KR20210018243A - mTOR 억제제로서의 C26-연결된 라파마이신 유사체 - Google Patents

mTOR 억제제로서의 C26-연결된 라파마이신 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR20210018243A
KR20210018243A KR1020207034116A KR20207034116A KR20210018243A KR 20210018243 A KR20210018243 A KR 20210018243A KR 1020207034116 A KR1020207034116 A KR 1020207034116A KR 20207034116 A KR20207034116 A KR 20207034116A KR 20210018243 A KR20210018243 A KR 20210018243A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
disease
tautomer
Prior art date
Application number
KR1020207034116A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스토퍼 마이클 셈코
강 왕
지. 레즐리 버네트
제임스 브래들리 아겐
게르트 키스
제임스 조셉 크레그
미카 제임스 에반스 글리트
제니퍼 핏젠
줄리 추-리 리
월터 원
아룬 피. 토툼카라
아드리안 리암 길
Original Assignee
레볼루션 메디슨즈, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레볼루션 메디슨즈, 인크. filed Critical 레볼루션 메디슨즈, 인크.
Publication of KR20210018243A publication Critical patent/KR20210018243A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 개시내용은 mTOR 억제제에 관한 것이다. 구체적으로, 실시양태는 mTOR을 억제하는 화합물 및 조성물, mTOR에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법, 및 이들 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.

Description

mTOR 억제제로서의 C26-연결된 라파마이신 유사체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 5월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 62/665,426 및 2018년 10월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/752,881 및 2019년 4월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 62/836,040을 우선권 주장하며, 이들 가출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록에 대한 참조
본 출원과 연관된 서열 목록은 종이 사본 대신에 텍스트 포맷으로 제공되고, 본 명세서에 참조로 포함된다. 서열 목록을 담고 있는 텍스트 파일의 파일명은 REME_009_01WO_SeqList_ST25.txt이다. 텍스트 파일은 약 43 킬로 바이트이고, 2019년 4월 26일에 생성되었으며, EFS-웹을 통해 전자적으로 제출되었다.
본 개시내용의 분야
본 개시내용은 mTOR 억제제에 관한 것이다. 구체적으로, 실시양태는 mTOR을 억제하는 화합물 및 조성물, mTOR에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법, 및 이들 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)은 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 패밀리의 지질 키나제와 관련된 세린-트레오닌 키나제이다. mTOR은 2종의 복합체인 mTORC1 및 mTORC2로 존재하며, 이들은 차등적으로 조절되고, 별개의 기질 특이성을 가지며, 라파마이신에 대해 차등적으로 감수성이다. mTORC1은 성장 인자 수용체로부터의 신호를 세포 영양 상태와 통합하고, 주요 번역 성분, 예컨대 cap-결합 단백질 및 종양유전자 eIF4E의 활성을 조정함으로써 cap-의존성 mRNA 번역의 수준을 제어한다.
mTOR 신호전달은 점점 더 상세히 해독되어 왔다. mTOR 억제제의 상이한 약리학이 특히 유익하였다. mTOR의 최초 보고된 억제제인 라파마이신은 현재 mTORC1의 불완전한 억제제인 것으로 이해된다. 라파마이신은 FK506 결합 단백질 12 (FKBP12)의 보조 하의 mTOR 키나제의 FK506 라파마이신 결합 (FRB) 도메인에 대한 결합을 통한 선택적 mTORC1 억제제이다. mTOR의 FRB 도메인은 mTORC1 복합체에서 접근가능하지만, mTORC2 복합체에서는 덜 접근가능하다. 흥미롭게도, 라파마이신의 치료에 의한 mTORC1의 하류 기질에 대한 억제 활성의 효력은 mTORC1 기질 사이에서 다양한 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 라파마이신은 mTORC1 기질 S6K의 인산화를 강하게 억제하고, 리보솜 생물발생을 제어하는 하류 리보솜 단백질 S6의 인산화를 간접적으로 억제한다. 다른 한편으로, 라파마이신은 CAP-의존성 번역의 개시를 제어하는 eIF4E의 주요 조절제인 4E-BP1의 인산화에 대해 단지 부분적 억제 활성만을 나타낸다. 그 결과, mTORC1 신호전달의 보다 완전한 억제제가 관심대상이다.
mTOR 키나제의 제2 부류의 "ATP-부위" 억제제가 보고되었다. 이러한 부류의 mTOR 억제제는 TORi (ATP 부위 TOR 억제제)로 지칭될 것이다. 분자는 mTOR 키나제의 활성 부위에서 키나제 반응에 대한 기질인 ATP와 경쟁한다 (따라서 또한 mTOR 활성 부위 억제제임). 그 결과, 이들 분자는 보다 광범위한 기질의 하류 인산화를 억제한다.
mTOR 억제가 4E-BP1 인산화를 차단하는 효과를 가질 수 있지만, 이들 작용제는 또한 mTORC2를 억제할 수 있으며, 이는 Akt S473의 인산화의 억제로 인한 Akt 활성화의 차단으로 이어진다.
특히 mTOR 억제제가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 mTORC2보다 mTORC1에 더 선택적인 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 mTORC1보다 mTORC2에 더 선택적인 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 mTORC1과 mTORC2 사이에 어떠한 선택성 차이도 나타내지 않는다.
본 개시내용은 mTOR의 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 제약 제제 및 mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 관리에서 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
본 개시내용은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
여기서
R32는 H, =O, -OR3 또는 -N3이고;
A3은 -[C(R3)2]n-, (C6-C10)아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고;
R26은 -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; -L2-A1-L1-A2-L3-B; 또는 -OH이고;
A1 및 A2는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00002
여기서 A1의 좌측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, -C(=O)- 또는 L2에 결합되고; 여기서 A2 모이어티의 우측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, B 또는 L3에 결합되고;
각각의 Q는 독립적으로 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리이고;
각각의 X는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;
각각의 X1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 W는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;
각각의 W1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 G는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리이고;
각각의 G1 및 G2는 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 L1은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00003
;
L2 및 L3은 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00004
;
각각의 B는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00005
;
각각의 B1은 독립적으로
Figure pct00006
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure pct00007
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)아릴렌-(C(R3)2)n-,
Figure pct00008
NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-,
Figure pct00009
(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00010
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure pct00011
NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00012
헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00013
및
Figure pct00014
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-아릴렌-C(O)-로부터 선택되고, 여기서 B1의 좌측 상의
Figure pct00015
결합은, 도시된 바와 같이, A2 또는 L1에 결합되고; 여기서 헤테로아릴렌, 헤테로시클릴렌 및 아릴렌은 각각 독립적으로 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, 5-12 원 헤테로아릴, 5-12 원 헤테로시클릴, (C6-C10)아릴이고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 각각 독립적으로 -N(R3)2, -OR3, 할로겐, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-CN, -C(O)NR3-헤테로아릴 또는 -C(O)NR3-헤테로시클릴로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 Y는 독립적으로 C(R3)2 또는 결합이고;
각각의 n은 독립적으로 1 내지 12의 정수이고;
각각의 o는 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;
각각의 p는 독립적으로 0 내지 12의 정수이고;
각각의 q는 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;
각각의 r은 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00016
여기서
R32는 H, =O 또는 -OR3이고;
A3은 -[C(R3)2]n-, (C6-C10)아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고;
R26은 -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; -L2-A1-L1-A2-L3-B; 또는 -OH이고;
A1 및 A2는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00017
여기서 A1의 좌측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, -C(=O)- 또는 L2에 결합되고; 여기서 A2 모이어티의 우측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, B 또는 L3에 결합되고;
각각의 Q는 독립적으로 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리이고;
각각의 X는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;
각각의 X1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 W는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;
각각의 W1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 G는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리이고;
각각의 G1 및 G2는 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 L1은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00018
;
L2 및 L3은 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00019
;
각각의 B는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00020
;
각각의 B1은 독립적으로
Figure pct00021
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure pct00022
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)아릴렌-(C(R3)2)n-,
Figure pct00023
NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-,
Figure pct00024
(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00025
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure pct00026
NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00027
헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00028
및
Figure pct00029
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-아릴렌-C(O)-로부터 선택되고, 여기서 B1의 좌측 상의
Figure pct00030
결합은, 도시된 바와 같이, A2 또는 L1에 결합되고; 여기서 헤테로아릴렌, 헤테로시클릴렌 및 아릴렌은 각각 독립적으로 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, 5-12 원 헤테로아릴, 5-12 원 헤테로시클릴, (C6-C10)아릴이고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 각각 독립적으로 -N(R3)2, -OR3, 할로겐, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-CN, -C(O)NR3-헤테로아릴 또는 -C(O)NR3-헤테로시클릴로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 Y는 독립적으로 C(R3)2 또는 결합이고;
각각의 n은 독립적으로 1 내지 12의 정수이고;
각각의 o는 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;
각각의 p는 독립적으로 0 내지 12의 정수이고;
각각의 q는 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;
각각의 r은 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
본 개시내용은 mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 1종 이상의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 1종 이상의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 예방하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 1종 이상의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약상 허용되는 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 제약 조성물은 mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 또는 그의 위험을 감소시키는데 효과적일 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 또는 그의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 그의 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 또는 그의 위험을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 mTOR을 억제하는데 유용한 화합물을 제공한다.
본 개시내용은 mTOR 억제제에 관한 것이다. 구체적으로, 실시양태는 mTOR을 억제하는 화합물 및 조성물, mTOR에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법, 및 이들 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 세부사항이 하기 수반되는 상세한 설명에서 제시된다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 여기서는 예시적인 방법 및 물질이 기재된다. 본 개시내용의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 분명할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 형태를 또한 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공보는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
용어
단수 형태는 본 개시내용에서 사용되며, 달리 나타내지 않는 한, 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭한다. 예를 들어, "요소"는 달리 나타내지 않는 한 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미할 수 있다.
용어 "또는"은 달리 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 용어 "및/또는"은 달리 나타내지 않는 한 "및" 또는 "또는" 또는 둘 다를 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 달리 명시되지 않는 한, 기가 비치환되거나 또는 그 기에 대해 열거된 치환기 중 1개 이상 (예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개 또는 그 초과 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)에 의해 치환될 수 있음 (여기서 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있음)을 의미한다. 한 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 1개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서 임의로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서 임의로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서 임의로 치환된 기는 4개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서 임의로 치환된 기는 5개의 치환기를 갖는다.
용어 "알킬"은, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 직쇄형 (즉, 비분지형) 또는 분지형 비-시클릭 탄소 쇄 (또는 탄소) 또는 그의 조합을 의미하며, 이는 완전 포화, 단일- 또는 다중불포화될 수 있고, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다 (즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미함). 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, (시클로헥실)메틸, 이의 동족체 및 이성질체, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 불포화 알킬 기는 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 보다 고 차수 동족체 및 이성질체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알킬렌"은, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 예컨대 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 특정 알케닐 기는 쇄에 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미할 수 있다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 i-부테닐을 포함한다. C2-C6 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기이다.
용어 "알케닐렌"은, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 알켄으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 특정 알키닐 기는 쇄에 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미할 수 있다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐 및 n-펜티닐을 포함한다. C2-C6 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기이다.
용어 "알키닐렌"은, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 알킨으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 3-18개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 또는 부분 불포화 탄소 고리를 의미한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보르닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐 또는 비시클로[2.2.2]옥테닐을 비제한적으로 포함한다. C3-C8 시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 기는 융합 (예를 들어, 데칼린) 또는 가교 (예를 들어, 노르보르난)될 수 있다.
"시클로알킬렌"은, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 시클로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 탄소 및 산소, 인, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 3 내지 24-원 고리를 지칭하며, 여기서 고리 탄소 또는 헤테로원자(들) 사이에 공유된 비편재화 π 전자 (방향족성)는 존재하지 않는다. 헤테로시클릴 고리는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S-디옥시드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 또한 융합 또는 가교될 수 있고, 예를 들어 비시클릭 고리일 수 있다.
"헤테로시클릴렌" 또는 "헤테로시클로알킬렌"은, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클"로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 단일 고리 또는 함께 융합되거나 (즉, 융합된 고리 아릴) 또는 공유 연결된 다중 고리 (바람직하게는 1 내지 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화 방향족 탄화수소 치환기를 의미한다. 융합된 고리 아릴은 융합된 고리 중 적어도 1개가 아릴 고리인 함께 융합된 다중 고리를 지칭할 수 있다.
"아릴렌"은, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 아릴로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S를 함유하는 아릴 기 (또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자(들)는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합된 고리 헤테로아릴 기 (즉, 융합된 고리 중 적어도 1개가 헤테로방향족 고리인 함께 융합된 다중 고리)를 포함한다. 5,6-융합된 고리인 헤테로아릴렌은 한 고리가 5원을 갖고 다른 고리가 6원을 가지며 적어도 1개의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 마찬가지로, 6,6-융합된 고리인 헤테로아릴렌은 한 고리가 6원을 갖고 다른 고리가 6원을 가지며 적어도 1개의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 그리고 6,5-융합된 고리인 헤테로아릴렌은 한 고리가 6원을 갖고 다른 고리가 5원을 가지며 적어도 1개의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 각각의 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계에 대한 치환기는 본원에 기재된 허용되는 치환기의 군으로부터 선택된다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 적어도 1개의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합된 고리계를 포함할 수 있으며, 이 다중 축합된 고리계는 하기에 추가로 기재된다. 상기 용어는 또한 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기가 헤테로아릴 (예를 들어 나프티리디닐, 예컨대 1,8-나프티리디닐을 형성하기 위함), 헤테로사이클 (예를 들어 1, 2, 3, 4-테트라히드로나프티리디닐, 예컨대 1, 2, 3, 4-테트라히드로-1,8-나프티리디닐을 형성하기 위함), 카르보사이클 (예를 들어 5,6,7, 8-테트라히드로퀴놀릴을 형성하기 위함) 및 아릴 (예를 들어 인다졸릴을 형성하기 위함)로부터 선택된 1개 이상의 고리와 축합되어 다중 축합된 고리계를 형성할 수 있다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 연결될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 다중 축합된 고리계 (헤테로아릴에 대해 상기 정의된 바와 같음)의 부착 지점은 다중 축합된 고리계의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 카르보사이클 부분을 포함하는 다중 축합된 고리계의 임의의 위치 및 탄소 원자 및 헤테로원자 (예를 들어, 질소)를 포함하는 다중 축합된 고리계의 임의의 적합한 원자에 있을 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다.
"헤테로아릴렌"은, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 헤테로아릴로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 벤족사디아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 티아나프타닐, 피롤로피리디닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리도피라지닐, 퀴나졸리노닐, 벤조이속사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 페닐, 나프틸, 비페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴 또는 퀴놀릴을 포함한다. 상기 예는 치환 또는 비치환될 수 있고, 상기 각각의 헤테로아릴 예의 2가 라디칼은 헤테로아릴렌의 비제한적 예이다. 헤테로아릴 모이어티는 1개의 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 2개의 임의로 상이한 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 3개의 임의로 상이한 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 4개의 임의로 상이한 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 5개의 임의로 상이한 고리 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)를 포함할 수 있다. 아릴 모이어티는 단일 고리를 가질 수 있다. 아릴 모이어티는 2개의 임의로 상이한 고리를 가질 수 있다. 아릴 모이어티는 3개의 임의로 상이한 고리를 가질 수 있다. 아릴 모이어티는 4개의 임의로 상이한 고리를 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 1개의 고리를 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 2개의 임의로 상이한 고리를 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 3개의 임의로 상이한 고리를 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 4개의 임의로 상이한 고리를 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 5개의 임의로 상이한 고리를 가질 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 추가적으로, 용어, 예컨대 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함할 수 있다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 1-플루오로-2-브로모에틸 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 1개 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 히드록시 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 모이어티를 의미한다. 특정 경우에, 동일한 탄소 원자는 1개 초과의 히드록시 기를 보유하지 않는다. 대표적인 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
본원에 사용된 치환기는 하기 모이어티로부터 선택된 기일 수 있다:
(A) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 비치환된 알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(B) 하기로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴:
(i) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(ii) 하기로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴:
(a) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(b) 하기로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴: 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴.
화합물과 관련하여 사용되는 경우 "유효량"은 본원에 기재된 바와 같이 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양이다.
본 개시내용에서 사용된 용어 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포괄하며, 약제를 대상체의 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는데 관여하는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미할 수 있다.
대상체와 관련하여 용어 "치료하는"은 대상체의 장애의 적어도 1종의 증상을 개선시키는 것을 지칭한다. 치료는 장애를 치유하거나, 개선시키거나 또는 적어도 부분적으로 호전시키는 것을 포함할 수 있다.
대상체와 관련하여 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 대상체가 질환 또는 장애를 앓지 않도록 하는 것을 지칭한다. 예방은 예방적 치료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 예방은 대상체가 질환을 앓기 전에 대상체에게 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있고, 투여는 대상체가 질환을 앓지 않도록 할 것이다.
용어 "장애"는 달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용에서 용어 질환, 상태 또는 질병을 의미하는 것으로 사용되고, 이와 상호교환가능하게 사용된다.
본 개시내용에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체 또는 조성물을 대상체에게 직접 투여하거나, 또는 대상체의 신체 내에서 동등한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예를 들어 인간, 마우스, 래트, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 레서스이다.
화합물
본 개시내용은 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공하며,
Figure pct00031
여기서 R32, A3 및 R26은 상기 기재된 바와 같다.
본 개시내용은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공하며,
Figure pct00032
여기서 R32, A3 및 R26은 상기 기재된 바와 같다.
본 개시내용은 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00033
여기서 R32, A3 및 R26은 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00034
특정 실시양태에서, R32는 =O이다. 특정 실시양태에서, R32는 -OR3이다. 특정 실시양태에서, R32는 H이다. 특정 실시양태에서, R32는 -N3이다.
특정 실시양태에서, A3은 -[C(R3)2]n-이다. 특정 실시양태에서, A3은 CH2이다. 특정 실시양태에서, A3은 (C6-C10)아릴렌이다. 특정 실시양태에서, A3은 시클로알킬렌이다. 특정 실시양태에서, A3은 헤테로아릴렌이다. 특정 실시양태에서, A3은 헤테로시클릴렌이다.
특정 실시양태에서, R26은 -OH이다.
특정 실시양태에서, R26은 -A1-L1-A2-B이다. 특정 실시양태에서, R26은 -A1-A2-B이다. 특정 실시양태에서, R26은 -L2-A1-L1-A2-L3-B이다.
특정 실시양태에서, R26은 -A1-L1-A2-B이다. 특정 실시양태에서, R26은 -A1-L1-A2-B이고, 여기서 A1 및 A2는 부재한다. 특정 실시양태에서, R26은 -A1-L1-A2-B이고, 여기서 A2는 부재한다. 특정 실시양태에서, R26은 -A1-L1-A2-B이고, 여기서 A1은 부재한다.
특정 실시양태에서, R26은 -A1-A2-B이다. 특정 실시양태에서, R26은 -L2-A1-L1-A2-L3-B이고, 여기서 L2 및 A1은 부재한다. 특정 실시양태에서, R26은 -L2-A1-L1-A2-L3-B이고, 여기서 L2는 부재한다. 특정 실시양태에서, R26은 -L2-A1-L1-A2-L3-B이고, 여기서 L3은 부재한다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 L1은 독립적으로 하기로부터 선택된다:
Figure pct00035
.
화학식 Ia에 대해 상기 기재된 바와 같이, 각각의 L1은 독립적으로 하기로부터 선택된다:
Figure pct00036
.
특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00037
이다.
특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00038
이다.
특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00039
이다.
특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00040
이다.
특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00041
이다.
특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00042
이다.
특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00043
이다.
특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00044
이다.
특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00045
이다.
특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00046
이다.
특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00047
이다.
특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00048
이다.
특정 실시양태에서, L1은
Figure pct00049
이다.
상기 기재된 바와 같이, L2 및 L3은 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
Figure pct00050
.
화학식 Ia에 대해 상기 기재된 바와 같이, L2 및 L3은 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
Figure pct00051
.
특정 실시양태에서, L2는 부재한다.
특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00052
이다.
특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00053
이다.
특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00054
이다.
특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00055
이다.
특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00056
이다.
특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00057
이다.
특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00058
이다.
특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00059
이다.
특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00060
이다.
특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00061
이다.
특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00062
이다.
특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00063
이다.
특정 실시양태에서, L2는
Figure pct00064
이다.
특정 실시양태에서, L3은 부재한다.
특정 실시양태에서, L3은
Figure pct00065
이다.
특정 실시양태에서, L3은
Figure pct00066
이다.
특정 실시양태에서, L3은
Figure pct00067
이다.
특정 실시양태에서, L3은
Figure pct00068
이다.
특정 실시양태에서, L3은
Figure pct00069
이다.
특정 실시양태에서, L3은
Figure pct00070
이다.
특정 실시양태에서, L3은
Figure pct00071
이다.
특정 실시양태에서, L3은
Figure pct00072
이다.
특정 실시양태에서, L3은
Figure pct00073
이다.
특정 실시양태에서, L3은
Figure pct00074
이다.
특정 실시양태에서, L3은
Figure pct00075
이다.
특정 실시양태에서, L3은
Figure pct00076
이다.
특정 실시양태에서, L3은
Figure pct00077
이다.
상기 기재된 바와 같이, A1 및 A2는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00078
여기서 A1의 좌측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, -C(=O)- 또는 L2에 결합되고; 여기서 A2 모이어티의 우측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, B 또는 L3에 결합되고;
각각의 Q는 독립적으로 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리이고;
각각의 X는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;
각각의 X1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 W는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;
각각의 W1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 G는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리이고;
각각의 G1 및 G2는 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이다.
화학식 Ia에 대해 상기 기재된 바와 같이, A1 및 A2는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00079
여기서 A1의 좌측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, -C(=O)- 또는 L2에 결합되고; 여기서 A2 모이어티의 우측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, B 또는 L3에 결합되고;
각각의 Q는 독립적으로 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리이고;
각각의 X는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;
각각의 X1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 W는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;
각각의 W1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 G는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리이고;
각각의 G1 및 G2는 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
특정 실시양태에서, A1은 부재한다. 특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00080
이다. 특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00081
이다. 특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00082
이다. 특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00083
이다. 특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00084
이다. 특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00085
이다. 특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00086
이다. 특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00087
이다. 특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00088
이다. 특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00089
이다. 특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00090
이다. 특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00091
이다.
특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00092
이고, 여기서 각각의 Q는 독립적으로 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리이다.
특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00093
이고, 여기서 각각의 Q는 독립적으로 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리이다.
특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00094
이고, 여기서 각각의 X는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고; 각각의 X1은 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이다.
특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00095
이고, 여기서 각각의 W는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고; 각각의 W1은 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이다.
특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00096
이고, 여기서 각각의 W는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고; 각각의 W1은 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이다.
특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00097
이고, 여기서 각각의 G는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리이다.
특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00098
이고, 여기서 각각의 G는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리이고; 각각의 G1 및 G2는 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이다.
특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00099
이다. 특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00100
이다. 특정 실시양태에서, A1은
Figure pct00101
이다.
특정 실시양태에서, A2는 부재한다. 특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00102
이다. 특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00103
이다. 특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00104
이다. 특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00105
이다. 특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00106
이다. 특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00107
이다. 특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00108
이다. 특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00109
이다. 특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00110
이다. 특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00111
이다. 특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00112
이다.
특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00113
이고, 여기서 각각의 Q는 독립적으로 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리이다.
특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00114
이고, 여기서 각각의 Q는 독립적으로 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리이다.
특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00115
이고, 여기서 각각의 X는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고; 각각의 X1은 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이다.
특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00116
이고, 여기서 각각의 W는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고; 각각의 W1은 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이다.
특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00117
이고, 여기서 각각의 W는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고; 각각의 W1은 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이다.
특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00118
이고, 여기서 각각의 G는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리이다.
특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00119
이고, 여기서 각각의 G는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리이고; 각각의 G1 및 G2는 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이다.
특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00120
이다. 특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00121
이다. 특정 실시양태에서, A2는
Figure pct00122
이다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 B는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
Figure pct00123
.
특정 실시양태에서, B는
Figure pct00124
이다.
특정 실시양태에서, B는
Figure pct00125
이다.
특정 실시양태에서, B는
Figure pct00126
이다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00127
이다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 B1은 독립적으로
Figure pct00128
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure pct00129
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)아릴렌-(C(R3)2)n-,
Figure pct00130
NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-,
Figure pct00131
(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00132
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure pct00133
NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00134
헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00135
및
Figure pct00136
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-아릴렌-C(O)-로부터 선택되고, 여기서 B1의 좌측 상의
Figure pct00137
결합은, 도시된 바와 같이, A2 또는 L1에 결합되고; 여기서 헤테로아릴렌, 헤테로시클릴렌 및 아릴렌은 각각 독립적으로 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, B1은
Figure pct00138
NR3-(C(R3)2)n-이다.
특정 실시양태에서, B1은
Figure pct00139
이다. 특정 실시양태에서, B1은
Figure pct00140
이고, 여기서 아릴렌은 할로알킬로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, B1은
Figure pct00141
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure pct00142
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)아릴렌-(C(R3)2)n-,
Figure pct00143
NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-,
Figure pct00144
(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00145
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure pct00146
NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌- 또는
Figure pct00147
헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-이다. 특정 실시양태에서, B1은
Figure pct00148
이다.
특정 실시양태에서, B1은
Figure pct00149
이다. 특정 실시양태에서, B1은
Figure pct00150
이다. 특정 실시양태에서, B1은
Figure pct00151
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-아릴렌-C(O)-이다.
특정 실시양태에서, B1에서, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴렌은 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R3은 H이다. 특정 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 H이다. 특정 실시양태에서, R4는 (C1-C6)알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R4는 5-12 원 헤테로아릴, 5-12 원 헤테로시클릴 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 -N(R3)2, -OR3, 할로겐, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-CN 또는 -C(O)NR3-헤테로아릴로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R4는 -C(O)NR3-헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환된 5-12 원 헤테로아릴이다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R5는 H이다. 특정 실시양태에서, R5는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R5는 -C(O)OR3이다. 특정 실시양태에서, R5는 -N(R3)2이다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R6은 H이다. 특정 실시양태에서, R6은 (C1-C6)알킬이고, 여기서 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R6은 -C(O)OR3이다. 특정 실시양태에서, R6은 -N(R3)2이다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R7은 H이다. 특정 실시양태에서, R7은 (C1-C6)알킬이고, 여기서 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R7은 -C(O)OR3이다. 특정 실시양태에서, R7은 -N(R3)2이다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 R8은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R8은 H이다. 특정 실시양태에서, R8은 (C1-C6)알킬이고, 여기서 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R8은 -C(O)OR3이다. 특정 실시양태에서, R8은 -N(R3)2이다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 Y는 독립적으로 C(R3)2 또는 결합이다. 특정 실시양태에서, Y는 C(R3)2이다. 특정 실시양태에서, Y는 CH2이다. 특정 실시양태에서, Y는 결합이다.
특정 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이거나 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위이다. 특정 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 특정 실시양태에서, n은 5, 6, 7 또는 8이다. 특정 실시양태에서, n은 9, 10, 11 또는 12이다.
특정 실시양태에서, o는 0 내지 10 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위의 정수이다. 특정 실시양태에서, o는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 특정 실시양태에서, o는 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 특정 실시양태에서, o는 1 내지 7이다. 특정 실시양태에서, o는 1 내지 8이다. 특정 실시양태에서, o는 1 내지 9이다. 특정 실시양태에서, o는 3 내지 8이다.
특정 실시양태에서, o는 0 내지 30 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위의 정수이다. 특정 실시양태에서, o는 0 내지 30, 29, 28, 27 또는 26의 정수이다. 특정 실시양태에서, o는 0 내지 25, 24, 23, 22 또는 21의 정수이다. 특정 실시양태에서, o는 0 내지 20, 19, 18, 17 또는 16의 정수이다. 특정 실시양태에서, o는 0 내지 15, 14, 13, 12 또는 11의 정수이다.
특정 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이거나 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위이다. 특정 실시양태에서, p는 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 특정 실시양태에서, p는 0, 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, p는 4, 5 또는 6이다.
특정 실시양태에서, q는 0 내지 10 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위의 정수이다. 특정 실시양태에서, q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 특정 실시양태에서, q는 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 특정 실시양태에서, q는 1 내지 7이다. 특정 실시양태에서, q는 1 내지 8이다. 특정 실시양태에서, q는 1 내지 9이다. 특정 실시양태에서, q는 3 내지 8이다.
특정 실시양태에서, q는 0 내지 30 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위의 정수이다. 특정 실시양태에서, q는 0 내지 30, 29, 28, 27 또는 26의 정수이다. 특정 실시양태에서, q는 0 내지 25, 24, 23, 22 또는 21의 정수이다. 특정 실시양태에서, q는 0 내지 20, 19, 18, 17 또는 16의 정수이다. 특정 실시양태에서, q는 0 내지 15, 14, 13, 12 또는 11의 정수이다.
상기 기재된 바와 같이, r은 1 내지 6 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위의 정수이다. 특정 실시양태에서, r은 1이다. 특정 실시양태에서, r은 2이다. 특정 실시양태에서, r은 3이다. 특정 실시양태에서, r은 4이다. 특정 실시양태에서, r은 5이다. 특정 실시양태에서, r은 6이다.
본 개시내용은 하기 특색 중 1, 2, 3 또는 4개를 갖는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00152
a) A3은 -[C(R3)2]n-, 예컨대 CH2임;
b) R26은 -A1-L1-A2-B임;
c) L1은
Figure pct00153
임;
d) A2는
Figure pct00154
임;
e) B는
Figure pct00155
임;
f) B1은
Figure pct00156
NR3-(C(R3)2)n- 또는
Figure pct00157
임;
g) R4는 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환된 5-12 원 헤테로아릴임; 및
h) R32는 -OH임.
본 개시내용은 하기 특색 중 1, 2, 3 또는 4개를 갖는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00158
a) A3은 -[C(R3)2]n-, 예컨대 CH2임;
b) R26은 -A1-L1-A2-B임;
c) A1은 부재함;
d) A2는 부재함;
e) L1은
Figure pct00159
임;
f) B는
Figure pct00160
임;
g) B1은
Figure pct00161
NR3-(C(R3)2)n- 또는
Figure pct00162
임;
h) R4는 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환된 5-12 원 헤테로아릴임; 및
i) R32는 -OH임.
본 개시내용은 하기 특색 중 1, 2, 3 또는 4개를 갖는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00163
a) A3은 -[C(R3)2]n-, 예컨대 CH2임;
b) R26은 -A1-L1-A2-B임;
c) A1은
Figure pct00164
임;
d) A2는
Figure pct00165
임;
e) L1은
Figure pct00166
임;
f) B는
Figure pct00167
임;
g) B1은
Figure pct00168
NR3-(C(R3)2)n- 또는
Figure pct00169
임;
h) R4는 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환된 5-12 원 헤테로아릴임; 및
i) R32는 -OH임.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00184
본 개시내용의 화합물은 본원에 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 대표적인 "제약상 허용되는 염"은, 예를 들어 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 에데트산칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트 염을 포함할 수 있다.
"제약상 허용되는 염"은 또한 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함할 수 있다. "제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 무기 산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 비제한적으로 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 형성될 수 있는, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭할 수 있다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭할 수 있다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 단지 1개 이상의 동위원소 농축 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수소 원자의 중수소 또는 삼중수소에 의한 대체 또는 탄소 원자의 13C 또는 14C에 의한 대체 또는 질소 원자의 15N에 의한 대체 또는 산소 원자의 17O 또는 18O에 의한 대체를 제외하고 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범주 내에 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 연구 또는 진단 도구로서 유용하다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 중수소 원자가 본 발명의 임의의 화합물의 PEG 모이어티 내로 도입될 수 있다. 이러한 변형을 위한 메카니즘은 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 예컨대 동위원소 농축 히드록실아민 빌딩 블록으로부터 출발하여 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 삼중수소 또는 중수소는, 예를 들어 상업적으로 입수가능한 동위원소 순수한 환원제 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 본 발명의 화합물의 C32 위치에 도입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 동위원소, 예컨대 중수소 또는 삼중수소가 상업적으로 입수가능한 출발 물질 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 R26 치환기 내에 도입될 수 있다.
개시된 화합물을 합성하는 방법
본 개시내용의 화합물은 표준 화학을 포함한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 하기 주어진 반응식에 도시된다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 하기 합성 반응식 및 실시예에 의해 부분적으로 제시된 바와 같이 유기 합성 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식에서, 일반적 원리 또는 화학에 따라 필요한 경우에 감수성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용된다는 것이 널리 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 과정뿐만 아니라 반응 조건 및 그의 실행 순서는 화학식 I의 화합물 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제조와 일치할 것이다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 아지드-함유 화합물의 사용을 필요로 하는 금속-매개 고리화첨가 반응의 사용을 피하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 아지드 함유 화합물은 그의 제조 및 저장과 연관된 잠재적 안전성 위험 (예를 들어, 고에너지 분해로 인한 폭발)을 제시한다. 또한, 본원의 반응식은 끝에서 두 번째 또는 최종 합성 단계에서 구리 또는 루테늄 금속의 사용을 피할 수 있으며, 이는 이점이 될 수 있다. 끝에서 두 번째 또는 최종 합성 단계에서 구리 또는 루테늄 금속의 사용을 피하는 것은 바람직하지 않은 금속 불순물에 의한 최종 화합물의 오염 가능성을 감소시킨다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 임의의 화합물에 입체중심이 존재하는지를 인식할 것이다. 따라서, 본 개시내용은 (합성에 달리 명시되지 않는 한) 가능한 입체이성질체 둘 다를 포함할 수 있고, 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체를 또한 포함할 수 있다. 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 요구되는 경우에, 이는 입체특이적 합성에 의해 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 실시될 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)]를 참조한다.
화합물의 제조
본원에 기재된 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 제조되거나 또는 공지된 유기, 무기 및/또는 효소적 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로서, 본 개시내용의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형과 함께, 하기 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 하기 기재된 방법을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "호변이성질체"는 동일한 수 및 유형의 원자를 갖지만, 결합 연결성이 상이하고 서로 평형 상태에 있는 화합물의 세트를 지칭할 수 있다. "호변이성질체"는 이러한 세트의 화합물의 단일 구성원이다. 전형적으로 단일 호변이성질체가 도시되어 있지만, 이러한 단일 구조는 존재할 수 있는 모든 가능한 호변이성질체를 나타낼 수 있는 것으로 이해될 수 있다. 예는 엔올-케톤 호변이성질현상을 포함할 수 있다. 케톤이 도시되어 있는 경우에, 엔올 및 케톤 형태 둘 다가 본 개시내용의 일부인 것으로 이해될 수 있다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 내의 모든 아미드, 카르보닐 및 옥심 기에 존재할 수 있는 호변이성질체 이외에, 이러한 패밀리의 화합물은 피란 및 옥세판 이성질체로 공지된 2가지 주요 이성질체 형태 (하기 제시됨) 사이에서 개환 종을 통해 용이하게 상호전환된다. 이러한 상호전환은 하기 참고문헌에 기재된 바와 같이 마그네슘 이온, 약산성 조건 또는 알킬아민 염에 의해 촉진될 수 있다: i) [Hughes, P. F.; Musser, J.; Conklin, M.; Russo, R. 1992. Tetrahedron Lett. 33(33): 4739-32]. ii) [Zhu, T. 2007. 미국 특허 7,241,771; Wyeth]. iii) [Hughes, P.F. 1994. 미국 특허 5,344,833; American Home Products Corp]. 하기 반응식은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물에서 피란과 옥세판 이성질체 사이의 상호전환을 보여준다.
Figure pct00185
이러한 상호전환이 온화한 조건 하에 일어나고, 열역학적 평형 위치가 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 상이한 구성원 사이에서 달라질 수 있기 때문에, 둘 다의 이성질체가 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물에 대해 고려된다. 간결성을 위해, 모든 중간체 및 화학식 I의 화합물의 피란 이성질체 형태가 제시된다.
이관능성 라파로그를 위한 일반적 조립 접근법
하기 반응식과 관련하여, 라파마이신은 화학식 RAP이며,
Figure pct00186
여기서 R16은 -OCH3이고; R26은 =O이고; R28은 -OH이고; R32는 =O이고; R40은 -OH이다. "라파로그"는 라파마이신의 유사체 또는 유도체를 지칭한다. 예를 들어, 하기 반응식과 관련하여, 라파로그는 임의의 위치, 예컨대 R16, R26, R28, R32 또는 R40에서 치환된 라파마이신일 수 있다. 활성 부위 억제제 (AS 억제제)는 활성 부위 mTOR 억제제이다. 특정 실시양태에서, AS 억제제는 화학식 I, Ia 또는 Ib에서 B에 의해 도시된다.
시리즈 1 이관능성 라파로그
시리즈 1 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 1에 제시된다. 반응식 1. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 링커는 q = 0 내지 30, 예컨대 q = 1 내지 7 및 r = 1 내지 6인 변경을 포함할 수 있다. 링커 아민은 치환기, 예컨대 R = H 및 C1-C6 알킬 기를 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I, Ia 또는 Ib)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
시리즈 1 이관능성 라파로그.
Figure pct00187
시리즈 2 이관능성 라파로그
시리즈 2 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 2에 제시된다. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 링커는 q = 0 내지 30, 예컨대 q = 1 내지 7인 변경을 포함할 수 있다. 링커 아민은 치환기, 예컨대 R = H 및 C1-C6 알킬 기를 포함할 수 있다. 프리-링커 아민은 치환기, 예컨대 R2 = H, C1-C6 알킬 기 및 4 내지 8-원 고리를 포함하는 시클로알킬을 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I, Ia 또는 Ib)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
반응식 2. 시리즈 2 이관능성 라파로그.
Figure pct00188
시리즈 3 이관능성 라파로그
시리즈 3 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 3에 제시된다. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 링커는 q = 0 내지 30, 예컨대 q = 1 내지 7인 변경을 포함할 수 있다. 링커 아민은 치환기, 예컨대 R = H 및 C1-C6 알킬 기를 포함할 수 있다. 포스트-링커 아민은 치환기, 예컨대 R2 = H, C1-C6 알킬 기 및 4 내지 8-원 고리를 포함하는 시클로알킬을 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I, Ia 또는 Ib)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
반응식 3. 시리즈 3 이관능성 라파로그
Figure pct00189
시리즈 4 이관능성 라파로그
시리즈 4 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 4에 제시된다. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 링커는 q = 0 내지 30, 예컨대 q = 1 내지 7인 변경을 포함할 수 있다. 링커 아민은 치환기, 예컨대 R = H 및 C1-C6 알킬 기를 포함할 수 있다. 프리- 및 포스트-링커 아민은 각각 치환기, 예컨대 R2 = H, C1-C6 알킬 기 및 4 내지 8-원 고리를 포함하는 시클로알킬을 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I, Ia 또는 Ib)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
반응식 4. 시리즈 4 이관능성 라파로그
Figure pct00190
시리즈 5 이관능성 라파로그
시리즈 5 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 5에 제시된다. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 프리-링커 아민은 치환기, 예컨대 R2 = H, C1-C6 알킬 기 및 4 내지 8-원 고리를 포함하는 시클로알킬을 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I, Ia 또는 Ib)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
반응식 5. 시리즈 5 이관능성 라파로그
Figure pct00191
시리즈 6 이관능성 라파로그
시리즈 6 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 6에 제시된다. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 링커는 q = 0 내지 30, 예컨대 q = 1 내지 7인 변경을 포함할 수 있다. 링커 아민은 치환기, 예컨대 R = H 및 C1-C6 알킬 기를 포함할 수 있다. 포스트-링커 아민은 치환기, 예컨대 R2 = H, C1-C6 알킬 기 및 4 내지 8-원 고리를 포함하는 시클로알킬을 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I, Ia 또는 Ib)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
반응식 6. 시리즈 6 이관능성 라파로그.
Figure pct00192
시리즈 7 이관능성 라파로그
시리즈 7 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 7에 제시된다. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 링커는 q = 0 내지 30, 예컨대 q = 1 내지 7인 변경을 포함할 수 있다. 링커 아민은 치환기, 예컨대 R = H 및 C1-C6 알킬 기를 포함할 수 있다. 프리- 및 포스트-링커 아민은 각각 치환기, 예컨대 R2 = H, C1-C6 알킬 기 및 4 내지 8-원 고리를 포함하는 시클로알킬을 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I, Ia 또는 Ib)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
반응식 7. 시리즈 7 이관능성 라파로그
Figure pct00193
시리즈 8 이관능성 라파로그
시리즈 8 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 8에 제시된다. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 링커는 q = 0 내지 10, 예컨대 q = 1 내지 7인 변경을 포함할 수 있다. 링커 아민은 치환기, 예컨대 R = H 및 C1-C6 알킬 기를 포함할 수 있다. 포스트-링커 아민은 치환기, 예컨대 R2 = H, C1-C6 알킬 기 및 4 내지 8-원 고리를 포함하는 시클로알킬을 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I, Ia 또는 Ib)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
반응식 8. 시리즈 8 이관능성 라파로그
Figure pct00194
제약 조성물
또 다른 측면은 제약상 허용되는 부형제 및 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체는 치료 유효량으로 포함될 수 있다.
개시된 화합물 또는 조성물의 투여는 치료제에 대한 임의의 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이들 방식은 전신 또는 국부 투여, 예컨대 경구, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 협측, 직장, 국소, 척수강내 또는 두개내 투여 방식을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 투여는 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 척수강내, 두개내, 비강내 또는 피하 투여, 또는 느린-방출 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 대상체에의 이식을 포함할 수 있다. 투여는 비경구 및 경점막 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 포함한 임의의 경로에 의해 이루어질 수 있다. 비경구 투여는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 모드는 리포솜 제제, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 조성물은 경피로, 국소 경로에 의해 전달될 수 있고, 어플리케이터 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 도료, 분말 및 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 경구 제제는 환자에 의한 섭취에 적합한 정제, 환제, 분말, 당의정, 캡슐, 액체, 로젠지, 카쉐, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 본 개시내용의 조성물은 지속 방출 및/또는 편안함을 제공하는 성분을 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 성분은 고분자량, 음이온성 점막모방 중합체, 겔화 폴리사카라이드 및 미분된 약물 담체 기질을 포함한다. 이들 성분은 미국 특허 번호 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; 및 4,861,760에 보다 상세히 논의되어 있다. 이들 특허의 전체 내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용의 조성물은 또한 체내에서 느린 방출을 위해 마이크로구체로서 전달될 수 있다. 예를 들어, 마이크로스피어는 피하로 천천히 방출되는 약물-함유 마이크로스피어의 피내 주사를 통해 (문헌 [Rao, J. Biomater Set Polym. Ed. 7:623-645, 1995] 참조); 생분해성 및 주사가능한 겔 제제로서 (예를 들어, 문헌 [Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995] 참조); 또는 경구 투여를 위한 마이크로스피어로서 (예를 들어, 문헌 [Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997] 참조) 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물의 제제는 세포 막과 융합하거나 또는 세포내이입되는 리포솜의 사용에 의해, 즉 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하여 세포내이입을 일으키는, 리포솜에 부착된 수용체 리간드를 사용함으로써 전달될 수 있다. 리포솜을 사용함으로써, 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 수용체 리간드를 운반하거나 또는 다르게는 특정 기관에 우선적으로 지시되는 경우에, 생체내 표적 세포 내로의 본 발명의 조성물의 전달에 초점을 맞출 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989] 참조). 본 개시내용의 조성물은 또한 나노입자로서 전달될 수 있다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 화합물 또는 제약 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 주사제, 정제, 좌제, 환제, 시한-방출 캡슐, 엘릭시르, 팅크제, 에멀젼, 시럽, 분말, 액체, 현탁액 등으로, 때때로 단위 투여량으로 존재할 수 있고, 통상적인 제약 실시와 일치할 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥내 (볼루스 및 주입 둘 다), 복강내, 척수강내, 피하 또는 근육내 형태 및 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 모든 사용 형태로 투여될 수 있다.
예시적인 제약 조성물은 본 개시내용의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 예컨대 a) 희석제, 예를 들어 정제수, 트리글리세리드 오일, 예컨대 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일 또는 그의 혼합물, 옥수수 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 홍화 오일, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 그의 에스테르 또는 트리글리세리드 또는 그의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 그의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 소듐, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제를 위해 또한; c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 탄산마그네슘, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 원하는 경우에; d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 크산탄 검, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 트윈 80, 라브라솔, HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 페세올, 트랜스큐톨, 카프물 MCM, 카프물 PG-12, 카프텍스 355, 겔루시르, 비타민 E TGPS 또는 다른 허용되는 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 증진시키는 작용제, 예컨대 시클로덱스트린, 히드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, PEG200을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
액체, 특히 주사가능한 조성물은, 예를 들어 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물을 제약상 허용되는 용매, 예컨대, 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중에 용해시키거나 또는 그와 혼합하여 주사가능한 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다. 단백질, 예컨대 알부민, 킬로마이크론 입자 또는 혈청 단백질을 사용하여 개시된 화합물을 가용화시킬 수 있다.
개시된 화합물은 또한 담체로서 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 사용하여; 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로서 제제화될 수 있다.
개시된 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는, 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 미국 특허 번호 5,262,564 (이의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 지질 성분의 필름을 약물의 수용액으로 수화시켜 약물을 캡슐화하는 지질 층을 형성한다.
개시된 화합물은 또한 개시된 화합물이 커플링되는 개별 담체로서의 모노클로날 항체의 사용에 의해 전달될 수 있다. 개시된 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스판아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 개시된 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 한 실시양태에서, 개시된 화합물은 중합체, 예를 들어 폴리카르복실산 중합체 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.
비경구 주사제 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입을 위해 사용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주사 전 액체 중에 용해시키기에 적합한 고체 형태로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약상 허용되는 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있고, 본 제약 조성물은 중량 또는 부피 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 개시된 화합물을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 대사 질환, 신경변성 질환, 진균 감염 또는 이식 거부를 치료하는데 유용한 것으로 공지된 다른 활성제와, 또는 단독으로 효과적이지 않을 수 있지만 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 서로 조합되어 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 장수명 작용제 또는 항노화제인 것으로 공지된 다른 활성제와 조합되어 사용될 수 있다.
제약 조성물의 실시양태에서, 제약 조성물은 제2 작용제 (예를 들어, 치료제)를 포함할 수 있다. 제약 조성물의 실시양태에서, 제약 조성물은 제2 작용제 (예를 들어, 치료제)를 치료 유효량으로 포함할 수 있다. 실시양태에서, 제2 작용제는 항암제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 면역요법제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 면역-종양학적 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 항-자가면역 질환 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 항-염증성 질환 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 항-신경변성 질환 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 항-대사 질환 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 항-심혈관 질환 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 항노화제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 장수명 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 이식 거부를 치료 또는 예방하기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 진균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 면역계 억제제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 mTOR 조정제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 mTOR 억제제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 활성 부위 mTOR 억제제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 라파마이신이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 라파마이신 유사체이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 mTOR 경로 억제제이다. 특정 실시양태에서, 제2 작용제는 CDK4/6 억제제; 항-PD1/PD-L1, PI3K 억제제; 또는 Ras 억제제이다.
"항암제" 또는 "항암 약물"은 그의 통상적인 의미에 따라 사용되고, 항신생물성 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 조성물 (예를 들어 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조정제)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 암을 치료하기 위해 미국 FDA 또는 미국 이외의 국가의 유사한 규제 기관에 의해 승인된 작용제이다. 항암제의 예는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 라파마이신, 라파마이신 유사체, 베바시주맙, PP242, INK128, MLN0128, 항안드로겐 (예를 들어, 카소덱스, 플루타미드, MDV3100, 또는 ARN-509), MEK (예를 들어 MEKl, MEK2, 또는 MEKl 및 MEK2) 억제제 (예를 들어 XL518, CI-1040, PD035901, 셀루메티닙/ AZD6244, GSK1 120212/ 트라메티닙, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 멜팔란, 메클로레타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아, 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신), 트리아젠 (데카르바진)), 항대사물 (예를 들어, 5-아자티오프린, 류코보린, 카페시타빈, 플루다라빈, 겜시타빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 폴산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트), 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴) 등), 식물 알칼로이드 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드 (VP 16), 에토포시드 포스페이트, 테니포시드 등), 항종양 항생제 (예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 등), 백금-기반 화합물 (예를 들어 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카르보플라틴), 안트라센디온 (예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아 (예를 들어, 히드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체 (예를 들어, 프로카르바진), 부신피질 억제제 (예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드), 항생제 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소 (예를 들어, L-아스파라기나제), 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호전달의 억제제 (예를 들어 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌, 또는 LY294002), mTOR 억제제, 항체 (예를 들어, 리툭산), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙 (글리벡(Gleevec).RTM.), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 보르테조밉, 트라스투주맙, 아나스트로졸; 혈관신생 억제제; 항안드로겐, 항에스트로겐; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아폽토시스 유전자 조정제; 아폽토시스 조절제; 아르기닌 데아미나제; BCR/ABL 길항제; 베타 락탐 유도체; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 캄프토테신 유도체; 카세인 키나제 억제제 (ICOS); 클로미펜 유사체; 시타라빈 다클릭시맙; 덱사메타손; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 피나스테리드; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; MIF 억제제; 미페프리스톤; 미스매치된 이중 가닥 RNA; 모노클로날 항체; 미코박테리아 세포벽 추출물; 산화질소 조정제; 옥살리플라틴; 파노미펜; 펜트로졸; 포스파타제 억제제; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 프레드니손; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기반 면역 조정제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 리보자임; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조정제; 단일 쇄 항원-결합 단백질; 줄기 세포 억제제; 줄기-세포 분열 억제제; 스트로멜리신 억제제; 합성 글리코사미노글리칸; 타목시펜 메티오디드; 텔로머라제 억제제; 갑상선 자극 호르몬; 번역 억제제; 티로신 키나제 억제제; 우로키나제 수용체 길항제; 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손), 피나스테리드, 아로마타제 억제제, 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제 (GnRH), 예컨대 고세렐린 또는 류프롤리드, 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜), 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드), 면역자극제 (예를 들어, 바실루스 칼메트-게랭 (BCG), 레바미솔, 인터류킨-2, 알파-인터페론 등), 모노클로날 항체 (예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR, 및 항-VEGF 모노클로날 항체), 면역독소 (예를 들어, 항-CD33 모노클로날 항체-칼리케아미신 접합체, 항-CD22 모노클로날 항체-슈도모나스 외독소 접합체 등), 방사선면역요법 (예를 들어, 111ln, 90Y 또는 131I 등에 접합된 항-CD20 모노클로날 항체), 트리프톨리드, 호모해링토닌, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 토포테칸, 이트라코나졸, 빈데신, 세리바스타틴, 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 세르트랄린, 피타바스타틴, 이리노테칸, 클로파지민, 5-노닐옥시트립타민, 베무라페닙, 다브라페닙, 에를로티닙, 게피티닙, EGFR 억제제, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)-표적화 요법 또는 치료제 (예를 들어 게피티닙 (이레사(Iressa)™), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)™), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)™), 라파티닙 (타이커브(Tykerb)™), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)™), 반데타닙 (카프렐사(Caprelsa)™), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/카네르티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 에를로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), 소라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 다사티닙, 피롤로 벤조디아제핀 (예를 들어 토메이마이신), 카르보플라틴, CC-1065 및 CC-1065 유사체, 예컨대 아미노-CBI, 질소 머스타드 (예컨대 클로람부실 및 멜팔란), 돌라스타틴 및 돌라스타틴 유사체 (예컨대 아우리스타틴: 예를 들어 모노메틸 아우리스타틴 E), 안트라시클린 항생제 (예컨대 독소루비신, 다우노루비신 등), 두오카르마이신 및 두오카르마이신 유사체, 에네디인 (예컨대 네오카르지노스타틴 및 칼리케아미신), 렙토마이신 유도체, 메이탄시노이드 및 메이탄시노이드 유사체 (예를 들어 메르탄신), 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 탁소이드, 빈카 알칼로이드 (예컨대 빈블라스틴 및 빈크리스틴), 에포틸론 (예를 들어 에포틸론 B), 캄프토테신 및 그의 임상 유사체 토포테칸 및 이리노테칸, INK128, PP242, PP121, MLN0128, AZD8055, AZD2014, VP-BEZ235, BGT226, SFl 126, Torin 1, Torin 2, WYE 687, WYE 687 염 (예를 들어, 히드로클로라이드), PF04691502, PI-103, CC-223, OSI-027, XL388, KU-0063794, GDC-0349, PKI-587, 라파마이신, 데포롤리무스 (AP23573, MK-8669, 리다포롤리무스), 템시롤리무스 (CCI-779), ABT478, 에베롤리무스 (RAD001) 등.
mTOR 및 치료 방법
용어 "mTOR"은 단백질 "기계론적 라파마이신 표적 (세린/트레오닌 키나제)" 또는 "포유동물 라파마이신 표적"을 지칭한다. 용어 "mTOR"은 인간 mTOR의 뉴클레오티드 서열 또는 단백질 서열 (예를 들어, 엔트레즈 2475, 유니프롯 P42345, RefSeq NM_004958 또는 RefSeq NP_004949) (서열식별번호(SEQ ID NO): 1)을 지칭할 수 있다. 용어 "mTOR"은 뉴클레오티드 서열 또는 단백질의 야생형 형태뿐만 아니라 그의 임의의 돌연변이체 둘 다를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, "mTOR"은 야생형 mTOR이다. 일부 실시양태에서, "mTOR"은 1종 이상의 돌연변이체 형태이다. 용어 "mTOR" XYZ는 통상적으로 야생형에 X 아미노산을 갖는 mTOR의 Y 넘버링된 아미노산이 그 대신에 돌연변이체에 Z 아미노산을 갖는 것인 돌연변이체 mTOR의 뉴클레오티드 서열 또는 단백질을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, mTOR은 인간 mTOR이다. 실시양태에서, mTOR은 참조 번호 GL206725550 (서열식별번호: 2)에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 실시양태에서, mTOR은 RefSeq NM_004958.3 (서열식별번호: 2)에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 실시양태에서, mTOR은 참조 번호 GL4826730 (서열식별번호: 1)에 상응하는 단백질 서열을 갖는다. 실시양태에서, mTOR은 RefSeq NP_004949.1 (서열식별번호: 1)에 상응하는 단백질 서열을 갖는다. 실시양태에서, mTOR은 하기 아미노산 서열을 갖는다:
Figure pct00195
실시양태에서, mTOR은 돌연변이체 mTOR이다. 실시양태에서, 돌연변이체 mTOR은 야생형 mTOR과는 연관되지 않은 질환과 연관된다. 실시양태에서, mTOR은 상기 서열과 비교하여 적어도 1개의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위의 돌연변이)를 포함할 수 있다.
용어 "mTORC1"은 mTOR 및 Raptor (mTOR의 조절-연관 단백질)를 포함하는 단백질 복합체를 지칭한다. mTORC1은 또한 MLST8 (포유동물 치사성 SEC 13 단백질 8), PRAS40 및/또는 DEPTOR을 포함할 수 있다. mTORC1은 영양소/에너지/산화환원 센서 및 단백질 합성의 조절제로서 기능할 수 있다. 용어 "mTORC1 경로" 또는 "mTORC1 신호 전달 경로"는 mTORC1을 포함한 세포 경로를 지칭할 수 있다. mTORC1 경로는 mTORC1로부터 상류 및 하류의 경로 성분을 포함한다. mTORC1 경로는 mTORC1 활성의 조정에 의해 조정되는 신호전달 경로이다. 실시양태에서, mTORC1 경로는 mTORC2 활성의 조정에 의해서가 아니라 mTORC1 활성의 조정에 의해 조정되는 신호전달 경로이다. 실시양태에서, mTORC1 경로는 mTORC2 활성의 조정에 의해서보다 mTORC1 활성의 조정에 의해 보다 큰 정도로 조정되는 신호전달 경로이다.
용어 "mTORC2"는 mTOR 및 RICTOR (mTOR의 라파마이신-비감수성 동반자)를 포함하는 단백질 복합체를 지칭한다. mTORC2는 또한 GβL, mSIN1 (포유동물 스트레스-활성화된 단백질 키나제 상호작용 단백질 1), Protor 1/2, DEPTOR, TTI1 및/또는 TEL2를 포함할 수 있다. mTORC2는 세포 대사 및 세포골격을 조절할 수 있다. 용어 "mTORC2 경로" 또는 "mTORC2 신호 전달 경로"는 mTORC2를 포함한 세포 경로를 지칭할 수 있다. mTORC2 경로는 mTORC2로부터 상류 및 하류의 경로 성분을 포함한다. mTORC2 경로는 mTORC2 활성의 조정에 의해 조정되는 신호전달 경로이다. 실시양태에서, mTORC2 경로는 mTORC1 활성의 조정에 의해서가 아니라 mTORC2 활성의 조정에 의해 조정되는 신호전달 경로이다. 실시양태에서, mTORC2 경로는 mTORC1 활성의 조정에 의해서보다 mTORC2 활성의 조정에 의해 보다 큰 정도로 조정되는 신호전달 경로이다.
용어 "라파마이신" 또는 "시롤리무스"는 박테리아 스트렙토미세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는 마크롤리드를 지칭한다. 라파마이신은 T 세포 및 B 세포의 활성화를 방지할 수 있다. 라파마이신은 IUPAC 명칭 (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-헥사데카히드로-9,27-디히드록시-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-히드록시-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸에틸]-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-23,27-에폭시-3H-피리도[2,1-c][1,4]-옥사아자시클로헨트리아콘틴-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-펜톤을 갖는다. 라파마이신은 CAS 번호 53123-88-9를 갖는다. 라파마이신은 합성적으로 (예를 들어, 화학적 합성에 의해) 또는 스트렙토미세스 히그로스코피쿠스의 사용을 포함하지 않는 생산 방법의 사용을 통해 생산될 수 있다.
"유사체"는 화학 및 생물학 내에서 그의 통상적인 의미에 따라 사용되고, 또 다른 화합물 (즉, 소위 "참조" 화합물)과 구조적으로 유사하지만, 조성이 상이한, 예를 들어 하나의 원자의 상이한 원소의 원자에 의한 대체 또는 특정한 관능기의 존재 또는 하나의 관능기의 또 다른 관능기에 의한 대체 또는 참조 화합물의 하나 이상의 키랄 중심 (그의 이성질체 포함)의 절대 입체화학이 상이한 화학적 화합물을 지칭한다.
용어 "라파마이신 유사체" 또는 "라파로그"는 라파마이신의 유사체 또는 유도체 (예를 들어, 전구약물)를 지칭한다.
용어 "활성 부위 mTOR 억제제" 및 "ATP 모방체"는 mTOR의 활성 (예를 들어, 키나제 활성)을 억제하고 mTOR의 활성 부위 (예를 들어, ATP 결합 부위, ATP 결합 부위와 중첩되어, ATP의 mTOR의 ATP 결합 부위에 대한 접근을 차단함)에 결합하는 화합물을 지칭한다. 활성 부위 mTOR 억제제의 예는 INK128, PP242, PP121, MLN0128, AZD8055, AZD2014, NVP-BEZ235, BGT226, SF1126, Torin 1, Torin 2, WYE 687, WYE 687 염 (예를 들어, 히드로클로라이드), PF04691502, PI-103, CC-223, OSI-027, XL388, KU-0063794, GDC-0349 및 PKI-587을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 실시양태에서, 활성 부위 mTOR 억제제는 asTORi이다. 일부 실시양태에서, "활성 부위 억제제"는 "활성 부위 mTOR 억제제"를 지칭할 수 있다.
용어 "FKBP"는 단백질 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제를 지칭한다. FKBP의 비제한적 예에 대해서는, 문헌 [Cell Mol Life Sci. 2013 Sep;70(18):3243-75]을 참조한다. 실시양태에서, "FKBP"는 "FKBP-12" 또는 "FKBP 12" 또는 "FKBP 1 A"를 지칭할 수 있다. 실시양태에서, "FKBP"는 인간 단백질을 지칭할 수 있다. 용어 "FKBP"에는 단백질의 야생형 및 돌연변이체 형태가 포함된다. 실시양태에서, "FKBP"는 야생형 인간 단백질을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, "FKBP"는 야생형 인간 핵산을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, FKBP는 돌연변이체 FKBP이다. 실시양태에서, 돌연변이체 FKBP는 야생형 FKBP와는 연관되지 않은 질환과 연관된다. 실시양태에서, FKBP는 야생형 FKBP와 비교하여 적어도 1개의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위의 돌연변이)를 포함한다.
용어 "FKBP-12" 또는 "FKBP 12" 또는 "FKBP1A"는 단백질 "펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 FKBP 1 A"를 지칭할 수 있다. 실시양태에서, "FKBP-12" 또는 "FKBP 12" 또는 "FKBP 1 A"는 인간 단백질을 지칭할 수 있다. 용어 "FKBP-12" 또는 "FKBP 12" 또는 "FKBP 1 A"에는 단백질의 야생형 및 돌연변이체 형태가 포함된다. 실시양태에서, "FKBP-12" 또는 "FKBP 12" 또는 "FKBP 1 A"는 엔트레즈 진 2280, OMIM 186945, 유니프롯 P62942 및/또는 RefSeq (단백질) NP_000792 (서열식별번호: 3)와 연관된 단백질을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, 바로 위의 참조 번호는 본 출원의 출원일자로 공지된 단백질 및 연관된 핵산을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, "FKBP-12" 또는 "FKBP 12" 또는 "FKBP 1 A"는 야생형 인간 단백질을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, "FKBP-12" 또는 "FKBP 12" 또는 "FKBP1A"는 야생형 인간 핵산을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, FKBP-12는 돌연변이체 FKBP-12이다. 실시양태에서, 돌연변이체 FKBP-12는 야생형 FKBP-12와는 연관되지 않은 질환과 연관된다. 실시양태에서, FKBP-12는 야생형 FKBP-12와 비교하여 적어도 1개의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위의 돌연변이)를 포함할 수 있다. 실시양태에서, FKBP-12는 참조 번호 GI:206725550에 상응하는 단백질 서열을 갖는다. 실시양태에서, FKBP-12는 RefSeq NP_000792.1 (서열식별번호: 3)에 상응하는 단백질 서열을 갖는다.
용어 "4E-BP1" 또는 "4EBP1" 또는 "EIF4EBP1"은 단백질 "진핵 번역 개시 인자 4E-결합 단백질 1"을 지칭한다. 실시양태에서, "4E-BP1" 또는 "4EBP1" 또는 "EIF4EBP 1"은 인간 단백질을 지칭할 수 있다. 용어 "4E-BP 1" 또는 "4EBP 1" 또는 "EIF4EBP1"에는 단백질의 야생형 및 돌연변이체 형태가 포함된다. 실시양태에서, "4E-BP1" 또는 "4EBP1" 또는 "EIF4EBP1"은 엔트레즈 진 1978, OMIM 602223, 유니프롯 Q13541 및/또는 RefSeq (단백질) NP_004086 (서열식별번호: 4)과 연관된 단백질을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, 바로 위의 참조 번호는 본 출원의 출원일자로 공지된 단백질 및 연관된 핵산을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, "4E-BP 1" 또는 "4EBP1" 또는 "EIF4EBP1"은 야생형 인간 단백질을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, "4E-BP1" 또는 "4EBP1" 또는 "EIF4EBP1"은 야생형 인간 핵산을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, 4EBP1은 돌연변이체 4EBP1이다. 실시양태에서, 돌연변이체 4EBP1은 야생형 4EBP1과는 연관되지 않은 질환과 연관된다. 실시양태에서, 4EBP1은 야생형 4EBP1과 비교하여 적어도 1개의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위의 돌연변이)를 포함할 수 있다. 실시양태에서, 4EBP1은 참조 번호 GL4758258에 상응하는 단백질 서열을 갖는다. 실시양태에서, 4EBP1은 RefSeq NP_004086.1 (서열식별번호: 4)에 상응하는 단백질 서열을 갖는다.
용어 "Akt"는 세포 과정, 예컨대 글루코스 대사, 아폽토시스, 증식 및 다른 기능에 관여하는 세린/트레오닌 특이적 단백질 키나제를 지칭하며, "단백질 키나제 B" (PKB) 또는 "Akt1"로도 공지되어 있다. 실시양태에서, "Akt" 또는 "AM" 또는 "PKB"는 인간 단백질을 지칭할 수 있다. 용어 "Akt" 또는 "Akt1" 또는 "PKB"에는 단백질의 야생형 및 돌연변이체 형태가 포함된다. 실시양태에서, "Akt" 또는 "Akt1" 또는 "PKB"는 엔트레즈 진 207, OMIM 164730, 유니프롯 P31749 및/또는 RefSeq (단백질) NP_005154 (서열식별번호: 5)와 연관된 단백질을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, 바로 위의 참조 번호는 본 출원의 출원일자로 공지된 단백질 및 연관된 핵산을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, "Akt" 또는 "Akt1" 또는 "PKB"는 야생형 인간 단백질을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, "Akt" 또는 "Akt1" 또는 "PKB"는 야생형 인간 핵산을 지칭할 수 있다. 실시양태에서, Akt는 돌연변이체 Akt이다. 실시양태에서, 돌연변이체 Akt는 야생형 Akt와는 연관되지 않은 질환과 연관된다. 실시양태에서, Akt는 야생형 Akt와 비교하여 1개 이상의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위의 돌연변이)를 포함할 수 있다. 실시양태에서, Akt는 참조 번호 GI: 62241011에 상응하는 단백질 서열을 갖는다. 실시양태에서, Akt는 RefSeq NP_005154.2 (서열식별번호: 5)에 상응하는 단백질 서열을 갖는다.
본 개시내용은 mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 1종 이상의 개시된 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 1종 이상의 개시된 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 예방하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 1종 이상의 개시된 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 질환은 암 또는 면역-매개 질환이다. 일부 실시양태에서, 암은 뇌 및 신경혈관 종양, 두경부암, 유방암, 폐암, 중피종, 림프성 암, 위암, 신장암, 신암종, 간암, 난소암, 난소 자궁내막증, 고환암, 위장암, 전립선암, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 신경암, 비장암, 췌장암, 혈액 증식성 장애, 림프종, 백혈병, 자궁내막암, 자궁경부암, 외음부암, 전립선암, 음경암, 골암, 근육암, 연부조직암, 장암 또는 직장암, 항문암, 방광암, 담관암, 안구암, 위장 기질 종양 및 신경내분비 종양으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 장애는 간 경변증이다. 일부 실시양태에서, 면역-매개 질환은 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장, 사지, 근육, 신경, 십이지장, 소장 또는 췌장-도세포의 이식에 의한 저항성; 골수 이식에 의해 야기되는 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 알레르기성 뇌척수염 및 사구체신염으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 질환은 결절성 경화증 복합증 (TSC)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 췌장 신경내분비 종양 (PNET), 외투 세포 림프종 (MCL), 결장직장암 또는 장암 (CRC), 자궁암, 난소암, 방광암, 비뇨생식관암 또는 신세포 암종 (RCC)이다.
본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 1종 이상의 개시된 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 뇌 및 신경혈관 종양, 두경부암, 유방암, 폐암, 중피종, 림프성 암, 위암, 신장암, 신암종, 간암, 난소암, 난소 자궁내막증, 고환암, 위장암, 전립선암, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 신경암, 비장암, 췌장암, 혈액 증식성 장애, 림프종, 백혈병, 자궁내막암, 자궁경부암, 외음부암, 전립선암, 음경암, 골암, 근육암, 연부조직암, 장암 또는 직장암, 항문암, 방광암, 담관암, 안구암, 위장 기질 종양 및 신경내분비 종양으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 장애는 간 경변증이다. 특정 실시양태에서, 질환은 결절성 경화증 복합증 (TSC)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 췌장 신경내분비 종양 (PNET), 외투 세포 림프종 (MCL), 결장직장암 또는 장암 (CRC), 자궁암, 난소암, 방광암, 비뇨생식관암 또는 신세포 암종 (RCC)이다.
특정 실시양태에서, 암은 인간 암 및 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병 등, 예컨대 고형 및 림프성 암, 신장암, 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 위암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 자궁암, 고환암, 신경교종, 식도암 및 간암, 예컨대 간암종, 림프종, 예컨대 B-급성 림프모구성 림프종, 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 버킷, 소세포 및 대세포 림프종), 호지킨 림프종, 백혈병 (AML, ALL 및 CML 포함), 또는 다발성 골수종을 포함한다. 특정 실시양태에서, 질환은 다발성 골수종이다. 특정 실시양태에서, 질환은 유방암이다. 특정 실시양태에서, 질환은 삼중 음성 유방암이다.
특정 실시양태에서, 암은 백혈병, 암종 및 육종을 비롯한, 포유동물 (예를 들어 인간)에서 발견되는 암, 신생물 또는 악성 종양을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 전립선암, 갑상선암, 내분비계암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 간암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 육종, 위암, 자궁암, 수모세포종, 결장직장암, 췌장암을 포함한다. 추가의 예는 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 마크로글로불린혈증, 원발성 뇌 종양, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드, 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신 피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 수질성 갑상선암, 수질성 갑상선 암종, 흑색종, 결장직장암, 유두상 갑상선암, 간세포성 암종, 또는 전립선암을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 질환은 백혈병이다. 용어 "백혈병"은 광범위하게는 혈액-형성 기관의 진행성 악성 질환을 지칭하고, 일반적으로는 혈액 및 골수에서의 백혈구 및 그의 전구체의 왜곡된 증식 및 발생을 특징으로 한다. 백혈병은 일반적으로 (1) 질환-급성 또는 만성의 지속기간 및 특징; (2) 침범되는 세포의 유형; 골수 (골수성), 림프 (림프성) 또는 단핵구성; 및 (3) 혈액-백혈병성 또는 무백혈병성 (아백혈병성)에서의 이상 세포의 수의 증가 또는 비-증가를 기초로 임상 분류된다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 백혈병은, 예를 들어 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 무백혈병성 백혈병, 백혈구증가성 백혈병, 호염기성 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 피부 백혈병, 배아성 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 혈모세포성 백혈병, 혈구모세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 백혈구감소성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 비만 세포 백혈병, 거핵구 백혈병, 소골수모구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수모세포 백혈병, 골수구성 백혈병, 골수성 과립구성 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 네겔리 백혈병, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질세포성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 리이더 세포 백혈병, 쉴링 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병 또는 미분화 세포 백혈병을 포함한다.
특정 실시양태에서, 질환은 육종이다. 용어 "육종"은 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 물질로 이루어지고 일반적으로 원섬유성 또는 균질 물질에 포매된 밀접하게 패킹된 세포로 구성된 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종은 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메시 육종, 지방 육종, 지방육종, 폐포 연부 육종, 사기질모세포성 육종, 포도상 육종, 녹색종 육종, 융모막암종, 배아성 육종, 윌름스 종양 육종, 자궁내막 육종, 기질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유모세포성 육종, 거대 세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발성 다중 색소성 출혈성 육종, B 세포의 면역모세포성 육종, 림프종, T-세포의 면역모세포성 육종, 젠슨 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관육종, 백혈육종, 악성 중간엽종 육종, 방골성 육종, 망상적혈구성 육종, 라우스 육종, 장액낭종 육종, 활막 육종 또는 모세혈관확장성 육종을 포함한다.
특정 실시양태에서, 질환은 흑색종이다. 용어 "흑색종"은 피부 및 다른 기관의 멜라닌세포계로부터 발생하는 종양을 의미하는 것으로 여겨진다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종은, 예를 들어 말단-흑자 흑색종, 무세포 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 하딩-패시 흑색종, 소아 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 조갑하 흑색종 또는 표재성 확산 흑색종을 포함한다.
특정 실시양태에서, 질환은 암종이다. 용어 "암종"은 주위 조직에 침윤하고 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 구성된 악성의 새로운 성장물을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암종은, 예를 들어 수질성 갑상선 암종, 가족성 수질성 갑상선 암종, 선방 암종, 선방상 암종, 선낭 암종, 선양 낭성 암종, 선종성 암종, 부신 피질의 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저세포성 암종, 기저세포양 암종, 기저편평세포 암종, 기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 사상 암종, 흉갑 암종, 피부 암종, 원통 암종, 원통 세포 암종, 관 암종, 경성 암종, 배아성 암종, 뇌양 암종, 표피양 암종, 상피 선양 암종, 외생 암종, 궤양성 암종, 섬유성 암종, 젤라틴양 암종, 젤라틴성 암종, 거대 세포 암종, 거대세포성 암종, 선상 암종, 과립막 세포 암종, 헤어-매트릭스 암종, 혈액양 암종, 간세포성 암종, 휘르틀레 세포 암종, 유리질 암종, 부신모양 암종, 영아 배아성 암종, 상피내 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페허 암종, 쿨치스키-세포 암종, 대세포 암종, 수정체 암종, 수정체성 암종, 지방종성 암종, 림프상피 암종, 수질 암종, 수질성 암종, 멜라닌 암종, 연성 암종, 점액성 암종, 점액분비성 암종, 점액세포성 암종, 점액표피양 암종, 점액 암종, 점액성 암종, 점액종성 암종, 비인두 암종, 귀리 세포 암종, 골화성 암종, 유골 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 침습전 암종, 가시 세포 암종, 수질모양 암종, 신장의 신세포 암종, 예비 세포 암종, 육종양 암종, 슈나이더 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 인환 세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 타원 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면체 암종, 편평세포 암종, 편평 세포 암종, 스트링 암종, 모세혈관확장 암종, 모세혈관확장성 암종, 이행 세포 암종, 결절 암종, 결절성 암종, 사마귀양 암종 또는 융모 암종을 포함한다.
본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 1종 이상의 개시된 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 면역-매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역-매개 질환은 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장, 사지, 근육, 신경, 십이지장, 소장 또는 췌장-도세포의 이식에 의한 저항성; 골수 이식에 의해 야기되는 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 알레르기성 뇌척수염 및 사구체신염으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다. 본원에 사용된 용어 "자가면역 질환"은 대상체의 면역계가 건강한 대상체에서는 통상 면역 반응을 도출하지 않는 물질에 대해 이상 면역 반응을 갖는 것인 질환 또는 상태를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 자가면역 질환의 예는 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 급성 괴사성 출혈성 백질뇌염, 애디슨병, 무감마글로불린혈증, 원형 탈모증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항-GBM/항-TBM 신염, 항인지질 증후군 (APS), 자가면역 혈관부종, 자가면역 재생불량성 빈혈, 자가면역 자율신경실조증, 자가면역 간염, 자가면역 고지혈증, 자가면역 면역결핍, 자가면역 내이 질환 (AIED), 자가면역 심근염, 자가면역 난소염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병증, 자가면역 혈소판감소성 자반증 (ATP), 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 두드러기, 축삭 또는 뉴런 신경병증, 발로병, 베체트병, 수포성 유천포창, 심근병증, 캐슬만병, 복강 질환, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 만성 재발성 다초점 골수염 (CRMO), 처그-스트라우스 증후군, 반흔성 유천포창/양성 점막 유천포창, 크론병, 코간 증후군, 저온 응집소 질환, 선천성 심장 차단, 콕사키 심근염, CREST 질환, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 탈수초성 신경병증, 포진성 피부염, 피부근염, 데빅병 (시신경척수염), 원판상 루푸스, 드레슬러 증후군, 자궁내막증, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 결절성 홍반, 실험 알레르기성 뇌척수염, 에반스 증후군, 섬유근육통, 섬유화 폐포염, 거대 세포 동맥염 (측두 동맥염), 거대 세포 심근염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 다발혈관염 동반 육아종증 (GPA) (이전에 베게너 육아종증으로 불림), 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쉔라인 자반증, 임신성 포진, 저감마글로불린혈증, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), IgA 신병증, IgG4-관련 경화성 질환, 면역조절 지단백질, 봉입체 근염, 간질성 방광염, 소아 관절염, 소아 당뇨병 (제1형 당뇨병), 소아 근염, 가와사키 증후군, 램버트-이튼 증후군, 백혈구파괴성 혈관염, 편평 태선, 경화성 태선, 목질 결막염, 선상 IgA 질환 (LAD), 루푸스 (SLE), 라임병, 만성, 메니에르병, 현미경적 다발혈관염, 혼합 결합 조직 질환 (MCTD), 무렌 궤양, 뮈샤-하버만병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 기면증, 시신경척수염 (데빅), 호중구감소증, 안구 반흔성 유천포창, 시신경염, 회귀성 류마티즘, PANDAS (스트렙토코쿠스 연관 소아 자가면역 신경정신 장애), 부신생물성 소뇌 변성, 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH), 패리 롬버그 증후군, 파르소니지-터너 증후군, 주변부 포도막염 (말초 포도막염), 천포창, 말초 신경병증, 정맥주위 뇌척수염, 악성 빈혈, POEMS 증후군, 결절성 다발동맥염, 제I형, 제II형 및 제III형 자가면역 다선성 증후군, 류마티스성 다발근육통, 다발근염, 심근경색후 증후군, 심막절개술후 증후군, 프로게스테론 피부염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 건선, 건선성 관절염, 특발성 폐 섬유증, 괴저성 농피증, 순수 적혈구 무형성증, 레이노 현상, 반응성 관절염, 반사 교감신경 이영양증, 라이터 증후군, 재발성 다발연골염, 하지 불안 증후군, 복막후 섬유증, 류마티스성 열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 슈미트 증후군, 공막염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 정자 및 고환 자가면역, 강직 인간 증후군, 아급성 박테리아 심내막염 (SBE), 수삭 증후군, 교감신경성 안염, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 혈소판감소성 자반증 (TTP), 톨로사-헌트 증후군, 횡단성 척수염, 제1형 당뇨병, 궤양성 결장염, 미분화 결합 조직 질환 (UCTD), 포도막염, 혈관염, 수포성 피부병, 백반증, 또는 베게너 육아종증 (즉, 다발혈관염 동반 육아종증 (GPA)))을 포함한다.
본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 1종 이상의 개시된 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 연령 관련 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 연령 관련 상태는 근육감소증, 피부 위축, 근육 소모, 뇌 위축, 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 발기 기능장애, 치매, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 백내장, 연령-관련 황반 변성, 전립선암, 졸중, 기대 수명 감소, 신장 기능 장애, 및 연령-관련 청각 상실, 노화-관련 이동 장애 (예를 들어, 노쇠), 인지 저하, 연령-관련 치매, 기억 장애, 건 강직, 심장 기능장애, 예컨대 심장 비대 및 수축기 및 확장기 기능장애, 면역노화, 암, 비만, 및 당뇨병으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 개시된 조성물 또는 화합물은 면역노화와 관련하여 사용될 수 있다. 면역노화는, 예를 들어 특히 암, 백신접종, 감염성 병원체에 대한 손상된 면역 반응을 유발하는 면역 기능의 감소를 지칭할 수 있다. 이는 감염에 반응하는 숙주의 능력 및 장기 면역 기억의 발달, 특히 백신접종에 의한 것 둘 다를 침범한다. 이러한 면역 결핍은 편재성이고, 수명이 긴 종 및 수명이 짧은 종 둘 다에서 연대기적 시간보다는 기대 수명에 대한 그의 나이의 함수로서 발견된다. 이는 노인들 사이에서의 증가된 빈도의 이환율 및 사망률에 대한 주요 기여 요인으로 간주된다. 면역노화는 무작위적 악화 현상이라기 보다는 진화 패턴을 역으로 반복하는 것으로 보이며, 면역노화에 의해 영향을 받은 파라미터의 대부분은 유전적 제어 하에 있는 것으로 보인다. 또한 면역노화는 때때로 다양한 항원, 예컨대 바이러스 및 박테리아에 대한 피할 수 없는 노출의 연속적인 공격의 결과로서 고찰될 수 있다. 면역노화는, 예를 들어 노화된 집단에서 많은 병리학적으로 유의한 건강 문제로 이어지는 다인성 상태이다. 연령-의존적 생물학적 변화, 예컨대 조혈 줄기 세포의 고갈, PD1+ 림프구의 증가, 식세포 및 NK 세포의 총수의 감소 및 체액성 면역의 감소가 면역노화의 발병에 기여한다. 한 측면에서, 면역노화는 면역 세포에서 텔로미어 길이를 측정함으로써 개체에서 측정될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,741,677 참조). 면역노화는 또한 65세 이상의 대상체에서 나이브 CD4 및/또는 CD8 T 세포의 정상보다 낮은 수, T 세포 레퍼토리, PD1-발현 T 세포의 수, 예를 들어 PD-1 음성 T 세포의 정상보다 낮은 수, 또는 백신 접종에 대한 반응을 개체에 대해 기록함으로써 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 특정 T-세포 집단의 mTOR 선택적 조정은 노화 집단에서의 백신 효능을 개선시키고 암 면역요법의 유효성을 증진시킬 수 있다. 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 1종 이상의 개시된 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 면역노화를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 질환은 기관 또는 조직 이식 거부, 예를 들어 심장, 폐, 복합 심장- 폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식; 이식편-대-숙주 질환), 재협착, 과오종 증후군 (예를 들어, 결절성 경화증 또는 코우덴병), 림프관평활근종증, 색소성 망막염, 뇌척수염, 인슐린-의존성 당뇨병, 루푸스, 피부근염, 관절염, 류마티스성 질환, 스테로이드-저항성 급성 림프모구성 백혈병, 섬유증, 경피증, 폐 섬유증, 신섬유증, 낭성 섬유증, 폐고혈압, 다발성 경화증, VHL 증후군, 카니 복합증, 가족성 선종성 폴립증, 소아 폴립증 증후군, 버트-호그-듀크 증후군, 가족성 비대성 심근병증, 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 파킨슨병, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 타우 돌연변이에 의해 유발된 치매, 제3형 척수소뇌성 운동실조, SOD1 돌연변이에 의해 유발된 운동 뉴런 질환, 신경 세로이드 리포푸신증/배튼병 (소아 신경변성), 습성 황반 변성, 건성 황반 변성, 근육 소모 (위축, 악액질), 근병증 (예를 들어, 다논병), 박테리아 감염, 바이러스 감염, 엠. 투베르쿨로시스, A군 스트렙토코쿠스, 제I형 HSV, HIV 감염, 신경섬유종증 (예를 들어, 제1형 신경섬유종증) 또는 포이츠-예거스 증후군을 포함한다.
특정 실시양태에서, 질환은 신경변성 질환이다. 본원에 사용된 용어 "신경변성 질환"은 대상체의 신경계의 기능이 손상된 질환 또는 상태를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 신경변성 질환의 예는 알렉산더병, 알퍼병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 모세혈관확장성 운동실조, 배튼병 (또한 스필마이어-보그트-쇼그렌-배튼병으로서 공지됨), 소 해면상 뇌병증 (BSE), 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 전두측두엽 치매, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 헌팅톤병, HlV-연관 치매, 케네디병, 크라베병, 쿠루병, 루이 소체 치매, 마차도-요셉병 (제3형 척수소뇌성 운동실조), 다발성 경화증, 다계통 위축, 기면증, 신경보렐리아증, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바허병, 픽병, 원발성 측삭 경화증, 프리온 질환, 레프숨병, 샌드호프병, 쉴더병, 악성 빈혈에 속발성인 척수의 아급성 연합 변성, 정신분열증, 척수소뇌성 운동실조 (다양한 특징을 갖는 다중 유형), 척수성 근육 위축, 스틸-리차드슨-올스제위스키병 또는 척수매독을 포함한다.
특정 실시양태에서, 질환은 대사 질환이다. 본원에 사용된 용어 "대사 질환"은 대상체의 대사 또는 대사 시스템 (예를 들어, 에너지를 저장하거나 이용하는 기능)이 손상된 것인 질환 또는 상태를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 대사 질환의 예는 당뇨병 (예를 들어, 제I형 또는 제II형), 비만, 대사 증후군 또는 미토콘드리아 질환 (예를 들어, 미토콘드리아의 기능장애 또는 이상 미토콘드리아 기능)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 질환은 진균성 질환이다. 본원에 사용된 용어 "진균성 질환"은 대상체의 진균 감염과 연관된 질환 또는 상태를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 진균성 질환의 예는 특히 뮤코르 시르시넬로이데스, 지고미세테스, 크립토코쿠스 네오포르만스, 칸디다 알비칸스, 효모 및 사카로미세스 세레비지아에 의한 감염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 질환은 염증성 질환이다. 본원에 사용된 용어 "염증성 질환"은 이상 염증 (예를 들어, 대조군, 예컨대 질환을 앓지 않는 건강한 사람과 비교하여 증가된 수준의 염증)을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 지칭한다. 염증성 질환의 예는 외상성 뇌 손상, 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 소아 발병 당뇨병, 제1형 당뇨병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 강직성 척추염, 건선, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 사구체신염, 자가-면역 갑상선염, 베체트병, 크론병, 궤양성 결장염, 수포성 유천포창, 사르코이드증, 어린선, 그레이브스 안병증, 염증성 장 질환, 애디슨병, 백반증, 천식, 알레르기성 천식, 심상성 여드름, 복강 질환, 만성 전립선염, 염증성 장 질환, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 사르코이드증, 이식 거부, 간질성 방광염, 아테롬성동맥경화증 및 아토피성 피부염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 질환은 심혈관 질환이다. 본원에 사용된 용어 "심혈관 질환"은 대상체의 심혈관계의 기능이 손상된 것인 질환 또는 상태를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 심혈관 질환의 예는 울혈성 심부전; 부정맥유발성 증후군 (예를 들어, 탈분극 후 지연된 발작성 빈맥, 심실성 빈맥, 돌발성 빈맥, 운동-유발 부정맥, 긴 QT 증후군, 또는 양방향성 빈맥); 혈전색전성 장애 (예를 들어, 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 또는 심방실에서의 혈전색전성 장애); 아테롬성동맥경화증; 재협착; 말초 동맥 질환; 관상동맥 우회로 이식 수술; 경동맥 질환; 동맥염; 심근염; 심혈관 염증; 혈관 염증; 관상동맥 심장 질환 (CHD); 불안정형 협심증 (UA); 불안정한 불응성 협심증; 안정형 협심증 (SA); 만성 안정형 협심증; 급성 관상동맥 증후군 (ACS); 심근경색 (최초 또는 재발성); 급성 심근경색 (AMI); 심근경색; 비-Q파 심근경색; 비-STE 심근경색; 관상 동맥 질환; 허혈성 심장 질환; 심장 허혈; 허혈; 허혈성 돌연사; 일과성 허혈 발작; 졸중; 말초 폐쇄성 동맥 질환; 정맥 혈전증; 심부 정맥 혈전증; 혈전정맥염; 동맥 색전증; 관상 동맥 혈전증; 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증; 신장 색전증; 폐 색전증; 혈전증 (예를 들어, 인공 판막 또는 다른 이식물과 연관됨, 유치 카테터, 스텐트, 심폐 우회로, 혈액투석); 혈전증 (예를 들어, 아테롬성동맥경화증, 수술, 장기간 부동상태, 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 호르몬, 또는 임신과 연관됨); 또는 심장 부정맥 (예를 들어, 심실상성 부정맥, 심방성 부정맥, 심방 조동, 또는 심방 세동)을 포함한다.
한 측면에서 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 질환은 mTOR의 상향조절에 의해 유발될 수 있다. 방법은 대상체에게 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 mTOR 조정제 (예를 들어, 억제제))을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
한 측면에서 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물이 제공된다. 실시양태에서, 의약은 mTOR의 상향조절에 의해 유발되는 질환을 치료하는데 유용하다. 사용은 대상체에게 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 사용은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 mTOR 조정제 (예를 들어, 억제제))을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
한 측면에서 mTORC1 활성의 이상 수준에 의해 유발된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물이 제공된다. 질환은 mTORC1의 상향조절에 의해 유발될 수 있다. 사용은 대상체에게 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 사용은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 mTORC1 조정제 (예를 들어, 억제제))을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
mTOR의 상향조절은 특정한 대상체 또는 건강한 대상체 집단에서의 mTOR 활성의 정상 수준과 비교하여 증가된 양의 mTOR 활성을 일으킬 수 있다. 증가된 양의 mTOR 활성은, 예를 들어 과량의 세포 증식을 일으켜 질환 상태를 유발할 수 있다.
질환에 대한 치료 대상체는 전형적으로 포유동물이다. 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물, mTOR 조정제 (예를 들어, 억제제))로 치료된 포유동물은 인간, 비인간 영장류 및/또는 비-인간 포유동물 (예를 들어, 설치류, 개)일 수 있다.
또 다른 측면에서 mTOR 활성-연관 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 (예를 들어, 청구항, 실시양태, 예를 들어 표, 도면 또는 청구항)를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 mTOR 활성-연관 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물이 제공된다. 실시양태에서, 의약은 mTORC1 활성-연관 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 mTORC1 활성-연관 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 실시양태에서, 사용은 대상체에게 실시양태 (예를 들어, 측면, 실시양태, 실시예, 표, 도면 또는 청구항)를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서 mTOR 활성-연관 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 mTOR 활성-연관 질환의 치료에 사용하기 위한 1종 이상의 조성물 또는 화합물이 제공된다. 실시양태에서, 사용은 대상체에게 실시양태 (예를 들어, 측면, 실시양태, 실시예, 표, 도면 또는 청구항)를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실시양태에서, mTOR 활성-연관 질환 또는 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환은 암이다. 실시양태에서, mTOR 활성-연관 질환 또는 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환은 자가면역 질환이다. 실시양태에서, mTOR 활성-연관 질환 또는 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환은 염증성 질환이다. 실시양태에서, mTOR 활성-연관 질환 또는 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환은 신경변성 질환이다. 실시양태에서, mTOR 활성-연관 질환 또는 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환은 대사 질환이다. 실시양태에서, mTOR 활성-연관 질환 또는 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환은 이식 거부이다. 실시양태에서, mTOR 활성-연관 질환 또는 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환은 진균 감염이다. 실시양태에서, mTOR 활성-연관 질환 또는 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환은 심혈관 질환이다.
실시양태에서, mTOR 활성-연관 질환 또는 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환은 노화이다. 실시양태에서, mTOR 활성-연관 질환 또는 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환은 연령-관련 질환으로 인한 사망이다. 실시양태에서, mTOR 활성-연관 질환 또는 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환은 연령-관련 상태이다. 특정 실시양태에서, 연령 관련 상태는 근육감소증, 피부 위축, 근육 소모, 뇌 위축, 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 발기 기능장애, 치매, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 백내장, 연령-관련 황반 변성, 전립선암, 졸중, 기대 수명 감소, 신장 기능 장애, 및 연령-관련 청각 상실, 노화-관련 이동 장애 (예를 들어, 노쇠), 인지 저하, 연령-관련 치매, 기억 장애, 건 강직, 심장 기능장애, 예컨대 심장 비대 및 수축기 및 확장기 기능장애, 면역노화, 암, 비만, 및 당뇨병으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 특정 T-세포 집단의 mTOR 선택적 조정은 노화 집단에서의 백신 효능을 개선시키고 암 면역요법의 유효성을 증진시킬 수 있다. 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 1종 이상의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 면역노화를 치료하는 방법을 제공한다.
실시양태에서, mTOR 활성-연관 질환 또는 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환은 암 (예를 들어, 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병, 고형 암, 림프성 암; 신장, 유방, 폐, 방광, 결장, 위장, 난소, 전립선, 췌장, 위, 뇌, 두경부, 피부, 자궁, 식도, 간의 암; 고환암, 신경교종, 간암종, 림프종, 예컨대 B-급성 림프모구성 림프종, 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 버킷, 소세포 및 대세포 림프종), 호지킨 림프종, 백혈병 (AML, ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종, 및 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암))이다.
실시양태에서, mTOR 활성-연관 질환 또는 mTOR 활성의 이상 수준과 연관된 질환은 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 급성 괴사성 출혈성 백질뇌염, 애디슨병, 무감마글로불린혈증, 원형 탈모증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항-GBM/항-TBM 신염, 항인지질 증후군 (APS), 자가면역 혈관부종, 자가면역 재생불량성 빈혈, 자가면역 자율신경실조증, 자가면역 간염, 자가면역 고지혈증, 자가면역 면역결핍, 자가면역 내이 질환 (AIED), 자가면역 심근염, 자가면역 난소염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병증, 자가면역 혈소판감소성 자반증 (ATP), 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 두드러기, 축삭 또는 뉴런 신경병증, 발로병, 베체트병, 수포성 유천포창, 심근병증, 캐슬만병, 복강 질환, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 만성 재발성 다초점 골수염 (CRMO), 처그-스트라우스 증후군, 반흔성 유천포창/양성 점막 유천포창, 크론병, 코간 증후군, 저온 응집소 질환, 선천성 심장 차단, 콕사키 심근염, CREST 질환, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 탈수초성 신경병증, 포진성 피부염, 피부근염, 데빅병 (시신경척수염), 원판상 루푸스, 드레슬러 증후군, 자궁내막증, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 결절성 홍반, 실험 알레르기성 뇌척수염, 에반스 증후군, 섬유근육통, 섬유화 폐포염, 거대 세포 동맥염 (측두 동맥염), 거대 세포 심근염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 다발혈관염 동반 육아종증 (GPA) (이전에 베게너 육아종증으로 불림), 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쉔라인 자반증, 임신성 포진, 저감마글로불린혈증, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), IgA 신병증, IgG4-관련 경화성 질환, 면역조절 지단백질, 봉입체 근염, 간질성 방광염, 소아 관절염, 소아 당뇨병 (제1형 당뇨병), 소아 근염, 가와사키 증후군, 램버트-이튼 증후군, 백혈구파괴성 혈관염, 편평 태선, 경화성 태선, 목질 결막염, 선상 IgA 질환 (LAD), 루푸스 (SLE), 만성 라임병, 메니에르병, 현미경적 다발혈관염, 혼합 결합 조직 질환 (MCTD), 무렌 궤양, 뮈샤-하버만병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 기면증, 시신경척수염 (데빅), 호중구감소증, 안구 반흔성 유천포창, 시신경염, 회귀성 류마티즘, PANDAS (스트렙토코쿠스 연관 소아 자가면역 신경정신 장애), 부신생물성 소뇌 변성, 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH), 패리 롬버그 증후군, 파르소니지-터너 증후군, 주변부 포도막염 (말초 포도막염), 천포창, 말초 신경병증, 정맥주위 뇌척수염, 악성 빈혈, POEMS 증후군, 결절성 다발동맥염, 제I형, 제II형 및 제III형 자가면역 다선성 증후군, 류마티스성 다발근육통, 다발근염, 심근경색후 증후군, 심막절개술후 증후군, 프로게스테론 피부염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 건선, 건선성 관절염, 특발성 폐 섬유증, 괴저성 농피증, 순수 적혈구 무형성증, 레이노 현상, 반응성 관절염, 반사 교감신경 이영양증, 라이터 증후군, 재발성 다발연골염, 하지 불안 증후군, 복막후 섬유증, 류마티스성 열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 슈미트 증후군, 공막염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 정자 및 고환 자가면역, 강직 인간 증후군, 아급성 박테리아 심내막염 (SBE), 수삭 증후군, 교감신경성 안염, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 혈소판감소성 자반증 (TTP), 톨로사-헌트 증후군, 횡단성 척수염, 제1형 당뇨병, 궤양성 결장염, 미분화 결합 조직 질환 (UCTD), 포도막염, 혈관염, 수포성 피부병, 백반증, 베게너 육아종증 (즉, 다발혈관염 동반 육아종증 (GPA)), 외상성 뇌 손상, 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 소아 발병 당뇨병, 제1형 당뇨병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 강직성 척추염, 건선, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 사구체신염, 자가-면역 갑상선염, 베체트병, 크론병, 궤양성 결장염, 수포성 유천포창, 사르코이드증, 어린선, 그레이브스 안병증, 염증성 장 질환, 애디슨병, 백반증, 천식, 알레르기성 천식, 심상성 여드름, 복강 질환, 만성 전립선염, 염증성 장 질환, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 사르코이드증, 이식 거부, 간질성 방광염, 아테롬성동맥경화증, 아토피성 피부염, 알렉산더병, 알퍼병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 모세혈관확장성 운동실조, 배튼병 (또한 스필마이어-보그트-쇼그렌-배튼병으로서 공지됨), 소 해면상 뇌병증 (BSE), 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 전두측두엽 치매, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 헌팅톤병, HTV-연관 치매, 케네디병, 크라베병, 쿠루병, 루이 소체 치매, 마차도-요셉병 (제3형 척수소뇌성 운동실조), 다발성 경화증, 다계통 위축, 기면증, 신경보렐리아증, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바허병, 픽병, 원발성 측삭 경화증, 프리온 질환, 레프숨병, 샌드호프병, 쉴더병, 악성 빈혈에 속발성인 척수의 아급성 연합 변성, 정신분열증, 척수소뇌성 운동실조 (다양한 특징을 갖는 다중 유형), 척수성 근육 위축, 스틸-리차드슨-올스제위스키병, 척수매독, 당뇨병 (예를 들어, 제I형 또는 제II형), 비만, 대사 증후군, 미토콘드리아 질환 (예를 들어, 미토콘드리아의 기능장애 또는 이상 미토콘드리아 기능), 진균 감염, 이식 거부, 또는 심혈관 질환, 예를 들어 울혈성 심부전; 부정맥유발성 증후군 (예를 들어, 탈분극 후 지연된 발작성 빈맥, 심실성 빈맥, 돌발성 빈맥, 운동-유발 부정맥, 긴 QT 증후군, 또는 양방향성 빈맥); 혈전색전성 장애 (예를 들어, 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 또는 심방실에서의 혈전색전성 장애); 아테롬성동맥경화증; 재협착; 말초 동맥 질환; 관상동맥 우회로 이식 수술; 경동맥 질환; 동맥염; 심근염; 심혈관 염증; 혈관 염증; 관상동맥 심장 질환 (CHD); 불안정형 협심증 (UA); 불안정한 불응성 협심증; 안정형 협심증 (SA); 만성 안정형 협심증; 급성 관상동맥 증후군 (ACS); 심근경색 (최초 또는 재발성); 급성 심근경색 (AMI); 심근경색; 비-Q파 심근경색; 비-STE 심근경색; 관상 동맥 질환; 허혈성 심장 질환; 심장 허혈; 허혈; 허혈성 돌연사; 일과성 허혈 발작; 졸중; 말초 폐쇄성 동맥 질환; 정맥 혈전증; 심부 정맥 혈전증; 혈전정맥염; 동맥 색전증; 관상 동맥 혈전증; 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증; 신장 색전증; 폐 색전증; 혈전증 (예를 들어, 인공 판막 또는 다른 이식물과 연관됨, 유치 카테터, 스텐트, 심폐 우회로, 혈액투석); 혈전증 (예를 들어, 아테롬성동맥경화증, 수술, 장기간 부동상태, 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 호르몬, 또는 임신과 연관됨); 또는 심장 부정맥 (예를 들어, 심실상성 부정맥, 심방성 부정맥, 심방 조동, 또는 심방 세동)이다.
한 측면에서 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 측면에서 (예를 들어, 질환의 치료를 위한) 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물이 제공된다. 한 측면에서 질환의 치료 (예를 들어, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함함)에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물이 제공된다. 실시양태에서, 질환은 암이다. 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다. 실시양태에서, 질환은 염증성 질환이다. 실시양태에서, 질환은 신경변성 질환이다. 실시양태에서, 질환은 대사 질환이다. 실시양태에서, 질환은 진균 감염이다. 실시양태에서, 질환은 이식 거부이다. 실시양태에서, 질환은 심혈관 질환이다.
실시양태에서, 질환은 암 (예를 들어, 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병, 고형 암, 림프성 암; 신장, 유방, 폐, 방광, 결장, 난소, 전립선, 췌장, 위, 뇌, 두경부, 피부, 자궁, 식도, 간의 암; 고환암, 신경교종, 간암종, 림프종, 예컨대 B-급성 림프모구성 림프종, 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 버킷, 소세포 및 대세포 림프종), 호지킨 림프종, 백혈병 (AML, ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종, 및 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암))이다.
실시양태에서, 질환은 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 급성 괴사성 출혈성 백질뇌염, 애디슨병, 무감마글로불린혈증, 원형 탈모증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항-GBM/항-TBM 신염, 항인지질 증후군 (APS), 자가면역 혈관부종, 자가면역 재생불량성 빈혈, 자가면역 자율신경실조증, 자가면역 간염, 자가면역 고지혈증, 자가면역 면역결핍, 자가면역 내이 질환 (AIED), 자가면역 심근염, 자가면역 난소염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병증, 자가면역 혈소판감소성 자반증 (ATP), 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 두드러기, 축삭 또는 뉴런 신경병증, 발로병, 베체트병, 수포성 유천포창, 심근병증, 캐슬만병, 복강 질환, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 만성 재발성 다초점 골수염 (CRMO), 처그-스트라우스 증후군, 반흔성 유천포창/양성 점막 유천포창, 크론병, 코간 증후군, 저온 응집소 질환, 선천성 심장 차단, 콕사키 심근염, CREST 질환, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 탈수초성 신경병증, 포진성 피부염, 피부근염, 데빅병 (시신경척수염), 원판상 루푸스, 드레슬러 증후군, 자궁내막증, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 결절성 홍반, 실험 알레르기성 뇌척수염, 에반스 증후군, 섬유근육통, 섬유화 폐포염, 거대 세포 동맥염 (측두 동맥염), 거대 세포 심근염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 다발혈관염 동반 육아종증 (GPA) (이전에 베게너 육아종증으로 불림), 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쉔라인 자반증, 임신성 포진, 저감마글로불린혈증, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), IgA 신병증, IgG4-관련 경화성 질환, 면역조절 지단백질, 봉입체 근염, 간질성 방광염, 소아 관절염, 소아 당뇨병 (제1형 당뇨병), 소아 근염, 가와사키 증후군, 램버트-이튼 증후군, 백혈구파괴성 혈관염, 편평 태선, 경화성 태선, 목질 결막염, 선상 IgA 질환 (LAD), 루푸스 (SLE), 라임병, 메니에르병, 현미경적 다발혈관염, 혼합 결합 조직 질환 (MCTD), 무렌 궤양, 뮈샤-하버만병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 기면증, 시신경척수염 (데빅), 호중구감소증, 안구 반흔성 유천포창, 시신경염, 회귀성 류마티즘, PANDAS (스트렙토코쿠스 연관 소아 자가면역 신경정신 장애), 부신생물성 소뇌 변성, 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH), 패리 롬버그 증후군, 파르소니지-터너 증후군, 주변부 포도막염 (말초 포도막염), 천포창, 말초 신경병증, 정맥주위 뇌척수염, 악성 빈혈, POEMS 증후군, 결절성 다발동맥염, 제I형, 제II형 및 제III형 자가면역 다선성 증후군, 류마티스성 다발근육통, 다발근염, 심근경색후 증후군, 심막절개술후 증후군, 프로게스테론 피부염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 건선, 건선성 관절염, 특발성 폐 섬유증, 괴저성 농피증, 순수 적혈구 무형성증, 레이노 현상, 반응성 관절염, 반사 교감신경 이영양증, 라이터 증후군, 재발성 다발연골염, 하지 불안 증후군, 복막후 섬유증, 류마티스성 열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 슈미트 증후군, 공막염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 정자 및 고환 자가면역, 강직 인간 증후군, 아급성 박테리아 심내막염 (SBE), 수삭 증후군, 교감신경성 안염, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 혈소판감소성 자반증 (TTP), 톨로사-헌트 증후군, 횡단성 척수염, 제1형 당뇨병, 궤양성 결장염, 미분화 결합 조직 질환 (UCTD), 포도막염, 혈관염, 수포성 피부병, 백반증, 베게너 육아종증 (즉, 다발혈관염 동반 육아종증 (GPA)), 외상성 뇌 손상, 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 소아 발병 당뇨병, 제1형 당뇨병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 강직성 척추염, 건선, 혈관염, 사구체신염, 자가-면역 갑상선염, 베체트병, 크론병, 궤양성 결장염, 수포성 유천포창, 사르코이드증, 어린선, 그레이브스 안병증, 염증성 장 질환, 애디슨병, 백반증, 천식, 알레르기성 천식, 심상성 여드름, 복강 질환, 만성 전립선염, 염증성 장 질환, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 사르코이드증, 이식 거부, 간질성 방광염, 아테롬성동맥경화증, 아토피성 피부염, 알렉산더병, 알퍼병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 모세혈관확장성 운동실조, 배튼병 (또한 스필마이어-보그트-쇼그렌-배튼병으로서 공지됨), 소 해면상 뇌병증 (BSE), 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 전두측두엽 치매, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 헌팅톤병, HTV-연관 치매, 케네디병, 크라베병, 쿠루병, 루이 소체 치매, 마차도-요셉병 (제3형 척수소뇌성 운동실조), 다발성 경화증, 다계통 위축, 기면증, 신경보렐리아증, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바허병, 픽병, 원발성 측삭 경화증, 프리온 질환, 레프숨병, 샌드호프병, 쉴더병, 악성 빈혈에 속발성인 척수의 아급성 연합 변성, 정신분열증, 척수소뇌성 운동실조 (다양한 특징을 갖는 다중 유형), 척수성 근육 위축, 스틸-리차드슨-올스제위스키병, 척수매독, 당뇨병 (예를 들어, 제I형 또는 제II형), 비만, 대사 증후군, 미토콘드리아 질환 (예를 들어, 미토콘드리아의 기능장애 또는 이상 미토콘드리아 기능), 진균 감염, 이식 거부, 또는 심혈관 질환, 예를 들어 울혈성 심부전; 부정맥유발성 증후군 (예를 들어, 탈분극 후 지연된 발작성 빈맥, 심실성 빈맥, 돌발성 빈맥, 운동-유발 부정맥, 긴 QT 증후군, 또는 양방향성 빈맥); 혈전색전성 장애 (예를 들어, 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 또는 심방실에서의 혈전색전성 장애); 아테롬성동맥경화증; 재협착; 말초 동맥 질환; 관상동맥 우회로 이식 수술; 경동맥 질환; 동맥염; 심근염; 심혈관 염증; 혈관 염증; 관상동맥 심장 질환 (CHD); 불안정형 협심증 (UA); 불안정한 불응성 협심증; 안정형 협심증 (SA); 만성 안정형 협심증; 급성 관상동맥 증후군 (ACS); 심근경색 (최초 또는 재발성); 급성 심근경색 (AMI); 심근경색; 비-Q파 심근경색; 비-STE 심근경색; 관상 동맥 질환; 허혈성 심장 질환; 심장 허혈; 허혈; 허혈성 돌연사; 일과성 허혈 발작; 졸중; 말초 폐쇄성 동맥 질환; 정맥 혈전증; 심부 정맥 혈전증; 혈전정맥염; 동맥 색전증; 관상 동맥 혈전증; 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증; 신장 색전증; 폐 색전증; 혈전증 (예를 들어, 인공 판막 또는 다른 이식물과 연관됨, 유치 카테터, 스텐트, 심폐 우회로, 혈액투석); 혈전증 (예를 들어, 아테롬성동맥경화증, 수술, 장기간 부동상태, 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 호르몬, 또는 임신과 연관됨); 또는 심장 부정맥 (예를 들어, 심실상성 부정맥, 심방성 부정맥, 심방 조동, 또는 심방 세동)이다. 실시양태에서, 질환은 다낭성 질환이다. 실시양태에서, 질환은 다낭성 신장 질환이다. 실시양태에서, 질환은 협착이다. 실시양태에서, 질환은 재협착이다. 실시양태에서, 질환은 신생내막 증식이다. 실시양태에서, 질환은 신생내막 증식증이다.
또 다른 측면에서 노화의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 (예를 들어, 청구항, 실시양태, 실시예, 표, 도면 또는 청구항)를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 노화를 치료하는 방법이 제공된다. 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 면역노화를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물이 제공된다. 실시양태에서, 의약은 노화의 치료를 필요로 하는 대상체에서 노화를 치료하는데 유용할 수 있다. 실시양태에서, 사용은 대상체에게 실시양태 (예를 들어, 측면, 실시양태, 실시예, 표, 도면 또는 청구항)를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서 노화의 치료를 필요로 하는 대상체에서 노화의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 1종 이상의 조성물 또는 화합물이 제공된다. 실시양태에서, 사용은 대상체에게 실시양태 (예를 들어, 측면, 실시양태, 실시예, 표, 도면 또는 청구항)를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 수명 연장 또는 장수명 유도의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 (예를 들어, 청구항, 실시양태, 실시예, 표, 도면 또는 청구항)를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 수명을 연장시키거나 장수명을 유도하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물이 제공된다. 실시양태에서, 의약은 수명 연장 또는 장수명 유도의 치료를 필요로 하는 대상체에서 수명을 연장시키거나 장수명을 유도하는데 유용할 수 있다. 실시양태에서, 사용은 대상체에게 실시양태 (예를 들어, 측면, 실시양태, 실시예, 표, 도면 또는 청구항)를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 수명 연장 또는 장수명 유도의 치료를 필요로 하는 대상체에서 수명을 연장시키거나 수명을 유도하는데 사용하기 위한 1종 이상의 조성물 또는 화합물이 제공된다. 실시양태에서, 사용은 대상체에게 실시양태 (예를 들어, 측면, 실시양태, 실시예, 표, 도면 또는 청구항)를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
한 측면에서, 다낭성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다낭성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 다낭성 질환은 다낭성 신장 질환일 수 있다. 방법은 대상체에게 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 mTOR 조정제 (예를 들어, 억제제))을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
한 측면에서 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물이 제공된다. 실시양태에서, 의약은 다낭성 질환의 치료에 유용하다. 다낭성 질환은 다낭성 신장 질환일 수 있다. 사용은 대상체에게 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 사용은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 mTOR 조정제 (예를 들어, 억제제))을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
한 측면에서 다낭성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다낭성 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물이 제공된다. 다낭성 질환은 다낭성 신장 질환일 수 있다. 사용은 대상체에게 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 사용은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 mTOR 조정제 (예를 들어, 억제제))을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
한 측면에서, 협착의 치료를 필요로 하는 대상체에서 협착을 치료하는 방법이 제공된다. 협착은 재협착일 수 있다. 방법은 대상체에게 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 실시양태에서 1종 이상의 조성물 또는 화합물은 약물 용리 스텐트로 투여된다. 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 mTOR 조정제 (예를 들어, 억제제))을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
한 측면에서 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물이 제공된다. 실시양태에서, 의약은 협착을 치료하는데 유용하다. 협착은 재협착일 수 있다. 사용은 대상체에게 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 실시양태에서, 화합물은 약물 용리 스텐트로 투여된다. 사용은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 mTOR 조정제 (예를 들어, 억제제))을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
한 측면에서 협착의 치료를 필요로 하는 대상체에서 협착의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 화합물이 제공된다. 협착은 재협착일 수 있다. 사용은 대상체에게 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 실시양태에서 1종 이상의 조성물 또는 화합물은 약물 용리 스텐트로 투여된다. 사용은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 조성물 또는 화합물 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 mTOR 조정제 (예를 들어, 억제제))을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 질환은 본원에 기재된 질환이고, 화합물은 본원에 기재된 화합물이고, 조성물은 본원에 기재된 조성물이다.
mTOR을 조정하는 방법
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 mTORC2보다 mTORC1에 더 선택적인 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 mTORC1보다 mTORC2에 더 선택적인 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 mTORC1과 mTORC2 사이에 어떠한 선택성 차이도 나타내지 않는다.
또 다른 측면에서, mTORC1 활성의 조정을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 mTORC1 활성을 조정하는 방법이 제공된다. 실시양태에서, 방법은 mTORC1 활성을 억제하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 mTORC1 활성을 억제하며 mTORC2 활성을 억제하지 않는 것을 포함한다.
실시양태에서, 방법은 mTORC2 활성을 억제하는 것보다 더 많이 mTORC1 활성을 억제하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 mTORC2 활성을 억제하는 것보다 적어도 1.1배 (예를 들어, 적어도 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 10000, 20000, 30000, 40000, 50000, 60000, 70000, 80000, 90000, 100000, 100000, 200000, 300000, 400000, 500000, 600000, 700000, 800000, 900000 또는 1000000배)만큼 더 많이 mTORC1 활성을 억제하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서 mTORC2 활성의 조정을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 mTORC2 활성을 조정하는 방법이 제공된다. 실시양태에서, 방법은 mTORC2 활성을 억제하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 mTORC2 활성을 억제하며 mTORC1 활성을 억제하지 않는 것을 포함한다.
실시양태에서, 방법은 mTORC1 활성을 억제하는 것보다 더 많이 mTORC2 활성을 억제하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 mTORC1 활성을 억제하는 것보다 적어도 1.1배 (예를 들어, 적어도 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 10000, 20000, 30000, 40000, 50000, 60000, 70000, 80000, 90000, 100000, 100000, 200000, 300000, 400000, 500000, 600000, 700000, 800000, 900000 또는 1000000배)만큼 더 많이 mTORC2 활성을 억제하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR은 세포 내에 존재한다. 일부 실시양태에서, 세포는 포유동물 세포, 예컨대 인간 세포이다. 세포는 시험관내에서 단리될 수 있거나, 시험관내에서 조직의 일부를 형성할 수 있거나, 또는 유기체의 일부를 형성할 수 있다.
예시적인 실시양태
본 개시내용의 일부 실시양태는 하기와 같은 실시양태 I이다:
실시양태 I-1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체:
Figure pct00196
여기서
R32는 H, =O 또는 -OR3이고;
A3은 -[C(R3)2]n-, (C6-C10)아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고;
R26은 -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; --L2-A1-L1-A2-L3-B; 또는 -OH이고;
A1 및 A2는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00197
여기서 A1의 좌측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, -C(=O)- 또는 L2에 결합되고; 여기서 A2 모이어티의 우측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, B 또는 L3에 결합되고;
각각의 Q는 독립적으로 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리이고;
각각의 X는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;
각각의 X1은 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 W는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;
각각의 W1은 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 G는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리이고;
각각의 G1 및 G2는 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
L1은 하기로부터 선택되고:
Figure pct00198
;
L2 및 L3은 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00199
;
B는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00200
;
B1은
Figure pct00201
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure pct00202
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)아릴렌-(C(R3)2)n-,
Figure pct00203
NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-,
Figure pct00204
(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00205
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure pct00206
NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00207
헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00208
및
Figure pct00209
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-아릴렌-C(O)-로부터 선택되고, 여기서 B1의 좌측 상의
Figure pct00210
결합은, 도시된 바와 같이, A2 또는 L1에 결합되고; 여기서 헤테로아릴렌, 헤테로시클릴렌 및 아릴렌은 각각 독립적으로 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, 5-12 원 헤테로아릴, 5-12 원 헤테로시클릴, (C6-C10)아릴이고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 각각 독립적으로 -N(R3)2, -OR3, 할로겐, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-CN, -C(O)NR3-헤테로아릴 또는 -C(O)NR3-헤테로시클릴로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 Y는 독립적으로 C(R3)2 또는 결합이고;
각각의 n은 독립적으로 1 내지 12의 정수이고;
각각의 o는 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;
각각의 p는 독립적으로 0 내지 12의 정수이고;
각각의 q는 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;
각각의 r은 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
실시양태 I-2. 실시양태 I-1에 있어서, R32는 =O인 화합물.
실시양태 I-3. 실시양태 I-1에 있어서, R32는 -OR3인 화합물.
실시양태 I-4. 실시양태 I-1 내지 I-3 중 어느 하나에 있어서, A3은 -[C(R3)2]n-인 화합물.
실시양태 I-5. 실시양태 I-1 내지 I-3 중 어느 하나에 있어서, A3은 -(C6-C10)아릴렌-인 화합물.
실시양태 I-6. 실시양태 I-1 내지 I-5 중 어느 하나에 있어서, R26은 -A1-L1-A2-B이고, 여기서 A1 및 A2는 부재하는 것인 화합물.
실시양태 I-7. 실시양태 I-1 내지 I-5 중 어느 하나에 있어서, R26은 -A1-L1-A2-B이고, 여기서 A2는 부재하는 것인 화합물.
실시양태 I-8. 실시양태 I-1 내지 I-5 중 어느 하나에 있어서, R26은 -A1-L1-A2-B이고, 여기서 A1은 부재하는 것인 화합물.
실시양태 I-9. 실시양태 I-1 내지 I-5 중 어느 하나에 있어서, R26은 -A1-L1-A2-B인 화합물.
실시양태 I-10. 실시양태 I-1 내지 I-5 중 어느 하나에 있어서, R26은 -A1-A2-B인 화합물.
실시양태 I-11. 실시양태 I-1 내지 I-5 중 어느 하나에 있어서, R26은 --L2-A1-L1-A2-L3-B인 화합물.
실시양태 I-12. 실시양태 I-1 내지 I-5 중 어느 하나에 있어서, R26은 -OH인 화합물.
실시양태 I-13. 실시양태 I-1 내지 I-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00211
인 화합물.
실시양태 I-14. 실시양태 I-1 내지 I-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00212
인 화합물.
실시양태 I-15. 실시양태 I-1 내지 I-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00213
인 화합물.
실시양태 I-16. 실시양태 I-1 내지 I-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00214
인 화합물.
실시양태 I-17. 실시양태 I-1 내지 I-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00215
인 화합물.
실시양태 I-18. 실시양태 I-1 내지 I-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00216
인 화합물.
실시양태 I-19. 실시양태 I-1 내지 I-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00217
인 화합물.
실시양태 I-20. 실시양태 I-1 내지 I-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00218
인 화합물.
실시양태 I-21. 실시양태 I-1 내지 I-11 및 I-13 내지 I-20 중 어느 하나에 있어서, A1은 부재하는 것인 화합물.
실시양태 I-22. 실시양태 I-1 내지 I-5, I-7, I-9 내지 I-11 및 I-13 내지 I-20 중 어느 하나에 있어서, A1은
Figure pct00219
인 화합물.
실시양태 I-23. 실시양태 I-1 내지 I-5, I-7, I-9 내지 I-11 및 I-13 내지 I-20 중 어느 하나에 있어서, A1은
Figure pct00220
인 화합물.
실시양태 I-24. 실시양태 I-1 내지 I-5, I-7, I-9 내지 I-11 및 I-13 내지 I-20 중 어느 하나에 있어서, A1은
Figure pct00221
인 화합물.
실시양태 I-25. 실시양태 I-1 내지 I-5, I-7, I-9 내지 I-11 및 I-13 내지 I-20 중 어느 하나에 있어서, A1은
Figure pct00222
인 화합물.
실시양태 I-26. 실시양태 I-1 내지 I-5, I-7, I-9 내지 I-11 및 I-13 내지 I-20 중 어느 하나에 있어서, A1은
Figure pct00223
인 화합물.
실시양태 I-27. 실시양태 I-1 내지 I-11 및 I-13 내지 I-24 중 어느 하나에 있어서, A2는 부재하는 것인 화합물.
실시양태 I-28. 실시양태 I-1 내지 I-5, I-8 내지 I-11 및 I-13 내지 I-24 중 어느 하나에 있어서, A2는
Figure pct00224
인 화합물.
실시양태 I-29. 실시양태 I-1 내지 I-5, I-8 내지 I-11 및 I-13 내지 I-24 중 어느 하나에 있어서, A2는
Figure pct00225
인 화합물.
실시양태 I-30. 실시양태 I-1 내지 I-5, I-8 내지 I-11 및 I-13 내지 I-24 중 어느 하나에 있어서, A2는
Figure pct00226
인 화합물.
실시양태 I-31. 실시양태 I-1 내지 I-5, I-8 내지 I-11 및 I-13 내지 I-24 중 어느 하나에 있어서, A2는
Figure pct00227
인 화합물.
실시양태 I-32. 실시양태 I-1 내지 I-5, I-8 내지 I-11 및 I-13 내지 I-24 중 어느 하나에 있어서, A2는
Figure pct00228
인 화합물.
실시양태 I-33. 실시양태 I-1 내지 I-11 및 I-13 내지 I-30 중 어느 하나에 있어서, B는
Figure pct00229
인 화합물.
실시양태 I-34. 실시양태 I-1 내지 I-11 및 I-13 내지 I-30 중 어느 하나에 있어서, B는
Figure pct00230
인 화합물.
실시양태 I-35. 실시양태 I-1 내지 I-11 및 I-13 내지 I-34 중 어느 하나에 있어서, B1은
Figure pct00231
NR3-(C(R3)2)n-인 화합물.
실시양태 I-36. 실시양태 I-1 내지 I-11 및 I-13 내지 I-34 중 어느 하나에 있어서, B1은
Figure pct00232
인 화합물.
실시양태 I-37. 실시양태 I-1 내지 I-11 및 I-13 내지 I-36 중 어느 하나에 있어서, R4는 -N(R3)2, -OR3, 할로겐, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-CN 또는 -C(O)NR3-헤테로아릴로 임의로 치환된 5-12 원 헤테로아릴인 화합물.
실시양태 I-38. 실시양태 I-1 내지 I-37 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
Figure pct00233
실시양태 I-39. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 이성질체.
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
실시양태 I-40. 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물.
실시양태 I-41. mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
실시양태 I-42. mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 예방하는 방법.
실시양태 I-43. mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 방법.
실시양태 I-44. 실시양태 I-41 내지 I-43 중 어느 하나에 있어서, 질환이 암 또는 면역-매개 질환인 방법.
실시양태 I-45. 실시양태 I-44에 있어서, 암이 뇌 및 신경혈관 종양, 두경부암, 유방암, 폐암, 중피종, 림프성 암, 위암, 신장암, 신암종, 간암, 난소암, 난소 자궁내막증, 고환암, 위장암, 전립선암, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 신경암, 비장암, 췌장암, 혈액 증식성 장애, 림프종, 백혈병, 자궁내막암, 자궁경부암, 외음부암, 전립선암, 음경암, 골암, 근육암, 연부조직암, 장암 또는 직장암, 항문암, 방광암, 담관암, 안구암, 위장 기질 종양 및 신경내분비 종양으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 I-46. 실시양태 I-44에 있어서, 면역-매개 질환이 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장, 사지, 근육, 신경, 십이지장, 소장 또는 췌장-도세포의 이식에 의한 저항성; 골수 이식에 의해 야기되는 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 알레르기성 뇌척수염 및 사구체신염으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 I-47. 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
실시양태 I-48. 실시양태 I-47에 있어서, 암이 뇌 및 신경혈관 종양, 두경부암, 유방암, 폐암, 중피종, 림프성 암, 위암, 신장암, 신암종, 간암, 난소암, 난소 자궁내막증, 고환암, 위장암, 전립선암, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 신경암, 비장암, 췌장암, 혈액 증식성 장애, 림프종, 백혈병, 자궁내막암, 자궁경부암, 외음부암, 전립선암, 음경암, 골암, 근육암, 연부조직암, 장암 또는 직장암, 항문암, 방광암, 담관암, 안구암, 위장 기질 종양 및 신경내분비 종양으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 I-49. 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 면역-매개 질환을 치료하는 방법.
실시양태 I-50. 실시양태 I-49에 있어서, 면역-매개 질환이 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장, 사지, 근육, 신경, 십이지장, 소장 또는 췌장-도세포의 이식에 의한 저항성; 골수 이식에 의해 야기되는 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 알레르기성 뇌척수염 및 사구체신염으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 I-51. 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 연령 관련 상태를 치료하는 방법.
실시양태 I-52. 실시양태 I-51에 있어서, 연령 관련 상태가 근육감소증, 피부 위축, 근육 소모, 뇌 위축, 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 발기 기능장애, 치매, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 백내장, 연령-관련 황반 변성, 전립선암, 졸중, 기대 수명 감소, 신장 기능 장애, 및 연령-관련 청각 상실, 노화-관련 이동 장애 (예를 들어, 노쇠), 인지 저하, 연령-관련 치매, 기억 장애, 건 강직, 심장 기능장애, 예컨대 심장 비대 및 수축기 및 확장기 기능장애, 면역노화, 암, 비만, 및 당뇨병으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 I-53. 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나에 있어서, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하거나, 예방하거나 또는 그의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 I-54. mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 또는 그의 위험을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
실시양태 I-55. 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나에 있어서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 I-실시양태 I-56. 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
실시양태 I-57. 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나에 있어서, 면역-매개 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 I-58. 면역-매개 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
실시양태 I-59. 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나에 있어서, 연령 관련 상태를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 I-60. 연령 관련 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실시양태 I-1 내지 I-39 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
본 개시내용의 일부 실시양태는 하기와 같은 실시양태 II이다:
실시양태 II-1. 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체:
Figure pct00242
여기서
R32는 H, =O, -OR3 또는 -N3이고;
A3은 -[C(R3)2]n-, (C6-C10)아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고;
R26은 -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; --L2-A1-L1-A2-L3-B; 또는 -OH이고;
A1 및 A2는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00243
여기서 A1의 좌측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, -C(=O)- 또는 L2에 결합되고; 여기서 A2 모이어티의 우측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, B 또는 L3에 결합되고;
각각의 Q는 독립적으로 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리이고;
각각의 X는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;
각각의 X1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 W는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;
각각의 W1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 G는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리이고;
각각의 G1 및 G2는 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
각각의 L1은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00244
;
L2 및 L3은 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00245
;
각각의 B는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00246
;
각각의 B1은 독립적으로
Figure pct00247
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure pct00248
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)아릴렌-(C(R3)2)n-,
Figure pct00249
NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-,
Figure pct00250
(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00251
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure pct00252
NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00253
헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-,
Figure pct00254
및
Figure pct00255
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-아릴렌-C(O)-로부터 선택되고, 여기서 B1의 좌측 상의
Figure pct00256
결합은, 도시된 바와 같이, A2 또는 L1에 결합되고; 여기서 헤테로아릴렌, 헤테로시클릴렌 및 아릴렌은 각각 독립적으로 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, 5-12 원 헤테로아릴, 5-12 원 헤테로시클릴, (C6-C10)아릴이고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 각각 독립적으로 -N(R3)2, -OR3, 할로겐, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-CN, -C(O)NR3-헤테로아릴 또는 -C(O)NR3-헤테로시클릴로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
각각의 Y는 독립적으로 C(R3)2 또는 결합이고;
각각의 n은 독립적으로 1 내지 12의 정수이고;
각각의 o는 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;
각각의 p는 독립적으로 0 내지 12의 정수이고;
각각의 q는 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;
각각의 r은 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
실시양태 II-2. 실시양태 II-1에 있어서, R32는 =O인 화합물.
실시양태 II-3. 실시양태 II-1에 있어서, R32는 -OR3인 화합물.
실시양태 II-4. 실시양태 II-1 내지 II-3 중 어느 하나에 있어서, A3은 -[C(R3)2]n-인 화합물.
실시양태 II-5. 실시양태 II-1 내지 II-3 중 어느 하나에 있어서, A3은 -(C6-C10)아릴렌-인 화합물.
실시양태 II-6. 실시양태 II-1 내지 II-5 중 어느 하나에 있어서, R26은 -A1-L1-A2-B이고, 여기서 A1 및 A2는 부재하는 것인 화합물.
실시양태 II-7. 실시양태 II-1 내지 II-5 중 어느 하나에 있어서, R26은 -A1-L1-A2-B이고, 여기서 A2는 부재하는 것인 화합물.
실시양태 II-8. 실시양태 II-1 내지 II-5 중 어느 하나에 있어서, R26은 -A1-L1-A2-B이고, 여기서 A1은 부재하는 것인 화합물.
실시양태 II-9. 실시양태 II-1 내지 II-5 중 어느 하나에 있어서, R26은 -A1-L1-A2-B인 화합물.
실시양태 II-10. 실시양태 II-1 내지 II-5 중 어느 하나에 있어서, R26은 -A1-A2-B인 화합물.
실시양태 II-11. 실시양태 II-1 내지 II-5 중 어느 하나에 있어서, R26은 -L2-A1-L1-A2-L3-B인 화합물.
실시양태 II-12. 실시양태 II-1 내지 II-5 중 어느 하나에 있어서, R26은 -OH인 화합물.
실시양태 II-13. 실시양태 II-1 내지 II-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00257
인 화합물.
실시양태 II-14. 실시양태 II-1 내지 II-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00258
인 화합물.
실시양태 II-15. 실시양태 II-1 내지 II-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00259
인 화합물.
실시양태 II-16. 실시양태 II-1 내지 II-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00260
인 화합물.
실시양태 II-17. 실시양태 II-1 내지 II-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00261
인 화합물.
실시양태 II-18. 실시양태 II-1 내지 II-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00262
인 화합물.
실시양태 II-19. 실시양태 II-1 내지 II-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00263
인 화합물.
실시양태 II-20. 실시양태 II-1 내지 II-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00264
인 화합물.
실시양태 II-21. 실시양태 II-1 내지 II-11 중 어느 하나에 있어서, L1은
Figure pct00265
인 화합물.
실시양태 II-22. 실시양태 II-1 내지 II-11 및 II-13 내지 II-21 중 어느 하나에 있어서, A1은 부재하는 것인 화합물.
실시양태 II-23. 실시양태 II-1 내지 II-5, II-7, II-9 내지 II-11 및 II-13 내지 II-21 중 어느 하나에 있어서, A1은
Figure pct00266
인 화합물.
실시양태 II-24. 실시양태 II-1 내지 II-5, II-7, II-9 내지 II-11 및 II-13 내지 II-21 중 어느 하나에 있어서, A1은
Figure pct00267
인 화합물.
실시양태 II-25. 실시양태 II-1 내지 II-5, II-7, II-9 내지 II-11 및 II-13 내지 II-21 중 어느 하나에 있어서, A1은
Figure pct00268
인 화합물.
실시양태 II-26. 실시양태 II-1 내지 II-5, II-7, II-9 내지 II-11 및 II-13 내지 II-21 중 어느 하나에 있어서, A1은
Figure pct00269
인 화합물.
실시양태 II-27. 실시양태 II-1 내지 II-5, II-7, II-9 내지 II-11 및 II-13 내지 II-21 중 어느 하나에 있어서, A1은
Figure pct00270
인 화합물.
실시양태 II-28. 실시양태 II-1 내지 II-5, II-7, II-9 내지 II-11 및 II-13 내지 II-21 중 어느 하나에 있어서, A1은
Figure pct00271
인 화합물.
실시양태 II-29. 실시양태 II-1 내지 II-5, II-7, II-9 내지 II-11 및 II-13 내지 II-21 중 어느 하나에 있어서, A1은
Figure pct00272
인 화합물.
실시양태 II-30. 실시양태 II-1 내지 II-11 및 II-13 내지 II-29 중 어느 하나에 있어서, A2는 부재하는 것인 화합물.
실시양태 II-31. 실시양태 II-1 내지 II-5, II-8 내지 II-11 및 II-13 내지 II-29 중 어느 하나에 있어서, A2는
Figure pct00273
인 화합물.
실시양태 II-32. 실시양태 II-1 내지 II-5, II-8 내지 II-11 및 II-13 내지 II-29 중 어느 하나에 있어서, A2는
Figure pct00274
인 화합물.
실시양태 II-33. 실시양태 II-1 내지 II-5, II-8 내지 II-11 및 II-13 내지 II-29 중 어느 하나에 있어서, A2는
Figure pct00275
인 화합물.
실시양태 II-34. 실시양태 II-1 내지 II-5, II-8 내지 II-11 및 II-13 내지 II-29 중 어느 하나에 있어서, A2는
Figure pct00276
인 화합물.
실시양태 II-35. 실시양태 II-1 내지 II-5, II-8 내지 II-11 및 II-13 내지 II-29 중 어느 하나에 있어서, A2는
Figure pct00277
인 화합물.
실시양태 II-36. 실시양태 II-1 내지 II-5, II-8 내지 II-11 및 II-13 내지 II-29 중 어느 하나에 있어서, A2는
Figure pct00278
인 화합물.
실시양태 II-37. 실시양태 II-1 내지 II-5, II-8 내지 II-11 및 II-13 내지 II-29 중 어느 하나에 있어서, A2는
Figure pct00279
인 화합물.
실시양태 II-38. 실시양태 II-1 내지 II-11 및 II-13 내지 II-37 중 어느 하나에 있어서, B는
Figure pct00280
인 화합물.
실시양태 II-39. 실시양태 II-1 내지 II-11 및 II-13 내지 II-37 중 어느 하나에 있어서, B는
Figure pct00281
인 화합물.
실시양태 II-40. 실시양태 II-1 내지 II-11 및 II-13 내지 II-39 중 어느 하나에 있어서, B1은
Figure pct00282
NR3-(C(R3)2)n-인 화합물.
실시양태 II-41. 실시양태 II-1 내지 II-11 및 II-13 내지 II-39 중 어느 하나에 있어서, B1은
Figure pct00283
인 화합물.
실시양태 II-42. 실시양태 II-1 내지 II-11 및 II-13 내지 II-41 중 어느 하나에 있어서, R4는 -N(R3)2, -OR3, 할로겐, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-CN 또는 -C(O)NR3-헤테로아릴로 임의로 치환된 5-12 원 헤테로아릴인 화합물.
실시양태 II-43. 실시양태 II-1 내지 II-42 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
Figure pct00284
실시양태 II-44. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
실시양태 II-45. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
실시양태 II-46. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
Figure pct00298
실시양태 II-47. 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물.
실시양태 II-48. mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
실시양태 II-49. mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 예방하는 방법.
실시양태 II-50. mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 방법.
실시양태 II-51. 실시양태 II-47 내지 II-49 중 어느 하나에 있어서, 질환이 암 또는 면역-매개 질환인 방법.
실시양태 II-52. 실시양태 II-51에 있어서, 암이 뇌 및 신경혈관 종양, 두경부암, 유방암, 폐암, 중피종, 림프성 암, 위암, 신장암, 신암종, 간암, 난소암, 난소 자궁내막증, 고환암, 위장암, 전립선암, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 신경암, 비장암, 췌장암, 혈액 증식성 장애, 림프종, 백혈병, 자궁내막암, 자궁경부암, 외음부암, 전립선암, 음경암, 골암, 근육암, 연부조직암, 장암 또는 직장암, 항문암, 방광암, 담관암, 안구암, 위장 기질 종양 및 신경내분비 종양으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 II-53. 실시양태 II-51에 있어서, 면역-매개 질환이 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장, 사지, 근육, 신경, 십이지장, 소장 또는 췌장-도세포의 이식에 의한 저항성; 골수 이식에 의해 야기되는 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 알레르기성 뇌척수염 및 사구체신염으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 II-54. 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
실시양태 II-55. 실시양태 II-54에 있어서, 암이 뇌 및 신경혈관 종양, 두경부암, 유방암, 폐암, 중피종, 림프성 암, 위암, 신장암, 신암종, 간암, 난소암, 난소 자궁내막증, 고환암, 위장암, 전립선암, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 신경암, 비장암, 췌장암, 혈액 증식성 장애, 림프종, 백혈병, 자궁내막암, 자궁경부암, 외음부암, 전립선암, 음경암, 골암, 근육암, 연부조직암, 장암 또는 직장암, 항문암, 방광암, 담관암, 안구암, 위장 기질 종양 및 신경내분비 종양으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 II-56. 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 면역-매개 질환을 치료하는 방법.
실시양태 II-57. 실시양태 II-56에 있어서, 면역-매개 질환이 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장, 사지, 근육, 신경, 십이지장, 소장 또는 췌장-도세포의 이식에 의한 저항성; 골수 이식에 의해 야기되는 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 알레르기성 뇌척수염 및 사구체신염으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 II-58. 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 연령 관련 상태를 치료하는 방법.
실시양태 II-59. 실시양태 II-58에 있어서, 연령 관련 상태가 근육감소증, 피부 위축, 근육 소모, 뇌 위축, 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 발기 기능장애, 치매, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 백내장, 연령-관련 황반 변성, 전립선암, 졸중, 기대 수명 감소, 신장 기능 장애, 및 연령-관련 청각 상실, 노화-관련 이동 장애 (예를 들어, 노쇠), 인지 저하, 연령-관련 치매, 기억 장애, 건 강직, 심장 기능장애, 예컨대 심장 비대 및 수축기 및 확장기 기능장애, 면역노화, 암, 비만, 및 당뇨병으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 II-60. 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나에 있어서, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하거나, 예방하거나 또는 그의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 II-61. mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 또는 그의 위험을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
실시양태 II-62. 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나에 있어서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 II-63. 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
실시양태 II-64. 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나에 있어서, 면역-매개 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 II-65. 면역-매개 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
실시양태 II-66. 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나에 있어서, 연령 관련 상태를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 II-67. 연령 관련 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실시양태 II-1 내지 II-46 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예 및 합성 반응식에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 개시내용을 범주 또는 취지면에서 본원에 기재된 구체적 절차로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 실시양태를 예시하기 위해 제공되며 이로써 본 개시내용의 범주를 제한하려는 의도는 없음을 이해해야 한다. 추가로, 본 개시내용의 취지 및/또는 첨부된 청구범위의 범주로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 제안될 수 있는 다양한 다른 실시양태, 변형 및 그의 등가물을 이용할 수 있음을 이해해야 한다.
하기 실시예 및 본원의 다른 곳에 사용된 정의는 하기와 같다:
Figure pct00299
시리즈 1 이관능성 라파로그
시리즈 1 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 1에 제시된다. 반응식 1. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 링커는 q = 0 내지 30, 예컨대 q = 1 내지 7 및 r = 1 내지 6인 변경을 포함할 수 있다. 링커 아민은 치환기, 예컨대 R = H 및 C1-C6 알킬 기를 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
시리즈 1 이관능성 라파로그.
Figure pct00300
시리즈 2 이관능성 라파로그
시리즈 2 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 2에 제시된다. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 링커는 q = 0 내지 30, 예컨대 q = 1 내지 7인 변경을 포함할 수 있다. 링커 아민은 치환기, 예컨대 R = H 및 C1-C6 알킬 기를 포함할 수 있다. 프리-링커 아민은 치환기, 예컨대 R2 = H, C1-C6 알킬 기 및 4 내지 8-원 고리를 포함하는 시클로알킬을 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
반응식 2. 시리즈 2 이관능성 라파로그.
Figure pct00301
시리즈 3 이관능성 라파로그
시리즈 3 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 3에 제시된다. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 링커는 q = 0 내지 30, 예컨대 q = 1 내지 7인 변경을 포함할 수 있다. 링커 아민은 치환기, 예컨대 R = H 및 C1-C6 알킬 기를 포함할 수 있다. 포스트-링커 아민은 치환기, 예컨대 R2 = H, C1-C6 알킬 기 및 4 내지 8-원 고리를 포함하는 시클로알킬을 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
반응식 3. 시리즈 3 이관능성 라파로그
Figure pct00302
시리즈 4 이관능성 라파로그
시리즈 4 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 4에 제시된다. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 링커는 q = 0 내지 30, 예컨대 q = 1 내지 7인 변경을 포함할 수 있다. 링커 아민은 치환기, 예컨대 R = H 및 C1-C6 알킬 기를 포함할 수 있다. 프리- 및 포스트-링커 아민은 각각 치환기, 예컨대 R2 = H, C1-C6 알킬 기 및 4 내지 8-원 고리를 포함하는 시클로알킬을 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
반응식 4. 시리즈 4 이관능성 라파로그
Figure pct00303
시리즈 5 이관능성 라파로그
시리즈 5 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 5에 제시된다. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 프리-링커 아민은 치환기, 예컨대 R2 = H, C1-C6 알킬 기 및 4 내지 8-원 고리를 포함하는 시클로알킬을 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
반응식 5. 시리즈 5 이관능성 라파로그
Figure pct00304
시리즈 6 이관능성 라파로그
시리즈 6 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 6에 제시된다. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 링커는 q = 0 내지 30, 예컨대 q = 1 내지 7인 변경을 포함할 수 있다. 링커 아민은 치환기, 예컨대 R = H 및 C1-C6 알킬 기를 포함할 수 있다. 포스트-링커 아민은 치환기, 예컨대 R2 = H, C1-C6 알킬 기 및 4 내지 8-원 고리를 포함하는 시클로알킬을 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
반응식 6. 시리즈 6 이관능성 라파로그.
Figure pct00305
시리즈 7 이관능성 라파로그
시리즈 7 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 7에 제시된다. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 링커는 q = 0 내지 30, 예컨대 q = 1 내지 7인 변경을 포함할 수 있다. 링커 아민은 치환기, 예컨대 R = H 및 C1-C6 알킬 기를 포함할 수 있다. 프리- 및 포스트-링커 아민은 각각 치환기, 예컨대 R2 = H, C1-C6 알킬 기 및 4 내지 8-원 고리를 포함하는 시클로알킬을 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
반응식 7. 시리즈 7 이관능성 라파로그
Figure pct00306
시리즈 8 이관능성 라파로그
시리즈 8 이관능성 라파로그의 일반 구조는 하기 반응식 8에 제시된다. 이들 유형의 이관능성 라파로그의 경우, 링커는 q = 0 내지 30, 예컨대 q = 1 내지 7인 변경을 포함할 수 있다. 링커 아민은 치환기, 예컨대 R = H 및 C1-C6 알킬 기를 포함할 수 있다. 포스트-링커 아민은 치환기, 예컨대 R2 = H, C1-C6 알킬 기 및 4 내지 8-원 고리를 포함하는 시클로알킬을 포함할 수 있다. 아미드 모이어티는 실시예 섹션 내 표 1에서 발견되는 변경을 포함하는 옥심 연결 단편을 통해 R26 (화학식 I)에서 라파로그에 부착될 수 있다. mTOR 활성 부위 억제제는 1급 또는 2급 아민을 통해 링커에 부착할 수 있고, 실시예 섹션 내 표 2에서 발견되는 변경을 포함할 수 있다.
반응식 8. 시리즈 8 이관능성 라파로그
Figure pct00307
표 1. 카르복실산 함유 라파로그 단량체.
Figure pct00308
Figure pct00309
표 2. 활성 부위 억제제 단량체.
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
표 3. 활성 부위 억제제 단량체.
Figure pct00316
표 4. 아민 함유 프리- 및 포스트-링커.
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
활성 부위 억제제 단량체의 제조
단량체 A. 5-(4-아미노-1-(4-(아미노메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00323
단계 1: tert-부틸 4-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤질카르바메이트의 합성
DMF (20 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (3.8 g, 14.56 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (582.27 mg, 14.56 mmol, 60 wt%, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸 4-(브로모메틸)벤질카르바메이트 (4.59 g, 15.29 mmol, 1.05 당량)를 반응물에 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O (80 mL)에 붓고, 침전된 고체를 여과하였다. 고체 케이크를 H2O (2 x 10 mL)로 세척한 다음, 감압 하에 건조시켜 tert-부틸 4-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤질카르바메이트 (5 g, 53% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C18H21IN6O2 계산치: 503.07; 실측치 503.2.
단계 2: tert-부틸 4-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤질카르바메이트의 합성
DME (100 mL) 및 H2O (50 mL) 중 tert-부틸 4-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤질카르바메이트 (5 g, 7.68 mmol, 1.0 당량), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (2.40 g, 9.22 mmol, 1.2 당량) 및 Pd(PPh3)4 (887.66 mg, 768.16 μmol, 0.1 당량)의 2상 현탁액에 N2 하에 실온에서 Na2CO3 (1.91 g, 23.04 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0→20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤질카르바메이트 (4.5 g, 82% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C25H26N8O3 계산치: 487.22; 실측치 487.2.
단계 3: 5-(4-아미노-1-(4-(아미노메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성
DCM (50 mL) 중 tert-부틸 4-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)벤질카르바메이트 (4.5 g, 6.29 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 TFA (30.80 g, 270.12 mmol, 20 mL, 42.95 당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 MeCN 10 mL 중에 용해시킨 다음, MTBE (100 mL)에 부었다. 이어서, 침전된 고체를 여과하고, 고체 케이크를 감압 하에 건조시켜 5-[4-아미노-1-[[4-(아미노메틸)페닐]메틸]피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-1,3-벤족사졸-2-아민 (2.22 g, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C20H18N8O 계산치: 387.16; 실측치 387.1.
단량체 B. 2-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-6-올 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00324
단계 1: tert-부틸 N-(4-{4-아미노-3-[6-(벤질옥시)-1H-인돌-2-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}부틸)카르바메이트의 합성
DMF (2.6 mL), EtOH (525 μL) 및 H2O (350 μL) 중 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (300 mg, 694 μmol, 1.0 당량) 및 (6-(벤질옥시)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)보론산 (763 mg, 2.08 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에 Pd(OAc)2 (15.5 mg, 69 μmol, 0.1 당량), 트리페닐포스핀 (36.1 mg, 138 μmol, 0.2 당량), 및 탄산나트륨 (440 mg, 4.16 mmol, 6.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 수성 상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaCl (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (20→85% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 생성물 (201 mg, 46% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C29H33N7O3 계산치: 528.27; 실측치 528.2.
단계 2: tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(6-히드록시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트의 합성
EtOH 중 tert-부틸 N-(4-{4-아미노-3-[6-(벤질옥시)-1H-인돌-2-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}부틸)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 Pd/C (10 mol%)를 첨가하였다. 반응물을 H2로 퍼징하고, 반응물을 LCMS에 의해 결정된 바와 같이 출발 물질이 소모될 때까지 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
단계 3: 2-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-6-올의 합성
무수 DCM 중 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(6-히드록시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 TFA (50 당량)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 교반하고, 실온으로 가온하였다. LCMS에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완결되면, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN으로 연화처리한 다음, 10분에 걸쳐 MTBE에 점적하였다. 상청액을 제거하고, 침전물을 N2 하에 여과에 의해 수집하여 2-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-6-올을 수득하였다.
단량체 C. 5-(4-아미노-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00325
단계 1: tert-부틸 6-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
DMF (50.0 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (5 g, 19.16 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 4℃에서 NaH (766.22 mg, 19.16 mmol, 60 wt%, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4℃에서 DMF (30 mL) 중 tert-부틸 6-(브로모메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (6.87 g, 21.07 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 4℃로 냉각시키고, H2O (400 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 조 tert-부틸 6-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (9.7 g, 76% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
DME (120.0 mL) 및 H2O (60 mL) 중 tert-부틸 6-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (9.7 g, 14.63 mmol, 1.0 당량), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (4.57 g, 17.55 mmol, 1.2 당량) 및 Na2CO3 (7.75 g, 73.14 mmol, 5.0 당량)의 2상 현탁액에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (1.69 g, 1.46 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1→100% EtOAc/석유 에테르에 이어서 20→50% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (4.5 g, 58% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-(4-아미노-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피라미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성
순수한 TFA (32.5 mL, 438.97 mmol, 50.0 당량)에 실온에서 tert-부틸 6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (4.5 g, 8.78 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 MeCN (8 mL)으로 연화처리한 다음, 10분에 걸쳐 MTBE (350 mL)에 점적하였다. 상청액을 제거한 다음, 침전물을 N2 하에 여과에 의해 수집하여 5-(4-아미노-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (5.72 g, 100% 초과의 수율)을 담분홍색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C22H20N8O 계산치: 413.18; 실측치 413.2.
단량체 D. 2-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-7-올 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00326
단계 1: tert-부틸 2-(4-아미노-1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-7-메톡시-1H-인돌-1-카르복실레이트의 합성
DME 및 H2O 중 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (1.0 당량) 및 (1-(tert-부톡시카르보닐)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)보론산 (3.0 당량)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.1 당량) 및 탄산나트륨 (6.0 당량)을 첨가하였다. LCMS 및 TLC 분석에 의해 결정된 바와 같이, 반응물을 완결될 때까지 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 H2O 및 EtOAc로 켄칭하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 후에 단리시켰다.
단계 2: tert-부틸 2-(4-아미노-1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-7-히드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트의 합성
-10℃에서 DCM 중 tert-부틸 2-(4-아미노-1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-7-메톡시-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 BBr3 (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 LCMS에 의해 결정된 바와 같이 출발 물질이 소모될 때까지 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, 분리 깔때기로 옮기고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 후에 단리시켰다.
단계 3: 2-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-7-올의 합성
0℃에서 DCM 중 tert-부틸 2-(4-아미노-1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-7-히드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 TFA를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 교반하고, 실온으로 가온하였다. LCMS에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완결되면, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN으로 연화처리한 다음, 10분에 걸쳐 MTBE에 점적하였다. 상청액을 제거하고, 침전물을 N2 하에 여과에 의해 수집하여 2-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-7-올을 수득하였다.
단량체 E. 5-(4-아미노-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00327
단계 1: tert-부틸 4-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMA (30 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (3 g, 11.49 mmol, 1.0 당량)의 용액에 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.36 g, 12.07 mmol, 1.05 당량) 및 K2CO3 (4.77 g, 34.48 mmol, 3.0 당량)을 첨가한 다음, 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 K2CO3을 제거하고, 여과물을 H2O (200 mL)에 부었다. 이어서, 침전된 고체를 여과하여 tert-부틸 4-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 57% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C16H23IN6O2 계산치: 459.10; 실측치 459.1.
단계 2: tert-부틸 4-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DME (60 mL) 및 H2O (30 mL) 중 tert-부틸 4-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 6.55 mmol, 1.0 당량) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (2.04 g, 7.86 mmol, 1.2 당량) 및 Na2CO3 (3.47 g, 32.73 mmol, 5.0 당량)의 2상 현탁액에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (756.43 mg, 654.60 μmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 2개의 배치를 합하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (500 mL)와 H2O (500 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.5 g, 74% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C23H28N8O3 계산치: 465.24; 실측치 465.2.
단계 3: 5-(4-아미노-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성
TFA (25 mL) 중 tert-부틸 4-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 5.38 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 TFA를 제거하였다. 잔류물을 MTBE (400 mL) 및 침전된 고체에 첨가하고, 이어서 이를 여과하여 5-(4-아미노-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (2.7 g, 100% 초과의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C18H20N8O 계산치: 365.18; 실측치 365.1.
단량체 F. 2-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-5-올 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00328
단계 1: tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트의 합성
디옥산 (10.5 mL) 및 H2O (3.5 mL) 중 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (1.0 g, 2.31 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N2 하에 실온에서 (1-(tert-부톡시카르보닐)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1H-인돌-2-일)보론산 (1.54 g, 2.78 mmol, 1.2 당량), K3PO4 (1.47 g, 6.94 mmol, 3.0 당량), Pd2(dba)3 (211.84 mg, 231.34 μmol, 0.1 당량), 및 SPhos (189.95 mg, 462.69 μmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 마이크로웨이브 내에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 이를 9개의 추가의 배치 동안 반복하였다. 10개의 배치를 합하고, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (60 mL)와 H2O (80 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (1→75% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (10 g, 60% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트의 합성
THF (100 mL) 중 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (10 g, 18.12 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 N2 하에 실온에서 1 부분으로 TBAF·3H2O (1 M, 54.37 mL, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, H2O (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1→67% EtOAc/ 석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (7 g, 87% 수율)를 담분홍색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-[4-아미노-1-(4-아미노부틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-1H-인돌-5-올의 합성
TFA (50.0 mL, 675.26 mmol, 38.9 당량)에 실온에서 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (7.6 g, 17.37 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 MeCN (20 mL)으로 연화처리한 다음, 10분 동안 MTBE (300 mL)에 적가하였다. 상청액을 제거한 다음, 침전물을 N2 하에 여과에 의해 수집하여 2-[4-아미노-1-(4-아미노부틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-1H-인돌-5-올 (7.79 g, 91% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C17H19N7O 계산치: 338.17; 실측치 338.2.
단량체 G. 5-(4-아미노-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00329
단계 1: tert-부틸 3-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
0℃로 냉각시킨 THF (80 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (4 g, 15.32 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (3.01 g, 16.09 mmol, 1.05 당량) 및 PPh3 (6.03 g, 22.99 mmol, 1.5 당량)의 용액에 DIAD (4.47 mL, 22.99 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (200 mL)에 부은 다음, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트 (4.2 g, 64% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H19IN6O2 계산치: 431.07; 실측치 431.0.
단계 2: tert-부틸 3-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
DME (100 mL) 및 H2O (50 mL) 중 tert-부틸 3-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (4 g, 9.30 mmol, 1.0 당량), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (2.90 g, 11.16 mmol, 1.2 당량) 및 Na2CO3 (4.93 g, 46.49 mmol, 5.0 당량)의 2상 현탁액에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (1.07 g, 929.71 μmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0→20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (3.5 g, 80% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C21H24N8O3 계산치: 437.20; 실측치 437.2.
단계 3: 5-(4-아미노-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 3-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (3.29 g, 6.87 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 TFA (7.50 mL, 101.30 mmol, 14.7 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeCN (6 mL) 중에 용해시킨 다음, MTBE (80 mL)에 부었다. 고체가 침전하였으며, 이를 여과하고, 고체 케이크를 감압 하에 건조시켜 5-[4-아미노-1-(아제티딘-3-일메틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-1,3-벤족사졸-2-아민 (4.34 g, 100% 초과의 수율, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C16H16N8O 계산치: 337.15; 실측치 337.1.
단량체 H. 5-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]-옥사졸-2-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00330
이 단량체를 문헌 [Nature 2015, 534, 272-276] (이는 그 전문이 참조로 포함됨)에 약술된 절차에 따라 합성하였다.
단량체 I. 5-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00331
단계 1: tert-부틸 3-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMA (40 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (4.5 g, 17.24 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 3-(브로모메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.78 g, 18.10 mmol, 1.05 당량) 및 K2CO3 (7.15 g, 51.72 mmol, 3.0 당량)의 현탁액을 85℃로 가열하였다. 반응물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, H2O (80 mL)를 반응물에 첨가하고, 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 고체 케이크를 H2O (2 x 40 mL)로 세척한 다음, 감압 하에 건조시켜 tert-부틸 3-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6 g, 78% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H21IN6O2 계산치: 445.08; 실측치 445.1.
단계 2: tert-부틸 3-[[4-아미노-3-(2-아미노-1,3-벤족사졸-5-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DME (120 mL) 및 H2O (60 mL) 중 tert-부틸 3-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4 g, 9.00 mmol, 1.0 당량), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (2.81 g, 10.80 mmol, 1.2 당량) 및 Na2CO3 (4.77 g, 45.02 mmol, 5.0 당량)의 2상 현탁액에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (1.04 g, 900.35 μmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0→20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 64% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C22H26N8O3 계산치: 451.21, 실측치 451.2.
단계 3: 5-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성
DCM (40 mL) 중 tert-부틸 3-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 6.66 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA (20 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeCN (4 mL) 중에 용해시킨 다음, MTBE (100 mL)에 붓고, 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 케이크를 감압 하에 건조시켜 5-(4-아미노-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (4.00 g, 100% 초과의 수율, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C17H18N8O 계산치: 351.17; 실측치 351.2.
단량체 J. 1-(4-아미노부틸)-3-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00332
단계 1: tert-부틸 2-(4-아미노-1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-7-메톡시-1H-인돌-1-카르복실레이트의 합성
DME 및 H2O 중 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (1.0 당량) 및 (1-(tert-부톡시카르보닐)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)보론산 (3.0 당량)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.1 당량) 및 탄산나트륨 (6.0 당량)을 첨가하였다. LCMS 및 TLC 분석에 의해 결정된 바와 같이, 반응물을 완결될 때까지 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 H2O 및 EtOAc로 켄칭하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 후에 단리시켰다.
단계 2: 1-(4-아미노부틸)-3-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
0℃에서 DCM 중 tert-부틸 2-(4-아미노-1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-7-히드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 TFA를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 교반하고, 실온으로 가온하였다. LCMS에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완결되면, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN으로 연화처리한 다음, 10분에 걸쳐 MTBE에 점적하였다. 상청액을 제거하고, 침전물을 N2 하에 여과에 의해 수집하여 1-(4-아미노부틸)-3-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.
단량체 K. 1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리플루오로아세트산 염의 합성
Figure pct00333
단계 1: tert-부틸 (4-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트의 합성
0℃에서 MeOH (14 mL) 중 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (300 mg, 694 μmol, 1.0 당량)의 혼합물에 아연 분진 (226 mg, 3.46 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 포화 수성 NH4Cl (14 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (40 mL) 및 H2O (10 mL)에 의해 켄칭하고, 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물 (210 mg, 99% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H22N6O2 계산치: 307.19; 실측치 307.1.
단계 2: 1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
0℃에서 DCM (3.5 mL) 중 tert-부틸 (4-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (210 mg, 691 μmol)의 용액에 TFA (3.5 mL)를 적가하였다. 3시간 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 감압 하에 농축시켜 생성물 (220 mg, 99% 수율)의 트리플루오로아세테이트 염을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H14N6 계산치: 207.13; 실측치 207.1.
단량체 L. 1-[4-(피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-9-(퀴놀린-3-일)-1H,2H-벤조[h]1,6-나프티리딘-2-온
Figure pct00334
이 단량체의 제조는 이전에 문헌에 보고된 바 있다. 하기 문헌을 참조한다: i) Liu, Qingsong; Chang, Jae Won; Wang, Jinhua; Kang, Seong A.; Thoreen, Carson C.; Markhard, Andrew; Hur, Wooyoung; Zhang, Jianming; Sim, Taebo; Sabatini, David M.; et al. From Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(19), 7146-7155. ii) Gray, Nathanael; Chang, Jae Won; Zhang, Jianming; Thoreen, Carson C.; Kang, Seong Woo Anthony; Sabatini, David M.; Liu, Qingsong From PCT Int. Appl. (2010), WO 2010044885A2 (이들은 그 전문이 참조로 포함됨).
단량체 M. 5-(1-(4-아미노부틸)-4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00335
단계 1: 3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
DMF (170.0 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (10.5 g, 40.23 mmol, 1.0 당량)의 현탁액을 Cs2CO3 (19.7 g, 60.34 mmol, 1.5 당량) 및 [클로로(디페닐)메틸]벤젠 (13.5 g, 48.27 mmol, 1.2 당량)으로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (1200 mL)에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0→60% EtOAc/ 석유 에테르)에 의해 정제하여 3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (15.40 g, 73.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-아이오도-N,N-디메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
DMF (150 mL) 중 NaH (2.98 g, 74.50 mmol, 60 wt%, 2.5 당량)의 현탁액에 0℃에서 DMF (50 mL) 중 3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (15.0 g, 29.80 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 0℃에서 아이오도메탄 (16.92 g, 119.20 mmol, 7.42 mL, 4.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 H2O (1400 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (1%→25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 2회 정제하여 3-아이오도-N,N-디메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (9.0 g, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-아이오도-N,N-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
DCM (100.0 mL) 중 TFA (19.1 mL, 258.1 mmol, 15.0 당량)의 냉각된 용액에 4℃에서 3-아이오도-N,N-디메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (9.10 g, 17.12 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O (100 mL)에 붓고, 수성 상을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 이어서, 용액이 pH 8이 될 때까지 이 수성 상에 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-아이오도-N,N-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (3.40 g, 68.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 (4-(4-(디메틸아미노)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트의 합성
DMF (20 mL) 중 3-아이오도-N,N-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (1.7 g, 5.88 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 4℃에서 NaH (247 mg, 6.17 mmol, 60 wt%, 1.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 4℃에서 DMF (10 mL) 중 tert-부틸 N-(4-브로모부틸)카르바메이트 (2.22 g, 8.82 mmol, 1.81 mL, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 4℃에서 H2O (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0→75% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸(4-(4-(디메틸아미노)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (2.0 g, 56% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 (4-(3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트의 합성
DME (80.0 mL) 및 H2O (40.0 mL) 중 tert-부틸 (4-(4-(디메틸아미노)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (4.0 g, 8.69 mmol, 1.0 당량), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (3.4 g, 13.03 mmol, 1.5 당량) 및 Na2CO3 (4.6 g, 43.45 mmol, 5.0 당량)의 2상 현탁액에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (1.0 g, 868.98 μmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (300 mL)와 H2O (600 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2 x 60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산에 이어서 20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (4-(3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피라미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (3.2 g, 78.9% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 5-(1-(4-아미노부틸)-4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성
TFA (20.82 mL, 281.27 mmol, 36.5 당량)에 실온에서 tert-부틸 (4-(3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (3.6 g, 7.72 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였으며, 그 시점에 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 MeCN (8 mL) 및 MTBE (60 mL)로 10분 동안 연화처리하였다. 상청액을 제거한 다음, 침전물을 N2 하에 여과에 의해 수집하여 5-(1-(4-아미노부틸)-4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (4.0 g, 조 물질, TFA)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1M NaOH (107.2 mL, 14.7 당량)에 실온에서 5-(1-(4-아미노부틸)-4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (3.5 g, 조 물질, TFA)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 수성 상을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. TFA (539.37 μL, 7.28 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, MeCN (10 mL)을 첨가하고, 이어서 MTBE (150 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 5-(1-(4-아미노부틸)-4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (1.3 g, 36.6% 수율, TFA)을 담갈색 생성물로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C18H22N8O 계산치: 367.19; 실측치 367.1.
단량체 N. 6-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조-[d]이속사졸-3-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00336
단계 1: tert-부틸 (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]이속사졸-3-일)카르바메이트의 합성
디옥산 중 tert-부틸 (6-브로모벤조[d]이속사졸-3-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (0.1 당량), 탄산나트륨 (6.0 당량), 및 비스(피나콜레이토)디보론 (3.0 당량)을 첨가하였다. LCMS 및 TLC 분석에 의해 결정된 바와 같이, 반응 혼합물을 완결 때까지 교반하고 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후 단리시켰다.
단계 2: tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조[d]이속사졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트의 합성
DME 및 H2O 중 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (1.0 당량) 및 tert-부틸 (6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]이속사졸-3-일)카르바메이트 (3.0 당량)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.1 당량) 및 탄산나트륨 (6.0 당량)을 첨가하였다. LCMS 및 TLC 분석에 의해 결정된 바와 같이, 반응물을 완결될 때까지 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 H2O 및 EtOAc로 켄칭하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 후에 단리시켰다.
단계 3: 6-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조-[d]이속사졸-3-아민의 합성
0℃에서 DCM 중 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조[d]이속사졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 TFA를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 교반하고, 실온으로 가온하였다. LCMS에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완결되면, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN으로 연화처리한 다음, MTBE에 10분에 걸쳐 적가하였다. 상청액을 제거하고, 침전물을 N2 하에 여과에 의해 수집하여 6-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조-[d]이속사졸-3-아민을 수득하였다.
단량체 O. 4-(5-(4-모르폴리노-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-1H-인돌-1-일)부탄-1-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00337
이 단량체의 합성을 WAY-600 (CAS# 1062159-35-6)의 tert-부틸 (4-브로모부틸)카르바메이트에 의한 알킬화에 의해 염기성 조건 하에 진행한 다음, 이어서 TFA를 사용하여 Boc-탈보호시켜 TFA 염을 수득하였다.
WAY-600의 제조에 대한 참고문헌: [Discovery of Potent and Selective Inhibitors of the Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Kinase: Nowak, P.; Cole, D.C.; Brooijmans, N.; Bursavich, M.G.; Curran, K.J.; Ellingboe, J.W.; Gibbons, J.J.; Hollander, I.; Hu, Y.; Kaplan, J.; Malwitz, D.J.; Toral-Barza, L.; Verheijen, J.C.; Zask, A.; Zhang, W.-G.; Yu, K. 2009; Journal of Medicinal Chemistry Volume 52, Issue 22, 7081-89] (이는 그 전문이 참조로 포함됨).
단량체 P. 2-(4-(8-(6-(아미노메틸)퀴놀린-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)페닐)-2-메틸프로판니트릴 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00338
이 단량체의 합성을 먼저 메틸 3-브로모퀴놀린-6-카르복실레이트로부터 출발하여 파트너 (3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)퀴놀린-6-일)-N-boc-메탄아민을 커플링하는 스즈끼 반응의 합성에 의해 진행하였다. 메틸 에스테르의 수소화알루미늄리튬에 의한 환원에 이은 프탈이미드와의 미츠노부 반응 및 히드라진 분해를 통해 벤질계 아민을 수득하였다. 벤질계 아민의 디-tert-부틸 디카르보네이트에 의한 보호에 이은 미야우라 보릴화 반응을 통해 (3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)퀴놀린-6-일)-N-boc-메탄아민을 수득하였다.
2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판니트릴과 6-브로모-4-클로로-3-니트로퀴놀린의 SNAr 반응을 통해 치환된 아미노-니트로-피리딘을 수득하였다. 수소 분위기 하의 니트로 기의 라니-Ni에 의한 환원에 이은 트리클로로메틸 클로로포르메이트에 의한 고리화를 통해 아릴-치환된 우레아를 수득하였다. 우레아의 유리 N-H를 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 수산화나트륨으로 매개하여 메틸 아이오다이드에 의해 치환한 다음, 이어서 (3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)퀴놀린-6-일)-N-boc-메탄아민의 스즈키 커플링에 이은 TFA를 사용한 Boc-탈보호를 통해 TFA 염을 수득하였다.
2-[4-(8-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴의 제조에 대한 참고문헌: [Vannucchi, A.M.; Bogani, C.; Bartalucci, N. 2016. JAK PI3K/mTOR combination therapy. US9358229. Novartis Pharma AG, Incyte Corporation] (이는 그 전문이 참조로 포함됨).
단량체 Q. 8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-[4-(피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
Figure pct00339
이 단량체는 BGT226 (CAS# 1245537-68-1)으로 공지된 상업적으로 입수가능한 화학 물질이었다. 이 출원이 준비된 시점에, 이는 유리 아민으로서 여러 판매업체로부터의 구매에 이용가능하였다.
단량체 R. 3-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4,5-디히드로티아졸-2-일)벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00340
단계 1: tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(3-((4,5-디히드로티아졸-2-일)카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트의 합성
디옥산 (19.1 mL), EtOH (3.8 mL) 및 H2O (2.3 mL) 중 (3-((4,5-디히드로티아졸-2-일)카르바모일)페닐)보론산 (500 mg, 1.15 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (575 mg, 2.30 mmol, 2.0 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (265 mg, 230 μmol, 0.2 당량) 및 탄산나트륨 (730 mg, 6.89 mmol, 6.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 투명한 황색 용액이 형성될 때까지 초음파처리하고, 이를 후속적으로 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaCl (30 mL)로 희석하고, 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 상을 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0→15% MeOH/DCM) 후에 황색 고체 (324 mg, 53% 수율)로서 단리시켰다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C24H30N8O3S 계산치: 511.22; 실측치 511.2.
단계 2: 3-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4,5-디히드로티아졸-2-일)벤즈아미드의 합성
0℃에서 DCM (4.1 mL) 중 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(3-((4,5-디히드로티아졸-2-일)카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (324 mg, 614 μmol)의 용액에 TFA (1.5 mL)를 적가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 감압 하에 농축시켜 생성물의 트리플루오로아세테이트 염을 황색 고체 (320 mg, 99%)로서 수득하였다. 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H22N8OS 계산치: 411.16; 실측치 411.1
단량체 S. 2-(5-(4-모르폴리노-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-1H-인돌-3-일)에탄-1-아민.
Figure pct00341
이 단량체의 합성은 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-카르브알데히드와 3-((4-히드라지닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘 히드로클로라이드의 축합에 의해 진행하였다. 생성물과 모르폴린의 반응에 이은 보론산 에스테르와의 스즈끼 반응을 통해 Boc-보호된 아민을 수득하였다. TFA를 사용한 최종 탈보호를 통해 단량체를 수득하였다. 이 합성 경로는 하기 문헌에서 매우 관련된 구조에 대한 보고된 제조법에 면밀히 따른다: i) [Nowak, Pawel; Cole, Derek C.; Brooijmans, Natasja; Curran, Kevin J.; Ellingboe, John W.; Gibbons, James J.; Hollander, Irwin; Hu, Yong Bo; Kaplan, Joshua; Malwitz, David J.; et al. From Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(22), 7081-7089]. ii) [Zask, Arie; Nowak, Pawel Wojciech; Verheijen, Jeroen; Curran, Kevin J.; Kaplan, Joshua; Malwitz, David; Bursavich, Matthew Gregory; Cole, Derek Cecil; Ayral-Kaloustian, Semiramis; Yu, Ker; et al. From PCT Int. Appl. (2008), WO 2008115974 A2 20080925] (이들은 그 전문이 참조로 포함됨).
단량체 T. 1-(4-아미노부틸)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00342
0℃에서 DCM (5.7 mL) 중 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)카르바메이트 (496 mg, 1.14 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 TFA (1.5 mL)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였으며, 이 때 반응물을 감압 하에 농축시켜 황색 고체 (505 mg, 99% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H13IN6 계산치: 333.02; 실측치 332.9.
단량체 U. 5-(4-아미노-1-(4-(메틸아미노)부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00343
단계 1: tert-부틸 (4-히드록시부틸)(메틸)카르바메이트의 합성
실온에서 DCM (10 mL) 중 4-(메틸아미노)부탄-1-올 (0.5 g, 4.85 mmol, 104.2 mL, 1.0 당량)의 용액에 Boc2O (1.06 g, 4.85 mmol, 1.11 mL, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100/1에서 3/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-히드록시부틸)(메틸)카르바메이트 (0.9 g, 91.4% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (4-브로모부틸)(메틸)카르바메이트의 합성
실온에서 THF (20 mL) 중 tert-부틸 (4-히드록시부틸)(메틸)카르바메이트 (0.9 g, 4.43 mmol, 1.0 당량)의 용액에 PPh3 (2.21 g, 8.41 mmol, 1.9 당량) 및 CBr4 (2.79 g, 8.41 mmol, 1.9 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 4/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-브로모부틸)(메틸)카르바메이트 (1.1 g, 93.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (4-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)(메틸)카르바메이트의 합성
4℃에서 DMF (10 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.9 g, 3.45 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 NaH (137.92 mg, 3.45 mmol, 60 wt%, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 30분 동안 교반한 다음, DMF (3 mL) 중 tert-부틸 (4-브로모부틸)(메틸)카르바메이트 (1.01 g, 3.79 mmol, 25.92 mL, 1.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 H2O (100 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 0/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)(메틸)카르바메이트 (1.2 g, 78% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H23IN6O2 계산치: 447.10; 실측치 447.1.
단계 4: tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)(메틸)카르바메이트의 합성
실온에서 DME (20 mL) 및 H2O (10 mL) 중 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)(메틸)카르바메이트 (1.2 g, 2.69 mmol, 1.0 당량), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (1.19 g, 3.23 mmol, 1.2 당량) 및 Na2CO3 (1.42 g, 13.44 mmol, 5.0 당량)의 2상 현탁액에 N2 하에 Pd(PPh3)4 (310.71 mg, 268.89 μmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (20 mL)와 H2O (15 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 4/1 EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-(4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)(메틸)카르바메이트 (0.78 g, 62.5% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 5-(4-아미노-1-(4-(메틸아미노)부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성
실온에서 TFA (5 mL) 중 tert-부틸(4-(4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)(메틸)카르바메이트 (0.78 g, 1.72 mmol, 1.0 당량)의 용액을 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 유성 잔류물을 MeCN (1 mL)으로 연화처리한 다음, MTBE (100 mL)에 첨가하였다. 상청액을 제거한 다음, 침전물을 N2 하에 여과에 의해 수집하여 5-(4-아미노-1-(4-(메틸아미노)부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 비스-트리플루오로술포네이트 (0.959 g, 93% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C17H20N8O 계산치: 353.18; 실측치 353.1.
단량체 V. 1-(4-(4-(5-(아미노메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온.
Figure pct00344
단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(2-클로로피리미딘-5-일)메틸] 카르바메이트의 합성
DMF (80 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐카르바메이트 (7.33 g, 33.74 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (1.62 g, 40.49 mmol, 60 wt%, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 5-(브로모메틸)-2-클로로-피리미딘 (7 g, 33.74 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 포화 NH4Cl (300 mL)에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 80 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20:1에서 1:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(2-클로로 피리미딘-5-일)메틸]카르바메이트 (7.0 g, 60.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H22ClN3O4 계산치: 344.14; 실측치 344.2.
단계 2: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[[2-[4-[4-[8-(6-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일]피리미딘-5-일]메틸]카르바메이트의 합성
MeCN (7 mL) 중 8-(6-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-1-[4-피페라진-1-일-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (0.4 g, 748.32 μmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(2-클로로피리미딘-5-일)메틸]카르바메이트 (514.55 mg, 1.50 mmol, 2.0 당량) 및 K2CO3 (413.69 mg, 2.99 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 세척에 의해 MTBE (5 mL)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[[2-[4-[4-[8-(6-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일]피리미딘-5-일]메틸]카르바메이트 (0.57 g, 90.5% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C43H46F3N9O6 계산치: 842.36; 실측치 842.7
단계 3: 1-[4-[4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-8-(6-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
TFA (10 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[[2-[4-[4-[8-(6-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일]피리미딘-5-일]메틸]카르바메이트 (0.95 g, 1.13 mmol, 1 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 용액을 MTBE (150 mL)에 적가하였다. 침전물을 수집하여 1-[4-[4-[5-(아미노메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-8-(6-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 트리플루오로메탄술포네이트 (0.778 g, 84.8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C33H30F3N9O2 계산치: 642.26; 실측치 642.4
단량체 W. 1-(4-아미노부틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00345
단계 1: tert-부틸 N-[4-[4-아미노-3-(1H-인돌-5-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부틸]카르바메이트의 합성
디글림 (160 mL) 및 H2O (80 mL) 중 tert-부틸 N-[4-(4-아미노-3-아이오도-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸]카르바메이트 (8 g, 18.51 mmol, 1 당량), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.42 g, 22.21 mmol, 1.2 당량) 및 Na2CO3 (9.81 g, 92.54 mmol, 5 당량)의 2상 현탁액에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (2.14 g, 1.85 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 EtOAc (500 mL)와 H2O (500 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 0/1 석유 에테르/EtOAc에 이어서 4/1 EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[4-[4-아미노-3-(1H-인돌-5-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부틸]카르바메이트 (6.6 g, 84.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C22H27N7O2 계산치: 422.22; 실측치 423.3.
단계 2: 1-(4-아미노부틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
tert-부틸 N-[4-[4-아미노-3-(1H-인돌-5-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부틸]카르바메이트 (6.6 g, 15.66 mmol, 1 당량)에 TFA (66 mL)를 첨가하고, 이어서 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 TFA를 제거한 다음, MTBE (400 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 현탁액을 15분 동안 교반하였으며, 그 시점에 황색 고체를 여과하고, 고체 케이크를 감압 하에 건조시켜 1-(4-아미노부틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (10.2 g, 97.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C16H18N8 계산치: 323.17; 실측치 323.1.
단량체 X. 2-(4-아미노-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-5-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
Figure pct00346
단계 1: tert-부틸 6-((4-아미노-3-(5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
디옥산 (10.5 mL) 및 H2O (3.5 mL) 중 tert-부틸 6-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1 g, 1.97 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N2 하에 실온에서 (1-(tert-부톡시카르보닐)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1H-인돌-2-일)보론산 (1.16 g, 2.96 mmol, 1.5 당량), K3PO4 (1.26 g, 5.92 mmol, 3.0 당량), Pd2(dba)3 (180.85 mg, 197.50 μmol, 0.1 당량), 및 SPhos (162.16 mg, 394.99 μmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 150℃에서 마이크로웨이브 하에 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 6개의 개별 배치를 합하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (3 x 80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100/1에서 1/4 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-((4-아미노-3-(5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (6.17 g, 82.9% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 6-((4-아미노-3-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
THF (100 mL) 중 tert-부틸 6-((4-아미노-3-(5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1H- 인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (6.17 g, 9.86 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 1 부분으로 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (1 M, 10.84 mL, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O (100 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 80 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (2 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/1에서 0/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-((4-아미노-3-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (4 g, 79.3% 수율)를 담분홍색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C28H29N7O3 계산치: 512.24; 실측치 512.3.
단계 3: 2-(4-아미노-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-5-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
MeOH (50 mL) 중 tert-부틸 6-((4-아미노-3-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (4.5 g, 8.80 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 MeOH 중 HCl (4 M, 50 mL, 22.7 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물에 EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 생성된 침전물을 N2 하에 여과에 의해 수집하여 2-(4-아미노-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-5-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (4.1 g, 85.0% 수율, 3HCl)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C23H21N7O 계산치: 412.19; 실측치 412.1.
단량체 Y. 3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
Figure pct00347
단계 1: tert-부틸 6-(브로모메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)- 카르복실레이트의 합성
THF (200 mL) 중 NBS (34.07 g, 191.39 mmol, 4 당량)의 용액을 THF (200 mL) 중 tert-부틸 6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (12.6 g, 47.85 mmol, 1.0 당량) 및 트리페닐포스핀 (37.65 g, 143.55 mmol, 3.0 당량)의 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 H2O (200 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100/1에서 10/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(브로모메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (8.56 g, 54.8% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 6-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
DMF (110 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (9.5 g, 36.40 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 0℃에서 NaH (1.46 g, 36.40 mmol, 60 wt%, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였으며, 그 시점에 DMF (40 mL) 중 tert-부틸 6-(브로모메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (12.47 g, 38.22 mmol, 1.05 당량)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O (1000 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 tert-부틸 6-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (17.8 g, 76.3% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C20H23IN6O2 계산치: 507.10; 실측치 507.1.
단계 3: tert-부틸 6-((4-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
디글림 (100 mL) 및 H2O (50 mL) 중 tert-부틸 6-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (6.5 g, 10.14 mmol, 1.0 당량), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.97 g, 12.16 mmol, 1.2 당량) 및 Na2CO3 (5.37 g, 50.68 mmol, 5.0 당량)의 2상 현탁액에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (1.17 g, 1.01 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0/1에서 1/4 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-((4-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피라미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (3.77 g, 72.1% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C27H28N8O2 계산치: 497.24; 실측치 497.3.
단계 4: 3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소 퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
tert-부틸 6-((4-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (3.77 g, 7.59 mmol, 1.0 당량)를 실온에서 TFA (85.36 mL, 1.15 mol, 151.8 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 감압 하에 농축시키고, 유성 잔류물을 MeCN (3 mL)으로 연화처리한 다음, 5분에 걸쳐 MTBE (200 mL)에 점적하였다. 상청액을 제거한 다음, 침전물을 N2 하에 여과에 의해 수집하여 생성물을 수득하였으며, 이를 MeCN (20 mL) 중에 용해시키고, 최종적으로 감압 하에 농축시켜 3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (4.84 g, 85.0% 수율, 3TFA)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C22H20N8 계산치: 397.19; 실측치 397.2.
단량체 Z. (4-((2-아미노에틸)술포닐)-3-플루오로-2-메틸페닐)(7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
Figure pct00348
단계 1: 메틸 3,4-디플루오로-2-메틸벤조에이트의 합성
DMF (20 mL) 중 3,4-디플루오로-2-메틸벤조산 (2 g, 11.62 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 K2CO3 (4.82g, 34.86 mmol, 3.0 당량) 및 아이오도메탄 (3.26 mL, 52.29 mmol, 4.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. DMF (20 mL) 중 메틸 3,4-디플루오로-2-메틸벤조에이트의 용액을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 메틸 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-3-플루오로-2-메틸벤조에이트의 합성
DMF (20 mL) 중 메틸 3,4-디플루오로-2-메틸벤조에이트 (2.16 g, 11.28 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 tert-부틸 (2-메르캅토에틸)카르바메이트 (2.0 g, 11.28 mmol, 1 당량) 및 K2CO3 (3.12 g, 22.56 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 혼합물을 H2O (50 mL)에 첨가하였다. 이어서, 수용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 3/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-3-플루오로-2-메틸벤조에이트 (3 g, 76.0% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술포닐)-3-플루오로-2-메틸벤조에이트의 합성
아세톤 (30 mL) 중 메틸 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-3-플루오로-2-메틸벤조에이트 (3.3 g, 9.61 mmol, 1.0 당량), NaOH (2 M, 4.80 mL, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (2.42 g, 28.83 mmol, 3.0 당량)의 용액에 칼륨 퍼옥시모노술페이트 (12.35 g, 20.08 mmol, 2.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 1N HCl을 첨가하여 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 3/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술포닐)-3-플루오로-2-메틸벤조에이트 (2.1 g, 58.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M-56 + H] C16H22FNO6S 계산치: 320.12; 실측치 320.1
단계 4: 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술포닐)-3-플루오로- 2-메틸벤조산의 합성
THF (20 mL), MeOH (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 메틸 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술포닐)-3-플루오로-2-메틸벤조에이트 (2.1 g, 5.59 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O (704.16 mg, 16.78 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF 및 MeOH를 제거하였다. 수성 상을 0.5N HCl로 중화시킨 다음, EtOAc (5 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술포닐)-3-플루오로-2-메틸벤조산 (2.01 g, 97.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M-100 + H] C15H20FNO6S 계산치: 262.11; 실측치 262.1.
단계 5: (4-(tert-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-일)보론산의 합성
-60℃에서 THF (80 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (4 g, 12.19 mmol, 1.0 당량)의 용액에 B(OiPr)3 (4.58 g, 24.38 mmol, 5.60 mL, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 n-헥산 중 n-BuLi (2.5 M, 12.19 mL, 2.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 -65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (12.25 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (4-(tert-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-일)보론산 (3.5 g, 조 물질)을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M-100 + H] C14H20BNO5 계산치: 194.15; 실측치 194.2.
단계 6: tert-부틸 7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트의 합성
H2O (20 mL) 및 디옥산 (60 mL) 중 (4-(tert-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀- 7-일)보론산 (4.2 g, 14.33 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 5-브로모피리딘-2-아민 (2.48 g, 14.33 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)Cl2·DCM (1.17 g, 1.43 mmol, 0.1 당량) 및 Et3N (4.35 g, 42.99 mmol, 5.98 mL, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 H2O (15 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 1/8 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (3.3 g, 65.0% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H23N3O3 계산치: 342.18; 실측치 342.2.
단계 7: 5-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-일)피리딘-2-아민의 합성
THF (40 mL) 중 tert-부틸 7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (3.3 g, 9.67 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 EtOAc 중 HCl (4 M, 100 mL, 41.38 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (3 x 15 mL)로 세척한 다음, 감압 하에 건조시켜 5-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-일)피리딘-2-아민 (3 g, 95.1% 수율, 2HCl)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: tert-부틸 (2-((4-(7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-2-플루오로-3-메틸페닐)술포닐)에틸)카르바메이트의 합성
DMF (10 mL) 중 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술포닐)-3-플루오로-2-메틸벤조산 (690.08 mg, 1.91 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HATU (1.09 g, 2.86 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (1.66 mL, 9.55 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 5-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-일)피리딘-2-아민 (0.6 g, 1.91 mmol, 1.0 당량, 2HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 H2O (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 10/1 EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-((4-(7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-2-플루오로-3-메틸페닐)술포닐)에틸)카르바메이트 (0.538 g, 47.4% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C29H33FN4O6S 계산치: 585.22; 실측치 585.3.
단계 9: (4-((2-아미노에틸)술포닐)-3-플루오로-2-메틸페닐)(7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
TFA (10.35 mL, 139.74 mmol, 151.85 당량) 중 tert-부틸 (2-((4-(7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-2-플루오로-3-메틸페닐)술포닐)에틸)카르바메이트 (0.538 g, 920.20 μmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 MeCN (1 mL)으로 연화처리한 다음, 10분 동안 MTBE (30 mL)에 점적하였다. 상청액을 제거한 다음, 침전물을 N2 하에 여과에 의해 수집하여 (4-((2-아미노에틸)술포닐)-3-플루오로-2-메틸페닐)(7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.50 g, 87.4% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C24H25FN4O4S 계산치: 485.17; 실측치 485.1.
단량체 AA. 5-(4-아미노-1-(6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00349
단계 1: 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
DMF (60 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (5 g, 19.16 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 0℃에서 NaH (804.53 mg, 20.11 mmol, 60 wt%, 1.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 0℃에서 4,6-디클로로피리미딘 (3.42 g, 22.99 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 H2O (600 mL)에 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 여과하여 생성물 (7.1 g, 99.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H5ClIN7 계산치: 373.94; 실측치 373.9.
단계 2: tert-부틸 4-(6-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
DMF (50 mL) 중 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (5 g, 13.39 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.99 g, 16.06 mmol, 1.2 당량)의 용액에 K2CO3 (3.70 g, 26.77 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 H2O (500 mL)에 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 여과하여 생성물 (6.2 g, 88.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C18H22IN9O2 계산치: 524.09; 실측치 524.2.
단계 3: tert-부틸 4-(6-(4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
H2O (100 mL) 및 DME (200 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (3.08 g, 11.85 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 4-(6-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.2 g, 11.85 mmol, 1.0 당량) 및 Na2CO3 (6.28 g, 59.24 mmol, 5.0 당량)의 2상 현탁액에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (1.37 g, 1.18 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 여과하여 고체 케이크를 수득하였다. 고체를 디옥산 (20 mL)에 첨가하고, 110℃에서 60분 동안 교반한 다음, 여과하여 생성물 (3.5 g, 55.8% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C25H27N11O3 계산치: 530.24; 실측치 530.3.
단계 4: 5-(4-아미노-1-(6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리플루오로아세트산 염의 합성
TFA (35 mL) 중 tert-부틸 4-(6-(4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.5 g, 6.61 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 MeCN (20 mL) 중에 용해시키고, MTBE (500 mL)에 적가하였다. 이어서, 생성된 고체를 여과하여 생성물 (5.5 g, 91.9% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C20H19N11O 계산치: 430.19; 실측치 430.1.
단량체 AB. 8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00350
단계 1: tert-부틸 2-(4-(4-(8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
DMF (5 mL) 중 8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-(피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온 (0.3 g, 561.24 μmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 2-클로로-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (151.38 mg, 561.24 μmol, 1.0 당량)의 혼합물에 K2CO3 (193.92 mg, 1.40 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 H2O (20 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (30/1에서 15/1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (0.30 g, 69.6% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C40H40F3N9O4 계산치: 768.33; 실측치 768.5.
단계 2: 8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온의 합성
TFA (8 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(4-(8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.8 g, 1.04 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MeCN (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 용액을 MTBE (150 mL)에 적가하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 감압 하에 건조시켜 생성물 (600 mg, 70.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H32F3N9O2 계산치: 668.27; 실측치 668.3.
단량체 AC. 5-(4-아미노-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00351
단계 1: tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DCM (40 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (4 g, 19.87 mmol, 1.0 당량) 및 Et3N (3.87 mL, 27.82 mmol, 1.4 당량)의 용액에 0℃에서 MsCl (2.15 mL, 27.82 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O (50 mL)를 첨가하고, 수성 상을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물 (5.62 g, 101% 조 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (100 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (5 g, 19.16 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.62 g, 20.11 mmol, 1.05 당량)의 현탁액에 K2CO3 (5.29 g, 38.31 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 H2O (400 mL)에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 생성물 (5.0 g, 58.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H21IN6O2 계산치: 445.09; 실측치 445.1.
단계 3: tert-부틸 4-(4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
H2O (50 mL) 및 DME (100 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 11.25 mmol, 1.0 당량), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (3.51 g, 13.51 mmol, 1.2 당량) 및 Na2CO3 (5.96 g, 56.27 mmol, 5.0 당량)의 현탁액에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (1.30 g, 1.13 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배한 다음, 수성 층을 분리하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 연화처리하고, 여과하여 생성물 (3.6 g, 71.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C22H26N8O3 계산치: 451.22; 실측치 451.3.
단계 4: 5-(4-아미노-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리플루오로아세트산 염의 합성
TFA (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 3.11 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 조 고체를 MeCN (20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 MTBE (100 mL)에 적가하고, 생성된 고체를 여과하여 생성물 (1.6 g, 85.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C17H18N8O3 계산치: 351.17; 실측치 351.1.
단량체 AD. 1-(피페리딘-4-일)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00352
단계 1: tert-부틸 4-(4-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DME (20 mL) 및 H2O (10 mL) 중 5-(4,4,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (857.12 mg, 3.51 mmol, 1.2 당량), tert-부틸 4-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 2.93 mmol, 1.0 당량) 및 Na2CO3 (1.55 g, 14.63 mmol, 5.0 당량)의 현탁액에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (338.13 mg, 292.62 μmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc (50 mL)와 H2O (50 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 고체 케이크를 감압 하에 건조시켜 생성물 (1.0 g, 78.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(피페리딘-4-일)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리플루오로아세트산 염의 합성
TFA (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.45 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 MeCN (20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 MTBE (100 mL)에 적가하고, 생성된 고체를 여과하여 생성물 (1.19 g, 74.2% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C17H18N8 계산치: 335.18; 실측치 335.1.
단량체 AE. (4-((2-아미노에틸)술포닐)-2-메틸페닐)(7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논.
Figure pct00353
단계 1: 메틸 4-플루오로-2-메틸벤조에이트의 합성
DMF (900 mL) 중 4-플루오로-2-메틸벤조산 (86 g, 557.94 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (231.33 g, 1.67 mol, 3.0 당량) 및 아이오도메탄 (79.19 g, 557.94 mmol, 34.73 mL, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF (900 mL) 중 메틸 4-플루오로-2-메틸벤조에이트의 용액을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 메틸 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-2-메틸벤조에이트의 합성
DMF (900 mL) 중 메틸 4-플루오로-2-메틸벤조에이트 (93.8 g, 557.94 mmol, 1.0 당량)의 용액에 tert-부틸 (2-메르캅토에틸)카르바메이트 (98.91 g, 557.97 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (154.23 g, 1.12 mol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (1000 mL)에 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc (3 x 600 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색 오일 (144 g, 79% 수율)로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술포닐)-2-메틸벤조에이트의 합성
아세톤 (750 mL) 중 메틸 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)-2-메틸벤조에이트 (72 g, 221.25 mmol, 1.0 당량), NaOH (2 M, 110.6 mL, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (55.76 g, 663.75 mmol, 3.0 당량)의 용액을 함유하는 2개의 개별 배치에 칼륨 퍼옥시모노술페이트 (284.28 g, 462.41 mmol, 2.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 그 시점에 두 배치를 합한 다음, 혼합물을 1N HCl을 첨가하여 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc (3 x 1500 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (2 x 500 mL)로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (120 g, 76% 수율)로서 수득하였다.
단계 4: 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술포닐)-2-메틸벤조산의 합성
THF (200 mL), MeOH (100 mL) 및 H2O (100 mL) 중 메틸 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술포닐)-2-메틸벤조에이트 (35 g, 97.92 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O (12.33 g, 293.77 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF 및 MeOH를 제거하였다. 수성 상을 0.5N HCl로 중화시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시켰다. 고체 케이크를 H2O (3 x 20 mL)로 세척하여 목적 생성물을 백색 고체 (25 g, 74% 수율)로서 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 (2-((4-(7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-3-메틸페닐)술포닐)에틸)카르바메이트의 합성
DMF (120 mL) 중 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술포닐)-2-메틸벤조산 (9.7 g, 28.25 mmol, 1.0 당량) 및 5-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-일)피리딘-2-아민 (8.88 g, 28.25 mmol, 1.0 당량, 2HCl)의 용액에 HATU (16.11 g, 42.37 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (18.25 g, 141.24 mmol, 24.60 mL, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 H2O (1000 mL)에 부었다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc (100 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 고체 케이크를 감압 하에 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체 (14 g, 87% 수율)로서 수득하였다.
단계 6: (4-((2-아미노에틸)술포닐)-2-메틸페닐)(7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메타논의 합성
TFA (100 mL) 중 tert-부틸 (2-((4-(7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카르보닐)-3-메틸페닐)술포닐)에틸)카르바메이트 (19 g, 33.53 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN (30 mL)으로 연화처리한 다음, MTBE (600 mL)에 점적하고, 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 MeCN (30 mL) 중에 용해시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 담황색 고체 (24 g, TFA 염)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C24H26N4O4S 계산치: 467.18; 실측치 467.1.
단량체 AF. 5-(4-아미노-1-((5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민.
Figure pct00354
단계 1: (Z)-tert-부틸 3-((디메틸아미노)메틸렌)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (105 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (15 g, 75.28 mmol, 1.0 당량) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (11.00 mL, 82.81 mmol, 1.1 당량)의 용액을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc (30 mL) 중에 용해시키고, 염수 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체 (10.1 g, 53% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 2-(히드록시메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
EtOH (70 mL) 중 NaOEt (1.98 g, 29.10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (Z)-tert-부틸 3-((디메틸아미노)메틸렌)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (7.4 g, 29.10 mmol, 1.0 당량) 및 2-히드록시아세트이미드아미드 히드로클로라이드 (3.54 g, 32.01 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하였으며, 그 시점에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (40 mL)를 사용하여 분배하고, 포화 NaHCO3 (40 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (7.24 g, 94% 수율)로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 2-(브로모메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
DCM (140 mL) 중 tert-부틸 2-(히드록시메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (6.24 g, 23.52 mmol, 1.0 당량) 및 PPh3 (12.34 g, 47.04 mmol, 2.0 당량)의 용액에 CBr4 (14.82 g, 44.69 mmol, 1.9 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하고, H2O (20 mL), 수성 상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (14% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (3.6 g, 47% 수율)로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 2-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
DMF (15 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (1.59 g, 6.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (243.73 mg, 6.09 mmol, 60 wt%, 1.0 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸 2-(브로모메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (2.2 g, 6.70 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 H2O에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 목적 생성물을 갈색 고체 (2.5 g, 66% 수율)로서 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 2-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
디옥산 (70 mL) 및 H2O (35 mL) 중 tert-부틸 2-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (4.55 g, 8.95 mmol, 1.0 당량), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (2.79 g, 10.74 mmol, 1.2 당량) 및 Na2CO3 (4.74 g, 44.76 mmol, 5.0 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (1.03 g, 895.11 μmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 3시간 동안 가열하였으며, 그 시점에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃에서 H2O에 부었다. 침전물을 여과하고, 고체 케이크를 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 EtOAc (50 mL)로 세척하여 목적 생성물을 담황색 고체 (3.14 g, 68% 수율)로서 수득하였다.
단계 6: 5-(4-아미노-1-((5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성
TFA (20 mL) 중 tert-부틸 2-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (3.14 g, 6.10 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 첨가하여 MeCN (7 mL) 중에 용해시키고, MTBE (700 mL)에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 목적 생성물을 갈색 고체 (4.25 g, 92% 수율, 3 TFA)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C20H18N10O 계산치: 415.18; 실측치 415.1.
단량체 AG. 5-(4-아미노-1-((2-((2-아미노에틸)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민.
Figure pct00355
단계 1: N-Boc 타우린 테트라부틸암모늄 염의 합성
THF (60 mL) 및 수성 NaOH (2 M, 40 mL, 1.0 당량) 중 2-아미노에탄술폰산 (10.00 mL, 79.91 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Boc2O (18.31 g, 83.90 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 수성 상을 H2O (450 mL)로 희석하고, LiOH·H2O (3.35 g, 79.83 mmol, 1.0 당량) 및 nBu4NHSO4 (27.13 g 79.90 mmol, 1.0 당량)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM (3 x 80 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 무색 오일 (34.26 g, 91% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (2-(클로로술포닐)에틸)카르바메이트의 합성
DCM (42 mL) 중 N-Boc 타우린 테트라부틸암모늄 염 (4.7 g, 10.05 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 DCM 중 DMF (77.32 μL, 1.00 mmol, 0.1 당량)에 이어서 트리포스겐 (0.5 M, 8.04 mL, 0.4 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. DCM 중 tert-부틸 (2-(클로로술포닐)에틸)카르바메이트 (2.45 g, 조 물질)의 용액을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 (2-((6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)술포닐)에틸)카르바메이트의 합성
DMF (40 mL) 중 5-(4-아미노-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (6.04 g, 9.44 mmol, 1.0 당량, 2TFA)의 용액에 Et3N (7.88 mL, 56.63 mmol, 6.0 당량)을 첨가하였다. 0℃에서 DCM (42 mL) 중 tert-부틸 (2-(클로로술포닐)에틸)카르바메이트의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 DCM을 제거하고, 생성된 용액을 역상 크로마토그래피 (15→45% MeCN/H2O)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (5.8 g, 83% 수율, TFA)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C29H33N9O5S 계산치: 620.24; 실측치 620.3.
단계 4: 5-(4-아미노-1-((2-((2-아미노에틸)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성
TFA (48 mL) 중 tert-부틸 (2-((6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)술포닐)에틸)카르바메이트 (5.8 g, 9.36 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeCN (30 mL) 중에 용해시키고, MTBE (200 mL)에 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 목적 생성물을 황색 고체 (3.6 g, 62% 수율, 2.2TFA)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C24H25N9O3S 계산치: 520.19; 실측치 520.1.
단량체 AH. tert-부틸 ((5-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피리미딘-2-일)메틸)카르바메이트.
Figure pct00356
단계 1: (2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-5-일)메틸 메탄술포네이트의 합성
0℃에서 DCM (42 mL) 중 tert-부틸 ((5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)메틸)카르바메이트 (4.2 g, 17.55 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Et3N (7.33 mL, 52.66 mmol, 3.0 당량)에 이어서 MsCl (2.41 g, 21.06 mmol, 1.63 mL, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, H2O (15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (5.5 g, 98.7% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 ((5-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피리미딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
실온에서 DMF (55 mL) 중 (2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-5-일)메틸 메탄술포네이트 (5.47 g, 17.24 mmol, 1.2 당량) 및 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (3.75 g, 14.37 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (5.96 g, 43.10 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 H2O (100 mL) 및 염수 (20 mL)를 반응 혼합물에 부었다. 용액을 EtOAc (10 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→30% EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 목적 생성물 (2 g, 28.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 ((5-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피리미딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
디옥산 (20 mL) 및 H2O (10 mL) 중 tert-부틸 ((5-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피리미딘-2-일)메틸)카르바메이트 (2 g, 4.15 mmol, 1.0 당량), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸-2-아민 (1.13 g, 4.35 mmol, 1.05 당량) 및 Na2CO3 (688.39 mg, 8.29 mmol, 2.0 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (479.21 mg, 414.70 μmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체 케이크를 MeOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거한 다음, H2O (50 mL)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (3 x 10 mL)로 세척하였다. 고체 케이크를 MeOH (20 mL) 중에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3 x 8 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 목적 생성물 (1.03 g, 48.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C23H24N10O3 계산치: 489.21; 실측치 489.2.
단계 4: 5-(4-아미노-1-{[2-(아미노메틸)피리미딘-5-일]메틸}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1,3-벤족사졸-2-아민의 합성
tert-부틸 ((5-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피리미딘-2-일)메틸)카르바메이트 (100 mg, 0.205 mmol, 1.0 당량)에 진한 HCl (850 μL, 10.2 mmol, 50 당량)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 아세톤 (3 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 목적 생성물 (80 mg, 92% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C18H16N10O 계산치: 389.16; 실측치 389.0.
단량체 AI. 5-(4-(디메틸아미노)-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 트리플루오로아세트산 염.
Figure pct00357
단계 1: tert-부틸 6-((4-(디메틸아미노)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
0℃에서 DMF (36 mL) 중 3-아이오도-N,N-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (3.6 g, 12.45 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaH (523.00 mg, 13.08 mmol, 60 wt%, 1.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 0℃에서 DMF (18 mL) 중 tert-부틸 6-(브로모메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (4.47 g, 13.70 mmol, 1.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 차가운 H2O (200 mL)에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 목적 생성물 (6 g, 71.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 6-((3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 합성
디옥산 (24 mL) 및 H2O (12 mL) 중 tert-부틸 6-((4-(디메틸아미노)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (2 g, 2.96 mmol, 1.0 당량) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (922.81 mg, 3.55 mmol, 1.2 당량)의 용액에 Na2CO3 (1.57 g, 14.78 mmol, 5.0 당량) 및 Pd(PPh3)4 (341.66 mg, 295.66 μmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 차가운 H2O (200 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5→100% 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.2 g, 72.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-(4-(디메틸아미노)-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성
TFA (10 mL) 중 tert-부틸 6-((3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1.7 g, 3.14 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN (10 mL)에 첨가하고, 용액을 MTBE (200 mL)에 적가하였다. 생성된 고체를 MeCN (30 mL) 중에 용해시키고, 용액을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (1.67 g, 92.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C24H24N8O 계산치: 441.22; 실측치 441.2.
단량체 AJ. 4-아미노-5-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-5H-피리미도[5,4-b]인돌-7-카르복실산.
Figure pct00358
이 단량체를 7-메틸-5H-피리미도[5,4-b]인돌-4-올로부터 카르복실산으로의 벤질계 산화, 에틸 에스테르로의 전환에 이은, 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트에 의한 O-에틸화를 통해 제조할 수 있었다. 팔라듐-매개 아릴화에 이은 에스테르 가수분해 및 최종 암모니아-분해를 통해 단량체를 수득하였다.
단량체 AK. 4-아미노-5-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-5H-피리미도[5,4-b]인돌-8-카르복실산.
Figure pct00359
이 단량체를 8-메틸-5H-피리미도[5,4-b]인돌-4-올로부터의 이성질체 출발 물질을 사용하는 것을 제외하고는 이전 단량체를 제조하는 경로와 유사한 경로에 따라 제조할 수 있었다. 카르복실산으로의 벤질계 산화, 에틸 에스테르로의 전환에 이은, 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보로에이트에 의한 O-에틸화 및 팔라듐-매개 아릴화 후, 이어서 에스테르 가수분해 및 최종 암모니아-분해를 통해 단량체를 수득하였다.
단량체 AL. 3-(2,4-비스((S)-3-메틸모르폴리노)-4a,8a-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)벤조산.
Figure pct00360
단계 1: (3S)-4-[7-클로로-2-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-4-일] 3-메틸-모르폴린의 합성
DMA (10 mL) 중 2,4,7-트리클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (4.0 g, 17.06 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (3S)-3-메틸모르폴린 (4.31 g, 42.65 mmol, 2.5 당량) 및 DIPEA (5.51 g, 42.65 mmol, 7.43 mL, 2.5 당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 70℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 차가운 H2O (50 mL) 내지 침전물 고체에 부었다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 H2O로 헹구고, 감압 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (0→100% 석유 에테르/EtOAc) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3S)-4-[7-클로로-2-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-4-일] 3-메틸-모르폴린 (3.5 g, 56.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C17H22ClN5O2 계산치: 364.15; 실측치 364.2.
단계 2: 3-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]벤조산의 합성
1,4-디옥산 (40 mL) 중 (3S)-4-[7-클로로-2-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메틸-모르폴린 (2 g, 5.50 mmol, 1.0 당량) 및 3-보로노벤조산 (1.09 g, 6.60 mmol, 1.2 당량)의 용액에 H2O (4 mL) 중 K2CO3 (911.65 mg, 6.60 mmol, 1.2 당량)의 용액을 첨가한 다음, 이어서 Pd(PPh3)4 (317.60 mg, 274.85 μmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 용액을 10분 동안 탈기하고, N2로 충전한 다음, 반응 혼합물을 N2 하에 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 HCl (2N)에 의해 pH 3으로 산성화시키고, 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (50%→100% 석유 에테르/EtOAc) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]벤조산 히드로클로라이드 (2.5 g, 89.9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C24H27N5O4 계산치: 450.21; 실측치 450.2.
이 단량체의 제조에 대한 참고문헌: [Menear, K.; Smith, G.C.M.; Malagu, K.; Duggan, H.M.E.; Martin, N.M.B.; Leroux, F.G.M. 2012. Pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors. US8101602. Kudos Pharmaceuticals, Ltd.] (이는 그 전문이 참조로 포함됨).
단량체 AM. (1r,4r)-4-[4-아미노-5-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)이미다조[4,3-f][1,2,4]트리아진-7-일]시클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00361
OSI-027 (CAS# = 936890-98-1)로 또한 공지된 이 단량체는 상업적으로 입수가능한 화합물이었다. 이 출원이 준비된 시점에, 이를 여러 판매업체로부터의 구매에 이용가능하였다.
단량체 AN. 2-(4-(4-(8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00362
이 단량체의 제조는 BGT226와 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트의 반응으로 진행한 다음, 이어서 에스테르 가수분해하여 표제 단량체를 수득하였다.
단량체 AO. 4-아미노-5-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H-피리미도[5,4-b]인돌-8-카르복실산.
Figure pct00363
이 단량체를 7-메틸-5H-피리미도[5,4-b]인돌-4-올로부터 카르복실산으로의 벤질계 산화, 에틸 에스테르로의 전환에 이은, 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보로에이트에 의한 O-에틸화를 통해 제조할 수 있었다. 팔라듐-매개 아릴화에 이은 에스테르 가수분해 및 최종 암모니아-분해를 통해 단량체를 수득하였다.
프리- 및 포스트-링커의 제조
빌딩 블록 A. tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-{[2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일]메틸}카르바메이트.
Figure pct00364
단계 1: 5-(브로모메틸)-2-클로로피리미딘의 합성
CCl4 (1000 mL) 중 2-클로로-5-메틸피리미딘 (92 g, 715.62 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS (178.31 g, 1.00 mol, 1.4 당량) 및 벤조일 퍼옥시드 (3.47 g, 14.31 mmol, 0.02 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 76℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체 케이크를 DCM (150 mL)으로 세척하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 0/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (70.8 g, 47.7% 조 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C5H4BrClN2 계산치: 206.93; 실측치 206.9.
단계 2: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트의 합성
DMF (750 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐카르바메이트 (36.89 g, 169.79 mmol, 0.74 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (6.88 g, 172.09 mmol, 60 wt%, 0.75 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 5-(브로모메틸)-2-클로로-피리미딘 (47.6 g, 229.45 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O (1600 mL)에 붓고, 수성 상을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 0/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (70 g, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)메틸]카르바메이트의 합성
MeCN (550 mL) 중 1-벤질피페라진 (30.44 g, 122.16 mmol, 1.0 당량, 2HCl)의 용액에 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (42 g, 122.16 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (84.42 g, 610.81 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 61시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 혼합물을 여과하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 0/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (45 g, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)메틸]카르바메이트의 합성
MeOH (600 mL) 중 tert-부틸 N-[[2-(4-벤질피페라진-1-일)피리미딘-5-일]메틸]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (24 g, 49.63 mmol, 1.0 당량)의 용액에 아르곤 하에 Pd/C (24 g, 47.56 mmol, 10 wt%, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 50℃에서 H2 (50 psi) 하에 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (500 mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 0/1 EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (25.5 g, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
빌딩 블록 B. 2-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00365
단계 1: 에틸 2-(4-(5-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
MeCN (80 mL) 중 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (2.37 g, 12.71 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (5 g, 12.71 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (5.27 g, 38.12 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O (200 mL)에 붓고, 현탁액을 여과하였다. 여과물을 H2O (80 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 생성물 (6.1 g, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
H2O (50 mL), EtOH (15 mL) 및 THF (50 mL) 중 에틸 2-(4-(5-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (5 g, 9.20 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (1.54 g, 36.79 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 THF 및 EtOH를 제거한 다음, 혼합물을 H2O (55 mL)로 희석하고, 수성 HCl (1 N)로 산성화시켰다 (pH=3). 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (36 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 생성물 (2.7 g, 69.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H25N7O4 계산치: 416.21; 실측치 416.1.
빌딩 블록 C. tert-부틸 2-(피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트.
Figure pct00366
단계 1: tert-부틸 2-(4-벤질피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
MeCN (150 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (15 g, 55.61 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1-벤질피페라진 (11.76 g, 66.73 mmol, 1.2 당량) 및 K2CO3 (46.12 g, 333.67 mmol, 6.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 27시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 0/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (20.2 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C23H31N5O2 계산치: 410.26; 실측치 410.1.
단계 2: tert-부틸 2-(피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
MeOH (200 mL) 중 tert-부틸 2-(4-벤질피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (8 g, 19.53 mmol, 1.0 당량)의 용액에 아르곤 하에 Pd/C (8 g, 19.53 mmol, 10 wt%, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 50℃에서 H2 (50 psi) 하에 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (150 mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 석유 에테르 (60 mL)로 세척하여 생성물 (9.25 g, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C16H25N5O2 계산치: 320.21; 실측치 320.2.
빌딩 블록 D. 2-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00367
단계 1: tert-부틸 2-(4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
디옥산 (80 mL) 중 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (4.09 g, 21.92 mmol, 1.0 당량)의 용액에 tert-부틸 2-(피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (7 g, 21.92 mmol, 1.0 당량) 및 Et3N (9.15 mL, 65.75 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 64시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O (200 mL)에 부은 다음, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (100 mL)에 이어서 석유 에테르 (60 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 생성물 (10.1 g, 92% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C23H31N7O4 계산치: 470.25; 실측치 470.4.
단계 2: 2-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (40 mL), EtOH (20 mL) 및 H2O (40 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (6.0 g, 12.78 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (1.07 g, 25.56 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF 및 EtOH를 제거하였다. 이어서, 혼합물을 H2O (500 mL)로 희석하고, 수성 HCl (1 N)을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (80 mL)에 이어서 석유 에테르 (80 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 생성물 (3.8 g, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C21H27N7O4 계산치: 442.22; 실측치 442.3.
빌딩 블록 E. tert-부틸 메틸((2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트.
Figure pct00368
단계 1: (2-클로로피리미딘-5-일)메탄아민의 합성
EtOAc (30 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (28 g, 81.44 mmol, 1.0 당량)에 EtOAc (260 mL) 중 HCl의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 고체 케이크를 감압 하에 건조시켜 생성물 (14.3 g, 96.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 ((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트의 합성
DCM (130 mL) 중 (2-클로로피리미딘-5-일)메탄아민 (13 g, 72.21 mmol, 1.0 당량, HCl)의 용액에 DIPEA (20.41 mL, 144.42 mmol, 1.8 당량) 및 Boc2O (16.59 mL, 72.21 mmol, 1.0 당량)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)에 첨가한 다음, 수성 층을 분리하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 포화 NH4Cl (2 x 200 mL) 및 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 1/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (12 g, 68.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 ((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성
THF (150 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (11 g, 45.14 mmol, 1.0 당량) 및 MeI (14.05 mL, 225.70 mmol, 5.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (1.99 g, 49.65 mmol, 60 wt%, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응물을 H2O (100 mL)로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 3/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (9 g, 77.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 ((2-(4-벤질피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성
MeCN (90 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (9 g, 34.92 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1-벤질피페라진 (8.70 g, 34.92 mmol, 1.0 당량, 2HCl) 및 K2CO3 (24.13 g, 174.61 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 1/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (12 g, 86.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 메틸((2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트의 합성
MeOH (120 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-벤질피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (12 g, 30.19 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (2 g, 10 wt%)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2로 퍼징한 다음, 이어서 혼합물을 실온에서 H2 (15 psi) 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 1/0에서 1/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 세미-순수 물질 (9 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 석유 에테르를 잔류물에 첨가하고, 용액을 -60℃에서 고체가 보일 때까지 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 생성물 (4.07 g, 55.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H25N5O2 계산치: 308.21; 실측치 308.1.
빌딩 블록 F. 2-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00369
단계 1: 에틸 2-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
MeCN (20 mL) 중 tert-부틸 메틸((2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (4.3 g, 13.99 mmol, 1.0 당량) 및 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (2.87 g, 15.39 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 K2CO3 (3.87 g, 27.98 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 1/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (4.7 g, 71.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (100 mL), EtOH (30 mL) 및 H2O (30 mL) 중 에틸 2-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (6 g, 13.11 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (1.10 g, 26.23 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF 및 EtOH를 제거한 다음, 1N HCl을 첨가하여 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 생성물 (5.11 g, 90.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C20H27N7O4 계산치: 430.22; 실측치 430.2.
빌딩 블록 G. tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-(2-((tert-부틸(디페닐)실릴)옥시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트.
Figure pct00370
단계 1: tert-부틸 N-((2-(4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 합성
DMF (100 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (18.33 g, 53.32 mmol, 1.1 당량) 및 (4-벤질피페라진-2-일)메탄올 (10 g, 48.48 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (13.40 g, 96.95 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (100 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 생성물 (7.3 g, 29.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C27H39N5O5 계산치: 514.31; 실측치 514.5
단계 2: tert-부틸 N-((2-(4-벤질-2-((tert-부틸(디페닐)실릴)옥시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 합성
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 N-((2-(4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (2.3 g, 4.48 mmol, 1.0 당량)의 용액에 이미다졸 (609.69 mg, 8.96 mmol, 2.0 당량) 및 TBDPSCl (1.73 mL, 6.72 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O (100mL)로 세척하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20/1에서 3/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (4 g, 59.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C43H57N5O5Si 계산치: 752.42; 실측치 752.4.
단계 3: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-(2-((tert-부틸(디페닐)실릴)옥시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트의 합성
EtOH (10 mL) 중 tert-부틸 N-((2-(4-벤질-2-((tert-부틸(디페닐)실릴)옥시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (3.3 g, 4.39 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C (1 g, 10 wt%)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (30 psi) 하에 50℃로 30시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20/1에서 3/1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제하여 생성물 (1.44 g, 45.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C36H51N5O5Si 계산치: 662.38; 실측치 662.3.
빌딩 블록 H. 2-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00371
단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-(2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트의 합성
EtOH (40 mL) 중 tert-부틸 N-((2-(4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (3 g, 5.84 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (2 g, 10 wt%)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2로 퍼징한 다음, H2 (50 psi) 하에 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 생성물 (1.6 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C20H33N5O5 계산치: 424.26; 실측치 424.3.
단계 2: 에틸 2-(4-(5-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
MeCN (20 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-(2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (1.4 g, 3.31 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (2.28 g, 16.53 mmol, 5.0 당량) 및 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (616.84 mg, 3.31 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (30 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20/1에서 3/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (1.6 g, 66.7% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C27H39N7O7 계산치: 574.30; 실측치 574.4.
단계 3: 2-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (6 mL) 및 EtOH (6 mL) 중 에틸 2-(4-(5-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (1.4 g, 2.44 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 H2O (3 mL) 중 LiOH·H2O (512.07 mg, 12.20 mmol, 5.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF 및 EtOH를 제거하였다. 수성 상을 0.1M HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체 케이크를 감압 하에 건조시켜 생성물 (613.14 mg, 55.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C20H27N7O5 계산치: 446.22; 실측치 446.2.
빌딩 블록 I. tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-({2-[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-일}메틸)카르바메이트.
Figure pct00372
단계 1: (R)-tert-부틸-N-tert-부톡시카르보닐-((2-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)-옥시)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트의 합성
MeCN (300 mL) 중 tert-부틸-N-tert-부톡시카르보닐-((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (24.24 g, 70.51 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피페라진 (25 g, 70.51 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (29.24 g, 211.53 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (46.5 g, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-({2-[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-일}메틸)카르바메이트의 합성
THF (120 mL) 중 (R)-tert-부틸-N-tert-부톡시카르보닐-((2-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (12 g, 18.13 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBAF (1 M, 23.93 mL, 1.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O (300 mL)에 붓고, 수성 상을 EtOAc (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 합하고, 염수 (80 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물 (5 g, 64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
빌딩 블록 J. 2-{4-[5-({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일}피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00373
단계 1: (R)-에틸 2-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
MeCN (350 mL) 중 (R)-tert-부틸-N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (31.5 g, 45.21 mmol, 1.0 당량)의 용액에 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (8.44 g, 45.21 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (18.75 g, 135.63 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, 여과하여 무기 염을 제거하였다. 이어서, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (33.5 g, 89% 수율)을 수득하였다.
단계 2: (R)-에틸 2-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
THF (300 mL) 중 (R)-에틸 2-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (36.5 g, 44.95 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBAF (1 M, 59.33 mL, 1.32 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 H2O (500 mL)에 부었다. 수성 상을 분리하고, EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (17 g, 64% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (R)-2-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
H2O (160 mL), EtOH (80 mL) 및 THF (160 mL) 중 (R)-에틸 2-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (17 g, 29.64 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (4.97 g, 118.54 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 LiOH·H2O (1.01 g, 24.00 mmol, 0.81 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 추가로 9시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (150 mL)로 희석하고, 감압 하에 농축시켜 THF 및 EtOH를 제거하였다. 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고 (pH = 5), 여과하고, 필터 케이크를 H2O (2 x 30 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 목적 생성물 (9.2 g, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C20H27N7O5 계산치: 446.22; 실측치 446.1.
빌딩 블록 K. tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-({2-[(3S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-일}메틸)카르바메이트.
Figure pct00374
이 빌딩 블록을 [(2S)-피페라진-2-일]메탄올을 사용하여 빌딩 블록 I와 동일한 방법에 의해 제조하였다.
빌딩 블록 L. 2-[(2S)-4-[5-({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)피리미딘-2-일]-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00375
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 J의 방법과 유사한 방법에 의해 빌딩 블록 K로부터 제조하였다.
빌딩 블록 M. tert-부틸 2-[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트.
Figure pct00376
단계 1: (R)-tert-부틸 2-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-메틸)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
MeCN (250 mL) 중 (R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피페라진 (25 g, 70.51 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (29.24 g, 211.53 mmol, 3.0 당량) 및 tert-부틸 2-클로로-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (17.12 g, 63.46 mmol, 0.9 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (31 g, 73.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C33H45N5O3Si 계산치: 588.34; 실측치 588.2.
단계 2: (R)-tert-부틸 2-(3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
THF (120 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (12 g, 20.41 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 TBAF (1.0 M, 24.50 mL, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)에 붓고, 수성 상을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물 (6 g, 84.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C17H27N5O3 계산치: 350.22; 실측치 350.2.
빌딩 블록 N. 2-[(2R)-4-{6-[(tert-부톡시)카르보닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일}-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00377
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 J의 방법과 유사한 방법에 의해 빌딩 블록 M으로부터 제조하였다.
빌딩 블록 O. tert-부틸 2-[(3S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트.
Figure pct00378
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 I의 방법과 유사한 방법에 의해 tert-부틸 2-클로로-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 및 [(2S)-피페라진-2-일]메탄올을 사용하여 제조하였다.
빌딩 블록 P. 2-[(2S)-4-{6-[(tert-부톡시)카르보닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일}-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00379
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 J의 방법과 유사한 방법에 의해 빌딩 블록 O로부터 제조하였다.
빌딩 블록 Q. tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-({2-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]피페라진-1-일]피리미딘-5-일}메틸)카르바메이트.
Figure pct00380
단계 1: (R)-디벤질 2-(디메틸카르바모일)피페라진-1,4-디카르복실레이트의 합성
0℃에서 DCM (300 mL) 중 CDI (12.21 g, 75.30 mmol, 1.2 당량)의 용액에 (R)-1,4-비스((벤질옥시)카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (25 g, 62.75 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 디메틸아민 (8.51 mL, 92.87 mmol, 1.5 당량, HCl)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O (200 mL)에 첨가하고, 수성 층을 분리하고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (50→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (23.5 g, 88.0% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (S)-디벤질 2-((디메틸아미노)메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트의 합성
0℃에서 THF (300 mL) 중 (R)-디벤질 2-(디메틸카르바모일)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (28 g, 65.81 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3·Me2S (10 M, 13.16 mL, 2.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, MeOH (50 mL)를 첨가하였다. 추가로 1시간 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (50→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (18 g, 66.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (R)-N,N-디메틸-1-(피페라진-2-일)메탄아민의 합성
EtOAc (200 mL) 중 (S)-디벤질 2-((디메틸아미노)메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (18 g, 43.74 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (1.5 g, 10 wt%)를 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 현탁액을 30℃에서 H2 (30 psi) 하에 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (6 g, 95.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-((3S)-3-((디메틸아미노)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트의 합성
MeCN (40 mL) 중 (R)-N,N-디메틸-1-(피페라진-2-일)메탄아민 (2.8 g, 19.55 mmol, 1.0 당량)의 용액에 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (6.72 g, 19.55 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (5.40 g, 39.10 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (3 x 10 mL)로 세척하였다. 이어서, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→100% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (5.3 g, 57.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C22H38N6O4 계산치: 451.31; 실측치 451.2.
빌딩 블록 R. 2-[(2S)-4-[5-({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)피리미딘-2-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00381
단계 1: (S)-에틸 2-(4-(5-(((비-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)-2-((디메틸아미노)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
DMF (30 mL) 중 (S)-tert-부틸-N-tert-부톡시카르보닐 ((2-(3-((디메틸아미노)메틸) 피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (3.26 g, 7.24 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Et3N (3.02 mL, 21.71 mmol, 3.0 당량) 및 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.47 g, 7.86 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (4.35 g, 조 물질)을 DMF (30 mL) 중의 용액으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C29H44N8O6 계산치: 601.35; 실측치 601.5.
단계 2: (S)-2-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-피리미딘-2-일)-2-((디메틸아미노)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
DMF (30 mL) 중 (S)-에틸 2-(4-(5-(((비-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-피리미딘-2-일)-2-((디메틸아미노)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (4.35 g, 7.24 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DMF (50 mL), EtOH (30 mL) 및 H2O (30 mL)를 첨가하였다. 이어서, 이 용액에 50℃에서 LiOH·H2O (3 g, 71.50 mmol, 9.9 당량)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 36시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.5 N HCl로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (2→30% MeCN/H2O)에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.15 g, 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C22H32N8O4 계산치: 473.26; 실측치 473.3.
빌딩 블록 S. tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-({2-[(3R)-3-[(디메틸아미노)메틸]피페라진-1-일]피리미딘-5-일}메틸)카르바메이트.
Figure pct00382
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 I의 방법과 유사한 방법에 의해 디메틸({[(2S)-피페라진-2-일]메틸})아민을 사용하여 제조하였다.
빌딩 블록 T. 2-[(2R)-4-[5-({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)피리미딘-2-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00383
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 J의 방법과 유사한 방법에 의해 빌딩 블록 S로부터 제조하였다.
빌딩 블록 U. tert-부틸 2-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]피페라진-1-일]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트.
Figure pct00384
MeCN (45 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (4.80 g, 17.80 mmol, 1.4 당량)의 용액에 K2CO3 (10.42 g, 75.40 mmol, 3.0 당량) 및 (R)-N,N-디메틸-1-(피페라진-2-일)메탄아민 (3.6 g, 25.13 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 유기 상에 H2O (50 mL)를 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (8→67% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (6.5 g, 63.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
빌딩 블록 V. 2-[(2S)-4-{6-[(tert-부톡시)카르보닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일}-2-[(디메틸아미노)메틸]피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00385
단계 1: (S)-tert-부틸 2-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
0℃에서 DMF (70 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(3-((디메틸아미노)메틸)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (3 g, 7.97 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaH (382.44 mg, 9.56 mmol, 60 wt%, 1.2 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, DMF (50 mL) 중 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.49 g, 7.97 mmol, 1 당량)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O (360 mL)에 부었다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (30 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (6%→33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.8 g, 39.6% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (S)-2-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-2-((디메틸아미노)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (5 mL), EtOH (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (1.1 g, 2.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (175.30 mg, 4.18 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 0℃에서 pH를 1 N HCl을 첨가하여 7로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF 및 MeOH를 제거하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (5 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 목적 생성물 (680 mg, 65.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C24H34N8O4 계산치: 499.28; 실측치 499.2.
빌딩 블록 W. tert-부틸 2-[(3R)-3-[(디메틸아미노)메틸]피페라진-1-일]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트.
Figure pct00386
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 I의 방법과 유사한 방법에 의해 tert-부틸 2-클로로-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 및 디메틸({[(2S)-피페라진-2-일]메틸})아민을 사용하여 제조하였다.
빌딩 블록 X. 2-[(2R)-4-{6-[(tert-부톡시)카르보닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일}-2-[(디메틸아미노)메틸]피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00387
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 J의 방법과 유사한 방법에 의해 빌딩 블록 W로부터 제조하였다.
빌딩 블록 Y. tert-부틸 (2R)-4-{6-[(tert-부톡시)카르보닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일}피페라진-2-카르복실레이트.
Figure pct00388
단계 1: (R)-1,4-비스((벤질옥시)카르보닐)피페라진-2-카르복실산의 합성
디옥산 (1120 mL) 및 H2O (700 mL) 중 (R)-피페라진-2-카르복실산 (70 g, 344.71 mmol, 1.0 당량, 2HCl)의 용액에 용액이 pH=11이 될 때까지 50% 수성 NaOH를 첨가하였다. 벤질 클로로포르메이트 (156.82 mL, 1.10 mol, 3.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액에 H2O (1200 mL)를 첨가하고, 수성 층을 MTBE (3 x 800 mL)로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl (12N)을 사용하여 pH=2로 조정하고, EtOAc (2 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (137 g, 99.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C21H22N2O6 계산치: 399.16; 실측치 399.2.
단계 2: (R)-1,4-디벤질 2-tert-부틸 피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트의 합성
80℃에서 톨루엔 (500 mL) 중 (R)-1,4-비스((벤질옥시)카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (50 g, 125.50 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 (57.17 mL, 238.45 mmol, 1.9 당량)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (300 mL)와 H2O (500 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0%→25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (35 g, 61.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C25H30N2O6 계산치: 477.20; 실측치 477.1.
단계 3: (R)-tert-부틸 피페라진-2-카르복실레이트의 합성
EtOAc (350 mL) 중 (R)-1,4-디벤질 2-tert-부틸 피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트 (35 g, 77.01 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (10 g, 10 wt%)를 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 30℃에서 H2 (30 psi) 하에 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 MeOH (5 x 200 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (14 g, 79.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H18N2O2 계산치: 187.15; 실측치 187.1.
단계 4: (R)-tert-부틸 2-(3-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
MeCN (200 mL) 중 tert-부틸 (2R)-피페라진-2-카르복실레이트 (12 g, 64.43 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (17.81 g, 128.86 mmol, 2.0 당량) 및 tert-부틸 2-클로로-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (17.38 g, 64.43 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 잔류물을 EtOAc (3 x 150 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0%→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (19 g, 69.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C21H33N5O4 계산치: 420.26; 실측치 420.2.
빌딩 블록 Z. 4-아미노-2-[(2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-{6-[(tert-부톡시)카르보닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00389
단계 1: (R)-tert-부틸 2-(4-(4-아미노-5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)-3-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
MeCN (150 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(3-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (12 g, 28.60 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3 (7.91 g, 57.20 mmol, 2.0 당량) 및 에틸 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (6.92 g, 34.32 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0%→17% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (16 g, 91.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C28H40N8O6 계산치: 585.32; 실측치 585.1.
단계 2: (R)-4-아미노-2-(2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (70 mL), EtOH (35 mL) 및 H2O (35 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(4-(4-아미노-5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)-3-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (7 g, 11.97 mmol, 1.0 당량)의 용액을 함유하는 각각 병행 실행된 2개의 별개의 배치에 LiOH·H2O (2.01 g, 47.89 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 2개의 반응 혼합물을 합하고, 1 N HCl을 사용하여 pH=7로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF 및 EtOH를 제거하고, 여과하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 MTBE (100 mL) 중에서 10분 동안 교반하고, 여과하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켜 목적 생성물 (8.02 g, 55.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C26H36N8O6 계산치: 557.29; 실측치 557.3.
빌딩 블록 AA. tert-부틸 (2S)-4-{6-[(tert-부톡시)카르보닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일}피페라진-2-카르복실레이트.
Figure pct00390
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 I의 방법과 유사한 방법에 의해 tert-부틸 2-클로로-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 및 tert-부틸 (2S)-피페라진-2-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
빌딩 블록 AB. 4-아미노-2-[(2S)-2-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-{6-[(tert-부톡시)카르보닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00391
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 J의 방법과 유사한 방법에 의해 에틸 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하여 빌딩 블록 AA로부터 제조하였다.
빌딩 블록 AC. 4-아미노-2-(4-{6-[(tert-부톡시)카르보닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00392
단계 1: tert-부틸 2-(4-(4-아미노-5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
MeCN (100 mL) 중 tert-부틸 2-(피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (8.3 g, 25.99 mmol, 1.0 당량) 및 에틸 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (5.24 g, 25.99 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (7.18 g, 51.97 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (6 x 100 mL)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 연화처리하고, 여과한 다음, 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 목적 생성물 (8.7 g, 65.9% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-아미노-2-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (120 mL), EtOH (60 mL) 및 H2O (60 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(4-아미노-5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (8.7 g, 17.95 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (1.51 g, 35.91 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH 및 THF를 제거하고, 반응 혼합물을 1 N HCl을 첨가하여 pH=6으로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (3 x 50 mL)로 세척한 다음, 감압 하에 건조시켜 목적 생성물 (7.3 g, 89.1% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C21H28N8O4 계산치: 457.23; 실측치 457.2.
빌딩 블록 AD. 4-아미노-2-{4-[5-({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일}피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00393
단계 1: 에틸 4-아미노-2-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
MeCN (100 mL) 중 tert-부틸-N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (8.3 g, 21.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 에틸 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (4.04 g, 20.04 mmol, 0.95 당량) 및 K2CO3 (8.75 g, 63.28 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (150 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (3 x 100 mL)으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0%→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (8.35 g, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-아미노-2-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
H2O (70 mL), EtOH (36 mL) 및 THF (80 mL) 중 에틸 4-아미노-2-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (8.3 g, 14.86 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (2.49 g, 59.43 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF 및 EtOH를 제거하였다. 혼합물을 H2O (55 mL)로 희석하고, 1 N HCl을 첨가하여 pH=6으로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (2 x 20 mL)로 세척하였다. 고체 케이크를 감압 하에 건조시켜 목적 생성물 (5.5 g, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H26N8O4 계산치: 431.22; 실측치 431.4.
빌딩 블록 AE. 4-아미노-2-[(2R)-4-{6-[(tert-부톡시)카르보닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일}-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00394
단계 1: (R)-tert-부틸 2-(4-(4-아미노-5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
MeCN (200 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸) 피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (17.2 g, 29.26 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (12.13 g, 87.78 mmol, 3.0 당량) 및 에틸 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (6.37 g, 31.60 mmol, 1.08 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0%→33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (20.3 g, 90.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C40H52N8O5Si 계산치: 753.39; 실측치 753.4.
단계 2: (R)-4-아미노-2-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8 -테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (200 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(4-(4-아미노-5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (20.3 g, 26.96 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBAF (1.0 M, 50.75 mL, 1.9 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O (200 mL)에 붓고, 수성 상을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0%→20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (12 g, 85.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C24H34N8O5 계산치: 515.28; 실측치 515.4.
단계 3: (R)-4-아미노-2-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8 -테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (100 mL), EtOH (30 mL) 및 H2O (30 mL) 중 (R)-4-아미노-2-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (12 g, 23.32 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (5.87 g, 139.92 mmol, 6.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF 및 EtOH를 제거하였다. 수성 상을 1 N HCl로 중화시키고, 생성된 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 H2O (50 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 여과물을 DCM (8 x 60 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 초기 필터 케이크와 합하고, 고체를 DCM (150 mL) 중에 용해시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (9.76 g, 85.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C22H30N8O5 계산치: 487.24; 실측치 487.2.
빌딩 블록 AF. 4-아미노-2-[(2S)-4-{6-[(tert-부톡시)카르보닐]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일}-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00395
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 J의 방법과 유사한 방법에 의해 에틸 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하여 빌딩 블록 O로부터 제조하였다.
빌딩 블록 AG. 2-((2-(4-(5-((디-(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)아세트산.
Figure pct00396
EtOAc (40 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (4.88 g, 12.39 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸모르폴린-2,6-디온 (1.6 g, 12.39 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)로 연화처리하고, 여과하여 생성물 (5.65 g, 87.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C24H39N6O7 계산치: 523.28; 실측치 523.3.
빌딩 블록 AH. tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-(4-(3-(2-피페라진-1-일에톡시)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트.
Figure pct00397
단계 1: 벤질 4-(2-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
MeCN (420 mL) 중 tert-부틸 3-(2-브로모에톡시)프로파노에이트 (35 g, 138.27 mmol, 1.0 당량) 및 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (31.14 mL, 138.27 mmol, 1.0 당량, HCl)의 용액에 K2CO3 (57.33 g, 414.80 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (3 x 50 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5/1에서 0/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (46 g, 84.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3-(2-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)에톡시)프로판산의 합성
TFA (160 mL) 중 벤질 4-(2-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (21 g, 53.50 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 4/1 EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (20.4 g, 84.7% 수율, TFA)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C17H24N2O5 계산치: 337.18; 실측치 337.1.
단계 3: 벤질 4-(2-(3-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
DCM (500 mL) 중 3-(2-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)에톡시)프로판산 (20.2 g, 44.85 mmol, 1.0 당량, TFA)의 용액에 HATU (25.58 g, 67.27 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (17.39 g, 134.55 mmol, 23.44 mL, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (14.12 g, 35.88 mmol, 0.8 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (500 mL)로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM (3 x 300 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0/1 석유 에테르/EtOAc에서 10/1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (29 g, 90.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C36H53N7O8 계산치: 712.41; 실측치 712.4.
단계 4: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-(4-(3-(2-피페라진-1-일에톡시)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트의 합성
EtOAc (150 mL) 중 4-(2-(3-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (5 g, 7.02 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (2 g, 10 wt%)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2로 퍼징한 다음, H2 (30 psi) 하에 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (15 x 100 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 생성물 (12 g, 89.9% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C28H47N7O6 계산치: 578.37; 실측치 578.5.
빌딩 블록 AI. 에틸 2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트.
Figure pct00398
단계 1: 에틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
MeCN (100 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (11.94 g, 53.59 mmol, 1.0 당량, HCl) 및 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (10 g, 53.59 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (7.41 g, 53.59 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반한 다음, H2O (200 mL)에 부었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (80 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 생성물 (15.76 g, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
EtOAc (150 mL) 중 에틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (15.7 g, 46.67 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 HCl/EtOAc (150 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 생성물 (12.55 g, 96% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C11H16N4O2 계산치: 237.14; 실측치 237.3.
빌딩 블록 AJ. 2-(4-(2-(3-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00399
단계 1: 에틸 2-(4-(2-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
MeCN (200 mL) 중 에틸 2-피페라진-1-일피리미딘-5-카르복실레이트 (17.92 g, 75.85 mmol, 1.2 당량) 및 tert-부틸 3-(2-브로모에톡시)프로파노에이트 (16 g, 63.21 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (17.47 g, 126.42 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 (200 mL) 중에 현탁시키고, 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 생성물 (19.4 g, 75.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-(2-(4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)프로판산의 합성
TFA (200 mL) 중 에틸 2-(4-(2-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (19.4 g, 47.49 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50/1에서 1/1 EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (18 g, 81.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 2-(4-(2-(3-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
DCM (200 mL) 중 3-(2-(4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)프로판산 (13 g, 27.87 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HATU (15.90 g, 41.81 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (19.42 mL, 111.49 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)메틸]카르바메이트 (10.97 g, 27.87 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액 (200 mL)에 부었다. 수성 상을 DCM (2 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100/1에서 9/1 EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (17 g, 79% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 2-(4-(2-(3-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (40 mL), EtOH (10 mL) 및 H2O (20 mL) 중 에틸 2-(4-(2-(3-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (11 g, 15.11 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (1.27 g, 30.23 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 35℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 수성 상을 HCl (1 N)을 첨가하여 pH = 7로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (20/1에서 3/1 H2O/MeCN)에 의해 정제하여 생성물 (6.1 g, 67.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C33H49N9O8 계산치: 700.38; 실측치 700.4.
빌딩 블록 AK. 2-(4-(2-(3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00400
THF (40 mL), EtOH (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 에틸 2-(4-(2-(3-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (5.4 g, 7.42 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (933.92 mg, 22.26 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 수성 상을 HCl (1 N)을 첨가하여 pH = 7로 조정하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (20/1에서 3/1 H2O/MeCN)에 의해 정제하여 생성물 (1.01 g, 22.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C28H41N9O6 계산치: 600.33; 실측치 600.2.
빌딩 블록 AL. 4-{4-[2-(3-{4-[5-({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일}-3-옥소프로폭시)에틸]피페라진-1-일}-4-옥소부탄산.
Figure pct00401
DCM 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-(4-(3-(2-피페라진-1-일에톡시)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 숙신산 무수물 (1.2 당량) 및 Et3N (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 LCMS 분석에 의해 결정된 바와 같이 출발 물질이 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
빌딩 블록 AM. 2-(4-(4-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00402
단계 1: 에틸 2-(4-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
DMF (100 mL) 중 에틸 2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드 (10 g, 36.67 mmol, 1.0 당량, HCl) 및 tert-부틸 4-브로모부타노에이트 (8.18 g, 36.67 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Et3N (15.31 mL, 110.00 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O (400 mL)에 붓고, 용액을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5/1에서 1/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (9.5 g, 68.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H30N4O4 계산치: 379.24; 실측치 379.2, 380.2.
단계 2: 4-(4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄산 히드로클로라이드의 합성
EtOAc (100 mL) 중 에틸 2-(4-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (9.5 g, 25.10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/EtOAc (500 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 용액을 감압 하에 농축시켜 생성물 (9.6 g, 96.8% 수율, 2HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H22N4O4 계산치: 323.17; 실측치 323.2.
단계 3: 에틸 2-(4-(4-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
DMF (150 mL) 중 4-(4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄산 히드로클로라이드 (5 g, 15.51 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (6.10 g, 15.51 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIPEA (8.11 mL, 46.53 mmol, 3.0 당량) 및 HATU (7.08 g, 18.61 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 용액을 H2O (600 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50/1에서 15/1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (6.3 g, 58.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H51N9O7 계산치: 698.40; 실측치 698.6.
단계 4: 2-(4-(4-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
EtOH (7 mL) 및 THF (28 mL) 중 에틸 2-(4-(4-(4-(5-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-4-옥소-부틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (4.5 g, 6.45 mmol, 1.0 당량)의 용액에 H2O (7 mL) 중 LiOH·H2O (541.17 mg, 12.90 mmol, 2.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 추가의 LiOH·H2O (541 mg, 12.90 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 30℃에서 추가로 8시간 동안 교반한 후, 용액을 감압 하에 농축시켰다. H2O (20 mL)를 첨가하고, 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 감압 하에 건조시켜 생성물 (3.2 g, 79.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C27H39N9O5 계산치: 570.32; 실측치 570.3.
빌딩 블록 AN. 2-(4-(2-(2-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00403
단계 1: 벤질 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
MeCN (200 mL) 중 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (41.09 g, 160.04 mmol, 1.0 당량, HCl)의 용액에 K2CO3 (66.36 g, 480.13 mmol, 3.0 당량) 및 2-브로모에탄올 (20 g, 160.04 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (100 mL)로 세척한 다음, 여과물을 H2O (100 mL)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5→25% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (20 g, 47% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H20N2O3 계산치: 265.16; 실측치 264.9.
단계 2: tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
MeCN (1500 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (198.72 g, 1.07 mol, 1.0 당량)의 용액에 2-브로모에탄올 (240 g, 1.92 mol, 1.8 당량) 및 K2CO3 (221.19 g, 1.60 mol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→14% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (146 g, 59% 수율)로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
THF (600 mL) 중 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (45 g, 195.39 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리페닐포스핀 (97.38 g, 371.25 mmol, 1.9 당량) 및 CBr4 (116.64 g, 351.71 mmol, 1.8 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2개의 개별 배치를 합하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1→25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물을 담황색 고체 (31 g, 27% 수율)로서 수득하였다.
단계 4: 벤질 4-(2-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (200 mL) 중 벤질 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (18 g, 68.10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaNH2 (26.57 g, 680.99 mmol, 10.0 당량)를 첨가하였다. tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (25 g, 85.27 mmol, 1.25 당량)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃에서 H2O (700 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (3 x 240 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 H2O (350 mL) 및 포화 염수 (2 x 200 mL)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→12% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 담황색 오일 (20 g, 62% 수율)로서 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 4-(2-(2-(피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
EtOAc (180 mL) 중 벤질 4-(2-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (20 g, 41.96 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (8 g, 10 wt%)를 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 35℃에서 H2 (30 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→100% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색 오일 (10.8 g, 75% 수율)로서 수득하였다.
단계 6: 에틸 2-(4-(2-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에톡시)-에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
MeCN (100 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(2-(피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (10.8 g, 31.54 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (13.08 g, 94.61 mmol, 3.0 당량) 및 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (5.88 g, 31.54 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→9% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (13.6 g, 85% 수율)로서 수득하였다.
단계 7: 2-(4-(2-(2-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도-[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
MeOH (50 mL) 중 에틸 2-(4-(2-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (13.6 g, 27.61 mmol, 1.0 당량)의 용액에 MeOH 중 HCl (4 M, 150 mL, 21.7 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 목적 생성물을 백색 고체 (13.8 g, 4HCl)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H32N6O3 계산치: 393.26; 실측치 393.3.
단계 8: tert-부틸 2-(4-(2-(2-(4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)-피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
DMF (100 mL) 중 2-(4-(2-(2-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (10.2 g, 18.95 mmol, 1.0 당량, 4HCl) 및 DIPEA (16.50 mL, 94.74 mmol, 5.0 당량)의 교반 용액에 tert-부틸 2-클로로-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (5.11 g, 18.95 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (200 mL) 및 H2O (400 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 수성 NH4Cl (4 x 100 mL), 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→9% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (5.4 g, 45% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C31H47N9O5 계산치: 626.38; 실측치 626.3.
단계 9: 2-(4-(2-(2-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (50 mL), EtOH (20 mL) 및 H2O (20 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(2-(2-(4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (5.4 g, 8.63 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (1.09 g, 25.89 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 12시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF 및 EtOH를 제거하였다. 수성 상을 0.5N HCl을 사용하여 pH = 7로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (4.72 g, 92% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C29H43N9O5 계산치: 598.35; 실측치 598.3.
빌딩 블록 AO. 1'-[(tert-부톡시)카르보닐]-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복실산.
Figure pct00404
본 출원 당시, 이 빌딩 블록을 상업적으로 입수가능하였다 (CAS # 201810-59-5).
빌딩 블록 AP. 2-((2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드 염.
Figure pct00405
단계 1: 2-클로로-5-(디브로모메틸)피리미딘의 합성
CCl4 (1200 mL) 중 2-클로로-5-메틸피리미딘 (100 g, 777.85 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS (304.58 g, 1.71 mol, 2.2 당량) 및 AIBN (51.09 g, 311.14 mmol, 0.4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 H2O (1500 mL)에 부었다. 용액을 DCM (3 x 250 mL)으로 희석하고, 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 5-(브로모메틸)-2-클로로피리미딘의 합성
THF (600 mL) 중 2-클로로-5-(디브로모메틸)피리미딘 (229 g, 799.72 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIPEA (111.44 mL, 639.77 mmol, 0.8 당량) 및 1-에톡시포스포노일옥시에탄 (82.57 mL, 639.77 mmol, 0.8 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O (1200 mL)에 붓고, 수성 상을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1/0에서 0/1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: 2-((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
DMF (126 mL) 중 이소인돌린-1,3-디온 (15 g, 101.95 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 NaH (4.89 g, 122.34 mmol, 60 wt%, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, DMF (24 mL) 중 5-(브로모메틸)-2-클로로-피리미딘 (30.21 g, 101.95 mmol, 1.0 당량)의 용액을 상기 혼합물에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (600 mL)로 켄칭하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 감압 하에 건조시켜 조 생성물 (27.4 g, 98.2% 수율)을 회색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H8ClN3O2 계산치: 274.04; 실측치 274.0.
단계 4: tert-부틸 4-(5-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
DMF (270 mL) 중 2-((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (27 g, 98.66 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (20.21 g, 108.52 mmol, 1.1 당량)의 용액에 K2CO3 (34.09 g, 246.64 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O (1200 mL)에 부었다. 현탁액을 여과하고, 고체를 감압 하에 건조시켜 조 생성물 (35.58 g, 85.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 5: 2-((2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
HCl/EtOAc (150 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (15 g, 35.42 mmol, 1 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음, 필터 케이크를 EtOAc (20 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 생성물 (42.53 g, 92.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
빌딩 블록 AQ. 2-[(2-{4-[2-(3-{4-[5-({비스[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일}-3-옥소프로폭시)에틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)(메틸)아미노]아세트산
Figure pct00406
0℃에서 피리딘 (8 mL) 중 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-{[2-(4-{3-[2-(피페라진-1-일)에톡시]프로파노일}피페라진-1-일)피리미딘-5-일]메틸}카르바메이트 (300 mg, 519 μmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸모르폴린-2,6-디온 (80.3 mg, 622 μmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 추가로 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 고체를 DCM와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 농축시켜 생성물 (23.0 mg, 6.28% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C33H54N8O9 계산치: 707.41; 실측치 707.4.
빌딩 블록 AR. 2-(4-(2-(3-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00407
단계 1: tert-부틸 2-(4-(3-(2-(4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)프로파노일)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
DMF (55 mL) 중 3-(2-(4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)프로판산 (6 g, 12.86 mmol, 1.0 당량, TFA)의 용액에 HATU (6.36 g, 16.72 mmol, 1.3 당량) 및 DIPEA (11.20 mL, 64.32 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 0.5시간 후, tert-부틸 2-(피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (4.11 g, 12.86 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 여과하고, 고체 케이크를 감압 하에 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체 (7.5 g, 89% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C32H47N9O6 계산치: 654.37; 실측치 654.4.
단계 2: 2-(4-(2-(3-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (72 mL), EtOH (36 mL) 및 H2O (36 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(3-(2-(4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)프로파노일)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (7.2 g, 11.01 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (1.85 g, 44.05 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 THF 및 EtOH를 제거하였다. 수성 상을 1N HCl을 사용하여 pH = 7로 중화시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (30% MeCN/H2O)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (3.85 g, 54% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C30H43N9O6 계산치: 626.34; 실측치 626.3.
빌딩 블록 AS. 2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((디-tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소-프로폭시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00408
단계 1: 3-(2-(2-(4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1일)에톡시)에톡시)프로판산의 합성
TFA (12.29 mL, 166.00 mmol, 18.8 당량) 중 에틸 2-(4-(2-(2-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (4 g, 8.84 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 갈색 오일 (4.35 g, 95% 수율, TFA 염)로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
DCM (30 mL) 중 3-(2-(2-(4-(5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)프로판산 (3.8 g, 7.44 mmol, 1.0 당량, TFA)의 용액에 HATU (4.25 g, 11.17 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (6.48 mL, 37.22 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-((2-피페라진-1일피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (2.93 g, 7.44 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 갈색 오일 (4.14 g, 70% 수율)로서 수득하였다.
단계 3: 2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((디-tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소-프로폭시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (28 mL), EtOH (14 mL) 및 H2O (14 mL) 중 에틸 2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소-프로폭시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (1.4 g, 1.81 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (304.44 mg, 7.25 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (10→40% MeCN/H2O)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (500 mg, 43% 수율)로서 수득하였다.
빌딩 블록 AT. 2-{4-[2-(2-{4-[5-({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일}에톡시)에틸]피페라진-1-일}피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00409
단계 1: 에틸 2-(4-(2-(2-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
DMF (75 mL) 중 에틸 2-(4-(2-(2-(피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드 (7.3 g, 13.56 mmol, 1.0 당량, 4HCl)의 용액에 DIPEA (14.17 mL, 81.36 mmol, 6.0 당량) 및 tert-부틸-N-tert-부톡시카르보닐-N-[(2-클로로피리미딘-5-일)메틸]카르바메이트 (5.59 g, 16.27 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (300 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NH4Cl (4 x 80 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0%→17% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (7.7 g, 81.1% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C34H53N9O7 계산치: 722.40; 실측치 722.4.
단계 2: 2-(4-(2-(2-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (80 mL), EtOH (20 mL) 및 H2O (40 mL) 중 에틸 2-(4-(2-(2-(4-(5-(((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (7.7 g, 11.00 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (2.31 g, 55.01 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 26시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF 및 EtOH를 제거하였다. 수성 상을 0.5 N HCl로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (4.67 g, 74.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C27H41N9O5 계산치: 570.31; 실측치 570.3.
빌딩 블록 AU. (R)-tert-부틸 4-(5-(((tert-부톡시카르보닐-N-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-2-카르복실레이트.
Figure pct00410
단계 1: (R)-1,4-비스((벤질옥시)카르보닐)피페라진-2-카르복실산의 합성
H2O (700 mL) 및 디옥산 (1120 mL) 중 (2R)-피페라진-2-카르복실산 (70 g, 344.71 mmol, 1 당량, 2HCl)의 용액을 함유하는 2개의 개별 배치에 50% 수성 NaOH를 pH = 11까지 첨가하였다. 벤질 클로로포르메이트 (156.82 mL, 1.10 mol, 3.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하고, H2O (1200 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 MTBE (3 x 1000 mL)로 추출한 다음, 진한 HCl을 사용하여 pH = 2로 조정하고, EtOAc (2 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (280 g, 86% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C21H22N2O6 계산치: 399.16; 실측치 399.0.
단계 2: (R)-1,4-디벤질 2-tert-부틸 피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트의 합성
80℃에서 톨루엔 (700 mL) 중 (R)-1,4-비스((벤질옥시)카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (70 g, 175.70 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸-메탄아민 (80.04 mL, 333.83 mmol, 1.9 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (300 mL)와 H2O (500 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→25 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (50 g, 57% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C25H30N2O6 계산치: 477.20; 실측치 476.9.
단계 3: (R)-tert-부틸 피페라진-2-카르복실레이트의 합성
EtOAc (20 mL) 중 (R)-1,4-디벤질 2-tert-부틸 피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트 (50 g, 110.01 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (15 g, 10 wt%)를 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 현탁액을 30℃에서 H2 (30 psi) 하에 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 MeOH (5 x 200 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일 (17 g, 81% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H18N2O2 계산치: 187.15; 실측치 187.1.
단계 4: (R)-tert-부틸 4-(5-(((tert-부톡시카르보닐-N-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-2-카르복실레이트의 합성
MeCN (100 mL) 중 (R)-tert-부틸 피페라진-2-카르복실레이트 (8 g, 23.27 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸-N-tert-부톡시카르보닐 ((2-클로로피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (5.20 g, 27.92 mmol, 1.2 당량)의 현탁액에 K2CO3 (6.43 g, 46.54 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였으며, 그 시점에 이것을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (9.2 g, 73% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C24H39N5O6 계산치: 494.30; 실측치 494.1.
빌딩 블록 AV. (S)-tert-부틸 4-(5-(((tert-부톡시카르보닐-N-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-2-카르복실레이트.
Figure pct00411
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 AU의 방법과 유사한 방법에 의해 (2S)-피페라진-2-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
빌딩 블록 AW. (R)-2-(4-(2-(3-(2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(5-(((tert-부톡시카르보닐-N-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00412
단계 1: (R)-에틸 2-(4-(2-(3-(2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(5-(((tert-부톡시카르보닐-N-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
DCM (80 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(5-(((tert-부톡시카르보닐-N-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-2-카르복실레이트 (5.3 g, 11.36 mmol, 1.0 당량, TFA)의 용액에 HATU (6.48 g, 17.05 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (7.92 mL, 45.45 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸 (2R)-4-(5-((비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-2-카르복실레이트 (5.61 g, 11.36 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 포화 NH4Cl (80 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 포화 NH4Cl (5 x 80 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→9% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (8.4 g, 85% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: (R)-2-(4-(2-(3-(2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(5-(((tert-부톡시카르보닐-N-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (16 mL), EtOH (8 mL) 및 H2O (8 mL) 중 (R)-에틸 2-(4-(2-(3-(2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(5-(((tert-부톡시카르보닐-N-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (3.4 g, 4.11 mmol, 1.0 당량)의 용액을 함유하는 2개의 개별 배치에 LiOH·H2O (344.61 mg, 8.21 mmol, 2.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 2개의 반응 혼합물을 합하고, 1N HCl을 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 THF 및 EtOH를 제거하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 생성된 고체를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (4 g, 59% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C38H57N9O10 계산치: 800.43; 실측치 800.3.
빌딩 블록 AX. (S)-2-(4-(2-(3-(2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(5-(((tert-부톡시카르보닐-N-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00413
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 AW의 방법과 유사한 방법에 의해 빌딩 블록 AV로부터 제조하였다.
빌딩 블록 AY. 1'-(2-(3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복실산.
Figure pct00414
단계 1: 1'-tert-부틸 4-에틸 [1,4'-비피페리딘]-1',4-디카르복실레이트의 합성
DCM (300 mL) 중 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (30 g, 150.57 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (23.67 g, 150.57 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HOAc (6.00 mL, 104.95 mmol, 0.7 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (63.82 g, 301.13 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 H2O (50 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 DCM (3 x 15 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (8→100 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (30 g, 59% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 [1,4'-비피페리딘]-4-카르복실레이트의 합성
EtOAc (200 mL) 중 HCl의 용액에 1'-tert-부틸 4-에틸 [1,4'-비피페리딘]-1',4-디카르복실레이트 (20 g, 58.74 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적 조 생성물을 백색 고체 (15 g, HCl 염)로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 1'-(2-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)에틸)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복실레이트의 합성
DMF (240 mL) 중 tert-부틸 3-(2-브로모에톡시)프로파노에이트 (6.46 g, 25.54 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (10.59 g, 76.61 mmol, 3.0 당량) 및 에틸 [1,4'-비피페리딘]-4-카르복실레이트 (8 g, 25.54 mmol, 1.0 당량, 2HCl)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 H2O (20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→11% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (6.6 g, 63% 수율)로서 수득하였다.
단계 4: 3-(2-(4-(에톡시카르보닐)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)에톡시)프로판산의 합성
EtOAc (70 mL) 중 HCl의 용액에 에틸 1'-(2-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시) 에틸)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복실레이트 (6.6 g, 16.00 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (6.5 g, 95% 수율, 2HCl)로서 수득하였다.
단계 5: 에틸 1'-(2-(3-(4-(5-(((N,N-디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복실레이트의 합성
DMF (40 mL) 중 tert-부틸-tert-부톡시카르보닐((2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)카르바메이트 (2.49 g, 6.33 mmol, 1.5 당량)의 용액에 DIPEA (9.74 mL, 55.89 mmol, 6.0 당량) 및 HATU (5.31 g, 13.97 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 3-(2-(4-(에톡시카르보닐)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)에톡시)프로판산 (4 g, 9.32 mmol, 1.0 당량, 2HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 그 시점에 H2O (5 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 갈색 오일 (1.6 g, 23% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C37H61N7O8 계산치: 732.47; 실측치 732.6.
단계 6: 1'-(2-(3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복실산의 합성
THF (7.5 mL), EtOH (3.8 mL) 및 H2O (3.8 mL) 중 에틸 1'-(2-(3-(4-(5-(((N,N-디-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복실레이트 (1.4 g, 1.91 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (321.07 mg, 7.65 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (5→38% MeCN/H2O)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (325 mg, 22% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C30H49N7O6 계산치: 604.38; 실측치 604.3.
빌딩 블록 AZ. 1-(4-{2-[2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에톡시)에톡시]에틸}피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-산.
Figure pct00415
단계 1: 벤질 (2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트의 합성
0℃에서 DCM (300 mL) 중 벤질 (2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 (10 g, 35.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에 PPh3 (13.79 g, 52.59 mmol, 1.49 당량) 및 CBr4 (17.44 g, 52.59 mmol, 1.49 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1%→25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 목적 생성물 (10.8 g, 88.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(3-옥소-1-페닐-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
MeCN (100 mL) 중 벤질 (2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 (10.8 g, 31.19 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (5.81 g, 31.19 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (4.31 g, 31.19 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0%→50% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (13.1 g, 93.0% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 벤질 (2-(2-(2-(피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트의 합성
HCl/EtOAc (50 mL, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3-옥소-1-페닐-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-일)피페라진-1-카르복실레이트 (5.64 g, 12.49 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (5.23 g, 조 물질, HCl 염)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 1-(4-(3-옥소-1-페닐-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-일)피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트의 합성
MeCN (150 mL) 중 벤질 (2-(2-(2-(피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 (13.3 g, 31.34 mmol, 1.0 당량, 2HCl) 및 tert-부틸 1-브로모-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트의 용액에 K2CO3 (21.66 g, 156.71 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1%→17% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물 (5.4 g, 26.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 1-(4-(3-옥소-1-페닐-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-일)피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-산의 합성
TFA (20 mL) 중 tert-부틸 1-(4-(3-옥소-1-페닐-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-일)피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트 (2.4 g, 3.66 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (3.03 g, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하였다.
빌딩 블록 BA. (R)-2-(2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00416
단계 1: (R)-tert-부틸 2-(3-(tert-부톡시카르보닐)-4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성
MeCN (80 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(3-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (6 g, 14.30 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (3.95 g, 28.60 mmol, 2.0 당량)의 용액을 함유하는 각각 병행 실행된 2개의 개별 배치에 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (3.20 g, 17.16 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 두 반응 혼합물을 합하고, 여과하고, 잔류물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0%→17% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (15 g, 91.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C28H39N7O6 계산치: 570.31; 실측치 570.1.
단계 2: (R)-2-(2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 합성
THF (80 mL), EtOH (40 mL) 및 H2O (40 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(3-(tert-부톡시카르보닐)-4-(5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (15 g, 26.33 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH·H2O (2.21 g, 52.66 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH=6으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체 케이크를 감압 하에 건조시켜 목적 생성물 (10.87 g, 75.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C26H35N7O6 계산치: 542.27; 실측치 542.1.
빌딩 블록 BB. (S)-2-(2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00417
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 BA의 방법과 유사한 방법에 의해 빌딩 블록 AA로부터 제조하였다.
빌딩 블록 BC. 2-[(2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-[5-({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00418
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 BA의 방법과 유사한 방법에 의해 빌딩 블록 AU로부터 제조하였다.
빌딩 블록 BD. 2-[(2S)-2-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-[5-({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]피리미딘-5-카르복실산.
Figure pct00419
이 빌딩 블록을 빌딩 블록 BA의 방법과 유사한 방법에 의해 빌딩 블록 AV로부터 제조하였다.
빌딩 블록 BE. 15-(6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-((1S,4S)-5-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-온.
Figure pct00420
단계 1: (1S,4S)-tert-부틸 5-(3-옥소-1-페닐-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
MeCN (50 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (2.85 g, 14.37 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (3.97 g, 28.75 mmol, 2.0 당량) 및 벤질 (2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 (4.98 g, 14.37 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (6.2 g, 93.0% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C24H37N3O6 계산치: 464.27; 실측치 464.2.
단계 2: 벤질 (2-(2-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트의 합성
DCM (60 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 5-(3-옥소-1-페닐-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (6.2 g, 13.37 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA (20.7 mL, 279.12 mmol, 20.9 당량)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 혼합물을 감압 하에 45℃에서 농축시켜 목적 조 생성물 (10.5 g, 4TFA)을 담갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H29N3O4 계산치: 364.22; 실측치 364.2.
단계 3: tert-부틸 1-((1S,4S)-5-(3-옥소-1-페닐-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트의 합성
MeCN (80 mL) 중 벤질 (2-(2-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에톡시) 에톡시)에틸)카르바메이트 (5 g, 6.10 mmol, 1.0 당량, 4TFA)의 용액에 K2CO3 (5.06 g, 36.61 mmol, 6.0 당량) 및 tert-부틸 1-브로모-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트 (2.35 g, 6.10 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→15% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (5.2 g, 92.8% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H57N3O10 계산치: 668.4; 실측치 668.4.
단계 4: 1-((1S,4S)-5-(3-옥소-1-페닐-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-산의 합성
TFA (47.3 mL, 638.27 mmol, 112.75 당량) 중 tert-부틸 1-((1S,4S)-5-(3-옥소-1-페닐-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트 (5.2 g, 5.66 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 45℃에서 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (2→35% MeCN/H2O(0.05% NH4OH))에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.88 g, 54.3% 수율)을 담갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C30H49N3O10 계산치: 612.34; 실측치 612.3.
빌딩 블록 BF. 21-(6-((4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-(피페라진-1-일)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코산-21-온.
Figure pct00421
단계 1: 벤질 4-(23,23-디메틸-21-옥소-3,6,9,12,15,18,22-헵타옥사테트라코실) 피페라진-1-카르복실레이트의 합성
MeCN (50 mL) 중 tert-부틸 1-브로모-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코산-21-오에이트 (5 g, 10.56 mmol, 1.0 당량) 및 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (2.62 mL, 11.62 mmol, 1.1 당량, HCl)의 용액에 K2CO3 (4.38 g, 31.69 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체 케이크를 EtOAc (3 x 3 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (4 g, 61.8% 수율)을 적색 액체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코산-1-산의 합성
DCM (10 mL) 중 벤질 4-(23,23-디메틸-21-옥소-3,6,9,12,15,18,22-헵타옥사테트라코실)피페라진-1-카르복실레이트 (1.8 g, 2.94 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 DCM (30 mL)을 첨가한 다음, 용액을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (1.6 g, 2.87 mmol, TFA)을 적색 액체로서 수득하였다.
라파마이신 단량체의 제조.
단량체 1. 32(R)-히드록시 26-아미노옥시아세트산 라파마이신.
Figure pct00422
단계 1: 32(R)-히드록시 라파마이신의 합성
THF (41.8 mL) 중 32(R)-히드록시-28,40-비스트리에틸실릴 라파마이신 (3.64 g, 3.18 mmol, 1 당량)의 용액을 피리딘 (20.8 mL, 258 mmol, 81 당량)으로 처리하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 용액을 70% HF-피리딘 (4.60 mL, 159 mmol, 50 당량)으로 적가 처리하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 빙냉 포화 NaHCO3 용액 (400 mL)에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 상을 75 mL 분량의 H2O, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 오일을 수득하였고, 이로부터 감압 하에 강성 발포체를 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (20→40% 아세톤/hex)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 무정형 고체 (1.66 g, 57% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C51H81NO13 계산치: 938.56; 실측치 938.7; m/z: [M - H] C51H81NO13 계산치: 914.56; 실측치 914.7.
단계 2: 32(R)-히드록시 26-아미노옥시아세트산 라파마이신의 합성
건조 반응 플라스크에 실온에서 32(R)-히드록시 라파마이신 (3.39 g, 3.70 mmol, 1.0 당량) 및 카르복시메톡실아민 헤미히드로클로라이드 (1.62 g, 7.40 mmol, 2.0 당량)에 이어서 피리딘 (18 mL)을 첨가하였다. 피리딘 히드로클로라이드 (2.99 g, 25.9 mmol, 7.0 당량)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 1.5일 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 반고체 물질을 역상 크로마토그래피 (15→90% MeCN/H2O, TFA 없음)에 의해 정제하여 생성물인 E/Z 옥심 이성질체의 혼합물을 백색 분말 (1.51 g, 41% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C53H84N2O15 계산치: 1011.58; 실측치 1011.6.
단량체 2. 32(R)-메톡시 26-아미노옥시아세트산 라파마이신.
Figure pct00423
단계 1: 32(R)-메톡시-28,40-비스트리에틸실릴 라파마이신의 합성
클로로포름 (95.8 mL) 중 32(R)-히드록시-28,40-비스트리에틸실릴 라파마이신 (3.83 g, 3.34 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 양성자 스폰지(Proton Sponge)® (7.17 g, 33.5 mmol, 10.0 당량)를 새로이 건조된 4 Å 분자체 (4 g)와 함께 첨가하였다. 용액을 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (4.95 g, 33.5 mmol, 10.0 당량, 사용하기 전에 감압 하에 50℃에서 1시간 동안 가열에 의해 건조함)를 첨가하기 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 수성 1 M HCl (2x), 포화 수성 NaHCO3 용액으로 순차적으로 세척하고, 이어서 건조시키고, 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10→20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 3 wt% 양성자 스폰지로 오염시켰다. 잔류물을 MTBE 중에 녹이고, 수성 1 M HCl, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켜 황색 발포체 (3.15 g, 81.2% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - TES + H2O] C64H111NO13Si2 계산치: 1061.68; 실측치 1061.9.
단계 2: 32(R)-메톡시 라파마이신의 합성
플라스틱 바이알에 들은 THF (12.6 mL) 및 피리딘 (6.30 mL) 중 32(R)-메톡시-28,40-비스트리에틸실릴 라파마이신 (1.11 g, 0.958 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 70% HF-피리딘 (2.22 mL, 76.6 mmol, 80.0 당량)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 3시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL)에 천천히 부었다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기부를 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 황색 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, H2O (50 mL)를 적가하여 백색 침전물을 수득하였다. 15분 동안 교반한 후, 슬러리를 중간 다공도의 깔때기 상에서 여과하고, 케이크를 H2O (2x)로 세척하였다. 이어서, 고체를 MeCN (50 mL) 중에 용해시키고, 밤새 동결건조시켜 생성물을 백색 고체 (780 mg, 87% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C52H83NO13 계산치: 952.58; 실측치 952.4.
단계 3: 32(R)-메톡시 26-아미노옥시아세트산 라파마이신의 합성
건조 반응 플라스크에 실온에서 32(R)-메톡시 라파마이신 (118 mg, 0.127 mmol, 1.0 당량) 및 카르복시메톡실아민 헤미히드로클로라이드 (137 mg, 0.634 mmol, 5.0 당량)에 이어서 피리딘 (0.59 mL)을 첨가하였다. 피리딘 히드로클로라이드 (0.103 g, 0.888 mmol, 7.0 당량)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 1.5일 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (25 mL)에 적가한 다음, 이어서 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 침전된 고체를 여과하고, H2O로 2회 세척하고, 건조시켜 생성물인 E/Z 옥심 이성질체의 혼합물을 백색 분말 (99 mg, 77% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C54H86N2O15 계산치: 1001.59; 실측치 1001.7.
단량체 3. 32(R)-에톡시 26-아미노옥시아세트산 라파마이신.
Figure pct00424
단계 1: 32(R)-에톡시-28,40-비스트리에틸실릴 라파마이신의 합성
클로로포름 (19 mL) 중 32(R)-히드록시히드록시-28,40-비스트리에틸실릴 라파마이신 (773 mg, 0.675 mmol, 1.0 당량)의 용액을 새로이 건조된 4Å 분자체와 함께 N,N,N',N'-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민 (1.85 g, 8.63 mmol, 12.8 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1 부분으로 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.51 g, 7.95 mmol, 11.8 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 필터 패드를 추가의 DCM으로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 합한 여과물을 1M HCl로 2회, 포화 NaHCO3 용액으로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 잔류물로 농축시켰다. 조 잔류물을 MTBE로 처리하고, 여과하여 극성 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5→25% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 생성물을 발포체 (516 mg, 65% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C65H113NO13Si2 계산치: 1194.77; 실측치 1194.6.
단계 2: 32(R)-에톡시 라파마이신의 합성
0℃에서 THF (1.3 mL) 중 32(R)-에톡시-28,40-비스트리에틸실릴 라파마이신 (131 mg, 0.112 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피리딘 (271 μL, 3.35 mmol, 3.4 당량)에 이어서 70% HF-피리딘 (51 μL, 1.8 mmol, 1.8 당량)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 마개로 막고, 냉장고에 3일 동안 저장하고, 그 시점에 반응 혼합물을 차가운 포화 NaHCO3 (20 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 1M HCl (2 x 20 mL), 포화 NaHCO3 용액 (20 mL) 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (1.5 mL)에 녹이고, H2O (20 mL)에 적가하였다. 고체를 여과하고, 추가의 H2O로 세척하여 생성물 (53 mg, 51% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C53H85NO13 계산치: 966.59; 실측치 966.5.
단계 3: 32(R)-에톡시 26-아미노옥시아세트산 라파마이신의 합성
건조 반응 플라스크에 실온에서 32(R)-에톡시 라파마이신 (1.0 당량) 및 카르복시메톡실아민 헤미히드로클로라이드 (5.0 당량)에 이어서 피리딘을 첨가하였다. 피리딘 히드로클로라이드 (7.0 당량)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 1.5일 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 적가한 다음, 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, H2O로 2회 세척하고, 건조시켜 생성물인 E/Z 옥심 이성질체의 혼합물을 수득하였다.
단량체 4. 32(R)-히드록시 26-(3-아미노옥시벤조산) 라파마이신.
Figure pct00425
피리딘 (2.6 mL) 중 32(R)-히드록시 라파마이신 (0.500 g, 0.546 mmol, 1.0 당량) 및 3-(아미노옥시)벤조산 (0.207 g, 1.35 mmol, 2.5 당량)의 용액에 피리딘 히드로클로라이드 (0.442 g, 3.82 mmol, 7.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 43시간 후, 디옥산 중 추가의 3-(아미노옥시)벤조산 (0.103 g, 0.67 mmol, 1.2 당량) 및 4 M HCl (0.136 mL, 0.54 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 24시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용액을 EtOAc와 1M HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 2M HCl, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (15→50% 아세톤/DCM에 이어서 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 세미-순수 생성물을 수득하였다. 정제용 플레이트 실리카 겔 크로마토그래피 (50% 아세톤/DCM)에 의해 재정제하여 생성물 (0.089 g, 16% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C58H86N2O15 계산치: 1073.59; 실측치 1073.5.
단량체 5. 32(R)-히드록시 26-(2-아미노옥시-2-메틸프로판산) 라파마이신.
Figure pct00426
피리딘 (2.6 mL) 중 32(R)-히드록시 라파마이신 (0.500 g, 0.546 mmol, 1.0 당량) 및 2-(아미노옥시)-2-메틸프로판산 히드로클로라이드 (0.340 g, 2.18 mmol, 4.0 당량)의 용액에 피리딘 히드로클로라이드 (0.504 g, 4.36 mmol, 8.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 64시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 2N HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기 층을 2N HCl, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20→50% 아세톤/DCM)에 의해 정제하여 세미-순수 생성물 (0.275 g)을 수득하였다. 50% Et2O/헥산 (40 mL)으로 연화처리하여 정제된 생성물 (0.127 g, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C55H88N2O15 계산치: 1039.61; 실측치 1039.6.
단량체 6. 26-아미노옥시아세트산 라파마이신.
Figure pct00427
단계 1: 32-(1,3-디티올란) 라파마이신의 합성
클로로포름 중 라파마이신 (1.0 당량)의 용액에 1,2-에탄디티올 (1.1 당량)에 이어서 아이오딘 (0.1 당량)을 첨가하였다. 용액을 LCMS 분석에 의해 결정된 바와 같이 라파마이신이 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 수성 후처리 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: 32-(1,3-디티올란) 26-아미노옥시아세트산 라파마이신의 합성
건조 반응 플라스크에 실온에서 32-(1,3-디티올란) 라파마이신 (1.0 당량) 및 카르복시메톡실아민 헤미히드로클로라이드 (5.0 당량)에 이어서 피리딘을 첨가하였다. 피리딘 히드로클로라이드 (7.0 당량)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 1.5일 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 적가한 다음, 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, H2O로 2회 세척하고, 건조시켜 E/Z 옥심 이성질체의 혼합물인 생성물을 수득하였다.
단계 3: 26-아미노옥시아세트산 라파마이신의 합성
실온에서 MeCN 및 H2O 중 32-(1,3-디티올란) 26-아미노옥시아세트산 라파마이신의 용액에 [비스(트리플루오로아세톡시)아이오도]벤젠을 첨가하였다. 용액을 LCMS 분석에 의해 결정된 바와 같이 출발 물질이 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 수성 후처리 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단량체 7. 32-데옥시 26-아미노옥시아세트산 라파마이신.
Figure pct00428
피리딘 (10.4 mL) 중 32-데옥시 라파마이신 (880 mg, 0.978 mmol, 1.0 당량) 및 카르복시메톡실아민 헤미히드로클로라이드 (430 mg, 2.0 mmol)의 용액에 피리딘 히드로클로라이드 (791.7 mg, 6.851 mmol, 7.0 당량)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 67시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (100 mL)에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (15→100% MeCN/H2O)에 의해 정제하여 목적 생성물 (190 mg, 20%)을 무색 솜털모양 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C53H84N2O14 계산치: 995.58; 실측치 995.7; [M - H] C53H84N2O14 계산치: 971.58; 실측치 972.0.
단량체 8. 32(R)-메톡시 26-아미노옥시아세트산 40(R)-[[(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]카르바메이트] 라파마이신.
Figure pct00429
단계 1: 32(R)-메톡시 26-(2-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]옥시}-2-옥소에톡시)이미노 40(R)-(4-니트로페닐)카르보네이트 라파마이신의 합성
DCM (10.6 mL) 중 32(R)-메톡시 26-아미노옥시아세트산 라파마이신 (300 mg, 0.299 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4 Å 분자체 (300 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반한 다음, 피리딘 (239 μL, 2.98 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, O-(4-니트로페닐)클로로포르메이트 (153 mg, 0.897 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 그 시점에 용매를 감압 하에 제거하여 조 백색 고체를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C68H92N4O23 계산치: 1333.63; 실측치 1333.6.
단계 2: 32(R)-메톡시 26-아미노옥시아세트산 40(R)-[[(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]카르바메이트] 라파마이신의 합성
DMA (1.0 mL) 중 32(R)-메톡시 26-(2-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]옥시}-2-옥소에톡시)이미노 40(R)-(4-니트로페닐)카르보네이트 라파마이신 (0.270 g, 0.2024 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피리딘 (161 μL, 2.02 mmol, 10.0 당량) 및 H2O (1.09 mL, 60.7 mmol, 300 당량)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가로 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 (63.6 mg, 0.4048 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 혼합물을 역상 크로마토그래피 (10→100% MeCN/H2O)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (17.0 mg, 7% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C63H103N5O16 계산치: 1186.75; 실측치 1186.8.
일반적 절차 및 구체적 예.
일반적 절차 1: 카르복실산과 아민의 커플링에 이은 N-Boc 탈보호.
Figure pct00430
단계 1:
DMA 중 카르복실산 (1.0 당량)의 0.1 M 용액에 아민 (1.2 당량), DIPEA (4.0 당량) 및 PyBOP (1.3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 LCMS로 나타낸 바와 같이 카르복실산이 소모될 때까지 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2:
디옥산 중 N-Boc 보호된 아민 (1.0 당량)의 0.03 M 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 10 당량)을 첨가하였다. 반응물을 LCMS로 나타낸 바와 같이 N-Boc 보호된 아민이 소모될 때까지 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 오일을 DCM과 공비혼합하여 생성물을 수득하였다.
중간체 A1-1. 1-아미노-N-{4-[4-아미노-3-(2-아미노-1,3-벤족사졸-5-일)-1H-2λ4-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]부틸}-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코산-27-아미드 히드로클로라이드
Figure pct00431
단계 1: tert-부틸 N-[26-({4-[4-아미노-3-(2-아미노-1,3-벤족사졸-5-일)-1H-2λ4-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]부틸}카르바모일)-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코산-1-일]카르바메이트의 합성
DMA (4.61 mL) 중 1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코산-27-산 (250 mg, 0.4615 mmol, 1.0 당량) 및 5-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]-옥사졸-2-아민 트리플루오로아세트산 염 (375 mg, 0.8307 mmol, 1.8 당량)의 용액에 DIPEA (239 μL, 1.38 mmol, 3.0 당량)에 이어서 PyBOP (312 mg, 0.599 mmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 균질한 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 조 반응물 용액을 정제용 HPLC (10→99% MeCN/H2O)에 의해 정제하여 생성물 (127 mg, 31% 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C40H63N9O12 계산치: 862.47; 실측치 862.3.
단계 2: 1-아미노-N-{4-[4-아미노-3-(2-아미노-1,3-벤족사졸-5-일)-1H-2λ4-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]부틸}-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코산-27-아미드 히드로클로라이드의 합성
디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 N-[26-({4-[4-아미노-3-(2-아미노-1,3-벤족사졸-5-일)-1H-2λ4-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]부틸}카르바모일)-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코산-1-일]카르바메이트 (124 mg, 0.1436 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 불균질 용액을 2시간 동안 격렬히 교반하고, 그 시점에 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 H2O 중에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물 (132 mg, 115%)을 담분홍색 검으로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H55N9O10 계산치: 762.42; 실측치 762.3.
표 2 내의 적절한 아민-함유 활성 부위 억제제 및 PEG 카르복실산를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 1에 따라 표 5 내의 중간체 A1을 제조하였다:
표 5. 제조된 추가의 아민
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
표 5 내의 적절한 중간체 A1 및 PEG 카르복실산을 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 1에 따라 표 6 내의 중간체 A2를 제조하였다:
표 6. 제조된 추가의 아민
Figure pct00439
일반적 절차 2: 카르복실산 함유 라파마이신 단량체와 1급 또는 2급 아민을 갖는 활성 부위 억제제 함유 중간체의 커플링.
Figure pct00440
DMA 중 라파마이신 카르복실산 단량체 (1.0 당량) 및 활성 부위 억제제 함유 중간체 (1.5 당량)의 0.05 M 용액에 DIPEA (5.0 당량)에 이어서 PyBOP (1.8 당량)를 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 질소 하에 실온에서 교반하였다. LCMS 분석에 의해 결정된 바와 같이 소모되면 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 1: 시리즈 1 2가 라파마이신 화합물의 합성.
Figure pct00441
DMA (566 μL) 중 32(R)-히드록시 26-아미노옥시아세트산 라파마이신 (28 mg, 28.30 μmol, 1.0 당량) 및 1-아미노-N-{4-[4-아미노-3-(2-아미노-1,3-벤족사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부틸}-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코산-27-아미드 히드로클로라이드 (33.8 mg, 42.33 μmol, 1.5 당량)의 용액에 DIPEA (24.5 μL, 141.5 μmol, 5.0 당량)에 이어서 PyBOP (26.5 mg, 50.94 μmol, 1.8 당량)를 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC (40→99% MeCN/H2O)에 의해 정제하여 생성물 (21 mg, 42% 수율)을 솜털모양의 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C88H137N11O24 계산치: 1732.99; 실측치 1732.9.
표 1 내의 적절한 라파마이신 카르복실산 단량체 및 표 5 및 6 내의 중간체 A1 및 A2를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 2에 따라 표 7 내의 시리즈 1 2가 유사체를 합성하였다:
표 7. 시리즈 1 2가 화합물:
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
일반적 절차 3: 할라이드 함유 PEG 에스테르와 아민 함유 프리-링커의 커플링에 이은 에스테르 탈보호.
Figure pct00445
단계 1:
MeCN 중 아민 함유 프리-링커 (1.0 당량)의 0.1 M 용액에 K2CO3 (2.0 당량)에 이어서 할라이드 함유 PEG 에스테르 (1.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 LCMS 분석에 의해 나타난 바와 같이 아민 함유 프리-링커가 소모될 때까지 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2:
EtOAc 중 PEG tert-부틸 에스테르 (1.0 당량)의 0.1 M 용액에 EtOAc 중 HCl의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 LCMS 분석에 의해 나타난 바와 같이 PEG 에스테르가 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
중간체 B1-1. 1-(4-(5-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-산
Figure pct00446
단계 1: tert-부틸 1-(4-(5-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트의 합성
MeCN (200 mL) 중 2-((2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (7.97 g, 24.66 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 K2CO3 (6.82 g, 49.31 mmol, 2.0 당량)에 이어서 tert-부틸 1-브로모-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트 (9.5 g, 24.66 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0→20% EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (11.5 g, 74.3% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(4-(5-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-산의 합성
EtOAc (50 mL) 중 tert-부틸 1-(4-(5-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오에이트 (3.5 g, 5.58 mmol, 1.0 당량)의 용액에 EtOAc (500 mL) 중 HCl의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 생성물 (5.3 g, 78.2% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C28H37N5O8 계산치: 572.27; 실측치 572.4.
적절한 할라이드 함유 PEG 및 표 4 내의 아민 함유 프리-링커를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 3에 따라 표 8 내의 중간체 B1을 제조하였다:
표 8. 제조된 추가의 보호된 아민
Figure pct00447
일반적 절차 4: PEG 카르복실산과 아민 함유 활성 부위 억제제의 커플링에 이은 아민 탈보호.
Figure pct00448
단계 1:
DMF 중 PEG 카르복실산 (1.0 당량)의 0.15 M 용액에 HATU (1.3 당량) 및 DIPEA (5.0 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 아민 함유 활성 부위 억제제 (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 LCMS에 의해 나타난 바와 같이 PEG 카르복실산이 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2:
MeOH 중 프탈이미드 보호된 아민 (1.0 당량)의 0.1 M 용액에 NH2NH2·H2O (4.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 LCMS 분석에 의해 나타난 바와 같이 프탈이미드 보호된 아민이 소모될 때까지 60℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
중간체 B2-1. N-(4-(4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)-1-(4-(5-(아미노메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드
Figure pct00449
단계 1: N-(4-(4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)-1-(4-(5-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드의 합성
DMF (30 mL) 중 1-(4-(5-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-산 (3 g, 4.93 mmol, 1.0 당량, HCl)의 혼합물에 HATU (12.11 μL, 6.41 mmol, 1.3 당량) 및 DIPEA (4.30 mL, 24.67 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 30분 후, 5-(4-아미노-1-(4-아미노부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (4.03 g, 5.92 mmol, 1.2 당량, 3TFA)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (MeCN/H2O)에 의해 정제하여 생성물 (5.4 g, 81.2% 수율)을 담적색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + 2H]/2 C44H53N13O8 계산치: 446.71; 실측치 447.0.
단계 2: N-(4-(4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)-1-(4-(5-(아미노메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드의 합성
0℃에서 MeOH (25 mL) 중 N-(4-(4-아미노-3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)부틸)-1-(4-(5-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드 (4 g, 2.97 mmol, 1.0 당량, 4TFA)의 혼합물에 NH2NH2·H2O (588.63 μL, 11.87 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (MeCN/H2O)에 의해 정제하여 생성물 (700 mg, 24.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + 2H]/2 C36H51N13O6 계산치: 381.71; 실측치 381.8.
표 8 내의 적절한 중간체 B1 및 표 2 내의 아민 함유 활성 부위 억제제를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 4에 따라 표 9 내의 중간체 B2를 제조하였다:
표 9. 제조된 추가의 아민
Figure pct00450
일반적 절차 5: 할라이드 함유 PEG 카르복실산과 아민 함유 활성 부위 억제제의 커플링.
Figure pct00451
DMA 중 아민 함유 활성 부위 억제제 (1.0 당량)와 PEG 함유 카르복실산 (1.2 당량)의 0.1 M 용액에 DIPEA (4.0 당량)에 이어서 PyBOP (1.3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 LCMS에 의해 나타난 바와 같이 아민 함유 활성 부위 억제제가 소모될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
중간체 B3-1. 18-{6-[(4-아미노-3-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}-1-브로모-3,6,9,12,15-펜타옥사옥타데칸-18-온
Figure pct00452
DMA (2.34 mL) 중 1-브로모-3,6,9,12,15-펜타옥사옥타데칸-18-산 (105 mg, 282 μmol, 1.2 당량) 및 3-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-1-[(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (120 mg, 235 μmol, 1.0 당량)의 용액에 DIPEA (163 μL, 940 μmol, 4.0 당량)에 이어서 PyBOP (158 mg, 305 μmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 역상 HPLC (10→98% MeCN + 0.1% 포름산/H2O + 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 생성물 (82.7 mg, 47% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H43BrN8O6 계산치: 751.26; 실측치 751.2.
적절한 할라이드 함유 PEG 카르복실산 및 표 2 내의 아민 함유 활성 부위 억제제를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 5에 따라 표 10 내의 중간체 B3을 제조하였다:
표 10. 제조된 추가의 PEG 할라이드
Figure pct00453
일반적 절차 6: PEG 할라이드의 아민 함유 포스트 링커에 의한 치환 및 아민의 탈보호.
Figure pct00454
단계 1:
MeCN 중 할라이드 함유 PEG (1.0 당량)의 0.1 M 용액에 K2CO3 (3.0 당량)에 이어서 아민 함유 포스트 링커 (1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 LCMS 분석에 의해 나타난 바와 같이 PEG 할라이드가 소모될 때까지 80℃로 가열하고, 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2:
디옥산 중 N-Boc 보호된 아민 (1.0 당량)의 0.07 M 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 10.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 LCMS 분석에 의해 나타난 바와 같이 N-Boc 보호된 아민이 소모될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
중간체 B2-4. 18-{6-[(4-아미노-3-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}-1-(4-{5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-일)-3,6,9,12,15-펜타옥사옥타데칸-18-온
Figure pct00455
단계 1: tert-부틸 2-[4-(18-{6-[(4-아미노-3-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}-18-옥소-3,6,9,12,15-펜타옥사옥타데칸-1-일)피페라진-1-일]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트의 합성
MeCN (1.09 mL) 중 18-{6-[(4-아미노-3-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}-1-브로모-3,6,9,12,15-펜타옥사옥타데칸-18-온 (82.7 mg, 110 μmol, 1.0 당량)의 현탁액에 K2CO3 (45.6 mg, 330 μmol, 3.0 당량)에 이어서 tert-부틸 2-(피페라진-1-일)-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (42.1 mg, 132 μmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃로 8시간 동안 가열한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (0→20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 생성물 (75.1 mg, 70% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C51H67N13O8 계산치: 990.53; 실측치 990.5.
단계 2: 18-{6-[(4-아미노-3-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}-1-(4-{5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-일)-3,6,9,12,15-펜타옥사옥타데칸-18-온의 합성
디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 2-[4-(18-{6-[(4-아미노-3-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}-18-옥소-3,6,9,12,15-펜타옥사옥타데칸-1-일)피페라진-1-일]-5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (75.1 mg, 75.8 μmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 472 μL, 1.89 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C46H59N13O6 계산치: 912.46; 실측치 912.5.
적절한 PEG 카르복실산 및 표 2 내의 아민 함유 활성 부위 억제제를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 6에 따라 표 11 내의 중간체 B2를 제조하였다:
표 11. 제조된 추가의 아민
Figure pct00456
적절한 카르복실산 PEG tert-부틸 에스테르 및 표 2 내의 아민 함유 활성 부위 억제제를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 1에 따라 표 12 내의 중간체 B4를 제조하였다:
표 12. 제조된 추가의 아민
Figure pct00457
표 12 내의 적절한 중간체 B4 및 표 4 내의 아민 함유 프리-링커를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 1에 따라 표 13 내의 중간체 B2를 제조하였다:
표 13. 제조된 추가의 아민
Figure pct00458
적절한 중간체 A1 및 표 4 내의 아민 함유 프리-링커를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 1에 따라 표 14 내의 중간체 B2를 제조하였다:
표 14. 제조된 추가의 아민
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
표 1 내의 적절한 라파마이신 카르복실산 단량체 및 표 9, 11, 및 13 및 14 내의 중간체 B2를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 2에 따라 표 15 내의 시리즈 2 2가 유사체를 합성하였다:
표 15. 시리즈 2 2가 화합물:
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
표 2 내의 적절한 아민 함유 활성 부위 억제제 및 표 4 내의 아민 함유 프리-링커를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 1에 따라 표 16 내의 중간체 C1을 제조하였다:
표 16. 제조된 추가의 아민
Figure pct00467
Figure pct00468
PEG 카르복실산 및 표 16 내의 중간체 C1을 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 1에 따라 표 17 내의 중간체 C2를 제조하였다:
표 17. 제조된 추가의 아민
Figure pct00469
표 1 내의 적절한 라파마이신 카르복실산 단량체 및 표 17 내의 중간체 C2를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 2에 따라 표 18 내의 시리즈 3 2가 유사체를 합성하였다:
표 18. 시리즈 3 2가 화합물
Figure pct00470
표 17 내의 적절한 중간체 C2 및 표 4 내의 아민 함유 프리-링커를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 1에 따라 표 19 내의 중간체 D1을 제조하였다:
표 19. 제조된 추가의 아민
Figure pct00471
표 2 내의 적절한 아민 함유 활성 부위 억제제 및 표 4 내의 아민 함유 프리-링커를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 1에 따라 표 20 내의 중간체 D1을 제조하였다:
표 20. 제조된 추가의 아민
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
표 1 내의 적절한 라파마이신 카르복실산 단량체 및 표 19 및 20 내의 중간체 D1을 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 2에 따라 표 21 내의 시리즈 4 2가 유사체를 합성하였다:
표 21. 시리즈 4 2가 화합물
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
표 16 내의 적절한 중간체 C1 및 표 4 내의 아민 함유 프리-링커를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 1에 따라 표 22 내의 중간체 E1을 제조하였다:
표 22. 제조된 추가의 아민
Figure pct00479
Figure pct00480
표 1 내의 적절한 라파마이신 카르복실산 단량체 및 표 22 내의 중간체 E1을 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 2에 따라 표 23 내의 시리즈 5 2가 유사체를 합성하였다:
표 23. 시리즈 5 2가 화합물:
Figure pct00481
표 24. 제조된 추가의 아민
Figure pct00482
표 1 내의 적절한 라파마이신 카르복실산 단량체 및 표 24 내의 중간체 F1을 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 2에 따라 표 25 내의 시리즈 6 2가 유사체를 합성하였다:
표 25. 시리즈 6 2가 화합물:
Figure pct00483
표 5 내의 적절한 중간체 A1 및 표 4 내의 아민 함유 프리-링커를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 1에 따라 표 26 내의 중간체 G1을 제조하였다:
표 26. 제조된 추가의 아민
Figure pct00484
표 10 내의 적절한 중간체 B3 및 표 4 내의 아민 함유 프리-링커를 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 6에 따라 표 27 내의 중간체 G1을 제조하였다:
표 27. 제조된 추가의 아민
Figure pct00485
표 1 내의 적절한 라파마이신 카르복실산 단량체 및 표 26 및 27 내의 중간체 G1을 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 2에 따라 표 28 내의 시리즈 7 2가 유사체를 합성하였다:
표 28. 시리즈 7 2가 화합물
Figure pct00486
표 19 및 20 내의 적절한 중간체 D1 및 PEG 카르복실산을 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 1에 따라 표 29 내의 중간체 H1을 제조하였다:
표 29. 제조된 추가의 아민
Figure pct00487
표 1 내의 적절한 라파마이신 카르복실산 단량체 및 표 29 내의 중간체 H1을 사용하는 것 이외에는 일반적 절차 2에 따라 표 30 내의 시리즈 8 2가 유사체를 합성하였다:
표 30. 시리즈 8 2가 화합물:
Figure pct00488
생물학적 실시예
MDA-MB-468 세포에서의 P-Akt (S473), P-4E-BP1 (T37/46) 및 P-P70S6K (T389)의 억제에 대한 IC50을 결정하기 위한 세포 기반 알파리사 검정
mTOR 키나제 세포 검정
세포에서의 mTORC1 및 mTORC2의 기능적 활성을 측정하기 위해 알파리사 슈어파이어 울트라 키트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 4EBP1 (Thr37/46) 및 P70S6K (Thr389) 및 AKT1/2/3 (Ser473)의 인산화를 모니터링하였다. MDA-MB-468 세포 (ATCC® HTB-132)를 96-웰 조직 배양 플레이트에서 배양하고, 37℃에서 2 내지 4시간 동안 0.017 - 1,000 nM의 다양한 농도의 본 개시내용의 화합물로 처리하였다. 검정 완충제의 제거 및 검정 키트에 제공된 용해 완충제의 첨가에 의해 인큐베이션을 종결하였다. 샘플을 제조업체의 지침서에 따라 처리하였다. 마이크로플레이트 판독기 (엔비전, 퍼킨-엘머 또는 스펙트라맥스 M5, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여 각각의 인단백질로부터의 알파 신호를 이중으로 측정하였다. 대조군 기반 정규화에 의해 정규화된 IC50 회귀 곡선을 사용하여 억제제 농도 반응 곡선을 분석하였다.
예로서, 선택된 화합물에 대해 측정된 IC50 값을 하기에 보고한다:
Figure pct00489
Figure pct00490
주:
Figure pct00491
등가물
본 개시내용이 상기 제시된 구체적 실시양태와 관련하여 기재되었지만, 그의 많은 대안, 변형 및 다른 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 모든 이러한 대안, 변형 및 변경은 본 개시내용의 취지 및 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Revolution Medicines, Inc. <120> C26-Linked Rapamycin Analogs as mTOR Inhibitors <130> REME-009/01WO 323913-2133 <150> US 62/836,040 <151> 2019-04-18 <150> US 62/752,881 <151> 2018-10-30 <150> US 62/665,426 <151> 2018-05-01 <160> 5 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 2549 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Leu Gly Thr Gly Pro Ala Ala Ala Thr Thr Ala Ala Thr Thr Ser 1 5 10 15 Ser Asn Val Ser Val Leu Gln Gln Phe Ala Ser Gly Leu Lys Ser Arg 20 25 30 Asn Glu Glu Thr Arg Ala Lys Ala Ala Lys Glu Leu Gln His Tyr Val 35 40 45 Thr Met Glu Leu Arg Glu Met Ser Gln Glu Glu Ser Thr Arg Phe Tyr 50 55 60 Asp Gln Leu Asn His His Ile Phe Glu Leu Val Ser Ser Ser Asp Ala 65 70 75 80 Asn Glu Arg Lys Gly Gly Ile Leu Ala Ile Ala Ser Leu Ile Gly Val 85 90 95 Glu Gly Gly Asn Ala Thr Arg Ile Gly Arg Phe Ala Asn Tyr Leu Arg 100 105 110 Asn Leu Leu Pro Ser Asn Asp Pro Val Val Met Glu Met Ala Ser Lys 115 120 125 Ala Ile Gly Arg Leu Ala Met Ala Gly Asp Thr Phe Thr Ala Glu Tyr 130 135 140 Val Glu Phe Glu Val Lys Arg Ala Leu Glu Trp Leu Gly Ala Asp Arg 145 150 155 160 Asn Glu Gly Arg Arg His Ala Ala Val Leu Val Leu Arg Glu Leu Ala 165 170 175 Ile Ser Val Pro Thr Phe Phe Phe Gln Gln Val Gln Pro Phe Phe Asp 180 185 190 Asn Ile Phe Val Ala Val Trp Asp Pro Lys Gln Ala Ile Arg Glu Gly 195 200 205 Ala Val Ala Ala Leu Arg Ala Cys Leu Ile Leu Thr Thr Gln Arg Glu 210 215 220 Pro Lys Glu Met Gln Lys Pro Gln Trp Tyr Arg His Thr Phe Glu Glu 225 230 235 240 Ala Glu Lys Gly Phe Asp Glu Thr Leu Ala Lys Glu Lys Gly Met Asn 245 250 255 Arg Asp Asp Arg Ile His Gly Ala Leu Leu Ile Leu Asn Glu Leu Val 260 265 270 Arg Ile Ser Ser Met Glu Gly Glu Arg Leu Arg Glu Glu Met Glu Glu 275 280 285 Ile Thr Gln Gln Gln Leu Val His Asp Lys Tyr Cys Lys Asp Leu Met 290 295 300 Gly Phe Gly Thr Lys Pro Arg His Ile Thr Pro Phe Thr Ser Phe Gln 305 310 315 320 Ala Val Gln Pro Gln Gln Ser Asn Ala Leu Val Gly Leu Leu Gly Tyr 325 330 335 Ser Ser His Gln Gly Leu Met Gly Phe Gly Thr Ser Pro Ser Pro Ala 340 345 350 Lys Ser Thr Leu Val Glu Ser Arg Cys Cys Arg Asp Leu Met Glu Glu 355 360 365 Lys Phe Asp Gln Val Cys Gln Trp Val Leu Lys Cys Arg Asn Ser Lys 370 375 380 Asn Ser Leu Ile Gln Met Thr Ile Leu Asn Leu Leu Pro Arg Leu Ala 385 390 395 400 Ala Phe Arg Pro Ser Ala Phe Thr Asp Thr Gln Tyr Leu Gln Asp Thr 405 410 415 Met Asn His Val Leu Ser Cys Val Lys Lys Glu Lys Glu Arg Thr Ala 420 425 430 Ala Phe Gln Ala Leu Gly Leu Leu Ser Val Ala Val Arg Ser Glu Phe 435 440 445 Lys Val Tyr Leu Pro Arg Val Leu Asp Ile Ile Arg Ala Ala Leu Pro 450 455 460 Pro Lys Asp Phe Ala His Lys Arg Gln Lys Ala Met Gln Val Asp Ala 465 470 475 480 Thr Val Phe Thr Cys Ile Ser Met Leu Ala Arg Ala Met Gly Pro Gly 485 490 495 Ile Gln Gln Asp Ile Lys Glu Leu Leu Glu Pro Met Leu Ala Val Gly 500 505 510 Leu Ser Pro Ala Leu Thr Ala Val Leu Tyr Asp Leu Ser Arg Gln Ile 515 520 525 Pro Gln Leu Lys Lys Asp Ile Gln Asp Gly Leu Leu Lys Met Leu Ser 530 535 540 Leu Val Leu Met His Lys Pro Leu Arg His Pro Gly Met Pro Lys Gly 545 550 555 560 Leu Ala His Gln Leu Ala Ser Pro Gly Leu Thr Thr Leu Pro Glu Ala 565 570 575 Ser Asp Val Gly Ser Ile Thr Leu Ala Leu Arg Thr Leu Gly Ser Phe 580 585 590 Glu Phe Glu Gly His Ser Leu Thr Gln Phe Val Arg His Cys Ala Asp 595 600 605 His Phe Leu Asn Ser Glu His Lys Glu Ile Arg Met Glu Ala Ala Arg 610 615 620 Thr Cys Ser Arg Leu Leu Thr Pro Ser Ile His Leu Ile Ser Gly His 625 630 635 640 Ala His Val Val Ser Gln Thr Ala Val Gln Val Val Ala Asp Val Leu 645 650 655 Ser Lys Leu Leu Val Val Gly Ile Thr Asp Pro Asp Pro Asp Ile Arg 660 665 670 Tyr Cys Val Leu Ala Ser Leu Asp Glu Arg Phe Asp Ala His Leu Ala 675 680 685 Gln Ala Glu Asn Leu Gln Ala Leu Phe Val Ala Leu Asn Asp Gln Val 690 695 700 Phe Glu Ile Arg Glu Leu Ala Ile Cys Thr Val Gly Arg Leu Ser Ser 705 710 715 720 Met Asn Pro Ala Phe Val Met Pro Phe Leu Arg Lys Met Leu Ile Gln 725 730 735 Ile Leu Thr Glu Leu Glu His Ser Gly Ile Gly Arg Ile Lys Glu Gln 740 745 750 Ser Ala Arg Met Leu Gly His Leu Val Ser Asn Ala Pro Arg Leu Ile 755 760 765 Arg Pro Tyr Met Glu Pro Ile Leu Lys Ala Leu Ile Leu Lys Leu Lys 770 775 780 Asp Pro Asp Pro Asp Pro Asn Pro Gly Val Ile Asn Asn Val Leu Ala 785 790 795 800 Thr Ile Gly Glu Leu Ala Gln Val Ser Gly Leu Glu Met Arg Lys Trp 805 810 815 Val Asp Glu Leu Phe Ile Ile Ile Met Asp Met Leu Gln Asp Ser Ser 820 825 830 Leu Leu Ala Lys Arg Gln Val Ala Leu Trp Thr Leu Gly Gln Leu Val 835 840 845 Ala Ser Thr Gly Tyr Val Val Glu Pro Tyr Arg Lys Tyr Pro Thr Leu 850 855 860 Leu Glu Val Leu Leu Asn Phe Leu Lys Thr Glu Gln Asn Gln Gly Thr 865 870 875 880 Arg Arg Glu Ala Ile Arg Val Leu Gly Leu Leu Gly Ala Leu Asp Pro 885 890 895 Tyr Lys His Lys Val Asn Ile Gly Met Ile Asp Gln Ser Arg Asp Ala 900 905 910 Ser Ala Val Ser Leu Ser Glu Ser Lys Ser Ser Gln Asp Ser Ser Asp 915 920 925 Tyr Ser Thr Ser Glu Met Leu Val Asn Met Gly Asn Leu Pro Leu Asp 930 935 940 Glu Phe Tyr Pro Ala Val Ser Met Val Ala Leu Met Arg Ile Phe Arg 945 950 955 960 Asp Gln Ser Leu Ser His His His Thr Met Val Val Gln Ala Ile Thr 965 970 975 Phe Ile Phe Lys Ser Leu Gly Leu Lys Cys Val Gln Phe Leu Pro Gln 980 985 990 Val Met Pro Thr Phe Leu Asn Val Ile Arg Val Cys Asp Gly Ala Ile 995 1000 1005 Arg Glu Phe Leu Phe Gln Gln Leu Gly Met Leu Val Ser Phe Val 1010 1015 1020 Lys Ser His Ile Arg Pro Tyr Met Asp Glu Ile Val Thr Leu Met 1025 1030 1035 Arg Glu Phe Trp Val Met Asn Thr Ser Ile Gln Ser Thr Ile Ile 1040 1045 1050 Leu Leu Ile Glu Gln Ile Val Val Ala Leu Gly Gly Glu Phe Lys 1055 1060 1065 Leu Tyr Leu Pro Gln Leu Ile Pro His Met Leu Arg Val Phe Met 1070 1075 1080 His Asp Asn Ser Pro Gly Arg Ile Val Ser Ile Lys Leu Leu Ala 1085 1090 1095 Ala Ile Gln Leu Phe Gly Ala Asn Leu Asp Asp Tyr Leu His Leu 1100 1105 1110 Leu Leu Pro Pro Ile Val Lys Leu Phe Asp Ala Pro Glu Ala Pro 1115 1120 1125 Leu Pro Ser Arg Lys Ala Ala Leu Glu Thr Val Asp Arg Leu Thr 1130 1135 1140 Glu Ser Leu Asp Phe Thr Asp Tyr Ala Ser Arg Ile Ile His Pro 1145 1150 1155 Ile Val Arg Thr Leu Asp Gln Ser Pro Glu Leu Arg Ser Thr Ala 1160 1165 1170 Met Asp Thr Leu Ser Ser Leu Val Phe Gln Leu Gly Lys Lys Tyr 1175 1180 1185 Gln Ile Phe Ile Pro Met Val Asn Lys Val Leu Val Arg His Arg 1190 1195 1200 Ile Asn His Gln Arg Tyr Asp Val Leu Ile Cys Arg Ile Val Lys 1205 1210 1215 Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Glu Glu Glu Asp Pro Leu Ile Tyr Gln 1220 1225 1230 His Arg Met Leu Arg Ser Gly Gln Gly Asp Ala Leu Ala Ser Gly 1235 1240 1245 Pro Val Glu Thr Gly Pro Met Lys Lys Leu His Val Ser Thr Ile 1250 1255 1260 Asn Leu Gln Lys Ala Trp Gly Ala Ala Arg Arg Val Ser Lys Asp 1265 1270 1275 Asp Trp Leu Glu Trp Leu Arg Arg Leu Ser Leu Glu Leu Leu Lys 1280 1285 1290 Asp Ser Ser Ser Pro Ser Leu Arg Ser Cys Trp Ala Leu Ala Gln 1295 1300 1305 Ala Tyr Asn Pro Met Ala Arg Asp Leu Phe Asn Ala Ala Phe Val 1310 1315 1320 Ser Cys Trp Ser Glu Leu Asn Glu Asp Gln Gln Asp Glu Leu Ile 1325 1330 1335 Arg Ser Ile Glu Leu Ala Leu Thr Ser Gln Asp Ile Ala Glu Val 1340 1345 1350 Thr Gln Thr Leu Leu Asn Leu Ala Glu Phe Met Glu His Ser Asp 1355 1360 1365 Lys Gly Pro Leu Pro Leu Arg Asp Asp Asn Gly Ile Val Leu Leu 1370 1375 1380 Gly Glu Arg Ala Ala Lys Cys Arg Ala Tyr Ala Lys Ala Leu His 1385 1390 1395 Tyr Lys Glu Leu Glu Phe Gln Lys Gly Pro Thr Pro Ala Ile Leu 1400 1405 1410 Glu Ser Leu Ile Ser Ile Asn Asn Lys Leu Gln Gln Pro Glu Ala 1415 1420 1425 Ala Ala Gly Val Leu Glu Tyr Ala Met Lys His Phe Gly Glu Leu 1430 1435 1440 Glu Ile Gln Ala Thr Trp Tyr Glu Lys Leu His Glu Trp Glu Asp 1445 1450 1455 Ala Leu Val Ala Tyr Asp Lys Lys Met Asp Thr Asn Lys Asp Asp 1460 1465 1470 Pro Glu Leu Met Leu Gly Arg Met Arg Cys Leu Glu Ala Leu Gly 1475 1480 1485 Glu Trp Gly Gln Leu His Gln Gln Cys Cys Glu Lys Trp Thr Leu 1490 1495 1500 Val Asn Asp Glu Thr Gln Ala Lys Met Ala Arg Met Ala Ala Ala 1505 1510 1515 Ala Ala Trp Gly Leu Gly Gln Trp Asp Ser Met Glu Glu Tyr Thr 1520 1525 1530 Cys Met Ile Pro Arg Asp Thr His Asp Gly Ala Phe Tyr Arg Ala 1535 1540 1545 Val Leu Ala Leu His Gln Asp Leu Phe Ser Leu Ala Gln Gln Cys 1550 1555 1560 Ile Asp Lys Ala Arg Asp Leu Leu Asp Ala Glu Leu Thr Ala Met 1565 1570 1575 Ala Gly Glu Ser Tyr Ser Arg Ala Tyr Gly Ala Met Val Ser Cys 1580 1585 1590 His Met Leu Ser Glu Leu Glu Glu Val Ile Gln Tyr Lys Leu Val 1595 1600 1605 Pro Glu Arg Arg Glu Ile Ile Arg Gln Ile Trp Trp Glu Arg Leu 1610 1615 1620 Gln Gly Cys Gln Arg Ile Val Glu Asp Trp Gln Lys Ile Leu Met 1625 1630 1635 Val Arg Ser Leu Val Val Ser Pro His Glu Asp Met Arg Thr Trp 1640 1645 1650 Leu Lys Tyr Ala Ser Leu Cys Gly Lys Ser Gly Arg Leu Ala Leu 1655 1660 1665 Ala His Lys Thr Leu Val Leu Leu Leu Gly Val Asp Pro Ser Arg 1670 1675 1680 Gln Leu Asp His Pro Leu Pro Thr Val His Pro Gln Val Thr Tyr 1685 1690 1695 Ala Tyr Met Lys Asn Met Trp Lys Ser Ala Arg Lys Ile Asp Ala 1700 1705 1710 Phe Gln His Met Gln His Phe Val Gln Thr Met Gln Gln Gln Ala 1715 1720 1725 Gln His Ala Ile Ala Thr Glu Asp Gln Gln His Lys Gln Glu Leu 1730 1735 1740 His Lys Leu Met Ala Arg Cys Phe Leu Lys Leu Gly Glu Trp Gln 1745 1750 1755 Leu Asn Leu Gln Gly Ile Asn Glu Ser Thr Ile Pro Lys Val Leu 1760 1765 1770 Gln Tyr Tyr Ser Ala Ala Thr Glu His Asp Arg Ser Trp Tyr Lys 1775 1780 1785 Ala Trp His Ala Trp Ala Val Met Asn Phe Glu Ala Val Leu His 1790 1795 1800 Tyr Lys His Gln Asn Gln Ala Arg Asp Glu Lys Lys Lys Leu Arg 1805 1810 1815 His Ala Ser Gly Ala Asn Ile Thr Asn Ala Thr Thr Ala Ala Thr 1820 1825 1830 Thr Ala Ala Thr Ala Thr Thr Thr Ala Ser Thr Glu Gly Ser Asn 1835 1840 1845 Ser Glu Ser Glu Ala Glu Ser Thr Glu Asn Ser Pro Thr Pro Ser 1850 1855 1860 Pro Leu Gln Lys Lys Val Thr Glu Asp Leu Ser Lys Thr Leu Leu 1865 1870 1875 Met Tyr Thr Val Pro Ala Val Gln Gly Phe Phe Arg Ser Ile Ser 1880 1885 1890 Leu Ser Arg Gly Asn Asn Leu Gln Asp Thr Leu Arg Val Leu Thr 1895 1900 1905 Leu Trp Phe Asp Tyr Gly His Trp Pro Asp Val Asn Glu Ala Leu 1910 1915 1920 Val Glu Gly Val Lys Ala Ile Gln Ile Asp Thr Trp Leu Gln Val 1925 1930 1935 Ile Pro Gln Leu Ile Ala Arg Ile Asp Thr Pro Arg Pro Leu Val 1940 1945 1950 Gly Arg Leu Ile His Gln Leu Leu Thr Asp Ile Gly Arg Tyr His 1955 1960 1965 Pro Gln Ala Leu Ile Tyr Pro Leu Thr Val Ala Ser Lys Ser Thr 1970 1975 1980 Thr Thr Ala Arg His Asn Ala Ala Asn Lys Ile Leu Lys Asn Met 1985 1990 1995 Cys Glu His Ser Asn Thr Leu Val Gln Gln Ala Met Met Val Ser 2000 2005 2010 Glu Glu Leu Ile Arg Val Ala Ile Leu Trp His Glu Met Trp His 2015 2020 2025 Glu Gly Leu Glu Glu Ala Ser Arg Leu Tyr Phe Gly Glu Arg Asn 2030 2035 2040 Val Lys Gly Met Phe Glu Val Leu Glu Pro Leu His Ala Met Met 2045 2050 2055 Glu Arg Gly Pro Gln Thr Leu Lys Glu Thr Ser Phe Asn Gln Ala 2060 2065 2070 Tyr Gly Arg Asp Leu Met Glu Ala Gln Glu Trp Cys Arg Lys Tyr 2075 2080 2085 Met Lys Ser Gly Asn Val Lys Asp Leu Thr Gln Ala Trp Asp Leu 2090 2095 2100 Tyr Tyr His Val Phe Arg Arg Ile Ser Lys Gln Leu Pro Gln Leu 2105 2110 2115 Thr Ser Leu Glu Leu Gln Tyr Val Ser Pro Lys Leu Leu Met Cys 2120 2125 2130 Arg Asp Leu Glu Leu Ala Val Pro Gly Thr Tyr Asp Pro Asn Gln 2135 2140 2145 Pro Ile Ile Arg Ile Gln Ser Ile Ala Pro Ser Leu Gln Val Ile 2150 2155 2160 Thr Ser Lys Gln Arg Pro Arg Lys Leu Thr Leu Met Gly Ser Asn 2165 2170 2175 Gly His Glu Phe Val Phe Leu Leu Lys Gly His Glu Asp Leu Arg 2180 2185 2190 Gln Asp Glu Arg Val Met Gln Leu Phe Gly Leu Val Asn Thr Leu 2195 2200 2205 Leu Ala Asn Asp Pro Thr Ser Leu Arg Lys Asn Leu Ser Ile Gln 2210 2215 2220 Arg Tyr Ala Val Ile Pro Leu Ser Thr Asn Ser Gly Leu Ile Gly 2225 2230 2235 Trp Val Pro His Cys Asp Thr Leu His Ala Leu Ile Arg Asp Tyr 2240 2245 2250 Arg Glu Lys Lys Lys Ile Leu Leu Asn Ile Glu His Arg Ile Met 2255 2260 2265 Leu Arg Met Ala Pro Asp Tyr Asp His Leu Thr Leu Met Gln Lys 2270 2275 2280 Val Glu Val Phe Glu His Ala Val Asn Asn Thr Ala Gly Asp Asp 2285 2290 2295 Leu Ala Lys Leu Leu Trp Leu Lys Ser Pro Ser Ser Glu Val Trp 2300 2305 2310 Phe Asp Arg Arg Thr Asn Tyr Thr Arg Ser Leu Ala Val Met Ser 2315 2320 2325 Met Val Gly Tyr Ile Leu Gly Leu Gly Asp Arg His Pro Ser Asn 2330 2335 2340 Leu Met Leu Asp Arg Leu Ser Gly Lys Ile Leu His Ile Asp Phe 2345 2350 2355 Gly Asp Cys Phe Glu Val Ala Met Thr Arg Glu Lys Phe Pro Glu 2360 2365 2370 Lys Ile Pro Phe Arg Leu Thr Arg Met Leu Thr Asn Ala Met Glu 2375 2380 2385 Val Thr Gly Leu Asp Gly Asn Tyr Arg Ile Thr Cys His Thr Val 2390 2395 2400 Met Glu Val Leu Arg Glu His Lys Asp Ser Val Met Ala Val Leu 2405 2410 2415 Glu Ala Phe Val Tyr Asp Pro Leu Leu Asn Trp Arg Leu Met Asp 2420 2425 2430 Thr Asn Thr Lys Gly Asn Lys Arg Ser Arg Thr Arg Thr Asp Ser 2435 2440 2445 Tyr Ser Ala Gly Gln Ser Val Glu Ile Leu Asp Gly Val Glu Leu 2450 2455 2460 Gly Glu Pro Ala His Lys Lys Thr Gly Thr Thr Val Pro Glu Ser 2465 2470 2475 Ile His Ser Phe Ile Gly Asp Gly Leu Val Lys Pro Glu Ala Leu 2480 2485 2490 Asn Lys Lys Ala Ile Gln Ile Ile Asn Arg Val Arg Asp Lys Leu 2495 2500 2505 Thr Gly Arg Asp Phe Ser His Asp Asp Thr Leu Asp Val Pro Thr 2510 2515 2520 Gln Val Glu Leu Leu Ile Lys Gln Ala Thr Ser His Glu Asn Leu 2525 2530 2535 Cys Gln Cys Tyr Ile Gly Trp Cys Pro Phe Trp 2540 2545 <210> 2 <211> 8733 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 gctcccggct tagaggacag cggggaaggc gggcggtggg gcagggggcc tgaagcggcg 60 gtaccggtgc tggcggcggc agctgaggcc ttggccgaag ccgcgcgaac ctcagggcaa 120 gatgcttgga accggacctg ccgccgccac caccgctgcc accacatcta gcaatgtgag 180 cgtcctgcag cagtttgcca gtggcctaaa gagccggaat gaggaaacca gggccaaagc 240 cgccaaggag ctccagcact atgtcaccat ggaactccga gagatgagtc aagaggagtc 300 tactcgcttc tatgaccaac tgaaccatca catttttgaa ttggtttcca gctcagatgc 360 caatgagagg aaaggtggca tcttggccat agctagcctc ataggagtgg aaggtgggaa 420 tgccacccga attggcagat ttgccaacta tcttcggaac ctcctcccct ccaatgaccc 480 agttgtcatg gaaatggcat ccaaggccat tggccgtctt gccatggcag gggacacttt 540 taccgctgag tacgtggaat ttgaggtgaa gcgagccctg gaatggctgg gtgctgaccg 600 caatgagggc cggagacatg cagctgtcct ggttctccgt gagctggcca tcagcgtccc 660 taccttcttc ttccagcaag tgcaaccctt ctttgacaac atttttgtgg ccgtgtggga 720 ccccaaacag gccatccgtg agggagctgt agccgccctt cgtgcctgtc tgattctcac 780 aacccagcgt gagccgaagg agatgcagaa gcctcagtgg tacaggcaca catttgaaga 840 agcagagaag ggatttgatg agaccttggc caaagagaag ggcatgaatc gggatgatcg 900 gatccatgga gccttgttga tccttaacga gctggtccga atcagcagca tggagggaga 960 gcgtctgaga gaagaaatgg aagaaatcac acagcagcag ctggtacacg acaagtactg 1020 caaagatctc atgggcttcg gaacaaaacc tcgtcacatt acccccttca ccagtttcca 1080 ggctgtacag ccccagcagt caaatgcctt ggtggggctg ctggggtaca gctctcacca 1140 aggcctcatg ggatttggga cctcccccag tccagctaag tccaccctgg tggagagccg 1200 gtgttgcaga gacttgatgg aggagaaatt tgatcaggtg tgccagtggg tgctgaaatg 1260 caggaatagc aagaactcgc tgatccaaat gacaatcctt aatttgttgc cccgcttggc 1320 tgcattccga ccttctgcct tcacagatac ccagtatctc caagatacca tgaaccatgt 1380 cctaagctgt gtcaagaagg agaaggaacg tacagcggcc ttccaagccc tggggctact 1440 ttctgtggct gtgaggtctg agtttaaggt ctatttgcct cgcgtgctgg acatcatccg 1500 agcggccctg cccccaaagg acttcgccca taagaggcag aaggcaatgc aggtggatgc 1560 cacagtcttc acttgcatca gcatgctggc tcgagcaatg gggccaggca tccagcagga 1620 tatcaaggag ctgctggagc ccatgctggc agtgggacta agccctgccc tcactgcagt 1680 gctctacgac ctgagccgtc agattccaca gctaaagaag gacattcaag atgggctact 1740 gaaaatgctg tccctggtcc ttatgcacaa accccttcgc cacccaggca tgcccaaggg 1800 cctggcccat cagctggcct ctcctggcct cacgaccctc cctgaggcca gcgatgtggg 1860 cagcatcact cttgccctcc gaacgcttgg cagctttgaa tttgaaggcc actctctgac 1920 ccaatttgtt cgccactgtg cggatcattt cctgaacagt gagcacaagg agatccgcat 1980 ggaggctgcc cgcacctgct cccgcctgct cacaccctcc atccacctca tcagtggcca 2040 tgctcatgtg gttagccaga ccgcagtgca agtggtggca gatgtgctta gcaaactgct 2100 cgtagttggg ataacagatc ctgaccctga cattcgctac tgtgtcttgg cgtccctgga 2160 cgagcgcttt gatgcacacc tggcccaggc ggagaacttg caggccttgt ttgtggctct 2220 gaatgaccag gtgtttgaga tccgggagct ggccatctgc actgtgggcc gactcagtag 2280 catgaaccct gcctttgtca tgcctttcct gcgcaagatg ctcatccaga ttttgacaga 2340 gttggagcac agtgggattg gaagaatcaa agagcagagt gcccgcatgc tggggcacct 2400 ggtctccaat gccccccgac tcatccgccc ctacatggag cctattctga aggcattaat 2460 tttgaaactg aaagatccag accctgatcc aaacccaggt gtgatcaata atgtcctggc 2520 aacaatagga gaattggcac aggttagtgg cctggaaatg aggaaatggg ttgatgaact 2580 ttttattatc atcatggaca tgctccagga ttcctctttg ttggccaaaa ggcaggtggc 2640 tctgtggacc ctgggacagt tggtggccag cactggctat gtagtagagc cctacaggaa 2700 gtaccctact ttgcttgagg tgctactgaa ttttctgaag actgagcaga accagggtac 2760 acgcagagag gccatccgtg tgttagggct tttaggggct ttggatcctt acaagcacaa 2820 agtgaacatt ggcatgatag accagtcccg ggatgcctct gctgtcagcc tgtcagaatc 2880 caagtcaagt caggattcct ctgactatag cactagtgaa atgctggtca acatgggaaa 2940 cttgcctctg gatgagttct acccagctgt gtccatggtg gccctgatgc ggatcttccg 3000 agaccagtca ctctctcatc atcacaccat ggttgtccag gccatcacct tcatcttcaa 3060 gtccctggga ctcaaatgtg tgcagttcct gccccaggtc atgcccacgt tccttaacgt 3120 cattcgagtc tgtgatgggg ccatccggga atttttgttc cagcagctgg gaatgttggt 3180 gtcctttgtg aagagccaca tcagacctta tatggatgaa atagtcaccc tcatgagaga 3240 attctgggtc atgaacacct caattcagag cacgatcatt cttctcattg agcaaattgt 3300 ggtagctctt gggggtgaat ttaagctcta cctgccccag ctgatcccac acatgctgcg 3360 tgtcttcatg catgacaaca gcccaggccg cattgtctct atcaagttac tggctgcaat 3420 ccagctgttt ggcgccaacc tggatgacta cctgcattta ctgctgcctc ctattgttaa 3480 gttgtttgat gcccctgaag ctccactgcc atctcgaaag gcagcgctag agactgtgga 3540 ccgcctgacg gagtccctgg atttcactga ctatgcctcc cggatcattc accctattgt 3600 tcgaacactg gaccagagcc cagaactgcg ctccacagcc atggacacgc tgtcttcact 3660 tgtttttcag ctggggaaga agtaccaaat tttcattcca atggtgaata aagttctggt 3720 gcgacaccga atcaatcatc agcgctatga tgtgctcatc tgcagaattg tcaagggata 3780 cacacttgct gatgaagagg aggatccttt gatttaccag catcggatgc ttaggagtgg 3840 ccaaggggat gcattggcta gtggaccagt ggaaacagga cccatgaaga aactgcacgt 3900 cagcaccatc aacctccaaa aggcctgggg cgctgccagg agggtctcca aagatgactg 3960 gctggaatgg ctgagacggc tgagcctgga gctgctgaag gactcatcat cgccctccct 4020 gcgctcctgc tgggccctgg cacaggccta caacccgatg gccagggatc tcttcaatgc 4080 tgcatttgtg tcctgctggt ctgaactgaa tgaagatcaa caggatgagc tcatcagaag 4140 catcgagttg gccctcacct cacaagacat cgctgaagtc acacagaccc tcttaaactt 4200 ggctgaattc atggaacaca gtgacaaggg ccccctgcca ctgagagatg acaatggcat 4260 tgttctgctg ggtgagagag ctgccaagtg ccgagcatat gccaaagcac tacactacaa 4320 agaactggag ttccagaaag gccccacccc tgccattcta gaatctctca tcagcattaa 4380 taataagcta cagcagccgg aggcagcggc cggagtgtta gaatatgcca tgaaacactt 4440 tggagagctg gagatccagg ctacctggta tgagaaactg cacgagtggg aggatgccct 4500 tgtggcctat gacaagaaaa tggacaccaa caaggacgac ccagagctga tgctgggccg 4560 catgcgctgc ctcgaggcct tgggggaatg gggtcaactc caccagcagt gctgtgaaaa 4620 gtggaccctg gttaatgatg agacccaagc caagatggcc cggatggctg ctgcagctgc 4680 atggggttta ggtcagtggg acagcatgga agaatacacc tgtatgatcc ctcgggacac 4740 ccatgatggg gcattttata gagctgtgct ggcactgcat caggacctct tctccttggc 4800 acaacagtgc attgacaagg ccagggacct gctggatgct gaattaactg cgatggcagg 4860 agagagttac agtcgggcat atggggccat ggtttcttgc cacatgctgt ccgagctgga 4920 ggaggttatc cagtacaaac ttgtccccga gcgacgagag atcatccgcc agatctggtg 4980 ggagagactg cagggctgcc agcgtatcgt agaggactgg cagaaaatcc ttatggtgcg 5040 gtcccttgtg gtcagccctc atgaagacat gagaacctgg ctcaagtatg caagcctgtg 5100 cggcaagagt ggcaggctgg ctcttgctca taaaacttta gtgttgctcc tgggagttga 5160 tccgtctcgg caacttgacc atcctctgcc aacagttcac cctcaggtga cctatgccta 5220 catgaaaaac atgtggaaga gtgcccgcaa gatcgatgcc ttccagcaca tgcagcattt 5280 tgtccagacc atgcagcaac aggcccagca tgccatcgct actgaggacc agcagcataa 5340 gcaggaactg cacaagctca tggcccgatg cttcctgaaa cttggagagt ggcagctgaa 5400 tctacagggc atcaatgaga gcacaatccc caaagtgctg cagtactaca gcgccgccac 5460 agagcacgac cgcagctggt acaaggcctg gcatgcgtgg gcagtgatga acttcgaagc 5520 tgtgctacac tacaaacatc agaaccaagc ccgcgatgag aagaagaaac tgcgtcatgc 5580 cagcggggcc aacatcacca acgccaccac tgccgccacc acggccgcca ctgccaccac 5640 cactgccagc accgagggca gcaacagtga gagcgaggcc gagagcaccg agaacagccc 5700 caccccatcg ccgctgcaga agaaggtcac tgaggatctg tccaaaaccc tcctgatgta 5760 cacggtgcct gccgtccagg gcttcttccg ttccatctcc ttgtcacgag gcaacaacct 5820 ccaggataca ctcagagttc tcaccttatg gtttgattat ggtcactggc cagatgtcaa 5880 tgaggcctta gtggaggggg tgaaagccat ccagattgat acctggctac aggttatacc 5940 tcagctcatt gcaagaattg atacgcccag acccttggtg ggacgtctca ttcaccagct 6000 tctcacagac attggtcggt accaccccca ggccctcatc tacccactga cagtggcttc 6060 taagtctacc acgacagccc ggcacaatgc agccaacaag attctgaaga acatgtgtga 6120 gcacagcaac accctggtcc agcaggccat gatggtgagc gaggagctga tccgagtggc 6180 catcctctgg catgagatgt ggcatgaagg cctggaagag gcatctcgtt tgtactttgg 6240 ggaaaggaac gtgaaaggca tgtttgaggt gctggagccc ttgcatgcta tgatggaacg 6300 gggcccccag actctgaagg aaacatcctt taatcaggcc tatggtcgag atttaatgga 6360 ggcccaagag tggtgcagga agtacatgaa atcagggaat gtcaaggacc tcacccaagc 6420 ctgggacctc tattatcatg tgttccgacg aatctcaaag cagctgcctc agctcacatc 6480 cttagagctg caatatgttt ccccaaaact tctgatgtgc cgggaccttg aattggctgt 6540 gccaggaaca tatgacccca accagccaat cattcgcatt cagtccatag caccgtcttt 6600 gcaagtcatc acatccaagc agaggccccg gaaattgaca cttatgggca gcaacggaca 6660 tgagtttgtt ttccttctaa aaggccatga agatctgcgc caggatgagc gtgtgatgca 6720 gctcttcggc ctggttaaca cccttctggc caatgaccca acatctcttc ggaaaaacct 6780 cagcatccag agatacgctg tcatcccttt atcgaccaac tcgggcctca ttggctgggt 6840 tccccactgt gacacactgc acgccctcat ccgggactac agggagaaga agaagatcct 6900 tctcaacatc gagcatcgca tcatgttgcg gatggctccg gactatgacc acttgactct 6960 gatgcagaag gtggaggtgt ttgagcatgc cgtcaataat acagctgggg acgacctggc 7020 caagctgctg tggctgaaaa gccccagctc cgaggtgtgg tttgaccgaa gaaccaatta 7080 tacccgttct ttagcggtca tgtcaatggt tgggtatatt ttaggcctgg gagatagaca 7140 cccatccaac ctgatgctgg accgtctgag tgggaagatc ctgcacattg actttgggga 7200 ctgctttgag gttgctatga cccgagagaa gtttccagag aagattccat ttagactaac 7260 aagaatgttg accaatgcta tggaggttac aggcctggat ggcaactaca gaatcacatg 7320 ccacacagtg atggaggtgc tgcgagagca caaggacagt gtcatggccg tgctggaagc 7380 ctttgtctat gaccccttgc tgaactggag gctgatggac acaaatacca aaggcaacaa 7440 gcgatcccga acgaggacgg attcctactc tgctggccag tcagtcgaaa ttttggacgg 7500 tgtggaactt ggagagccag cccataagaa aacggggacc acagtgccag aatctattca 7560 ttctttcatt ggagacggtt tggtgaaacc agaggcccta aataagaaag ctatccagat 7620 tattaacagg gttcgagata agctcactgg tcgggacttc tctcatgatg acactttgga 7680 tgttccaacg caagttgagc tgctcatcaa acaagcgaca tcccatgaaa acctctgcca 7740 gtgctatatt ggctggtgcc ctttctggta actggaggcc cagatgtgcc catcacgttt 7800 tttctgaggc ttttgtactt tagtaaatgc ttccactaaa ctgaaaccat ggtgagaaag 7860 tttgactttg ttaaatattt tgaaatgtaa atgaaaagaa ctactgtata ttaaaagttg 7920 gtttgaacca actttctagc tgctgttgaa gaatatattg tcagaaacac aaggcttgat 7980 ttggttccca ggacagtgaa acatagtaat accacgtaaa tcaagccatt cattttgggg 8040 aacagaagat ccataacttt agaaatacgg gttttgactt aactcacaag agaactcatc 8100 ataagtactt gctgatggaa gaatgaccta gttgctcctc tcaacatggg tacagcaaac 8160 tcagcacagc caagaagcct caggtcgtgg agaacatgga ttaggatcct agactgtaaa 8220 gacacagaag atgctgacct cacccctgcc acctatccca agacctcact ggtctgtgga 8280 cagcagcaga aatgtttgca agataggcca aaatgagtac aaaaggtctg tcttccatca 8340 gacccagtga tgctgcgact cacacgcttc aattcaagac ctgaccgcta gtagggaggt 8400 ttattcagat cgctggcagc ctcggctgag cagatgcaca gaggggatca ctgtgcagtg 8460 ggaccaccct cactggcctt ctgcagcagg gttctgggat gttttcagtg gtcaaaatac 8520 tctgtttaga gcaagggctc agaaaacaga aatactgtca tggaggtgct gaacacaggg 8580 aaggtctggt acatattgga aattatgagc agaacaaata ctcaactaaa tgcacaaagt 8640 ataaagtgta gccatgtcta gacaccatgt tgtatcagaa taatttttgt gccaataaat 8700 gacatcagaa ttttaaacat atgtaaaaaa aaa 8733 <210> 3 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Gly Val Gln Val Glu Thr Ile Ser Pro Gly Asp Gly Arg Thr Phe 1 5 10 15 Pro Lys Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr Thr Gly Met Leu Glu 20 25 30 Asp Gly Lys Lys Phe Asp Ser Ser Arg Asp Arg Asn Lys Pro Phe Lys 35 40 45 Phe Met Leu Gly Lys Gln Glu Val Ile Arg Gly Trp Glu Glu Gly Val 50 55 60 Ala Gln Met Ser Val Gly Gln Arg Ala Lys Leu Thr Ile Ser Pro Asp 65 70 75 80 Tyr Ala Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile Ile Pro Pro His Ala 85 90 95 Thr Leu Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Leu Glu 100 105 <210> 4 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Ser Gly Gly Ser Ser Cys Ser Gln Thr Pro Ser Arg Ala Ile Pro 1 5 10 15 Ala Thr Arg Arg Val Val Leu Gly Asp Gly Val Gln Leu Pro Pro Gly 20 25 30 Asp Tyr Ser Thr Thr Pro Gly Gly Thr Leu Phe Ser Thr Thr Pro Gly 35 40 45 Gly Thr Arg Ile Ile Tyr Asp Arg Lys Phe Leu Met Glu Cys Arg Asn 50 55 60 Ser Pro Val Thr Lys Thr Pro Pro Arg Asp Leu Pro Thr Ile Pro Gly 65 70 75 80 Val Thr Ser Pro Ser Ser Asp Glu Pro Pro Met Glu Ala Ser Gln Ser 85 90 95 His Leu Arg Asn Ser Pro Glu Asp Lys Arg Ala Gly Gly Glu Glu Ser 100 105 110 Gln Phe Glu Met Asp Ile 115 <210> 5 <211> 480 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Met Ser Asp Val Ala Ile Val Lys Glu Gly Trp Leu His Lys Arg Gly 1 5 10 15 Glu Tyr Ile Lys Thr Trp Arg Pro Arg Tyr Phe Leu Leu Lys Asn Asp 20 25 30 Gly Thr Phe Ile Gly Tyr Lys Glu Arg Pro Gln Asp Val Asp Gln Arg 35 40 45 Glu Ala Pro Leu Asn Asn Phe Ser Val Ala Gln Cys Gln Leu Met Lys 50 55 60 Thr Glu Arg Pro Arg Pro Asn Thr Phe Ile Ile Arg Cys Leu Gln Trp 65 70 75 80 Thr Thr Val Ile Glu Arg Thr Phe His Val Glu Thr Pro Glu Glu Arg 85 90 95 Glu Glu Trp Thr Thr Ala Ile Gln Thr Val Ala Asp Gly Leu Lys Lys 100 105 110 Gln Glu Glu Glu Glu Met Asp Phe Arg Ser Gly Ser Pro Ser Asp Asn 115 120 125 Ser Gly Ala Glu Glu Met Glu Val Ser Leu Ala Lys Pro Lys His Arg 130 135 140 Val Thr Met Asn Glu Phe Glu Tyr Leu Lys Leu Leu Gly Lys Gly Thr 145 150 155 160 Phe Gly Lys Val Ile Leu Val Lys Glu Lys Ala Thr Gly Arg Tyr Tyr 165 170 175 Ala Met Lys Ile Leu Lys Lys Glu Val Ile Val Ala Lys Asp Glu Val 180 185 190 Ala His Thr Leu Thr Glu Asn Arg Val Leu Gln Asn Ser Arg His Pro 195 200 205 Phe Leu Thr Ala Leu Lys Tyr Ser Phe Gln Thr His Asp Arg Leu Cys 210 215 220 Phe Val Met Glu Tyr Ala Asn Gly Gly Glu Leu Phe Phe His Leu Ser 225 230 235 240 Arg Glu Arg Val Phe Ser Glu Asp Arg Ala Arg Phe Tyr Gly Ala Glu 245 250 255 Ile Val Ser Ala Leu Asp Tyr Leu His Ser Glu Lys Asn Val Val Tyr 260 265 270 Arg Asp Leu Lys Leu Glu Asn Leu Met Leu Asp Lys Asp Gly His Ile 275 280 285 Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Cys Lys Glu Gly Ile Lys Asp Gly Ala 290 295 300 Thr Met Lys Thr Phe Cys Gly Thr Pro Glu Tyr Leu Ala Pro Glu Val 305 310 315 320 Leu Glu Asp Asn Asp Tyr Gly Arg Ala Val Asp Trp Trp Gly Leu Gly 325 330 335 Val Val Met Tyr Glu Met Met Cys Gly Arg Leu Pro Phe Tyr Asn Gln 340 345 350 Asp His Glu Lys Leu Phe Glu Leu Ile Leu Met Glu Glu Ile Arg Phe 355 360 365 Pro Arg Thr Leu Gly Pro Glu Ala Lys Ser Leu Leu Ser Gly Leu Leu 370 375 380 Lys Lys Asp Pro Lys Gln Arg Leu Gly Gly Gly Ser Glu Asp Ala Lys 385 390 395 400 Glu Ile Met Gln His Arg Phe Phe Ala Gly Ile Val Trp Gln His Val 405 410 415 Tyr Glu Lys Lys Leu Ser Pro Pro Phe Lys Pro Gln Val Thr Ser Glu 420 425 430 Thr Asp Thr Arg Tyr Phe Asp Glu Glu Phe Thr Ala Gln Met Ile Thr 435 440 445 Ile Thr Pro Pro Asp Gln Asp Asp Ser Met Glu Cys Val Asp Ser Glu 450 455 460 Arg Arg Pro His Phe Pro Gln Phe Ser Tyr Ser Ala Ser Gly Thr Ala 465 470 475 480

Claims (67)

  1. 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체:
    Figure pct00492

    여기서
    R32는 H, =O, -OR3 또는 -N3이고;
    A3은 -[C(R3)2]n-, (C6-C10)아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고;
    R26은 -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; -L2-A1-L1-A2-L3-B; 또는 -OH이고;
    A1 및 A2는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00493

    여기서 A1의 좌측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, -C(=O)- 또는 L2에 결합되고; 여기서 A2 모이어티의 우측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, B 또는 L3에 결합되고;
    각각의 Q는 독립적으로 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리이고;
    각각의 X는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;
    각각의 X1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
    각각의 W는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;
    각각의 W1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
    각각의 G는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리이고;
    각각의 G1 및 G2는 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;
    각각의 L1은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00494
    ;
    L2 및 L3은 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00495
    ;
    각각의 B는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00496
    ;
    각각의 B1은 독립적으로
    Figure pct00497
    NR3-(C(R3)2)n-,
    Figure pct00498
    NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)아릴렌-(C(R3)2)n-,
    Figure pct00499
    NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-,
    Figure pct00500
    (C6-C10)아릴렌-,
    Figure pct00501
    NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
    Figure pct00502
    NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-,
    Figure pct00503
    헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-,
    Figure pct00504
    및
    Figure pct00505
    NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-아릴렌-C(O)-로부터 선택되고, 여기서 B1의 좌측 상의
    Figure pct00506
    결합은, 도시된 바와 같이, A2 또는 L1에 결합되고; 여기서 헤테로아릴렌, 헤테로시클릴렌 및 아릴렌은 각각 독립적으로 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, 5-12 원 헤테로아릴, 5-12 원 헤테로시클릴, (C6-C10)아릴이고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 각각 독립적으로 -N(R3)2, -OR3, 할로겐, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-CN, -C(O)NR3-헤테로아릴 또는 -C(O)NR3-헤테로시클릴로 임의로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;
    각각의 Y는 독립적으로 C(R3)2 또는 결합이고;
    각각의 n은 독립적으로 1 내지 12의 정수이고;
    각각의 o는 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;
    각각의 p는 독립적으로 0 내지 12의 정수이고;
    각각의 q는 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;
    각각의 r은 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R32가 =O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  3. 제1항에 있어서, R32가 -OR3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A3이 -[C(R3)2]n-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A3이 -(C6-C10)아릴렌-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R26이 -A1-L1-A2-B이고, 여기서 A1 및 A2는 부재하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R26이 -A1-L1-A2-B이고, 여기서 A2는 부재하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R26이 -A1-L1-A2-B이고, 여기서 A1은 부재하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R26이 -A1-L1-A2-B인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R26이 -A1-A2-B인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R26이 -L2-A1-L1-A2-L3-B인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R26이 -OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00507
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00508
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00509
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00510
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00511
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00512
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00513
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00514
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L1이
    Figure pct00515
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  22. 제1항 내지 제11항 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 부재하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  23. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, A1이
    Figure pct00516
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  24. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, A1이
    Figure pct00517
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  25. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, A1이
    Figure pct00518
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  26. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, A1이
    Figure pct00519
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  27. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, A1이
    Figure pct00520
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  28. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, A1이
    Figure pct00521
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  29. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제11항 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, A1이
    Figure pct00522
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  30. 제1항 내지 제11항 및 제13항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A2가 부재하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  31. 제1항 내지 제5항, 제8항 내지 제11항 및 제13항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A2가
    Figure pct00523
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  32. 제1항 내지 제5항, 제8항 내지 제11항 및 제13항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A2가
    Figure pct00524
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  33. 제1항 내지 제5항, 제8항 내지 제11항 및 제13항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A2가
    Figure pct00525
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  34. 제1항 내지 제5항, 제8항 내지 제11항 및 제13항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A2가
    Figure pct00526
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  35. 제1항 내지 제5항, 제8항 내지 제11항 및 제13항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A2가
    Figure pct00527
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  36. 제1항 내지 제5항, 제8항 내지 제11항 및 제13항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A2가
    Figure pct00528
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  37. 제1항 내지 제5항, 제8항 내지 제11항 및 제13항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A2가
    Figure pct00529
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  38. 제1항 내지 제11항 및 제13항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, B가
    Figure pct00530
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  39. 제1항 내지 제11항 및 제13항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, B가
    Figure pct00531
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  40. 제1항 내지 제11항 및 제13항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, B1이
    Figure pct00532
    NR3-(C(R3)2)n-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  41. 제1항 내지 제11항 및 제13항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, B1이
    Figure pct00533
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  42. 제1항 내지 제11항 및 제13항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -N(R3)2, -OR3, 할로겐, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-CN 또는 -C(O)NR3-헤테로아릴로 임의로 치환된 5-12 원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
    Figure pct00534
  44. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
    Figure pct00535

    Figure pct00536

    Figure pct00537

    Figure pct00538

    Figure pct00539

    Figure pct00540

    Figure pct00541

    Figure pct00542
  45. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
    Figure pct00543

    Figure pct00544

    Figure pct00545

    Figure pct00546

    Figure pct00547
  46. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
    Figure pct00548
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물.
  48. mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  49. mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 예방하는 방법.
  50. mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 방법.
  51. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 암 또는 면역-매개 질환인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 암이 뇌 및 신경혈관 종양, 두경부암, 유방암, 폐암, 중피종, 림프성 암, 위암, 신장암, 신암종, 간암, 난소암, 난소 자궁내막증, 고환암, 위장암, 전립선암, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 신경암, 비장암, 췌장암, 혈액 증식성 장애, 림프종, 백혈병, 자궁내막암, 자궁경부암, 외음부암, 전립선암, 음경암, 골암, 근육암, 연부조직암, 장암 또는 직장암, 항문암, 방광암, 담관암, 안구암, 위장 기질 종양 및 신경내분비 종양으로부터 선택되는 것인 방법.
  53. 제51항에 있어서, 면역-매개 질환이 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장, 사지, 근육, 신경, 십이지장, 소장 또는 췌장-도세포의 이식에 의한 저항성; 골수 이식에 의해 야기되는 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 알레르기성 뇌척수염 및 사구체신염으로부터 선택되는 것인 방법.
  54. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 암이 뇌 및 신경혈관 종양, 두경부암, 유방암, 폐암, 중피종, 림프성 암, 위암, 신장암, 신암종, 간암, 난소암, 난소 자궁내막증, 고환암, 위장암, 전립선암, 교모세포종, 피부암, 흑색종, 신경암, 비장암, 췌장암, 혈액 증식성 장애, 림프종, 백혈병, 자궁내막암, 자궁경부암, 외음부암, 전립선암, 음경암, 골암, 근육암, 연부조직암, 장암 또는 직장암, 항문암, 방광암, 담관암, 안구암, 위장 기질 종양 및 신경내분비 종양으로부터 선택되는 것인 방법.
  56. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 면역-매개 질환을 치료하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 면역-매개 질환이 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장, 사지, 근육, 신경, 십이지장, 소장 또는 췌장-도세포의 이식에 의한 저항성; 골수 이식에 의해 야기되는 이식편-대-숙주 질환; 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 알레르기성 뇌척수염 및 사구체신염으로부터 선택되는 것인 방법.
  58. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 연령 관련 상태를 치료하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 연령 관련 상태가 근육감소증, 피부 위축, 근육 소모, 뇌 위축, 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 골관절염, 고혈압, 발기 기능장애, 치매, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 백내장, 연령-관련 황반 변성, 전립선암, 졸중, 기대 수명 감소, 신장 기능 장애, 및 연령-관련 청각 상실, 노화-관련 이동 장애 (예를 들어, 노쇠), 인지 저하, 연령-관련 치매, 기억 장애, 건 강직, 심장 기능장애, 예컨대 심장 비대 및 수축기 및 확장기 기능장애, 면역노화, 암, 비만, 및 당뇨병으로부터 선택되는 것인 방법.
  60. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하거나, 예방하거나 또는 그의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  61. mTOR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 또는 그의 위험을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  62. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  63. 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  64. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 면역-매개 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  65. 면역-매개 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  66. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 연령 관련 상태를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  67. 연령 관련 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
KR1020207034116A 2018-05-01 2019-04-29 mTOR 억제제로서의 C26-연결된 라파마이신 유사체 KR20210018243A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862665426P 2018-05-01 2018-05-01
US62/665,426 2018-05-01
US201862752881P 2018-10-30 2018-10-30
US62/752,881 2018-10-30
US201962836040P 2019-04-18 2019-04-18
US62/836,040 2019-04-18
PCT/US2019/029738 WO2019212991A1 (en) 2018-05-01 2019-04-29 C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210018243A true KR20210018243A (ko) 2021-02-17

Family

ID=66625253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207034116A KR20210018243A (ko) 2018-05-01 2019-04-29 mTOR 억제제로서의 C26-연결된 라파마이신 유사체

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11685749B2 (ko)
EP (1) EP3788050A1 (ko)
JP (1) JP7381492B2 (ko)
KR (1) KR20210018243A (ko)
CN (1) CN112368289B (ko)
AU (2) AU2019262979B2 (ko)
CA (1) CA3098698A1 (ko)
IL (1) IL278335B1 (ko)
MX (2) MX2020011564A (ko)
SG (1) SG11202010560QA (ko)
WO (1) WO2019212991A1 (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4302834A2 (en) 2016-07-12 2024-01-10 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
WO2018136265A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
BR112019014527A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-27 Revolution Medicines, Inc. Compostos de piridina como inibidores de shp2 alostéricos
KR20200070295A (ko) 2017-10-12 2020-06-17 레볼루션 메디슨즈, 인크. 알로스테릭 shp2 억제제로서의 피리딘, 피라진 및 트리아진 화합물
EP3724189B1 (en) 2017-12-15 2023-10-04 Revolution Medicines, Inc. Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
IL278335B1 (en) 2018-05-01 2024-05-01 Revolution Medicines Inc C26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
TW202014208A (zh) 2018-05-01 2020-04-16 美商銳新醫藥公司 作為ｍＴＯＲ抑制劑之Ｃ４０-、Ｃ２８-及Ｃ-３２連接之雷帕黴素類似物
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
CR20220243A (es) 2019-11-04 2022-08-04 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
TW202132315A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras 抑制劑
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4055017A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
EP4214209A1 (en) 2020-09-15 2023-07-26 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
CN113101290A (zh) * 2021-03-23 2021-07-13 徐州医科大学 mTOR抑制剂Torin1在制备胆汁淤积性胆管损伤药物中的应用
KR20240006537A (ko) * 2021-04-09 2024-01-15 레볼루션 메디슨즈, 인크. 라파마이신 유사체 화합물의 합성
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
BR112023022819A2 (pt) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugados e métodos para tratar câncer em um sujeito, para tratar um distúrbio e para inibir uma proteína ras em uma célula
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240124450A1 (en) 2022-09-21 2024-04-18 Pfizer Inc. Novel SIK Inhibitors

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
GB1459571A (en) 1974-09-12 1976-12-22 Pfizer Ltd Thiophene-2-sulphonamide derivatives and their use as therapeutic agents sheet orienting apparatus
US4316885A (en) 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4513135A (en) 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
US4650803A (en) 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
JPH0249775A (ja) 1988-05-19 1990-02-20 Nippon Soda Co Ltd ６員環又は７員環を有する複素環化合物及びその製造方法
US5120726A (en) 1991-03-08 1992-06-09 American Home Products Corporation Rapamycin hydrazones
US5023264A (en) 1990-07-16 1991-06-11 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
JPH04230389A (ja) 1990-07-16 1992-08-19 American Home Prod Corp ラパマイシン誘導体
US5023263A (en) 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
JPH04112877A (ja) 1990-09-04 1992-04-14 Nippon Soda Co Ltd 新規シアノピラジン誘導体及びその製造方法
US5130307A (en) 1990-09-28 1992-07-14 American Home Products Corporation Aminoesters of rapamycin
US5221670A (en) 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5233036A (en) 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
DE69212850T2 (de) 1991-01-15 1997-03-06 Alcon Lab Inc Verwendung von Karrageenan in topischen ophthalmologischen Zusammensetzungen
GB9103430D0 (en) 1991-02-19 1991-04-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
US5162333A (en) 1991-09-11 1992-11-10 American Home Products Corporation Aminodiesters of rapamycin
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US5221740A (en) 1992-01-16 1993-06-22 American Home Products Corporation Oxepane isomers of rapamycin useful as immunosuppressive agents
US5177203A (en) 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935111B (en) 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
MX9304868A (es) 1992-08-13 1994-05-31 American Home Prod 27-hidroxirapamicina, derivados de la misma y composicion farmaceutica que la contiene.
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5302584A (en) 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480989A (en) 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5411967A (en) 1992-10-13 1995-05-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5489680A (en) 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480988A (en) 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5262423A (en) 1992-10-29 1993-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5260300A (en) 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
US5252579A (en) 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
AU6711994A (en) 1993-04-23 1994-11-21 American Home Products Corporation Rapamycin conjugates and antibodies
US5504091A (en) 1993-04-23 1996-04-02 American Home Products Corporation Biotin esters of rapamycin
US5387680A (en) 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
US5373014A (en) 1993-10-08 1994-12-13 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5378836A (en) 1993-10-08 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin oximes and hydrazones
US5391730A (en) 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5527907A (en) 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
WO1995014023A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
US5385909A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
US5385908A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385910A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
SK78196A3 (en) 1993-12-17 1997-02-05 Sandoz Ag Rapamycin demethoxy-derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing them
US5389639A (en) 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
US5491231A (en) 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5563145A (en) 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5741677A (en) 1995-06-07 1998-04-21 Geron Corporation Methods for measuring telomere length
CA2219659C (en) 1995-06-09 2008-03-18 Novartis Ag Rapamycin derivatives
US5780462A (en) 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
CA2258822A1 (en) 1996-06-20 1997-12-24 Sean Kerwin Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
US6342507B1 (en) 1997-09-05 2002-01-29 Isotechnika, Inc. Deuterated rapamycin compounds, method and uses thereof
WO1999036553A2 (en) 1998-01-15 1999-07-22 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Regulation of biological events using multimeric chimeric proteins
ES2219388T3 (es) 1999-08-24 2004-12-01 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epi-rapalogos.
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
MX368013B (es) 2001-02-19 2019-09-13 Novartis Ag Tratamiento de cáncer.
EP1539736A1 (en) 2002-09-12 2005-06-15 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted 1,4-pyrazine derivatives
JP2004161716A (ja) 2002-11-15 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
US7160867B2 (en) 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US7220755B2 (en) 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
ES2315745T3 (es) 2004-03-01 2009-04-01 Terumo Kabushiki Kaisha Procedimiento para la fabricacion de derivados o-alquilados de rapamicina.
CA2564085C (en) 2004-04-30 2013-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor
CN100516195C (zh) 2004-07-19 2009-07-22 汕头市双骏生物科技有限公司 一种新的菌株及应用该菌株生产紫杉醇的方法
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
CN101137659A (zh) 2005-03-07 2008-03-05 惠氏公司 42-o-（2-羟基）乙基-雷帕霉素的氧杂环庚烷异构体
US7189582B2 (en) * 2005-04-27 2007-03-13 Dade Behring Inc. Compositions and methods for detection of sirolimus
WO2006106155A2 (fr) 2005-05-20 2006-10-12 Solvay (Société Anonyme) Procede de fabrication d'un epoxyde au depart d'une chlorhydrine
KR20080059399A (ko) 2005-10-27 2008-06-27 코닌클리케 필립스 일렉트로닉스 엔.브이. 심장 재동기 요법을 위한 더 좋은 도플러 조직 이미지 처리파형을 생성하기 위한 조직 가속도의 사용
US7700594B2 (en) 2005-11-17 2010-04-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Fused bicyclic mTOR inhibitors
RU2487711C2 (ru) 2005-11-21 2013-07-20 Новартис Аг Лечение нейроэндокринных опухолей
GB0525546D0 (en) 2005-12-15 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
EA019961B1 (ru) 2006-04-04 2014-07-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Антагонисты киназы
US20090274739A1 (en) 2006-04-13 2009-11-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and compositions for treating neointimal hyperplasia
WO2007121453A2 (en) 2006-04-17 2007-10-25 The Regents Of The University Of California 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents
FR2903038B1 (fr) 2006-06-29 2009-04-17 Facom Sa Support pour une serie d'outils.
MY148688A (en) 2006-08-23 2013-05-31 Kudos Pharm Ltd 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
EP2077267A4 (en) 2006-10-18 2010-04-07 Takeda Pharmaceutical FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND
EP1916006A1 (en) 2006-10-19 2008-04-30 Albert Schömig Implant coated with a wax or a resin
WO2008065887A1 (fr) 2006-11-27 2008-06-05 Terumo Kabushiki Kaisha Procédé de fabrication d'un dérivé de rapamycine o-alkylé, et dérivé de rapamycine o-alkylée
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
WO2008124026A1 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Wyeth Wortmannin-rapamycin conjugate and uses thereof
JPWO2008156174A1 (ja) 2007-06-21 2010-08-26 大正製薬株式会社 ピラジンアミド化合物
US20090074831A1 (en) 2007-09-18 2009-03-19 Robert Falotico LOCAL VASCULAR DELIVERY OF mTOR INHIBITORS IN COMBINATION WITH PEROXISOME PROLIFERATORS-ACTIVATED RECEPTOR STIMULATORS
WO2009046436A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods for inhibiting senescence of epithelial cells
UA119314C2 (uk) 2008-01-04 2019-06-10 Інтеллікіне Ллк Спосіб отримання похідних ізохінолінону (варіанти)
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US7842475B2 (en) * 2008-01-08 2010-11-30 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Stabilization of solid support assay reagents
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US20090253733A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Biointeractions, Ltd. Rapamycin carbonate esters
WO2009131631A1 (en) 2008-04-14 2009-10-29 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs as anti-cancer agents
TW200948361A (en) 2008-05-26 2009-12-01 Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd Method for synthesizing Biolimus A9 and the like and method for improving stability of the same
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
US20100055145A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Biosensors International Group Stent coatings for reducing late stent thrombosis
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
AU2009305669A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8394818B2 (en) 2008-10-17 2013-03-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Soluble mTOR complexes and modulators thereof
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010059593A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
US8637499B2 (en) 2009-05-26 2014-01-28 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of PI3K/mTOR and methods of their use and manufacture
WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9567318B2 (en) 2009-08-17 2017-02-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
WO2012017449A1 (en) 2010-08-04 2012-02-09 Meril Life Sciences Pvt. Ltd Process for preparation of novel 42-0-(heteroalkoxyalkyl) rapamycin compounds with anti-proliferative properties"
JP5847386B2 (ja) 2010-09-15 2016-01-20 関東化學株式会社 アミン化合物の製造方法
WO2012066502A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Biocon Limited Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof
EP4053133A1 (en) 2011-02-04 2022-09-07 Synthon B.V. Process for making trisubstituted silyloxyethyl triflates
CN103491962B (zh) 2011-02-23 2016-10-12 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
ES2618489T3 (es) 2011-05-04 2017-06-21 Intellikine, Llc Composiciones farmacéuticas combinadas y usos de las mismas
EP2704723A4 (en) 2011-05-06 2014-12-24 Univ California TREATMENT OF POLYCYSTIC DISEASES
US9358229B2 (en) 2011-08-10 2016-06-07 Novartis Pharma Ag JAK PI3K/mTOR combination therapy
AU2012341028C1 (en) 2011-09-02 2017-10-19 Mount Sinai School Of Medicine Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof
SG11201404432QA (en) 2012-11-30 2014-10-30 Hangzhou Zylox Pharma Co Ltd Rafamycin analogs and methods for making same
WO2015066371A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Forum Pharmaceuticals, Inc. SPIRO-OXADIAZOLINE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α-7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
JP6701077B2 (ja) 2013-12-19 2020-05-27 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 標的化薬物結合体と使用するためのメチレンカルバメートリンカー
CN105461738B (zh) 2014-06-03 2019-03-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用途
KR101668590B1 (ko) 2014-06-19 2016-10-25 전남대학교병원 재협착 억제 및 재내피화 촉진을 위한 신규한 펩타이드 화합물 및 이의 제조방법
JP6692798B2 (ja) * 2014-09-11 2020-05-13 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア ｍＴＯＲＣ１阻害剤
ES2881305T3 (es) * 2014-12-17 2021-11-29 Siemens Healthcare Diagnostics Inc Diseño de ensayo sandwich para pequeñas moléculas
US20160279108A1 (en) 2015-02-24 2016-09-29 University Of Kansas Targeted mtor inhibitors
WO2017044720A1 (en) * 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
DK3402792T3 (da) 2016-01-11 2021-11-15 Merck Patent Gmbh Quinolin-2-on-derivater
WO2018014858A1 (zh) 2016-07-21 2018-01-25 正大天晴药业集团股份有限公司 间苯二酚类衍生物的结晶、盐及其制备方法
EP3619216A1 (en) 2017-05-02 2020-03-11 Revolution Medicines, Inc. Rapamycin analogs as mtor inhibitors
UY37900A (es) 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
IL278335B1 (en) 2018-05-01 2024-05-01 Revolution Medicines Inc C26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
TW202014208A (zh) 2018-05-01 2020-04-16 美商銳新醫藥公司 作為ｍＴＯＲ抑制劑之Ｃ４０-、Ｃ２８-及Ｃ-３２連接之雷帕黴素類似物
CN113454086A (zh) 2019-02-07 2021-09-28 百济神州有限公司 作为tlr7激动剂的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CN112368289B (zh) 2024-02-20
EP3788050A1 (en) 2021-03-10
JP2021523113A (ja) 2021-09-02
IL278335A (en) 2020-12-31
MX2020011564A (es) 2021-01-29
IL278335B1 (en) 2024-05-01
CA3098698A1 (en) 2019-11-07
US11685749B2 (en) 2023-06-27
AU2019262979A1 (en) 2020-12-10
AU2019262979B2 (en) 2023-07-06
MX2023007581A (es) 2023-07-10
AU2023241273A1 (en) 2023-10-26
SG11202010560QA (en) 2020-11-27
JP7381492B2 (ja) 2023-11-15
WO2019212991A1 (en) 2019-11-07
CN112368289A (zh) 2021-02-12
US20220340596A1 (en) 2022-10-27
US20240166667A1 (en) 2024-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7381492B2 (ja) Ｍｔｏｒ阻害剤としてのｃ２６－連結ラパマイシン類似体
JP7358387B2 (ja) Ｍｔｏｒ阻害剤としてのｃ４０－、ｃ２８－およびｃ－３２－連結ラパマイシン類似体
JP7348071B2 (ja) ｍＴＯＲ阻害剤としてのラパマイシン類似体
US11739093B2 (en) Substituted pyrazolopyrazines, imidazopyrazines and [1,2,4]triazolopyrazines as allosteric SHP2 inhibitors
RU2805211C2 (ru) С40-, с28- и с-32-связанные аналоги рапамицина в качестве ингибиторов mtor
RU2776846C2 (ru) Бициклические соединения в качестве аллостерических ингибиторов shp2