CN101417152A - 与过氧化物酶体增生物激活受体刺激剂联合的mTOR抑制剂的局部血管递送 - Google Patents

与过氧化物酶体增生物激活受体刺激剂联合的mTOR抑制剂的局部血管递送 Download PDF

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Abstract

医疗装置，特别是可植入医疗装置，可以包膜以最小化或基本去除医疗装置介入生物体的生物有机反应。该医疗装置可以用任意量的生物可相容的物质包膜。治疗药物、药剂或化合物可以和生物可相容物质混合并附着在医疗装置的至少一部分上。这些治疗药剂或化合物还可以进一步降低医疗装置介入生物体的生物有机反应。另外，这些治疗药物、药剂和/或化合物可以用于促进愈合，包括预防血栓形成。这些治疗药物、药剂和/或化合物还可以用于治疗特定的疾病，包括II型糖尿病患者的脆性斑块和动脉粥样硬化。治疗药剂还可以释放至病灶的局部区域。在局部释放中，液体制剂会被希望能增加特定药物的功效和释放量。而且，装置可以调整以促进内皮化。各种物质材料和包膜操作方法均可以用于保持药剂和化合物在医疗装置上直至其释放和安装。另外，用于释放可植入医疗装置的装置可以调整以降低在展开过程中对可植入医疗装置损伤的可能性。再者，各种聚合物的联合可以用于控制治疗药物、药剂和/或化合物从可植入医疗装置上的洗脱率。

Description

与过氧化物酶体增生物激活受体刺激剂联合的mTOR抑制剂的局部血管递送
发明背景
发明领域
本发明涉及用于预防和治疗血管疾病的药物/药物组合的局部给药，特别是涉及用于预防和治疗损伤所引起的血管疾病的药物/药物组合的局部递送的管腔内医疗装置，和用于保持在管腔内医疗装置上的药物/药物组合以及防止对医疗装置损伤的方法和装置。本发明还涉及医疗装置，包括支架、植入片、吻合装置、外周血管套、带有附着于其上的药物，药剂和/或化合物的缝合线和肘钉，用以治疗和预防疾病，以及最小化或基本去除医疗装置介入生物体的生物有机反应。另外，药物、药剂和/或化合物可以用于改善愈合和内皮化。本发明还涉及用于控制药物、药剂和/或化合物从可植入医疗装置上洗脱率的涂层技术。本发明还涉及用于治疗血管疾病的药物和局部递送药物的药物递送系统，以及药物的液体制剂。本发明还涉及具有附着于其上的药物、药剂和/或化合物的医疗装置，用于治疗的脆性斑块和其它血管疾病。本发明还涉及与一种或多种用于治疗II型糖尿病患者血管疾病的治疗剂联合的可植入医疗装置。
相关现有技术
许多个体遭受到由于灌注到心脏和其它主要器官的血管的进行性阻塞而引起的循环系统疾病的困扰。在这些个体中更为严重的血管阻塞经常导致高血压、局部出血性损伤、中风、或心肌梗塞。限制或阻碍了冠状血流的动脉粥样硬化损伤是局部缺血性心脏病的主要原因。经皮穿刺冠状动脉成形术是一种医疗手段，目的是增加动脉血流量。经皮穿刺冠状动脉成形术是冠状血管狭窄的主要治疗手段。该手段应用的增加归因于其相对高的成功率和相比于冠状旁路手术的最小限度的侵袭性。经皮穿刺冠状动脉成形术的限制是可在操作完成后快速发生的血管突然闭合，以及可在操作完成后逐渐发生的再狭窄。另外，再狭窄对于进行了隐性静脉旁路移植术的患者来说，是一个慢性问题。急性闭合的机理似乎包括多个因素，可能由动脉关闭的血管退缩和/或血小板及在最新开放的血管损伤长度上的纤维蛋白沉积引起。
经皮穿刺冠状动脉成形术后的再狭窄更是一个始于血管损伤的逐渐的过程。多个过程，包括血栓形成、炎症、生长因子和细胞因子释放、细胞增殖、细胞迁移和细胞外基质合成，每个过程都对再狭窄过程有贡献。
在再狭窄精确的机理还不完全清楚的情况下，再狭窄过程的一般的方面认识是一致的。在正常的动脉壁，平滑肌细胞增殖速度缓慢，大约每天增殖低于0.1％。血管壁的平滑肌细胞以收缩表型存在，特征在于80-90％的细胞质体积由收缩器占据。内质网、高尔基体、以及自由核糖体很少，且存在于核周围区域。细胞外基质包围平滑肌细胞，并且富含肝素样葡基氨基聚糖，确信该物质能够维持平滑肌细胞处于收缩表型状态(Campbell and Campbell，1985)。
由于在血管成形术过程中冠状动脉内气囊导管的压力增加，血管壁的平滑肌细胞和内皮细胞受到损伤，开始了血栓形成和炎症反应。细胞衍生的生长因子如血小板衍生的生长因子、基本纤维母细胞生长因子、表皮生长因子、凝血酶等等，从血小板、侵入性巨噬细胞和/或白细胞中释放，或直接从平滑肌细胞中释放，刺激中层平滑肌细胞的增殖和迁移反应。这些细胞经历从收缩表型向合成表型的变化，特征在于只有一小部分收缩纤维束，广泛的粗糙型内质网，高尔基体和自由核糖体。增殖/迁移通常在损伤后一至两天开始，并且在数天后达到高峰(Campbell and Campbell，1987；Clowes and Schwartz，1985)。
子细胞迁移至动脉平滑肌的内膜层且继续增殖，并分泌大量的细胞外基质蛋白质。增殖、迁移和细胞外基质合成都持续进行，直至损伤的内皮层修复，其中在内膜的增殖时间是缓慢的，通常在损伤后七至十四天。新形成的组织称为新内膜。在接下来三至六个月发生的进一步血管狭窄主要是由于负性重构(negative remodeling)或缩窄性重构(constrictive remodeling)。
与局部增殖和迁移同时发生的还有炎症细胞在血管损伤部位的粘附。在损伤后三至七天，炎症细胞迁移至血管壁的较深层。在使用气囊损伤或支架植入的动物模型中，炎症细胞可能固着在血管损伤部位至少三十天(Tanaka等人，1993；Edelman等人，1998)。因此，炎症细胞确实存在，并且对急性和慢性的再狭窄过程均有贡献。
许多药剂都被测定以推测其在再狭窄中的抗增殖作用，并在试验动物模型中显示出一些活性。在动物模型中显示能有效减少内膜增生的一些药剂包括：肝素和肝素片段(Clowes，A.W.and KamovskyM.，Nature265：25-26，1977；Guyton，J.R.等人，Circ.Res.，46：625-634，1980；Clowes，A.W.and Clowes，M.M.，Lab.Invest.52：611-616，1985；Clowes，A.W.and Clowes，M.M.，Circ.Res.58：839-845，1986；Majesky等人，Circ.Res.61：296-300，1987；Snow等人，Am.J.Pathol.137：313-330，1990；Okada，T等人，Neurosurgery 25：92-98，1989)，秋水仙碱(Currier，J.W.等人，Circ.80：11-66，1989)，紫杉醇(Sollot，S.J.等人，J.Clin.Invest.95：1869-1876，1995)，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(Powell，J.S等人，Science，245：186-188，1989)，血管肽素(Lundergan，C.F.等人，Am.J.Cardiol.17(Suppl.B)：132B-136B，1991)，环孢菌素A(Jonasson，L.等人，Proc.Natl.，Acad.Sci.，85：2303，1988)，山羊-抗-兔PDGF抗体(Ferns，G.A.A.等人，Science 253：1129-1132，1991)，特比萘芬(Nemecek，G.M.等人，J.Pharmacol.Exp.Thera.248：1167-1174，1989)，曲匹地尔(Liu，M.W.等人，Circ.81：1089-1093，1990)，曲尼司特(Fukuyama，J.等人，Eur.J.Pharmacol.318：327-332，1996)，γ-干扰素(Hansson，G.K.and Holm，J.，Circ.84：1266-1272，1991)，雷帕霉素(Marx，S.O.等人，Circ.Res.76：412-417，1995)，类固醇(Colburn，M.D.等人，J.Vasc.Surg.15：510-518，1992，还参见Berk，B.C.等人，J.Am.Coll.Cardiol.17：111B-117B，1991)，离子化辐射(Weinberger，J.等人，Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys.36：767-775，1996)，融合霉素(Farb，A.等人，Circ.Res.80：542-550，1997)，反义寡核苷酸(Simons，M.等人，Nature 359：67-70，1992)和基因载体(Chang，M.W.等人，J.Clin.Invest.96：2260-2268，1995)。体外对平滑肌细胞的抗增殖作用对这些药剂中的许多都得以证实，包括肝素和肝素偶合物、紫杉醇、曲尼司特、秋火仙碱、ACE抑制剂、融合霉素、反义寡核苷酸、雷帕霉素和离子化辐射。因此，对于平滑肌细胞抑制作用有不同机理的药剂可能具有降低内膜增生的治疗作用。
但是，和动物模型相比，在人类血管成形术患者中以系统药理学方式为预防再狭窄而做的努力则远没有成功。无论是阿司匹林-双嘧达莫、噻氯匹定、抗凝治疗(急性的肝素、慢性的华法令、水蛭素或水蛭肽(hirulog))、血栓烷受体拮抗剂，还是类固醇，都对防止再狭窄没有效果，虽然血小板抑制剂在血管成形术后对防止急性再闭合有效(Mak and Topol，1997；Lang等人，1991；Popma等人，1991)。血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂，
Figure A200810177829D00051
仍在研究当中，但是
Figure A200810177829D00052
还没有显示出血管成形术和支架后对再狭窄有确定减少的作用。其它同样没有成功防止再狭窄的药剂包括钙通道拮抗剂、前列腺环素模拟剂、血管紧张素转移酶抑制剂、血清素受体拮抗剂和抗增殖药剂。这些药剂必须系统给药，然而，可能达不到所需的治疗剂量；抗增殖(或抗再狭窄)的浓度可能超过这些药剂已知的毒性浓度，因此可能达不到产生平滑肌抑制作用的足够水平(Mak andTopol，1997；Lang等人，1991；Popma等人，1991)。
其它的利用服用鱼油补充剂或胆固醇降低药剂的防止再狭窄的有效性临床试验显示矛盾或负面的结果，因此尚没有药理学的药剂在临床可有效的防止血管成形术后的再狭窄(Mak and Topol，1997；Franklin and Faxon，1993；Serruys，P.W.等人，1993)。最近的研究暗示抗脂/抗氧化药剂，普罗布考，可以用于防止再狭窄，但是该项工作需要证实(Tardif等人，1997；Yokoi等人，1997)。普罗布考现在还没有被批准在美国应用，而且三十天的预处理期也会防碍它在紧急血管成形术中应用。另外，离子化辐射的应用显示显著的在减低或防止使用支架(stent)患者的血管成形术后的再狭窄的前景(Teirstein等人，1997)。然而最近，最有效的治疗再狭窄是重复的血管成形术、粥样斑块切除术或冠状动脉旁路移植，由于近来没有治疗药剂获得FDA的在防止血管成形术后再狭窄的批准。
不同于系统性药理学治疗，支架证明能显著降低再狭窄。一般地，支架是气囊-可膨胀带槽金属管(通常但不限于是不锈钢材料)，其在血管成形术的冠状动脉腔内膨胀，通过硬构架(scaffolding)在动脉壁上提供结构支撑。该支撑能够有效地维持血管腔的开放。在两个随机临床试验中，支架通过增加最小腔直径并降低但非消除六个月内的再狭窄发生率，增加了经皮穿刺冠状动脉成形术后的血管成形的成功率(Serruys等人，1994；Fischman等人，1994)。
另外，支架的肝素涂层可在支架植入后增加降低亚急性血栓形成的益处(Serruys等人，1996)。因此，带有支架的狭窄冠状动脉的持续力学扩张显示一定量的再狭窄的预防，且用肝素涂层的支架被证明既有可行性，又具有临床在受损组织部位局部递送药物的作用。
如上所述，涂层肝素的支架是可行的，并且是适于临床局部递送药物的；然而，特定的药物/药物组合附着于局部递送装置的方式将对于该类型的治疗效果起重要作用。例如，用于在局部递送装置上附着药物/药物组合的方法和材料必须不能干扰药物/药物组合的作用。另外，使用的方法和材料必须是生物可相容的，并且维持药物/药物组合在局部装置上直至递送完成和给定的时间周期。例如，在局部递送装置的递送期间去除药物/药物组合可能引起装置的失败。
因此，就存在一种需要，需要用于防止和治疗血管损伤引起的内膜增厚的药物/药物组合和相关的局部递送装置，这种增厚既可能是生物学诱导的，例如动脉粥样硬化，也可能是机械诱导的，例如通过经皮穿刺冠状动脉成形术。另外，还存在一种需要，在递送和定位中维持在局部递送装置上的药物/药物组合，以及确保药物/药物组合在一给定的时间周期内以治疗剂量释放。
多种支架涂层和组合物被提出用于防止和治疗损伤引起的内膜增厚。涂层本身可以降低支架提供受损的管腔壁的刺激，因此降低了血栓形成和再狭窄的趋势。或者，涂层可以释放药学/治疗学药剂或药物至管腔中，降低平滑肌组织增殖或再狭窄。递送药剂的机理是通过药剂穿过松散的聚合物或是穿过孔洞的扩散完成的，所述松散的聚合物和孔洞是在聚合物结构中形成，或是侵蚀生物可降解涂层形成。
生物可吸收和生物稳定性组合物都可以作为支架的涂层。它们通常为聚合物涂层，可囊封药学/治疗学药剂或药物，例如雷帕霉素、紫杉醇等，也可以将药剂结合在表面，例如肝素涂层的支架。这些涂层可以以多种方式应用在支架上，包括但不限于，浸蘸、喷雾或旋转涂层方法。
已报导可作为支架涂层的一类生物稳定性材料是聚氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已用于植入物很多年了。这些均聚物在合理的温度下是不溶于任何溶剂的，并且很难涂层在小的医疗装置(例如支架的孔缝)上以维持装置重要的特征。
具有由聚偏二氟乙烯均聚物制成涂层并含有用于释放的药学/治疗学药剂或药物的支架是建议使用的。但是，象大多数结晶聚氟均聚物一样，若不以相对较高的接近聚合物熔点的温度处理，它们也难以用作涂敷表面的高品质的薄膜。
发展可植入医疗装置的涂层技术是有益的，可以降低血栓形成、再狭窄，或其它副作用，可以包括但不限于，实现所述效果的应用药学或治疗学药剂或药物，以及可以保持物理和机械特性用于所述的装置，即使在涂层装置用相对较低的最高温度下放置。发展联用治疗疾病及最小化或基本消除医疗装置植入的活体反应的多种药物、药剂和/或化合物的可植入医疗装置同样是有益的。在某些的环境中，发展联用促进愈合和医疗装置内皮化的多种药物、药剂和/或化合物的可植入医疗装置是有益的。
发展提供涂布的可植入医疗装置的递送而没有对涂层或医疗装置有不利影响的递送装置同样是有益的。另外，这样的递送装置会提供医生一种简易的和精确的在目标区域定位医疗装置的手段。
发展可以精确控制药物、药剂和/化合物从可植入医疗装置上的洗脱率的涂层可植入医疗装置同样是有益的。
发展可提供一种或多种作用不同分子机理影响细胞增殖的药剂的递送装置同样是有益的。
发展可提供治疗动脉粥样硬化斑块的局部给药的一种或多种药剂的递送装置同样是有益的。
发展增加药物效能及其释放性能的液体制剂同样是有益的。特别地，水不溶性和脂溶性药物的液体溶液剂型在不使用足够量的表面活性剂、共溶剂等等时是很难形成的。
另一类特别相关的血管疾病是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是动脉变厚变硬，通常认为是由于在动脉的内衬或内膜中的脂肪物质例如胆固醇、炎症细胞、细胞废物、钙及其它物质的进行性累集引起的。这些刺激性物质的累集会依次刺激受累动脉壁的细胞以产生附加的物质，导致进一步引发损伤生成的细胞累集。该累集或损伤通常以作为斑块(plaque)而提及。
最近的研究转变了对动脉粥样硬化的了解，并揭露另一个主要的还不能很好治疗的血管问题。科学家们建立了理论，至少一些冠状疾病是炎症过程，其中炎症引发斑块不稳定和破裂。该发炎的斑块已知是动脉粥样硬化脆性斑块。
脆性斑块(vulnerable plaque)包括富含脂质的核，覆盖一层平滑肌细胞薄层。这些脆性斑块容易破裂和侵蚀，并且如果细胞薄层破裂或溃烂的话，能够引起显著的梗塞。当炎症细胞侵蚀或破裂，脂质的核暴露于血流中，形成动脉血栓。这些血栓可以很快生长并阻塞动脉，或分离顺流而行，导致栓塞事件、不稳定的心绞痛、心肌梗塞、和/或猝死。事实上，一些最新研究表明斑块破裂会触发60-70％的致命的心肌梗塞。参见美国专利5924997，出版于Campbell，和美国专利6245026，出版于Campbell等，其中进一步描述了脆性斑块。
早先用于检测动脉粥样硬化的方法缺乏诊断工具以显现及鉴别心脏病患者的脆性斑块。然而，新的诊断技术是建立在冠状动脉脆性斑块定位鉴定技术的发展上的。这些新装置包括精密核磁共振影像技术(MRI)，用于测定动脉壁温度的热传感器(前提是炎症过程会产生热)，弹性传感器，血管内超声技术，光学粘性层摄影技术(OCT)，造影剂，和近红外与红外线技术。现在还不是很清楚的是，一旦发现这些脆性斑块损伤，该如何处理。
使用气囊血管成形术并随后使用传统的支架技术治疗脆性斑块没有获得令人满意的结果。气囊血管成形术本身会破裂脆性斑块并暴露下面的新鲜组织细胞、胶原或受损内皮进入血流中。该状况最终会导致血栓或血凝块的形成，会部分地或完全阻塞血管。另外，由于赤裸的或未涂层的支架会诱导新内膜的增生而保护性覆盖脆性斑块，再狭窄仍是患者主要的比最初脆性斑块更具危险的问题。
因此，发展药物洗脱支架或其它医疗装置以有效治疗脆性斑块和相关血管疾病，例如再狭窄、腹腔主动脉瘤和中风，是有益的。
糖尿病是机体不能提供足够的胰岛素的疾病(I型糖尿病)，或不能恰当利用其产生的胰岛素的疾病(II型糖尿病)。胰岛素是一种激素，用于转化糖、淀粉和其它食物成为能量以供正常的细胞活性或功能。在健康个体中胰岛素从位于胰腺的胰岛β细胞中释放或分泌，在摄取食物和/或饮料后进行，并且给机体内的胰岛素敏感组织发出信号，例如肌肉，来吸收葡萄糖以降低机体的血糖水平。
诊断为糖尿病患者中大约有5-10％是I型糖尿病。如上所述以及医学领域的现有技术，I型糖尿病是由于机体不能产生足够多的或是根本不能产生胰岛素而引起的。因此，在没有足够的胰岛素时，葡萄糖不能进入机体的细胞中以提供所需的代谢燃料。其余90-95％的诊断为糖尿病患者都是II型糖尿病。如上所述以及医学领域的现有技术，II型糖尿病是由于胰岛素抗性伴有相对的胰岛素缺乏所至。胰岛素抗性是正常量的胰岛素不能充分产生机体内的肌肉、肝脏和脂肪细胞的正常胰岛素响应的状况。在肌肉中的胰岛素抗性减少了葡萄糖的摄取，在肝脏中的胰岛素抗性减少了葡萄糖的储存，综合的结果导致血糖水平的上升，而产生各种有害的作用，包括代谢疾病。在脂肪细胞中的胰岛素抗性导致储存的甘油三酯的水解，升高了血液中的游离脂肪酸，会引起其它有害的作用。
致动脉粥样硬化的血脂障碍或糖尿病血脂障碍是一种与胰岛素抗性有关的状况，特征在于甘油三酯高水平，低密度脂蛋白高水平和高密度脂蛋白低水平。证据表明甘油三酯高水平，低密度脂蛋白高水平和高密度脂蛋白低水平会引起动脉粥样硬化，也就是在动脉壁上的脂肪聚集。本质上讲，动脉粥样硬化始于动脉内层或内皮层的损伤，接下来是斑块聚集，反过来又刺激包括动脉在内的细胞产生会导致进一步的斑块聚集的物质。开始的损伤至少部分是由以上描述的脂质失衡引起的。该过程显著增加了内皮的厚度并最终会发展为斑块破裂的一个点。一旦斑块破裂，血凝块就可能会形成并阻塞血流通过患病动脉。缺血会对主要器官如心脏产生心肌梗塞，或是对脑产生中风。
因此，发展药物洗脱支架或其它医疗装置以有效治疗患II型糖尿病患者的血管疾病是有益的。
发明概述
本发明的联合治疗剂量的一种或多种药物、药剂和/或化合物的医疗装置提供了克服如上所述的目前用于治疗再狭窄、血小板聚集、脆性斑块和其它相关血管疾病的方法和装置相关的困难的一种手段。另外，特定的药物、药剂和/化合物的联合可以局部通过可植入装置释放以治疗II型糖尿病患者的血管疾病。
根据一个方面，本发明涉及用于治疗II型糖尿病患者的血管疾病的一种可植入医疗装置。可植入医疗装置包括管腔内构架(scaffold)和与管腔内构架关联的联合的第一和第二药剂，。第一药剂包括mTOR抑制剂，配置用于抑制局部再狭窄。mTOR抑制剂的主要部分在小于或等于六十天的第一时间周期释放。第二药剂包括一胰岛素敏化剂，配置用于改善在管腔内的构架周围的多种血管细胞的功能。胰岛素敏化剂的治疗有效部分保留至第二时间周期，所述第二时间周期大于第一时间周期。
各种药物、药剂和/或化合物的联合均可以用于治疗各种症状。例如，雷帕霉素和曲古抑菌素A可以用于治疗或预防血管损伤后的再狭窄。由于雷帕霉素和曲古抑菌素A以不同的分子机理作用于细胞增殖，这些药剂当与药物洗脱支架联合时可以通过不同的多种机理下调平滑肌和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)而增强彼此的抗再狭窄活性。由曲古抑菌素A对西罗莫司抗增殖活性的增效作用可以解释为血管再成形术和其它血管外科手术过程中在血管损伤后对抗再狭窄效能的增强，和达到抗再狭窄效果的两种药剂所需剂量的减少。
通过完全和强有力的阻断人冠状动脉平滑肌细胞增殖，局部血管应用(例如，通过支架或导管递送)曲古抑菌素A会阻止新的内膜形成。联用西罗莫司和曲古抑菌素A(以及其它该药理学分类的药剂)代表一新的联合治疗用药，可以比单独使用雷帕霉素更有效地对抗再狭窄/新内膜增厚。与雷帕霉素和曲古抑菌素A简单叠加效应相比，不同剂量的联用引起新内膜生长抑制的额外增益。雷帕霉素和曲古抑菌素A的联用可以对其它心血管疾病有效，例如脆性动脉粥样硬化斑块。
在另一个可作范例的具体实施方式中，雷帕霉素可用于与霉酚酸联合。由于雷帕霉素和霉酚酸以不同的机理作用于不同细胞周期阶段的细胞增殖，这些药剂在与本文所述的药物洗脱支架或其它医疗装置联用时，可能通过不同的机理下调平滑肌和免疫细胞增殖而增强彼此的抗再狭窄活性。
在另一个可作范例的具体实施方式中，雷帕霉素可用于与克拉屈滨联合。由于雷帕霉素和克拉屈滨以不同的机理作用于不同细胞周期阶段的细胞增殖，这些药剂在与本文所述的药物洗脱支架或其它医疗装置联用时，可能通过不同的机理下调平滑肌和免疫细胞增殖而增强彼此的抗再狭窄活性。事实上，雷帕霉素和克拉屈滨的联合表示了可以比这两种药单独使用或简单的加和效应更有效的联合。另外，与雷帕霉素或克拉屈滨单独相比，不同剂量的联用引起新内膜生长抑制的额外增益。
在另一个可作范例的具体实施方式中，雷帕霉素可用于与托泊替康或其它包括依立替康、喜树碱、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂和DX-8951f的拓扑异构酶I抑制剂联合。由于雷帕霉素和托泊替康以不同的分子机理作用于不同细胞周期阶段的细胞增殖，这些药剂在与药物洗脱支架联合时，可以通过不同的多种机理下调平滑肌和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)而增强彼此的抗再狭窄活性。事实上，雷帕霉素和托泊替康或其它拓扑异构酶I抑制剂的联合表示了可以比这两种药单独使用或简单的加和更有效的联合。另外，与雷帕霉素或托泊替康单独相比，不同剂量的联用引起新内膜生长抑制的额外增益。
在另一个可作范例的具体实施方式中，雷帕霉素可用于与依托泊苷或其它包括鬼臼毒素和其衍生物及鬼臼噻吩甙的细胞生长抑制葡糖苷联合。由于雷帕霉素和依托泊苷以不同的分子机理作用于不同细胞周期阶段的细胞增殖，这些药剂在与药物洗脱支架联合时，可以通过不同的多种机理下调平滑肌和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)而增强彼此的抗再狭窄活性。事实上，雷帕霉素和依托泊苷或其它包括鬼臼毒素和其衍生物及鬼臼噻吩甙的细胞生长抑制葡糖苷的联合表示了可以比这两种药物单独使用或简单的加和更有效的联合。另外，与雷帕霉素或依托泊苷单用相比，不同剂量的联用引起新内膜生长抑制的额外增益。
在另一个可作范例的具体实施方式中，2-甲氧雌二醇或
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可单独应用或与雷帕霉素联合用于防止血管损伤后的再狭窄。由于雷帕霉素或西罗莫司和
Figure A200810177829D00122
以不同的分子机理抑制细胞增殖，这些药剂在与本文所述的药物洗脱支架或其它医疗装置联用时，可能通过不同的机理下调平滑肌和免疫细胞增殖而增强彼此的抗再狭窄活性。事实上，雷帕霉素和或其它雌激素受体调节剂的联合表示了可以比这两种药物单独使用或简单的加和更有效的联合。另外，与雷帕霉素和单用相比，不同剂量的联用引起新内膜生长抑制的额外增益。
在另一个可作范例的具体实施方式中，雷帕霉素可用于与西洛他唑联合。雷帕霉素和西洛他唑的联合比这两种药物单独使用对于减少平滑肌细胞增殖和迁移更为有效。另外，西洛他唑从联用涂层中的释放可以以持续释放的形式加以控制以实现血液与医疗装置接触表面的延长抗血小板沉积和血栓形成。在联用涂层中的西洛他唑的掺入可以安置在雷帕霉素同一层，或在雷帕霉素层外单独的层中。
在另一个可作范例的具体实施方式中，雷帕霉素可用于与P13激酶抑制剂联合。本发明描述了P13激酶抑制剂(例如PX867)单独或与西罗莫司联合在预防血管损伤中新内膜增生中的应用。由于西罗莫司和P13激酶抑制剂以不同的机理抑制细胞增殖，这些药剂在与药物洗脱支架联用时，可能通过不同的机理下调平滑肌和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)而增强彼此的抗再狭窄活性。西罗莫司被P13激酶抑制剂增效其抗增殖活性的事实可解释为血管再成形术和其它血管外科手术过程中在血管损伤后对抗再狭窄效能的增强，和达到抗再狭窄效果的两种药剂所需剂量的减少。
本发明的医疗装置、药物涂层、递送装置和保持药物涂层或载体在其上的方法，利用这些物质的联合以治疗疾病，以及由治疗疾病或其它病症的医疗装置的植入所引起的活有机体反应。局部药物、药剂或化合物的释放与为增加功效而使用的系统给药相比，一般可基本上降低药物、药剂或化合物可能的毒性。
药物、药剂或化合物可以附着在任意量的医疗装置中以治疗各种疾病。药物、药剂或化合物还可以附着以最小化或基本消除用于治疗单一病症的医疗装置介入的生物体的生物有机反应。例如，支架可以介入以开放冠状动脉或其它机体的管腔如胆管。这些支架的介入引起平滑肌细胞增殖的效果及炎症。因此，支架可用药物、药剂或化合物涂层以对抗这些反应。常规用于某些类型的手术中的吻合装置也可以引起平滑肌细胞增殖的效果及炎症。支架-移植物和使用支架-移植物的系统，例如，动脉瘤旁路系统，可以用药物、药剂和/或化合物涂层，可防止由于这些装置的介入而引起的副反应，并可促进愈合和结合。因此，这些装置还可以被药物、药剂和/或化合物涂层以对抗这些反应。另外，装置，例如动脉瘤旁路系统可以用药物、药剂和/或化合物涂层，可促进愈合和内皮化，因而降低内膜泄漏风险或其它类似的现象。
药物、药剂或化合物会根据医疗装置、介入医疗装置的反应和/或要治疗的疾病的类型的不同而不同。用于固定药物、药剂或化合物于医疗装置的涂层或载体类型也会根据各种因素而变化，所述因素包括医疗装置的类型，药物、药剂或化合物的类型以及释放速率。
为了获得效果，药物、药剂或化合物优选在递送和植入过程中保留在医疗装置上。因此，各种为在药物、药剂或化合物之间产生强结合力的涂层技术都可应用。另外，可应用作为表面修饰的各种材料，以防止药物、药剂或化合物过早出来。
另外，涂布的可植入医疗装置的递送装置可被调整以最小化减少可能对涂层或装置本身的损伤。例如，各种对支架递送装置的修饰都会进行以降低与自扩支架解聚有关的磨擦力。特别地，递送装置会被用各种物质涂层或混合有降低涂层支架特定区域中的力的特征。
本发明的自扩支架递送系统含有涂布有热解碳或类似物质层的鞘。热解碳层可以附着在支架区域的鞘内腔中或沿鞘的全长附着。热解碳足够硬以防止自扩支架包埋在更软的聚合物鞘中。另外，热解碳是润滑物质。这两个特性降低了在解聚过程中对支架的损害，降低了支架解聚所需的力，而且使医生完成放置更容易，及提供了更精确的支架的解聚。
热解碳可以直接附着在鞘的内腔中，或附着在鞘内腔附着的底物之上。许多已知的技术可以在制备过程中利用。热解碳是生物可相容的并且是目前用于多数可植入医疗装置中的。热解碳层足够厚以提供以上所描述的特征，并且又足够薄以能够保持全部释放系统的外观和柔韧性。
热解碳的润滑性质对药物涂层的支架是特别有益的。药物涂层和包含药物、药剂或化合物的聚合物优选保留在支架上以得到最佳结果。鞘上的润滑涂层基本上会降低药物或聚合物在释放过程中被擦掉的风险。
本发明的自扩支架递送系统还包含一修饰的轴。该修饰的轴可以包括多个在支架元件间从轴的缺口部位突出的部件。这些部件会通过防止或基本上降低支架的压迫而显著地降低支架解聚所需的力。没有这多个部件，支架会移动和压紧而不会停留在释放系统的内轴上。支架的压迫会导致更高的解聚力。因此，含有多个部件的轴去除或本质上降低了支架纵向的移动，而且去除或本质上降低了压迫。另外，突出部件通过多个部件分散了支架上的全部外力，结果是只有少量局部的压力作用在支架和其上的涂层。
本发明用于可植入医疗装置表面涂层的组合物使用两种不同的化学聚合物组合来完成涂层以提供药物释放的物理和化学屏障。该组合是耐用的、润滑的，并提供包含在涂层层中任何药物、药剂和/或化合物洗脱率的控制。
微针或其它导管释放系统例如灌注气囊可以用于释放一种或多种药物、药剂和/或化合物，包括雷帕霉素，至动脉粥样硬化斑块位置。该类型的局部释放可以单独应用，或与附着有相同或不同的药物的可植入医疗装置联合应用。一种或多种药物、药剂和/或化合物优选释放至临近损伤部位的外膜空间内。
局部或区域性的治疗有效药剂如雷帕霉素释放溶液提供了比系统释放药剂或经可植入医疗装置释放药剂更多的优势。例如，相对高的组织浓度可以通过药学药剂在动脉壁上直接沉积而完成。根据沉积的部位，与药物洗脱支架比较，可以得到不同的药物浓度特征。另外，对于局部或区域性释放溶液，不需要永久植入装置如支架并且消除可能的副作用如炎症反应和长期组织损伤。然而，重要的是关注局部或区域性释放溶液可以应用于药物洗脱支架或其它涂布的可植入医疗装置联合。溶液或液体制剂的另一个优势是在液体制剂中赋形剂的调整更容易改变药物分布和保留特性。再者，液体制剂可以很快在注射前通过预包装多室注射装置混合以改善剂型的贮存和货架寿命。
脆性斑块是一种血管疾病，其中富含脂质的核被平滑肌细胞薄层所覆盖。这些脆性斑块容易破裂和侵蚀，并且如果炎症细胞薄层破裂或溃烂的话，能够引起显著的梗塞。当炎症细胞侵蚀或破裂，脂质的核暴露于血流中，形成动脉血栓。这些血栓可以很快生长并阻塞动脉，或分离顺流而行，导致栓塞事件、不稳定的心绞痛、心肌梗塞、和/或猝死。本发明说明了设计用于维持血管开放构架结构，它含有包括一种或多种治疗药物、药剂和/或化合物的用于治疗炎症和其它与脆性斑块破裂及脂质核代谢有关疾病状态的聚合物涂层构件。抗炎治疗药物、药剂和/或化合物可以结合在涂层构件中以快速释放治理疾病的炎症急性阶段，以及降脂药物、药剂和/或化合物可以结合在涂层构件中以缓慢释放治理疾病的慢性阶段。另外，多种药物可以联用以提供协同效果。不同机理的药物作用于疾病的不同方面。
糖尿病是机体不能提供足够的胰岛素的疾病(I型糖尿病)，或不能恰当利用其产生的胰岛素的疾病(II型糖尿病)。胰岛素是一种激素，用于转化糖、淀粉和其它食物成为能量以供正常的细胞活性或功能。在健康个体中胰岛素从位于胰腺的胰岛β细胞中释放或分泌，在摄取食物和/或饮料后进行，并且给机体内的胰岛素敏感组织发出信号，例如肌肉，来吸收葡萄糖以降低机体的血糖水平。
诊断为糖尿病患者中大约有5-10％是I型糖尿病。如上所述以及医学领域的现有技术，I型糖尿病是由于机体不能产生足够多的或是根本不能产生胰岛素而引起的。因此，在没有足够的胰岛素时，葡萄糖不能进入机体的细胞中以提供所需的代谢燃料。其余90-95％的诊断为糖尿病患者都是II型糖尿病。如上所述以及医学领域的现有技术，II型糖尿病是由于胰岛素抗性伴有相对的胰岛素缺乏所至。胰岛素抗性是正常量的胰岛素不能充分产生机体内的肌肉、肝脏和脂肪细胞的正常胰岛素响应的状况。在肌肉中的胰岛素抗性减少了葡萄糖的摄取，在肝脏中的胰岛素抗性减少了葡萄糖的储存，综合的结果导致血糖水平的上升，而产生各种有害的作用，包括代谢疾病。在脂肪细胞中的胰岛素抗性导致储存的甘油三酯的水解，升高了血液中的游离脂肪酸，会引起其它有害的作用。
致动脉粥样硬化的血脂障碍或糖尿病血脂障碍是一种与胰岛素抗性有关的状况，特征在于高甘油三酯水平，高低密度脂蛋白水平和低高密度脂蛋白水平。证据表明高甘油三酯水平，高低密度脂蛋白水平和低高密度脂蛋白水平会引起动脉粥样硬化，也就是在动脉壁上的脂肪聚集。本质上讲，动脉粥样硬化始于动脉内层或内皮层的损伤，接下来是斑块聚集，它反过来又刺激包括动脉在内的细胞产生会导致进一步的斑块聚集的物质。开始的损伤至少部分是由以上描述的脂质失衡引起的。该过程显著增加了内皮的厚度并最终会发展为斑块破裂的一个点。一旦斑块破裂，血凝块就可能会形成并阻塞血流通过患病动脉。缺血会对主要器官如心脏产生心肌梗塞，或是对脑产生中风。
在细胞生物学中，过氧化物酶体增生物激活受体或PPARs是一组核转录因子亚型，与细胞代谢和分化密切相关。迄今为止，已经鉴定出三种PPARs类型。PPAR-α在一些组织中表达，包括肝脏、肾脏、心脏、肌肉和脂肪。虽然是由相同的基因转录，PPAR-γ存在三种形式。PPAR-γ1实际上在所有组织中表达，包括心脏、肌肉、结肠、肾脏、胰腺和脾脏。PPAR-γ2主要在脂肪组织中表达。PPAR-γ3在巨噬细胞、大肠和白色脂肪组织中表达。PPAR-δ在多种组织中表达，包括脑、脂肪和皮肤。
PPAR-γ是噻唑烷二酮类药物类药物或TZDs的靶标，近来用于治疗糖尿病和其它与胰岛素抗性有关或为其产物的疾病。格列酮类药物(glitazones)是一类化学噻唑烷二酮类药物，包括曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮，能激活机体组织内PPAR-γ受体以发挥多种代谢作用，最众所周知的是增加胰岛素的敏感性；然而，格列酮类药物还显示出具有在血管组织中直接的抗炎作用和抗增殖作用，这是通过活化位于血管组织中的PPAR-γ受体完成的，所述组织包括内皮细胞(EC)、平滑肌细胞(SMC)和炎症细胞。
最近十年积累的实验和临床数据表明PPAR-γ活化剂，如噻唑烷二酮类药物(胰岛素敏化剂)，可以在血管系统中发挥除了已知的作用之外的直接调节功能并在目前有效地用于代谢作用。PPAR-γ在所有血管细胞中表达，如上所述，其活化剂显示抗炎和抗动脉粥样硬化特性，故暗示PPAR-γ配体会影响动脉粥样硬化所有阶段中的关键过程。例如，噻唑烷二酮类药物可以通过抑制血管SMCs中细胞周期(G1-S)而抑制新内膜的形成。噻唑烷二酮类药物可以抑制金属蛋白(MMP)的生成，特别是能够引起脆性斑块侵蚀的MMP-9。噻唑烷二酮类药物可以改善血液流动。噻唑烷二酮类药物可以通过抑制附着分子上调(ICAM和VCAM)而降低炎症。噻唑烷二酮类药物还可以向上调节在内皮细胞(EC)中一氧化氮(eNOS)的生成。一氧化氮可用于防止血栓形成，并且是血管扩张剂。噻唑烷二酮类药物还可以通过脂肪细胞增加脂连素(adiponectin)的生成，该产物可以改善胰岛素的作用。
因此，根据另一个可作范例的具体实施方式，噻唑烷二酮类药物可以单独或与一种或多种包括mTOR抑制剂的药剂联用，局部用于治疗血管疾病。该具体实施方式可以特别有效地用于治疗II型糖尿病引起或归因其的血管疾病的个体。噻唑烷二酮类药物目前通过降低外周胰岛素抗性从而降低血中葡萄糖水平而用于治疗II型糖尿病。该类型的治疗包括噻唑烷二酮类药物的全身系统释药。然而，基于暗示直接调节血管系统功能或作用的临床数据，噻唑烷二酮类药物可以以很低的剂量局部释放用于治疗血管疾病，包括再狭窄和脆性斑块。大的重复用剂量相关的噻唑烷二酮类药物的全身毒性可以通过局部应用较低剂量而除去。
附图说明
本发明前述的和其它特征和优点将通过以下说明，特别是本发明优选的具体实施方式的描述，并伴有附图加以说明。
附图1是沿支架的长度(末端未显示)的膨胀前视图，显示支架的外表面和特殊的模式带图案。
附图2是沿图1的支架长度的透视图，带有根据本发明所述的储库。
附图3表示作为时间函数的药物释放分数，来自本发明的涂层，其中没有顶部涂层放置。
附图4表示作为时间函数的药物释放分数，来自本发明的涂层，包括顶部涂层放置。
附图5表示作为时间函数的药物释放分数，来自本发明的涂层，其中没有顶部涂层放置。
附图6表示体内雷帕霉素从聚(VDF/HFP)的支架的释放动力学数据。
附图7是附图1的支架模带的截面图，其上有根据本发明第一个可作范例的具体实施方式的药物涂层。
附图8是附图1的支架模带的截面图，其上有根据本发明第二个可作范例的具体实施方式的药物涂层。
附图9是附图1的支架模带的截面图，其上有根据本发明第三个可作范例的具体实施方式的药物涂层。
附图10-13说明一个可作范例的连体的吻合装置的具体实施方式，其具有根据本发明的紧固件凸缘和附着的肘钉部件。
附图14是根据本发明可作范例的具体实施方式的为连接构造结构的装置的侧视图。
附图15是根据本发明可作范例的具体实施方式的显示构造结构边缘的附图14的尖针部分的截面图。
附图16是根据本发明可作范例的具体实施方式的拖拉吻合装置的附图14装置的截面图。
附图17是显示根据本发明可作范例的具体实施方式的附图14装置的临近吻合结构的肘钉的截面图。
附图18是显示根据本发明可作范例的具体实施方式的被限制于附图14装置的吻合结构两侧边缘的肘钉的截面图。
附图19是显示根据本发明可作范例的具体实施方式的肘钉的截面图，是在其连接吻合结构之后。
附图20是根据本发明的具有附着于其上的润滑涂层气囊的截面图。
附图21是根据本发明的具有附着于其上的润滑涂层的附图1的支架模带的截面图。
附图22是根据本发明的具有润滑涂层的释放装置的自扩支架的截面图。
附图23是根据本发明的具有修饰聚合物涂层的附图1的支架模带的截面图。
附图24是根据本发明的示范性的支架-移植物的断面图。
附图25是根据本发明的支架-移植物另一个示范性的具体实施方式的片断截面图。
附图26是根据本发明的支架-移植物另一个示范性的具体实施方式的片断截面图。
附图27是根据本发明的全部展开主动脉修复系统的断面图。
附图28是根据本发明的第一修复物的支架的透视图，清楚地显示膨胀状态。
附图29是根据本发明的具有密封材料包封的支架的第一修复物的透视图。
附图30是根据本发明未涂层外科肘钉的图解表示。
附图31是根据本发明具有多重穿孔的外科肘钉的图解表示。
附图32是根据本发明具有外表面涂层的外科肘钉的图解表示。
附图33是根据本发明具有涂层的缝合材料片段的图解表示。
附图34是根据本发明具有浸渗涂层的缝合材料片段的图解表示。
附图35是根据本发明支架释放装置的简化断面图。
附图36是类似于附图35的图，但显示为放大的装置的末端，该装置具有切除的片段，显示置于其内的支架。
附图37是根据本发明内轴末端的简化断面图。
附图38是附图37中沿线38-38的截面图。
附图39至43是本发明装置的部分截面图，连续显示血管系统内自膨胀支架的展开。
附图44是根据本发明为支架递送装置的轴的简化断面图。
附图45是根据本发明支架递送装置的轴和鞘的部分截面图。
附图46是根据本发明支架递送装置的轴和修饰的鞘的部分截面图。
附图47是根据本发明支架递送装置的轴和修饰的鞘的部分截面图。
附图48是根据本发明支架递送装置的修饰的轴的部分截面图。
附图49显示根据本发明的雷帕霉素释放时间的分数或百分数，来自多种在体内检测的聚合物涂层。
附图50显示根据本发明的雷帕霉素释放时间的分数或百分数，来自多种在体外检测的聚合物涂层。
附图51是在体外细胞培养研究中使用曲古抑菌素对冠状动脉平滑肌细胞增殖抑制的图解表示。
附图52是根据本发明雷帕霉素和多个不同浓度的霉酚酸在非同步培养的用2％胎牛血清刺激的冠状动脉平滑肌细胞中抗增殖活性的图解表示。
附图53是根据本发明在体内雷帕霉素在猪的药代动力学研究中从雷帕霉素、霉酚酸和聚合物的联合中释放的动力学图解表示。
附图54是根据本发明在体内霉酚酸在猪的药代动力学研究中从雷帕霉素、霉酚酸和聚合物的联合中释放的动力学图解表示。
附图55是根据本发明在体外雷帕霉素从雷帕霉素和霉酚酸的联合中释放的动力学图解表示。
附图56是根据本发明在体内雷帕霉素和霉酚酸在猪的药代动力学研究中的释放的动力学图解表示。
附图57是根据本发明雷帕霉素和多个不同浓度的克拉屈滨在非同步培养的用2％胎牛血清刺激的冠状动脉平滑肌细胞中抗增殖活性的图解表示。
附图58是根据本发明克拉屈滨在非同步培养的用2％胎牛血清刺激的冠状动脉平滑肌细胞中抗增殖活性的图解表示。
附图59是根据本发明在体外克拉屈滨从非灭菌的克拉屈滨在PVDF/HFP基底层的涂层在室温下的25％乙醇/水释放介质中的释放动力学图解表示。
附图60是根据本发明克拉屈滨在体外室温下的25％乙醇/水释放介质中从灭菌的克拉屈滨在PVDF/HFP基底层的涂层中的释放动力学图解表示。
附图61是根据本发明在体内克拉屈滨在猪药代动力学研究中从聚合涂层中的释放动力学的图解表示。
附图62是根据本发明在体内雷帕霉素在猪的药代动力学研究中从雷帕霉素、克拉屈滨和聚合物的联合中释放的动力学图解表示。
附图63是根据本发明在体内克拉屈滨在猪的药代动力学研究中从雷帕霉素、克拉屈滨和聚合物的联合中释放的动力学图解表示。
附图64是根据本发明雷帕霉素和多个不同浓度的托泊替康在同步培养的用2％胎牛血清刺激的冠状动脉平滑肌细胞中抗增殖活性的图解表示。
附图65是根据本发明雷帕霉素和多个不同浓度的依托泊苷在同步培养的用2％胎牛血清刺激的冠状动脉平滑肌细胞中抗增殖活性的图解表示。
附图66是根据本发明
Figure A200810177829D00231
在同步培养的用2％胎牛血清刺激的冠状动脉平滑肌细胞中抗增殖活性的图解表示。
附图67是根据本发明雷帕霉素在同步培养的用2％胎牛血清刺激的冠状动脉平滑肌细胞中抗增殖活性的图解表示。
附图68是根据本发明雷帕霉素和多个不同浓度的
Figure A200810177829D00232
在同步培养的用2％胎牛血清刺激的冠状动脉平滑肌细胞中抗增殖活性的图解表示。
附图69是根据本发明
Figure A200810177829D00241
的MTS检测的图解表示。
附图70是根据本发明在体外雷帕霉素从分层的雷帕霉素、
Figure A200810177829D00242
和聚合物涂层中释放的动力学图解表示。
附图71是根据本发明在体外
Figure A200810177829D00243
从分层的雷帕霉素、
Figure A200810177829D00244
和聚合物涂层中释放的动力学图解表示。
附图72A是根据本发明在未激动状况下为介入过程中的微观结构外科装置简略的透视图。
附图72B是附图72A中沿线72B-72B的简略图。
附图72C是附图72A中沿线72C-72C的简略图。
附图73A是根据本发明在激动状况下为介入过程中的微观结构外科装置简略的透视图。
附图73B是附图73A中沿线73B-73B的简略图。
附图74是本发明植入患者血管系统的微观结构外科装置的简略的透视图。
附图75是根据本发明用西罗莫司和西洛他唑的联合涂层的支架的第一示范具体实施方式的图解表示。
附图76是根据本发明体外西罗莫司和西洛他唑的联合涂层的支架的第一示范例的释放动力学的图解表示。
附图77是根据本发明用西罗莫司和西洛他唑的联合涂层的支架的第二示范具体实施方式的图解表示。
附图78是根据本发明体外西罗莫司和西洛他唑的联合涂层的支架的第二示范例的释放动力学的图解表示。
附图79是根据本发明用西罗莫司和西洛他唑的联合涂层的支架的第三示范具体实施方式的图解表示。
附图80是根据本发明在体外牛血循环模型中西罗莫司和西洛他唑联合的药物洗脱支架的抗血栓形成活性的图解表示。
附图81是在附图83中说明的体内西罗莫司和西洛他唑从支架释放的动力学图解表示。
附图82是在附图83中说明的体外西罗莫司和西洛他唑从支架释放的动力学图解表示。
附图83是根据本发明用西罗莫司和西洛他唑的联合涂层的支架的第四示范具体实施方式的的图解表示。
附图84是附图75中说明的体内西罗莫司和西洛他唑从支架释放的动力学图解表示。
附图85是在附图75中说明的体外西罗莫司和西洛他唑从支架释放的动力学图解表示。
附图86是根据本发明的P13激酶抑制剂，PX-867的结构式。
附图87是根据本发明冠状动脉平滑肌细胞比较PX-867浓度的抑制百分数的图解表示。
附图88是根据本发明冠状动脉平滑肌细胞比较PX-867和西罗莫司浓度的抑制百分数的图解表示。
附图89a和b说明了根据本发明的普罗布考和丁基化羟基甲苯的结构。
附图90显示冠状动脉的体层摄影层面(IVUS研究的单构架)。管腔区域、壁或斑块区域以及外部弹性膜可鉴别。
附图91表示在所有研究组中通过IVUS观察到的管腔和EEM区域累积频率曲线。
附图92显示每个治疗组显示在基线和和随动之间的外部弹性膜表面区域的片段比例。较低的条描述了显示生长的片段比例大于或等于1mm2。
附图93显示LDL所有四个治疗组在治疗起始后的基线、一个月后和七个月后的过氧化反应的滞后状态。
附图94是根据本发明的第一示范具体实施方式的治疗II型糖尿病患者血管疾病的具有药物涂层的附图1的支架的模带的截面图。
附图95是根据本发明的第二示范具体实施方式的治疗II型糖尿病患者血管疾病的具有药物涂层的附图1的支架的模带的截面图。
附图96是根据本发明的第三示范具体实施方式的治疗II型糖尿病患者血管疾病的具有药物涂层的附图1的支架的模带的截面图。
附图97是根据本发明的第四示范具体实施方式的治疗II型糖尿病患者血管疾病的具有药物涂层的附图1的支架的模带的截面图。
附图98是根据本发明的第五示范具体实施方式的治疗II型糖尿病患者血管疾病的具有药物涂层的附图1的支架的模带的截面图。
发明优选实施方式详述
本发明的药物/药物的联用和释放装置可以用于有效预防和治疗血管疾病，特别是由损伤引起的血管疾病。用于治疗血管疾病的各种医学治疗装置最终都诱导进一步的并发症。例如，气囊血管成形术是用于增加通过动脉血流的过程，并且是主要的治疗冠状血管狭窄的方法。但是，如上所述，该过程通常会引起一定程度的血管壁损伤，且有可能在随后的时间点上加重病症。虽然其它方法和疾病也会引起类似的损伤，本发明示范性的具体实施方式将描述关于在经皮穿刺冠状动脉成形术和其它类似动脉/静脉的操作后的再狭窄和相关并发症的治疗，所述操作包括动脉连接术、静脉和其它流体承接导管。另外，各种方法和装置都将为涂层医疗装置的有效递送而描述。
由于本发明的示范性具体实施方式将描述关于在经皮穿刺冠状动脉成形术后的再狭窄和相关并发症的治疗，关注局部药物/药物联合的释放可用于治疗广泛的各种利用任何医疗装置治疗的病症，或增强装置的功能和/或寿命是很重要的。例如，在白内障手术后放置用于恢复视力的眼内镜片通常由于形成继发性白内障而遭致损害。后者通常是细胞在晶状体表面过度生长结果，并且能通过与药物或装置上的药物联合而被最小化。其它由于组织向内生长或蛋白质性物质在装置内、上和周围的积累而经常失效的医疗装置，例如脑积水用的分流术，透析用移植物，结肠造口袋附属装置，耳引流管，心律调整器导线和可植入除颤器，也能够从装置-药物联合的方法中获益。用于改善组织或器官结构和功能的装置还可以显示当与适当的药剂联合时的益处。例如，为提高植入装置稳定性的改善的骨整合矫形装置能够通过与药剂联合而完成，药剂例如骨形态蛋白质。类似的其它外科装置，缝合线、肘钉、吻合装置、脊椎盘、骨针、缝合锚、止血片、夹钳、螺钉、平板、夹子、血管植入物、组织粘合剂和密封剂、组织构架、各种类型的敷料、骨替代物、管腔内装置、和血管支撑物也可以在应用这种药物-装置联合方式时提供增强的益处。血管外周包裹物可以特别有利地单独或与其它医疗装置联合使用。该血管外周包裹物可以补充附加的药物至治疗部位。本质上说，任何类型的医疗装置都可以以某些样式用药物或药物联合进行涂层，与单独应用装置或药学制剂相比可以增强治疗效果。
除了各种医疗装置，对这些装置的涂层可以用于释放治疗学和药学制剂，包括：抗增殖/抗有丝分裂药剂，包括天然产物如长春花生物碱(也就是长春花碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(也就是依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(放线菌素(放线菌素D)、柔红霉素、阿霉素和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博莱霉素、光辉霉素(米拉霉素)和丝裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，全身代谢为L-天冬酰胺和去除不能够合成自身天冬酰胺的细胞)；抗血小板药剂如G(GP)IIb/IIIa抑制剂和玻璃粘连蛋白受体拮抗剂；抗增殖/抗丝分裂烷化剂如氮芥(双氯乙基甲胺、环磷酰胺和类似物、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和甲基三聚氰胺(六甲三聚氰胺和噻替派)、烷基磺酸白消安、亚硝基脲类(卡莫司汀(BCNU)和类似物、链脲霉素)、三氮烯(trazenes)-达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗丝分裂抗代谢药如叶酸类似物(甲氨喋呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖孢苷)、嘌呤类似物和相关的抑制剂(巯基嘌呤、硫鸟苷、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨})、铂配位络合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特、激素(即雌激素)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐和其它凝血酶抑制剂)；纤维蛋白制剂(如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(breveldin)；抗炎剂：如肾上腺皮质类固醇(皮质醇、可的松、氟氢可的松、泼尼松、氢化泼尼松、6α-甲基氢化泼尼松、去炎松、倍他米松和地塞米松)、非甾类制剂(水杨酸衍生物，即阿司匹林)；对氨基酚衍生物，即对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(消炎痛、舒林酸、和依托度酸)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸和痛力克)、芳基丙酸(布洛芬及其衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、滕诺息卡、保泰松和oxypenthatrazone)、萘普酮、金化合物(金诺芬、金硫葡糖、硫羟苹果酸金钠)；免疫抑制剂：(环孢霉素A、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯)；血管生成剂：血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)；血管紧张素受体阻断剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸和其组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子受体信号转导激酶抑制剂；类维生素A(retenoids)；细胞周期调节蛋白/CDK抑制剂；HMG-辅酶还原酶抑制剂(他汀类药物)；和蛋白酶抑制剂。
如前所述，结合气囊血管成形术的冠状支架植入物对治疗急性血管闭合非常有效，并可以降低再狭窄的风险。血管内超声研究(Mintz等人，1996)表明冠状支架能有效地防止血管收缩，和大多数支架植入后的延迟管腔缺失是由于斑块生长，可能与新内膜增生有关。冠状支架植入后的延迟管腔缺失差不多是常规气囊血管成形术后观察到的两倍。因此，由于使用了支架可防止至少一部分再狭窄过程的发生，能够预防平滑肌细胞增殖，降低炎症和降低凝血或通过多种机理预防平滑肌细胞增殖，与支架联合降低炎症和降低凝血的药物、药剂或化合物的联合可以对血管成形术后再狭窄提供最有效的治疗。药物、药剂或化合物系统使用与相同或不同药物/药物联合的局部递送的联用也会提供有益的治疗选择。
从支架的药物/药物联合的局部释放有如下的优点：也就是，通过支架的构架(scaffolding)作用和防止新内膜增生或再狭窄以及降低炎症的血栓形成的多种成分防止血管回缩和重构。药物、药剂或化合物的对支架冠状动脉的局部给药还可以具有另外的治疗益处。例如，药物、药剂或化合物的高组织浓度可以利用局部递送完成而不像全身系统给药那样。另外，降低全身毒性同时维持较高的组织浓度可以利用局部释放完成而不像全身系统给药那样。同时，支架局部释放不同于全身系统给药，简单的过程可以满足患者更好的依从性。药物、药剂或化合物联合另外的益处是可以降低每种药物、药剂或化合物的剂量，从而限制了毒性，并仍能完成减少再狭窄、炎症和血栓形成的效果。基于局部支架的治疗因此成为改善抗再狭窄、抗炎、抗血栓形成药物、药剂或化合物治疗比例(效能/毒性)的手段。
存在多种不同的可用于经皮穿刺冠状动脉成形术后的支架。虽然根据本发明可以使用任何数量的支架，但为了简便，在本发明示范性具体实施方式中描述了有限量的支架。本领域技术人员会认可任意数量的支架可以用于本发明中。另外，如上所述，可以使用其它医疗装置。
支架通常以在管形结构中放置于导管腔中以缓解闭塞。一般地，支架以非膨胀形式植入到管腔中，随后自动膨胀，或在原位由第二装置协助膨胀。典型的膨胀方法是通过使用导管封装血管成形术气囊实现，气囊可在狭窄的血管或体内通道中充气以剪切或破裂与血管壁成分有关的闭塞并得到扩展的管腔。
附图1说明了示范性的支架100，其可以用于根据本发明示范性的具体实施方式中。可膨胀的圆筒状支架100包括窗孔结构以便于在血管、导管或管腔中放置以保持血管、导管或管腔开放，更特别的是保护动脉片段在血管成形术后不形成再狭窄。支架100可以向周围膨胀并保持膨胀结构，此结构是圆周状可放射状的刚性结构。支架100当弯曲时是轴向柔软的，支架100避免任何的外部突出的构件。
支架100通常包括第一和第二末端，之间是中间部分。支架100具有纵向轴并包括多个纵向排列的条带102，其中每个条带102定义为普遍的沿纵向轴平行的线段的连续波。多个环面状排列的连接链104保持条带102为大体上管状结构。本质上说，每个纵向排列的条带102在多个周期间隔的位置上通过短环面状排列的连接链104连接在相邻的要条带102上。与每个条带102相关的波在中间部分具有大致相同的基本空间频率，并且条带102这样排列以使与之相关的波排成一行，这样一般彼此处于一个相位中。如附图所述，每个纵向排列的条带102通过大约两个周期在与临近的条带102连接链之前进行波动。
支架100可以使用任何方法装配。例如，支架100可以从中空或排列的不锈钢管开始装配，这些钢管可以使用激光、放电研磨、化学刻蚀或其它手段加工。支架100植入到体内并以非膨胀形式放置在所需要的位置。在一个示范性具体实施方式中，膨胀会通过气囊导管在血管中起效，其中支架100的最终直径是所使用气囊导管直径的作用结果。
应当理解根据本发明的支架100可以具体表现为形状记忆材料，包括，例如适当的镍钛合金或不锈钢材料。不锈钢材料形成的结构可以通过预设方式装配不锈钢材料制成自膨胀形式，例如通过扭成辫形结构。在该具体实施方式中在支架100形成后，可以压缩至占据的空间足够小以至允许植入到血管内或其它组织中，其中植入方式包括适当的导管，或柔性小棒。在使用导管时，支架100可以在装配在需要的地方进行膨胀，其中膨胀是自动的或通过压力、温度或电刺激的变化触发的。
附图2说明了本发明的应用了附图1的支架100的一个示范性具体实施方式。如所述，支架100可以修饰成含有一个或多个贮库106。每个贮库106可以根据需要为开放的或封闭的。这些贮库106可以特别设计为承载药物/药物联合形式用于释放。不考虑支架100的设计，优选药物/药物联合的剂量足够特定，并且提供充足的浓度以达到受损区域的有效剂量。在这里，在条带102的贮库大小优选足以在所需部位以所需剂量提供药物/药物联合用量。
在另一个示范性具体实施方式中支架100全部的内外表面可以以治疗剂量涂层药物/药物联合。用于治疗再狭窄的药物的详细描述以及示范性的涂层技术都将在以下说明。然而，重要的是注意涂层技术可以依赖药物/药物联合而变化。而且，涂层技术也可以依赖包括支架或其它管腔内医疗装置的材料而变化。
雷帕霉素是大环三烯类抗生素，通过链霉菌素如美国专利3929992所披露的方法制备。已发现雷帕霉素除了其它作用以外，可以抑制血管平滑肌细胞在体内的增殖。因此，雷帕霉素可以用于治疗哺乳动物内膜平滑肌细胞增生、再狭窄和血管闭塞，特别是下列的生物学或力学的介入的血管损伤，或在预先放置遭受这样的血管损伤的哺乳动物的情况下。雷帕霉素能够抑制平滑肌细胞增殖和不会干扰血管壁内皮再生。
雷帕霉素通过拮抗平滑肌增殖响应在血管成形术诱导的损伤过程中释放的致有丝分裂信号而减少血管增生。对细胞周期G1阶段末期的平滑肌增殖介导的生长因子和细胞因子的抑制确信是雷帕霉素活性的主要机理。然而，当系统施用雷帕霉素时，已知其可预防T细胞增殖和分化。这是其免疫抑制活性和防止移植排斥能力的基础。
在这里，雷帕霉素包括雷帕霉素和其所有类似物、衍生物及与FKBP12和其它免疫亲和素结合的偶合物，和具有与雷帕霉素相同药理特性的物质包括TOR抑制剂。
虽然雷帕霉素的抗增殖效果可以通过全身给药完成，但优良的结果可以通过局部释放化合物完成。本质上，雷帕霉素在其接近的组织中起效，并因距释放装置的距离增加而减少。为很好地利用这一效果，人们希望将雷帕霉素直接接触管腔壁。因此，在一个优选的具体实施方式中，雷帕霉素结合在支架或其部分表面上。本质上，雷帕霉素优选结合在如附图1所示的支架100上，其中支架100与管腔壁接触。
雷帕霉素可以以各种方式结合或附着在支架100上。在示范性具体实施方式中，雷帕霉素直接结合在聚合物基质上并喷雾在支架的外表面。雷帕霉素在一定时间内从聚合物基质上洗脱并进入周围的组织。雷帕霉素优选保留在支架上至少三天至约六个月，更优选是在七至三十天。
任何非侵蚀聚合物可以和雷帕霉素结合。在一个示范性具体实施方式中，雷帕霉素或其它治疗药剂可以结合在成膜聚氟共聚物上，其包含一定量的第一部分，选自聚合偏二氟乙烯和聚合四氟乙烯，和一定量的不同于第一部分的第二部分，并与第一部分共聚合，这样形成聚氟共聚物，第二部分能够提供聚氟共聚物韧性或弹性特性，其中相对的第一部分和第二部分的量为有效提供涂层和薄膜特性的用于治疗的可植入医疗装置的量。
本发明提供包括聚氟共聚物和可植入医疗装置的聚合涂层，例如聚合物涂层的支架，包被量为在使用支架时例如血管成形术过程中有效降低血栓形成和/或再狭窄的量。本文所用的聚氟共聚物指的是那些包含一定量选自聚合偏二氟乙烯和聚合四氟乙烯的第一部分，和一定量的不同于第一部分的第二部分，并与第一部分共聚合以形成聚氟共聚物，第二部分能够提供聚氟共聚物韧性或弹性特性，其中相对的第一部分和第二部分的量为有效提供此聚氟共聚物制备的涂层和薄膜特性的用于涂布可植入医疗装置的量。
涂层可以包括用于降低再狭窄、炎症和/或血栓形成的药学或治疗药剂，和涂布此涂层的支架可用以提供药剂持续释放。本发明由某些聚氟共聚物涂层形成的薄膜提供了常规涂层医疗装置所需要的物理学机械特性，装置涂层和薄膜暴露的最高温度限制为相对较低的温度。这对于当应用涂层/薄膜释放热敏性药学/治疗药剂或药物时，或当应用该涂层至热敏性装置如导管上时特别重要。当最大暴露温度不是问题时，例如，热稳定药剂如伊曲康唑结合在涂层上，较高熔点的热塑性聚氟共聚物可以使用，并且，如果需要较高的伸长率和粘附性时，弹性体可以使用。如果需要或希望，聚氟弹性体可以用标准的描述于例如ModernFluoropolymers，(J.Shires ed.)，John Wiley & Sons，NewYork，1997，pp.77-87的方法交联。
本发明包括提供改善的生物相容的用于医疗装置涂层或载体的聚氟共聚物。这些涂层提供惰性生物相容表面和哺乳动物身体组织接触，例如人，足以降低再狭窄或血栓形成，或其它不希望的反应。而许多报导的由聚氟均聚物制成的涂层不溶解和/或需要高温，例如超过大约125摄氏度，才能得到足够的可用于可植入装置如支架的物理和机械性能的薄膜，或者不够坚韧或有弹性，本发明的聚氟共聚物制备的薄膜则可提供足够的粘附性、韧性或弹性，及抵抗形成在医疗装置上的脆性。在一些示范性具体实施方式中，这是装置在相对低温范围的最高温度下的例子。
根据本发明用于涂层的聚氟共聚物优选是成膜聚合物，其分子量足够高以不会成蜡或粘化。聚合物和所形成的膜应该优选可附着在支架上并在沉积在支架后不会轻易变形，所述变形如同能够被血液压力所移动。聚合物分子量应该优选足够高以提供足够的韧性以至含有聚合物的薄膜在支架处理或展开时不会擦掉。在一些示范性具体实施方式中涂层在支架或其它医疗装置膨胀时不会裂开。
本发明的涂层包含聚氟共聚物，如上所述的那样。在制备聚氟共聚物时与第一部分聚合的第二部分可以选自那些聚合的生物可相容的单体，以提供哺乳动物植入可接受的生物可相容的聚合物，从而维持用于本文所述医疗装置的足够的弹性薄膜特性。这样的单体包括但不限于六氟丙烯(HFP)、四氟乙烯(TFE)、偏二氟乙烯(CTEE)、1-氢五氟丙烯、全氟(甲基乙烯基醚)、氯三氟乙烯(CTFE)、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟异丁烯。
用于本发明的聚氟共聚物一般包含和六氟丙烯共聚的偏二氟乙烯，重量比的范围为大约50-大约92％重量的偏二氟乙烯比大约50-大约8％重量的HFP。优选的是，用于本发明的聚氟共聚物包含大约50-大约85％重量的偏二氟乙烯和共聚的大约50-大约15％重量的HFP。更优先的是，聚氟共聚物包含大约55-大约70％重量的偏二氟乙烯和共聚的大约45-大约30％重量的HFP。更加优选的是，聚氟共聚物包含大约55-大约65％重量的偏二氟乙烯和共聚的大约45-大约35％重量的HFP。这样的聚氟共聚物在不同程度上是可溶解的，溶剂的例子有二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。一些可溶解于甲基乙基酮(MEK)、丙酮、甲醇和其它常用于可植入医疗装置涂层的溶剂。
常用的聚氟均聚物是结晶的并且在不暴露涂层于相对高的相当于聚合物熔点(Tm)的温度下是难于高质量在金属表面涂敷成膜的。升高的温度可使薄膜由如PVDF均聚物涂层而成，表现出足够的对装置的薄膜粘附性，而优选维持足够的柔韧性以保护膜在涂层的医疗装置上膨胀/收缩时不破裂。本发明的特定的薄膜和涂层提供了这些相同的物理和机械特性，或基本相同的特性，即使在暴露涂层和薄膜的最大温度(低于预定的最大温度)下。这一点在涂层/薄膜含有热敏感的药学或治疗药剂或药物，例如会化学或物理降解的，或其它热引发的负面作用时，或在涂层热敏医疗装置底物，例如热诱导组成或结构降解时特别重要。
根据特定的本发明的涂层和薄膜的装置的应用及装置所需要的用途/结果，用于制备所述装置的聚氟共聚物可以是结晶的、半结晶的、或是无定形的。
在装置没有关于暴露于升高的温度的限定或限制时，可以使用结晶型聚氟共聚物。结晶型聚氟共聚物在暴露温度超过玻璃转化(Tg)温度时有压力或重力的影响下能够抵抗流动的趋势。结晶型聚氟共聚物提供了比全使用无定形的对应物更坚韧的涂层和薄膜。另外，结晶型聚合物更润滑且在安装自扩支架，例如镍钛合金支架的卷边和迁移过程中更容易操作。
半结晶和无定形的聚氟共聚物在暴露于升高的温度下是有利的，例如，热敏性药学或治疗学药剂结合在涂层和薄膜上，或装置的设计、结构和/或使用要防止暴露在所述升高的温度下。含有相对高水平，例如与第一部分如VDF共聚的大约30至大约45％重量的第二部分如HFP的半结晶聚氟共聚物弹性体具有相对于无定形聚氟共聚物弹性体来说降低的磨擦系数和自阻滞的优点。这样的特性在加工、包装和释放用这样的聚氟共聚物涂层的医疗装置时有重要的意义。另外，这样的含有相对较高的第二部分含量的聚氟共聚物弹性体可以控制某些药剂例如雷帕霉素，在聚合物中的溶解性，并因此可以通过基质控制药剂的渗透性。
用于本发明的聚氟共聚物可以通过各种不同的已知的聚合方法制备。例如，高压、自由基、半连续乳化聚合技术，如那些在Ajroldi等人的Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on compositions，POLYMER30，2180，1989的文献中披露的，可以用在制备无定形聚氟共聚物，其中一些可以是弹性体。另外，在这里披露的自由基批乳化聚合技术可以用于得到半结晶的聚合物，甚至包括相对较高含量第二部分的聚合物。
如上所述，支架可以含有较宽范围的多种材料和较宽范围的多种几何结构。支架可以是由生物可相容的材料制成，包括生物稳定性和生物可吸收材料。适合的生物可相容金属包括但不限于不锈钢、钽、钛合金(包括镍钛合金)和钴合金(包括钴-铬镍合金)。适合的非金属生物可相容材料包括但不限于聚酰胺、聚烯烃(即聚丙烯、聚乙烯等等)、不可吸收的聚酯(即聚乙烯对苯二酸酯)和生物可吸收脂肪族聚酯(即乳酸、乙醇酸、丙交酯、乙交酯、对二氧环己酮(para-dioxanone)、环丙烷碳酸酯、ε-己内酯(ε-caprolactone)和其混合物的均聚物和共聚物)。
成膜生物可相容聚合物涂层一般可施用于支架上以降低通过支架的血流的局部紊流，以及不利的组织反应。形成的涂层和薄膜也可以用于药学活性材料在支架放置部位的给药。一般地，施用于支架的聚合物涂层的量会根据除其它可能参数外，特定的用于制备涂层的聚氟共聚物、支架的设计和所希望的涂层效果而变化。一般地，涂层的支架会含有大约0.1-大约15％重量的涂层，优选是0.4-大约10％重量。涂层的聚氟共聚物可以根据所施用的聚氟共聚物的量而使用一个或多个涂层步骤，不同的聚氟共聚物可以用于支架涂层的不同层。实际上，在一些示范性具体实施方式中，应用稀释的包含一种聚氟共聚物作为引物以促进随后的可包括药学活性材料的聚氟共聚物涂层的第一涂层溶液是非常有利的。个体的涂层可以用不同的聚氟共聚物制备。
此外，顶部涂层可以用于药学制剂的延迟释放，或可以用作不同药学活性材料释放的基质。涂层层可以用于药物的阶段释放或置于不同层的不同药剂的控制释放。
聚氟共聚物的混合还可以用于控制不同药剂的释放率，或提供所希望平衡的涂层性质即弹性、韧性等等，以及药物释放特性，例如释放模式。在溶剂中不同溶解性的聚氟共聚物可以用于建立不同的聚合物层以释放不同的药物或控制药物的释放模式。例如，含有85.5/14.5(wt/wt)的聚(偏二氟乙烯/HFP)和60.6/39.4(wt/wt)的聚氟共聚物都能溶解于DMAc。然而，只有60.6/39.4PVDF的聚氟共聚物可溶解于甲醇。这样，85.5/14.5PVDF的聚氟共聚物的含有药物的第一层能够用60.6/39.4PVDF的聚氟共聚物的甲醇溶液进行顶部涂层的涂层。顶部涂层可以用于延迟含药物的第一层的药物释放。另外，第二层可以含有不同的药物以提供连续的药物释放。不同药物的多层可以通过第一聚氟共聚物和其它聚氟共聚物层交替来提供。如同本领域普通技术人员可以容易理解的，多个涂层可以用于提供所希望的药物释放。
涂层可以通过混合一种或多种治疗药剂和涂层聚氟共聚物于涂层混合物中而配制。治疗药剂可以以液体、精细分散的固体或其它适合的物理形式存在。可选择地，涂层混合物可以包括一种或多种添加剂，例如，无毒的辅料如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等等。其它适合的添加剂可以与聚合物和药学活性药剂或化合物一起配制。例如，亲水性聚合物可以加入生物可相容的疏水性涂层中以修饰释放模式，或疏水性聚合物可以加入亲水性涂层中以修饰释放模式。一个例子是加入亲水性聚合物至聚氟共聚物涂层中以修饰释放模式，所述亲水性聚合物可选自氧化聚乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素和羟甲基纤维素。适当的相对量可以通过在体外和/体内监测治疗药剂的释放模式来确定。
涂层应用的最佳条件是在聚氟共聚物和药用药剂拥有共同的溶剂。这提供了湿润的为真溶液的涂层。不太可取但仍可用的是含有在聚合物的溶剂溶液中作为固体分散体的药用药剂的涂层。在分散体条件下，要小心操作以确保分散的药物粉末的颗粒大小，初期形成的及聚集和聚结的，都要足够小以不引起不规则的表面涂层或阻塞需要保留基本上的无涂层的支架的窗孔。假如分散体用于支架并且涂层表面的平滑度需要改善，或要确定所有药物颗粒完全封装进聚合物中，或假如药物的释放率减慢，可以应用明确的(仅仅是聚氟共聚物)相同聚氟共聚物的用于提供药物持续释放或另一种进一步限制涂层外药物扩散的聚氟共聚物的顶部涂层。顶部涂层可以通过连同轴浸渍来涂敷以清除窗孔。该方法披露于文献美国专利6153252。其它用于涂敷顶部涂层的方法包括旋转涂敷和喷雾涂敷。如果药物在膨胀聚氟共聚物的涂层溶剂中完全溶解，顶部涂层的浸渍涂敷会出现问题，并且清除涂层溶剂会成为最低浓缩垢点和在再溶解之前沉积的药物。在浸渍池中的时间需要限制以使药物不会浸出而进入无药物的池中。干燥必须快速，以使先前沉积的药物不会完全扩散进入顶部涂层。
治疗药剂的量取决于所用的特定的药物和需治疗的医学症状。一般地，药物的含量显示为总涂层重量的大约0.001-大约70％，更一般地，为总涂层重量的大约0.001-大约60％。药物含量低至总涂层重量的0.0001％是可能的。
用于涂层的包含药用药剂的聚氟共聚物的数量和种类会随所希望的释放模式和载药的数量而变化。产品可以含有相同或不同的具有不同分子量的聚氟共聚物混合物以提供所希望的释放模式或形成配制产品的一致性。
聚氟共聚物可以通过扩散释放分散的药物。这会导致药物有效量(0.001μg/cm2-min至1000μg/cm2-min)的延迟释放(即大约1-2000小时，优选2-800小时)。该剂量可调整适用于需要治疗的患者，受病症折磨的严重程度，处方医师的诊断，等等。
个体的药物和聚氟共聚物制剂可以在适当的体外和体内模型中检测以完成所希望的药物释放模式。例如，一个药物能和聚氟共聚物配制，或与聚氟共聚物混合，涂层在支架上，置于搅动的循环的流体系统中，例如，25％的乙醇水溶液。循环的流体样品可使用以测定释放模式(如通过HPLC，UV分析或应用放射性标记分子)。药物化合物从涂层的支架上释放至管腔内壁可以在适当的动物系统中制成模型。药物释放模式随后能够被适当的手段监测，如在特定的时间取样和检测样本的药物浓度(使用HPLC以检测药物浓度)。血栓形成可以建立动物模型，使用内血小板成象方法，如Hanson and Harker，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：3184-3188(1998)文献中所描述的。按照该方法或类似过程，本领域普通技术人员能够配制各种涂层的支架。
虽然不是本发明的需要，涂层和薄膜可以在施用于医疗装置时交联。交联可以受任何已知的交联机制的影响，如化学、热或光。另外，交联抑制剂和促进剂可以在适当可用时使用。在那些使用含有药学制剂的交联薄膜示范性具体实施方式中，加工会影响药物从涂层扩散的速率。本发明交联的聚氟共聚物薄膜和涂层还可以在不含药物时使用以修饰可植入医疗装置的表面。
实施例
实施例1
PVDF均聚物(
Figure A200810177829D00381
得自Solvay Advanced Polymers，Houston，TX，Tm大约175℃)和聚(偏二氟乙烯/HFP)的聚氟共聚物，由F19NMR确定分别为92/8和91/9重量百分比的偏二氟乙烯/HFP(例如：
Figure A200810177829D00391
11010和11008，SolvayAdvanced Polymers，Houston，TX，Tm分别为大约159℃和160℃)作为可能的支架的涂层进行检测。这些聚合物可溶解在溶剂中，例如但不限于DMAc、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)和丙酮。涂层的聚合物通过将聚合物作为底层涂料以5％重量溶解于丙酮，或以30％重量作为顶部涂层将聚合物溶解于50/50的DMAc/丙酮来制备。通过浸渍和在60℃下干燥数小时，再在60℃下小于100mm Hg真空干燥三小时施用在支架上，涂层可形成白色泡沫薄膜。如所施用的，这些薄膜只有很少的附着于支架，并且易脱落，说明它们特别脆弱。支架以这样的方式涂层加热至大约175℃，即高于聚合物熔点温度，清晰附着的薄膜就形成了。涂层需要高温，例如，高于聚合物的熔点温度，才能得到高质量的薄膜。如上所述，由于热敏感，高温加热处理对多数的药物化合物是不能接受的。
实施例2
通过F19NMR确定的含有与14.5％重量的HFP共聚的85.5％重量的偏二氟乙烯的聚氟共聚物(
Figure A200810177829D00392
21508)进行了评估。该聚合物比实施例1中的聚氟均聚物和共聚物结晶度更低。它还具有更低的熔点，报导为大约133℃。再一次，含有大约20％重量的聚氟共聚物的涂层用50/50DMAc/MEK中的聚合物溶液涂敷。60℃干燥(在空气中)数小时后，再在60℃，小于100mm Hg真空干燥三小时，得到清晰附着的薄膜。这排除了高温加热处理才能得到高质量薄膜的需要。涂层比实施例1的那些更平滑且更具粘附性。一些膨胀了的涂层的支架显示一定程度的粘附性损失，和如同薄膜从金属上移动的“隆起”。在需要的地方，含有这样的共聚物的涂层可以进行修饰，例如，通过添加增塑剂等等在涂层组合物中。这样涂层制得的薄膜可以用于支架或其它医疗装置的涂层，特别是那些不容易受支架膨胀度影响的装置。
重复以上的涂层过程，这一次使用的涂层含有85.5/14.6(wt/wt)(偏二氟乙烯/HFP)和大约30％重量的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratories，Philadelphia，PA)，基于涂层固形物的总重量。结果得到清晰的薄膜，偶尔会在涂层的支架膨胀时破裂或脱落。确信在涂层组合物加入增塑剂等会产生不易受破裂和脱落影响的用于支架和其它医疗装置的涂层和薄膜。
实施例3
更高HFP含量的聚氟共聚物随即进行检测。这一系列聚合物不是半结晶的，而被标明是弹性体。这样的一个共聚物是FluorelTM FC2261Q(得自Dyneon，a3M-Hoechst Enterprise，Oakdale，MN)，60.6/39.4(wt/wt)的偏二氟乙烯/HFP共聚物。虽然该聚合物具有低于室温的Tg值(Tg大约低于20℃)，在室温下或甚至在60℃下也没有发粘。在用差示扫描量热法(DSC)或广角X射线衍射法测量时，该聚合物没有可察觉的结晶。如上所述在支架上形成的薄膜没有发粘性，清晰并且在支架膨胀时膨胀没有意外。
重复以上的涂层过程，这一次使用的涂层含有60.6/39.4(wt/wt)(偏二氟乙烯/HFP)和大约9％、30％和50％重量的雷帕霉素(Wyeth-Ayerst Laboratories，Philadelphia，PA)，分别各自基于涂层固形物的总重量。含有9％和30％重量雷帕霉素的涂层得到了白色、粘附性、坚韧的薄膜，其在支架上膨胀没有意外。含有50％重量药物的涂层以相同方式处理，在膨胀时有部分附着物脱落。
聚氟共聚物共聚单体组合物的变化还会影响涂层固体状态干燥后的本性。例如，半结晶共聚物，21508，含与14.5％HFP聚合的有85.5％的偏二氟乙烯，和大约30％雷帕霉素(药物重量除以总固体重量，例如药物加共聚物)在DMAc和50/50DMAc/MEK中形成均匀溶液。薄膜干燥时(60℃/16小时，而后60℃，100mm Hg真空/3小时)，得到清晰的涂层，表明药物在聚合物中形成固体溶液。相反地，当无定形共聚物，PDVF/HFP的60.6/39.5(wt/wt)的FluorelTM FC2261Q，，形成类似的30％雷帕霉素在DMAc/MEK的溶液并进行类似干燥，得到白色薄膜，表明药物和聚合物形成相分离状态。该第二含药薄膜在体外25％乙醇水溶液中检测的释放药物比结晶的
Figure A200810177829D00402
21508的清晰薄膜要缓慢的多。两种薄膜的X射线分析表明药物是以非结晶形式存在的。在高HFP含量的共聚物中低或非常低的药物溶解度导致药物通过薄涂层层的渗透缓慢。渗透性是扩散物(在这里是药物)通过薄膜(共聚物)的扩散速率和药物在薄膜中的溶解性。
实施例4：体外雷帕霉素从涂层中释放的结果
附图3是85.5/14.5偏二氟乙烯/HFP聚氟共聚物的数据图，表明没有顶部涂层的药物随时间函数的释放分数。附图4是相同聚氟共聚物的数据图，其上排列了顶部涂层，表明带有顶部涂层对释放率有最大影响。如这里所示，TC150是指包括150微克的顶部涂层的装置，TC235是指包括235微克的顶部涂层的装置，等等。在顶部涂层前的支架具有平均750微克的含30％雷帕霉素的涂层。附图5是60.6/39.4的偏二氟乙烯/HFP聚氟共聚物的数据图，表明药物释放随时间函数的分数，显示了显著的不使用顶部涂层的涂层的对照释放率。释放通过薄膜中的药物的承载来加以控制。
实施例5：在体内雷帕霉素从聚(VDF/HFP)中支架释放动力学
正常饮食的9只新西兰白兔(2.5-3.0kg)手术前24小时、手术前和一直至研究后给予阿司匹林。手术时，动物用乙酰丙嗪(0.1-0.2mg/kg)术前给药，并用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物(分别为40mg/kg和5mg/kg)麻醉。动物给予单函数剂量的肝素(150IU/kg，i.v.)。
右侧颈动脉实施动脉切除术，5F导管插管(Cordis，Inc.)置于血管内并用结扎线固定。注射碘造影剂以显示右侧颈动脉、头臂干(brachlocephalic trunk)和主动脉弓。可操纵的导线(0.014英寸/180cm，Cordis，Inc.)经插管植入，并继续植入至预先使用血管成形术绘图的每个髂骨动脉位置，动脉直径狭窄处为2mm。用聚(VDF/HFP)：(60.6/39.4)带30％雷帕霉素的薄膜涂层的两个支架置于每个动物的适当部位，每个髂骨动脉一个，使用3.0mm气囊和膨胀到8-10ATM30秒，一分钟间隔后第二膨胀至8-10ATM30秒。接着血管造影照相，看得见两个髂骨动脉，确定正确的支架展开位置。
在过程的结尾，颈动脉结扎并且皮肤用3/0vicryl缝合线使用单层中断闭合法关闭。动物给予布托啡诺(0.4mg/kg，s.c.)和庆大霉素(4mg/kg，i.m.)。恢复后，动物放回至笼中并允许自由摄取食物和水。
由于过早死亡和手术的困难，两只动物不能用于本次分析。应用支架的血管从剩余的七只动物中在以下时间点去除：一只血管(一只动物)在植入后10分钟；六只血管(三只动物)在植入后40分钟至2小时间(平均1.2小时)；两只血管(两只动物)在植入后三天；两只血管(一只动物)在植入后七天。在2小时的一只动物中，支架从主动脉而不是髂动脉中恢复。在去除时，动脉小心地对支架近端和末端修整。血管然后小心地与支架相剖离，冲洗以去除残留血液，支架和血管快速冷冻，分别用箔包装，贴上标签，并保持零下八十摄氏度冷冻。当所有样本收集完毕，血管和支架冷冻，转运和随后的对雷帕霉素在组织中的分析和结果见附图4的说明。
实施例6：聚合物的纯化
FluorelTM FC2261Q共聚物以大约10％重量溶解于MEK中并在50/50的乙醇/水混合溶液中以乙醇/水和MEK溶液14：1的比率洗涤。聚合物沉淀出来并通过离心从溶剂相中分离。聚合物再溶解于MEK中并且重复洗涤过程。每次洗涤步骤后聚合物在60℃下在真空箱(小于200mtorr)内干燥过夜。
实施例7：体内猪冠状动脉涂层支架的检测
Figure A200810177829D00421
支架(得自Cordis，a Johnson & Johnson Company)用“公认的”FluorelTM FC2261Q PVDF共聚物和实施例6纯化的聚氟共聚物涂层，应用浸渍和擦拭方法。涂层的支架用环氧乙烷和标准循环灭菌。涂层支架和裸金属支架(对照)植入到猪冠状动脉中，其保留在那里28天。
在移植操作和第28天时对猪进行血管成形术。血管成形术说明对照用未涂层支架显示大约有21％的再狭窄发生。“公认”聚氟共聚物则大约26％的再狭窄(等同于对照)，和洗涤的共聚物显示大约12.5％的再狭窄。
组织学的结果报导在28天时对于裸露的金属对照，未纯化的共聚物和纯化的共聚物的新内膜区域分别为2.89±0.2，3.57±0.4和2.75±0.3。
由于雷帕霉素是通过进入组织周围起作用，优选附着于支架表面与组织接触。一般地，只有支架外表面与组织接触。因此，在一个示范性具体实施方式中，只有支架外表面涂有雷帕霉素。
循环系统在正常条件下，是自行封闭的，否则连续运行的血液就会从损伤处流失，造成生命危险。一般地，几乎所有灾难性的出血都要通过已知的止血方法快速制止。止血通过连续的步骤完成。在高速的血流中，止血是包括血小板聚集和纤维蛋白形成的结合。血小板聚集因细胞栓塞形成导致血流的减慢而层叠的生化步骤导致纤维蛋白凝块的形成。
如上所述的纤维蛋白凝块是伴随损伤而形成。血凝块和特定区域的凝块的一些环境会形成健康危害。例如，经皮穿刺冠状动脉成形术过程中，动脉壁的内皮细胞一般被损伤，因此暴露了亚内皮细胞。血小板着在这些细胞上。聚集的血小板和受损组织开始进一步的生化反应造成血液凝结。血小板和纤维蛋白血凝块可以阻止危险区域的血液流动。因此，需要控制在各种医疗过程中的血液凝结。不会使血液凝结的化合物称为抗凝结剂。本质上，抗凝结剂为凝血酶形成和功能的抑制剂。这些化合物包括药物例如肝素和水蛭素。本文所用肝素包括所有直接或非直接的凝血酶或Xa因子抑制剂。
除了作为有效的抗凝剂，肝素还被证明能在体内抑制平滑肌细胞生长。这样，肝素可以有效地用于与雷帕霉素结合以治疗血管疾病。本质上，除了肝素可以作为抗凝结剂外，雷帕霉素和肝素的联合可以通过两种不同机理抑制平滑肌细胞生长。
因为肝素的多种化学功能，它可以以各种方式固定或附着在支架上。例如，肝素可以通过各种方式固定在各种表面上，包括在Guire等人的美国专利3959078和4722906，以及Cahalan等人的美国专利5229172、5308641、5350800和5415938中叙述的光导连接(photolink)方法。肝素化表面还可以通过从聚合物基质控制释放来完成，例如硅橡胶，正在Ding等人的美国专利5837313、6099562和6120536中叙述的。
不同于雷帕霉素，肝素在血液中扮演循环蛋白质并且肝素仅需要与血液接触就能起效。因此，如果用在与医疗装置结合，如支架，优选仅在与血液接触的一面。例如，如果肝素经支架给药，它仅需在支架的内表面即可有效。
在本发明一个示范性具体实施方式中，支架可以用于与雷帕霉素和肝素联合治疗血管疾病。在该示范性具体实施方式中，肝素固定在支架的内表面，以使其与血液接触，和雷帕霉素固定在支架外表面上，以使其与周围组织接触。附图7说明了附图1的支架100上的条带102的截面图。正如所述，条带102被肝素108在内表面上110上涂层，而被雷帕霉素112在外表面114上涂层。
在另外一个示范性具体实施方式中，支架可以包括固定在其内表面上的肝素层，和在其外表面上的雷帕霉素和肝素层。应用当前流行的涂层技术，肝素会在其所固定的表面上形成比其后的雷帕霉素更坚韧的连结。因此，首先将雷帕霉素固定在支架的外表面，然后将肝素层固定在雷帕霉素层上的做法是可能的。在该具体实施方式中，雷帕霉素可以更可靠的附着在支架上，且仍能有效地从聚合基质上洗脱通过肝素进入周围组织中。附图8说明附图1的支架100上的条带102的截面图。正如所述，条带102在其内表面110上用肝素108涂层，并在其外表面114上用雷帕霉素112和肝素108涂层。
有多种可能的方式固定，也就是说，包埋或与受过侵蚀的健进行键合，肝素层连结在雷帕霉素层上。例如，肝素可以引入聚合基质的表层。在其它具体实施方式中，肝素的不同形式可以直接固定在聚合基质的顶部涂层，例如附图9中所说明的。正如所述，疏水性的肝素层116可以固定在雷帕霉素层112上顶部涂层118上。因为雷帕霉素和肝素涂层表现出不相容的涂层应用工艺，故使用肝素的疏水形式。雷帕霉素是基于有机溶剂的涂层，肝素在其自然形式是基于水的涂层。
如上所述，雷帕霉素涂层可以通过浸渍、喷雾或旋转涂层方法，和/或这些方法的组合涂敷在支架上。各种聚合物可以使用。例如，如上所述，聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)和聚丁基异丁烯酸酯混合物可以使用。其它聚合物也可以使用，非限制性的例子有，聚偏二氟乙烯-共-六氟丙烯和聚乙基丁基异丁烯酸酯。同样如上所述，阻挡层或顶部涂层还可以施用以调整雷帕霉素从聚合基质中的溶出。在如上所述的示范性具体实施方式中，肝素的薄层涂敷在聚合基质的表面。因为这些聚合物系统是疏水性的并与亲水性肝素不相容，适当的表面修饰是需要的。
肝素在聚合基质表面涂敷可以通过各种方式完成，并可以使用各种生物可相容材料。例如，在一个具体实施方式中，在水中或醇溶剂中，聚乙烯亚胺可以施用在支架上，不必关注雷帕霉素的降解(例如pH值小于7，较低的温度)，而后涂敷肝素钠的水性或醇性溶液。作为该表面修饰的扩展，应用酰胺型化学(使用碳二酰亚胺活化剂，如EDC)或还原型氨基型化学(使用CBAS肝素和氰基硼氢化钠进行偶合)，共价的肝素可以连接在聚乙烯亚胺上。在另一个示范性具体实施方式中，肝素可以光导连接至表面，如果其适合与光引发剂部分嫁接。在共价的支架表面上施用该修饰的肝素制剂，光暴露可引起肝素在涂层表面的交联和固定。在另一个示范性具体实施方式中，肝素可以和疏水性季铵盐络合，提供可溶解于有机溶剂的分子(例如苯甲烃胺肝素盐、肝素三碘十二烷基甲基铵盐(troidodecylmethylammonium heparinate))。这样的肝素制剂可以和疏水性的雷帕霉素涂层相容，并可以直接施用在涂层表面，或在雷帕霉素/疏水性聚合物制剂中。
如上所述，重要的是要关注支架可以由多种材料形成，包括多种金属、聚合物材料和陶瓷材料。因此，各种技术可以用于将各种药物、药剂、化合物组合的固定上。特别地，除了上面所描述的聚合物材料，生物聚合物也可以使用。生物聚合物通常可以归类为自然聚合物，而上述的聚合物可以描述成为合成聚合物。可以使用的示范性的生物聚合物包括琼脂糖、藻酸盐、明胶、胶原和弹性蛋白。另外，药物、药剂或化合物可以和其它经皮释放的医疗装置结合使用，如移植片和灌注气囊(profusion balloons)。
除了应用抗增殖和抗凝结剂，抗炎剂也可以用于本发明的组合。这样的组合的一个实施例是将抗炎皮质类固醇如地塞米松附加在抗增殖剂，如雷帕霉素、克拉屈滨、长春新碱、紫杉醇或一氧化氮供体，和抗凝结剂，如肝素上。这样的联合治疗可能产生比单独使用两种制剂更好的治疗效果，即更低的增殖和更少的炎症(增殖刺激物)。含有抗增殖、抗凝结、和抗炎剂的用于损伤血管的支架的释放提供附加的限制局部平滑肌细胞增殖程度，减少增殖刺激物即炎症的治疗效果，和降低凝结物的效果，并因此增强了支架限制再狭窄的作用。
在本发明其它的示范性具体实施方式中，生长因子抑制剂或细胞因子信号传导抑制剂，如ras抑制剂，R115777或P38激酶抑制剂，RWJ67657或酪氨酸激酶抑制剂，如tyrphostin，可以和抗增殖剂，如紫杉醇、长春新碱或雷帕霉素联合，这样平滑肌细胞的增殖可以被不同的机制所抑制。另外，抗增殖剂如紫杉醇、长春新碱或雷帕霉素可以和细胞外基质合成抑制剂如卤夫酮(halofuginone)联合。在上述例子中，以不同机理作用的制剂可以协同产生平滑肌细胞增殖和血管增生的降低作用。本发明还试图包括两种或更多种这样的药物制剂的其它联合。如上所述，这样的药物、药剂或化合物可以全身给药、经由药物释放导管局部释放或配制成从支架表面释放，或者以全身给药和局部治疗相结合的方式给药。
除了抗增殖剂、抗炎剂和抗凝结剂外，其它药物、药剂或化合物也可以用于和医疗装置联合。例如，免疫抑制剂可以单独应用或与这些药物、药剂或化合物联合应用。同样地，基因治疗释放机理，如以病毒载体和非病毒基因载体的基因修饰(包括重组DNA的核酸)，如质粒也可以经医疗装置引入。另外，本发明可以和基于细胞的治疗联合应用。
除了以上描述的所有的药物、药剂或化合物，和修饰基因，通常没有治疗活性或生物活性的化学药剂也可以用于本发明的联合。这些化学药剂通常被称为前体药物，是可通过一种或多种机理在活体内成为具有生物活性的药剂。这些机理包括有机体提供的化合物的加成，或由于有机体提供的另一种药剂引起的来自该药剂的化合物的裂解。一般地，前药更容易被有机体吸收。另外，前药还可以提供一些附加的释放时间的措施。
如上所述，雷帕霉素可以单独使用或与一种或多种药物、药剂和/或化合物联合使用，以预防血管损伤后的再狭窄。
组蛋白是细胞染色质的一部分，可辅助DNA组装和基因转录。一些组蛋白存在，并表达能够和阴离子DNA相互影响的净正电荷(net positive charges)。这些组蛋白形成损伤DNA周围的核小体亚单位。组蛋白通过乙酰基转移酶和脱乙酰基酶的乙酰化/脱乙酰化作用的化学修饰和其它翻译后的修饰帮助调控组蛋白的形状，并且即而调控DNA对转录酶的易接近性。在休止细胞中，基因转录至少部分是通过结合在DNA上的组蛋白的乙酰化(转录ON的位置)和脱乙酰化(转录OFF的位置)的平衡调控的。因此，对乙酰化和脱乙酰化平衡的影响能够最终影响基因转录，并且即而按照依赖基因转录的显著程度的增殖方式影响细胞增殖。组蛋白脱乙酰酶有两种基因类型，RPd3型和Hda1型蛋白。
其它可以使用的药物、药剂或化合物包括其它组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，包括曲古柳菌素A，其类似物及衍生物和相似试剂。这些试剂包括短链脂肪酸，如丁酸、丁酸苯酯和丙戊酸酯、异羟肟酸，如曲古柳菌素，SAHA和其衍生物，oxamflatin、ABHA、scriptaid、pyroxamide和丙烯酰胺(propenamides)、和含有环氧酮(epoxyketone)的循环四肽，如trapoxins、HC-毒素、chlamydocin、diheteropeptin、WF-3161和Cyl-1和Cyl-2，含非环氧酮的循环四肽，如FR901228和apicidin、苯甲酰胺，如MS-275(MS-27-275)、Cl-994和其它苯甲酰胺类似物，和各种各样的结构如depudecin和有机硫化合物。
曲古柳菌素A是组蛋白脱乙酰酶抑制剂，能阻止主要是在G1和G2的细胞循环周期阶段的肿瘤细胞增殖。G1和G2的细胞循环周期阶段是特征为基因转录的阶段。曲古柳菌素A的抗细胞增殖活性和细胞周期阻止点的主要特征是具有抗增殖IC50值在低nM范围的肿瘤细胞系(Woo等人，Med Chem，45：2877-2885，2002)。另外，曲古柳菌素A显示具有抗血管生成活性(Deroanne等人，Oncogene21(3)：427-436，2002)。
在体外细胞培养研究中，曲古柳菌素A显示完全抑制人冠状动脉平滑肌细胞增殖，并且具有抗增殖的IC50值为大约6nM。附图51是在细胞培养研究中曲古柳菌素A对冠状动脉平滑肌细胞抑制的曲线图。因此曲古柳菌素A局部释放可以在血管损伤后基本上抑制新内膜形成是可能的。
雷帕霉素，如上所述，是一种大环三烯类抗生素，通过链霉菌素如美国专利3929992所披露的方法制备。已发现雷帕霉素可以抑制血管平滑肌细胞在体内的增殖。因此，雷帕霉素可以用于治疗哺乳动物内膜平滑肌细胞增生、再狭窄和血管闭塞，特别是生物学或力学的介入后的血管损伤，或在预先放置遭受这样的血管损伤的哺乳动物的情况下。雷帕霉素能够抑制平滑肌细胞增殖和不会干扰血管壁内皮再生。
雷帕霉素能够通过多种机理抑制平滑肌细胞增殖。另外，雷帕霉素降低血管损伤造成的其它影响，例如，炎症。这些活性的机理和雷帕霉素的多种功能将在以下详细说明。贯穿于本申请所用的雷帕霉素包括雷帕霉素、雷帕霉素类似物、衍生物和同类物，能够结合FKBP12并具有和雷帕霉素相同的药理学性质，这些将在以下详细说明。
雷帕霉素通过拮抗平滑肌增殖响应在血管成形术诱导的损伤过程中释放的致有丝分裂信号而减少血管增生。对生长因子和在细胞周期G1阶段末期的细胞因子介入的平滑肌增殖的抑制确信是雷帕霉素活性的主要机理。然而，雷帕霉素还已知在全身给药时可防止T细胞增殖和分化。这是其免疫抑制活性和防止移植排斥能力的基础。
将说明响应雷帕霉素活性的分子水平的事件，已知是能够减少新内膜增生的数量和时间的抗增殖活性。然而已知的是，雷帕霉素进入细胞并与称为FKBP12的高亲和力的细胞溶质蛋白结合。雷帕霉素和FKBP12的复合物依次结合并抑制被称为“哺乳动物雷帕霉素靶体”的磷酸肌醇(P1)-3激酶或TOR。TOR是一种蛋白激酶，在调节与平滑肌细胞和T淋巴细胞中致有丝分裂生长因子和细胞因子有关的下游信号事件中扮演重要角色。这些事件包括p27的磷酸化作用、p70s6激酶的磷酸化作用和4BP-1(一种重要的蛋白迁移调节剂)的磷酸化作用。
应当承认雷帕霉素可以通过抑制新内膜增生来减少再狭窄。但是，有证据表明雷帕霉素还可以抑制再狭窄的其它主要成分，就是说，负性重构。重构指的是一种进程，其机理尚不清楚，不过可以导致外弹性膜的收缩和在管腔区域内时间的减少，一般在人体大约是3-6个月。
负性或收缩血管的重构可以用在血管成形术方面以狭窄的直径在损伤位置的百分数定量，那里没有支架阻止这一过程。如果管腔缺失在损伤部位消除，可以推断负性重构被抑制了。另一种确定重构程度的方法涉及通过血管内超声(IVUS)在损伤部位测定外弹性膜区域。血管内超声是一种能够成像外弹性膜和血管腔的技术。在四个月和十二个月重复的过程后时间点在外弹性膜近中心和末梢支架的变化反映出改造的变化。
雷帕霉素可影响重构的证据来自人类的雷帕霉素涂层的支架移植的研究，显示非常低的在损伤部位和支架上再狭窄的程度。在损伤部位参数通常要测量大约5毫米在支架两侧，即近中心和末梢的。由于支架在这些仍然会受气囊膨胀影响的区域不存在控制重构，可以推断雷帕霉素可以防止血管的重构。
以下表1的数据说明在损伤部位狭窄区域直径百分数在雷帕霉素处理组中的降低，甚至是在12个月时。因此，这些结果支持了雷帕霉素降低重构的假设。
在接受雷帕霉素涂层的支架患者的血管成形术损伤部位狭窄的直径百分数(％，均值±SD，和“n＝”)
 
涂层组 放置后 4-6月后 12个月后
巴西 10.6±5.7(30) 13.6±8.6(30) 22.3±7.2(15)
荷兰 14.7±8.8 22.4±6.4 -
表1.0
另外的支持用雷帕霉素对负性重构减少的证据来自血管内超声实验数据，这些数据得自于第一手临床设计中，说明见以下的表2。
在接受雷帕霉素涂层的支架患者的IVUS数据
 
IVUS参数 后(n＝) 4-6月后(n＝) 12个月后(n＝)
血管区域近中心点均值(mm2) 16.53±3.53(27) 16.31±4.36(28) 13.96±2.26(13)
血管区域末梢点均值(mm2) 13.12±3.68(26) 13.53±4.17(26) 12.49±3.25(14)
表2.0
说明了血管近中心或末梢区域最小的损失的数据表明负性重构的抑制发生在雷帕霉素涂层的支架处理的血管中。
除了支架本身，尚没有有效的解决血管重构问题的方法。因此，雷帕霉素表现出控制血管重构现象的生物学方法。
可以假设雷帕霉素能够通过几种不同方式降低负性重构。通过特定的阻断响应损伤的血管壁成纤维细胞增殖，雷帕霉素可以降低血管疤痕组织的形成。雷帕霉素还可以影响涉及胶原形成或代谢的关键蛋白的翻译。
用于本文的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的类似物、衍生物和同类物，能够结合FKBP12并具有和雷帕霉素相同的药理学性质。
在一个优选的具体实施方式中，雷帕霉素通过局部控制气囊血管成形术后动脉片段的负性重构的释放装置释放，作为一种防止再狭窄的手段。任何装置都可以使用，优选含有包括涂层或鞘的可以洗脱或释放雷帕霉素的支架的释放装置。这样装置的释放系统可以含有能释放雷帕霉素的局部输入导管，释放速率通过施药者控制。在其它具体实施方式中，可以使用注射方式。
雷帕霉素还可以使用口服剂型或缓慢注射贮库形式或贴剂方式全身系统给药，以在大约7-45天内释放雷帕霉素以达到足够抑制负性重构的血管组织水平。这样的处理可用于有或没有支架的选择性血管成形术前若干天给药以降低或防止再狭窄。
在猪和兔模型上形成的数据显示雷帕霉素从非侵蚀性聚合的以一定范围剂量涂层的支架(35-430μg/15-18mm冠状支架)释放进入血管壁会形成如下表3中所阐述的新内膜增生的50-55％的降低的峰值。该降低在猪模型上大约在28-30天达到最大，在90-180天范围内通常是不能持续的，如下表4中所阐述。
雷帕霉素涂层支架的动物研究.
数值为均值±标准误差均值
Figure A200810177829D00531
1支架命名：EVA/BMA1X，2X和3X表示大约500μg，1000μg和1500μg总质量(聚合物+药物)。TC，顶部涂层30μg，100μg或300μg不含药物的BMA；两相；2×1X雷帕霉素的EVA/BMA层，与100μg不含药物的BMA层分离。20.25mg/kg/d×14d，载药0.5mg/kg/d×3d，在支架植入之前。
*p<0.05，相对于EVA/BMA对照。**p<0.05，相对于金属；
#炎症记分：(0＝基本上无内膜牵扯；1＝<25％内膜卷入；2＝≥25％内膜卷入；3＝≥50％内膜卷入)
表3.0
180天雷帕霉素涂层的支架的猪模型研究
数值为均值±标准误差均值
Figure A200810177829D00541
表4.0
雷帕霉素从非侵蚀性的涂层支架上释放进入人血管壁，与上述动物的血管壁相比，提供了关于降低支架内新内膜增生的数量和时间上的很好结果。
如上所述，植入了雷帕霉素涂层的包含应用了相同聚合物基质与动物模型相同剂量范围的雷帕霉素支架的人显示比在动物模型中观察到更多的新内膜增生的降低，所述降低是基于新内膜在数量和时间上的降低。使用血管成形和血管内超声检测，人在临床上对雷帕霉素的响应基本上揭示了总的新内膜增生在支架内的消除。这些结果能够维持至少一年时间，在以下的表5中阐述。
用雷帕霉素涂层的支架治疗的(N＝45患者)
Figure A200810177829D00561
QCA＝定量冠状血管成形术
SD＝标准偏差
IVUS＝血管内超声
表5.0
雷帕霉素在从支架释放时产生了对人类令人意想不到的效果，是由于引起了支架内新内膜增生的显著降低，而该效果可持续至少一年时间。在人类该效果的数量和时间从动物模型数据上都是不可预知的。用于本文的雷帕霉素包括雷帕霉素和其所有类似物、衍生物及同类物，可以结合FKBP12并具有同雷帕霉素相同的药理学性质。
这些结果可能归因于多种因素。例如，在人类雷帕霉素更高的效力是由于和动物模型的血管成形术比较，人类血管损伤的病理学机制更加敏感。另外，涂敷于支架的剂量和用于控制药物释放的聚合物的联合对于药物的效果是非常重要的。
如上所述，雷帕霉素通过拮抗响应在血管成形术过程中释放的致有丝分裂信号的平滑肌增殖而减少血管增生。而且，已知雷帕霉素在全身系统给药时可阻止T细胞增殖和分化。还证明雷帕霉素在以低剂量从支架上为维持一定时间(大约2-6周)的释放给药会对局部血管壁炎症上有效果。局部抗炎作用是很深远的和意料不到的。联合有平滑肌抗增殖效果，雷帕霉素的双重作用方式可以使其产生特别的效能。
因此，从局部装置平台释放的雷帕霉素通过与抗炎作用及抗滑肌增殖作用的联合降低新内膜增生。用于本文的雷帕霉素意指雷帕霉素和其所有类似物、衍生物及同类物，其可以结合FKBP12并具有同雷帕霉素相同的药理学性质。局部释放平台包括支架涂层、支架外鞘、移植片和局部药物输注导管或多孔气囊或任何其它适合的药物、药剂或化合物的原位或局部给药方式。
雷帕霉素的抗炎作用是显然的，可通过如表6的实验性数据说明，其中从支架释放的雷帕霉素同从支架释放的地塞米松比较。地塞米松是一种有效的类固醇类抗炎药剂，用作标准对照。虽然地塞米松能够减轻炎症分，但是雷帕霉素在减轻炎症分上比地塞米松更有效。另外，雷帕霉素显著地降低新内膜的增生，这一点不同于地塞米松。
 
雷帕霉素组 N＝ 新内膜区域(mm2) ％狭窄区域 炎症记分
未涂层的 8 5.24±1.65 54±19 0.97±1.00
地塞米松(Dex) 8 4.32±3.02 45±31 0.39±0.24
雷帕霉素(Rap) 7 2.47±0.94* 26±10* 0.13±0.19*
Rap+Dex 6 2.42±1.58％ 26±18* 0.17±0.30*
*＝显著性水平P<0.05
表6.0
还发现雷帕霉素在从支架释放时可降低血管组织中细胞因子水平。附图1的数据说明雷帕霉素对降低血管壁中单核趋化蛋白(MCP-1)水平有很高的效果。MCP-1是在血管损伤过程中发挥作用的促炎症/趋化细胞因子的一个例子。MCP-1的降低说明雷帕霉素在降低促炎症调节因子表达和局部从支架释放的雷帕霉素的抗炎作用上有很好的效果。应当理解响应损伤的血管炎症是新内膜增生发展的主要贡献者。
由于雷帕霉素显示可抑制血管中局部炎症事件，相信这可以解释雷帕霉素在抑制新内膜中的意想不到的优越性。
如上所述，雷帕霉素具有许多的所希望如防止T细胞增殖、对负性重构的抑制、炎症的减轻和平滑肌细胞增殖的防止的效果。虽然这些功能精确的机理尚不完全清楚，已经确定的机理可以扩展。
对雷帕霉素的研究表明通过阻断细胞周期而对平滑肌细胞增殖的防止是有效的降低新内膜增生的方法。在接受局部支架释放的雷帕霉素的患者中观察到令人注目的持久的对末端管腔缺失和新内膜血小板体积的降低。本发明扩展了雷帕霉素的机理包括不产生毒性的抑制细胞周期和减小新内膜增生的附加机理。
细胞周期是严格控制的可调整细胞复制过程的生化级联事件。当细胞被适当的生长因子刺激时，它们从G0期(静止期)时入到细胞周期的G1期。在DNA复制前(S期)对G1期细胞周期的选择性抑制，当与作用细胞周期后期即S、G2或M期中的治疗剂相比，可以提供细胞保护和生存中的治疗优点同时保留抗增殖效能。
因此，在血管和其它体内血管中对内膜增生的防止可以使用对细胞周期G1期选择性的细胞周期抑制剂完成。这些细胞周期G1期的抑制剂可以是小分子的、多肽、蛋白、寡核苷酸或DNA序列。更特别的是，这些药物或药剂包括细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk’s)抑制剂，其涉及整个G1期的细胞周期进程，特别是cdk2和cdk4。
选择性作用于细胞周期G1阶段的药物、药剂或化合物包括小分子如黄酮类药物和其结构类似物，其具有通过拮抗细胞周期蛋白依赖性激酶而抑制在末期G1期的细胞周期的活性。能提高内源性激酶抑制蛋白kip的治疗剂称为P27，有时称为P27kip1，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，可以被本发明使用。这包括小分子、多肽和蛋白，既可阻断P27的降解，也可以增强P27的细胞产物，包括基因载体，能够转染基因以产生P27。癌基因抑活药和其相关的能通过抑制蛋白激酶而阻断细胞周期的小分子都可以使用。蛋白激酶抑制剂，包括选择性抑制剂蛋白激酶以拮抗平滑肌信息传导的响应较宽范围生长因子如PDGF和FGF的酪氨酸激酶阻断剂类物质均可以使用。
以上讨论的任何药物、药剂或化合物可以全身系统给药，如口服、静脉注射、肌内注射、皮下注射、鼻内或真皮内给药，或可以局部给药，如支架涂层、支架遮盖或局部释放导管。另外，以上讨论的药物或药剂可以配制成快速释放或缓慢释放型以维持药物或药剂与目标组织接触一定范围的从三天到八周的时间。
如上所述，雷帕霉素和FKPB12的复合物结合并抑制磷酸肌醇(P1)-3激酶，该激酶称为哺乳动物的雷帕霉素标靶或TOR。TOR催化活性的拮抗剂，功能是用作活性位点的抑制剂及变构调节剂，即间接的变构调节的抑制剂，能够模拟雷帕霉素的除了为FKBP12需要的旁路的作用。TOR直接抑制剂的优势包括更好的组织渗透力和更好的物理/化学稳定性。另外，其它可能的优势包括由于特定性的存在于不同组织中的一种或多种TOR的异型的拮抗作用而形成的更大的选择性和特别的活性，和可能的不同范围导致更大药物效能和/或安全性的下游效果。
抑制剂可以是有机小分子(大约的mw<1000)，其可以是合成的或天然衍生的产物。渥曼青霉素(wortmanin)可以是抑制此类蛋白功能的药剂。它还可以是多肽或寡核苷酸序列。该抑制剂可以全身系统给药(口服、静脉注射、肌内注射、皮下注射、鼻内或真皮内给药)或局部给药(支架涂层、支架遮盖物、局部药物释放导管)。例如，抑制剂可以从非侵蚀性聚合物支架涂层中释放进入人的血管壁。另外，抑制剂可以配制成快速释放或缓慢释放型以维持雷帕霉素或其它药剂或化合物与目标组织接触一定范围的从三天到八周的时间。
如前所述，冠状支架植入物与气囊血管成形术结合对治疗急性血管闭合有很好的效果并可以降低再狭窄的风险。血管内超声研究(Mintz等人，1996)表明冠状支架能有效地防止血管收缩，并且大多数支架植入后的管腔末端缺失是由于血小板生长，可能与新内膜增生有关。冠状支架后的管腔末端缺失差不多是常规气囊血管成形术后观察到的两倍。因此，由于支架能防止至少一部分再狭窄过程，与支架的联合应用通过多种机理防止炎症和增殖，或防止增殖的药物、药剂或化合物，可以提供最有效的血管成形术后的再狭窄的治疗。
进一步地，接受雷帕霉素洗脱型血管装置，如支架的胰岛素补充型糖尿病患者可以显示比正常或非胰岛素补充型糖尿病患者再狭窄更高的发生率。因此，药物的联合是非常有益的。
药物、药剂或化合物从支架的局部释放有如下的优点：就是说，通过支架的构架作用及药物、药剂或化合物和防止多种新内膜增生的成分，防止血管回缩和重构。这种局部的药物、药剂或化合物向支架的冠状动脉给药还可以具有附加的有益治疗效果。例如，和全身给药相比，可达到更高的组织浓度，降低全身的毒性，和单一的治疗和轻松的给药。药物的附加有益效果可以是降低治疗用化合物的剂量，从而限制了它们的毒性，并还能够达到降低再狭窄的效果。
由于雷帕霉素和曲古柳菌素A以不同的分子机理影响细胞增殖，这些药剂在与医疗装置，如药物洗脱支架的联合可以通过不同的多种机理向下调节平滑肌细胞和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)而加强相互的抗再狭窄活性。由曲古柳菌素A对雷帕霉素抗增殖活性的增强可以解释为血管损伤后对血管再生过程和其它血管外科手术过程的抗再狭窄功效的增强，及对每种要完成抗再狭窄效果的药剂所需要的量的减少。
曲古柳菌素A可以附着于任何这里所描述医疗装置上，可以使用任何这里所描述的技术和材料。例如，曲古柳菌素A可以附着在支架上，有或没有聚合物，或经基于导管的释放系统局部释放。曲古柳菌素A可以基本上通过局部血管施用依靠大体上完全有效阻断人冠状动脉平滑肌细胞增殖而阻止新内膜的形成。雷帕霉素和曲古柳菌素A以及药理学分类中的其它药剂的联合，表示一种新的治疗组合，可以比单独使用雷帕霉素更有效地抑制再狭窄/新内膜增厚。另外，与雷帕霉素和曲古柳菌素A简单加和效果相比，不同剂量的联合会导致新内膜生长抑制效果的附加增益。雷帕霉素和曲古柳菌素A的联合可以有效地用于心血管疾病，如脆性动脉粥样硬化斑块。
在另一个示范性具体实施方式中，雷帕霉素可以用于与霉酚酸联合应用。类似于雷帕霉素，霉酚酸是一种抗生素，一种抗炎和免疫抑制剂。如前所述的雷帕霉素作用在于通过抑制雷帕霉素的哺乳动物标靶阻止细胞周期的G1期细胞而降低淋巴细胞增殖。雷帕霉素在其哺乳动物标靶下游效果随后阻止与蛋白激酶有关的细胞周期的活性。相反，霉酚酸通过肌苷单磷酸脱氢酶，一种嘌呤生物合成必需的酶，抑制在细胞周期的S期来抑制免疫细胞增殖。除了它们的免疫抑制和抗炎作用，雷帕霉素和霉酚酸都是人冠状动脉平滑肌细胞增殖的抑制剂。
由于雷帕霉素和霉酚酸以不同分子机理在不同的细胞周期阶段影响细胞增殖，这些药剂在与药物洗脱支架或任何其它这里所述的医疗装置联合时能够强可能通过不同的机理减量调节平滑肌和免疫细胞增殖而加强彼此的抗再狭窄活性。
参照附图52，在图解中说明，雷帕霉素和各种浓度的霉酚酸在非同步培养的用2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性。多重曲线表示各种浓度的霉酚酸，浓度范围为0-1000毫微摩尔。在附图52中看到，向用雷帕霉素处理的细胞中加入霉酚酸导致抗增殖的雷帕霉素剂量响应曲线向左向上移动，显示霉酚酸可增强雷帕霉素在冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性。在培养的冠状动脉平滑肌细胞中观察到的增强优选解释为增强血管损伤后的抗再狭窄功效，和降低为达到所希望的抗再狭窄效果所需的药剂的量。
附图53图解表示在猪药代动力学研究中，在体内雷帕霉素从雷帕霉素、霉酚酸和聚合物的联合中释放的动力学。在该研究中，雷帕霉素和霉酚酸结合在EVA/BMA聚合物基底膜。基底膜的总重量为600微克，雷帕霉素和霉酚酸含基底膜(180微克的雷帕霉素，180微克的霉酚酸和240微克的EVA/BMA)总重量的30％。曲线5302表示在没有使用顶部涂层时雷帕霉素从基底膜中释放。曲线5304表示当100微克BMA顶部涂层使用时雷帕霉素从基底膜中释放。曲线5306表示当200微克BMA顶部涂层使用时雷帕霉素从基底膜中释放。BMA顶部涂层会减缓雷帕霉素从基底膜中释放，因此提供了更多药物控制释放的机理。
附图54图解表示在猪药代动力学研究中，在体内霉酚酸从雷帕霉素、霉酚酸和聚合物的联合中释放的动力学。在该研究中，雷帕霉素和霉酚酸结合在EVA/BMA聚合物基底膜。基底膜的总重量为600微克，雷帕霉素和霉酚酸含基底膜(180微克的雷帕霉素，180微克的霉酚酸和240微克的EVA/BMA)总重量的30％。曲线5402表示在没有使用顶部涂层时霉酚酸从基底膜中释放。曲线5404表示当100微克BMA顶部涂层使用时霉酚酸从基底膜中释放。曲线5406表示当200微克BMA顶部涂层使用时霉酚酸从基底膜中释放。BMA顶部涂层会减缓霉酚酸从基底膜中释放，因此提供了更多药物控制释放的机理。但是，比起雷帕霉素，霉酚酸洗脱在更短的时间内更完全。
附图55图解表示在体外雷帕霉素从雷帕霉素和霉酚酸的联合中释放的动力学。在该研究中，雷帕霉素和霉酚酸结合在EVA/BMA聚合物基底膜。基底膜的总重量为600微克，雷帕霉素和霉酚酸含基底膜(180微克的雷帕霉素，180微克的霉酚酸和240微克的EVA/BMA)总重量的30％。体外检测每个涂层方案进行两次。曲线5502表示在没有使用顶部涂层时雷帕霉素从基底膜中释放。曲线5504表示当100微克BMA顶部涂层使用时雷帕霉素从基底膜中释放。曲线5506表示当200微克BMA顶部涂层使用时雷帕霉素从基底膜中释放。在体外检测中，BMA顶部涂层会减缓雷帕霉素从基底膜中释放，然而释放速率比体内检测要快。
附图56图解表示在猪药代动力学研究中，在体内雷帕霉素和霉酚酸二者的释放动力学。在该研究中，雷帕霉素和霉酚酸结合在带有PVDF顶部涂层的PVDF聚合物基底膜。基底膜的总重量为600微克，雷帕霉素和霉酚酸同等地含基底膜总重量的2/3。顶部涂层为200微克。曲线5602表示霉酚酸的释放率，曲线5604表示雷帕霉素的释放率。如同容易从附图中看到的，雷帕霉素的释放率要小于霉酚酸的，与EVA/BMA基底膜和BMA顶部涂层观察到的结果一致。但是，带有BMA顶部涂层的EVA/BMA基底膜显示减缓释放率，因此提供了比带有PVDF顶部涂层的PVDF基底膜更好控制的释放率或洗脱率。
在另一个示范性具体实施方式中，雷帕霉素可以用于与克拉屈滨联合应用。克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷或2-CdA)是嘌呤核苷腺苷的2-氯-2’脱氧衍生物。克拉屈滨是腺苷脱氨基酶降解的抑制剂，所述腺苷脱氨基酶是两种血管内腺嘌呤核苷酸调控酶中的一种，在多种细胞中都有发现。其它酶，5’核苷酸酶，以不同的量存在于不同细胞类型中(Carson等人，1983)。在最初的由细胞内酶，脱氧胞苷激酶作用的磷酸化作用得到单磷酸盐衍生物后，2-CdA转化为5’-三磷酸盐(2-CdATP)，积累至正常dATP水平的50倍。这样，在如白细胞的细胞中，其中含有高比例(>0.04)的脱氧胞苷激酶比5’-核苷酸酶，2-CdA和其随后的代谢物会积累至药理学浓度(Carson等人，1983)。这样高的核苷三磷酸已知能在快速分化细胞中抑制核糖核苷酸还原酶，这样就防止了DNA合成所需要的脱氧核苷酸的合成。
在静息细胞中，2-CdATP结合在DNA中，导致单链中断。DNA的中断导致聚(ADP核糖)聚合酶的激活，会导致NAD、ATP的消除和细胞代谢的中断(Carson等人，1986；Seto等人，1985)。Ca2+/Mg2+依赖性内切核酸酶的进一步的激活导致损伤DNA分裂成碎片，导致细胞程序性死亡(细胞凋亡)。这样，2-CdA会对休眠细胞和分化细胞都产生毒素(Beutler，1992)。克拉屈滨显示在其它已知在炎症伴随再狭窄的过程中起作用的细胞中有活性。另外，数据证明克拉屈滨还具有抑制平滑肌细胞增殖的能力，是以前所不知道的克拉屈滨的功能(参见克拉屈滨的实施例)。因此，克拉屈滨可以具有独特的治疗功能谱，包括防止已知会引起动脉损伤和炎症的白细胞积累，和防止血管成形术和支架植入引起的平滑肌细胞增生。
克拉屈滨实施例
为评估克拉屈滨防止增殖的能力，人的平滑肌细胞或内皮细胞(Clonetic，Walkersville，MD)以每个孔密度为2000个/cm2(大约3600个/孔)的12个孔板中育种，用1.5ml含有5％胎牛血清(FCS)的生长介质中培养。24小时后，更换生长介质，将含有10ng/ml血小板衍生的生长因子AB(PDGFAB；LIFE Technologies)的新鲜介质，以及各种浓度的克拉屈滨(0.001-10000nM)加入到三份的孔中。三天后介质用新鲜的含克拉屈滨的介质替换。在第六天，通过胰蛋白作用产生细胞悬液，轻微离心进行细胞分离，然后应用诺依博尔氏(Neubauer)血细胞计量系统进行人工计数。细胞生存能力通过台盼蓝分离术进行评估。
表7提供了培养的各种检测浓度的克拉屈滨在培养的人平滑肌细胞和内皮细胞中的抑制百分数。克拉屈滨在该模型系统中产生浓度相关的平滑肌细胞和内皮细胞增殖的减少。对平滑肌细胞和内皮细胞生长抑制的IC50值(需要产生载体处理的细胞计数50％增殖的减少的浓度)分别为23毫微摩尔和40毫微摩尔。克拉屈滨作为平滑肌细胞抑制剂的能力大约是作为皮内细胞抑制剂的两倍。两个IC50值都在报导的克拉屈滨对人单核细胞(Carrera等人，J.Clin.Invest.86：1480-1488，1990)和正常骨髓、淋巴细胞和成淋巴细胞系(Carson，D.A.等人，Blood 62：737-743，1983)的抑制浓度范围内。这样，已知有效地抑制外周白血病血细胞和骨髓细胞增殖的克拉屈滨浓度也能有效地抑制血管平滑肌细胞和内皮细胞的增殖。克拉屈滨因此可以治疗性地应用于抑制伴随支架植入的内膜的平滑肌细胞增殖。
表7用克拉屈滨对人血管细胞增殖的抑制
克拉屈滨(nM)
Figure A200810177829D00651
各值代表PDGF刺激的在细胞计数中增加的％。每个％是三组测定的均值。SMC，平滑肌细胞；EC，内皮细胞。
克拉屈滨或2-氯脱氧腺苷是嘌呤抗代谢前药，是经过细胞内磷酸化作用并与增生细胞DNA结合。这导致DNA链中断和DNA合成的抑制。克拉屈滨能够在G1/S期的分界面抑制细胞。这样克拉屈滨可以抑制血管平滑肌细胞增殖和抑制血管再生过程中的炎症细胞功能。
附图58在图解中说明，克拉屈滨在非同步培养的用2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性。如所说明，克拉屈滨完全抑制人的冠状动脉平滑肌细胞增殖并具有抗增殖IC50值为大约241毫微摩尔。因此局部释放的克拉屈滨本身在血管损伤后可以基本上抑制新内膜的形成。
由于雷帕霉素和克拉屈滨通过不同分子机理影响不同细胞周期阶段的细胞增殖，这些药剂在联合应用在本文所述的药物洗脱支架或任何其它医疗装置中时，可以通过不同机理对平滑肌细胞和免疫细胞增殖减量调节而增强彼此的抗再狭窄活性。在非同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞研究中，向用雷帕霉素处理的细胞中加入克拉屈滨导致抗增殖的雷帕霉素剂量响应曲线向左向上移动(如以下详细所述)，显示克拉屈滨可增强雷帕霉素在冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性。雷帕霉素和克拉屈滨的联合可用于增强血管损伤后的抗再狭窄功效，和降低为达到所希望的抗再狭窄效果所需的药剂的量。该联合可以特别适合那些对单一药物治疗如雷帕霉素或紫杉醇涂层的支架产生抗力的患者亚人群。
参照附图57，在图解中说明，雷帕霉素和各种浓度的克拉屈滨在非同步培养的用2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性。多重曲线表示各种浓度的克拉屈滨，浓度范围为0-900毫微摩尔。在附图57中看到，向用雷帕霉素处理的细胞中加入克拉屈滨会增加单独使用雷帕霉素的抑制百分数。曲线5702表示仅用雷帕霉素的反应。曲线5704表示雷帕霉素与56.25毫微摩尔浓度的克拉屈滨联合的反应。曲线5706表示雷帕霉素与112.5毫微摩尔浓度的克拉屈滨联合的反应。曲线5708表示雷帕霉素与225毫微摩尔浓度的克拉屈滨联合的反应。曲线5710表示雷帕霉素与450毫微摩尔浓度的克拉屈滨联合的反应。曲线5712表示雷帕霉素与900毫微摩尔浓度的克拉屈滨联合的反应。如所说明，抑制百分数基本上随克拉屈滨剂量的增加而增加。
附图59图解表示在体外克拉屈滨在室温下25％乙醇/水释放介质中从非灭菌包有PVDF/HFP基底膜的克拉屈滨涂层中释放的动力学。该基底膜含有比例为PVDF/HFP(85/15)和克拉屈滨。克拉屈滨为基底膜的30％。顶部涂层也含有85/15比例的PVDF和HFP，但不含克拉屈滨。曲线5902表示在基底膜重量为600微克(180微克的克拉屈滨)的克拉屈滨的释放动力学。曲线5904表示在基底膜重量为1800微克(540微克的克拉屈滨)的克拉屈滨的释放动力学。曲线5906表示在基底膜重量为600微克(180微克的克拉屈滨)和顶部涂层为100微克的克拉屈滨的释放动力学。曲线5908在基底膜重量为1800微克(540微克的克拉屈滨)和顶部涂层为300微克的克拉屈滨的释放动力学。曲线5910表示在基底膜重量为600微克(180微克的克拉屈滨)和顶部涂层为300微克的克拉屈滨的释放动力学。从这些曲线中可以看出，顶部涂层重量或厚度的增加会减缓克拉屈滨从涂层中的释放速度。
附图60图解表示在体外室温下25％乙醇/水释放介质中克拉屈滨从灭菌的PVDF/HFP涂层中释放的动力学。曲线6002表示无顶部涂层的释放动力学，和曲线6004表示在有顶部涂层下的释放动力学。从附图中看出，三倍量的顶部涂层导致克拉屈滨释放速度的大幅下降。
附图61图解表示在体内克拉屈滨从植入Yorkshire猪的得自Cordis公司的Bx 支架的聚合物涂层上的释放动力学。基底膜包括比例为85/15的PVDF和HFP，和克拉屈滨，总重量1800微克(克拉屈滨为基底膜的30％)。顶部涂层含有85/15比例的PVDF和HFP，但不含克拉屈滨。顶部涂层的总重量为300微克。如曲线6102所示，在五天后，克拉屈滨洗脱水平是显著的。
附图62图解表示在猪药代动力学研究中，在体内雷帕霉素从雷帕霉素、克拉屈滨和聚合物的联合中释放的动力学。在该研究中，雷帕霉素和克拉屈滨结合在EVA/BMA(50/50)聚合物基底膜。该基底膜应用在Bx 支架上并植入Yorkshire猪体内。曲线6202表示在基底膜重量为600微克，包含180微克的雷帕霉素，180微克的克拉屈滨和240微克的EVA/BMA，其中BMA顶部涂层为200微克的雷帕霉素的释放动力学。曲线6204表示在基底膜重量为600微克，包含120微克的雷帕霉素，120微克的克拉屈滨和360微克的EVA/BMA，其中BMA顶部涂层为200微克的雷帕霉素的释放动力学。曲线6206表示在基底膜重量为600微克，包含180微克的雷帕霉素，90微克的克拉屈滨和300微克的EVA/BMA，其中BMA顶部涂层为200微克的雷帕霉素的释放动力学。雷帕霉素从聚合物涂层的释放速度彼此基本上相似。
附图63图解表示在猪药代动力学研究中，在体内克拉屈滨从雷帕霉素、克拉屈滨和聚合物的联合中释放的动力学。在该研究中，雷帕霉素和克拉屈滨结合在EVA/BMA聚合物基底膜。该基底膜应用在Bx 
Figure A200810177829D00673
支架上并植入Yorkshire猪体内。曲线6302表示在基底膜重量为600微克，包含180微克的雷帕霉素，180微克的克拉屈滨和240微克的EVA/BMA，其中BMA顶部涂层为200微克的克拉屈滨的释放动力学。曲线6304表示在基底膜重量为600微克，包含120微克的雷帕霉素，120微克的克拉屈滨和360微克的EVA/BMA，其中BMA顶部涂层为200微克的克拉屈滨的释放动力学。曲线6306表示在基底膜重量为600微克，包含180微克的雷帕霉素，90微克的克拉屈滨和300微克的EVA/BMA，其中BMA顶部涂层为200微克的克拉屈滨的释放动力学。曲线6308表示在基底膜重量为600微克，不含雷帕霉素，180微克的克拉屈滨和400微克的EVA/BMA，其中BMA顶部涂层200微克的克拉屈滨的释放动力学。如附图63的说明，显示部分程度的从聚合物支架涂层洗脱的可控制的克拉屈滨。但是，一般的结论是克拉屈滨洗脱比雷帕霉素要快，如附图62的结果对照。通常，不考虑药剂本身，顶部涂层越厚或越重，洗脱速度越慢。
在另一个示范性具体实施方式中，托泊替康与雷帕霉素的联合可以用于防止血管损伤后的再狭窄。雷帕霉素可以通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶阻止细胞周期的G1期细胞而减少淋巴细胞和平滑肌细胞的增殖。雷帕霉素在其哺乳动物标靶下游效果随后阻止与蛋白激酶有关的细胞周期的活性。托泊替康是一种喜树碱的类似物，通过抑制拓朴异构酶I抑制DNA合成。该抑制导致DNA双链中断的积累和细胞在细胞周期S期分化的停止。托泊替康显示可以抑制人冠状动脉平滑肌细胞的增殖(Brehm等人，2000)。
喜树碱是一种发现于中国喜树树和亚洲假柴龙(nothapodytes)树的树皮的基于喹啉的生物碱。喜树碱、氨基喜树碱、苦龙苷(amerogentin)、CPT-11(伊立替康)、DX-8951f和托泊替康都是DNA拓朴异构酶I的抑制剂。托泊替康、依立替康和喜树碱属于通常的抗肿瘤的药物或药剂，并用于治疗各种类型的癌症，包括卵巢癌和某些类型的肺癌。喜树碱特别有利于局部释放，是因为它的高脂溶性和低水溶性。低水溶性利于保持药物在释放部位附近较长的活性时间，可能覆盖更多的循环周期的细胞。高脂溶性会导致药物通过细胞脂质膜的增加的渗透性，产生更高的效能。
由于雷帕霉素和托泊替康(和其类似物喜树碱和依立替康)通过不同分子机理影响不同细胞周期阶段的细胞增殖，这些药剂在联合应用在本文所述的药物洗脱支架或任何其它医疗装置中时，可以通过不同机理对平滑肌细胞和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)减量调节而相互增强抗再狭窄活性。在同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞研究中，向用雷帕霉素处理的细胞中加入托泊替康导致抗增殖的雷帕霉素剂量响应曲线向左向上移动，如下详述，显示托泊替康并扩展为其它拓朴异构酶I抑制剂类药剂，可增强雷帕霉素在冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性。雷帕霉素和托泊替康的联合可用于增强血管损伤后的抗再狭窄功效，和降低为达到所希望的抗再狭窄效果所需的药剂的量。该联合可以特别适合那些对单一药物治疗如雷帕霉素或紫杉醇涂层的支架产生抗力的患者亚人群。
参照附图64，在图解中说明，雷帕霉素和各种浓度的托泊替康在同步培养的用2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性。多重曲线表示各种浓度的托泊替康，浓度范围为0-300毫微摩尔。托泊替康发现在分离的高达1毫微摩尔浓度的活性测量中是无细胞毒的。在附图64中看到，向用雷帕霉素处理的细胞中加入托泊替康会增加单独使用雷帕霉素的抑制百分数。曲线6402表示仅用雷帕霉素的反应。曲线6404表示雷帕霉素与18.8毫微摩尔浓度的托泊替康联合的反应。曲线6406表示雷帕霉素与37.5毫微摩尔浓度的托泊替康联合的反应。曲线6408表示雷帕霉素与75毫微摩尔浓度的托泊替康联合的反应。曲线6410表示雷帕霉素与150毫微摩尔浓度的托泊替康联合的反应。曲线6412表示雷帕霉素与300毫微摩尔浓度的托泊替康联合的反应。
雷帕霉素与托泊替康及其它拓朴异构酶I抑制剂的联合可以提供比单独使用雷帕霉素更有效的对抗再狭窄/新内膜增厚的新组合。不同剂量的雷帕霉素和托泊替康及其它拓朴异构酶I抑制剂，会导致比雷帕霉素和托泊替康简单叠加的额外增益的新内膜生长抑制作用。另外，托泊替康及其它拓朴异构酶I抑制剂的联合对于治疗其它心血管疾病如脆性动脉粥样硬化斑块是有效的。
雷帕霉素与托泊替康及其它拓朴异构酶I抑制剂的联合可以通过任何方式包括支架和导管释放至目标组织中。药物的联合释放可以按不同剂量比例以达到所希望的效果，并如随后更详细的解释，每种药物可以以不同水平装载于聚合物基质中。
在另一个示范性具体实施方式中，依托泊苷与雷帕霉素的联合可以用于防止血管损伤后的再狭窄。雷帕霉素可以通过在哺乳动物要抑制的靶细胞，在细胞周期的G1期抑制减少淋巴细胞和平滑肌细胞的增殖。雷帕霉素在其哺乳动物标靶下游效果随后阻止与蛋白激酶有关的细胞周期的活性。依托泊苷是一种鬼臼毒素的细胞抑制糖苷衍生物，通过抑制拓朴异构酶II的抑制作用抑制DNA合成。该抑制导致DNA链中断和细胞在细胞周期G2/M期的积累，G2/M点的不良调节和随后的编程性细胞死亡。
鬼臼毒素(普达非洛)及其衍生物，依托泊苷和鬼臼噻吩苷，都是细胞增殖抑制(抗有丝分裂)糖苷。普达非洛是一种鬼臼盾叶的提取物。增殖细胞特别易受普达非洛的伤害。依托泊苷用于治疗睾丸癌、肺癌和其它类型的癌症。依托泊苷和鬼臼噻吩苷都能在两个特别的位置阻碍细胞周期。依托泊苷和鬼臼噻吩苷阻断DNA复制的起始至分化的末期之间的阶段，并且还阻碍DNA的复制。
由于雷帕霉素和依托泊苷通过不同分子机理影响不同细胞周期阶段的细胞增殖，这些药剂在联合应用在本文所述的药物洗脱支架或任何其它医疗装置中时，可以通过不同机理对平滑肌细胞和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)减量调节而相互增强抗再狭窄活性。在非同步培养的人冠状动脉平滑肌细胞研究中，向用雷帕霉素处理的细胞中加入依托泊苷导致抗增殖的雷帕霉素剂量响应曲线向左向上移动，如下详细说明，显示依托泊苷并扩展为其它拓朴异构酶II抑制剂类药剂可增强雷帕霉素在冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性。雷帕霉素和依托泊苷的联合可用于增强血管损伤后的抗再狭窄功效，和降低为达到所希望的抗再狭窄效果所需的药剂的量。该联合可以特别适合那些对单一药物治疗如雷帕霉素或紫杉醇涂层的支架产生抗力的患者亚人群。
参照附图65，在图解中说明，雷帕霉素和各种浓度的依托泊苷在同步培养的用2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性。多重曲线表示各种浓度的依托泊苷，浓度范围为0-800毫微摩尔。依托泊苷发现在分离的高达10毫微摩尔浓度的活性测量中是无细胞毒的。在附图65中看到，向用雷帕霉素处理的细胞中加入依托泊苷会增加单独使用雷帕霉素的抑制百分数。曲线6502表示仅用雷帕霉素的反应。曲线6504表示雷帕霉素与255.7毫微摩尔浓度的依托泊苷联合的反应。曲线6506表示雷帕霉素与340.04毫微摩尔浓度的依托泊苷联合的反应。曲线6508表示雷帕霉素与452.3毫微摩尔浓度的依托泊苷联合的反应。曲线6510表示雷帕霉素与601.5毫微摩尔浓度的依托泊苷联合的反应。曲线6512表示雷帕霉素与800毫微摩尔浓度的依托泊苷联合的反应。
雷帕霉素与依托泊苷及其它细胞增殖抑制糖苷，包括鬼臼毒素、其衍生物和鬼臼噻吩苷的联合可以提供比单独使用雷帕霉素更有效的对抗再狭窄/新内膜增厚的新组合。不同剂量的雷帕霉素和依托泊苷及其它细胞增殖抑制糖苷，包括鬼臼毒素、其衍生物和鬼臼噻吩苷，会导致比雷帕霉素和托泊替康简单叠加的额外增益的新内膜生长抑制作用。另外，依托泊苷及其它细胞增殖抑制糖苷，包括鬼臼毒素、其衍生物和鬼臼噻吩苷的联合对于治疗其它心血管疾病如脆性动脉粥样硬化斑块是有效的。
雷帕霉素和依托泊苷及其它细胞增殖抑制糖苷，包括鬼臼毒素、其衍生物和鬼臼噻吩苷的联合可以通过任何方式包括支架和导管释放至目标组织中。药物的联合释放可以按不同剂量比例以达到所希望的效果，并如随后更详细的解释，每种药物可以以不同水平装载于聚合物基质中。
在另一个示范性具体实施方式中，Panzem
Figure A200810177829D0071152000QIETU
可以单独或与雷帕霉素联合可以用于防止血管损伤后的再狭窄。雷帕霉素或西罗莫司可以通过抑制哺乳动物的雷帕霉素靶细胞(mTOR)阻止细胞周期的G1期的细胞，减少淋巴细胞和平滑肌细胞的增殖。雷帕霉素或西罗莫司显示出在使用药物洗脱支架的血管成形术中出色的抗再狭窄效果。在最近的临床实验中，得自Cordis公司的含有聚合涂层中的雷帕霉素或西罗莫司的C 
Figure A200810177829D00711
支架，一致地证明比裸金属支架在植入后更优秀的抗再狭窄效果。虽然局部从药物洗脱支架或其它医疗装置释放的雷帕霉素能有效地减少再狭窄，进一步的对新内膜增生的减少对患者人群是有益的。这样，雷帕霉素和另一种药剂，如另一种抗增殖药剂的联合从支架或其它医疗装置上释放会进一步减少包括响应血管损伤次级过程的纤维增殖血管反应。
Figure A200810177829D00712
或2-甲氧基雌二醇(2ME2)，是一种天然内源性雌激素代谢产物。它的许多性质提供较宽的治疗多种病症的药物释放制剂的应用范围。
Figure A200810177829D00721
显示具有对乳癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤患者的抗癌活性。
Figure A200810177829D00722
是雌激素代谢的副产物，通常在体内以很少的量存在。但是
Figure A200810177829D00723
的作用并不像是激素。
Figure A200810177829D00724
是一种有力的血管生成抑制剂，这使得它抗肿瘤非常有效。
Figure A200810177829D00725
抑制供应肿瘤细胞氧和营养的新血管的形成。
Figure A200810177829D00726
还显示具有许多直接和间接的抗骨髓瘤的效果，如上简述。
如上所述，
Figure A200810177829D00727
2-甲氧基雌二醇(2ME2)或甲氧基-β-雌二醇，是一种雌激素代谢产物，目前在临床上对多种肿瘤学病症进行评估。
Figure A200810177829D00728
具有抗血管生成的活性，能阻断血管内皮生长因子的生成和直接抑制多种肿瘤细胞类型的生长。
Figure A200810177829D00729
还对骨髓瘤细胞有编程死亡的能力(程序性细胞死亡)。发现可向上调节DR-5受体(TNF受体家族)数量以响应TRAIL-介导的编程性细胞死亡(AACR，2003)，并具有微管稳定特性和减少缺氧诱导因子-1(AACR，2003)。另外，如下详述，
Figure A200810177829D007211
减少人冠状动脉平滑肌细胞增殖，而没有消极影响冠状动脉平滑肌细胞的生存。
参照附图66，在图解中说明，
Figure A200810177829D007212
在同步培养的用2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性。如曲线6600所说明，
Figure A200810177829D007213
是在体外非常有效的人冠状动脉平滑肌细胞增殖抑制剂。参照附图67，在图解中说明，雷帕霉素或西罗莫司在同步培养的用2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性。对比曲线6700和曲线6600可以看到，两种药剂在体外研究中都是有效的。
由于雷帕霉素或西罗莫司和或其它雌激素受体调节剂通过不同分子机理抑制细胞增殖，这些药剂在联合应用在本文所述的药物洗脱支架或任何其它医疗装置中时，可以通过不同机理对平滑肌细胞和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)减量调节而相互增强抗再狭窄活性。附图68说明了
Figure A200810177829D007215
对雷帕霉素在抗冠状动脉平滑肌细胞增殖的增强作用。该
Figure A200810177829D007216
和相关化合物对雷帕霉素抗增殖活性的增强作用可以解释成对血管损伤后在血管成形术和其它血管外科手术过程后的抗再狭窄功效的增强，和降低为达到所希望的抗再狭窄效果所需的药剂的量。另外，
Figure A200810177829D007217
和相关化合物的局部施用，单独或与雷帕霉素联合，具有治疗脆性斑块的治疗作用。
参照附图68，在图解中说明，雷帕霉素和各种浓度的
Figure A200810177829D00731
在同步培养的用2％胎牛血清刺激的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖活性。多重曲线表示各种浓度的
Figure A200810177829D00732
浓度范围为0-100微摩尔。在附图68中看到，向用雷帕霉素处理的细胞中加入
Figure A200810177829D00733
会增加单独使用雷帕霉素的抑制百分数。曲线6802表示仅用雷帕霉素的反应。曲线6804表示雷帕霉素与0.813微摩尔浓度的
Figure A200810177829D00734
联合的反应。曲线6806表示雷帕霉素与2.71微摩尔浓度的联合的反应。曲线6808表示雷帕霉素与9.018微摩尔浓度的联合的反应。曲线6810表示雷帕霉素与30.03微摩尔浓度的
Figure A200810177829D00737
联合的反应。曲线6812表示雷帕霉素与100微摩尔浓度的
Figure A200810177829D00738
联合的反应。
体外细胞毒检测或分析可被用于确定药物、药剂和/或化合物是否可能有毒及毒性水平。本质上说，体外细胞毒检测确定药物引起直接细胞损伤的急性坏死作用。这些分析后面的观点是毒性化学药品影响基本上所有细胞的基本功能。一般地，一个对照品用于确定毒性基线。有多种不同的分析方法可以使用。在本发明中，使用的毒性分析是基于细胞代谢活性的检测。代谢活性的减弱是细胞损伤的反应。能检测代谢功能的测试经MTS代谢测定细胞ATP水平或线粒体活性。附图69图解说明了
Figure A200810177829D00739
的MTS分析结果。正如所述，
Figure A200810177829D007310
的测定浓度范围从6.6至30000.00毫微摩尔，在没有显著变动的细胞毒性。分析结果表明
Figure A200810177829D007311
浓度高达30000.00毫微摩尔下不降低人冠状动脉平滑肌细胞的存活。
附图70图解表示在体外雷帕霉素或西罗莫司从雷帕霉素和
Figure A200810177829D007312
的联合中释放的动力学。在该研究中，雷帕霉素和结合在聚合物涂层的不同层中。在该研究中，Bx 
Figure A200810177829D007314
支架涂层中是400微克的内层和300微克的外层。内层包括45％的
Figure A200810177829D007315
和55％的EVA/BMA(50/50)。外层包括40％的雷帕霉素和60％的EVA/BMA(50/50)。在该研究中没有仅含聚合物的顶部涂层。曲线7000说明雷帕霉素从联合中的释放动力学。
附图71图解说明体外
Figure A200810177829D00741
从雷帕霉素或西罗莫司和
Figure A200810177829D00742
的联合中的释放动力学。在该研究中，雷帕霉素和
Figure A200810177829D00743
结合在聚合物涂层的不同层中。在该研究中，Bx 
Figure A200810177829D00744
支架涂层中是400微克的内层和300微克的外层。内层包括45％的
Figure A200810177829D00745
和55％的EVA/BMA(50/50)。外层包括40％的雷帕霉素和60％的EVA/BMA(50/50)。在该研究中没有仅含聚合物的顶部涂层。曲线7000说明
Figure A200810177829D00746
从涂层中的释放动力学。比较附图70和71可以看出，雷帕霉素洗脱在检测条件下比
Figure A200810177829D00747
要慢。
在另一个示范性具体实施方式中，雷帕霉素可以与西洛他唑联合应用。西洛他唑{6[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮}是一种III型(环状GMP-抑制的)磷酸二酯酶抑制剂并具有抗血小板和血管舒张特性。西洛他唑最初是作为选择性环核苷酸磷酸二酯酶3抑制剂。希望磷酸二酯酶3对血小板和血管平滑肌细胞的抑制作用能够提供抗血小板和血管舒张效果；然而，最近的临床研究证明西洛他唑还具有通过各种细胞抑制腺苷摄取的能力，一种辨别西洛他唑不同于其它磷酸二酯酶3抑制剂，如米利酮的特性。因此，西洛他唑显示具有独特的基于许多新的活性机理的抗血栓和血管舒张特性。
研究还表明西洛他唑在植入支架后降低再狭窄的功效，参见例如MatsutaniM.，Ueda H等人，“Effect of cilostazol in preventing restenosis after percutaneoustransluminal coronary angioplasty，Am.J.Cardiol 1997，79：1097-1099，KunishimaT.，Musha H.，Eto F.，等人：A randomized trial of aspirin versus cilostazol therapy aftersuccessful coronary stent implantation，Clin Thor 1997，19：1058-1066，和TsuchikaneE.Fukuhara A.，Kobayashi T.，等人：Impact of cilostazol on restenosis afterpercutaneous coronary balloon angioplasty，Circulation 1999，100：21-26。
根据本发明，西洛他唑为从医疗装置或涂层的医疗装置上持续释放以减少在医疗装置表面上的血小板沉积和血栓形成而可以配制使用。如这里所述，这样的医疗装置包括任何短期和长期的与血液如心血管固定接触的植入物、外周和颅内血管支架。可选择的，西洛他唑可以与雷帕霉素或其它抗再狭窄药剂联合掺入在适当的聚合物涂层或基质中。
西洛他唑的结合和随后的从医疗装置或医疗装置涂层上持续释放优选减少医疗装置表面上的血小板沉积和血栓形成。如上所述，有临床前和临床证据表明西洛他唑还部分因其血管舒张活性而具有抗再狭窄和效果。因此，西洛他唑在至少两个方面对接触血液的装置如药物洗脱支架是有效的。因此，西洛他唑与包括雷帕霉素如西罗莫司、其类似物、衍生物、同类物和偶合物，或紫杉醇和其类似物、衍生物、同类物和偶合物的另一种抗再狭窄药剂的联合可以用于局部治疗心血管疾病和减少在医疗装置表面的血小板沉积和血栓形成。虽然描述是关于支架的，但重要的是关注该示范性具体实施方式所描述的药物联合可以用于任何医疗装置，其中一些在本文中有描述。
附图75说明的是第一个示范性的西洛他唑和雷帕霉素在支架上联合的配置。在该示范性具体实施方式中，支架是得自Cordis公司的Bx Velocity
Figure A200810177829D0071152000QIETU
支架。在该特定的配置中，支架7500是有三层的涂层。第一层或内层7502包括180微克(180μg)西罗莫司，等同于内层7502总重量的45％，和聚乙烯-共-乙酸乙烯及聚丁基异丁烯酸的共聚基质，EVA/BMA等同于内层7502总重量的55％。第二层或外层7504包括100微克(100μg)西洛他唑，等同于外层7504总重量的45％，和EVA/BMA共聚基质，等同于外层7504总重量的55％。第三层或扩散外层7506包括200微克(200μg)BMA。内容物回收范围是标定药物西罗莫司的85％和标定药物西洛他唑的98％。西洛他唑和西罗莫司的体外释放动力学在附图76中说明，并在随后更加详细的描述。
附图77说明的是第二个示范性的西洛他唑和雷帕霉素在支架上联合的配置。如上所述，支架是得自Cordis公司的Bx Velocity
Figure A200810177829D0071152000QIETU
支架。在该示范性具体实施方式中，支架7700是有三层的涂层。第一层或内层7702包括180微克(180μg)西罗莫司，等同于内层7702总重量的45％，和EVA/BMA共聚基质等同于内层7702总重量的55％。第二层或外层7704包括100微克(100μg)西洛他唑，等同于外层7704总重量的45％，和EVA/BMA共聚基质，等同于外层7704总重量的55％。第三层或扩散外层7706包括100微克(100μg)BMA。再一次地，内容物回收范围是标定药物西罗莫司的85％和标定药物西洛他唑的98％。西洛他唑和西罗莫司的体外释放动力学在附图78中说明，并在随后更加详细的描述。
对比附图76和78不难看出，西罗莫司和西洛他唑二者的释放速率都因BMA扩散外层的增厚而减慢了，即含BMA 200微克的慢于含100微克的。因此，额外的对两种药物洗脱的控制可以通过选择性使用这里所充分描述的扩散外层而达到。选择性扩散外层的使用包括厚度及其它特征，包括化学不相容性。
附图79说明的是第三个示范性的西洛他唑和雷帕霉素在支架上联合的配置。该配置在结构上与附图75的配置是一样的，除了西洛他唑的量减至50微克，同前述的示范性具体实施方式一样，存在支架7900和三个附加的涂层7902、7904和7906。而重量百分比保持不变。
以上三种配置的抗血栓效果在附图80中说明。附图80说明西罗莫司/西洛他唑联合的如上所述的涂层在体外牛血环路模型中的抗血栓形成特性。在体外牛血环路模型中，新鲜的牛血肝素化调整急性凝固时间(ACT)至大约200秒。血液中的血小板内容物使用铟111作标记。在该研究中，支架在硅酮管中展开，是血循环封闭系统的一部分。肝素化的血液在封闭的环路系统中通过循环泵进行循环。血凝块和栓块在支架表面渐渐形成并减缓了血液通过支架环路的流速。当流速减至50％的初始值或测定的支架若没有减低流速至50％时而达到90分钟，停止流动。在支架表面的放射性(In111)通过β计数器进行计数并且用对照单元标准化，在图表中设定为100％。较小的数值表示表面很少有血栓形成。所有三组西罗莫司/西洛他唑双重药物涂层对比没有附加西洛他唑化合物的对照药物洗脱支架，减少了支架表面的血小板沉积和血栓形成超过90％。柱图8002表示标准化为100％的对照药物洗脱支架。对照药物洗脱支架是
Figure A200810177829D00761
西罗莫司洗脱冠状支架，得自Cordis公司。柱图8004是用肝素涂层的支架，得自Cordis公司，商标名为在Bx 冠状支架的
Figure A200810177829D00763
柱图8006是关于附图75说明的结构配置的支架。柱图8008是关于附图77说明的结构配置的支架。柱图8010是关于附图79说明的结构配置的支架。从附图80中不难看出，西洛他唑显著降低血栓形成。
另一个履行涂层西洛他唑装置的血栓对抗临界参数是药物从涂层中释放的持续时间。特别有重要意义的是在装置植入后两周。在双重药物洗脱涂层的猪的药物洗脱PK研究中，西洛他唑和西罗莫司二者会从涂层中缓慢释放，形成持续药物释放模式。猪PK研究的目的是评估在给定的植入时间内药物洗脱支架的局部药代动力学。常规的三种支架在给定的时间点上植入到猪的三种不同的冠状动脉中，并且回收以进行总的药物回收分析。在预先设定的时间点回收支架，即在第1、3和8天。萃取支架，通过使用HPLC(高效液相色谱)分析总药物含量确定保留在支架上的药物量。在支架上最初的药物含量与给定时间后回收的药物含量的差异表示在这段时间内药物的释放量。药物向周围动脉组织的连续释放来防止新内膜的生长和冠状动脉的再狭窄。正常的图表示总药物释放百分数(％，y-轴)对植入时间(天，x-轴)。如附图81所说明，在植入第8天后两种药物保留大约80％。另外，两种药物以相似的速率释放，尽管它们各自的logP值和水溶性有相对较大的差异。曲线8102表示西洛他唑，而曲线8104表示西罗莫司。它们各自的体外释放模式在附图82中说明。相似于体内释放模式，正方形表示的西罗莫司和菱形表示的西洛他唑，释放速率相当低，仅有大约35％的药物释放。附图81和82分别表示根据附图83的配置体内和体外的从包被支架的释放速率，其中西罗莫司和西洛他唑在一个单层中，而不是在两个分离的层中。在该示范性配置中，支架8300涂层有两层。第一层8302包括西罗莫司、西洛他唑和EVA/BMA共聚物基质。第二层或扩散外层8304只包括BMA。更特别的是，在该具体实施方式中，第一层8302包括西罗莫司和西洛他唑的联合，占第一层8302总重量的45％，并EVA/BMA共聚物基质占第一层8302总重量的55％。扩散外层包括100微克的BMA。
附图84和85分别表示根据附图75的配置体内和体外的从涂层支架的释放速率。层中的双重药物洗脱涂层在同样的猪PK模型中与对比附图84和81容易看见的双重药物基底涂层相比，具有相对快的释放速率。在附图84中，曲线8402表示西洛他唑，而曲线8404表示西罗莫司。然而，两种药物的释放百分数在每个时间点上都是可比较的。各自的体外释放速率模式显示在附图84中，菱形表示西洛他唑，正方形表示西罗莫司。在基于双重药物涂层的对照中，两种药物的释放速率要快的多，在体内PK研究中反映出快速释放模式。因此，在单层中的药物联合表现出更高的超过洗脱速率的控制程度。
如上所述，雷帕霉素如西罗莫司和西洛他唑的联合比单独用药在降低平滑肌细胞增殖和迁移中更为有效。另外，如这里所示，西洛他唑从联合涂层中释放可以以持续形式控制，以达到支架表面或其它接触血液的医疗装置表面延长的抗血小板沉积和血栓形成。在涂层联合的西洛他唑的结合可以安置在西罗莫司单层内和西罗莫司层外的分离的层内。由于相对低的水溶解性，西洛他唑可以在支架或其它医疗装置展开后保留在体内的涂层中相对较长的时间。和在内层的西罗莫司相比相对在体外较慢的洗脱速度表明这样的一种可能性。西洛他唑是稳定的，可溶于常规有机溶剂，并和多种这里描述的涂层技术相容。关注西罗莫司和西洛他唑可以结合在非吸收性聚合基质或可吸收基质也是重要的。
在另一个示范性具体实施方式中，雷帕霉素可以与一类可抑制磷酸肌醇3-激酶的药剂联合应用。磷酸肌醇3-激酶(P13激酶)家族普遍在细胞中表达，它们的活化在细胞内信号传导中起重要的作用。该酶的活化剂包括多种细胞表面受体，特别是与酪氨酸激酶连接的那些。P13激酶催化薄膜肌醇类脂的磷酸化作用，不同家族的成员产生不同的脂质产物。这些产物中的两种，磷脂酰肌醇(3，4)-二磷酸酯[Ptdlns(3，4)P2]和磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸酯[Ptdlns(3，4，5)P3]，作为次级信使，可影响多种细胞过程和事件。
P13激酶首先是作为两种亚单元的异侧复合物而认识的：110kDa催化性亚单元(p110α)和85kDa调控亚单元(p85α)。自那以后，共识别出8种P13激酶。这些P13激酶根据它们亚单元结构和体外优选的底物的差异而分成三个主要的类别。p110α分在第一类，并基于体内的活性机理而进一步归类于1a类。两个其它在这组中的接近的成员是p110β和p110δ。p85接合亚单元具有两个SH2区域，允许P13激酶与酪氨酸激酶家族的细胞表面受体关联，且位激活该酶关键，虽然详细的机理还不清楚。
一旦P13激酶被激活，便产生可刺激多种不同细胞途径的脂质产物。许多这些途径被描述为1a组的许多不同的细胞亚型。显然观察到的响应P13激酶活化细胞效果是该酶下游目标的结果。例如，蛋白激酶B(PKB)或AKT，和相关的激酶，蛋白激酶A和C(PKA和PKC)，被由PDK1，一种由P13激酶活化的酶催化的两种磷酸化作用事件所活化。
联系P13激酶功能与细胞增殖和炎症状的许多观察指出P13激酶抑制剂的治疗作用。在肿瘤学领域，结果显示P13激酶的p110α亚单元在卵巢肿瘤中被放大(L.Shayesteh等人，Nature Genetics(1999)21：99-102)。进一步的研究也显示P13激酶活性在卵巢癌细胞系中升高，并已知用P13激酶抑制剂LY294002的治疗降低增殖和升高的程序性死亡。这些研究表明P13是一种致癌基因，在卵巢癌中扮演重要角色。
中枢神经系统的恶性肿瘤，恶性胶质细胞瘤，对化疗和放射治疗是高度对抗的(S.A.Leibel等人，J Neurosurg(1987)66：1-22)。P13激酶信号传导途径抑制细胞因子退行和细胞从细胞外基质脱离诱导的编程性细胞死亡(T.F.Franke等人，Cell(1997)88：435-37)。D.Haas-Kogan等人，CurrBiol(1998)8：1195-98证实了恶性胶质瘤细胞与初级人星形胶质细胞相反，具有高的PKB/AKT活性，以及高的由P13激酶活性产生的脂质第二信使水平。添加已知的P13激酶抑制剂LY294002可降低脂质产物水平和消除恶性胶质瘤细胞的PKB/AKT活性。另外，有证据支持在这些细胞中P13激酶-PKB途径的错误调节。恶性胶质瘤细胞含有推定的3’磷脂磷酸酯酶PTEN的突变体复制品。该磷酸酯酶正常从脂质产物中去除磷酸酯基团，这样能够通过P13激酶途径调节信号。当野生型PTEN在肿瘤细胞中表达时，PKB/AKT活性就被去除了。这些试验表明在人恶性肿瘤细胞中PTEN具有调节P13激酶途径活性的作用。在进一步的工作中这些研究者还观察到PDK1的抑制能降低PKB/AKT的活性。这里所描述的PDK1是一种由P13激酶活化的蛋白激酶，并可能能够诱导导致PKB/AKT活性激活的事件。另外，在用反义寡核苷酸对抗PDK1处理后细胞存活大幅度降低。因此P13激酶途径抑制剂，包括P13激酶PDK1和PKB/AKT均是恶性胶质瘤介入治疗的可能目标。
另一个P13抑制剂介入治疗的可能区域是青少年单核粒细胞白血病。NF1基因编码神经纤维瘤蛋白，一种小的GTP酶Ras的GTP酶激活蛋白(“GTP”)。来自NF1-/-鼠的永生未成熟单核粒细胞已经生成，它通过Ras途径解除信号调节，包括P13激酶/PKB途径。这些细胞在用已知的P13激酶抑制剂，LY294002和渥曼青霉素培养时经历编程性细胞死亡，表明在细胞存活中蛋白的正常功效。
渥曼青霉素和其它P13激酶抑制剂抑制磷脂酰肌醇3-激酶(P13激酶)-FKBP-雷帕霉素相关蛋白(FRAP)的信号传导途径。P13激酶通过生长因子和激素激活来传达细胞增殖和存活信号。在激活中，P13激酶磷酸化Pis的D3位置，其在随后成为影响不同P13激酶功能的第二信使。渥曼青霉素通过不可逆结合在其催化亚单元上而抑制P13激酶。免疫抑制药物雷帕霉素是很强的FRAP(mTOR/RAFT)抑制剂，是P13激酶相关家族的成员，被认为是P13激酶的下游目标。
渥曼青霉素在1957年被Brian和助工们从Penicilium wortmani klocker的肉汤中分离出来(Frank，T.F.D.R.Kaplan，and L.C.Cantley，1997，P13K：downstreamAKT ion blocks apoptosis，Cell 88：435-437)。其随后显示是强的抗真菌化合物。渥曼青霉素是结构接近甾类物质的成员，包括浓绿染料、绿毛菌醇、脱甲绿胶酶素、脱甲绿胶菌醇和wortmannolone。其它化合物如Halenaquinol、哈里醌和齐斯托醌及它们的类似物也包括在类似的P13激酶抑制功能的物质内。在1998年，从印尼Xestopongia sp中得到noelaquinone：该化合物非常接近于哈里醌，但没有报导其特定的生物学活性。渥曼青霉素干扰多种生物学目标，但在体外与P13激酶结合力最强。渥曼青霉素因此成为有力的抗增殖药剂，特别是对于治疗血管再狭窄非常重要，所述再狭窄被认为是通过血管SMC迁移和增殖而引起的。在P13激酶抑制发现之前，渥曼青霉素已显示出抑制其它P13激酶家族中的激酶了，如mTOR。
多种渥曼青霉素和其衍生物是有力的P13激酶抑制剂。渥曼青霉素和其许多衍生物的临床应用由于其较大的毒性而被限制。PX867是一种修饰的渥曼青霉素，成为有力地对在介入过程后动脉再狭窄中扮演重要的角色的平滑肌细胞(SMC)抑制剂。
如这里所描述的，雷帕霉素的一种，西罗莫司能够通过抑制哺乳动物的雷帕霉素或mTOR标靶阻止细胞周期的G1期的细胞，减少淋巴细胞和平滑肌细胞的增殖。相关蛋白激酶在细胞周期的随后的活性通过西罗莫司对mTOR的下游效果而被阻断。西罗莫司在应用药物洗脱支架的血管成形术过程中施用时，显示很好的抗再狭窄效果。虽然局部释放西罗莫司可有效减少再狭窄，进一步的对新内膜增生的降低会对某些患者人群有益。因此，西罗莫司与另一种抗增殖药剂在支架上或经其它局部药物释放技术的联合能进一步减少包括响应血管损伤次级过程的纤维增殖血管反应。
本发明涉及P13激酶抑制剂的应用，例如，PX867，单独应用或与西罗莫司联合用于防止在血管损伤治疗中的新内膜增生。PX867是一种原型的P13激酶抑制剂，其结构在附图86中说明。由于西罗莫司和P13激酶抑制剂是以不同的抗增殖机理起作用的，这些药剂在联合应用在药物洗脱支架或任何管腔内装置中时，可以通过不同机理对平滑肌细胞和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)减量调节而相互增强抗再狭窄活性。由P13激酶抑制剂对西罗莫司抗增殖活性的增效作用可以解释为血管成形术和其它血管外科手术过程中在血管损伤后对抗再狭窄效能的增强，和对完成抗再狭窄效果的各种药剂所需剂量的减少。
P13激酶抑制剂可以单独或与西罗莫司联合局部或全身系统释放给药而影响再狭窄。附图87和88说明了PX867单独(附图87)或与西罗莫司联合(附图88)在培养的人冠状动脉平滑肌细胞中的抗增殖效果。特别参照附图87，可以看出在浓度大约10-6，单独使用PX867显示接近100％的动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用。曲线8702说明不同浓度的抑制百分数。在附图88中，六条曲线8802、8804、8806、8808、8810和8812表示不同浓度的PX867和不同浓度的西罗莫司。附图88显示随着西罗莫司浓度的升高和PX867浓度的降低，可以达到更高的抑制效果。换句话说，PX867和西罗莫司之间有协同作用。更特别的是，曲线8812说明240nM浓度的PX867的抑制百分数。从该曲线看出，西罗莫司浓度的增加没有显著效果。这可以与表示15nM浓度的PX867的曲线8804相比较。可以看出，抑制百分数随西罗莫司浓度的增加而增加。因此，P13激酶抑制剂如PX867能够增进冠状动脉平滑肌细胞增殖的抑制，无论是作为标准单独使用还是与另一种抗再狭窄药剂如西罗莫司联合使用。另外，如附图所说明，PX867和西罗莫司之间有强的协同作用。
以下的表8中，不难看出PX867具有高于80％的回收百分数。本质上说，一旦药物载入聚合物涂层中并涂敷在本文所述的支架或其它医疗装置上，并使用本文描述的方法，至少有80％的药物保留在支架上并用作治疗药剂。类似的结果在灭菌后的试验中得到，说明了药物的强力效果。
表8   PX867在涂层载量33％的药物回收
Figure A200810177829D00821
注释：1、理论药物载量为大约167μg(涂层重量500μg的33％，标准pEVAc/pBMA重量比为1：1用作涂层基质)
2、药物洗脱研究使用专门的Sotax4装置。
西罗莫司和P13激酶抑制剂的联合可以采用西罗莫司与西洛他唑和/或任何这里所描述的药物联合类似的方式构建。例如，西罗莫司和P13激酶抑制剂可以以单层或多层结构直接附着于医疗装置上。在另一个示范性具体实施方式中，两药物结合在聚合物中而后再附着于医疗装置上。在这些具体实施方式中，西罗莫司和P13激酶抑制剂可以结合在单聚合物层中，或不同的聚合物层中，带有或不带有顶部涂层或洗脱控制层。任何类型的聚合物都可以使用。不同的和/或不相似的聚合物可以用于控制洗脱率。本质上说，任何类型的结构都可以用于在适当的时间有效释放两种药剂。
重要的是重申当本文使用时，雷帕霉素包括雷帕霉素和其所有类似物、衍生物、同类物，和能够结合FK3P12和其它亲免疫因子并具有和雷帕霉素相同的包括mTOR抑制作用的药理学性质。
如以下更详细的解释，不相容性聚合物的联合可以用在雷帕霉素及霉酚酸、雷帕霉素及曲古柳菌素A、雷帕霉素及克拉屈滨、雷帕霉素及托泊替康、雷帕霉素及依托泊苷、雷帕霉素及Panzem、雷帕霉素及西洛他唑的组合，和/或任何本文所述的药物、药剂和/或化合物，可以提供这些药物、药剂和/或化合物，或它们的组合从医疗装置中可控制的局部释放。另外，这些不相容性聚合物可以用于多种组合中以控制个体药剂从药剂的联合中释放的速率。例如，从以上描述的检测中，可以看出霉酚酸的洗脱比雷帕霉素要快。因此，不相容性聚合物的正确的组合可以用于确保两种药剂以如所希望的相同速率洗脱。
以上所述的涂层及药物、药剂或化合物可以用于与任意数量的医疗装置联合，特别是可植入医疗装置，如支架和支架-植入物。其它装置如腔静脉滤器和吻合装置可以与内含药物、药剂或化合物的涂层合用。附图1和2说明的示范性支架是气囊可膨胀性支架。气囊可膨胀性支架可以用在任意数量的血管或导管中，且特别适用于冠状动脉。另一方面，自扩支架特别适用于破损修复是主要因素的血管中，例如在颈动脉中。因此，重要的是关注如上所述的任何药物、药剂或化合物及涂层可以用于与已知的自扩支架联合使用。
外科吻合术是外科的结构连接，特别是管状器官的连接以建立它们之间的联系。血管手术通常包括建立血管之间或血管与血管植入片之间的吻合以建立或修复血流通过重要组织。冠状动脉旁路移植手术(CABG)是修复血流至局部缺血的心肌的手术过程，其所述心肌的血液供应因一条或多条动脉闭合或再狭窄而形成危险。一种实施CABG手术的方法包括从身体别处切割隐静脉血管或其它静脉或动血管，或使用人造导管，如或
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管制造的，及连接该导管作为存活动脉的旁路，如主动脉，至阻碍或狭窄的冠状动脉下游。优选使用天然的植入物而不是合成的植入物。带有分开的近端和远端的植入物被称为“游离植入物”。第二种方法包括从原始位置上变更一条非主要动脉，如乳房内动脉，这样可以连接至冠状动脉下游的阻断位。植入物的近端保持与原位的连接。这种类型的植入物被称为“蒂结植入物”。在第一个例子中，旁路植入物须通过在植入物的近端和远端的末端侧吻合术连接在原位动脉上。在第二个例子中，至少一个末端侧吻合术须在用作旁路的动脉远端进行。在以下给出的该示范性具体实施方式的详细描述中将说明在游离植入物上的吻合术，即近端吻合术和远端吻合术。近端吻合术是在植入物血管末端连接到血源处例如主动脉的吻合术，而远端吻合术是在植入物血管末端连接到血流目标例如冠状动脉的吻合术。有些时候吻合术还被称为第一吻合术或第二吻合术，指的是不考虑吻合术是在植入物的近端或远端而是根据吻合术进行的顺序。
目前，本质上说所有血管吻合术都是通过常规手动缝合进行的。缝合吻合是耗费时间和困难的任务，需要部分外科医生很多的技能和实践。重要的是每个吻合术提供平滑的、开放的血液的流动通道并且完全不会渗漏。完全不渗漏的密封不总是能够在第一次尝试时完成的。因此，需要对探测到的任何渗漏的吻合进行再次缝合。
手工缝合吻合术的时间损耗有几个原因而特别涉及CABG手术。首先，患者需要在多数手术过程中的心肺旁路(CPB)的支持，心脏须从全身循环系统中分离(即“横向钳闭”)，并且心脏通常会停跳，典型的是通过灌注冷的心脏麻痹溶液，这样心脏的吻合术部位在缝合吻合术过程中是静止和无血液的。心肺旁路、循环分离和心跳停止是外伤性的，并且发现一定的术后并发症的频率直接和心脏在停跳时的持续时间有关(频率指的是“横向钳闭时间”)。第二，由于心脏手术操作室内的高昂费用，任何手术时间的延长都会显著增加医院对患者旁路手术的费用。这样，希望能够通过在不降低吻合术质量或效果的情况下加速吻合术过程而减少横向钳闭时间和整个手术的时间。
对常规手工缝合吻合术需要已经很高的人工技能，对关胸或孔洞的胸腔镜旁路手术需要更高，该手术是近来发展的设计为相比标准关胸CABG过程降低CABG手术发病率的手术过程。在关胸过程中，手术接近心脏要穿过狭窄的患者胸腔的肋间，过程是在胸腔镜观察下进行的。由于患者胸腔不开放，吻合的缝合须使用通过周边组织孔洞的长形的器械进行一段长度，并把持和处理吻合术所用的针和缝合线。这比在开胸CABG手术中已经很难的吻合缝合过程需要更高的人工技能。
为了降低在开胸或关胸CABG手术中血管吻合术的难度，希望提供制造可靠的旁路植入物或动脉和主动脉或心脏血管间末端侧吻合的快速方法。第一个促进和改善吻合术过程是通过肘钉技术。肘钉技术已成功施用于许多不同的手术区域以使组织连接更快更可靠。肘钉技术最大的进步是在胃肠手术区域。多种手术肘钉器械发展为中空或管状器官如肠的首尾相连的、双边的和端边吻合术。这些器械恐怕不太容易适合应用于建造血管吻合。这部分是由于这些器械微型化以使适合于更小的器官如血管是很困难的。可能更重要的是必须提供平滑的供血液流动的开放通道。已知的端边或首尾连接的管状器官的胃肠肘钉器械设计为可翻转的吻合，即组织向内折叠进入相连的器官管腔中。这在胃肠手术中是可接受的，其对肠道外层(浆膜层)是最重要的。这是生长的组织共同形成强韧永久的连接。但是，在血管手术中这种几何学特性因几种原因而变得不适合了。首先，血管壁的翻转会引起血流的崩溃。这会造成流量的减少和下游的局部缺血，或更糟的是，流体的崩溃或形成的逆流会成为血栓形成的场所，会脱落成栓子或在吻合部位阻断血管。第二，与肠道不同，血管外表面(外膜)在接近时不会共同生长。缝合线、肘钉、或其它连接装置因此可以永久维持血管吻合完整的结构。第三，为建立永久的、不会形成血栓的血管，最内层(内皮)会共同生长形成连续的、不中断的完整血管内衬。因此，优选的是，使用肘钉器械形成翻转的血管吻合，即向外折叠，或在没有翻转的情况下直接形成对切的接合。
至少一种肘钉器械被用于在CABG手术过程中进行血管吻合术。该装置，首先被Dr.Vasilii I.Kolesov用在CABG手术中，并在后来被Dr.Evgenii V.Kolesov所改进(美国专利4350160)，被用于建造乳房内动脉(IMA)或静脉植入物和一条冠状动脉间的首尾连接的吻合连接中，主要是左前侧下行冠状动脉(LAD)。因为装置仅能在首尾连接的吻合术中应用，冠状动脉首先要被从周围心肌上分离和剖开，及暴露端外翻以便于连接。这项技术限制了装置用于冠状动脉完全闭塞的征兆，并因此没有由完全分开冠状动脉下游的阻断以形成吻合的血流的缺失。因此，该装置不用于冠状动脉仅部分地闭塞，并且不在旁路植入物和主动脉之间的端边吻合形成的所有应用中使用。
提供端边血管吻合术的血管肘钉装置的一个尝试在Kaster等人的美国专利5234447描述，用于端边血管吻合肘钉装置。Kaster等人提供了一个带肘钉(staple)腿的环形的肘钉，从环的近端和远端扩展以在端边吻合处连接两条血管。但是，Kaster等人没有提供为快速和自动进行吻合的完整系统。由Kaster等人披露的应用吻合肘钉的方法包括大量的人工肘钉处理，用手操作工具在植入物已连接之后和在插入到主动脉开放端之前使远端的肘钉齿头变形。更为困难的一种手法在Kaster等人的应用中，包括小心外翻植入血管越过肘钉肘钉腿的尖端，然后穿入带有肘钉肘钉腿的血管平滑的边缘。应用该技术实验性的尝试证明是非常困难的，因为在操作植入血管的困难和可能对植入血管壁的损伤。为了速度、可靠性和方便，优选在吻合连接时避免复杂操作的需要。进一步的弯曲的操作须随后在肘钉肘钉腿上进行。一旦肘钉的远端尖齿变形，插入肘钉通过主动脉切开术就很困难了。另一个Kaster等人装置的缺点是肘钉远端尖齿刺穿肘钉平坦部位的植入血管壁。刺穿植入血管壁会引起吻合的泄漏及可能危害植入血管壁的完整结构，成为剖开或撕裂的会导致灾难性失败的场所。因为Kaster等人的肘钉肘钉腿仅用于在选择的点上加压进行吻合连接，在肘钉肘钉腿间存在泄漏的可能。肘钉远端尖齿还会在吻合部位暴露于血流通道中，这是避免血栓发生可能的最关键的位置。还有一种可能是肘钉刺穿壁的植入血管的药物层的暴露可能是内膜增生起始的部位，危害如上所述的植入物长期开放。因为这些可能的缺陷，人们希望的是尽可能地使与植入血管和血管壁的连接不致外伤，并在吻合部位或植入血管腔内尽可能地消除外来的材料或任何除了平滑的不中断的内膜层外的血管层的暴露。
第二个促进和改善吻合术过程是通过使用吻合配件连接血管。提供端边血管吻合术的血管吻合配件装置的一个尝试在Kaster的美国专利4366819描述，用于吻合配件。该装置是一个四部分的吻合配件，具有一个植入血管平滑的管状件，一个环状凸缘，用于在主动脉腔内连接主动脉壁，和一个固定环及一个锁定环，用于连接主动脉壁的外部。另一个类似的吻合配件在同样是Kaster的美国专利4368736中描述。该装置是一个带有固定在主动脉壁上的有连接环的凸缘远端，和带有为连接植入血管的移植物固定圈近端的管状装置。这些装置具有许多缺点。第一，这些吻合配件暴露吻合装置的外部材料于动脉的血流通道中。这是并不希望发生的，因为血流通道中的外部材料具有溶解血细胞、血小板沉积和血栓形成的可能。对外部材料的免疫反应，如排斥或由外部材料触发的自体免疫反应，都会在材料暴露于血流时而加强。正如此，优选尽可能多地将暴露于血流通道的吻合配件内表面在靶血管及植入血管上覆盖血管组织，这样平滑的、连续的、血溶液相容的内皮层就显现于血流当中。由Kaster在其’819专利中描述的吻合配件具有潜在的缺点，即固定植入血管在吻合配件上的钉离血流通道过近，可能会引起血管创伤，导致吻合泄漏或危害血管的机械完整性。因此，希望提供一种吻合配件，尽可能不对植入血管引起外伤。任何尖利的特征如连接钉都须置于尽可能远离血流通道的位置和吻合位置，以使吻合密封或血管结构完整性没有危害。
另一种装置，为首尾连接吻合的3M-Unilink装置(美国专利4624527、4917090、4917091)可用于显微外科手术，如用于意外事件的再附着血管。该装置提供一种吻合钳，具有两个通过一系列穿钉在相对面锁定的外翻环。但是，该装置很难用于首尾连接的吻合并会使靶血管变形；因此，目前不用于CABG手术中。由于需要巧妙的将血管插入装置的方法，它还不适合孔穿手术中。
为了解决这些及其它问题，希望提供一种可在血管或其它中空器官和血管间进行端边吻合的吻合装置。还希望提供一种可在吻合时最小血管化外伤的吻合装置，其可使外部材料最小化暴露于血管内的血流通道并避免泄漏问题，及促进快速内皮化和愈合。还希望本发明提供快速和自动进行最小限度手工操作的吻合完整系统。
吻合装置可用于连接生物学组织，特别是连接管状器官以形成流体通道。在管状器官或血管间的连接可以是双边的、首尾连接的、和/或端边的。典型的是，存在一个植入血管和靶血管。靶血管可以是动脉、静脉或任何其它通道或流体承载血管，例如冠状动脉。植入血管可以包括合成材料、自身血管、同源血管或异种移植物。吻合装置可以包括任何合适的生物相容的材料，例如，金属、聚合物和弹性体。另外，根据连接的类型，有各种各样的吻合设计和配置。类似于支架，吻合装置会造成一些对靶血管的损伤，而会引起机体的反应。因此，如支架那样，存在能导致阻断连接的可能的平滑肌细胞增殖。因此，需要最小化或基本消除在吻合部位的平滑肌细胞增殖和炎症。雷帕霉素和/或其它药物、药剂或化合物可以以类似于以上所述的支架的方式使用。换句话说，至少一部分吻合装置可以用雷帕霉素或其它药物、药剂和/或化合物涂层。
附图10-13说明了示范性的为端边吻合术的吻合装置200。该示范性的吻合装置200包括一个固定凸缘202和连接肘钉部件204。如上所述，吻合装置可以包括任何合适的生物相容的材料。优选的是，吻合装置200包括一可变形的生物相容金属，如不锈钢合金、钛合金或钴合金。仍如上所述，表面涂层或含有药物、药剂或化合物的表面涂层可以用于改善装置的生物相容性或其它材料特性，及可减少或基本消除机体在相关位置的反应。
在该示范性具体实施方式中，当吻合完成时，固定凸缘202位于靶血管208的内表面206上。为了基本上减少溶血、血栓形成或异物反应的风险，固定凸缘202的总质量优选尽可能小以减少在靶血管腔210中的外部材料的量。
固定凸缘202是金属丝环形式，其内部直径在完全膨胀时，略大于植入血管壁214和靶血管壁208内的开口216的外部直径。最初，固定凸缘202的金属丝环具有皱纹样形状以减少环的直径，这样它可以容易地通过靶血管壁208内的开口216。多数的肘钉部件204在近端方向沿基本垂直于金属丝环膨胀。在用作说明的示范性具体实施方式中，有9个肘钉部件204连接于金属丝环固定凸缘202上。其它各种吻合装置200可以一般地根据连接血管的大小和需要特定应用的连接的安全性而具有4-12个肘钉部件204。肘钉部件204可以和金属丝环固定凸缘202形成整体或肘钉部件204可以通过焊接、铜焊或任何其它适合的连接方法附着在固定凸缘202上。肘钉部件204的近端218磨尖使易于刺穿靶血管壁208和植入血管壁214。优选的是，肘钉部件204的近端218具有倒钩220以在吻合装置200展开时改善附着的可靠性。吻合装置200是通过安装装置于应用器械222的远端上制备使用的。固定凸缘202安装在附着于应用器械222的长轴226远端之上的铁砧224上。肘钉部件204向内压缩抵靠圆锥形支持器(holder)228上，支持器228连接至铁砧224近端的器械222。肘钉部件204在该位置通过滑动安装在长轴226上的帽230而闭合。帽230向远侧滑动以覆盖磨尖的、倒钩的肘钉部件204的近端218并保持它们远离圆锥形支持器228。应用器械222随后插入植入血管214的管腔232中。这可以通过将应用器械222从植入血管214的近端向远端插入植入血管管腔232，或从应用器械222的长轴226倒装载从远端至近端进入植入血管管腔232而完成，后者是更常规的方法。应用器械222远端的铁砧224和圆锥形轴228，通过开口216进入靶血管腔210中膨胀，连接吻合装置200。
其次，植入血管214的远端234和越过在靶血管壁208内的开口216的植入血管腔232一起相对于靶血管壁208的外表面236外翻。帽230从肘钉部件204的近端218上回缩，允许肘钉部件204跳过膨胀位置。应用器械222随后沿近端方向拉出，以使肘钉部件刺破开口216及翻转的植入血管214的滴嘴234周围的靶血管壁208。
应用器械222具有一个环绕植入血管214外部的环状肘钉成形装置238。刺破步骤中在从环状肘钉成形装置238翻转的植入血管壁上施予轻微的压力可帮助肘钉部件204通过植入血管214。过程中该点要小心操作以不使太大的压力给予环状肘钉成形装置238，这是因为肘钉部件204会在完全穿过血管壁之前过早变形。如果需要，软材料制成的环状表面，如弹性体，可以用在应用器械222上以在肘钉部件204刺穿它们时支持血管壁。
一旦肘钉部件204完全穿过靶血管壁208和植入血管壁214，肘钉成形装置238在较大力的作用下脱落同时支持带有铁砧224的固定凸缘202。肘钉部件204向外变形，以使磨尖的、倒刺端218回刺穿过翻转234滴嘴并进入靶血管壁208内形成永久的附着物。为完成吻合，铁砧224从植入血管腔232回缩。在铁砧224通过金属丝环固定凸缘202时，它拉直了波浪样皱纹，以使金属丝环凸缘202设定为其完全膨胀的直径。另外，金属丝环固定凸缘202可以由弹性材料制成，以使凸缘202可以压缩和保持褶皱或折叠直到释放进入靶血管腔210中，在那里继续达到完全膨胀的直径。另一个可选的构造会移动形状记忆合金的吻合装置，以使固定凸缘可以压缩并插入靶血管的开口，在那里它会通过加热装置200至温度高于形状记忆转换温度而恢复其完全膨胀的直径。
在以上所描述的示范性具体实施方式中，肘钉部件204和/或金属丝环固定凸缘202可以用任何以上所描述的药剂、药物或化合物涂层，如雷帕霉素，以防止或基本上减少平滑肌细胞的增殖。
附图14说明了另一种吻合装置的示范性具体实施方式。根据本发明另一个示范性具体实施方式，附图14是为连接至少两个吻合结构的装置的侧视图。装置300包括具有第一末端304和第二末端306的缝合线302，缝合线302的构造是为以后面描述的方式通过吻合结构的。缝合线302可以由多种材料形成，例如具有最小限量记忆的单纤丝材料，包括聚丙烯或聚酰胺。任何合适的直径大小可以使用，例如8-0。其它缝合线类型和大小当然也可以在本发明等同考虑。
针308优选是曲线的并排列在缝合线302的第一末端304处。针308的尖头310能够容易地穿过各种吻合结构并能够使针308和缝合线302容易通过。针308可以以多种方式附着在缝合线302上，例如缝纫，优选基本上与针308和缝合线302的外部直径尽可能匹配。
装置300还包括一个夹具312，排列在缝合线302第二末端306的位置上。根据用作说明的示范性具体实施方式，夹具312包括第一和第二臂314、316，并优选硬度大于缝合线302。第一个臂314可以与缝合线302以多种方式连接，例如缝纫，优选基本上与缝合线302和夹具312的外部直径尽可能匹配。夹具312包括肘钉结构，其包括可弯曲材料，优选软的和可延展的足以卷曲并保持卷曲位置在吻合装置外部。这样的材料可以包括钛或不锈钢。根据本发明说明性的具体实施方式，夹具312可以参考肘钉，缝合线302和针308，为肘钉312的释放系统。
附图14说明了多种可能的夹具312最初的配置的一种，即夹具312的配置在通过解剖学结构和/或在预先设定的时间点的最初通道。如将要描述的，夹具312是可以活动的，从最初的配置到夹具配置，其中夹具312支持解剖学结构。根据用作说明的示范性具体实施方式，当弯曲或卷曲时，夹具312假定为支持配置，如附图19所示(将在以下进一步描述)。
正如所说明，夹具312优选基本上是V型，或基本上是U型，但可以有很多形状适合特定的手术情形和/或医生选择。例如，臂314、316中的一个可以是直的而另一个是弯曲的，或臂314、316可以都是直的。夹具312优选和针308一样有平滑和圆的横截面。进一步地，针308、缝合线302和夹具312的直径优选基本相同，特别是针308和夹具312，以避免在解剖学结构上产生比肘钉312直径更大的孔洞。这样的孔洞可能引起出血和/或泄漏。
应用装置300的方法在附图15-19中说明。首先，如附图15说明，针308通过解剖学结构318、320，例如是血管结构。特别地，根据用作说明的示范性具体实施方式，针308通过血管结构318、320的边缘322、324。然后，如附图16所示，针308拉入缝合线302进入并穿过结构318、320。然后肘钉312拉入希望的带有结构318、320的近端，如附图17-19所示，它在说明性的吻合的双边上，并与管腔326联合。根据一个示范性具体实施方式，牵引置于缝合线302以钩挂在肘钉312的位置上。
如附图19和先前引用所说明的，肘钉312随后从最初的配置移动至支持或卷曲配置328，解剖学结构318、320共同连接以在它们之间产生吻合效应。肘钉312在吻合的边缘上建立基本上360度的环，并带有在管腔321外部的卷曲部分330。各种工具和/或机械可以用于卷曲肘钉312进入其支持配置，例如，以血管夹闭合的方式。相同的工具或任选的工具，可以随后用于从缝合线302分离如切割肘钉312。
这样肘钉312从血管结构内部，也可以从外部，夹住血管结构318、320，不同于许多现有技术的仅在外部固定结构的肘钉。这达到了许多如上所述的好处。不仅是更好的近似结果，而且是卷曲肘钉比结扎一个或多个结要简单，并且还对组织有更小的外伤。肘钉用单一卷曲的闭合提供了更小的在吻合上的张力，例如，比需要几个抛掷的结更小。本发明具体的实施方式在最小化侵入手术是特别有益的，如打结，例如，在最小化侵入通过小孔的设定中的结推动器是特别令人厌烦的并可能需要超过四或五个抛掷(throw)以防止滑动。卷曲肘钉通过开口，如本发明具体的实施方式，要简单得多并消除了许多的困难。
根据一个示范性具体实施方式，医生完成精确近似的带有优选的有限数量的肘钉或夹具的血管或其它结构，然后用生物胶或激光技术完成吻合术。夹具，例如，两个或更多，可以用于最初的结构的定向或排列对接，并可用作吻合术完成指南的“操纵者”。
在以上所描述的示范性具体实施方式中，夹具312可以用任何以上描述过的药物、药剂或化合物涂层，例如雷帕霉素，以防止或基本减少平滑肌细胞的增殖。
如上所述，各种药物、药剂或化合物可以经由医疗装置局部释放。例如，雷帕霉素和肝素可以通过支架释放以减少再狭窄、炎症和血液凝结。各种用于固定药物、药剂或化合物的技术在以上已讨论了，然而，在释放和定位过程中在医疗装置上维持药物、药剂或化合物是操作过程或治疗成功的关键。例如，在支架释放过程中去除药物、药剂或化合物涂层可能会造成装置的故障。对于自膨胀的支架，抑制鞘的回缩可以造成药物、药剂或化合物从支架上擦除。对于气囊膨胀的支架，气囊的膨胀会造成药物、药剂或化合物通过与气囊接触或经膨胀而从支架上轻易分层。因此，防止这个问题对医疗装置，如支架的成功治疗是非常重要的。
有多种可用于基本减少以上所述的问题的途径。在一个示范性具体实施方式中，可以使用润滑剂或脱模剂。润滑剂或脱模剂可以含有任何适合的生物可相容的润滑涂层。一个示范性的润滑涂层可以包含硅酮。在这个示范性具体实施方式中，基于硅酮涂层的溶液可以引入气囊表面，聚合物基质，和/或自扩支架递送装置的鞘上，并允许空气的处理。可替代地，基于硅酮的涂层可以结合在聚合物基质内。然而重要的是关注任何数量的润滑材料都可以使用，基本需要是这些材料是生物可相容的，不会干扰药物、药剂或化合物的活性/效果，不会干扰对在医疗装置上固定药物、药剂或化合物所用的材料。同样重要的还有关注一种或多种或所有以上描述的途径可以结合使用。
现在参照附图20，说明了可以用于在原位膨胀支架的气囊导管的气囊400。正如所说明，气囊400包括润滑涂层402。该润滑涂层402的功能是最小化或基本消除气囊400和医疗装置上的涂层之间的粘附。在以上所述的一个示范性具体实施方式中，润滑涂层402可以最小化或基本消除气囊400和肝素或雷帕霉素涂层之间的粘附。润滑涂层402可以以任何方式附加和保持在气囊400上，包括但不限于从溶液或悬浮液中涂层材料的浸入、喷雾、刷涂或旋转涂层，如果需要，接着进行熟化或溶剂去除步骤。
材料，如合成蜡，例如二甘醇单硬脂酸酯，氢化蓖麻油，油酸，硬脂酸锌，硬脂酸钙，乙烯双(硬脂酰胺)，天然产物如石蜡，鲸蜡，carnuba wax，海藻酸钠，抗坏血酸和面粉，氟化合物如全氟烷烃，全氟代脂肪酸和醇，合成聚合物如硅酮，例如聚二甲基硅氧烷，聚四氟乙烯，聚氟醚，聚烷基乙二醇如聚乙二醇蜡，和无机材料如滑石，高岭土，云母和二氧化硅，可以用于制备这些涂层。蒸发沉积聚合作用，如parylene-C沉积，或全氟烯的RF-血浆聚合作用和全氟烯也能够用于制备这些润滑涂层。
附图21说明了附图1的支架100的条带102的截面图。在该示范性具体实施方式中，润滑涂层500固定在聚合物涂层的外表面上。如上所述，药物、药剂或化合物可以结合在聚合物基质内。附图21所说明的支架条带102包括含有聚合物和雷帕霉素的基底涂层和也含有聚合物的顶部涂层504或扩散层504。润滑涂层500通过任何适合的方式固定在顶部涂层502上，包括但不限于从溶液或悬浮液中涂层材料的喷雾、刷涂、浸入或旋转涂层，如果需要，接着进行熟化或溶剂去除步骤。蒸发沉积聚合作用，和全氟烯的RF-血浆聚合作用也能够用于固定这些将自身通过该沉积方法添加在顶部涂层的润滑涂层。在一个可替代的示范性具体实施方式中，润滑涂层可以直接结合在聚合物基质中。
如果应用自扩支架，润滑涂层可以固定在抑制鞘内表面上。附图22说明了带有释放装置鞘14的管腔的自扩支架200的部分截面图。正如所述，润滑涂层600固定在鞘14的内表面上。因此，在支架200展开时，润滑涂层600优选最小化或基本消除鞘14和药物、药剂或化合物涂层的支架200之间的粘附。
在一个可替代的途径中，物理和/或化学交联方法可以应用于改善含药物、药剂或化合物聚合物涂层和医疗装置表面之间，或含药物、药剂或化合物聚合物涂层和底层涂料之间的结合强度。可替代地，其它通过传统涂层方法，如浸入、喷雾或旋转涂层，或通过RF-血浆聚合作用施用的底层涂料也可以用于改善结合强度。例如，如附图23所示，结合强度可以通过首先沉积底层涂料层700，如医疗装置上的蒸发聚合作用的parylene-C，然后放置含有聚合物的第二层702而得到改善，所述的聚合物为化学组合物，类似于一种或多种可制备含药基质704的聚合物，例如聚乙烯-共-乙酸乙烯酯或聚丁基异丁烯酸，其中被含有交联基团所修饰。该第二层702随后与底层涂料在暴露于紫外光后交联。须关注的是任何本领域的技术人员会认识到类似的结果能够应用交联剂通过存在或不存在活化剂下加热而得到。然后应用可部分或全部溶胀第二层702的溶剂在第二层702上，形成层含药物基质704。这促进了聚合物链从基质向第二层702的输送及相反地从第二层702向含药物基质704的输送。通过从涂层层中去除溶剂，聚合物链的相互渗透或咬合的网状系统在各层之间形成，因此增加了它们之间的粘附强度。顶部涂层706的应用如以上所述。
在医疗装置如支架上会有相对的困难。在药物涂层的支架卷曲状态，一些支柱相互接触，并且当支架膨胀时，运动会引起含有药物、药剂或化合物的聚合物涂层粘连和拉长。这种作用可能引起涂层在一定的区域从支架上分离。涂层自粘合的主要机理确信是由于机械力的作用。当聚合物自身接触时，其链会缠结引起机械结合粘连，类似于
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特定的聚合物不会相互缠结，例如，含氟聚合物。然而对于其它聚合物，可以使用粉末。换句话说，粉末可以应用于一种或多种结合了药物、药剂或其它化合物于医疗装置表面的聚合物，以减少机械结合。任何合适的不干扰医疗装置上的药物、药剂或化合物的生物相容材料都可以用于固定药物、药剂或其它化合物于医疗装置。例如，水溶性粉末的撒粉可以减少涂层表面的粘性，并且这会防止聚合物本身发粘进而减少层离的可能。粉末须是水溶性的，以使其不存在成为栓子的危险。粉末可以含有抗氧化剂如维生素C，或者可以含有抗凝结剂如阿斯匹林或肝素。应用抗氧化剂的优点是抗氧化剂会在一个较长的时间里保护其它药物、药剂或化合物。
重要的是关注结晶聚合物通常没有粘性。因此，如果使用结晶聚合物而不是无定形聚合物，那么添加的材料可能就不是必需的了。重要的还有要关注不含药物、药剂和/或化合物的聚合物涂层可以改善医疗装置的操作特性。例如，医疗装置的机械性能可以通过含或不含药物、药剂和/或化合物的聚合物涂层而改善。涂层的支架可以改善柔韧性和增加耐用性。另外，聚合物涂层可以基本上减少或消除包含医疗装置的不同金属之间的电偶腐蚀。这同样适用于吻合装置。
如上所述，对于自扩支架，抑制鞘的回缩会引起药物、药剂或化合物从支架上擦除。因此，在一个可替代的示范性具体实施方式中，支架释放装置可以修饰以减少涂层擦除的可能。这对于长形支架特别重要，例如长雷帕霉素涂层的支架。另外，当释放鞘在支架展开时回缩，还存在支架自身损伤的可能。因此，支架释放装置可以被修饰以通过将外力分配到支架更多区域而本质上减少在支架特定区域的外力。这里所描述的支架和支架释放装置仅是旨在从本性上说明，并且对于那些本领域普通技术人员，会认识到所披露的设计会结合到任意数量的支架和支架释放装置上。
根据本发明，附图35和36说明了一个示范性的自扩支架释放装置5010。装置5010包括同轴的内外管。内管被称作轴5012，外管被称作鞘5014。自扩支架7000位于鞘5014内，其中自扩支架7000和鞘5014摩擦接触，轴5012被同轴地排列在支架7000的管腔内。
轴5012分别具有近端和远端5016和5018。轴5012的近端5016具有Luer导线中心5020相连接。最佳如附图44所示，轴5012的近端5016优选是打磨过的不锈钢海波管(hypotube)。在一个示范性具体实施方式中，海波管是不锈钢材质且在近端具有0.042英寸的外径，并渐渐变细至在远端的0.036英寸的外径。海波管的内径在全长都是0.032英寸。逐渐变细的外径在海波管沿其长度方向的逐渐变硬。海波管硬度的这种变化顾及到在支架展开过程中需要的更坚硬的近端或手柄端。如果近端不够硬，以下描述的超过Tuohy Borst阀门扩大的海波管部分在展开外力传送时能够弯曲。海波管的远端更为柔韧允许在弯曲管中轨迹更好的适应能力。海波管的远端还需要柔韧性以最小化海波管和以下描述的线圈部分之间的转变。
正如以下更详细的描述，轴5012拥有壳体部分5022，其中至少一部分是由柔韧的线圈部件5024制成，看上去非常象压缩的或封闭的螺旋弹簧。轴5012还包括远端部分5026，壳体部分的远端5022，其优选由高密度的聚乙烯和Nylon
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复合挤压制成。这两部分5022和5026连接在一起，方法可采用任何对于本领域技术人员公知的，包括热熔化，胶粘压合，化学压合或机械粘接。
从附图37看出，轴5012的远端部分5026有一个远端尖端5028附于其上。远端尖端5028可以由公知的任意数量的合适材料制成，包括多层或单层结构的聚酰胺、聚氨酯、聚四氟乙烯和聚乙烯。远端尖端5028有一个近端5030，其直径基本上等于快速连接的鞘5014的外径。远端尖端5028从近端5030到其远端5032逐渐变细至一更小的直径，其中远端尖端5028的远端5032的直径小于鞘5014的内径。
支架释放装置5010在到达支架展开位置的过程中滑过导线8000(如附图35所示)。如这里所用，导线还涉及类似的在远端有保护装置结合的引导装置。一个优选的远端保护装置在PCT申请98/33443中公开，其国际公开日期为03/02/1998。如上所讨论，如果远端尖端5028太硬就会突破导线路径并推动导线8000触及管腔壁，并且在一些特别弯曲的情形下支架释放装置5010会脱离导线。突破导线和推动装置触及管腔壁会阻止装置到达目标区域，这是因为导线不再指引装置了。而且，由于导线在前并且触及管腔壁，损伤的碎片会脱落并逆流而上引起远端血管腔的并发症。远端尖端5028要设计有非常柔软的前沿并逐渐变成柔韧性较低的部分。远端尖端5028可以是中空的，并可以由各种合适的材料制成，包括40D 
Figure A200810177829D00971
它的柔韧性可以通过逐渐增加横截面直径的厚度而逐渐变化，其中直径最薄在其远端，最厚在其近端。那就是说，横截面直径和远端尖端5028的壁厚在移动至近端方向时增加。这给了远端尖端5028的远端5032被导线指示的能力，所述导线在突破导线的更大直径和更厚管壁、更柔韧部分的远端尖端5028之前。这里所述的突破导线是当装置由于其硬度而不沿导线方向指引装置。
导线腔5034具有能够配比所用中心导线大小的直径，以使在导线8000和远端尖端5028的导线腔5034之间只有轻微的摩擦。远端尖端5028在远端部分5032和近端部分5030之间有个圆形部分5036。这帮助防止了5014滑出远端尖端5028，并因此防止了会引起损伤的将鞘5014的正方形边缘暴露于血管。这改善了装置的“推动性能”。在远端尖端5028遇到抵抗时，它不允许鞘5014越过它而暴露鞘5014的方形切割边缘。相反，鞘5014接触远端尖端5028的圆形部分5036并因此传送了施于远端尖端5028的外力。远端尖端5028还具有一个渐细的部分5038，帮助指引远端尖端5028在没有提供能捕获或拖挂支架支柱末端的锋利边缘或其它管腔内径的不规则的情况下通过展开的支架7000。
附着于轴5012的远端部分5026是一个栓塞5040，接近远端尖端5028和支架7000。栓塞5040可以由任何合适的已知材料制成，包括不锈钢，更优选是由非常不透射线的材料如铂、金钽或不透射线的填充聚合物制成。栓塞5040可以通过任何适当的方式附着在轴5012上，包括机械或粘合连结，或通过其它本领域公知的方法。优选的是，栓塞5040的直径要足够大，以能够与承载的支架7000在没有和鞘5014发生摩擦接触的情况下充分接触。正如随后的解释，栓塞5040通过防止支架7000在鞘5014为支架展开的回缩过程中迁移进入鞘5014而帮助“推动”支架7000或在展开时保持其相对位置。如下文所描述，不透射线的栓塞5040还帮助了在血管内展开过程中支架7000在目标损伤区域中的定位。
支架床5042定义为远端尖端5028和栓塞5040之间的轴5012的一部分(附图36)。支架床5042和支架7000是同轴的，以使含有支架床5042的轴5012的远端部分5026置于支架7000的管腔内。支架床5042可以和支架7000最小的接触，是因为在轴5012和鞘5014间存在的空间。由于支架7000在奥氏体相变形受到温度的限制，它尝试通过在鞘5014内放射方向向外移动恢复其设计的形状。如下文详细的解释，鞘5014限制了支架7000。附着于轴5012上的承载的支架7000的远端至远端末端是不透射线标记5044，由铂、涂层铂的铱、金钽、不锈钢、不透射线填充聚合物或任何其它合适的本领域已知的材料。
如附图36、37和44所示，轴5012的壳体部分5022由柔韧线圈部件5024制成，类似于闭合的线圈或压缩的弹簧。在支架7000展开过程中，来自栓塞5040的至Luer导线中心5020的压缩力的传送是精确展开的重要因素。更有压力的轴5012导致精确展开的下降，原因是轴5012上的压缩力在荧光显示像下支架7000显像时没被考虑。然而，更小压缩的轴5012通常意味着更小的柔韧性，能够减小装置5010通过弯曲的血管的能力。螺旋装配允许柔韧性和阻抗性压缩。当装置5010通过动脉血管时，轴5012不在压缩状态并因此螺旋部件5024是游离的，随释放路径而弯曲。当展开支架7000时，张力施加于鞘5014上，如同鞘5014在封装的支架7000上回缩。因为支架7000是自膨胀的，它与鞘5014接触，外力沿支架7000传送至轴5012的栓塞5040上。这导致了轴5012至于压缩力下。当这种情况发生时，柔韧的螺旋部件5024，在螺旋部件之间没有缺口，压缩力从一个螺旋部件传递至下一个。
柔韧的螺旋部件5024进一步包括适合于柔韧的螺旋部件5024的遮盖物5046，以帮助抵抗螺旋部件5024在弯曲和压缩模式下的扭曲。遮盖物5046是一个挤出的聚合物管并且优选是软性材料，能够轻微伸长以适应柔韧的螺旋部件5024的弯曲，但不允许螺旋彼此压制。遮盖物5046可以由任何合适的材料制成，包括Nylon
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和高密度聚乙烯、聚氨酯、聚酰胺、聚四氟乙烯等的共挤出。挤出还可以附属于栓塞5040。柔韧的螺旋部件5024可以由任何数量的本领域已知的材料制成，包括不锈钢、镍钛合金和硬制聚合物。在一个示范性具体实施方式中，柔韧的螺旋部件5024由0.003英寸厚0.010英寸宽的不锈钢带状线制成。该线可以是圆的，或更优选的平坦的，以减小柔韧的螺旋部件5024的轮廓。
鞘5014优选是聚合物导管并具有近端5048在鞘中心5050处终结(附图35)。鞘5014还含有远端5052，当支架7000在如附图36所示的未展开位置时在轴5012的远端尖端5028的近端5030处终结。鞘5014的远端5052包括不透射线的标记带5054沿外表面排列(附图35)。如以下的解释，支架7000在标记带5054接近不透射线栓塞5040时完全展开，这样指示医生此时从机体去除释放装置5010是安全的。
如附图36所示，鞘5014的远端5052包括扩大的部分5056。扩大的部分5056具有比接近扩大部分5056的鞘5014内外径更大的内外径。扩大的部分5056收藏了预装载的支架7000、栓塞5040和支架床5042。外部鞘5014在扩大的部分5056近端逐渐变细至小一些的直径。该设计在共同未决的美国专利申请09243750，1999-2-3，中更充分阐述，这些文献结合在这里作参考。一个减小在扩大的部分5056近端的鞘5014外部直径的特别优点是增加了释放装置5010和释放装置5010放置通过的指向导管或鞘之间的间隙。使用荧光镜检查，医生可以在支架展开前后，通过内含释放装置5010的指向导管或鞘注射不透射线溶液观察到血管中的目标位置。因为鞘5014和指向导管之间的间隙通过外部鞘5014在扩大的部分5056近端逐渐变细或减小外直径而增加，可以实现更高的注射率，导致对于医生来讲目标区域的更好成像。鞘5014的逐渐变细提供了在支架展开前后不透射线流体的更高注射率。
早先的自扩支架递送系统遇到的问题是支架在排列的鞘中插入。参考附图45，说明了可有效用于基本防止支架插入鞘和提供其它以下详细描述的益处的鞘的构造。如所说明，鞘5014包括至少两层和优选三层的复合结构。外层5060可以由任何合适的生物相容材料形成。优选的是，外层5060由易于鞘5014的插入和去除的润滑材料制成。在一个优选的具体实施方式中，外层5060包括聚合材料如
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内层5062也可以由任何合适的生物相容材料形成。例如，内层5062可以由任何数量的聚合物制成，包括聚乙烯、聚酰胺或聚四氟乙烯。在一个优选的具体实施方式中，内层5062包括聚四氟乙烯。聚四氟乙烯还是一种润滑材料，可使支架更容易递送，因而可以防止支架7000的损伤。内层5062还可以被另一种材料涂层以增加润滑性，方便支架的展开。任何合适的生物可相容材料可以使用。在一个示范性具体实施方式中，应用基于硅酮的涂层。本质上说，基于硅酮的涂层溶液可以注入装置中并允许在室温下熟化。基于硅酮的涂层用量须最小化以防止支架7000涂层的转移。在5060和5062各自的外层和内层之间的夹层是丝增力层5064。丝增力层5064具有任意数量的配置。在示范性具体实施方式中，丝增力层5064包括简单的上下编织或穿线式样。用于形成丝增力层5064的线可以包括任何合适的材料和任何合适的横截面形状。在说明的示范性具体实施方式中，形成丝增力层5064的线包括不锈钢材料和具有基本上是环形的横截面。为了达到预期目的功能，如下文详细描述，线具有0.002英寸的直径。
包含鞘5014的三个层5060、5062和5064共同增强支架的展开。外层5060便于整个装置5010的插入和去除。内层5062和丝增力层5064的功能是防止支架7000在鞘5014中嵌入。自扩支架如本发明的支架7000能够在给定的温度下膨胀至设定的直径。在支架膨胀时，可产生向外放射状的力并可在鞘5014中嵌入而抑制其膨胀。因此，丝增力层5064给内层5062提供了放射状或环状的力，因而产生足够的对带有鞘5014的支架7000外向放射状力的抵抗作用。内层5062也如上所述，提供了更低的表面摩擦系数以降低展开支架7000所需要的力(一般范围是大约5-8磅)。丝增力层5064还提供对鞘5014可伸长的张力。换句话说，丝增力层5064提供给鞘5014更好的推力，即由医生在鞘5014接近的区域施予的力传送至远端尖端5028的能力，这可辅助在血管系统内通过紧密的狭窄损伤。丝增力层5064还提供在为支架展开的鞘回缩过程中拉伸负荷为结果的鞘5014更好的抵抗伸长和颈缩的能力。
鞘5014可以包括沿其全长或仅特定部分的所有的三层，例如，沿支架7000的长度。在优选的具体实施方式中，鞘5014包括沿其全长的所有三层。
现有技术中自扩支架递送系统不使用丝增力层。由于典型的自扩支架大小比起气囊膨胀冠状支架相对长，释放装置的直径或轮廓也较大。但是，释放系统尽可能小总是有益处的。装置能够进入更小的血管并因此患者发生更小的外伤是令人期望的。然而，如上所述，在支架释放装置中薄增力层的优势比要其稍稍增大的轮廓的缺点更有价值。
为了最小化丝增力层对装置5010轮廓的影响，丝增力层5064的配置可以修饰。例如，可以通过多种方式完成，包括改变编织度，改变线的形状，改变线的直径和/或改变所用线的数量。在一个优选的具体实施方式中，用于形成丝增力层的线包括基本为矩形的横截面，如附图46中说明。在应用基本上为矩形的横截面的线中，丝增力层5064的力的特征可以维持并且显著降低释放装置轮廓。在该优选具体实施方式中，矩形横截面的线宽为0.003英寸，高为0.001英寸。因此，以如附图45类似的方式编织线在维持相同的如0.002英寸的线的有益特征时，导致50％的丝增力层5064厚度的下降。平面形线可包括任何合适的材料，并且优选包括不锈钢。
在另一个可替代的示范性具体实施方式中，释放装置的鞘可以包括内层或在内表面涂层，可以基本上防止支架嵌入而增加润滑性。该内层或涂层可以和如附图45和46所说明的鞘一起使用，或作为一个可替代的方式减少支架的展开力。如下文中详述，给定了涂层的厚度，释放系统整体的轮廓将最小程度地受到影响。除了增加鞘的力和使之更润滑之外，涂层是非常具有生物可相容性，这由于其与血液接触，尽管是暂时的，故非常的重要。
本质上说，在一个示范性具体实施方式中，硬的和润滑的涂层施用于或附着于自膨胀释放系统的鞘的内表面。涂层提供超过目前所用的自膨胀支架递送系统的许多优点。例如，涂层提供了硬质表面，防止了支架产生外向的放射状力。如上所述，自扩支架在载入释放系统时具有恒定的外向膨胀力。这个恒定的相对较高的外向的放射状力能够迫使含有释放系统鞘的聚合物材料移行并允许支架在聚合物表面嵌入。在支架平台和较大直径的支架和随后的较高外向放射状力一起发展起来，这种现象将增加。因此，嵌入增加了展开支架所需要的力，是因为它会引起对支架在释放系统内移动的机械阻力，而防止了精确的展开和引起支架的损伤。另外，涂层是润滑的，即具有低的摩擦系数。一个润滑的涂层，如上所述，能够进一步减少展开支架所需要的力，进而为通过医生释放和展开支架，增加了便利性。特别重要的是关于更新更大直径的支架设计和/或药物/聚合物涂层的支架设计是增加放射状力，增加轮廓或增加全部直径。润滑的涂层对于药物/聚合物涂层的支架是特别有益的。因此，涂层能够防止支架展开前插入释放装置的鞘中，并减少鞘和支架之间的磨擦，并双双降低展开力。
各种药物、药剂或化合物可以经由医疗装置如支架局部释放。例如，雷帕霉素和/或肝素可以通过支架释放以减少再狭窄、炎症和凝血。各种固定药物、药剂或化合物于支架上的技术是已知的；然而，在释放和定位过程中保持药物、药剂或化合物于支架上是操作或治疗成功的关键。例如，在支架释放过程中去除药物、药剂或化合物能够造成装置的失败。对于自扩支架，抑制鞘的回缩可以引起药物、药剂或化合物从支架上擦掉。因此，防止这个问题对于成功的治疗性医疗装置如支架是重要的。
附图47说明了根据本发明一个示范性具体实施方式中的支架释放装置的轴和修饰的鞘的部分截面图。如图所示，材料5070的涂层或涂层是固定或附着于鞘5014内环状面上。如上所述，材料5070的涂层或涂层包括硬质的和润滑的物质。在一个优选的具体实施方式中，涂层5070包括热解碳。热解碳是一种公知的物质，由于它的具有良好组织和血液相容性的强结合力而广泛用于可植入医疗修复术中并且是最常规应用在心脏瓣膜中。
热解碳在可植入医疗装置领域的应用是其独特的物理化学特性结合的结果，包括化学惰性、各向同性、低质量、紧密性和弹性。热解碳属于特定的涡层碳家族，具有同石墨类似的结构。对于石墨，碳原子在平面六角形排列上共价键合，并以层间相对弱的键合力形成层叠结构。在涡层碳中，层叠排列顺序是紊乱的，并且变形可以在每个层中存在。这些层中的结构变形形成了热解碳优良的延展性和耐用性。本质上说，热解碳的微观结构形成了材料的耐用、强力和耐磨。另外，热解碳具有高的抗血栓性并与血液和软组织具有内在的细胞生物相容性。
热解碳层5070可沿鞘5014的全长或仅是接近支架床5042处沉积，详见附图36和37的说明。在一个优选的具体实施方式中，热解碳层5070固定在支架床5042区域内的鞘5014上。热解碳层5070可以使用任何已知的技术沉积或固定于内圆周面，并与包含鞘5014的聚合物材料适合或合用。热解碳层5070的厚度选择以防止或基本减少在不降低鞘5014柔韧性或增加自扩支架释放装置轮廓下支架在鞘5014中嵌入的可能性。如上所述，重要的是在机体内弯曲通道中行进的鞘的柔韧性和可推性。另外，总是希望减小经皮的释放装置的轮廓。
如上所述，热解碳表面是生物可相容的，特别是与血液接触的应用中。但是这仅是支架释放应用的次要的益处，因为在鞘5014中热解碳层5070的位置仅是最小限度地暴露于血液并且仅在足以释放支架的过程中在体内。
热解碳层5070可以以任何以上提及的方式固定于鞘的管腔内。在一个示范性具体实施方式中，热解碳层5070可以直接固定于鞘5014的管腔内。在另一个示范性具体实施方式中，热解碳层5070可以通过首先使用任何公知的技术将其施用于各种底物而间接地施用于鞘5014的管腔内。不管热解碳层5070是否直接沉积于鞘5014上或先沉积于底物上，任何已知的技术都可以应用，例如，化学蒸汽沉积法。在化学蒸汽沉积法中，碳材料从气态碳氢化合物沉积在下面合适的底物上，例如碳材料、金属、陶瓷及其它材料，温度范围大约为1000K至2500K。在这些温度下，可以理解应用这些底物的需要。任何合适的生物可相容的、耐用的和柔韧的底物可以应用并且随后应用公知的技术如胶粘技术固定在鞘5014的管腔内。如上所述，轮廓和柔韧性是重要的设计特征；因此，底物材料的类型的选择和/或其厚度须考虑到。重要的是关注较宽范围的微观结构，例如各向同性、片层性、底物成核性和各种保留氢容量性能够在热解碳上显现，显现依赖于沉积条件，包括源气体温度、类型、浓度和气源流速，和底物的体表面积。
其它可以用于直接固定热解碳层5070于鞘5014或间接于底物上的技术包括脉冲激光切除沉积、射频血浆修饰、物理蒸汽沉积及其它已知的技术。除了热解碳，其它可能有益于提供类似特性的材料包括金刚石样碳涂层、甲硅烷/硅玻璃样表面和薄陶瓷涂层如氧化铝、羟基磷灰石和二氧化钛。
在另一个示范性具体实施方式中，热解碳涂层可以和以上简述的可控制限定的多孔性一同应用。该可控制限定的多孔性提供了两个不同的优点。第一，多孔性可以减少热解碳涂层5070的支架表面接触，因而减少支架和鞘5014管腔内之间的磨擦。第二，润滑材料如生物相容性油、蜡和粉末能够浸入或浸透涂层的多孔表面，因而提供润滑材料的贮库，并进而减少摩擦系数。
附图35和36显示支架7000完全未展开的位置。这是支架在装置5010插入血管并且其远端到达目标地点时的位置。支架7000环绕支架床5042和在鞘5014的远端5052上排列。轴5012的远端尖端5028在鞘5014的远端5052的末端。支架7000处于压缩状态并且与鞘5014内表面磨擦接触。
在植入患者体内时，鞘5014和轴5012在它们邻近端通过Tuohy Borst阀5058锁定在一起。这防止了轴5012和鞘5014间的任何滑动，这些滑动会导致支架7000过早的或部分的展开。当支架100到达目标位置并准备展开时，Tuohy Borst阀5058开放，以使鞘5014和轴5012不再锁在一起。
释放装置5010展开支架7000的方法最佳的描述参照附图39-43。在附图39中，释放装置5010插入血管9000中，以使支架床5042处于目标病灶位置。一旦医生确定指明支架7000末端的轴5012上的不透射线的标记带5054和栓塞5040充分地置于目标病灶位置，就会开放Tuohy Borst阀5058。医生然后会为了握住轴5012的固定位置而握住了轴5012的导线中枢5020。其后，医生会握住附着在接近的鞘5014上Tuohy Borst阀5058，并在近端相对于轴5012滑动，如附图40和41所示。栓塞5040防止支架7000同鞘5014滑回，以使在鞘5014向回移动时，支架7000能有效地被“推离”鞘5014的远端5052，或保持在目标位置相对的位置上。支架7000须在远端向近端方向展开以最小化病灶血管9000产生栓子的可能性。当鞘5014上的不透射线的条带5054接近不透射线的栓塞5040时，支架的展开是完全的，如附图42所示。装置5010现在可以撤出支架7000并从患者体内去除。
附图36和43显示可用于和本发明结合的支架7000优选的具体实施方式。支架7000显示其展开前的未膨胀压缩状态，如附图36。支架7000优选由超弹性合金制成，如镍钛合金。最优选的是，支架7000由含有大约50.5％-大约60％(在这里使用的都是原子百分数)，最优选是大约55％的Ni，其余为合金Ti的合金制成。优选的是，支架7000在体温下是超弹性的，并且优选具有范围在大约21度至大约37度的Af值。支架的超弹性设计使之具有压缩可恢复性，如上所述，可用作为不同用途的任何数量的血管装置的支架或框架。
支架7000是具有前后开放端及之间沿纵轴方向延长的管状部件。该管状部件具有更细的第一直径，如附图30，用于植入患者体内和通过血管，及大一些的第二直径，用于在血管的目标区域展开。管状部件是由多个相邻的环状部件7002，在前后端之间延长。环状部件7002包括多个纵向支柱7004和多个连接相邻支柱的环7006，其中相邻的支柱在相反的端连接以形成大致的S或Z图案。支架7000进一步包括多个曲线桥7008，与邻近的环状部件7002相连。桥7008在桥与邻近的支柱连接以形成环状中心的分支的环状部件连接点。
以上描述的几何图形帮助更好地分布支架上的力度，在支架弯曲时，防止金属和金属的接触，并最小化外观、支柱、环状部件和桥之间的开放大小。支柱、环状部件和桥的数量和性质的设计是当确定支架工作特性和疲劳寿命特性时的重要因素。优选的是，每个环有24-36个或更多的支柱。优选的是，支架具有每个环支柱数量与支柱长度(英寸)的比例，该比例超过两百。支柱的长度在压缩状态下对其平行于支架的纵轴进行测量。
在试图通过外部特征最小化张力的最大值中，支架应用了几何学结构分布支架区域的张力，与其它相比，引起失败的影响较小。例如，支架易脆区域在环状连接范围之内。环状连接经受了所有的支架外观最多的变形。环状内部的区域正常地是支架上最高水平张力的区域。该区域还是通常的支架上的最小半径的关键区域。应力集中一般是通过维持可能的最大半径控制或最小化的。类似地，我们希望最小化桥和桥环连接点的局部应力集中。一个完成的方式是在保持外观的宽度的同时使用最大可能的半径，和所应用的外力一致。另一个考虑是最小化支架开放区域的最大值。支架切割的最初的管的有效应用增加了支架力和其捕获栓子材料的能力。
如上说明，使用聚合物和药物、药剂和/或化合物的联合涂层的支架可以在支架展开过程中增加作用于其上的外力。该力的增加会损伤支架。例如，如上所述，在展开过程中，支架受力脱离停止状态以克服将外部鞘向回滑动的力。对于长的支架，例如大于200mm，外力在鞘回缩过程中施加于支架的末端可能过度并可能损伤支架的末端或支架的其它部分。因此，将外力分布于支架较大的区域的支架释放装置是有益的。
附图48说明了支架释放部分的修饰的轴5012。在该示范性具体实施方式中，轴5012包括多个隆起的部分5200。这些隆起部分5200可以包括任何合适的大小和几何形状并可以用任何合适的方式形成。隆起的部分5200可以包括任何合适的材料，包括形成轴5012的材料。隆起的部分5200的数量还可以变化。本质上说，隆起的部分5200占据支架7000部件之间的开放空间。所有的空间可以填充或者是有选择地填充。换句话说，隆起的部分5200的图案和数量优选由支架的设计来确定。在说明性的具体实施方式中，隆起的部分或突起5200排列以占据相邻环状部件7002上的相邻环7006与桥7008之间形成的空间。
隆起的部分5200可以通过任何数量的方式形成。例如，隆起的部分5200可以使用加热的蛤壳模式或奶蛋饼(waffle)铁加热圈途径而形成。两个方法均允许使用低价质量的含有突起的内部轴的产品。
隆起的部分5200的大小、形状和图案可以修饰以适应任何支架的设计。每个隆起的部分5200的高度优选足够大以补偿存在于内部轴5012和外部鞘5014之间轻微的缝隙。轴5012上隆起的部分或突起5200的高度，H，优选最小值要大于轴5012的外部直径IM(r)和鞘5014的内部直径OM(r)之间的径差，减去装置或支架7000的壁厚度WT。表示这一关系的议程式如下
H>(OM(r)-IM(r))-WT
例如，如果轴5012的外部直径为0.08英寸，鞘5014的内部直径为0.1英寸，支架7000的壁厚为0.008英寸，这样隆起的部分或突起5200的高度为
H>(0.100/2-0.080/2)-0.008，或
H>0.002英寸。
重要的是关注隆起的部分5200的高度优选小于鞘半径和轴半径之间的差，除非突起5200是可压缩的。
虽然每个隆起的部分5200很小，但隆起的部分5200的数量可以很大，并且每个隆起的部分5200施予支架7002不同的部分很小的力，因而分布了展开支架7000的力，和防止对支架7000特别是在其近端的损伤。隆起的部分5200还在装载支架7000进入释放装置的过程中保护了支架7000。本质上说，在展开过程中施加在支架7000上相同的力也在装载过程同样施加在支架7000。支架纵向柔韧性使得在释放或展开时尽可能小的力作用于支架上，以保证可重复的缩短和精确放置。本质上说，优选的是支架7000纵向的移动在展开过程中被消除或基本上减小，因而消除或基本上减小支架的压缩。没有隆起的部分5200的话，在支架7000展开时，压缩力会压缩释放装置和支架7000。该压缩能量将在展开中释放，减少支架7000精确放置的机会，并使支架“跳跃”成为可能。有隆起的部分5200，支架7000移动很少，而消除或基本上减少压缩。
在一个可替代的示范性具体实施方式中，一旦支架在释放装置的轴上定位，支架可以加热并在外部增加压力以在释放装置内部的轴上形成镜样印记。镜样印记提供了三维的表面，允许支架在鞘回缩时维持其位置。三维印记可以单独靠加热、单独靠加压或使用独立的装置而形成。
任何以上所述医疗装置可以用于局部药物、药剂和/或化合物向其它区域释放，而不是立即在装置自身周围释放。为了避免全身药物释放可能的并发症，本发明的医疗装置可用于释放治疗药剂至医疗装置附近的区域。例如，雷帕霉素涂层的支架可以释放雷帕霉素至支架附近组织及支架上下游区域。组织渗透程度取决于多种因素，包括药物、药剂或化合物，药物浓度和药剂释放速率。对于涂层的吻合装置同样适用。
以上描述的药物、药剂和/或化合物/载体或载剂组合物可以以各种方式配制。例如，它们可以应用添加成分或组分来配制，包括各种赋形剂和/或处方成分，以影响工艺性、涂层完整性、无菌性、药物稳定性、和药物释放速率。在本发明示范性具体实施方式中，赋形剂和/或处方成分可以加入以完成快速释放和持续释放的药物洗脱模式。这样的赋形剂可以包括盐和/或无机化合物，如酸/碱或缓冲成分、抗氧化剂、表面活性剂、多肽、蛋白质、碳水化合物包括蔗糖、葡萄糖或右旋糖、螯合剂如EDTA、谷胱甘肽或其它赋形剂或药剂。
重要的是关注任何以上所描述的医疗装置可以用由药物、药剂或化合物构成的涂料进行涂层，或简单地由不含药物、药剂或化合物的涂料进行涂层。另外，整个医疗装置可以涂层或者仅装置的一部分涂层。涂层可以是均匀的或非均匀的。涂层可以是不连续的。
如上所述，任意数量的药物、药剂和/或化合物可以经由任意数量的医疗装置局部释放。例如，支架和吻合装置可以与含有药物、药剂和/或化合物的涂层结合，以治疗机体在上述详细描述的各种疾病状态和反应。其它可以用治疗剂量的药物、药剂和/或化合物涂层或是结合的装置包括如上所简述的支架-移植物，和应用支架-移植物的装置，如用于治疗腹部主动脉瘤和其它动脉瘤，如胸部动脉瘤的装置。
支架-移植物，如其名称所示，包括支架和移植材料附着于其上。附图24说明了一个示范性支架-移植物800。支架-移植物800可以包括任何类型的支架和任何类型的如下所详述的移植材料。在该说明性的示范性具体实施方式中，支架802是自膨胀装置。通常的自扩支架包括可膨胀的相互连接支柱的晶格或网格。在优选的本发明的具体实施方式中，晶格是从材料的整体管道制造的，例如激光切割。
根据本发明，支架可以是各种各样的配置。例如，支架可以和支柱或其它配置，以形成重复的几何形状。本领域技术人员会容易地认识到支架可以配置或修饰成包括特定特征和/或完成特定的功能，和可替代的设计可以用于促进那些特征或功能。
在如附图24所说明的本发明示范性具体实施方式中，支架802的基质或支柱可以装配在至少两个环804内，每个环804包括多种支柱806，形成菱形形状，具有大约9个菱形。支架802可以进一步包括Z形环808，以便相邻的环的互相连接。Z形环808可以从多个交替的支柱810形成，其中每个环具有54个支柱。
支架802的内或外表面可以被移植材料所覆盖或支持移植材料。移植材料812可以由任何数量的本领域技术人员公知的材料制成，包括编织或其它聚酯、Dacron
Figure A200810177829D0071152000QIETU
、Teflon
Figure A200810177829D0071152000QIETU
、聚氨酯多孔聚氨酯、硅酮、聚乙烯、对苯二甲酸酯、膨胀聚四氟乙烯(ePTFE)和各种材料的混合物的配置。
移植材料812可以是各种配置的，优选达到预先确定的机械特性。例如，移植材料可以结合单个或多个编织和/或褶皱图案，或可以打褶或不打褶。例如，移植材料可以配成平的编织式样，缎子编织式样，包括纵向打褶，断续打褶，环状或螺旋状打褶，放射状定向打褶，或它们的组合。可替代地，移植材料要以编织或编辫。在本发明移植材料打褶的具体实施方式中，打褶可以是连续或不连续的。而且，打褶可以是纵向、圆周或它们组合定向。
如附图24所说明，移植材料812可以包括多个延其表面延伸的纵向打褶814，一般平行于支架-移植物800的纵轴。打褶814允许支架-移植物800在中心周围坍陷，多数是在其在患者体内释放时。这提供了相对小的轮廓的释放系统，并提供可控制的一致的展开。确信这个配置最小化了褶皱和其它的几何学的不规则。通过随后的膨胀，支架-移植物800具有了设定的圆柱形状，并且打褶814均匀和对称地开放。
另外，打褶814帮助了便利的支架-移植物的制造，它们表明平行于纵轴的方向，使支架可沿这些线附着植入，并因此抑制植入物在附着后相对于支架的意外扭曲。需要推动支架-移植物800脱离释放系统的外力也可以减小，只有植入物的打褶边缘和释放系统的内表面产生磨擦。打褶814进一步的优点是血液倾向于在打褶814的槽中普遍均匀地凝固，不会发生不对称或在植入物表面大的血凝块的形成，因此减小了栓子形成的风险。
如附图24所示，移植材料812还可以包括一个或更多，优选是多个放射状方向的打褶间断816。该打褶间断816典一般基本上是环状的，并且是垂直于纵轴。打褶间断816允许植入物和支架在选择的点上更好地弯曲。该设计提供了移植材料具有良好的卷曲能力和改善抗打结性。
前述的移植材料可以是编辫、针织或编织的，并可以是弯曲或编织物。弯曲织物，它可以提供丝绒，或毛巾样表面；相信会加速血凝块的形成，因此促进支架-移植物或支架-移植物成分进入周围的细胞结构中。
移植材料可以通过任何本领域技术人员公知的结构或方法附着在支架或另一个移植材料812上，包括粘着如聚氨酯胶；多种常规的聚偏乙烯、氟化物、聚丙烯、
Figure A200810177829D01101
或任何合适材料的缝合线；超声焊接；机械界面配合(interferencefit)；及肘钉。
支架802和/或移植材料812可以用任何以上所述的药物、药剂和/或化合物涂层。在一个示范性具体实施方式中，雷帕霉素可以应用任何以上所描述的材料和方法附着在移植材料812的至少一部分上。在另一个示范性具体实施方式中，雷帕霉素可以附着于移植材料812的至少一部分上，且肝素或其它抗血栓形成剂可以附着于支架802的至少一部分上。用该配置，雷帕霉素涂层的移植材料812可以用于最小化或基本消除平滑肌细胞增殖和肝素涂层的支架可以基本减少血栓形成的机会。
特定的聚合物的使用依赖于所附着的特定材料。另外，特定的药物、药剂和/或化合物也可以影响聚合物的选择。如上所述，雷帕霉素可以应用以上所描述的材料和方法附着于移植材料812的至少一部分上。在另一个示范性具体实施方式中，雷帕霉素或任何其它药物、药剂和/或化合物可以应用任何已知的技术直接浸入到移植材料812中。
在另一个示范性具体实施方式中，支架-移植物可以由两个支架和移植材料之间夹层而形成。附图25是形成于内支架902、外支架904及移植材料906的夹层的支架-移植物900的简要说明。支架902、904和移植材料906可以形成于以上描述的相同的材料。之前，内支架902可以用抗血栓剂或抗凝结剂如肝素涂层，同时外支架904可以用抗增殖剂如雷帕霉素涂层。另外，移植材料906可以用任何以上描述的药物、药剂和/或化合物及它们的组合涂层，或所有三种元件用相同或不同的药物、药剂和/或化合物涂层。
在另一个可替代的示范性具体实施方式中，支架-移植物设计可以修饰成包括一个移植物套囊。如附图26所说明，移植材料可以沿外支架906折叠以形成套囊908。在该示范性具体实施方式中，套囊908可以装载各种药物、药剂和/或化合物，包括雷帕霉素和肝素。药物、药剂和/或化合物可以应用以上所描述的材料和方法或通过其它方式附着在套囊908上。例如，药物、药剂和/或化合物可以在套囊908用移植材料906捕获，所述移植材料906作为药物、药剂和/或化合物洗脱的扩散屏障。所选的特定材料及其物理特性可确定洗脱速率。可替代地，形成套囊908的移植材料906可以用一种或多种聚合物涂层以控制以上所述的洗脱率。
支架-移植物可以用于治疗动脉瘤。动脉瘤是动脉壁单层或多层的异常膨胀，通常由系统胶原合成或结构缺陷引起。异常的主动脉瘤是在主动脉腹部的动脉瘤，通常位于或临近髂骨动脉的两条或其中一条或临近肾动脉。动脉瘤通常出现在病灶主动脉的肾后部位，例如，在肾脏下面。胸部主动脉瘤是在主动脉胸部的部位。在不进行治疗的情况下，动脉瘤会破裂，常常会引起急性致命性出血。
动脉瘤可以通过它们的位置及通过动脉瘤聚集的数量来分类或分型。一般地，腹部主动脉瘤可分为5种类型。一般地，I型动脉瘤是位于肾动脉和髂骨动脉之间的单个膨胀。一般地，在I型动脉瘤中，主动脉在肾动脉和动脉瘤之间，及动脉瘤和髂骨动脉之间是健康的。
II型A动脉瘤是位于肾动脉和髂骨动脉之间的单个膨胀。在II型A动脉瘤中，主动脉在肾动脉和动脉瘤之间是健康的，但是在动脉瘤和髂骨动脉之间是不健康的。换句话说，膨胀延伸至主动脉的分支。II型B动脉瘤包括三个膨胀。一个膨胀位于肾动脉和髂骨动脉之间。象II型A动脉瘤一样，主动脉在动脉瘤和肾动脉之间是健康的，而在动脉瘤和髂骨动脉之间是不健康的。另外两个膨胀位于髂骨动脉内的主动脉分支和外髂骨动脉及内髂骨动脉间的分支之间。髂骨动脉在髂骨分支和动脉瘤之间是健康的。II型C动脉瘤还含有三个膨胀。然而，在II型C动脉瘤中，在髂骨动脉内的膨胀延伸至髂骨分支处。
III型动脉瘤是位于肾动脉和髂骨动脉之间的单个膨胀。在III型动脉瘤中，主动脉在肾动脉和动脉瘤之间是不健康的。换句话说，膨胀延伸至肾动脉。
破裂的腹部主动脉瘤是目前在美国排在第13位导致死亡的原因。腹部主动脉瘤的常规处理是手术旁路，在相关的或膨胀的部分放置移植物。虽然伴随合成移植物经由经腹膜或腹膜后途径的切除术是标准的治疗方法，但它有很大的风险。例如，并发症包括手术期间的心肌缺血、肾衰竭、阳萎、肠缺血、感染、下肢缺血、伴随麻痹的脊髓损伤、主动脉-肠瘘管和死亡。腹部主动脉瘤的手术治疗的死亡率在无症状患者主为5％，在有症状患者中为16-19％，而在腹部主动脉瘤破裂的患者中高达50％。
常规手术的缺点，除了高死亡率外，还包括和大的手术切口和腹部孔洞开放有关的恢复期的延长，缝合移植物至主动脉的难度，支持和加强移植物存在的血栓缺失，许多患有腹部主动脉瘤患者的不恰当的手术，和与在动脉瘤破裂后紧急手术状况有关的问题。进一步说，典型的恢复期在医院里是从一到两周，而如果有并发症的话，在家的恢复期为两至三个月或更长。由于许多有腹部主动脉瘤的患者有其它慢性病，如心脏病、肺病、肝病和/或肾病，而且事实上许多患者为老年人，它们不是理想的手术治疗对象。
动脉瘤的发生不限于腹部的区域。虽然腹部动脉瘤最为普遍，在主动脉的其它区域或其某个分支上发生动脉瘤是可能的。例如，动脉瘤可以在胸部的主动脉发生。如同腹部主动脉瘤，广泛接受的治疗胸部主动脉瘤的途径是手术修复，涉及用修复装置替换动脉瘤部分。如上所述，该手术是主要的方法，伴有高风险和显著的死亡率和发病率。
在最近的五年里，大量的研究指向了发展治疗动脉瘤，特别是腹部主动脉瘤的更小侵入的、经皮治疗如导管介入的技术。发展血管支架使这种治疗更为便利，其能够并已用于和标准或薄壁移植相结合，以生成支架-移植物或内移植物。更小的侵入治疗的优点包括降低手术发病率和死亡率，及更短的医院和重症监护病房的居留。
支架-移植物或内用假体如今被FDA批准并且可商购。释放过程一般包含先进的通过经手术切割远端动脉如普通股骨或肱骨动脉获得的血管通道的血管造影技术。在导线之上，放置合适大小的插管器。导管和导线与合适大小的罩住支架-移植物的插管器一同通过动脉瘤，支架-移植物将经导线前进至适当的位置。支架-移植物装置典型的展开需要外部鞘的回缩同时用内稳定装置维持支架-移植物的位置。大多数支架-移植物是自膨胀的；然而，附加的血管成形术过程，如气囊血管成形术，可以用于固定支架-移植物的位置。在支架-移植物放置后，标准的血管造影就可以得到了。
由于以上描述的装置直径较大，一般大于20French(3F＝1mm)，动脉切开术的闭合需要手术修复。一些操作可能需要另外的外科技术，如腹下动脉栓塞术、血管结扎术或手术旁路，以充分地治疗动脉瘤或维持下肢的血流。同样地，一些过程需要附加的先进的导管导向技术，如血管成形术、支架放置和栓塞技术，以成功排除动脉瘤和有效处理渗漏。
虽然以上所描述的内用假体表示显著的超过常规手术技术的改善，还是需要改进内用假体、应用方法和它们在各种生物条件下的实用性。因此，为了提供安全和有效的可替代治疗动脉瘤的方法，包括腹部主动脉瘤和胸部主动脉瘤，必须解决许多与目前已知的内用假体和它们的释放系统相关的难题。与内用假体的应用关联的一个问题是防止内渗漏和正常流体动力学的血管系统的破裂。用于任何技术的装置须优选在需要时可简单定位和复位，须优选提供急性流体密封，和须优选固定以防止在动脉瘤血管内和分支血管内的正常血流没有干扰下的迁移。另外，应用这些技术的装置须优选能够固定、密封和维持在分支血管、扭曲血管、高棱角血管、部分患病的血管、钙化血管、不良形状血管、短血管和长血管上。为完成这些，内用假体须优选能够延伸和重构的，并可维持急性或长期流体密封和固定位置。
内用假体还须优选能够应用导管、导线和其它装置经皮释放，基本消除对开放手术介入的需求。因此，内用假体在导管中的直径是重要的因素。这对于在大血管中的动脉瘤是特别重要的，例如胸部主动脉。
如上所述，一个或多个支架-移植物可以用于治疗动脉瘤。这些支架-移植物或内用假体可以包括任何数量的材料和配置。附图27说明了一个为治疗腹部主动脉瘤的示范性系统。该系统1000包括一个第一假体1002和两个结合在一起的第二假体1004和1006，旁路动脉瘤1008。在该说明的示范性具体实施方式中，系统1000的近端部分可以在动脉瘤1008的动脉上游部分1010定位，系统1000的远端部分可以在该动脉的下游部分或是另一条不同的动脉如髂骨动脉1012和1014处定位。
用于根据本发明的系统的假体一般地包括确定在内部空间或具有开放近端和开放远端的管腔的支载体、支架或互联支柱网格。网格还可确定在内表面和外表面上。网格的内和/或外表面，或网格的一部分，可以支持或被至少一种密封材料或移植材料所覆盖。
在本发明的一个优选的具体实施方式中，假体在延伸或膨胀位置及不延伸或膨胀位置之间，或之间的任何部分是可移动的。在本发明一些示范性具体实施方式中，希望提供仅从完全坍陷至完全膨胀间移动的假体。在其它本发明示范性具体实施方式中，希望膨胀假体，然后坍陷或部分坍陷假体。这样的能力有益于医生适当定位或复位假体。根据本发明，假体可以是自膨胀的，或可以是应用膨胀装置例如气囊等膨胀的。
参照附图27，系统1000在腹部主动脉肾下颈部1010处，分成第一和第二普通髂骨动脉1012、1014的动脉上游展开。附图27显示第一假体或支架密封圈1002定位于肾下颈部1010，两个第二假体1004和1006，连接支架密封圈1002的近端部分的近端，和延伸进入普通髂骨动脉1012或1014的远端。如所说明，每个第二假体形成导管或流体通道，可通过动脉瘤1008的位置。在本发明优选的具体实施方式中，系统1000的成分确定流体通道，以旁路动脉瘤所在位置的动脉部分。
第一假体包括支持基质或支架，能够支持密封材料或泡沫材料，至少一部分穿过生物学流体通道，例如穿过血流通道。在本发明一个优选的具体实施方式中，第一假体，支架和密封材料是放射状膨胀的，并确定在假体近端和假体远端之间是中空的。第一假体还包括一个或多个定位和固定假体于动脉之上的结构，及一个或多个用于放置固定至少一个第二假体的结构，如一个旁路假体。
第一假体的支持在质或支架可以通过多种材料形成，可以装配成各种形状，这些形状和用途都是现有技术公知的。示范性的现有技术已知的支架在美国专利4733665(Palmaz)、美国专利4739762(Palmaz)和美国专利4776337(Palmaz)中披露，每个在先的专利都结合在此作为参考。
在本发明优选的具体实施方式中，第一假体的支架是可折叠的、柔韧的和自膨胀的由金属或金属合金制成的网格，如镍钛合金或不锈钢。不锈钢形成的结构可以通过以预设的方式装配不锈钢而制成自膨胀的，例如，通过在编织的配置中扭曲。更优选的是，支架是支持密封材料的管状框架。本文所用术语管状指的是具有侧壁或者在中空空间或管腔延伸的侧壁的任何形状；横截面形状可以是一般的圆柱状、椭圆状、卵形、矩形、三角形或任何其它形状。而且，形状可以变化或者变形，作为多种压在支架或假体上的外力的结果。
由支架支持的密封材料或密封圈部件可以通过多种材料形成，可以装配成各种形状，这些形状和用途都是现有技术公知的。示范性的用于本发明该方面的材料在美国专利4739762(Palmaz)和美国专利4776337(Palmaz)中披露，每个在先的专利都结合在此作为参考。
密封材料或密封圈部件可以包括任何合适的材料。示范性的材料优选包括生物耐用的和生物可相容的材料，包括但不限于开室泡沫材料和闭室泡沫材料。示范性的材料包括聚氨酯、聚乙烯、聚四氟乙烯；和其它各种聚合物材料，优选是编辫或编织的，提供柔韧性结构，如Dacron
Figure A200810177829D0071152000QIETU
。高压缩性泡沫是特别优选的，优先为更好释放保持较低的卷曲模式。密封材料或泡沫在压缩状态下优选是基本上血不通透的。
密封材料可以覆盖支架的一个或多个表面，即可以沿内壁或外壁，或两者都有，而设置，并且优选延伸穿过支架的近端或近端部分。密封材料帮助防止了在第一假体管腔内展开后任何血液流至第一假体周围，例如第一假体和动脉壁之间，和一个或多个旁路假体周围(更详细的描述如下)。
在本发明优选的具体实施方式中，密封材料伸展或覆盖支架近端的一部分并沿至少支架外壁的一部分。
在本发明一些具体实施方式中，对于覆盖支架近端部分的密封材料的部分希望是包括一个或多个孔洞、缝隙、端点、狭缝、套管、平板、弱性斑点、导向装置等等，以定位导线，定位系统组件，如第二假体，和/或设定，优选是配套设定一个或多个系统组件，如第二假体。例如，密封材料装配成封盖等等，具有一个孔洞，可以部分闭合支架管腔。
这些开口可以有多种装配，主要是和用途相一致。这些结构促进一个或多个合适的并排放置，优选是多个，在第一假体中的假体，和在本发明一些具体实施方式中，密封材料可以装配或适合于帮助维持系统或组件完全展开的特定的形状。进一步地，这些开口可以在假体展开前就存在，或者可以在部分展开过程中在假体上形成。这些开口的多种功能将在以下的描述中显现。在本发明示范性具体实施方式中，密封材料是具有单一孔洞的泡沫封盖。
密封材料可以通过任何连接体附着在支架上，包括多种常规的聚偏二氟乙烯、聚丙烯、Dacron
Figure A200810177829D0071152000QIETU
或其它任何适合材料的缝合线。其它附着密封材料于支架上的方法包括胶粘、超声焊接、机械过盈配合及肘钉。
一个或更多的标记可以任选地置于支架内或上的近端和远端之间。优选的是，两个或更多的标记排列和/或定位以确定假体上的位置，或确定涉及解剖特征或另一个系统组件的假体位置，或其部分。
第一假体一般地在动脉瘤上游的动脉通道上展开，功能是开放和/或扩展动脉，合适定位及固定各种系统组件，和与其它组件联合，密封系统或其部分以防止流体渗漏。例如，密封的假体可以在肾下颈处展开，在患者腹部主动脉瘤和肾动脉之间的位置，以帮助修复腹部主动脉瘤。
附图27-29显示了本发明的一个示范性密封假体。密封假体1002包括圆柱状或卵形自膨胀网格、支持载体或支架1016，一般地由多个相互连接的支柱1018构成。支架1016确定了内部空间或具有两个开放端的管腔1020，一个近端1022和远端1024。一个或更多标记1026可以任选地置于支架内或其上的近端1022和远端1024之间的位置。
支架1016可以进一步包括至少两个，优选八个(如附图28所示)分隔的纵向支撑脚1028。优选的是，一条支撑脚由支柱1018形成的菱形的每个顶点1030延伸。至少一条支撑脚，优选是每个支撑脚，都包括邻近其远端的凸缘1032，使得支架1016在部分或差不多全部展开后在释放装置中是可恢复的，这样其能够翻转，或者为适当的排列而复位。
附图29显示覆盖于支架密封垫1002的近端1022上的密封材料1034。在如附图29所示的示范性具体实施方式中，密封假体1002包括具有第一开口或孔洞1036和第二开口或狭缝1038的密封材料1034。密封垫材料覆盖至少部分支架的内部或外部，并且最优选的是覆盖基本上全部的支架的外部。例如，密封垫材料1034可以装配以覆盖支架1016从近端1022至远端1024的部分，但优选是不覆盖纵向支撑脚1028。
密封材料1034协助防止了任何血液在材料展开后(如附图27所示)流至旁路假体1004和1006周围，和流至支架密封垫1002自身周围。在该具体实施方式中，密封材料1034是可压缩部件或位于沿支架1016外部和至少支架1016内部的一部分的密封垫。
第二假体1004和1006可以包括支架-移植物，如在附图24中所描述，并且可以用任何如上所述的药物、药剂和/或化合物涂层。换句话说，支架和/或移植材料可以用任何上述的药物、药剂和/或化合物应用任何上述的聚合物和方法进行涂层。支架密封垫1002也可以用任何上述的药物、药剂和/或化合物涂层。换句话说，支架和/或密封材料可以用任何上述的药物、药剂和/或化合物应用任何上述的聚合物和方法进行涂层。特别是，雷帕霉素和肝素对防止平滑肌细胞增殖和血栓形成是非常重要的。其它药物、药剂和/或化合物同样可以应用。例如，促进内皮再生的药物、药剂和/或化合物可以用于促进假体在活体内的结合。而且，栓子材料可以结合在支架-移植物上以减少内渗漏的可能性。
重要的是关注上述修复腹部主动脉瘤的系统是这样的系统中的一个例子。任何数量的包含支架-移植物的动脉瘤修复系统都可以用适当的药物、药剂和/或化合物及它们的联合进行涂层。例如，胸部主动脉瘤可以用类似的方法修复。不考虑动脉瘤的的类型或其在活体内的位置，含有修复系统的组件可以如支架-移植物描述用合适的药物、药剂和/或化合物涂层。
治疗动脉瘤，特别是腹部主动脉瘤相关的困难是内渗漏问题。内渗漏一般确定为血流在支架-移植物管腔外的持续性而不是在支架-移植物治疗的动脉瘤囊中或邻近的血管部分。本质上说，内渗漏是由于一种或两种主要的机制引起的，其中每种机制具有几种可能的模式。第一种机制涉及不完全的密封或是动脉瘤囊或血管部分的排斥。第二种机制涉及退行性的流动。在这种类型的内渗漏中，进入动脉瘤囊的血流由于从开放的侧支血管中血液逆行而逆返，特别是腰动脉腔或肠系膜下动脉。这种类型的内渗漏甚至可以在支架-移植物周围完全密封的情况下发生。内渗漏由于支架移植失败而发展也是可能的，例如移植物结构的撕裂。
内渗漏可以通过类型来分类。I型内渗漏是在支架-移植物的近端或远端附着位置发生的移植物周围的渗漏。本质上说，这种类型的内渗漏是在永久性的移植物周围的血流通道由于无效或不充分的在支架-移植物末端的密封而发展出来时发生的。有几种可能会引起I型内渗漏，包括不恰当的支架-移植物的大小、支架-移植物的迁移、支架-移植物的不完全膨胀和动血管腔的不规则形状。II型内渗漏是永久性的侧支血流开放的主动脉分支进入动脉瘤囊。本质上说，动脉瘤囊内的压力是低于侧支血管的，因此会引起血流逆行。II型内渗漏的来源包括副肾动脉、睾丸动脉、腰动脉、骶中动脉、肠系膜下动脉和脊髓动脉。III型内渗漏是由腹部主动脉瘤修复系统或其组件的结构性失败引起的，例如支架-移植物。III型内渗漏也可以由使用组合组件的系统的连接失败引起。III型内渗漏的来源包括支架-移植物结构的撕裂、断裂或孔洞、不适当的组件大小和有限的组件重叠。IV型内渗漏是血流穿过移植物自身。血流穿过移植材料的孔隙或穿过结构上的小孔，是由附着在支架的移植材料上的肘钉或缝合线引起的。穿过孔隙的血流一般与高多孔移植结构关联。V型内渗漏或内张力是在没有任何放射可探测的内渗漏下永久性的或复发的动脉瘤囊挤压。引起V型内渗漏的可能原因包括血栓的压力传输、高多孔性移植材料或毗邻主动血管腔。
对于每种类型的以上描述的内渗漏有多种可能的治疗选择。特定的治疗选择主要依赖于渗漏的原因并且选择并不总是成功的。本发明指明了存在的血管内腹部主动脉瘤修复系统或装置的修饰，如本文示范性描述的装置，旨在消除或基本上减少内渗漏的发生率。
如下所述，修饰包括对至少一部分各种含可促进伤口愈合的药物、药剂和/或化合物的腹部主动脉瘤修复系统组件的涂层。例如，示范性的系统1000的一部分，如附图27的说明，可以用一种或多种药物、药剂和/或化合物涂层，以促使或促进伤口的愈合过程，从而减少或基本减少渗漏的发生风险。对两个第二假体1004和1006的末端和全部第一假体1002涂层有特别的益处，这些地方是发生内渗漏最可能的区域。但是，全部支架-移植物的涂层，即移植材料和支架，可以证实会依据内渗漏的类型而有益处。由于应用目前的方法不总是能停止内渗漏，根据本发明的局部释放的伤口愈合药剂的应用可以有效地停止或防止急性和慢性的内渗漏。重要的是关注本发明可以用于与任何腹部主动脉瘤修复系统的联合，或与其它类型的渗漏同样是问题的移植组件的联合。本发明可以用于和I、II、III、IV和V型内渗漏联合应用。
正常的伤口愈合本质上有三个阶段，其中有一定程度的重叠。第一阶段是细胞迁移和炎症阶段。该阶段持续数天。第二阶段是成纤维细胞增殖阶段，持续两至四周，产生新的胶原合成。第三阶段是疤痕形成阶段，一般地持续一个月至一年。第三阶段包括胶原交联和活性胶原更新。
如上所述，存在特定的药物、药剂和/或化合物可以经修复系统局部释放以修复病灶，促进伤口愈合，可以消除或基本减少内渗漏的发生率。例如，早期在伤口愈合中增加的胶原合成导致更大的伤口强度。因此，胶原可以联合应用到修复系统中以增加伤口强度并促进血小板聚集和纤维蛋白的形成。另外，特定的生长因子可以联合应用到修复系统中以促进血小板的聚集和纤维蛋白的形成，以及增加伤口强度。
血小板衍生的生长因子诱导有丝分裂并且是血清中为组织连接生长的主要的促细胞分裂剂。血小板因子4是血小板释放蛋白，通过中和肝素的作用促进血液凝固。血小板衍生的生长因子和血小板因子4在炎症和修复中是重要的。它们对于人的单核细胞、嗜中性白细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和炎症细胞是活跃的。转化生长因子-β是复杂的多肽激素或生物因子家族的一员，通过机体产生并通过骨髓的作用以控制生长、分化和血细胞的成熟。转化生长因子-β是在组织和血小板中发现，并公知可刺激体内植入的伤口腔内的总蛋白质、胶原和DNA内容物。转化生长因子-β与胶原的联合显示有非常有效的伤口愈合作用。
当血凝块开始形成时，一系列的反应会在机体内发生。这些反应的主要引发剂是一种被称为组织因子/VIIa络合物的酶系统。因此，组织因子/VIIa可以用于促进血凝块的形成并因此增强伤口愈合。其它已知可以引发血栓形成的药剂包括凝血酶、纤维蛋白、纤溶酶原激活因子引发剂、二磷酸腺苷和胶原。
这些药物、药剂和/或化合物在与各种修复系统组件的联合应用可以用于通过血凝块形成和伤口愈合而消除或基本减少内渗漏的发生率。
含有系统1000的组件的支架和/或移植材料可以用任何上述的药物、药剂和/或化合物涂层。上述的药物、药剂和/或化合物可以应用任何上述的材料和方法固定在组件部分上或所有的组件上。例如，药物、药剂和/或化合物可以结合在聚合物基质中或直接固定在各种系统组件部分上。
所使用的特定聚合物取决于固定所用的特定材料。另外，特定的药物、药剂和/或化合物也会影响聚合物的选择。
如上所述，其它可以用各种药物、药剂和/或化合物涂布的可植入医疗装置包括外科肘钉和缝合线。这些医疗装置可以用任何以上所述的药物、药剂和/或化合物涂层以治疗各种病症和/或最小化或基本消除对植入装置的机体反应。
附图30说明了未涂层或裸露的外科肘钉3000。肘钉3000可以从任何合适的、生物可相容的并具有施用所需要的必需张力的材料制成。一般地，外科肘钉包括不锈钢材料。附图31说明了具有多个贯穿孔洞3002的外科肘钉3000的一个示范性具体实施方式，优选含有一种或多种如上所述的药物、药剂和/或化合物。一种或多种药物、药剂和/或化合物可以与含或不含聚合物混合物一起注射入贯穿孔洞3002。例如，在一个示范性具体实施方式中，贯穿孔洞3002的大小可以适合药物、药剂和/或化合物直接注射进入并以特定的基于贯穿孔洞3002大小的速率洗脱。在另一个示范性具体实施方式中，一种或多种药物、药剂和/或化合物可以和合适的聚合物混合，可控制洗脱率，和可以注射入或载入贯穿孔洞3002中。在另一个可替代的示范性具体实施方式中，一种或多种药物、药剂和/或化合物可以注射入或载入贯穿孔洞3002中，并随后被聚合物覆盖以控制洗脱率。
附图32说明了含有涂层3006覆盖基本上全部表面的外科肘钉3000的示范性具体实施方式。在该具体实施方式中，一种或多种药物、药剂和/或化合物可以用任何已知的技术(包括喷雾或浸入)直接固定在肘钉3000中，或者一种或多种药物、药剂和/或化合物可以和聚合物基质混合或结合，然后固定在肘钉3000上。可替代地，一种或多种药物、药剂和/或化合物可以直接固定在肘钉3000表面，并且随后在一种或多种药物、药剂和/或化合物层上涂敷一个扩散屏障。
虽然任何数量的药物、药剂和/或化合物可以用于和外科肘钉3000连接以治疗各种病症和/或最小化或基本消除肘钉3000植入的机体反应，在一个优选的具体实施方式中，外科肘钉3000用抗增殖剂涂层。这样的装置的益处是抗增殖剂涂层可作为预防性的对新内膜增生的防御。如上所述，新内膜增生常常发生在机体易于受损伤的位置，例如吻合术位置，组织对组织或组织对植入，都是经常发生增生的位置。通过使用含有抗增殖剂的肘钉，新内膜增生的发生率可以基本上减少或消除。
雷帕霉素是公知的抗增殖剂，可以用于外科肘钉3000上或内，并且可以结合在任何以上所述的聚合物材料中。使用雷帕霉素的另一个益处是其具有抗炎活性。这种双重活性不仅能减少新内膜增生，而且还能抗炎。在这里，雷帕霉素包括雷帕霉素、西罗莫司、依维莫司和所有类似物、衍生物和结合了FKBP12的配合物，和其它亲免疫因子及具有和雷帕霉素相同药理学特性的物质包括MTOR抑制剂。
在另一个可替代的示范性具体实施方式中，外科肘钉3000可以从结合一种或多种药物、药剂和/或化合物的材料如聚合物材料配制。不考虑特定的具体实施方式，一种或多种药物、药剂和/或化合物的洗脱率可以如上所述的被控制。
参照附图33，其说明了缝合线材料4000的一个部分。缝合线材料4000可以包括任何合适的通常用于可吸收或不可吸收缝合线构造的材料。如所说明，缝合线材料4000包括一种或多种药物、药剂和/或化合物的涂层4002。如在外科肘钉3000上的涂层一样，一种或多种药物、药剂和/或化合物可以直接涂敷于缝合线材料4000上或可以混合或结合在聚合物基质中，再固定于缝合线材料4000上。还是如上所述，一种或多种药物、药剂和/或化合物可以固定于缝合线材料4000上，并随后扩散屏障或顶部涂层可以被固定在一种或多种药物、药剂和/或化合物上以控制洗脱率或释放率。
附图34说明了浸润了一种或多种药物、药剂和/或化合物4004的缝合线材料4000的一个部分。一种或多种药物、药剂和/或化合物可以直接浸入缝合线材料4000，结合在聚合物基质中并随后浸渍到缝合线材料4000。可替代地，一种或多种药物、药剂和/或化合物可以被浸入到缝合线材料4000中，再用聚合物材料覆盖。
在另一个可替代的示范性具体实施方式中，缝合线材料4000可以由一种材料，例如结合一种或多种药物、药剂和/或化合物的聚合物材料制成。例如，一种或多种药物、药剂和/或化合物可以混合在聚合物基质中，再通过浸渍方法挤出或成形以形成缝合线材料。
所使用的特定聚合物取决于固定所用的特定材料。另外，特定的药物、药剂和/或化合物也会影响聚合物的选择。雷帕霉素可以和聚(偏二氟乙烯)/六氟丙烯一起应用。
医疗装置在活体中的引入，更特别地是在活体血管系统中的引入，引起活体的反应。一般地，医疗装置提供的益处远超过和活体反应相关的任何并发症。内皮化是一个优选的使装置由合成材料组装成更加血液相容的方式或手段。内皮是单层的内皮细胞，形成血管的内衬。内皮调节血液和周围组织的交换，并且由基底膜所环绕，即从相连的组织上分离上皮层和其它包括脂肪细胞和肌肉细胞的细胞类型的细胞外基质。
内皮细胞覆盖或连线全部血管系统的内表面，包括心脏、动脉、静脉、毛丝血管和它们之间的全部。内皮细胞控制材料的通过和传送白细胞进出血流。大血管包含多个不同的组织层，而最小的血管基本上由内皮细胞和基底膜组成。内皮细胞具有很高的修饰或调节它们的数量和排列以适合局部需要的能力。本质上说，如果没有内皮细胞的繁殖和再造，血管/组织的生长和修复网络就不可能实现。
即使在成年的活体中，遍及血管系统的内皮细胞仍保留了细胞分化和迁移的能力。例如，如果静脉或动脉的一个部分因损伤或疾病而缺少内皮细胞，邻近的内皮细胞就会增殖和迁移至受损区域以覆盖暴露的表面。内皮细胞不仅修复缺少内皮细胞的区域，而且还能够生成新的血管。另外，直接和本发明相关的，新形成的内皮细胞将覆盖植入的医疗装置，包括支架和类似装置。
如上所述，内皮化是一个使装置由合成材料组装成更加血液相容的方式并且因此更加适合于活体。为了使特定的医疗装置导入至血管的任何位置，一个目标是降低医疗装置前凝血酶活性。装置特别例如是特定的医疗装置需要血栓形成以愈合和固定。因此，这些特定医疗装置的内皮化是优选的。自体同源的内皮细胞的来源是非常重要的，并且因此扩大步骤是优选得到足够的细胞以覆盖全部医疗装置暴露表面而不管所设计医疗装置的复杂性的步骤。因此，优选是涂层医疗装置或为引入化学剂、药剂、药物、化合物和/或生物要素以促进或增殖在植入位置的内皮细胞而提供一些放置的方式。
根据一个示范性具体实施方式，可植入的管腔内医疗装置，如支架，可以以上述任何的方式同对内皮细胞有选择性作用的血管内皮生长因子、VEGF一同固定。血管内皮生长因子和其各种相关亚型可以通过任何这里所描述的方式直接固定在任何这里所说明和描述的医疗装置上。例如，VEGF可以结合在聚合物基质内或直接固定在医疗装置上。
其它促进内皮细胞刺激的因素包括成纤维细胞生长因子家族的成员。各种加速细胞迁移的药剂可以增加内皮化作用，包括向上调节整联蛋白的药剂。氧化亚氮可以促进内皮化作用。另外，促血管生成剂可以刺激内皮化作用。
可替代地，医疗装置可以由材料通过其物理特性促进内皮细胞向装置迁移而装配。本质上说，由于活性机体会生成内皮细胞，任何吸引内皮细胞的材料或涂层都是优选的。
本领域通常已知生物可相容材料，例如聚合物的顶部涂层的应用可以用于控制治疗剂量的药学药物、药剂和/或化合物，或它们的联合从基于涂层的装置，例如涂层的支架上的洗脱。基底涂层通常包括一种或多种药物、药剂和/或化合物的基质和生物可相容材料，如聚合物。洗脱的控制起因于顶部涂层材料的物理屏障、化学屏障或物理化学屏障的联合。当顶部涂层材料作为物理屏障时，洗脱是通过顶部涂层的厚度控制的，因而改变药物、药剂和/或化合物扩散出基底膜基质的扩散通道长度。本质上说，在基底膜基质的药物、药剂和/或化合物扩散通过顶部涂层的间隙空间。因此，顶部涂层越厚，扩散通道越长，相反，顶部涂层越薄，扩散通道越短。重要的是关注基底膜和顶部涂层的厚度可以通过所希望的医疗装置的整体外形而限制。对于作为化学屏障的活性，顶部涂层优选包括与药物、药剂和/或化合物亲和性较低的材料以基本上防止或减慢扩散，或者是与基底膜基质亲和性较低的材料以提供药物、药剂和/或化合物需在释放前通过的化学屏障。重要的是关注药物、药剂和/或化合物的浓度可以影响扩散速率；然而，药物、药剂和/或化合物的浓度通过这里所描述的所需治疗剂量而指明一个特定的范围。
在一个示范性具体实施方式中，医疗装置，如支架，可以应用聚合物材料作为主要的化学屏障以控制雷帕霉素从支架上洗脱。如这里所述，雷帕霉素包括雷帕霉素、西罗莫司、依维莫司和所有类似物、衍生物和结合FKBP12配合物，和其它亲免疫因子及具有和雷帕霉素相同药理学特性的物质包括mTOR抑制剂。示范性具体实施方式中，涂层包括基底膜药物、药剂和/或化合物和聚合物基质与仅包括聚合物的顶部涂层。顶部涂层聚合物和基底膜聚合物是不相混溶和不相容的，因此可形成化学屏障。然而对照是用基底膜和含有相同聚合物的顶部涂层或用含有不同比率的同样成分的聚合物制成的。虽然主要控制机理是化学屏障，顶部涂层还是提供限制的物理屏障，如以下详述。
在该示范性具体实施方式中，基底膜可以包括任何合适的氟聚合物，及顶部涂层可以包括任何合适的丙烯酸酯或异丁烯酸酯。在优选的具体实施方式中，基底膜药物、药剂和/或化合物/聚合物基质包括如上详述的共聚物聚偏二氟乙烯-共-六氟丙烯(PVDF/HFP)。用于该示范性基底膜具体实施方式中的共聚物包括与六氟丙烯共聚的偏二氟乙烯，重量比为60％的偏二氟乙烯比40％的六氟丙烯。顶部涂层聚合物可以如上所述包括任何合适的丙烯酸酯或异丁烯酸酯。在优选的具体实施方式中，顶部涂层聚合物包括聚(甲基丙烯酸正丁酯)或BMA。
PVDF/HFP和BMA在混合和从溶液中应用已知技术沉淀时是不相混溶和不相容的聚合物，会形成相分离。这种不相容性使丙烯酸的顶部涂层形成化学屏障(主要的机制)和物理屏障(次要的机制)以从基底膜基质中释放药物、药剂和/或化合物，如雷帕霉素。
PVDF/HFP基底膜和BMA顶部涂层的联合提供了超过其它联合的多种益处，包括增加的耐久性、增加的润滑性和增加洗脱率的控制。PVDF/HFP是柔韧性的聚合物。当支架或其它装置会变形时，柔韧性的聚合物由于易于移动或给予导致更耐久的医疗装置涂层。聚(正-甲基丙烯酸丁酯)或BMA是更热塑性的聚合物而不是更有弹性的聚合物，因此比PVDF/HFP更硬。更硬的聚合物被视为表面更硬，并且更硬的表面是更润滑的表面。聚合物顶部涂层的润滑性在如这里所详述的装置释放和展开过程中是重要的。润滑涂层在一般需要释放鞘回缩的自扩支架释放中是特别有益的。如果涂层不够润滑，释放鞘的回缩会离开涂层的位置，包括含在其中的药物、药剂和/或化合物。润滑涂层对于在展开过程中支架/气囊的分离也会离开涂层的气囊膨胀支架同样有益。用于和氟聚合物结合的丙烯酸聚合物是出色的如本文所述的化学和物理屏障，并因此提供了增加洗脱率的控制。
虽然在该示范性具体实施方式中的涂层可以用在任何数量的这里所描述的可植入医疗装置中，以下所描述的该示范性的涂层的具体实施方式用于与镍钛自扩支架的结合。
参考附图49，说明了多种氟聚合物/氟聚合物和氟聚合物/丙烯酸涂层制剂的体内药物释放曲线。该体内过程包括评估与基底膜和顶部涂层的多个聚合物涂层制剂一起的雷帕霉素洗脱支架的洗脱特征。猪是用于建立血管内支架研究和由适合调节机构认可的用于该研究的动物种类。该体内研究应用雄性种类为野猪(Sus Scrofa)和Yoorkshire品系的猪，可从Cordis公司商购获得的S.M.A.R.T.TM支架置于髂骨动脉和股骨动脉内，可从Cordis公司商购获得的PALMAZ
Figure A200810177829D0071152000QIETU
GENESISTM支架置于肾动脉内，可从Cordis公司商购获得的CYPHERTM支架置于冠状动脉内。一旦三只猪在每个2、4和8天上致安乐死后，将支架及周围血管取出并分析药物内容物。
在附图49中的数据表示了从涂层S.M.A.R.T.TM支架体外的雷帕霉素的释放，该支架如这里所述，是镍钛支架，长度为20毫米。雷帕霉素和聚合物的重量比对每个PVDF/HFP基底膜是30/70，和对聚乙烯-共-乙酸乙烯酯/聚(正-甲基丙烯酸丁酯)(EVA/BMA)基底膜是33/67。曲线4902表示涂有PVDF/HFP(重量比VDF：HFP＝60/40)和雷帕霉素的基底膜以及167微克PVDF/HFP(重量比VDF：HFP＝60/40)的顶部涂层的支架的洗脱释放率。曲线4904表示涂有PVDF/HFP(重量比VDF：HFP＝60/40)和雷帕霉素的基底膜以及350微克PVDF/HFP(重量比VDF：HFP＝85/15)的顶部涂层的支架的洗脱释放率。曲线4906表示涂有EVA/BMA和雷帕霉素(33％的EVA，33％的BMA和33％的雷帕霉素)的基底膜以及350微克BMA的顶部涂层的支架的洗脱释放率。曲线4908表示涂有PVDF/HFP(重量比VDF：HFP＝60/40)和雷帕霉素的基底膜以及150微克BMA的顶部涂层的支架的洗脱释放率。曲线4910表示涂有PVDF/HFP(重量比VDF：HFP＝60/40)和雷帕霉素的基底膜以及350微克BMA的顶部涂层的支架的洗脱释放率。曲线4912表示涂有PVDF/HFP(重量比VDF：HFP＝60/40)和雷帕霉素的基底膜以及490微克BMA的顶部涂层的支架的洗脱释放率。
附图49的数据提供了容易理解的雷帕霉素从各种涂层的联合中的洗脱率。带有PVDF/HFP顶部涂层的PVDF/HFP基底膜提供较少的药物洗脱的物理屏障，和最小的化学屏障，这是因为基底膜和顶部涂层是化学相同的。在EVA/BMA基底膜上的BMA顶部涂层提供物理屏障，是因为在EVA/BMA药物基质和BMA顶部涂层之间的化学是相容的。BMA顶部涂层提供轻微更有效的洗脱屏障，是因为基底膜基质(EVA/BMA)和顶部涂层(只有BMA)之间的化学上的差异。然而最本质的雷帕霉素洗脱屏障是PVDF/HFP基底膜基质和BMA顶部涂层，是因为该化学屏障起因于聚合物的化学之间的不相容性。但是即使在化学屏障内，顶部涂层厚度或密度的变化仍提供药物洗脱物理屏障的附加的水平，在涂层系统中导致提供了化学和物理的屏障以控制药物化合物的释放，如在曲线4908、4910和4912中的那样。
根据本发明应用化学不相容的聚合物和改变顶部涂层厚度的办法，可以利用正常被视为否定的化学不相容性方面的优点，实现所希望的效果。在曲线4912中表明，在三天处的洗脱释放峰值基本上小于50％，而在曲线4902中显示PVDF/HFP基底膜和PVDF/HFP顶部涂层在三天处的洗脱释放峰值基本上大于75％。
虽然这里用特定的PVDF/HFP(重量比VDF：HFP＝60/40)共聚物和BMA聚合物的实施例证明，其概念将适用于任何氟聚合物家族的聚合物与任何丙烯酸(聚(烷基丙烯酯和聚(烷基)甲基丙烯酸酯)家族的聚合物的联合。
参照附图50，说明了相同的以上如附图49中描述的氟聚合物/丙烯酸涂层制剂的体外药物释放曲线。该体外检测过程中，支架暴露于连续的表面活性剂介质流体中24小时时期。该介质的暴露引起药物、药剂和/或化合物(在该实例中是雷帕霉素)从支架上洗脱。该介质流体直接通过紫外/可见光分光光度计，从支架洗脱的雷帕霉素浓度作为时间的函数得以确定。计算是基于相比总药物容量的雷帕霉素释放分数进行的，如同从药物内容物在相同批的支架上分析得出。
体外检测的结果和体内检测的结果类似。本质上说，对5002、5004、5006、5008、5010和5012的考查再次表明，最本质的对雷帕霉素洗脱的屏障是PVDF/HFP基底膜基质和BMA顶部涂层，是因为该化学屏障起因于聚合物的化学之间的不相容性，和由增厚的顶部涂层提供的物理屏障，如曲线5012所示。
有兴趣的还应关注涂有PVDF/HFP(重量比VDF：HFP＝60/40)基底膜基质和BMA的顶部涂层的支架比涂有PVDF/HFP(重量比VDF：HFP＝60/40)基底膜基质和PVDF/HFP(重量比VDF：HFP＝60/40)的顶部涂层的支架更耐用。
洗脱治疗药物、药剂和/或化合物的涂层可植入医疗装置的设计需要平衡多种设计因数。例如，植入医疗装置上附加涂层改变了装置的轮廓从而影响装置的递送。更特别的是，在支架上附加涂层增加了支架的直径，从而使递送更困难。因此，优选是在增加治疗药物、药剂和/或化合物浓度的同时最小化涂层的厚度。增加治疗药物、药剂和/或化合物浓度会增加其向周围组织或血流的洗脱速率。增加洗脱速率进而会过早地排除药物、药剂和/或化合物。因此，本发明提供了一种机制，药物、药剂和/或化合物在维持控制洗脱率和维持较小轮廓的同时可以增加。本质上说，在两层方式中由顶部涂层提供的化学和物理屏障提供了增加药物、药剂和/或化合物浓度的方法，如果优选的话，维持较小的轮廓，如果优选的话，维持更精确控制的洗脱率。
另外，重要的是强调多层；多个聚合物途径提供了耐久性、柔韧性和润滑性的益处，而单层途径是不能提供的。
血管疾病包括那些影响包含血管的区域的疾病。例如，狭窄是活体(例如人)中动血管腔的狭窄或紧缩，通常是由于动脉粥样硬化/冠心病(CHD)造成。再狭窄是狭窄在经皮介入后的复发，例如血管成形术和支架术。下面的再狭窄机理包括血管回缩、负性血管重构、血栓形成和新内膜增生影响的联合。已经发现气囊血管成形术后的再狭窄主要是由于血管重构和新内膜增生造成的，而支架术则主要是由于内新膜增生造成的。
狭窄和再狭窄的治疗有很多。由CHD引起的狭窄通常影响生活质量并且狭窄阻塞可引起中风、心脏病发作、猝死和肢体和肢体功能的丧失。血管再造术还可以治疗遭受狭窄和再狭窄的个体。冠状旁路能够用于对心脏的血管再造和还原正常血流。在其它情况中，气囊血管成形术可以实施以增加受影响区域的管腔大小。总的说来，这些治疗是针对狭窄有关的问题，但是它们也会产生导致心脏病症状的复发和死亡的再狭窄的问题。而且，这些治疗不是自然的疗法，并且通常直到严重的疾病下才使用。
一种类型的狭窄是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化影响大中型动脉，特征是散落的、内壁增厚侵入动血管腔，并且以最严重的形式引发梗阻。动脉粥样硬化斑块包括聚集的细胞内和细胞外脂质、平滑肌细胞和结缔组织基质。动脉粥样硬化最早期的损伤是脂肪斑纹，进展至纤维斑块包被在动脉上。动脉粥样硬化血管减少心收缩期的膨胀和反常的波动增加。动脉粥样硬化的治疗通常指的是其并发症，例如，心律失常、心衰、肾衰、中风和外周动脉闭塞。
更特别的是，动脉粥样硬化是动脉的增厚和变硬，并且通常是由渐进的脂肪物质如胆固醇、细胞碎片、炎症细胞、钙和其它物质在动脉内部的衬或膜上的累积引起的。这些物质的累积会刺激受影响动脉壁的细胞产生附加的物质，导致进一步的细胞募集。
动脉粥样硬化是缓慢、复杂的疾病过程，一般起始于儿童时期并根据年龄而发展。累积速率受多种因素的影响，包括血胆固醇水平、糖尿病、肥胖、身体不活动、高血压和吸烟。通常的累积过程涉及斑块并可以生长的足够大以显著降低血液通过受影响的动脉。
本质上说，以上所述的各种物质的沉积，和因此引起的附加的细胞物质或组成的增殖，本质上都扩大内膜，进而降低受影响动脉血管的管腔横截面的面积，减少一个或多个器官的氧供应。沉积或斑块还会破裂形成血栓，能够完全阻塞受影响动脉的血流和形成至身体其它部位的栓子。如果这些事件中的某个发生，如果动脉影响了灌注心脏，个体会遭受到心肌梗塞，或者如果动脉影响了血液向脑的供应，会中风。如果动脉影响了血液向四肢或附脏器的供应，结果将发生坏疽。
常规认为心肌梗塞起始于严重的动脉粥样硬化形成的阻塞。在动脉中脂质沉积的增加和继而发生的组织反应导致了受影响的动脉的狭窄，继而导致绞痛和最终的冠状动脉闭塞、突然心跳停止或栓塞性中风。然而最新的研究指向对动脉粥样硬化理解的改变。研究表明至少一些冠状动脉疾病是炎症过程，其中炎症引起斑块的聚集或集结和破裂。这些有破裂倾向的斑块通过被称作脆性斑块，在受影响的动脉中不妨碍血液流动，但象脓肿那样，它们会在动脉壁上很深的固着以至很难发现。本质上说，这些脆性斑块用常规血管成形术和/或荧光镜检查是不能发现的，并且它们一般不引起局部缺血症状。检测存在的脆性斑块的技术会如随后的描述改进。
为了多种原因，这些所谓的脆性斑块更可能被侵蚀或破裂，产生栓子并暴露易于产生血栓的组织表面。因此，现在承认的是多数急性心肌梗塞、突然心跳停止和血栓性中风是起因于导致血栓的脆性动脉粥样硬化斑块的破裂。因此，这些脆性斑块是比其它斑块对生命更有威胁的，并且会引发60-80％的心肌梗塞。
更特别的是，不稳定或脆性的斑块是在动脉粥样硬化血管中发展的炎症血管损伤。脆性斑块的特征是活跃的炎症、细胞增生和各种程度的管腔阻塞。从形态学上看，脆性斑块包括与脂质核和细胞原料之上的管腔相接触的纤维性帽。对照产生局部缺血症状的慢性稳定斑块，脆性斑块损伤并不典型地引起阻碍。出于这个原因，它们不会被轻易检测到。
脆性斑块的纯度检测证明是具有明显炎症细胞渗入的活性炎症，主要是T淋巴细胞和巨噬细胞，引起本质上消化纤维帽壁的蛋白水解酶的产生，因而诱导斑块的不稳定性和最终的斑块破裂。脆性斑块暴露在流动血液中脂质核中形成高血栓的原料，导致闭塞血栓的快速发展。破裂的脆性斑块，如上所述，是急性冠状和脑综合征的主要原因。这些包括不稳定的绞痛、心肌梗塞、Q波和非Q波心肌梗塞、脑中风和过渡性脑缺血。换句话说，破裂的脆性斑块解释了心血管发病率和死亡率高的原因。
目前有效检测脆性斑块的技术的缺乏，脆性斑块的治疗一般仅从斑块破裂和临床症状明显之后开始。目前在研究中的检测技术包括精确磁共振成像技术，因炎症过程产生热而检测动脉壁温度的热敏元件，弹性元件，血管内超声，光学相干性X线断层摄影术，造影剂和近红外和远红外光。由于更好的诊断方法进展以在破裂前确定脆性斑块损伤，使在危险的临床症状发生前治疗离散损伤成为可能。脆性斑块的治疗优选如以下描述。
在活性脆性斑块有两个基本的生理学过程进展，炎症和脂质累积和代谢。炎症是进行过程包括纤维帽的炎症和产生脆性帽的破裂。脂质代谢是活性脂质层或核的形成，其含有柔性的胆甾醇脂质材料，容易破裂。炎症过程是脆性斑块疾病的急性阶段，和脂质代谢是脆性斑块疾病的慢性阶段。
支架或其它构架结构设计为维持血管能力，含有多层包括一种或多种用于治疗炎症和脂质代谢过程的治疗药剂、药物和/或化合物涂层结构，它们可以用于有效地治疗脆性斑块。在一个示范性具体实施方式中，含有带两层释放层的涂层的支架可以用于治疗急性和慢性脆性斑块阶段。例如，抗炎治疗剂，如皮质类固醇、非甾类抗炎剂、乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和布洛芬可以结合在涂层结构中以求“快速释放”和更短的持续时间，以处理脆性斑块疾病的急性阶段，降脂或脂质调节剂可以结合在涂层结构中以求“缓慢释放”和更长的持续时间，以处理脆性斑块疾病的慢阶段。支架/药物结构可以应用多种不可再吸收或可再吸收的聚合物以达到最佳生理效果的控制、调节和/或最优化释放模式。换句话说，特定的治疗药物和/或化合物释放模式可以用于和支架结合以治疗所有方面的脆性斑块，例如，快速释放抗炎药物、药剂和/或化合物以处理纤维帽炎症破裂，和缓慢释放降脂或脂质调节药物、药剂和/或化合物以影响脆性斑块脂质层的组成及大小。
支架可以包括任何合适的构架结构，包括气囊膨胀支架，由不锈钢或其它金属合金材料构成，和/或自扩支架，由镍钛合金或其它形状的记忆金属合金构成。可替代地，支架可以由非金属材料，如陶瓷和/或聚合物，制成，可以是生物可降解的。生物可降解的支架可作为临时的构架并最终在范围从数天或数周至数月和数年时间范围内溶解。支架可以装配释放导管并经皮释放穿过以上描述的和治疗再狭窄有关的脆性斑块损伤部位的血管管腔。支架，如上所述，设计以维持血管开放并且还提供对弱的或潜在弱的纤维帽结构支持并防止其破裂。支架还提供防止进一步因损伤而导致的侵入的方式。
最近的研究揭示了不同的性激素可以对血管功能有不同的作用。例如，心血管疾病上的性差异很大程度归因于女性雌激素的保护性作用；绝经前妇女具有更低的冠心病的发病率。特别地，雌激素具有公知的在脂质模式上的有益作用。更特别的是，雌激素可以直接影响血管反应，该反应是动脉粥样硬化的重要元素。最近的流行病学研究表明激素替代疗法(HRT)可以降低绝经后妇女冠状动脉疾病的风险。更特别的是，许多流行病学研究表明雌激素替代疗法(ERT)可以对绝经后妇女有心脏保护作用。这些激素疗法的有益效果还可以应用于男性。不幸的是雌激素的全身性系统应用由于可能的雌激素在妇女的子宫和乳房上的增生效果和在男性中的女性化作用而被限制。
这些有益效果的机理可能是多种因素。雌激素公知能很好地改变致动脉粥样硬化的脂质模式并还可以具有对血管壁的直接作用。雌激素具有对血管系统快速和长期的作用，包括局部凝结作用和纤维蛋白分解因子，抗氧剂和其它血管作用分子的产物，如一氧化氮和前列腺素，所有这些都是已知影响血管疾病发展的。
实验性的工作表明雌激素还能够在男性和女性体内直接或经雌激素受体而作用于内皮和平滑肌细胞。这表明具有在许多动脉粥样硬化过程的步骤中的抑制作用。关于干预心脏病学方面，雌激素显示抑制气囊对血管壁的损伤的反应。雌激素能够修复和加速内皮细胞在体外和体内的生长。内皮细胞完整性的早期修复可以通过增加一氧化氮的作用而有助于损伤反应的弱化。这能够直接抑制平滑肌细胞的增殖。在实验性的研究中，雌激素显示可抑制响应气囊损伤的平滑肌细胞的增殖和迁移。雌激素还证实具有抑制外膜成纤维细胞迁移的作用，其继而可以具有负性重构的作用。
因此，除了这里所描述的药物，雌激素、雷帕霉素和/或它们的组合的局部或区域性给药可以用于治疗或稳定脆性斑块损伤。这里所用的雌激素应包括17β-雌二醇(化学名称为1，3，5(10)-雌二烯-3，17β-二醇，化学标识为C18H24O2)，其合成或天然类似物，或17β-雌二醇的具有雌激素活性的衍生物，或17β-雌二醇的生物活性代谢物如2-甲氧基雌二醇。17β-雌二醇是机体自身产生的天然雌激素。因此，当17β-雌二醇局部、区域性或全身系统给药时，没有生物相容性。
17β-雌二醇通常被认为是最有力的雌性激素。一般认为绝经前妇女比其它个体具有更低的冠心病的发病率，并且这些妇女可产生更高水平的17β-雌二醇。17β-雌二醇被认为是天然血管保护剂，可提供经多种细胞机制介入的血管保护。已经证明17β-雌二醇可以抑制平滑肌细胞增殖和迁移，改善内皮再生，和在损伤后修复正常的内皮功能。此外，17β-雌二醇已知具有多形的性质，即各种不同形状的能力，抗动脉粥样硬化性质，抗炎的性质和抗氧化的性质。
因此，17β-雌二醇可以和雷帕霉素联合治疗脆性斑块。脆性斑块的治疗可以通过两种由不同机理作用减少平滑肌增殖、炎症和动脉粥样硬化的协同作用的两种治疗药剂的联合来完成。
用于和支架联合的一种或多种治疗药物、药剂和/或化合物优选防止新内膜增生，如上所详述，这是普通的在支架会遇到的并且会导致再狭窄和装置失败的因素。另外，相同的或附加的治疗药物、药剂和/或化合物优选通过减少局部炎症和防止进一步纤维性帽的侵蚀而稳定或钝化损伤。一种或多种治疗药物、药剂和/或化合物可以在应用至支架支柱的聚合物基质涂层中递送或埋入形成支架本身的材料中，和在预设的时间期内释放进入血管壁，优选应用如上所述的双重模式的释放速率。
在治疗血管损伤后的再狭窄和治疗脆性斑块中，有益的是除了这里所述的各种药物、药剂和/或化合物的局部释放之外，提供各种药物、药剂和/或化合物的区域性释放。药物、药剂和/或化合物的区域性释放可以和局部释放的那些相同或不同。这里所述的区域性释放意思是释放的区域比如那些这里所描述的局部递送装置所覆盖的区域更大，包括支架和其它可植入医疗装置。例如，输注导管可以用于给予预定治疗剂量的或剂量范围的一种或多种药物、药剂和/或化合物至多个接近病灶的位置上，例如狭窄损伤或脆性斑块损伤。本质上说，药物可以给到损伤的近端位置，损伤的远端位置，直接进入损伤位置或这些方式的任意组合。药物可以以任何方式给予，包括外膜注射。剂量和注射位置的数量取决于多个因素，包括药物、药剂和/或化合物的类型，药物、药剂和/或化合物的扩散特性和要治疗的身体区域。实际上，药物、药剂和/或化合物注射进入外膜组织的损伤近端和/或远端位置，及外膜组织围绕损伤的位置，并随后沿轴向和纵向从注射位置分布开来。
如这里所述，药物涂层的支架可以用在治疗和/或预防再狭窄和脆性斑块。支架可以用任意数量的这里所描述的药物或药物组合进行涂层。例如，单独或联合的雷帕霉素可以从支架或其它可植入医疗装置中局部释放。在该示范性具体实施方式中，相同或不同的药物也可以经导管装置区域性释放。本质上说，导管装置可以用于释放附加数量的和局部递送装置有关的药物或完全不同的药物。药物的区域性释放会因多个原因而有益处，包括更高的剂量和更宽范围的区域。另外，某些药物以可注射形式而不是在聚合涂层中溶解或悬浮的形式给予可更有效。而且，药物治疗在个体患者中会拖尾。
除了雷帕霉素，其它可区域性释放以治疗脆性斑块的药物包括非甾类抗炎剂如阿司匹林和塞来考昔，甾类药剂如雌激素，代谢药剂如曲格列酮和抗凝剂如依诺肝素、普罗布考、水蛭素和apo-AlMILANO。因此，这些药物可以单独或与雷帕霉素联合使用。
任何数量的导管装置可以用在区域性药物释放中。在一个示范性具体实施方式中，药物释放装置包括用于插入过程的微型外科装置或微针。该装置是可从EndoBionics Inc.，SanLeandros California商购的EndoBionics MicroSyringeTM灌注导管，并有如下的一般特征。
微针基本上正常地插入血管壁(动脉或静脉)以尽可能多地消除患者的创伤。在微针注射时，其定位偏移，以至不会从动脉或静脉壁上擦除。特别地，微针保留在附着于导管上的装置或鞘壁上以使其在插入或医生操作过程中不会损伤患者。当到达注射部位时，致动器沿血管的移动停止，并且控制致动器使微针向外插刺，基本上垂直于血管的中心轴，例如，进入导管所插入的位置。
如附图72A-73B所示，微型外科装置7210包括一个致动器7212，具有致动器本体7212a和中心纵向轴7212b。致动器本体或多或少形成C形状的轮廓，有一基本沿其长度延伸的开口或狭缝7212d。微针7214装载在致动器本体内，如以下详细说明，在致动器在基未开动状态下(收拢状态)，如附图72B所示。当致动器操作在其开动状态(展开状态)时，如附图73B所示，微针移动至致动器本体外部。
致动器可以通过治疗导管7220的导线末端7216和尖端末端7218而分别在其近端7212e和远端7212f加帽。导管尖端使用不透射线涂层或标记而作为放置致动器进入血管的方式。导管尖端端还形成在致动器远端7212f的密封。导管的导线端提供了在致动器近端7212e所必需的内部连接(流体的、机械的、电学的或光学的)。
扣环7222a和7222b分别置于致动器的远端和近端。导管尖端与扣环7222a连接，同时导线与扣环7222b连接。扣环由薄的规定为10-100微米的基本硬质材料制成，如Parylene(C、D或N型)，或金属如铝、不锈钢、金、钛或钨。扣环形成硬质的在致动器每个末端基本上C形的结构。导管可以通过例如对关焊接、超声焊接、整体聚合物灌封或如环氧树脂的粘合剂的方式连接在扣环上。
致动器本体进一步包括一个中心的，可膨胀部分7224，位于扣环7222a和7222b之间。可膨胀部分7224包括在活性流体进入该区域时可快速膨胀的内部开放区域7226。中心部分7224由薄的、半硬质或硬质的、可膨胀的材料制成，如聚合物，例如Parylene(C、D或N型)、硅酮、聚氨酯或聚酰亚胺。中心部分7224在启动时可膨胀象气囊装置。
中心部分在活性流体进入开放区域7226的应用中能够抵抗得住超过大约100个大气压的压力。中心部分的材料在当活性流体从开放区域7226离开时中心部分返回进入基本是最初配置和取向(未启动状态)下是硬质或半硬质的。这样，该中心部分与不具备固有稳定结构的气囊非常不同。
致动器的开放区域7226与释放导管、管道或流体通道7228相连接，从导线端至致动器的近端延伸。活性流体经释放管道提供进入开放区域。释放管道可以由Teflon
Figure A200810177829D0071152000QIETU
或其它惰性塑料构成。活性流体可以是盐溶液或不透射线的染料。
微针7214可以大致位于中心部分7224的中间。然而，如下所讨论，这不是必须的，特别是在使用多个微针时。微针固定在中心部分的外表面7224a上。微针通过粘合剂如氰基丙烯酸酯固定在表面7224a上。可替代地，微针可以通过金属或聚合物网状结构7230与表面7222a连接，网状结构自身通过粘合剂与表面7224a固定。网状结构可以同如钢或尼龙材料制成。
微针包括尖的滴头7214a和轴7214b。微针滴头能够提供插入边缘或顶点。轴7214b可以是中空的并且滴头具有一个出口7214c，允许药剂或药物注射进入患者体内。然而微针不需要是中空的，它可以装配成类似神经探针以完成其它任务。正如所示，微针在同表面7224a接近垂直的方向延伸。这样，正如所述，微针会基本上垂直于移至将要插入的血管或动脉轴向位置，以允许直接刺破血管壁。
微针进一步包括药剂或药物供给导管、管道或流体通道7214d，微针置于在导线端和适当相互连接的流体相通的流体中。该供给管道可以和轴7214b形成整体，或可以成为分离的部分，在后例如通过如环氧树脂的粘合剂连接在轴上。
针7214可以是30-号(gauge)，或更小的钢针。可替代地，微针可以由聚合物、其它金属、金属合金或半导体材料微观制得。例如，该微针可以由Parylene、硅酮或玻璃制成。
导管7220在使用中插入动脉或静脉中并在患者血管系统中移动，例如，静脉7232，直到到达特定的目标区域7234，如附图74所说明。公知的在导管插入过程中，导管7220可以在在先插入患者体内的导线7236后插入。可选择地，导管7220还可以在包封了导线的预先插入导管(未显示)的通道之后插入。两种情况下，致动器是中空的并且具有小的轮廓和适合在导线之上。
在导管7220安装的过程中，已知的荧光镜检查或磁共振成像(MRI)方法能够用于导管显像并帮助致动器7212和微针7214在目标区域的定位。在导管在患者体内导向时，微针保持展开或保留在致动器本体内，以使在血管壁上不引起外伤。
在目标区域7234定位后，导管的移动停止并且活性流体进入致动器的开放区域7226，引起可膨胀部分7224快速展开，移动微针7214至相对于致动器本体7212a纵向中心轴7212b基本垂直的方向，以刺穿血管壁7232a。只需要大约100毫秒至2秒之间微针可以从收拢状态移至展开状态。
在扣环7222a和7222b的致动器末端保持硬质以固定在导管7220。这样，在启动过程中不会变形。由于致动器是在收拢结构下开始的，它所谓充满的形状存在不稳定的浸润模式。这种不稳定在启动下，产生微针在大约垂直致动器本体中心轴方向上大的移动，引起对血管壁的快速刺穿而没有大的动力传送。作为结果，微小的打开产生非常微小的周围组织的损伤。而且，由于动力传送相对小，仅需要可忽略的偏斜力以使导管和致动器在启动和刺穿过程中就位。
实际上，微针移动非常快，在那种力的作用下能够进入血管外周组织7232b和血管组织中。另外，由于致动器在启动前是“停留的”或停止的，更精确的对血管壁穿透的定位和控制可以获得。
在微针启动和经微针向目标区域释放药物后，活性流体从致动器开放区域7226中耗尽，引起可膨胀部分7224返回其原始收拢状态。这还引起微针从血管壁抽回。抽回的微针再次被致动器套鞘。
如上所述，微针或其它导管释放系统可以用于释放一种或多种药物、药剂和/或化合物，包括雷帕霉素，至动脉粥样硬化斑块位置。该类型的区域性释放可以单独应用，或与附着有相同或不同药物的可植入医疗装置联合应用。一种或多种药物、药剂和/或化合物优选释放进入接近损伤部位的外膜空间。
如这里所述，特定药物、药剂和/或化合物经除可植入医疗装置释放之外的方式局部或区域性释放有多种益处。然而，药物、药剂和/或化合物的药效一定程度上依赖于其配制制剂。
典型的是，在不求助基本量的表面活性剂、共溶剂等等的情况下，产生水不溶性及亲脂性(具有与脂质联合的亲和力和/或趋势)药物如雷帕霉素的溶液剂型是非常困难的。通常，这些赋形剂(作为载体的惰性物质)如吐温20和80、克列莫佛和聚乙二醇(PEG)对周围组织有不同程度的毒性。因此，有机共溶剂的使用，如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙醇，需要最小化以减少溶剂的毒性。本质上说，水溶性药物的脂质制剂的关键是找到好的赋形剂和共溶剂联合，及在最终剂型中为平衡药物溶解性和所需安全剂的改善的添加剂最佳范围。
近来药物洗脱支架，如和
Figure A200810177829D01392
药物洗脱支架临床实验的显著性结果证实，延长的局部高浓度和有潜力的从涂层支架释放的抗炎和抗肿瘤药剂的组织滞留，能够基本上消除血管成形术过程之后的新内膜生长。从
Figure A200810177829D01393
支架释放的雷帕霉素同样证实了同裸露金属支架相比，在支架植入后对抗再狭窄的良好效果。但是，存在为局部释放或区域性释放的无支架途径可以有有益效果的临床表现，包括分支连接，小动脉和预先植入的支架的再狭窄。因此，可能存在治疗的需要，仅是需要在局部或区域内沉积并且药物主要通过其良好的亲脂性和长期组织滞留特性而表现其药学功能。
局部或区域性释放的有效治疗药剂溶液，如雷帕霉素，提供了超过系统释放药剂或经可植入医疗装置释放药剂的多种益处。例如，相对高的组织浓度可以通过直接在动脉壁沉积药剂而达到。根据沉积的位置，和药物洗脱支架相比，可以达到不同的药物浓度模式。另外，对于局部或区域性释放溶液，不需要永久性的植入装置，如支架，因此消除了和这些相关的副作用，如炎症反应和长期组织损伤。然而，重要的是关注局部或区域性释放溶液可以用于与药物洗脱支架或其它涂布的可植入医疗装置的联合。另一个溶液或液体制剂的益处是在液体制剂中赋形剂的调节容易改变药物的分布和贮留模式。另外，液体制剂可以在通过改善剂型的贮存和货架寿命的预包装多室注射装置，在注射前立即混合。
根据本发明示范性具体实施方式，发展一系列液体制剂用于局部或区域性的递送水不溶性化合物，例如西罗莫司和其类似物，包括CCI-779、ABT-578和依维莫司，通过渗出气囊和导管注射针的方式。西罗莫司和其类似物是雷帕霉素，并且在这里的雷帕霉素包括雷帕霉素和其所有可结合FKBP12的类似物、衍生物和同源物，及具有和雷帕霉素相同的药理学特性。这些液体制剂同在水中这些化合物的溶解性相比，以二至四个等级显著增加了水不溶性的药学活性化合物的溶解性。这些液体制剂只需要非常少量的有机溶剂，如乙醇(一般小于2％)，和大量安全的两性(或者相关的具有极性、水溶解性基团连接在非极性水不溶性的水合链的分子)赋形剂如聚乙二醇(PEG200，PEG400)和维生素E TPGS以增强化合物的溶解性。这些高水不溶性化合物的液体制剂在室温下是稳定的和易于流动的。特定的赋形剂如维生素E TPGS和BHT可以通过它们的抗氧化特性而用于增强西罗莫司化合物的贮存稳定性。
如下表9所示，概述了根据本发明示范性具体实施方式的四种不同液体制剂的赋形剂、共溶剂和药物的浓度。每种组分的浓度通过液相色谱确定，并且以重量体积值表示。从表9可以看出，西罗莫司4mg/ml的浓度是由2％的乙醇浓度，25％的水浓度和75％的PEG200浓度达到的。乙醇浓度优选2％或低于2％，以避免乙醇成为制剂中的活性成分。
 
制剂B1 制剂A1
西罗莫司浓度(mg/ml) 1.79 1.0
乙醇浓度(％) 3.83 2
水浓度(％) 7.7 25
PEG200浓度(％) 88.5 73
 
制剂B1 制剂A1
西罗莫司浓度(mg/ml) 2.0 4
乙醇浓度(％) 2.0 2.0
水浓度(％) 25 25
PEG200浓度(％) 75 75
表9
如上所述，含有4mg/ml西罗莫司的液体制剂可以使用PEG200作为赋形剂，水和乙醇作为共溶剂而完成。西罗莫司的浓度高出西罗莫司在水中的溶解度的大约400-大约1000倍。有效的共溶剂，PEG200的加入确保高浓度的西罗莫司不会一开始从溶液中沉淀出来，直到用水稀释5-10倍。西罗莫司的高浓度是维持释放至位点后局部西罗莫司的高浓度所需要的。液体制剂在室温下是可流动的并且与多个释放装置是相适合的。特别地，这些制剂中的每一个都成功地在猪的研究中通过得自迈阿密，佛罗里达的Cordis公司的商标名为CRESCENDOTM的灌注导管，正如以下更为详细的说明，和得自San leandros，加利福尼亚的EndoBionics，Inc.，的商标名为SyringeTM的灌注导管，正如以下更为详细的说明，注射。
在另一个示范性具体实施方式中，西罗莫司的液体制剂包括水和乙醇作为共溶剂，并且维生素E TPGS作为赋形剂。液体制剂应用如下过程制得。200毫克的西罗莫司和2克乙醇加入到预称重的20毫升闪烁瓶中。将瓶涡动并且超声处理直到西罗莫司完全溶解。大约600毫克维生素E TPGS随后加入到乙醇和西罗莫司溶液中。将瓶再次涡动直到获得澄清的淡黄色溶液。然后通入氮气以减少瓶中乙醇的量至大约229毫克。在另一个瓶中，300毫克维生素E TPGS溶解于11毫升纯水中同时涡动。将维生素E TPGS和水溶液随后加入到第一个含有西罗莫司、维生素E TPGS和乙醇的瓶中。然后将第一个瓶剧烈地涡动并持续三分钟。得到的西罗莫司溶液是澄清的，表面有泡沫。在室温下静置，泡沫逐渐消失。西罗莫司的HPLC分析测定表明在最终溶液中西罗莫司的浓度为15mg/ml。最终溶液的乙醇浓度低于2％，如上所述，这是非常重要，是为了维持乙醇为非活性成分。因此，应用维生素E TPGS作为赋形而不是PEG，形成在最终制剂中西罗莫司更高的浓度。
如下表10所示，概述了应用不同比例的乙醇、维生素E TPGS和水的西罗莫司水性制剂的组合物和目视观察。表10中数据表示的溶液是应用基本上相同的如上所述的过程而制得，除了西罗莫司和维生素E TPGS之间的比率有变化。
 
组号 西罗莫司mg 维生素ETPGS mg 乙醇mg 13.3ml水含维生素ETPGS mg 最终溶液的目测观察
1 202.7 642 230 320 澄清
2 205.2 631 260 330 澄清
3 201.1 618 260 600 澄清
4 204.1 625 260 590 澄清
5 203.3 618 250 1400 混浊至澄清，粘稠
6 204.5 630 250 1420 澄清，粘稠
表10
上述所有的制剂除了第5号，在室温和冷却条件下都保持了稳定的溶液。表10的结果表明维生素E TPGS可以在很宽的浓度范围内应用以增加西罗莫司在水性溶液中的溶解度。
在另一个示范性具体实施方式中，一种西罗莫司类似物CCI-779的液体制剂使用乙醇、维生素E TPGS和水制备。液体制剂的制备是在上述类似的条件下进行的。由于其在乙醇中更好的溶解度，相对于西罗莫司的2克乙醇，仅需使用0.8克乙醇就可溶解200毫克的CCI-779。在乙醇量减少到大约230毫克后，11毫升含有300毫克维生素E TPGS的纯水加入到乙醇和CCI-779的瓶中。混和溶液涡动三分钟，形成澄清溶液。CCI-779的HPLC分析测定表明在最终溶液中CCI-779的浓度为15mg/ml。最终溶液的乙醇浓度低于2％。因此，结果基本上和西罗莫司的相同。
如上所述，多个基于导管的释放系统可以用于上述的液体制剂。这样的系统中的一个是CRESCENDOTM灌注导管。CRESCENDOTM灌注导管表明是用于溶液释放的，如选择性用于冠状血管的肝素化盐溶液和血栓溶解剂。灌注导管还可以用于液体制剂的释放，包括这里所述的西罗莫司液体溶液。灌注区域包括含有两个在导管远端尖端有多个孔的膨胀气囊的区域。灌注区域在管腔中是连续的，沿导管延伸，并在靠近中心的Luer通道口停止。溶液的灌注通过灌注口手动注射完成。导管还包括导线腔和位于灌注区域中心的在荧光镜检查中标记相对位置的不透射线的标记带。
在另一个选择示范性具体实施方式中，普罗布考可以单独使用或和其它药物，如雷帕霉素联合，用于治疗再狭窄、脆性斑块、腹部主动脉瘤和中风。雷帕霉素，其类似物、衍生物和配合物已证明在血管成形术后非常有效地治疗再狭窄。雷帕霉素对其它血管疾病过程如脆性斑块和动脉瘤还具有有效的作用。雷帕霉素可以通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶体阻止细胞周期G1期细胞而减少淋巴细胞和平滑肌细胞增殖。和细胞周期有关的蛋白激酶后来的活性被雷帕霉素在哺乳动物雷帕霉素靶体的下游作用所阻断。虽然局部释放雷帕霉素对减少再狭窄非常有效，进一步对新内膜增生的减少对特定的患者人群有益处。因此，雷帕霉素和另一种抗增殖药剂在支架涂层或经其它局部药物释放技术的联合，能够进一步减少仅次于血管损伤过程的纤维增生性血管反应。
普罗布考具有对血管重构的阳性效果。根据本发明使用普罗布考促进血管重构，有利的结果可以在治疗如穿腔冠状血管成形术后的再狭窄、内膜平滑肌细胞增生、血管闭塞、或腔间血管成形术或在冠状血管、髂骨股胃、肾或颈动脉的经皮腔内斑块旋切术的疾病和病症中得到。
普罗布考基本上保持为减少冠状动脉血管成形术后再狭窄的唯一常规药物。它具有弱的胆固降低作用和抗氧化特性。最近的研究表明普罗布考因促进功能性内皮再生而具有抗再狭窄作用。普罗布考的抗氧化作用是非常希望的，因为它在结构上等同于已确定的抗氧化剂的两个分子；即二叔丁对甲酚(BHT)，如附图89a和b中说明。普罗布考的抗氧化特性可用于较宽范围的其中牵涉及到氧化过程血管疾病。这样的氧化过程包括脆性斑块、心肌梗塞、中风和动脉瘤。
基于“氧化假定学说”，LDL在动脉中的氧化是早期的起始事件并且会引起动脉粥样硬化。普罗布考可以经其独立的降低胆固醇的抗氧化活性而具有保护功能。一些研究证实普罗布考抑制动脉粥样硬化和铜诱导的离体LDL在非人的灵长类动物和Watanabe高血脂症兔在胆固醇聚集条件下的氧化。普罗布考还会减少血管过氧产物，导致改善的内皮功能。
另外，普罗布考抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)在体内和体外的增殖，并且促进体外内皮细胞的增殖。普罗布考还通过向下调节粘附分子的内皮表达而显示抗炎活性，和减少组织的巨噬细胞、来自巨噬细胞的白细胞介素-1的分泌和肿瘤坏死因子-α在血管壁的表达。
所有这些特性使得普罗布考成为较宽范围的血管疾病治疗的理想的药物候选，优选当其为延长的时间的局部释放时。由于雷帕霉素和普罗布考通过不同的抗增殖机理作用，这些药剂当联合在单一的释放机制中，如药物洗脱支架时，可相互增强彼此的抗再狭窄活性。普罗布考还可以在贮存和在体内使用时通过其较强的抗氧化作用而改善雷帕霉素的稳定性。
本发明涉及促进血管重构的方法和装置。通过本发明，血管重构是通过全身系统给药或局部给药完成的，药物是普罗布考；4，4’-[(1-甲基亚乙基)二(硫代)]二-[2，6-二(1，1-二甲基乙基)酚]单独或与一种或多种治疗药剂联合。普罗布考的制备描述在美国专利3576883中，并且其作为胆固醇降低药剂的应用的描述在美国专利3862332。其抑制血管造影和临床再狭窄的应用先前还没有描述过，即是心脏病引起的死亡、急性心肌梗塞、心绞痛的复发和加剧及通过促进阳性的血管重构的冠状血管成形术后血管再造术(冠状旁路手术或血管再造成形术)的需要。通过本发明的方法促进血管重构而使用普罗布考，有利的结果可以在治疗如气囊血管成形术、定向或旋转经皮腔内斑块旋切术、激光血管成形术和后支架植入后的再狭窄的疾病或病症中获得。促进阳性血管重构不仅有利于冠状动脉的介入治疗，还有利于在这些过程用于任何血管结构，即外周血管(髂骨、股骨等)、肾动脉、肠系膜动脉或颈动脉等中的时候。而且，促进阳性血管重构将有利于冠状动脉疾病、外周血管疾病、肠系膜血管疾病、脑血管疾病等中的缺血症状的患者的长期治疗。阳性血管重构药剂的益处还被希望可治疗如慢性高动脉压、后心脏移植、后旁路手术等的病症。
5个小型临床研究表明在血管成形术前开始用普罗布考会防止再狭窄(Circulation1991；84；11-299(摘要)，Clin Ther 1993；15：374-382，Jpn Heart J 1996；37：327-32，Am Heart J 1996；132：23-29，JAm Coll Cardiol 1997；30：855-62)。近来，我们在多种维生素和普罗布考(MVP)随机临床实验中显示了普罗布考，一个具有强抗氧化特性的药物，和安慰剂对比，单独给予以68％减少了血管造影的管腔缺失，以47％减少了再狭窄每个部分的发生率，以及以58％减少了6个月内重复血管成形术的需要。这些结果最近已经公布(多种维生素和普罗布考在防止冠状动脉血管成形术后的再狭窄：MVP随机实验的结果。N Engl J Med1997；365-372)，并结合在此作为参考。无法确定在单独的血管成形术中普罗布考是否经抑制组织增生或是在血管重构方面的改善而发挥作用。这种机理性问题的确定对于帮助辨别如在本发明中教导的在外周血管成形术期间合适的目标，和导致更有效的防止再狭窄的策略问题是必要的。另外，本发明使本领域的从业者如果确信合适，能够与其它经皮冠状介入治疗如支架结合应用普罗布考。
在一系列的涉及MVP实验的患者中进行一系列的血管内超声(IVUS)检测。通过提供高分辩率的冠状动脉体层析成象的图象，IVUS允许在动血管腔内和管壁厚度变化的定量评估。我们因此能够在该研究中确定系统性IVUS跟踪检测的患者体内在气囊血管成形术后冠状再狭窄的病理生理学，并确定普罗布考在冠状血管成形术后对组织增生和血管重构的作用。
研究设计和人数
本发明涉及从MVP再狭窄实验的IVUS补充研究。MVP是有四个研究组的双盲的安慰剂-对照的随机临床实验。普罗布考被蒙特利尔心脏研究协会公共评审委员会(Montreal Heart Institute institutional review board)批准。MVP研究设计、选入和排除标准预先已描述(N Engl J Med 1997；365-372)。简单地说，在时间程序表至少30天前进行评估所选冠状血管成形术的患者。适宜的患者被要求提供书面形式的知情同意书。患者如果计划在至少一个冠状动脉进行标准气囊血管成形术并且具有至少一个新的具有通过测径器测定的50％或更大的管腔狭窄的目标面积，即是适宜的。
在计划血管成形术前三十天起始，患者随机分配接受单独的普罗布考，单独的多种维生素，普罗布考和多种维生素的联合，或安慰剂。500mg普罗布考或匹配的安慰剂每日两次给药。多维生素复合物，包括维生素E700IU，维生素C 500mg和β-胡萝卜素30000IU或匹配的安慰剂，同样以一个片剂每日两次给药。所有患者在血管成形术前12小时，根据随机分配，接受额外剂量的普罗布考1000mg和/或维生素E2000IU和/或匹配的安慰剂。血管成形术后，所有没有呈现外周常规并发症的成功扩张的患者维持在他们所分配的研究方案中，直到进而的血管成形术的实施。所有患者每日接受325mg阿司匹林，起始于至少程序操作前三十天，并且在研究期间内持续进行。按照标准技术实施气囊血管成形术。扩张血管成形术前和后及补充过程对每个目标动脉的冠状动脉血管内给予硝化甘油(0.3mg)。记录精确角度的对照注射顺序并用于每个血管造影图片。冠状动脉造影照片(过程前后及最后的补充过程)一起用如先前报导的冠状检测系统(CMS)分析。患者的追踪观察包括临床评估，踏车运动检测，血液化学，丸药计数和药物水平检测，以及饮食评估和介入。5-7个月间患者再入院以跟踪观察冠状血管成形术。由于临床原因在第5个月之前进行动脉造影术的患者，如果没有明确有血管造影再狭窄存在于至少一个扩张位置，则返回以在5-7个月重复血管造影检查。在跟踪观察过程中，绞痛症状复发或加剧的患者按临床表现进行治疗或血管再造术过程(冠状旁路手术或血管再造)。没有临床缺血表现的血管造影再狭窄的患者(损伤>50％，在跟踪观察过程中)不再进一步进行介入操作。
在317名患者进入实验后，MVP研究过早被独立的监测委员会停止，是因为一个治疗在主要的(血管造影术)效能终点上有显著的效果。111名患者在基线最终气囊膨胀后经过血管成形术位点的IVUS检查，并构成IVUS研究的起始人群。
IVUS仪器和检查
应用30MHZ，3.5French机械(1800rpm)超声导管(Boston Scientific，Natick，Mass.)和一个专用的成像仪表板(Hewlett Packard，Andover，Mass.)进行IVUS检查(Curr Opin Cardiol 1994；9：627-633)。在六名患者中，应用20MHZ，3.5French64元件IVUS导管(Endosonics，Pleasanton，Calif.)进行两个检查。IVUS研究首先在冠状血管成形术后进行(在最终气囊膨胀后)并随后在补充血管成形术之后(在任何后来的介入之前)进行，并且总是在冠状动脉内给与硝化甘油(0.3mg)。IVUS成像由一位熟练的心脏病学专家来监测，而血管成形术的操作者是不知道超声结果的，以避免改变标准的气囊血管成形术的实施。IVUS导管前进易于辩认界标的膨胀点远端，最常见的是侧分支，用于补充IVUS检查。一个血管造影图像在开始撤回IVUS导管前在录像带上记录。缓慢的手动撤回(大约0.5mm/sec)直到导管，并且为离线分析超声成像记录在0.5英寸S-VHS录像带上，带有详细描述进行的包括血管成形术位点的IVUS定位询问声音评述词。同时，高分辩的荧光透视影像在撤回过程中记录在IVUS成像屏幕上，以不断知道IVUS传感器的位置。操作者允许在关注的位点上暂停(例如血管成形术位点，侧分支)并且对比注射在需要辩别主要的和选择性次要的侧分支时进行，以精确确定IVUS导管相对于血管成形术位点的位置并且改善管腔-内膜界面的轮廓图。在初始评估过程中小心地最优化增益调整，并仅在如果由于次最佳图象质量需要时才改变。
定量IVUS检测
所有IVUS图象都通过熟练的技术人员给予讲解，由不了解治疗分配的心脏病专家监督。血管成形术后和追踪研究同时分析。特别小心地进行以保证相同和恰当的解剖学切片在两个IVUS研究中检测。荧光透视和血管造影成象和声音评述用于确定超声传感器的轴向位置，和相对于血管成形术位点和分支位点的IVUS界标的位置。IVUS界标(侧分支、静脉、钙化点、纤维变性沉积)用于使两个研究中应用框架对框架的成象视图的解剖学切片的匹配。选自系列分析的解剖学截面是在追踪观察中有最小管腔面积血管成形术位点处的一个。相关的解剖学切片随后在血管成形术后研究中辩别。图象数字化并且使用为几何学计算(NIH Imagel.59)的自定义开发(custom-developed)软件进行定量分析。定量分析包括在管腔面积和外部弹性膜(EEM)内面积的测量(附图90)。外部弹性膜确定作为低回声介质面积和强回声外膜周围之间的边界。以EEM和管腔面积之间的差异计算壁区域。当斑块包封IVUS导管时，管腔面积假定为导管的大小。
EEM面积的测定在扩大的钙化存在下可能是困难，因为更深结构的听觉荫蔽。两个策略用于防止这个问题的发生(J Am Coll Cardiol 1997；29：268-274)。考虑到冠状动脉横截面是相对的环型，EEM水平的外推是直接在每个选择位点的钙化的弧线超过外膜周围60％没有荫蔽下进行的。另外，仅在选择的钙化点近端和远端的解剖学切片的研究也在需要脱离荫蔽和正确辩别EEM时进行。
统计学方法
对所有经历基线和追踪观察检测的患者进行统计学分析。对顺从的患者只进行相同的分析(效能分析)。用均值+-，1SD报告测量值。研究组中在管腔、壁和EEM的面积变化关系应用最小二乘法直线回归分析和Pearson’s相关系数进行检验。用双因素方差分析(FleissJL.The design and analysis of clinicalexperiments.New York：John Wiley and Sons，1986；186-194)，对追踪观察面积、血管成形术后面积和可能预测因素的对照以及提取的治疗效果和相互影响，分析组间的IVUS检测值。每个部分的IVUS测定值通过归纳估计议程(GEE)技术(Biometrika 1986；73：13-22)分析，用于计算相同患者部分之间的可能依赖性。
结果
107名经历在介入后血管成形术位点的快速IVUS检查的患者中，11名因不同原因而没有进行追踪研究。两名患者进行了两种IVUS研究，但在所选血管成形术位点的广泛钙化排除了定量IVUS检测。这样，94名患者组成了我们的研究人群并且分成如下四个组：21名接受单独的普罗布考，25名接受单独的多种维生素，20名普罗布考加多种维生素，和28名只接受安慰剂。四组中选择性的人口统计的、临床的和血管造影特性如以下表11所示。在研究组之间，没有统计学意义的显著基线差异。6名患者不充分顺从研究的方案(在普罗布考、维生素、联合治疗和安慰剂组中的数量分是1、2、2和1)。当仅在顺从患者中进行评估时，组中同样没有基线差异。
再狭窄的自然历史：安慰剂组的IVUS结果
表12概述了单独用安慰剂组和3个活性治疗组的IVUS结果。在安慰组的基线(血管成形术后很快地)，管腔、壁和EEM面积分别是4.52±1.39mm2，8.85±3.01mm2，和13.37±3.45mm2。在追踪观察中，这些值为3.31±1.44mm2，10.35±3.95mm2和13.66±4.18mm2。这样，追踪观察中的管腔面积减小了-1.21±1.88mm2，壁和EEM面积增加了1.50±2.50mm2和0.29±2.93mm2。管腔面积的变化与EEM区域r＝0.53，p＝0.002)的相关性强于与壁面积变化的相关性r＝-0.13，p＝0.49)。
普罗布考和维生素在组织增生和血管重构中的作用：在四个研究组中的IVUS结果
在追踪观察中的管腔面积在安慰剂组中是3.31±1.44mm2，在维生素组中是3.24±1.58mm2，在联合治疗组中是3.85±1.39mm2，和在单独普罗布考组中是4.47±1.93mm2(普罗布考比较无普罗布考p＝0.002；维生素比较无维生素p＝0.84)。追踪观察中壁面积在安慰剂组中是10.35±3.95mm2，在维生素组中是10.02±3.40mm2，在联合治疗组中是8.52±3.49mm2，和在单独普罗布考组中是9.46±4.36mm2(普罗布考比较无普罗布考p＝0.27；维生素比较无维生素p＝0.18)。追踪观察中的EEM面积在接受安慰剂患者组中是13.66±4.18mm2，在维生素组中是13.26±3.80mm2，在联合治疗组中是12.37±3.70mm2，和在单独用普罗布考治疗组中是13.93±4.74mm2(普罗布考比较无普罗布考p＝0.005；维生素比较无维生素p＝0.36)。附图91表示管腔和EEM面积在所有研究组的IVUS中观察的累积频数曲线。
管腔缺失在安慰剂组中是1.21±1.88mm2，在单独维生素组中是0.83±1.22mm2，在联合治疗组中是0.25±1.17mm2，和在单独接受普罗布考患者组中是0.15±1.70mm2(普罗布考比较无普罗布考p＝0.002；维生素比较无维生素p＝0.84)。壁面积的改变分别为1.50±2.50mm2，0.93±2.26mm2，1.41±1.45mm2，和1.89±1.87mm2(p＝NS)。追踪观察中的EEM面积的增加在安慰剂组中是0.29±2.93mm2，在单独维生素组中是0.09±2.33mm2，在联合治疗组中是1.17±1.61mm2，和在单独普罗布考组中是1.74±1.80mm2(普罗布考比较无普罗布考p＝0.005；维生素比较无维生素p＝0.36)。EEM面积在追踪观察中至少为1mm2的增加出现，在安慰剂组是38.7％患者，在维生素组是23.3％患者，在联合治疗组是44.0％患者，在服用普罗布考组是72.0％患者(附图92)。表13显示仅顺从患者的管腔、壁和EEM面积的变化。
表11
四个研究组的人口统计学基线，临床和血管造影特性
Figure A200810177829D01511
CABG：冠状动脉旁路移植物
MI：心肌梗塞
PACA：经皮穿刺冠状动脉成形术
*p＝0.042，基于卡方检验
                               表12
                      系列血管内超声结果 *
                                                                   P值        P值
                                         普罗布考和                普罗布考    维生素
              单独安慰剂     单独维生素   维生素     单独普罗布考   有对比无    有对比无
                                                                  普罗布考     维生素
血管成形术后  (n＝31)        (n＝30)     (n＝25)       (n＝25)
 
管腔面积(mm2) 4.52±1.39 4.08±1.41 4.10±0.95 4.62±1.59 0.7885 0.0544
EEM面积(mm2) 13.37±3.45 13.17±3.90 11.21±3.25 12.20±4.66 0.0261 0.4258
壁面积(mm2) 8.85±3.01 9.09±3.28 7.11±2.75 7.57±3.98 0.0071 0.8930
追踪观察
管腔面积(mm2) 3.31±1.44 3.24±1.58 3.85±1.39 4.47±1.93 0.0022 0.8449
EEM面积(mm2) 13.85±4.18 13.26±3.80 1237±3.70 13.93±4.74 0.0055 0.3590
壁面积(mm2) 10.35±3.95 10.02±3.40 8.52±3.49 9.46±4.36 0.2739 0.1795
PTCA后追踪 观察
管腔面积(mm2) -1.21±1.88 -0.83±1.22 -0.25±1.17 -0.15±1.70 0.0022 0.8449
EEM面积(mm2) 0.29±2.93 0.09±2.33 1.17±1.61 1.74±1.80 0.0055 0.3590
壁面积(mm2) 1.50±2.50 0.93±2.26 1.41±1.45 1.89±1.87 0.2739 0.1795
*应用GEE技术对每部分分析
                        表13
                   顺从患者的效能分析
                                                 P值       P值
                                                 普罗布
                         普罗布考&                          维生素
                                                  考
单独安慰  单独维生               单独普罗          有对比    有对比
                         维生素
剂        素                     布考             无       无
                                                  普罗布
                                                           维生素
                                                   考
(n＝30)     (n＝28)      (n＝23)       (n＝25)
 
PTCA后追踪观察
管腔面积(mm2) -1.21±1.88 -0.83±1.22 -0.25±1.17 -0.15±1.70 0.0022 0.8449
EEM面积(mm2) 0.29±2.93 0.09±2.33 1.17±1.61 1.74±1.80 0.0055 0.3590
壁面积(mm2) 1.50±2.50 0.93±2.26 1.41±1.45 1.89±1.87 0.2739 0.1795
在析因设计中没有显著的药物相互作用。但是，考虑到可能的低功率检测这样的相互作用，因此要进行对比每个组的单独分析和可能的相互作用的调整。结果对于所有单独的普罗布考和安慰剂组之间的超声端点都保持了显著性。
普罗布考是一种第一介入药物，显示可防止气囊血管成形术后的冠状血管再狭窄。但是，其活性机理和其作为血管重构药剂的效能还没有研究。在MVP研究中，和安慰剂相比较，普罗布考治疗在三十天前引发并在血管成形术后六个月内单独给予导致在血管造影术管腔缺失68％，每个部分再狭窄发生率47％及重复血管成形术的需要的58％的降低。无论普罗布考是经防止组织增生、改善血管重构或二者兼有来起作用，都不能由血管造影充分地解决和需要使用IVUS。希望确定普罗布考的活性机理以更好地发展治疗再狭窄的策略。这些策略明确地需要。确实，虽然普罗布考在MVP研究中强烈减小血管造影管腔的缺失，再狭窄仍然会在单独使用普罗布考的患者中有20％的发生率。而且，和支架一起的阳性结果主要从具有大冠状动脉血管，即直径3.0mm或更大的患者中得到(N Engl J Med 1994；331：489-495)。在BENESTENT实验中随机的和在小血管(<3.0mm)中进行介入的患者子集分析，关注的更大血管(>3.0mm)的患者的益处没有看到(Semin Intervent Cardiol 1996；1：255-262)。在支架人群中，更小的血管与更高的支架/血管比例，更大的相关增益和更大的随后的缺失指数，及六个月内更高的有害心脏事件风险相关联。
在MVP研究中了解普罗布考如何作用之前，首先希望澄清气囊血管成形术后在安慰剂组管腔缺失和再狭窄的机理。在这些对照的患者中，壁面积的增加(均值：1.50mm2)比管腔面积的减小(-1.21mm2)要大，EEM面积的增加是轻度的(0.29mm2)。但是，管腔面积的变化与EEM面积的变化间比与壁面积的变化间是更相关的。放在一起考虑，这些结果表明响应在气囊血管成形术后发生的组织增生的血管重构方向(扩展[阳性]或收缩[阴性])和广度(例如，代偿扩展的充分或不充分)决定了在追踪观察中管腔缺失的量值。动物研究产生多种在再狭窄发病机理中重构和组织增生重要性相关的结果。然而，动物模型具有对动脉损伤的不同增殖和血栓形成的响应，斑块内含物通常和在人类需要血管成形术的动脉粥样硬化狭窄中发现的显著不同。一个额外的限制是壁和EEM(或内弹性膜)面积从来没有连续在给定的动物动脉中用相同的方法检测。
虽然临床研究揭示了在人类不同介入中发生重构，在壁和EEM面积的相关变化都是不同的。Mintz等人观察到介入后73％的后管腔缺失通过EEM面积的减少来解释(Circulation 1996；94：35-43)。但是如作者所讲，研究涉及了实施不同介入的初始和再狭窄损伤的混合。气囊血管成形术仅在少数患者中单独实施，并且追踪观察很大程度上由于症状的存在而推行。对斑块面积增加的低估同样会发生，是因为用在该研究的更大的导管的声学容量(即物理导管大小+中心人工物)。SURE研究的初步数据显示大多数血管成形术后六个月内快速的管腔缺失(-1.51mm2)不是由EEM面积的减小(-0.46mm2)引起的(J Am Coll Cardiol1996；27：41A)。
该研究和其它研究得到的数据支持了气囊血管成形术后的管腔缺失是由不充分的或有害的血管重构和组织增生的联合引起的结论，MVP研究中的普罗布考通过改善血管重构而不是修饰血管成形术后壁面积的增加，显著降低了管腔缺失。对比非普罗布考治疗的患者，那些接受普罗布考的患者显示在用IVUS评估时80％的管腔缺失减少或0.79mm2。对比安慰剂组，单独使用普罗布考的管腔缺失的减少为88％或1.06mm2。在代偿血管的扩展中惊人的改善使普罗布考可用于管腔缺失治疗。血管成形术即后至追踪观察的用单独普罗布考治疗的患者的EEM面积扩展和安慰剂患者组的0.29mm2相比，为1.74mm2。这表明在仅用普罗布考的患者中血管扩张的增加有730％。其它的5个临床研究要小于MVP研究，同样观察到了血管成形术应用普罗布考的抗动脉粥样硬化作用(Circulation 1991；84：11-299(摘要)，Clin Ther 1993；15：374-382，Jpn Heart J1996；37：327-32，Am Heart J 1996；132：23-29，J Am Coll Cardiol 1997；30：855-62)。另外，气囊损伤后更好的动脉应答在普罗布考的动物研究中已证实(Circulation1993；88：628-637，Proc Natl Acad Sci 1992；89：11312-11316)。其它抗氧化剂也特别地显示出在动物体内在血管成形术后改善血管重构的效果(Arterioscle ThrombVasc Biol 1995；15：156-165)。这样，MVP实验和这些其它研究的结果提供了对氧化过程在再狭窄病理学中的重要作用的强力支持。损伤内皮产生的氧自由基，血管成形术位置的活性血小板和中性粒细胞(Mayo Clin Proc 1988；63：381-389)能够诱发引起内皮机能障碍的链反应(Nature 1990；344：160-162)和LDL氧化作用(N Engl J Med 1989；320：915-924)。由氧化的LDL和机能障碍的内皮激活的巨噬细胞能够释放多种细胞因子和生长因子，以促进基质的重构和平滑肌细胞的增殖。血管成形术后，金属蛋白酶作用下的基质降解在早期新细胞外基质形成之前或同时发生(Circ Res 1994；75：650-658)，并且也是平滑肌细胞迁移和增殖前决定性步骤(Circ Res 1994；75：539-545，Biochem J 1992；288：93-99)。有趣的是，最近发现氧自由基能够通过激活金属蛋白酶来调节基重构(J ClinInvest1996；98：2572-2579)。相同的在血管成形术后导致壁面积增加的事件，即基质形成和平滑肌细胞增殖，很可能涉及到血管重构过程。和胶原纤维交联(J AmColl Cardiol 1995；25：516-520)的平滑肌细胞收缩(Crit Care Med 1988；16：899-908)可以限制响应组织增生的代偿性血管扩张，并甚至可以导致血管回缩。再者，非酶的胶原交联一般涉及氧化过程(FASEB J 1992；6：2439-2449)。另外，血管容量的长期流动依赖性变化可以被内皮机能障碍限制(Science 1986；231：405-407)。
不受任何理论约束，在MVP研究中，普罗布考有力的链断裂抗氧化作用(Am J Cardiol 1986；57：16H-21)可以防止内皮机能障碍(J Lipid Res1991；32：197-204，N EnglJ Med 1995；332：488-493)，LDL氧化(J Clin Invest1986；77：641-644)和巨噬细胞及金属蛋白酶活化。这可能限制了平滑肌细胞活化、迁移、增殖和收缩，及基质降解和新胶原和其它纤维的沉积。通过最终限制平滑肌细胞收缩，胶原形成和交联，以及通过其抗氧化作用的内皮机能障碍，普罗布考能够修饰血管重构并允许更大的血管扩张。普罗布考的胆固醇减少作用是弱的并不可能靠自身响应可能的阳性MVP结果。但是，特定的普罗布考的白介素-1分泌(Am J Cardiol 1988；62：77B-81B)的抑制作用可以降低金属蛋白酶的分泌(Circ Res 1994；75：181-189)和修饰基质的重构。
类似于临床的血管造影所观察到的，多种维生素在IVUS端点上没有显著效果。还不清楚为什么多种维生素不能防止再狭窄而普罗布考可以。饮食和吸烟习惯在所有组中都是类似的。普罗布考比维生素的联合是简单更有效的抗氧化剂。出于这种考虑，一开始是MVP患者中的起因于在添加用于分离活体外脂蛋白的铜离子(Free Radic Res Commun 1989；6：67-75)后的LDL中的二烯结合物连续光谱光度测量的监测是值得注意的。附图93显示所有四个治疗组在基线、一个月和七个月后LDL过氧化的滞后状态。和简单的抗氧化检测装置相比，虽然LDL在动脉内膜中的捕获遇到了非常复杂的环境，我们的结果还是表明普罗布考一个月的治疗提供了显著的抗LDL氧化的比单用维生素或普罗布考与维生素联合更高的保护作用。虽然描述的(Science 1984；224：569-73)高剂量多种维生素的促氧化作用在活体外单独维生素组并不明显，并不排除其在体内可以起作用的可能。可替代地，普罗布考在白介素-1和逆转胆固醇转移的作用可以有助于该结果。
气囊血管成形术后的管腔缺失显示是由于不充分的响应组织增生的血管重构。我们应用IVUS显示了普罗布考通过改善血管成形术后血管重构而具有在人类抗再狭窄的效果。这种披露描述了作为一个例子普罗布考用于气囊血管成形术的阳性血管重构作用。普罗布考，第一被证实具有阳性血管重构能力的药学制剂，或其它将描述的类似药剂，可以用于各种与动脉壁损伤有关的临床病症上。这样的病症可以是天然的或医源性的。更特别的是，天然的病症可以包括高血压疾病，影响冠状动脉、外周动脉、脑动脉、肺动脉、供应肾脏的血管和任何其它异常腔体器官等的血管疾病。可用普罗布考或阳性血管重构剂的治疗的医源性病症包括如冠状介入后，即气囊血管成形术，定向或旋转经皮腔内斑块旋切术，激光辅助的血管成形术，放射后治疗，或冠状支架或任何其它与导致内膜增生或阴性血管重构(回缩)的血管损伤有关的介入的病症。阳性血管重构的益处不被限制在冠状树。类似的在肾动脉、颈动脉、脊椎动脉、肠系膜动脉、外周血管床的血管损伤也会从该药剂中获得益处。在其它病症中，象旁路手术后，用于吻合(静脉或动脉)的导管也同样得益于血管重构剂。这样的药剂能够有利于移植物手术后快速发展(生长)和/或防止其由于内膜增生或动脉粥样硬化的闭塞。患肾衰的常用动静血管治疗的透析患者显示内膜的增生和其旁路进行性疾病，最终会闭塞。血管重构剂是有益的并会延长吻合术的寿命。会导致血管梗塞和移植物损伤的器官后移植、血管损伤和内膜增生是个常见的问题，也会因使用血管重构剂而得益。另外，血管重构剂会在患有如原发性肺动脉高压的患者的治疗中起作用。
到目前为止，本发明和其申请仅是描述了血管系统。希望和这些要求一起包括这样的用于任何肌肉壁围绕的结构会得益于壁的重构(膨胀)而产生更大导管或腔洞的病症药剂的用途。
普罗布考或阳性血管重构特性的药剂能够全身或局部给药。全身系统给药可以用静脉内/动脉内注射(弹丸注射或灌注)、口服(任何形式的口服释放系统)、皮下(注射、吸盘、缓慢释放等)、经皮(贴剂、乳剂、凝胶剂等)的带有短效或长效(缓慢释放)的释放模式完成。局部释放系统包括任何可以局部释放普罗布考或类似药剂的装置(即局部释放导管、涂层或浸润的支架、局部灌注装置等)。
普罗布考，单独或与任何本文所述的药物或药剂的联合可以用于本文所述的任何装置。
糖尿病是机体不能提供足够胰岛素(I型糖尿病)或不能够适当应用其产生的胰岛素(II型糖尿病)的疾病。胰岛素是一种被需要用于将糖、淀粉和其它食物转化成供正常细胞活性或功能的能量的激素。在健康个体中在食物和/或饮品消化后，胰岛素从位于胰腺的Langerhans小岛的β细胞中分泌或释放，并且给体内胰岛素敏感的组织发出信号，如肌肉，吸收葡萄糖，从而降低血液中的血糖水平。
诊断患有糖尿病的人群中大约有5-10％是I型糖尿病。如上所简述和医药领域的常识，I型糖尿病起因于机体产生足够的或甚至任何的胰岛素能力缺乏。因此，没有足够的胰岛素，葡萄糖不能进入机体细胞以提供所需要的代谢燃料。其余诊断患有糖尿病的人群中90-95％是II型糖尿病。如上所简述和医药领域的常识，II型糖尿病起因于胰岛素抗性伴有相对的胰岛素的不足。胰岛素抗性是正常量的胰岛素不足以产生机体的肌肉、肝脏和脂肪细胞的正常响应胰岛素的病症。在肌肉中的胰岛素抗性降低葡萄糖的摄取，在肝脏中的胰岛素抗性减少葡萄糖的贮存，并产生导致升高血糖水平和造成多种有害影响的作用，包括代谢性疾病。在脂肪细胞中的胰岛素抗性导致贮存的会升高血液中自由脂肪酸的甘油三酯的水解，进而引起其它有害的影响。
致动脉粥样硬化的血脂障碍或糖尿病的血脂障碍是与胰岛素抗性有关的病症，特征为高水平的甘油三酯，高水平的低密度脂蛋白和低水平的高密度脂蛋白。证据表明高水平的甘油三酯、高水平的低密度脂蛋白和低水平的高密度脂蛋白会产生动脉粥样硬化，即脂肪在动脉壁上累积。本质上说，动脉粥样硬化起始于动脉的内层或内皮组织的损伤，随后是斑块的累积，它反过来又刺激包括动脉在内的细胞产生导致进一步斑块累积的物质。最初的损伤至少部分是由以上描述的脂质失调引起的。该过程显著地增加内皮的厚度并且可以最终发展成斑块累积破裂的点。一旦斑块破裂，血凝块就有可能形成并阻挡血流通过有病的动脉。血流的缺乏对于主要器官，如心脏、会引起心肌梗塞，如脑，会引起中风。
在细胞生物学中，过氧化物酶体增殖活化受体或PPARs是一组核转录因子亚型，紧密地关联细胞代谢和细胞分化。迄今为止，三种类型的PPARs已经鉴定出来了。PPAR-α在特定的组织中表达，包括肝脏、肾脏、心脏、肌肉和脂肪。虽然是由相同的基因转录，PPAR-γ存在三种形式。PPAR-γ1实际上在所有组织中表达，包括心脏、肌肉、结肠、肾脏、胰腺和脾脏。PPAR-γ2主要在脂肪组织中表达。PPAR-γ3在巨噬细胞、大肠和白色脂肪组织中表达。PPAR-δ在多种组织中表达，包括脑、脂肪和皮肤。
PPAR-γ是噻唑烷二酮类药物类药物或TZDs的靶标，近来用于治疗糖尿病和其它与胰岛素抗性有关或为其产物的疾病。格列酮类药物是一类化学噻唑烷二酮类药物，包括曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮，能激活机体组织内PPAR-γ受体以发挥多种代谢作用，最众所周知的是增加胰岛素的敏感性；然而，格列酮类药物还显示出具有在血管组织中直接的抗炎作用和抗增殖作用，这是通过活化位于血管组织中的PPAR-γ受体完成的，所述组织包括内皮细胞(EC)、平滑肌细胞(SMC)和炎症细胞。
最近十年积累的实验和临床数据表明PPAR-γ活化剂，如噻唑烷二酮类药物(胰岛素敏化剂)，可以在血管系统中发挥除了已知的作用之外的直接调节功能并在目前有效地用于代谢作用。PPAR-γ在所有血管细胞中表达，如上所述，其活化剂显示抗炎和抗动脉粥样硬化特性，故暗示PPAR-γ配体会影响动脉粥样硬化所有阶段中的关键过程。例如，噻唑烷二酮类药物可以通过抑制血管SMCs中细胞周期(G1-S)而抑制新内膜的形成。噻唑烷二酮类药物可以抑制金属蛋白(MMP)的生成，特别是能够引起脆性斑块侵蚀的MMP-9。噻唑烷二酮类药物可以改善血液流动。噻唑烷二酮类药物可以通过抑制附着分子上调(ICAM和VCAM)而降低炎症。噻唑烷二酮类药物还可以向上调节在内皮细胞(EC)中一氧化氮(eNOS)的生成。一氧化氮可用于防止血栓形成，并且是血管扩张剂。噻唑烷二酮类药物还可以通过脂肪细胞增加脂连素的生成，该产物可以改善胰岛素的作用。
因此，根据另一个可作范例的具体实施方式，噻唑烷二酮类药物可以单独或与一种或多种药剂包括mTOR抑制剂的联用，局部用于治疗血管疾病。该具体实施方式可以特别有效地用于治疗II型糖尿病引起或归因其的血管疾病的个体。噻唑烷二酮类药物目前通过降低外周胰岛素抗性从而降低血中葡萄糖水平而用于治疗II型糖尿病。该类型的治疗包括噻唑烷二酮类药物的全身系统释药。然而，基于暗示直接调节血管系统功能或作用的临床数据，噻唑烷二酮类药物可以以很低的剂量局部释放用于治疗血管疾病，包括再狭窄和脆性斑块。大的重复用剂量相关的噻唑烷二酮类药物的全身毒性可以通过局部应用较低剂量而除去。
在该示范性具体实施方式中，可植入医疗装置如支架可以用于直接在接近支架或其它可植入医疗装置的局部位置释放噻唑烷二酮类药物。优选的是，噻唑烷二酮类药物可以与mTOR抑制剂联合释放，例如雷帕霉素。这里所详细描述的雷帕霉素可以有效用于治疗再狭窄。如这里所述，雷帕霉素可以在支架或其它可植入医疗装置上应用以局部释放。雷帕霉素可以以任何方式固定在支架上，包括直接应用于支架上，装在贮库中或混合在聚合物里再应用在支架上。仍如这里所述，雷帕霉素可以与一种或多种其它以相同或不同机理完成协同作用的药剂联合使用。
噻唑烷二酮类药物经支架或其它可植入医疗装置的局部释放提供了多种超过全身系统释放的益处。全身系统释放噻唑烷二酮类药物的毒性会通过直接的从支架上低持续剂量局部释放而消除并维持了治疗益处。另外，噻唑烷二酮类药物已经显示通过抑制血管平滑肌细胞的细胞周期G1-S期抑制新内膜形成，抑制金属蛋白酶(MMP)的生成，特别是会引起脆性斑块侵蚀的MMP-9的生成，改善微血管流，通过抑制粘附分子向上调节减少炎症，向上调节内皮细胞的氧化亚氮生成和通过改善胰岛素作用的脂肪细胞直接增加脂连素生成。因此，为局部释放的mTOR抑制剂和噻唑烷二酮类药物的联合可提供治疗II型糖尿病患者的血管疾病的协同作用。
在该示范性具体实施方式中，两种治疗药剂的释放机理须优选设计为在不同的时间释放两种治疗药剂。在一个优选的示范性具体实施方式中，mTOR抑制剂的主要部分为了以上所描述的原因而装配成，以使释放时间周期少于或等于六十天。释放周期或模式可以通过任何方式控制，包括这里所述的那些，例如药剂浓度和/或聚合物结构，包括本文所述的顶部涂层和不相容聚合物的使用。在一个示范性具体实施方式中，聚合物载体可以设计为通过包含聚合物材料的载体中洗脱mTOR抑制剂的方式释放mTOR抑制剂。在另一个示范性具体实施方式中，可以使用生物可降解聚合物载体。在该示范性具体实施方式中，mTOR抑制剂在聚合物材料降解时释放。在另一个示范性具体实施方式中，含有相同或不同聚合物材料的顶部涂层可用于完成所希望的洗脱率。
由于噻唑烷二酮类药物和mTOR抑制剂作用不同，它们多数的治疗效果可以通过设计最佳的在血管组织中释放周期和释放率而最好的加以利用。例如，噻唑烷二酮类药物的释放率可以有利地设计成和mTOR抑制剂的不同。噻唑烷二酮类药物通过调节细胞功能和细胞代谢而发挥作用，噻唑烷二酮类药物会对急性和慢性阶段的血管疾病均有益。因此，噻唑烷二酮类药物的释放周期或释放率须大于六十天，更优选的是大于九十天，更加优选的是大于一百八十天。优选的是噻唑烷二酮类药物的基本量保持在装置上尽可能长，以治疗慢性和急性阶段的血管疾病。再一次，该释放率可以通过任何方式完成，包括药物浓度和聚合物材料的结构。例如，噻唑烷二酮类药物和mTOR抑制剂可以结合在相同聚合物材料的不同的层中或相互层叠的不同聚合物中。在另一个可替的示范性具体实施方式中，一种或多种附加的治疗药剂可以固定在装置上作为药物洗脱的附加屏障。例如，肝素或其它抗血栓剂可以用作控制机理和发挥治疗作用。本文所述的不同聚合物和药剂可以用于产生允许所希望释放模式的释放结构。在另一个可替代的示范性具体实施方式中，含有相同或不同聚合物材料的顶部涂层可以用于完成所希望的洗脱率。可替代地，不相容聚合物可以用于提供经如本文所述的化学和物理屏障控制洗脱率的方式。
附图94-98说明了一些基本的示范性释放结构。例如，附图94说明了mTOR抑制剂9402和噻唑烷二酮类药物9404混合在相同的聚合物材料中，为一个单层9406，并通过本文所述的方法和材料固定在支架9400或其它医疗装置上。附图95说明了mTOR抑制剂9502和噻唑烷二酮类药物9504在相同的聚合物材料中，但在不同的层9506和9508中，并通过本文所述的方法和材料固定在支架9500或其它医疗装置上。在该示范性具体实施方式中，噻唑烷二酮类药物9504定位于内层9508上，其在含有mTOR抑制剂9502的外层9506之下，所述外层可以辅助控制噻唑烷二酮类药物9504的洗脱率。附图96说明了mTOR抑制剂9602和噻唑烷二酮类药物9604在不同的层9606和9608中，每层含有不同的聚合物材料，并通过本文所述的方法和材料固定在支架9600或其它医疗装置上。再一次，包含mTOR抑制剂的层9606是外层，可以辅助控制噻唑烷二酮类药物9604从内层9608中的洗脱。附图97说明了mTOR抑制剂9702和噻唑烷二酮类药物9704在相同的聚合物材料中，但在不同的层9706和9708中，及一种或多种附加药剂或另一种聚合物材料的顶部涂层9710，并通过本文所述的方法和材料固定在支架9700或其它医疗装置上。顶部涂层9710可以有多种功能，包括洗脱控制，药物保护，释放能力和/或治疗效果。顶部涂层9710可以含有任何生物可相容材料或治疗药剂。附图98说明了mTOR抑制剂9802和噻唑烷二酮类药物9804在包含不同聚合物材料的不同的层9806和9808中，及一种或多种附加药剂或另一种聚合物材料的顶部涂层9810，并通过本文所述的方法和材料固定在支架9800或其它医疗装置上。重要的是关注附图仅是可能的多种配置的示范性的表示。
洗脱治疗药物、药剂和/或化合物的涂层可植入医疗装置的设计需要平衡多种设计因素。例如，可植入医疗装置的附加涂层改变了装置的轮廓，进而影响装置的递送。更特别的是，在支架上附加的涂层增加了支架的直径，进而使递送更加困难。因此，优选是最小化涂层的厚度，同时增加治疗药物、药剂和/或化合物的浓度。治疗药物、药剂和/或化合物的浓度的增加可以增加向周围组织或血流中的洗脱率。增加的洗脱率进而可以过早地消除药物、药剂和/或化合物。因此，应用这里所披露的多种设计，可以实现合适治疗性释放模式的平衡。以上所提到的原则还应用在洗脱多种药物的医疗装置的设计上，包括噻唑烷二酮类药物化合物和mTOR抑制剂的联合。另外，有更多的因素要考虑到这样的联合药物装置的设计上，如药物-药物间可能的相互作用，在装置中的药物稳定性等。
所用的特定聚合物依赖于所固定的特定的材料。另外，特定的药物、药剂和/或化合物也会影响聚合物的选择。
mTOR抑制剂、西罗莫司的浓度在这里有详细的描述。一般地，对于标准的18mm长的支架，西罗莫司的量的范围在大约50-大约150微克。对于噻唑烷二酮类药物，设计的承载量对于标准的18mm长的支架，范围是大约是50微克-大约1毫克。依赖于多种因素可以使用更大的量，包括装置的全部大小和装置的释放能力。另外，更大的量可以通过其它方式局部释放，如本文所描述的灌注导管。
支架可以包括任何合适的构架结构，包括气囊可膨胀性支架，由不锈钢或其它金属合金构成，如钴-铬合金；和/或自扩支架，由镍钛合金或其它形状记忆金属合金构成。可替代地，支架可以由基于生物可降解的镁或铁的金属合金构成。可替代地，支架可以由非金属材料，如陶瓷和/或聚合物构成，其是可生物降解的。生物可降解的支架可作为暂时的构架并最终在超过几天或几星期至几月及几年的时间内溶解。支架可以安装在递送导管中并经皮通过血管腔递送到达病灶位置。
虽然所显示和描述的确信是最具实践性和优选的具体实施方式，对那些本领域普通技术人员来说，很明显可由其暗示偏离具体描述和显示的设计和方法，且可以在没有背离本发明的精神和范围下应用。本发明并不限于具体描述和说明的结构，但须与所有落入所附权利要求的保护范围内的修饰相一致。

Claims (7)

1.一种用于治疗II型糖尿病患者的血管疾病的可植入的医疗装置，其包括管腔内的构架和与该管腔内构架相关联的联合使用的第一和第二药剂，，所述第一药剂包含用于抑制局部再狭窄的mTOR抑制剂，mTOR抑制剂的主要部分在小于或等于六十天的第一时间周期内释放，所述第二药剂包括胰岛素敏化剂，用于改善管腔内构架周围的多种血管细胞功能，胰岛素敏化剂的治疗有效部分保留至第二时间周期，所述第二时间周期大于第一时间周期。
2.如权利要求1所述的可植入医疗装置，其中管腔内装置包括支架。
3.如权利要求1所述的可植入医疗装置，其中胰岛素敏化剂包括噻唑烷二酮类药物。
4.如权利要求3所述的可植入医疗装置，其中所述噻唑烷二酮类药物包括格列酮类药物。
5.如权利要求4所述的可植入医疗装置，其中所述格列酮类药物包括曲格列酮。
6.如权利要求4所述的可植入医疗装置，其中所述格列酮类药物包括吡格列酮。
7.如权利要求4所述的可植入医疗装置，其中所述格列酮类药物包括罗格列酮。
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