arg Ser Ile Ser
1880 1885 1890
Leu Ser Arg Gly Asn Asn Leu Gln Asp Thr Leu Arg Val Leu Thr
1895 1900 1905
Leu Trp Phe Asp Tyr Gly His Trp Pro Asp Val Asn Glu Ala Leu
1910 1915 1920
Val Glu Gly Val Lys Ala Ile Gln Ile Asp Thr Trp Leu Gln Val
1925 1930 1935
Ile Pro Gln Leu Ile Ala Arg Ile Asp Thr Pro Arg Pro Leu Val
1940 1945 1950
Gly Arg Leu Ile His Gln Leu Leu Thr Asp Ile Gly Arg Tyr His
1955 1960 1965
Pro Gln Ala Leu Ile Tyr Pro Leu Thr Val Ala Ser Lys Ser Thr
1970 1975 1980
Thr Thr Ala Arg His Asn Ala Ala Asn Lys Ile Leu Lys Asn Met
1985 1990 1995
Cys Glu His Ser Asn Thr Leu Val Gln Gln Ala Met Met Val Ser
2000 2005 2010
Glu Glu Leu Ile Arg Val Ala Ile Leu Trp His Glu Met Trp His
2015 2020 2025
Glu Gly Leu Glu Glu Ala Ser Arg Leu Tyr Phe Gly Glu Arg Asn
2030 2035 2040
Val Lys Gly Met Phe Glu Val Leu Glu Pro Leu His Ala Met Met
2045 2050 2055
Glu Arg Gly Pro Gln Thr Leu Lys Glu Thr Ser Phe Asn Gln Ala
2060 2065 2070
Tyr Gly Arg Asp Leu Met Glu Ala Gln Glu Trp Cys Arg Lys Tyr
2075 2080 2085
Met Lys Ser Gly Asn Val Lys Asp Leu Thr Gln Ala Trp Asp Leu
2090 2095 2100
Tyr Tyr His Val Phe Arg Arg Ile Ser Lys Gln Leu Pro Gln Leu
2105 2110 2115
Thr Ser Leu Glu Leu Gln Tyr Val Ser Pro Lys Leu Leu Met Cys
2120 2125 2130
Arg Asp Leu Glu Leu Ala Val Pro Gly Thr Tyr Asp Pro Asn Gln
2135 2140 2145
Pro Ile Ile Arg Ile Gln Ser Ile Ala Pro Ser Leu Gln Val Ile
2150 2155 2160
Thr Ser Lys Gln Arg Pro Arg Lys Leu Thr Leu Met Gly Ser Asn
2165 2170 2175
Gly His Glu Phe Val Phe Leu Leu Lys Gly His Glu Asp Leu Arg
2180 2185 2190
Gln Asp Glu Arg Val Met Gln Leu Phe Gly Leu Val Asn Thr Leu
2195 2200 2205
Leu Ala Asn Asp Pro Thr Ser Leu Arg Lys Asn Leu Ser Ile Gln
2210 2215 2220
Arg Tyr Ala Val Ile Pro Leu Ser Thr Asn Ser Gly Leu Ile Gly
2225 2230 2235
Trp Val Pro His Cys Asp Thr Leu His Ala Leu Ile Arg Asp Tyr
2240 2245 2250
Arg Glu Lys Lys Lys Ile Leu Leu Asn Ile Glu His Arg Ile Met
2255 2260 2265
Leu Arg Met Ala Pro Asp Tyr Asp His Leu Thr Leu Met Gln Lys
2270 2275 2280
Val Glu Val Phe Glu His Ala Val Asn Asn Thr Ala Gly Asp Asp
2285 2290 2295
Leu Ala Lys Leu Leu Trp Leu Lys Ser Pro Ser Ser Glu Val Trp
2300 2305 2310
Phe Asp Arg Arg Thr Asn Tyr Thr Arg Ser Leu Ala Val Met Ser
2315 2320 2325
Met Val Gly Tyr Ile Leu Gly Leu Gly Asp Arg His Pro Ser Asn
2330 2335 2340
Leu Met Leu Asp Arg Leu Ser Gly Lys Ile Leu His Ile Asp Phe
2345 2350 2355
Gly Asp Cys Phe Glu Val Ala Met Thr Arg Glu Lys Phe Pro Glu
2360 2365 2370
Lys Ile Pro Phe Arg Leu Thr Arg Met Leu Thr Asn Ala Met Glu
2375 2380 2385
Val Thr Gly Leu Asp Gly Asn Tyr Arg Ile Thr Cys His Thr Val
2390 2395 2400
Met Glu Val Leu Arg Glu His Lys Asp Ser Val Met Ala Val Leu
2405 2410 2415
Glu Ala Phe Val Tyr Asp Pro Leu Leu Asn Trp Arg Leu Met Asp
2420 2425 2430
Thr Asn Thr Lys Gly Asn Lys Arg Ser Arg Thr Arg Thr Asp Ser
2435 2440 2445
Tyr Ser Ala Gly Gln Ser Val Glu Ile Leu Asp Gly Val Glu Leu
2450 2455 2460
Gly Glu Pro Ala His Lys Lys Thr Gly Thr Thr Val Pro Glu Ser
2465 2470 2475
Ile His Ser Phe Ile Gly Asp Gly Leu Val Lys Pro Glu Ala Leu
2480 2485 2490
Asn Lys Lys Ala Ile Gln Ile Ile Asn Arg Val Arg Asp Lys Leu
2495 2500 2505
Thr Gly Arg Asp Phe Ser His Asp Asp Thr Leu Asp Val Pro Thr
2510 2515 2520
Gln Val Glu Leu Leu Ile Lys Gln Ala Thr Ser His Glu Asn Leu
2525 2530 2535
Cys Gln Cys Tyr Ile Gly Trp Cys Pro Phe Trp
2540 2545
<210> 2
<211> 8733
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2
gctcccggct tagaggacag cggggaaggc gggcggtggg gcagggggcc tgaagcggcg 60
gtaccggtgc tggcggcggc agctgaggcc ttggccgaag ccgcgcgaac ctcagggcaa 120
gatgcttgga accggacctg ccgccgccac caccgctgcc accacatcta gcaatgtgag 180
cgtcctgcag cagtttgcca gtggcctaaa gagccggaat gaggaaacca gggccaaagc 240
cgccaaggag ctccagcact atgtcaccat ggaactccga gagatgagtc aagaggagtc 300
tactcgcttc tatgaccaac tgaaccatca catttttgaa ttggtttcca gctcagatgc 360
caatgagagg aaaggtggca tcttggccat agctagcctc ataggagtgg aaggtgggaa 420
tgccacccga attggcagat ttgccaacta tcttcggaac ctcctcccct ccaatgaccc 480
agttgtcatg gaaatggcat ccaaggccat tggccgtctt gccatggcag gggacacttt 540
taccgctgag tacgtggaat ttgaggtgaa gcgagccctg gaatggctgg gtgctgaccg 600
caatgagggc cggagacatg cagctgtcct ggttctccgt gagctggcca tcagcgtccc 660
taccttcttc ttccagcaag tgcaaccctt ctttgacaac atttttgtgg ccgtgtggga 720
ccccaaacag gccatccgtg agggagctgt agccgccctt cgtgcctgtc tgattctcac 780
aacccagcgt gagccgaagg agatgcagaa gcctcagtgg tacaggcaca catttgaaga 840
agcagagaag ggatttgatg agaccttggc caaagagaag ggcatgaatc gggatgatcg 900
gatccatgga gccttgttga tccttaacga gctggtccga atcagcagca tggagggaga 960
gcgtctgaga gaagaaatgg aagaaatcac acagcagcag ctggtacacg acaagtactg 1020
caaagatctc atgggcttcg gaacaaaacc tcgtcacatt acccccttca ccagtttcca 1080
ggctgtacag ccccagcagt caaatgcctt ggtggggctg ctggggtaca gctctcacca 1140
aggcctcatg ggatttggga cctcccccag tccagctaag tccaccctgg tggagagccg 1200
gtgttgcaga gacttgatgg aggagaaatt tgatcaggtg tgccagtggg tgctgaaatg 1260
caggaatagc aagaactcgc tgatccaaat gacaatcctt aatttgttgc cccgcttggc 1320
tgcattccga ccttctgcct tcacagatac ccagtatctc caagatacca tgaaccatgt 1380
cctaagctgt gtcaagaagg agaaggaacg tacagcggcc ttccaagccc tggggctact 1440
ttctgtggct gtgaggtctg agtttaaggt ctatttgcct cgcgtgctgg acatcatccg 1500
agcggccctg cccccaaagg acttcgccca taagaggcag aaggcaatgc aggtggatgc 1560
cacagtcttc acttgcatca gcatgctggc tcgagcaatg gggccaggca tccagcagga 1620
tatcaaggag ctgctggagc ccatgctggc agtgggacta agccctgccc tcactgcagt 1680
gctctacgac ctgagccgtc agattccaca gctaaagaag gacattcaag atgggctact 1740
gaaaatgctg tccctggtcc ttatgcacaa accccttcgc cacccaggca tgcccaaggg 1800
cctggcccat cagctggcct ctcctggcct cacgaccctc cctgaggcca gcgatgtggg 1860
cagcatcact cttgccctcc gaacgcttgg cagctttgaa tttgaaggcc actctctgac 1920
ccaatttgtt cgccactgtg cggatcattt cctgaacagt gagcacaagg agatccgcat 1980
ggaggctgcc cgcacctgct cccgcctgct cacaccctcc atccacctca tcagtggcca 2040
tgctcatgtg gttagccaga ccgcagtgca agtggtggca gatgtgctta gcaaactgct 2100
cgtagttggg ataacagatc ctgaccctga cattcgctac tgtgtcttgg cgtccctgga 2160
cgagcgcttt gatgcacacc tggcccaggc ggagaacttg caggccttgt ttgtggctct 2220
gaatgaccag gtgtttgaga tccgggagct ggccatctgc actgtgggcc gactcagtag 2280
catgaaccct gcctttgtca tgcctttcct gcgcaagatg ctcatccaga ttttgacaga 2340
gttggagcac agtgggattg gaagaatcaa agagcagagt gcccgcatgc tggggcacct 2400
ggtctccaat gccccccgac tcatccgccc ctacatggag cctattctga aggcattaat 2460
tttgaaactg aaagatccag accctgatcc aaacccaggt gtgatcaata atgtcctggc 2520
aacaatagga gaattggcac aggttagtgg cctggaaatg aggaaatggg ttgatgaact 2580
ttttattatc atcatggaca tgctccagga ttcctctttg ttggccaaaa ggcaggtggc 2640
tctgtggacc ctgggacagt tggtggccag cactggctat gtagtagagc cctacaggaa 2700
gtaccctact ttgcttgagg tgctactgaa ttttctgaag actgagcaga accagggtac 2760
acgcagagag gccatccgtg tgttagggct tttaggggct ttggatcctt acaagcacaa 2820
agtgaacatt ggcatgatag accagtcccg ggatgcctct gctgtcagcc tgtcagaatc 2880
caagtcaagt caggattcct ctgactatag cactagtgaa atgctggtca acatgggaaa 2940
cttgcctctg gatgagttct acccagctgt gtccatggtg gccctgatgc ggatcttccg 3000
agaccagtca ctctctcatc atcacaccat ggttgtccag gccatcacct tcatcttcaa 3060
gtccctggga ctcaaatgtg tgcagttcct gccccaggtc atgcccacgt tccttaacgt 3120
cattcgagtc tgtgatgggg ccatccggga atttttgttc cagcagctgg gaatgttggt 3180
gtcctttgtg aagagccaca tcagacctta tatggatgaa atagtcaccc tcatgagaga 3240
attctgggtc atgaacacct caattcagag cacgatcatt cttctcattg agcaaattgt 3300
ggtagctctt gggggtgaat ttaagctcta cctgccccag ctgatcccac acatgctgcg 3360
tgtcttcatg catgacaaca gcccaggccg cattgtctct atcaagttac tggctgcaat 3420
ccagctgttt ggcgccaacc tggatgacta cctgcattta ctgctgcctc ctattgttaa 3480
gttgtttgat gcccctgaag ctccactgcc atctcgaaag gcagcgctag agactgtgga 3540
ccgcctgacg gagtccctgg atttcactga ctatgcctcc cggatcattc accctattgt 3600
tcgaacactg gaccagagcc cagaactgcg ctccacagcc atggacacgc tgtcttcact 3660
tgtttttcag ctggggaaga agtaccaaat tttcattcca atggtgaata aagttctggt 3720
gcgacaccga atcaatcatc agcgctatga tgtgctcatc tgcagaattg tcaagggata 3780
cacacttgct gatgaagagg aggatccttt gatttaccag catcggatgc ttaggagtgg 3840
ccaaggggat gcattggcta gtggaccagt ggaaacagga cccatgaaga aactgcacgt 3900
cagcaccatc aacctccaaa aggcctgggg cgctgccagg agggtctcca aagatgactg 3960
gctggaatgg ctgagacggc tgagcctgga gctgctgaag gactcatcat cgccctccct 4020
gcgctcctgc tgggccctgg cacaggccta caacccgatg gccagggatc tcttcaatgc 4080
tgcatttgtg tcctgctggt ctgaactgaa tgaagatcaa caggatgagc tcatcagaag 4140
catcgagttg gccctcacct cacaagacat cgctgaagtc acacagaccc tcttaaactt 4200
ggctgaattc atggaacaca gtgacaaggg ccccctgcca ctgagagatg acaatggcat 4260
tgttctgctg ggtgagagag ctgccaagtg ccgagcatat gccaaagcac tacactacaa 4320
agaactggag ttccagaaag gccccacccc tgccattcta gaatctctca tcagcattaa 4380
taataagcta cagcagccgg aggcagcggc cggagtgtta gaatatgcca tgaaacactt 4440
tggagagctg gagatccagg ctacctggta tgagaaactg cacgagtggg aggatgccct 4500
tgtggcctat gacaagaaaa tggacaccaa caaggacgac ccagagctga tgctgggccg 4560
catgcgctgc ctcgaggcct tgggggaatg gggtcaactc caccagcagt gctgtgaaaa 4620
gtggaccctg gttaatgatg agacccaagc caagatggcc cggatggctg ctgcagctgc 4680
atggggttta ggtcagtggg acagcatgga agaatacacc tgtatgatcc ctcgggacac 4740
ccatgatggg gcattttata gagctgtgct ggcactgcat caggacctct tctccttggc 4800
acaacagtgc attgacaagg ccagggacct gctggatgct gaattaactg cgatggcagg 4860
agagagttac agtcgggcat atggggccat ggtttcttgc cacatgctgt ccgagctgga 4920
ggaggttatc cagtacaaac ttgtccccga gcgacgagag atcatccgcc agatctggtg 4980
ggagagactg cagggctgcc agcgtatcgt agaggactgg cagaaaatcc ttatggtgcg 5040
gtcccttgtg gtcagccctc atgaagacat gagaacctgg ctcaagtatg caagcctgtg 5100
cggcaagagt ggcaggctgg ctcttgctca taaaacttta gtgttgctcc tgggagttga 5160
tccgtctcgg caacttgacc atcctctgcc aacagttcac cctcaggtga cctatgccta 5220
catgaaaaac atgtggaaga gtgcccgcaa gatcgatgcc ttccagcaca tgcagcattt 5280
tgtccagacc atgcagcaac aggcccagca tgccatcgct actgaggacc agcagcataa 5340
gcaggaactg cacaagctca tggcccgatg cttcctgaaa cttggagagt ggcagctgaa 5400
tctacagggc atcaatgaga gcacaatccc caaagtgctg cagtactaca gcgccgccac 5460
agagcacgac cgcagctggt acaaggcctg gcatgcgtgg gcagtgatga acttcgaagc 5520
tgtgctacac tacaaacatc agaaccaagc ccgcgatgag aagaagaaac tgcgtcatgc 5580
cagcggggcc aacatcacca acgccaccac tgccgccacc acggccgcca ctgccaccac 5640
cactgccagc accgagggca gcaacagtga gagcgaggcc gagagcaccg agaacagccc 5700
caccccatcg ccgctgcaga agaaggtcac tgaggatctg tccaaaaccc tcctgatgta 5760
cacggtgcct gccgtccagg gcttcttccg ttccatctcc ttgtcacgag gcaacaacct 5820
ccaggataca ctcagagttc tcaccttatg gtttgattat ggtcactggc cagatgtcaa 5880
tgaggcctta gtggaggggg tgaaagccat ccagattgat acctggctac aggttatacc 5940
tcagctcatt gcaagaattg atacgcccag acccttggtg ggacgtctca ttcaccagct 6000
tctcacagac attggtcggt accaccccca ggccctcatc tacccactga cagtggcttc 6060
taagtctacc acgacagccc ggcacaatgc agccaacaag attctgaaga acatgtgtga 6120
gcacagcaac accctggtcc agcaggccat gatggtgagc gaggagctga tccgagtggc 6180
catcctctgg catgagatgt ggcatgaagg cctggaagag gcatctcgtt tgtactttgg 6240
ggaaaggaac gtgaaaggca tgtttgaggt gctggagccc ttgcatgcta tgatggaacg 6300
gggcccccag actctgaagg aaacatcctt taatcaggcc tatggtcgag atttaatgga 6360
ggcccaagag tggtgcagga agtacatgaa atcagggaat gtcaaggacc tcacccaagc 6420
ctgggacctc tattatcatg tgttccgacg aatctcaaag cagctgcctc agctcacatc 6480
cttagagctg caatatgttt ccccaaaact tctgatgtgc cgggaccttg aattggctgt 6540
gccaggaaca tatgacccca accagccaat cattcgcatt cagtccatag caccgtcttt 6600
gcaagtcatc acatccaagc agaggccccg gaaattgaca cttatgggca gcaacggaca 6660
tgagtttgtt ttccttctaa aaggccatga agatctgcgc caggatgagc gtgtgatgca 6720
gctcttcggc ctggttaaca cccttctggc caatgaccca acatctcttc ggaaaaacct 6780
cagcatccag agatacgctg tcatcccttt atcgaccaac tcgggcctca ttggctgggt 6840
tccccactgt gacacactgc acgccctcat ccgggactac agggagaaga agaagatcct 6900
tctcaacatc gagcatcgca tcatgttgcg gatggctccg gactatgacc acttgactct 6960
gatgcagaag gtggaggtgt ttgagcatgc cgtcaataat acagctgggg acgacctggc 7020
caagctgctg tggctgaaaa gccccagctc cgaggtgtgg tttgaccgaa gaaccaatta 7080
tacccgttct ttagcggtca tgtcaatggt tgggtatatt ttaggcctgg gagatagaca 7140
cccatccaac ctgatgctgg accgtctgag tgggaagatc ctgcacattg actttgggga 7200
ctgctttgag gttgctatga cccgagagaa gtttccagag aagattccat ttagactaac 7260
aagaatgttg accaatgcta tggaggttac aggcctggat ggcaactaca gaatcacatg 7320
ccacacagtg atggaggtgc tgcgagagca caaggacagt gtcatggccg tgctggaagc 7380
ctttgtctat gaccccttgc tgaactggag gctgatggac acaaatacca aaggcaacaa 7440
gcgatcccga acgaggacgg attcctactc tgctggccag tcagtcgaaa ttttggacgg 7500
tgtggaactt ggagagccag cccataagaa aacggggacc acagtgccag aatctattca 7560
ttctttcatt ggagacggtt tggtgaaacc agaggcccta aataagaaag ctatccagat 7620
tattaacagg gttcgagata agctcactgg tcgggacttc tctcatgatg acactttgga 7680
tgttccaacg caagttgagc tgctcatcaa acaagcgaca tcccatgaaa acctctgcca 7740
gtgctatatt ggctggtgcc ctttctggta actggaggcc cagatgtgcc catcacgttt 7800
tttctgaggc ttttgtactt tagtaaatgc ttccactaaa ctgaaaccat ggtgagaaag 7860
tttgactttg ttaaatattt tgaaatgtaa atgaaaagaa ctactgtata ttaaaagttg 7920
gtttgaacca actttctagc tgctgttgaa gaatatattg tcagaaacac aaggcttgat 7980
ttggttccca ggacagtgaa acatagtaat accacgtaaa tcaagccatt cattttgggg 8040
aacagaagat ccataacttt agaaatacgg gttttgactt aactcacaag agaactcatc 8100
ataagtactt gctgatggaa gaatgaccta gttgctcctc tcaacatggg tacagcaaac 8160
tcagcacagc caagaagcct caggtcgtgg agaacatgga ttaggatcct agactgtaaa 8220
gacacagaag atgctgacct cacccctgcc acctatccca agacctcact ggtctgtgga 8280
cagcagcaga aatgtttgca agataggcca aaatgagtac aaaaggtctg tcttccatca 8340
gacccagtga tgctgcgact cacacgcttc aattcaagac ctgaccgcta gtagggaggt 8400
ttattcagat cgctggcagc ctcggctgag cagatgcaca gaggggatca ctgtgcagtg 8460
ggaccaccct cactggcctt ctgcagcagg gttctgggat gttttcagtg gtcaaaatac 8520
tctgtttaga gcaagggctc agaaaacaga aatactgtca tggaggtgct gaacacaggg 8580
aaggtctggt acatattgga aattatgagc agaacaaata ctcaactaaa tgcacaaagt 8640
ataaagtgta gccatgtcta gacaccatgt tgtatcagaa taatttttgt gccaataaat 8700
gacatcagaa ttttaaacat atgtaaaaaa aaa 8733
<210> 3
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Met Gly Val Gln Val Glu Thr Ile Ser Pro Gly Asp Gly Arg Thr Phe
1 5 10 15
Pro Lys Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr Thr Gly Met Leu Glu
20 25 30
Asp Gly Lys Lys Phe Asp Ser Ser Arg Asp Arg Asn Lys Pro Phe Lys
35 40 45
Phe Met Leu Gly Lys Gln Glu Val Ile Arg Gly Trp Glu Glu Gly Val
50 55 60
Ala Gln Met Ser Val Gly Gln Arg Ala Lys Leu Thr Ile Ser Pro Asp
65 70 75 80
Tyr Ala Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile Ile Pro Pro His Ala
85 90 95
Thr Leu Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Leu Glu
100 105
<210> 4
<211> 118
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Met Ser Gly Gly Ser Ser Cys Ser Gln Thr Pro Ser Arg Ala Ile Pro
1 5 10 15
Ala Thr Arg Arg Val Val Leu Gly Asp Gly Val Gln Leu Pro Pro Gly
20 25 30
Asp Tyr Ser Thr Thr Pro Gly Gly Thr Leu Phe Ser Thr Thr Pro Gly
35 40 45
Gly Thr Arg Ile Ile Tyr Asp Arg Lys Phe Leu Met Glu Cys Arg Asn
50 55 60
Ser Pro Val Thr Lys Thr Pro Pro Arg Asp Leu Pro Thr Ile Pro Gly
65 70 75 80
Val Thr Ser Pro Ser Ser Asp Glu Pro Pro Met Glu Ala Ser Gln Ser
85 90 95
His Leu Arg Asn Ser Pro Glu Asp Lys Arg Ala Gly Gly Glu Glu Ser
100 105 110
Gln Phe Glu Met Asp Ile
115
<210> 5
<211> 480
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
Met Ser Asp Val Ala Ile Val Lys Glu Gly Trp Leu His Lys Arg Gly
1 5 10 15
Glu Tyr Ile Lys Thr Trp Arg Pro Arg Tyr Phe Leu Leu Lys Asn Asp
20 25 30
Gly Thr Phe Ile Gly Tyr Lys Glu Arg Pro Gln Asp Val Asp Gln Arg
35 40 45
Glu Ala Pro Leu Asn Asn Phe Ser Val Ala Gln Cys Gln Leu Met Lys
50 55 60
Thr Glu Arg Pro Arg Pro Asn Thr Phe Ile Ile Arg Cys Leu Gln Trp
65 70 75 80
Thr Thr Val Ile Glu Arg Thr Phe His Val Glu Thr Pro Glu Glu Arg
85 90 95
Glu Glu Trp Thr Thr Ala Ile Gln Thr Val Ala Asp Gly Leu Lys Lys
100 105 110
Gln Glu Glu Glu Glu Met Asp Phe Arg Ser Gly Ser Pro Ser Asp Asn
115 120 125
Ser Gly Ala Glu Glu Met Glu Val Ser Leu Ala Lys Pro Lys His Arg
130 135 140
Val Thr Met Asn Glu Phe Glu Tyr Leu Lys Leu Leu Gly Lys Gly Thr
145 150 155 160
Phe Gly Lys Val Ile Leu Val Lys Glu Lys Ala Thr Gly Arg Tyr Tyr
165 170 175
Ala Met Lys Ile Leu Lys Lys Glu Val Ile Val Ala Lys Asp Glu Val
180 185 190
Ala His Thr Leu Thr Glu Asn Arg Val Leu Gln Asn Ser Arg His Pro
195 200 205
Phe Leu Thr Ala Leu Lys Tyr Ser Phe Gln Thr His Asp Arg Leu Cys
210 215 220
Phe Val Met Glu Tyr Ala Asn Gly Gly Glu Leu Phe Phe His Leu Ser
225 230 235 240
Arg Glu Arg Val Phe Ser Glu Asp Arg Ala Arg Phe Tyr Gly Ala Glu
245 250 255
Ile Val Ser Ala Leu Asp Tyr Leu His Ser Glu Lys Asn Val Val Tyr
260 265 270
Arg Asp Leu Lys Leu Glu Asn Leu Met Leu Asp Lys Asp Gly His Ile
275 280 285
Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Cys Lys Glu Gly Ile Lys Asp Gly Ala
290 295 300
Thr Met Lys Thr Phe Cys Gly Thr Pro Glu Tyr Leu Ala Pro Glu Val
305 310 315 320
Leu Glu Asp Asn Asp Tyr Gly Arg Ala Val Asp Trp Trp Gly Leu Gly
325 330 335
Val Val Met Tyr Glu Met Met Cys Gly Arg Leu Pro Phe Tyr Asn Gln
340 345 350
Asp His Glu Lys Leu Phe Glu Leu Ile Leu Met Glu Glu Ile Arg Phe
355 360 365
Pro Arg Thr Leu Gly Pro Glu Ala Lys Ser Leu Leu Ser Gly Leu Leu
370 375 380
Lys Lys Asp Pro Lys Gln Arg Leu Gly Gly Gly Ser Glu Asp Ala Lys
385 390 395 400
Glu Ile Met Gln His Arg Phe Phe Ala Gly Ile Val Trp Gln His Val
405 410 415
Tyr Glu Lys Lys Leu Ser Pro Pro Phe Lys Pro Gln Val Thr Ser Glu
420 425 430
Thr Asp Thr Arg Tyr Phe Asp Glu Glu Phe Thr Ala Gln Met Ile Thr
435 440 445
Ile Thr Pro Pro Asp Gln Asp Asp Ser Met Glu Cys Val Asp Ser Glu
450 455 460
Arg Arg Pro His Phe Pro Gln Phe Ser Tyr Ser Ala Ser Gly Thr Ala
465 470 475 480

Claims (10)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其包含共价结合于单价雷帕霉素或单价雷帕霉素类似物的单价活性位点mTOR抑制剂。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中二价接头使所述单价活性位点mTOR抑制剂结合于所述单价雷帕霉素或所述单价雷帕霉素类似物。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0003235909160000011
其中，
L1是所述二价接头；
R3是氢、-OH、卤素、-CX3、-CN、-SOnR10、-SOvNR7R8、-NHNR7R8、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNR7R8、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m、-NR7R8、-C＝(O)R9、-C＝(O)OR9、-C＝(O)NR7R8、-OR10、-NR7SO2R10、-NR7C＝(O)R9、-NR7C＝(O)OR9、-NR7OR9、-OCX3、-OCHX2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R7、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC＝(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；键合于相同氮原子的R7和R8取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
W1是N或CH；
m和v独立地是1或2；
n是0至4的整数；并且
X独立地是–Cl、-Br、-I或-F。
4.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如权利要求1至3中一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其用于抑制患者中mTORC1的活性，所述用途包括向所述患者施用有效量的所述药物组合物。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其用于治疗需要此类治疗的患者的与异常mTORC1活性相关的疾病，所述用途包括向所述患者施用治疗有效量的所述药物组合物。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其用于治疗受试者的疾病，所述用途包括向所述受试者施用所述药物组合物，其中所述疾病是癌症、自体免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病、神经变性疾病、真菌性感染、移植排斥、衰老、狭窄、新生内膜增殖、心血管疾病或多囊性疾病。
8.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0003235909160000021
其中，
L1是所述二价接头；
R3是氢、-OH、卤素、-CX3、-CN、-SOnR10、-SOvNR7R8、–NHNR7R8、–ONR7R8、–NHC＝(O)NHNR7R8、–NHC＝(O)NR7R8、–N(O)m、–NR7R8、–C＝(O)R9、–C＝(O)-OR9、–C＝(O)NR7R8、–OR10、–NR7SO2R10、–NR7C＝(O)R9、–NR7C＝(O)OR9、–NR7OR9、–OCX3、–OCHX2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、卤素、–CF3、–CN、–OH、–NH2、–COOH、–CONH2、–NO2、–SH、–SO3H、–SO4H、–SO2NH2、–NHNH2、–ONH2、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NH2、–NHSO2H、–NHC＝(O)H、–NHC＝(O)OH、–NHOH、–OCF3、–OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；键合于相同氮原子的R7和R8取代基可任选接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
W1是N或CR11；
m和v独立地是1或2；
n是0至4的整数；并且
X独立地是–Cl、-Br、-I或-F。
9.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其用于治疗受试者的疾病，所述用途包括向所述受试者施用所述药物组合物，其中所述疾病是癌症、自体免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病、神经变性疾病、真菌性感染、移植排斥、衰老、狭窄、新生内膜增殖、心血管疾病或多囊性疾病。
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