JP2021523113A - Ｍｔｏｒ阻害剤としてのｃ２６−連結ラパマイシン類似体 - Google Patents

Ｍｔｏｒ阻害剤としてのｃ２６−連結ラパマイシン類似体 Download PDF

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Abstract

本開示は、ｍＴＯＲ阻害剤に関する。具体的には、実施形態は、ｍＴＯＲを阻害する化合物および組成物、ｍＴＯＲにより介在される疾患を処置する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法を対象とする。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月１日に出願された米国仮出願第６２／６６５，４２６号、および２０１８年１０月３０日に出願された米国仮出願第６２／７５２，８８１号、および２０１９年４月１８日に出願された米国仮出願第６２／８３６，０４０号の利益を主張し、その内容は、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。
配列表の参照
本出願に関連する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、これにより、参照によって本明細書に組み入れられる。配列表を含有するテキストファイルの名称は、ＲＥＭＥ＿００９＿０１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔである。テキストファイルは、約４３キロバイトであり、２０１９年４月２６日に作成され、ＥＦＳ−Ｗｅｂを経由して電子承認されている。
本開示は、ｍＴＯＲ阻害剤に関する。具体的には、実施形態は、ｍＴＯＲを阻害する化合物および組成物、ｍＴＯＲにより介在される疾患を処置する方法、およびこれらの化合物を合成する方法を対象とする。
哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）は、ホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン−トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の２つの複合体として存在し、これらは異なる調節を受け、独特な基質特異性を有し、ラパマイシンに対して異なる感受性がある。ｍＴＯＲＣ１は、成長因子受容体からのシグナルと細胞の栄養状態を統合し、キャップ結合タンパク質および癌遺伝子ｅＩＦ４Ｅのような重要な翻訳成分の活性を調節することにより、キャップ依存性ｍＲＮＡ翻訳のレベルをコントロールする。
ｍＴＯＲシグナリングは、ますます詳細に調べられている。ｍＴＯＲ阻害剤毎に異なる薬理学的性質からは、特に有益な情報が得られた。最初に報告されたｍＴＯＲ阻害剤であるラパマイシンは、今般、不完全なｍＴＯＲＣ１阻害剤と理解されている。ラパマイシンは、ＦＫ５０６結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）の助けを借りた、ｍＴＯＲキナーゼのＦＫ５０６ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメインへの結合を介する選択的ｍＴＯＲＣ１阻害剤である。ｍＴＯＲのＦＲＢドメインは、ｍＴＯＲＣ１複合体ではアクセス可能であるが、ｍＴＯＲＣ２複合体ではアクセスしにくい。興味深いことに、ラパマイシンの処理による、ｍＴＯＲＣ１の下流基質に対する阻害活性の効力は、ｍＴＯＲＣ１基質の間で多様なことが公知である。例えば、ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ１基質Ｓ６Ｋのリン酸化を強く阻害し、リボソームの新生をコントロールする下流リボソームタンパク質Ｓ６のリン酸化を間接的に阻害する。一方、ラパマイシンは、キャップ依存翻訳の開始をコントロールするｅＩＦ４Ｅの主な調節因子である４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化に対して部分的な阻害活性のみを示す。結果として、ｍＴＯＲＣ１シグナリングのより完全な阻害剤に関心が持たれる。
ｍＴＯＲキナーゼの「ＡＴＰ−部位」阻害剤の第２のクラスが報告されている。このクラスのｍＴＯＲ阻害剤は、ＴＯＲｉ（ＡＴＰ部位ＴＯＲ阻害剤）と呼ばれる。この分子は、ｍＴＯＲキナーゼの活性部位において、キナーゼ反応に対する基質であるＡＴＰと競合する（したがってｍＴＯＲ活性部位阻害剤でもある）。結果として、これらの分子は、広い範囲の基質の下流リン酸化を阻害する。
ｍＴＯＲ阻害は、４Ｅ−ＢＰ１リン酸化をブロックする効果を有し得るが、これらの作用剤は、ｍＴＯＲＣ２も阻害し得、これにより、Ａｋｔ Ｓ４７３のリン酸化が阻害されるためＡｋｔ活性化がブロックされる。
本明細書では、とりわけｍＴＯＲ阻害剤が開示されている。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１に選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ１よりもｍＴＯＲＣ２に選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２との間で選択性の差を呈さない。
本開示は、ｍＴＯＲの活性を阻害することが可能な化合物に関する。本開示は、本開示の化合物を製造するための方法、そのような化合物を含む医薬品製造物、ならびに、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の管理において、そのような化合物および組成物を使用する方法をさらに提供する。
本開示は、式Ｉａの化合物：
Figure 2021523113
 （式中：
Ｒ３２は、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３または−Ｎ３であり；
Ａ３は、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり；
Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂ；−Ａ１−Ａ２−Ｂ；−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｌ３−Ｂ；または−ＯＨであり；
Ａ１およびＡ２は、独立して、存在せず、または、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
ここで、描かれているＡ１の左側の結合は、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＬ２に結合し；ここで、描かれているＡ２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環；
各Ｇ１およびＧ２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ１は、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
Ｌ２およびＬ３は、独立して、存在せず、または、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
各Ｂは、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
各Ｂ１は、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され、ここで、描かれているＢ１の左側の
Figure 2021523113
 結合は、Ａ２またはＬ１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンおよびアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それぞれ独立して、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である）、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2021523113
 （式中：
Ｒ３２は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＲ３であり；
Ａ３は、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり；
Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂ；−Ａ１−Ａ２−Ｂ；−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｌ３−Ｂ；または−ＯＨであり；
Ａ１およびＡ２は、独立して、存在せず、または、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
ここで、描かれているＡ１の左側の結合は、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＬ２に結合し；ここで、描かれているＡ２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ１およびＧ２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ１は、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
Ｌ２およびＬ３は、独立して、存在せず、または、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
各Ｂは、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
各Ｂ１は、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され、ここで、描かれているＢ１の左側の
Figure 2021523113
 結合は、Ａ２またはＬ１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンおよびアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それぞれ独立して、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｙは、独立して、−Ｃ（Ｒ３）２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である）、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
本開示は、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を処置する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている化合物を投与する工程を含む方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を防止する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている化合物を投与する工程を含む方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を低下させる方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
本開示の別の態様は、式ＩもしくはＩｂの化合物、または薬学的に許容される先述のいずれかの塩もしくは互変異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含み得る。医薬組成物は、それを必要とする対象において、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を処置する、防止する、または低下させるのに有効であり得る。
本開示の別の態様は、それを必要とする対象において、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を処置する、防止する、または低下させるのに使用するための、式ＩもしくはＩｂの化合物、または薬学的に許容される先述のいずれかの塩もしくは互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、それを必要とする対象において、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を処置する、防止する、または低下させるための医薬の生産における、式ＩもしくはＩｂの化合物、または薬学的に許容される先述のいずれかの塩もしくは互変異性体の使用に関する。
本開示は、ｍＴＯＲを阻害するのに有用な化合物も提供する。
本開示は、ｍＴＯＲ阻害剤に関する。具体的には、実施形態は、ｍＴＯＲを阻害する化合物および組成物、ｍＴＯＲにより介在される疾患を処置する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法を対象とする。
本開示の詳細は、以下の添付の説明に明記されている。本明細書に記載されているものと同様の、または等価の方法および材料は、本開示の実践またはテストに使用できるが、例証的方法および材料が、ここに記載されている。本開示の他の構成、目的および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかである。明細書および添付の特許請求の範囲では、単数形は、文脈からそうでないと明らかに示されない限り、複数形も含み得る。特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用されているすべての特許および刊行物は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
用語
冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本開示に使用され、特に指示がない限り、冠詞の文法上の対象の１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「ある要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、特に指示がない限り、１つの要素、または１つ超の要素を意味し得る。
「または」は、特に指示がない限り、「および／または」という用語を意味する。「および／または」という用語は、特に指示がない限り、「および」もしくは「または」、またはその両方を意味する。
「場合により置換されている」という用語は、特に指定がない限り、基が、非置換であり得、または、この基に関して列挙されている１個もしくはそれ以上（例えば、０、１、２、３、４もしくは５個以上、またはそこから誘導可能なある範囲）の置換基で置換されており、前記置換基は、同一であり得、または異なり得ることを意味する。ある実施形態では、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、５個の置換基を有する。
「アルキル」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、直鎖（すなわち非分枝鎖）もしくは分枝鎖の非環状炭素鎖（または炭素）、またはそれらの組合せを意味し、これらは、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和であり得、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１から１０個の炭素を意味する）二価および多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチルのような基、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体を含むが、それらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、および高級同族体および異性体を含むが、それらに限定されない。
「アルキレン」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、アルキルに由来する二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１０個以下の炭素原子を有する基のような、１から２４個の炭素原子を有する。
「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これらは、鎖内に約２から約６個の炭素原子を有する直鎖、または分枝鎖であり得る。あるアルケニル基は、鎖内に２から約４個の炭素原子を有する。分枝鎖のものは、メチル、エチルまたはプロピルのような１つまたはそれ以上の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に付着していることを意味し得る。例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニルおよびｉ−ブテニルを含む。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基は、２から６個の間の炭素原子を含有するアルケニル基である。
「アルケニレン」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味する。
「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これらは、鎖内に約２から約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり得る。あるアルキニル基は、鎖内に２から約４個の炭素原子を有する。分枝鎖のものは、メチル、エチルまたはプロピルのような１個またはそれ以上の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に付着していることを意味し得る。例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニルおよびｎ−ペンチニルを含む。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基は、２から６個の炭素原子を含有するアルキニル基である。
「アルキニレン」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、アルキンに由来する二価ラジカルを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式または多環式の飽和または部分的不飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクテニルを含むが、それらに限定されない。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、３から８個の間の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合していてもよく（例えばデカリン）、または架橋していてもよい（例えばノルボルナン）。
「シクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、シクロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」という用語は、炭素、ならびに、酸素、リン、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式または多環式の３から２４員環を指し、環炭素またはヘテロ原子の間で共有される非局在π電子（芳香族性）は存在しない。ヘテロシクリル環は、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニルおよびホモトロパニルを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環も、縮合または架橋していてもよく、例えば、二環式環であり得る。
「ヘテロシクリレン」または「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」に由来する二価ラジカルを意味する。
「アリール」という用語は、特に定めのない限り、互いに縮合した（すなわち縮合環アリール）または共有結合で連結した単環または多環（好ましくは１から３個の環）であり得る、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、縮合環の少なくとも１つがアリール環である、互いに縮合した多環を指し得る。
「アリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、アリールに由来する二価ラジカルを意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、窒素および硫黄原子は、場合により、酸化され、窒素原子は、場合により、四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環の少なくとも１つがヘテロ芳香族環である、互いに縮合した多環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、１個の環が５員を有し、他の環が６員を有し、少なくとも１個の環が、ヘテロアリール環である、互いに縮合した２個の環を指す。同じく、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、１個の環が６員を有し、他の環が６員を有し、少なくとも１個の環が、ヘテロアリール環である、互いに縮合した２個の環を指す。また、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、１個の環が６員を有し、他の環が５員を有し、少なくとも１個の環が、ヘテロアリール環である、互いに縮合した２個の環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して、分子の残りに付着し得る。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルを含む。上述のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、本明細書に記載されている許容される置換基の群から選択される。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのそのような芳香族環を有する複数の縮環系も含み得、複数の縮環系は、以下にさらに記載されている。この用語は、複数の縮環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）も含み得、上で定義されているヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニルのようなナフチリジニルを形成する）、ヘテロ環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルのような１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）およびアリール（例えばインダゾリルを形成する）から選択される１個またはそれ以上の環と縮環して、複数の縮環系を形成できる。複数の縮環系の環は、価数の要件により可能であれば、縮合、スピロおよび架橋結合を経由して互いに接続し得る。複数の縮環系の個々の環は、あらゆる順番で互いに接続できることは理解されるべきである。複数の縮環系（上で定義されているヘテロアリールの場合）の付着点は、複数の縮環系のヘテロアリール、ヘテロ環、アリールまたは炭素環部分を含む、複数の縮環系の任意の位置であり得、また、炭素原子およびヘテロ原子（例えば窒素）を含む、複数の縮環系の任意の好適な原子であり得ることも理解される。
「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。
アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例は、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはキノリルを含む。上の例は、置換または非置換であり得、上記各ヘテロアリールの例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。ヘテロアリール部分は、１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる２個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる３個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる４個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる５個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。アリール部分は、単環を有し得る。アリール部分は、場合により異なる２個の環を有し得る。アリール部分は、場合により異なる３個の環を有し得る。アリール部分は、場合により異なる４個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、１個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる２個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる３個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる４個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる５個の環を有し得る。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含み得る。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、１−フルオロ−２−ブロモエチルなどを含み得るが、それらに限定されない。
本明細書で使用されている「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味する。
本明細書で使用されている「ヒドロキシアルキル」という用語は、１、２または３個のような、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されているアルキル部分を意味する。ある例では、同一の炭素原子は、１個超のヒドロキシ基を保有しない。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用されている「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
本明細書で使用されている置換基は、以下の部分から選択される基であり得る：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｂ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール。
「有効量」は、化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載されている対象における疾患を処置または防止するのに有効な量である。
本開示に使用されている「担体」という用語は、担体、賦形剤および希釈剤を包含し、ある器官、または対象の体の一部から、別の器官、または対象の体の一部への医薬品の運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料のような材料、組成物またはビヒクルを意味し得る。
対象に関して「処置すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。処置することは、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に改良することを含み得る。
対象に関して「防止する」または「防止すること」という用語は、疾患または障害が対象を苛むことを防ぐことを指す。防止することは、予防的処置を含み得る。例えば、防止することは、対象が疾患に苛まれる前に、対象に本明細書で開示されている化合物を投与することを含み得、投与により、対象は疾患に苛まれることから守られる。
「障害」という用語は、本開示で使用され、特に指示がない限り、疾患、状態または病気という用語を意味し、それらと互換的に使用される。
本開示に使用されている「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、開示されている化合物、もしくは薬学的に許容される、開示されている化合物の塩もしくは互変異性体、もしくは組成物を、対象に直接的に投与すること、または、化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体、もしくは薬学的に許容される、化合物の塩もしくは互変異性体、もしくは組成物を、対象に投与し、これらは、対象の体内で当量の活性化合物を形成できることを指す。
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または、サル、チンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルのようなヒト以外の霊長類である。
化合物
本開示は、式（Ｉａ）の構造
Figure 2021523113
 （式中、Ｒ３２、Ａ３およびＲ２６は、上に記載されている通りである）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉ）の構造
Figure 2021523113
 （式中、Ｒ３２、Ａ３およびＲ２６は、上に記載されている通りである）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉｂ）の構造：
Figure 2021523113
 （式中、Ｒ３２、Ａ３およびＲ２６は、式Ｉについて上に記載されている通りである）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
ある実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、以下の式：
Figure 2021523113
 を有する。
ある実施形態では、Ｒ３２は、＝Ｏである。ある実施形態では、Ｒ３２は、−ＯＲ３である。ある実施形態では、Ｒ３２は、Ｈである。ある実施形態では、Ｒ３２は、−Ｎ３である。
ある実施形態では、Ａ３は、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−である。ある実施形態では、Ａ３は、ＣＨ２である。ある実施形態では、Ａ３は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリーレンである。ある実施形態では、Ａ３は、シクロアルキレンである。ある実施形態では、Ａ３は、ヘテロアリーレンである。ある実施形態では、Ａ３は、ヘテロシクリレンである。
ある実施形態では、Ｒ２６は、−ＯＨである。
ある実施形態では、Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂである。ある実施形態では、Ｒ２６は、−Ａ１−Ａ２−Ｂである。ある実施形態では、Ｒ２６は、−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｌ３−Ｂである。
ある実施形態では、Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂである。ある実施形態では、Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり、ここで、Ａ１およびＡ２は、存在しない。ある実施形態では、Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり、ここで、Ａ２は、存在しない。ある実施形態では、Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり、ここで、Ａ１は、存在しない。
ある実施形態では、Ｒ２６は、−Ａ１−Ａ２−Ｂである。ある実施形態では、Ｒ２６は、−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｌ３−Ｂであり、ここで、Ｌ２およびＡ１は、存在しない。ある実施形態では、Ｒ２６は、−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｌ３−Ｂであり、ここで、Ｌ２は、存在しない。ある実施形態では、Ｒ２６は、−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｌ３−Ｂであり、ここで、Ｌ３は、存在しない。
上に記載したように、各Ｌ１は、独立して、
Figure 2021523113
 から選択される。
式Ｉａについて上に記載したように、各Ｌ１は、独立して、
Figure 2021523113
 から選択される。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である。
上に記載したように、Ｌ２およびＬ３は、独立して、存在せず、または、独立して、
Figure 2021523113
 から選択される。
式Ｉａについて上に記載したように、Ｌ２およびＬ３は、独立して、存在せず、または、独立して、
Figure 2021523113
 から選択される。
ある実施形態では、Ｌ２は、存在しない。
ある実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ３は、存在しない。
ある実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2021523113
 である。
上に記載した、Ａ１およびＡ２は、独立して、存在せず、または、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
ここで、描かれているＡ１の左側の結合は、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＬ２に結合し；ここで、描かれているＡ２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ１およびＧ２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。
式Ｉａについて上に記載したように、Ａ１およびＡ２は、独立して、存在せず、または、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
ここで、描かれているＡ１の左側の結合は、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＬ２に結合し；ここで、描かれているＡ２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ１およびＧ２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。
ある実施形態では、Ａ１は、存在しない。ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から３個の環である。
ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から３個の環である。
ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、各Ｘは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｘ１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。
ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、各Ｗは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｗ１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。
ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、各Ｗは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｗ１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。
ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、各Ｇは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環である。
ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、各Ｇは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり；各Ｇ１およびＧ２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。
ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ａ２は、存在しない。ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から３個の環である。
ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から３個の環である。
ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｘ１は、独立してヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。
ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、各Ｗは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｗ１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。
ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｗ１は、独立してヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。
ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、各Ｇは、独立して、存在しない、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環である。
ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、各Ｇは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり；各Ｇ１およびＧ２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。
ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021523113
 である。
上に記載したように、各Ｂは、独立して、
Figure 2021523113
 から選択される。
ある実施形態では、Ｂは、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｂは、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｂは、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ｂは、
Figure 2021523113
 である。
上に記載したように、各Ｂ１は、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され、ここで、描かれているＢ１の左側の
Figure 2021523113
 結合は、Ａ２またはＬ１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンおよびアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている。
ある実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2021523113
 であり、ここで、アリーレンは、場合により、ハロアルキルで置換されている。
ある実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2021523113
 である。ある実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2021523113
 である。
ある実施形態では、Ｂ１において、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリーレンは、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている。
ある実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。ある実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。ある実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ４は、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮまたはＣ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで置換されている。ある実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ４は、場合により−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されている５〜１２員ヘテロアリールである。
上に記載したように、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されている。ある実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。ある実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されている。ある実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である。ある実施形態では、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ３）２である。
上に記載したように、各Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されている。ある実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。ある実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されている。ある実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である。ある実施形態では、Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ３）２である。
上に記載したように、各Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されている。ある実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。ある実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されている。ある実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である。ある実施形態では、Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ３）２である。
上に記載したように、各Ｒ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されている。ある実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。ある実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されている。ある実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である。ある実施形態では、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ３）２である。
上に記載したように、各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合である。ある実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３）２である。ある実施形態では、Ｙは、ＣＨ２である。ある実施形態では、Ｙは、結合である。
ある実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７もしくは８、またはそこから誘導可能なある範囲である。ある実施形態では、ｎは、１、２、３または４である。ある実施形態では、ｎは、５、６、７または８である。ある実施形態では、ｎは、９、１０、１１または１２である。
ある実施形態では、ｏは、０から１０の整数、またはそこから誘導可能なある範囲である。ある実施形態では、ｏは、０、１、２、３、４または５である。ある実施形態では、ｏは、６、７、８、９または１０である。ある実施形態では、ｏは、１から７である。ある実施形態では、ｏは、１から８である。ある実施形態では、ｏは、１から９である。ある実施形態では、ｏは、３から８である。
ある実施形態では、ｏは、０から３０の整数、またはそこから誘導可能なある範囲である。ある実施形態では、ｏは、０から３０、２９、２８、２７または２６の整数である。ある実施形態では、ｏは、０から２５、２４、２３、２２または２１の整数である。ある実施形態では、ｏは、０から２０、１９、１８、１７または１６の整数である。ある実施形態では、ｏは、０から１５、１４、１３、１２または１１の整数である。
ある実施形態では、ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６、またはそこから誘導可能なある範囲である。ある実施形態では、ｐは、７、８、９、１０、１１または１２である。ある実施形態では、ｐは、０、１、２または３である。ある実施形態では、ｐは、４、５または６である。
ある実施形態では、ｑは、０から１０の整数、またはそこから誘導可能なある範囲である。ある実施形態では、ｑは、０、１、２、３、４または５である。ある実施形態では、ｑは、６、７、８、９または１０である。ある実施形態では、ｑは、１から７である。ある実施形態では、ｑは、１から８である。ある実施形態では、ｑは、１から９である。ある実施形態では、ｑは、３から８である。
ある実施形態では、ｑは、０から３０の整数、またはそこから誘導可能なある範囲である。ある実施形態では、ｑは、０から３０、２９、２８、２７または２６の整数である。ある実施形態では、ｑは、０から２５、２４、２３、２２または２１の整数である。ある実施形態では、ｑは、０から２０、１９、１８、１７または１６の整数である。ある実施形態では、ｑは、０から１５、１４、１３、１２または１１の整数である。
上に記載したように、ｒは、１から６の整数、またはそこから誘導可能なある範囲である。ある実施形態では、ｒは、１である。ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｒは、４である。ある実施形態では、ｒは、５である。ある実施形態では、ｒは、６である。
本開示は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物：
Figure 2021523113
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、これは、以下の構成の１、２、３または４つを有する：
ａ）Ａ３は、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−、例えばＣＨ２であり；
ｂ）Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり；
ｃ）Ｌ１は、
Figure 2021523113
 であり；
ｄ）Ａ２は、
Figure 2021523113
 であり；
ｅ）Ｂは、
Figure 2021523113
 であり；
ｆ）Ｂ１は、
Figure 2021523113
 であり；
ｇ）Ｒ４は、場合により−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されている５〜１２員ヘテロアリールであり；
ｈ）Ｒ３２は、−ＯＨである。
本開示は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物：
Figure 2021523113
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、これは、以下の構成の１、２、３または４つを有する：
ａ）Ａ３は、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−、例えばＣＨ２であり；
ｂ）Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり；
ｃ）Ａ１は、存在せず；
ｄ）Ａ２は、存在せず；
ｅ）Ｌ１は、
Figure 2021523113
 であり；
ｆ）Ｂは、
Figure 2021523113
 であり；
ｇ）Ｂ１は、
Figure 2021523113
 であり；
ｈ）Ｒ４は、場合により−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されている５〜１２員ヘテロアリールであり；
ｉ）Ｒ３２は、−ＯＨである。
本開示は、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2021523113
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、これは、以下の構成の１、２、３または４つを有する：
ａ）Ａ３は、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−、例えばＣＨ２であり；
ｂ）Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり；
ｃ）Ａ１は、
Figure 2021523113
 であり；
ｄ）Ａ２は、
Figure 2021523113
 であり；
ｅ）Ｌ１は、
Figure 2021523113
 であり；
ｆ）Ｂは、
Figure 2021523113
 であり；
ｇ）Ｂ１は、
Figure 2021523113
 であり；
ｈ）Ｒ４は、場合により−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されている５〜１２員ヘテロアリールであり；
ｉ）Ｒ３２は、−ＯＨである。
ある実施形態では、本開示は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
ある実施形態では、本開示は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
ある実施形態では、本開示は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
Figure 2021523113
本開示の化合物は、本明細書で開示されている化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。代表的な「薬学的に許容される塩」は、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩および吉草酸塩のような、水溶性および水不溶性塩を含み得る。
「薬学的に許容される塩」は、酸および塩基付加塩の両方も含み得る。「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的有効性および遊離塩基の性質を保ち、生物学的に、または他の点で望ましくないことがなく、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸、および、以下に限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などのような有機酸で形成できる塩を指し得る。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的有効性および遊離酸の性質を保ち、生物学的に、または他の点で望ましくないことがない塩を指し得る。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の、遊離酸への付加から製造できる。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含み得るが、それらに限定されない。例えば、無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含み得るが、それらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂のような塩基性イオン交換樹脂の塩を含み得るが、それらに限定されない。
特に定めのない限り、本明細書で描写されている構造は、１個またはそれ以上の同位体濃縮原子が存在することのみ異なる化合物も含み得る。例えば、重水素もしくは三重水素による水素原子の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃによる炭素原子の置き換え、または１５Ｎによる窒素原子の置き換え、または１７Ｏもしくは１８Ｏでの酸素原子の置き換え以外は本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような同位体標識化合物は、研究または診断ツールとして有用である。
いくつかの実施形態では、１個またはそれ以上の重水素原子は、本発明のいずれかの化合物のＰＥＧ部分に導入される。そのような改変のための機構は、当業界で公知であり、同位体濃縮ヒドロキシルアミンビルディングブロックのような市販の出発材料から開始する。いくつかの実施形態では、三重水素または重水素は、例えば、市販の同位体的に純粋な還元剤、および当業者に公知の方法を使用して、本発明の化合物のＣ３２位置に導入できる。いくつかの実施形態では、重水素または三重水素のような同位体は、市販の材料および当業者に公知の方法を使用して、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物のＲ２６置換基に導入できる。
開示されている化合物を合成する方法
本開示の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により作ることができる。好適な合成経路は、以下に示されているスキームにおいて描写されている。
本明細書に記載されている式のいずれかの化合物は、以下の合成スキームおよび実施例により部分的に明記されているように、有機合成の分野で公知の方法により製造できる。以下に記載されているスキームでは、感受性基または反応基の保護基が、必須の場合は、一般原理または化学に従って用いられることは、十分に理解される。保護基は、標準的な有機合成方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９年）。これらの基は、当業者に容易に明らかになる方法を使用して、化合物合成の都合のよい段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件およびそれらを実行する順序は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容される、先述のいずれかの塩もしくは互変異性体の製造と一致するものとする。
本明細書に記載されている式のいずれかの化合物は、アジド含有化合物の使用を必要とする、金属に介在される環化付加反応の使用を避ける方法により製造できる。アジド含有化合物は、その製造および保存に関連して潜在的な安全上の問題を呈する（例えば、高エネルギー分解による爆発）。また、本明細書の反応スキームは、最後から２番目、または最後の合成工程において銅またはルテニウム金属の使用を避けることができ、このことは、有利になり得る。最後から２番目、または最後の合成工程において銅またはルテニウム金属の使用を避けると、最終化合物に望ましくない金属不純物が混入する可能性が低下する。
当業者は、本開示の化合物のいずれかに立体中心が存在するか否かを把握する。したがって、本開示は、考えられる立体異性体の両方を含み得（合成に指定されない限り）、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体も同様に含み得る。化合物が、単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として望ましい場合、立体特異的合成により、または、最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分割により得られる。最終生成物、中間体または出発材料の分割は、当業界で公知の任意の好適な方法により達成できる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ著「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４年）を参照されたい。
化合物の製造
本明細書に記載されている化合物は、市販の出発材料から作ることができる、または、公知の有機、無機および／または酵素プロセスを使用して合成できる。
本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知であるいくつかの手段で製造できる。例として、本開示の化合物は、合成有機化学の業界で公知の合成方法、または当業者により認識されるその変形と共に、以下に記載されている方法を使用して合成できる。これらの方法は、以下に記載されている方法を含み得るが、それらに限定されない。
「互変異性体」という用語は、同一の数およびタイプの原子を有するが、結合接続性の点で異なり、互いに平衡である一連の化合物を指し得る。「互変異性体」は、この一連の化合物の単一メンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれているが、この単一の構造は、存在し得る、すべての考えられる互変異性体を表し得ることは理解される。例は、エノール−ケトン互変異性を含み得る。ケトンが描かれている場合、エノールおよびケトン形態の両方が本開示の一部であることは理解される。
式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物内におけるすべてのアミド、カルボニルおよびオキシム基に存在し得る互変異性体に加えて、このファミリーにおける化合物は、ピランおよびオキセパン異性体（以下で示されている）として公知の２つの主な異性体形態の間において、開環種を経由して容易に相互変換する。この相互変換は、以下の参考文献に記載されているようにマグネシウムイオン、弱酸性条件またはアルキルアミン塩により促進できる：ｉ）Ｈｕｇｈｅｓ，Ｐ．Ｆ．；Ｍｕｓｓｅｒ，Ｊ．；Ｃｏｎｋｌｉｎ，Ｍ．；Ｒｕｓｓｏ，Ｒ．１９９２年．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３３（３３）：４７３９〜３２頁。ｉｉ）Ｚｈｕ，Ｔ．２００７年．米国特許第７，２４１，７７１号；Ｗｙｅｔｈ．ｉｉｉ）Ｈｕｇｈｅｓ，Ｐ．Ｆ．１９９４年．米国特許第５，３４４，８３３号；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ。以下のスキームは、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物におけるピランおよびオキセパン異性体の間における相互変換を示す。
Figure 2021523113
この相互変換は、穏和な条件下で発生し、熱力学的平衡位置は、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物の異なるメンバーの間で変動し得るので、両方の異性体が、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物に対して想定される。簡潔にするために、すべての中間体、および式Ｉの化合物のピラン異性体形態が示されている。
二官能性ラパログの一般的な組立てアプローチ
以下のスキームに関して、ラパマイシンは、式ＲＡＰ
Figure 2021523113
 （式中、Ｒ１６は、−ＯＣＨ３であり；Ｒ２６は、＝Ｏであり；Ｒ２８は、−ＯＨであり；Ｒ３２は、＝Ｏであり；Ｒ４０は、−ＯＨである）である。「ラパログ」は、ラパマイシンの類似体または誘導体を指す。例えば、以下のスキームに関して、ラパログは、Ｒ１６、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ４０のようないずれかの位置で置換されているラパマイシンであり得る。活性部位阻害剤（ＡＳ阻害剤）は、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤である。ある実施形態では、ＡＳ阻害剤は、式Ｉ、ＩａまたはＩｂではＢにより描写されている。
シリーズ１二官能性ラパログ
シリーズ１二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム１で示されている。スキーム１．これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０であり、ｒ＝１から６である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ、ＩａまたはＩｂ）、ラパログは、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
シリーズ１二官能性ラパログ。
Figure 2021523113
シリーズ２二官能性ラパログ
シリーズ２二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム２で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレリンカーのアミンは、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および４から８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ、ＩａまたはＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム２．シリーズ２二官能性ラパログ。
Figure 2021523113
シリーズ３二官能性ラパログ
シリーズ３二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム３で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および４から８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ、ＩａまたはＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム３．シリーズ３二官能性ラパログ
Figure 2021523113
シリーズ４二官能性ラパログ
シリーズ４二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム４で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレおよびポストリンカーのアミンは、それぞれ、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および４から８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ、ＩａまたはＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム４．シリーズ４二官能性ラパログ
Figure 2021523113
シリーズ５二官能性ラパログ
シリーズ５二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム５で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、プレリンカーのアミンは、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および４から８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ、ＩａまたはＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム５．シリーズ５二官能性ラパログ
Figure 2021523113
シリーズ６二官能性ラパログ
シリーズ６二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム６で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および４から８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ、ＩａまたはＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム６．シリーズ６二官能性ラパログ。
Figure 2021523113
シリーズ７二官能性ラパログ
シリーズ７二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム７で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレおよびポストリンカーのアミンは、それぞれ、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および４から８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ、ＩａまたはＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム７．シリーズ７二官能性ラパログ
Figure 2021523113
シリーズ８二官能性ラパログ
シリーズ８二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム８で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から１０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および４から８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ、ＩａまたはＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム８．シリーズ８二官能性ラパログ
Figure 2021523113
医薬組成物
別の態様は、薬学的に許容される賦形剤および化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物の実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、治療有効量に含まれる。
開示されている化合物、または組成物の投与は、治療剤の任意の投与様式を経由して達成できる。これらの様式は、全身投与、または、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、経膣、バッカル、直腸、局部、髄腔内もしくは頭蓋内投与様式のような局所投与を含む。
ある実施形態では、投与することは、対象への経口投与、坐剤としての投与、局部接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内もしくは皮下投与、または遅延放出デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプのインプラントを含み得る。投与は、非経口および経粘膜（例えば、バッカル、舌下、口蓋、歯内、経鼻、経膣、経直腸または経皮）を含む任意の経路によることがある。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内および頭蓋内を含む。他の送達様式は、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用を含むが、それらに限定されない。本開示の組成物は、局部経路により経皮的に送達でき、アプリケータースティック、液剤、懸濁液剤、エマルション剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤、散剤およびエーロゾル剤として製剤化される。経口製造物は、患者が摂取するのに好適な錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などを含む。固体形態製造物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性粒剤を含む。液体形態製造物は、液剤、懸濁液剤およびエマルション剤、例えば、水または水／プロピレングリコール液剤を含む。本開示の組成物は、持続放出および／または快適性が得られる成分をさらに含み得る。そのような成分は、高分子量のアニオン性粘液模倣性ポリマー、ゲル化ポリサッカリドおよび微細薬物担体基材を含む。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；第５，４０３，８４１号；第５，２１２，１６２号；および第４，８６１，７６０号でさらに詳細に論じられている。これらの特許の全体内容は、目的の如何を問わず、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。本開示の組成物は、体内での放出を遅くするために微小球としても送達できる。例えば、微小球は、薬物を含有する微小球の皮内注射を経由して投与でき、微小球は、皮下でゆっくり放出する（Ｒａｏ、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｅｔ Ｐｏｌｙｍ．第７版：６２３〜６４５頁、１９９５年を参照されたい）；生分解性および注射可能なゲル製剤として投与できる（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７〜８６３頁、１９９５年を参照されたい）；または経口投与のための微小球として投与できる（例えば、Ｅｙｌｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９〜６７４頁、１９９７年を参照されたい）。別の実施形態では、本開示の組成物の製剤は、細胞膜と融合する、または取り込まれるリポソームを使用することにより、すなわち、エンドサイトーシスが起こる細胞の表面膜タンパク質受容体に結合するリポソームに付着した受容体リガンドを用いることにより、送達できる。リポソームを使用することにより、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを保有する場合、または、他に、特定の器官を優先的に対象とする場合、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の組成物の標的細胞への送達に焦点を合わせることができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３〜３０６頁、１９９６年；Ｃｈｏｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８〜７０８頁、１９９５年；Ｏｓｔｒｏ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６〜１５８７頁、１９８９年を参照されたい）。本開示の組成物は、ナノ粒子としても送達できる。
意図されている投与様式に応じて、開示されている化合物または医薬組成物は、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、時限放出カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、エマルション剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁液剤などのような固体、半固体または液体剤形であり得、一部は、単位用量であり得、従来の薬務と一致し得る。同じく、これらは、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、髄腔内、皮下または筋肉内形態でも投与でき、すべての使用形態は、医薬業者に周知である。
例証の医薬組成物は、本開示の化合物、ならびに、ａ）希釈剤、例えば、精製水、水素化もしくは部分的水素化植物油、もしくはそれらの混合物のようなトリグリセリド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡもしくはＤＨＡのような魚油、もしくはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／もしくはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／もしくはポリエチレングリコール；錠剤の場合、また；ｃ）必要に応じて、結合剤、例えば、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、炭酸マグネシウム、グルコースもしくはベータ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガム、ワックスおよび／もしくはポリビニルピロリドン；ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、もしくは発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香味料および甘味料；ｆ）Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＰＧＳもしくは他の許容できる乳化剤のような乳化剤または分散剤；ならびに／またはｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００のような化合物の吸収を向上させる作用剤のような薬学的に許容される担体を含む錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
液体、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散により製造できる。例えば、開示されている化合物は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセリン、エタノールのような、薬学的に許容される溶媒に溶解して、またはそれと混合して、それにより注射可能な等張液剤または懸濁液剤を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質のようなタンパク質を使用して、開示されている化合物を可溶化できる。
開示されている化合物は、坐剤としても製剤化でき、これは、脂肪エマルションまたは懸濁液から製造でき；担体として、プロピレングリコールのようなポリアルキレングリコールを使用する。
開示されている化合物は、小単一ラメラ小胞、大単一ラメラ小胞および多重ラメラ小胞のようなリポソーム送達系の形態でも投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含有する種々のリン脂質から形成できる。いくつかの実施形態では、脂質成分のフィルムは、薬物の水溶液で水和して、例えば米国特許第５，２６２，５６４号に記載され、その内容は、参照によって本明細書に組み入れるように、薬物を封入した脂質層を形成する。
開示されている化合物は、モノクローナル抗体を、開示されている化合物がカップリングされた個別の担体として使用することによっても送達できる。開示されている化合物は、標的化可能な薬物担体として、可溶性ポリマーともカップリングすることができる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを含み得る。さらに、開示されている化合物は、薬物、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーの徐放を達成するのに有用なあるクラスの生分解性ポリマーにカップリングすることができる。一実施形態では、開示されている化合物は、ポリマー、例えばポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
非経口注射剤の投与は、一般的に、皮下、筋肉内または静脈内注射および点滴に使用される。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液として、または注射前に液体に溶解するのに好適な固体形態として、従来の形態で製造できる。
本開示の別の態様は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含み得る。
組成物は、従来の混合、顆粒化またはコーティング方法にそれぞれ従って製造でき、本発明の医薬組成物は、質量または体積に対して、約０．１％から約９９％、約５％から約９０％または約１％から約２０％の開示されている化合物を含有し得る。
本明細書に記載されている化合物は、癌、自己免疫性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、神経変性疾患、真菌感染症もしくは移植拒絶の処置に有用な公知の他の活性剤、または、単独では有効ではないことがあるが、活性剤の効能に寄与できる補助剤と互いに組み合わせて使用できる。本明細書に記載されている化合物は、ロンジェビティ剤（ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ａｇｅｎｔｓ）またはアンチエージング剤であると公知の他の活性剤と組み合わせて使用できる。
医薬組成物の実施形態では、医薬組成物は、第２の作用剤（例えば治療剤）を含み得る。医薬組成物の実施形態では、医薬組成物は、第２の作用剤（例えば治療剤）を治療有効量で含み得る。実施形態では、第２の作用剤は、抗癌剤である。実施形態では、第２の作用剤は、免疫療法薬である。実施形態では、第２の作用剤は、免疫腫瘍剤である。実施形態では、第２の作用剤は、抗自己免疫疾患剤である。実施形態では、第２の作用剤は、抗炎症疾患剤である。実施形態では、第２の作用剤は、抗神経変性疾患剤である。実施形態では、第２の作用剤は、抗代謝疾患剤である。実施形態では、第２の作用剤は、抗心血管疾患剤である。実施形態では、第２の作用剤は、アンチエージング剤である。実施形態では、第２の作用剤は、ロンジェビティ剤である。実施形態では、第２の作用剤は、移植拒絶を処置または防止するための作用剤である。実施形態では、第２の作用剤は、真菌感染症を処置または防止するための作用剤である。実施形態では、第２の作用剤は、免疫系抑制剤である。実施形態では、第２の作用剤は、ｍＴＯＲ調節剤である。実施形態では、第２の作用剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。実施形態では、第２の作用剤は、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤である。実施形態では、第２の作用剤は、ラパマイシンである。実施形態では、第２の作用剤は、ラパマイシン類似体である。実施形態では、第２の作用剤は、ｍＴＯＲ経路阻害剤である。ある実施形態では、第２の作用剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤；抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１、ＰＩ３Ｋ阻害剤；またはＲａｓ阻害剤である。
「抗癌剤」または「抗癌薬」は、その普通の意味に従って使用され、抗新生物薬による細胞の成長または増殖を阻害する性質または能力を有する組成物（例えば化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調節剤）を指す。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制機関による承認を受けた、癌を処置するための作用剤である。抗癌剤の例は、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、ベバシズマブ、ＰＰ２４２、ΓΝ１２８、ＭＬＮ０１２８、抗アンドロゲン（例えば、カソデックス、フルタミド、ＭＤＶ３１００またはＡＲＮ−５０９）、ＭＥＫ（例えばＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１およびＭＥＫ２）阻害剤（例えばＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１ １２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（ダカルバジン））、代謝拮抗物質（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセル）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシド）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン）、白金系化合物（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換尿素（例えばヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害剤（例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマンニンまたはＬＹ２９４００２）、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えばリツキサン）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（グリベック．ＲＴＭ．）、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、アナストロゾール；血管形成阻害剤；抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス調節剤；アルギニンデアミナーゼ；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベータラクタム誘導体；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；カンプトテシン誘導体；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；クロミフェン類似体；シタラビンダクリキシマブ；デキサメタゾン；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；フィナステリド；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；モノクローナル抗体；マイコバクテリア細胞壁抽出物；一酸化窒素調節剤；オキサリプラチン；パノミフェン；ペントロゾール；ホスファターゼ阻害剤；プラスミノーゲン活性化物質阻害剤；白金錯体；白金化合物；プレドニゾン；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫調節剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；リボザイム；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原−結合タンパク質；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；ストロメリシン阻害剤；合成グリコサミノグリカン；タモキシフェンメチオジド；テロメラーゼ阻害剤；甲状腺刺激ホルモン；翻訳阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；ステロイド（例えばデキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴセレリンまたはリュープロリドのようなゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）、プロゲスチン（例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン（例えばプロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド）、免疫刺激剤（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロン）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲおよび抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアミシン複合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−緑膿菌外毒素複合体）、放射線免疫療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙまたは１３１Ｉに共役した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）−標的化治療または治療剤（例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ピロロベンゾジアゼピン（例えばトメイマイシン）、カルボプラチン、ＣＣ−１０６５およびアミノ−ＣＢＩを含むＣＣ−１０６５類似体、ナイトロジェンマスタード（クロランブシルおよびメルファランのような）、ドラスタチンおよびドラスタチン類似体（オーリスタチン：例えばモノメチルオーリスタチンＥを含む）、アントラサイクリン抗生物質（ドキソルビシン、ダウノルビシンのような）、デュオカルマイシンおよびデュオカルマイシン類似体、エンジイン（ネオカルジノスタチンおよびカリケアミシンのような）、レプトマイシン誘導体、メイタンシノイドおよびメイタンシノイド類似体（例えばメルタンシン）、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、タキソイド、ビンカアルカロイド（ビンブラスチンおよびビンクリスチンのような）、エポチロン（例えばエポチロンＢ）、カンプトテシンならびにその臨床的類似体トポテカンおよびイリノテカン、ΓΝΚ１２８、ＰＰ２４２、ＰＰ１２１、ＭＬＮ０１２８、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、ＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＳＦ１１２６、Ｔｏｒｉｎ１、Ｔｏｒｉｎ２、ＷＹＥ６８７、ＷＹＥ６８７の塩（例えば塩酸塩）、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＩ−１０３、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ＸＬ３８８、ＫＵ−００６３７９４、ＧＤＣ−０３４９、ＰＫＩ−５８７、ラパマイシン、デフォロリムス（ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９、リダフォロリムス）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、ＡＢＴ４７８、エベロリムス（ＲＡＤ００１）を含むが、それらに限定されない。
ｍＴＯＲおよび処置方法
「ｍＴＯＲ」という用語は、タンパク質の「ラパマイシンの機構標的（セリン／トレオニンキナーゼ）」または「哺乳類ラパマイシン標的」を指す。「ｍＴＯＲ」という用語は、ヒトｍＴＯＲのヌクレオチド配列またはタンパク質配列（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ２４７５、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ４２３４５、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００４９５８またはＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００４９４９）（配列番号１）を指し得る。「ｍＴＯＲ」という用語は、野生型形態のヌクレオチド配列またはタンパク質、ならびに、その任意の変異体の両方を含み得る。いくつかの実施形態では、「ｍＴＯＲ」は、野生型ｍＴＯＲである。いくつかの実施形態では、「ｍＴＯＲ」は、１つまたはそれ以上の変異体形態である。「ｍＴＯＲ」ＸＹＺという用語は、野生型では、通常Ｘアミノ酸を有するＹ番目のｍＴＯＲのアミノ酸が、変異体では、代わりにＺアミノ酸を有する、変異ｍＴＯＲのヌクレオチド配列またはタンパク質を指し得る。実施形態では、ｍＴＯＲは、ヒトｍＴＯＲである。実施形態では、ｍＴＯＲは、参照番号ＧＬ２０６７２５５５０（配列番号２）に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、ｍＴＯＲは、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００４９５８．３（配列番号２）に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、ｍＴＯＲは、参照番号ＧＬ４８２６７３０（配列番号１）に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ｍＴＯＲは、ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００４９４９．１（配列番号１）に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ｍＴＯＲは、以下のアミノ酸配列を有する：
ＭＬＧＴＧＰＡＡＡＴＴＡＡＴＴＳＳＮＶＳＶＬＱＱＦＡＳＧＬＫＳＲＮＥＥＴＲＡＫＡＡＫＥＬＱＨＹＶＴＭＥＬＲＥＭＳＱＥＥＳＴＲＦＹＤＱＬＮＨＨＩＦＥＬＶＳＳＳＤＡＮＥＲＫＧＧＩＬＡＩＡＳＬＩＧＶＥＧＧＮＡＴＲＩＧＲＦＡＮＹＬＲＮＬＬＰＳＮＤＰＷＭＥＭＡＳＫＡＩＧＲＬＡＭＡＧＤＴＦ ＴＡＥＹＶＥＦＥＶＫＲＡＬＥＷＬＧＡＤＲＮＥＧＲＲＨＡＡＶＬＶＬＲＥＬＡＩＳＶＰＴＦＦＦＱＱＶＱＰＦＦＤＮＩＦＶＡＶＷＤＰＫＱＡＩＲＥＧＡＶ ＡＡＬＲＡＣＬＩＬＴＴＱＲＥＰＫＥＭＱＫＰＱＷＹＲＨＴＦＥＥＡＥＫＧＦＤＥＴＬＡＫＥＫＧＭＮＲＤＤＲＩＨＧＡＬＬＩＬＮＥＬＶＲＩＳＳＭＥＧＥ ＲＬＲＥＥＭＥＥＩＴＱＱＱＬＶＨＤＫＹＣＫＤＬＭＧＦＧＴＫＰＲＨＩＴＰＦＴＳＦＱＡＶＱＰＱＱＳＮＡＬＶＧＬＬＧＹＳＳＨＱＧＬＭＧＦＧＴＳＰＳ ＰＡＫＳＴＬＶＥＳＲＣＣＲＤＬＭＥＥＫＦＤＱＶＣＱＷＶＬＫＣＲＮＳＫＮＳＬＩＱＭＴＩＬＮＬＬＰＲＬＡＡＦＲＰＳＡＦＴＤＴＱＹＬＱＤＴＭＮＨＶ ＬＳＣＶＫＫＥＫＥＲＴＡＡＦＱＡＬＧＬＬＳＶＡＶＲＳＥＦＫＶＹＬＰＲＶＬＤＩＩＲＡＡＬＰＰＫＤＦＡＨＫＲＱＫＡＭＱＶＤＡＴＶＦＴＣＩＳＭＬＡ ＲＡＭＧＰＧＩＱＱＤＩＫＥＬＬＥＰＭＬＡＶＧＬＳＰＡＬＴＡＶＬＹＤＬＳＲＱＩＰＱＬＫＫＤＩＱＤＧＬＬＫＭＬＳＬＶＬＭＨＫＰＬＲＨＰＧＭＰＫＧ ＬＡＨＱＬＡＳＰＧＬＴＴＬＰＥＡＳＤＶＧＳＩＴＬＡＬＲＴＬＧＳＦＥＦＥＧＨＳＬＴＱＦＶＲＨＣＡＤＨＦＬＮＳＥＨＫＥＩＲＭＥＡＡＲＴＣＳＲＬＬ ＴＰＳＩＨＬＩＳＧＨＡＨＶＶＳＱＴＡＶＱＶＶＡＤＶＬＳＫＬＬＷＧＩＴＤＰＤＰＤＩＲＹＣＶＬＡＳＬＤＥＲＦＤＡＨＬＡＱＡＥＮＬＱＡＬＦＶＡＬ ＮＤＱＶＦＥＩＲＥＬＡＩＣＴＶＧＲＬＳＳＭＮＰＡＦＶＭＰＦＬＲＫＭＬＩＱＩＬＴＥＬＥＨＳＧＩＧＲＩＫＥＱＳＡＲＭＬＧＨＬＶＳＮＡＰＲＬＩＲＰ ＹＭＥＰＩＬＫＡＬＩＬＫＬＫＤＰＤＰＤＰＮＰＧＶＩＮＮＶＬＡＴＩＧＥＬＡＱＶＳＧＬＥＭＲＫＷＶＤＥＬＦＩＩＩＭＤＭＬＱＤＳＳＬＬＡＫＲＱＶＡ ＬＷＴＬＧＱＬＶＡＳＴＧＹＶＶＥＰＹＲＫＹＰＴＬＬＥＶＬＬＮＦＬＫＴＥＱＮＱＧＴＲＲＥＡＩＲＶＬＧＬＬＧＡＬＤＰＹＫＨＫＶＮＩＧＭＩＤＱＳＲ ＤＡＳＡＶＳＬＳＥＳＫＳＳＱＤＳＳＤＹＳＴＳＥＭＬＶＮＭＧＮＬＰＬＤＥＦＹＰＡＶＳＭＶＡＬＭＲＩＦＲＤＱＳＬＳＨＨＨＴＭＶＶＱＡＩＴＦＩＦＫ ＳＬＧＬＫＣＶＱＦＬＰＱＶＭＰＴＦＬＮＶＩＲＶＣＤＧＡＩＲＥＦＬＦＱＱＬＧＭＬＶＳＦＶＫＳＨＩＲＰＹＭＤＥＩＶＴＬＭＲＥＦＷＶＭＮＴＳＩＱＳ ＴＩＩＬＬＩＥＱＩＶＶＡＬＧＧＥＦＫＬＹＬＰＱＬＩＰＨＭＬＲＶＦＭＨＤＮＳＰＧＲＩＶＳＩＫＬＬＡＡＩＱＬＦＧＡＮＬＤＤＹＬＨＬＬＬＰＰＩＶＫ ＬＦＤＡＰＥＡＰＬＰＳＲＫＡＡＬＥＴＶＤＲＬＴＥＳＬＤＦＴＤＹＡＳＲＩＩＨＰＩＶＲＴＬＤＱＳＰＥＬＲＳＴＡＭＤＴＬＳＳＬＶＦＱＬＧＫＫＹＱＩ ＦＩＰＭＶＮＫＶＬＶＲＨＲＩＮＨＱＲＹＤＶＬＩＣＲＩＶＫＧＹＴＬＡＤＥＥＥＤＰＬＩＹＱＨＲＭＬＲＳＧＱＧＤＡＬＡＳＧＰＶＥＴＧＰＭＫＫＬＨＶ ＳＴＩＮＬＱＫＡＷＧＡＡＲＲＶＳＫＤＤＷＬＥＷＬＲＲＬＳＬＥＬＬＫＤＳＳＳＰＳＬＲＳＣＷＡＬＡＱＡＹＮＰＭＡＲＤＬＦＮＡＡＦＶＳＣＷＳＥＬＮ ＥＤＱＱＤＥＬＩＲＳＩＥＬＡＬＴＳＱＤＩＡＥＶＴＱＴＬＬＮＬＡＥＦＭＥＨＳＤＫＧＰＬＰＬＲＤＤＮＧＩＶＬＬＧＥＲＡＡＫＣＲＡＹＡＫＡＬＨＹＫ ＥＬＥＦＱＫＧＰＴＰＡＩＬＥＳＬＩＳＩＮＮＫＬＱＱＰＥＡＡＡＧＶＬＥＹＡＭＫＨＦＧＥＬＥＩＱＡＴＷＹＥＫＬＨＥＷＥＤＡＬＶＡＹＤＫＫＭＤＴＮ ＫＤＤＰＥＬＭＬＧＲＭＲＣＬＥＡＬＧＥＷＧＱＬＨＱＱＣＣＥＫＷＴＬＶＮＤＥＴＱＡＫＭＡＲＭＡＡＡＡＡＷＧＬＧＱＷＤＳＭＥＥＹＴＣＭＩＰＲＤＴＨＤＧＡＦＹＲＡＶＬＡＬＨＱＤＬＦＳＬＡＱＱＣＩＤＫＡＲＤＬＬＤＡＥＬＴＡＭＡＧＥＳＹＳＲＡＹＧＡＭＶＳＣＨＭＬＳＥＬＥＥＶＩＱＹＫＬＶＰＥＲＲＥＩＩＲＱＩＷＷＥＲＬＱＧＣＱＲＩＶＥＤＷＱＫＩＬＭＶＲＳＬＶＶＳＰＨＥＤＭＲＴＷＬＫＹＡＳＬＣＧＫＳＧＲＬＡＬＡＨＫＴＬＶＬＬＬＧＶＤＰＳＲＱＬＤＨＰＬＰＴＶＨＰＱＶＴＹＡＹＭＫＮＭＷＫＳＡＲＫＩＤＡＦＱＨＭＱＨＦＶＱＴＭＱＱＱＡＱＨＡＩＡＴＥＤＱＱＨＫＱＥＬＨＫＬＭＡＲＣＦＬＫＬＧＥＷＱＬＮＬＱＧＩＮＥＳＴＩＰＫＶＬＱＹＹＳＡＡＴＥＨＤＲＳＷＹＫＡＷＨＡＷＡＶＭＮＦＥＡＶＬＨＹＫＨＱＮＱＡＲＤＥＫＫＫＬＲＨＡＳＧＡＮＩＴＮＡＴＴＡＡＴＴＡＡＴＡＴＴＴＡＳＴＥＧＳＮＳＥＳＥＡＥＳＴＥＮＳＰＴＰＳＰＬＱＫＫＶＴＥＤＬＳＫＴＬＬＭＹＴＶＰＡＶＱＧＦＦＲ ＳＩＳＬＳＲＧＮＮＬＱＤＴＬＲＶＬＴＬＷＦＤＹＧＨＷＰＤＶＮＥＡＬＶＥＧＶＫＡＩＱＩＤＴＷＬＱＶＩＰＱＬＩＡＲＩＤＴＰＲＰＬＶＧＲＬＩＨＱＬ ＬＴＤＩＧＲＹＨＰＱＡＬＩＹＰＬＴＶＡＳＫＳＴＴＴＡＲＨＮＡＡＮＫＩＬＫＮＭＣＥＨＳＮＴＬＶＱＱＡＭＭＶＳＥＥＬＩＲＶＡＩＬＷＨＥＭＷＨＥＧ ＬＥＥＡＳＲＬＹＦＧＥＲＮＶＫＧＭＦＥＶＬＥＰＬＨＡＭＭＥＲＧＰＱＴＬＫＥＴＳＦＮＱＡＹＧＲＤＬＭＥＡＱＥＷＣＲＫＹＭＫＳＧＮＶＫＤＬＴＱＡ ＷＤＬＹＹＨＶＦＲＲＩＳＫＱＬＰＱＬＴＳＬＥＬＱＹＶＳＰＫＬＬＭＣＲＤＬＥＬＡＶＰＧＴＹＤＰＮＱＰＩＩＲＩＱＳＩＡＰＳＬＱＶＩＴＳＫＱＲＰＲ ＫＬＴＬＭＧＳＮＧＨＥＦＶＦＬＬＫＧＨＥＤＬＲＱＤＥＲＶＭＱＬＦＧＬＶＮＴＬＬＡＮＤＰＴＳＬＲＫＮＬＳＩＱＲＹＡＶＩＰＬＳＴＮＳＧＬＩＧＷＶ ＰＨＣＤＴＬＨＡＬＩＲＤＹＲＥＫＫＫＩＬＬＮＩＥＨＲＩＭＬＲＭＡＰＤＹＤＨＬＴＬＭＱＫＶＥＶＦＥＨＡＶＮＮＴＡＧＤＤＬＡＫＬＬＷＬＫＳＰＳＳ ＥＶＷＦＤＲＲＴＮＹＴＲＳＬＡＶＭＳＭＶＧＹＩＬＧＬＧＤＲＨＰＳＮＬＭＬＤＲＬＳＧＫＩＬＨＩＤＦＧＤＣＦＥＶＡＭＴＲＥＫＦＰＥＫＩＰＦＲＬＴ ＲＭＬＴＮＡＭＥＶＴＧＬＤＧＮＹＲＩＴＣＨＴＶＭＥＶＬＲＥＨＫＤＳＶＭＡＶＬＥＡＦＶＹＤＰＬＬＮＷＲＬＭＤＴＮＴＫＧＮＫＲＳＲＴＲＴＤＳＹＳ ＡＧＱＳＶＥＩＬＤＧＶＥＬＧＥＰＡＨＫＫＴＧＴＴＶＰＥＳＩＨＳＦＩＧＤＧＬＶＫＰＥＡＬＮＫＫＡＩＱＩＩＮＲＶＲＤＫＬＴＧＲＤＦＳＨＤＤＴＬＤ ＶＰＴＱＶＥＬＬＩＫＱＡＴＳＨＥＮＬＣＱＣＹＩＧＷＣＰＦＷ（配列番号１）
実施形態では、ｍＴＯＲは、変異体ｍＴＯＲである。実施形態では、変異ｍＴＯＲは、野生型ｍＴＯＲに関連していない疾患に関連する。実施形態では、ｍＴＯＲは、上の配列と比較して、少なくとも１つのアミノ酸変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０個の変異、またはそこから誘導可能なある範囲）を含み得る。
「ｍＴＯＲＣ１」という用語は、ｍＴＯＲおよびＲａｐｔｏｒ（ｍＴＯＲの調節関連タンパク質）を含むタンパク質複合体を指す。ｍＴＯＲＣ１は、ＭＬＳＴ８（哺乳類致死性ＳＥＣ１３タンパク質８）、ＰＲＡＳ４０および／またはＤＥＰＴＯＲも含み得る。ｍＴＯＲＣ１は、栄養素／エネルギー／レドックスセンサーおよびタンパク質合成調節因子として作用し得る。「ｍＴＯＲＣ１経路」または「ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達経路」という用語は、ｍＴＯＲＣ１を含む細胞経路を指し得る。ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１から上流および下流の経路成分を含む。ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節により調節されるシグナリング経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節により調節されるが、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によっては調節されないシグナリング経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によって、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によるものよりも大規模に調節されるシグナリング経路である。
「ｍＴＯＲＣ２」という用語は、ｍＴＯＲおよびＲＩＣＴＯＲ（ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン）を含むタンパク質複合体を指す。ｍＴＯＲＣ２は、ＧβＬ、ｍＳＩＮ１（哺乳類ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互反応タンパク質１）、Ｐｒｏｔｏｒ １／２、ＤＥＰＴＯＲ、ＴＴＩ１および／またはＴＥＬ２も含み得る。ｍＴＯＲＣ２は、細胞代謝および細胞骨格を調節し得る。「ｍＴＯＲＣ２経路」または「ｍＴＯＲＣ２シグナル伝達経路」という用語は、ｍＴＯＲＣ２を含む細胞経路を指し得る。ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２から上流および下流の経路成分を含む。ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節により調節されるシグナリング経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節により調節されるが、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によっては調節されないシグナリング経路である。実施形態では、ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によって、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によるものよりも大規模に調節されるシグナリング経路である。
「ラパマイシン」または「シロリムス」という用語は、細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓにより生成されるマクロライドを指す。ラパマイシンは、Ｔ細胞およびＢ細胞の活性化を防止し得る。ラパマイシンは、ＩＵＰＡＣ名（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］−オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントンを有する。ラパマイシンは、ＣＡＳ番号５３１２３−８８−９を有する。ラパマイシンは、合成的に（例えば化学合成により）、または、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓの使用を含まない生成法の使用により生成できる。
「類似体」は、化学および生物学の範囲内における、その普通の意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に同様であるが、組成、例えば、異なる元素原子による１個の原子の置き換え、または特定の官能基の存在、または別の官能基による１個の官能基の置き換えがある点が、または、参照化合物の１つもしくはそれ以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる化合物を、それらの異性体を含めて指す。
「ラパマイシン類似体」または「ラパログ」という用語は、ラパマイシンの類似体または誘導体（例えばプロドラッグ）を指す。
「活性部位ｍＴＯＲ阻害剤」および「ＡＴＰ模倣物」という用語は、ｍＴＯＲの活性（例えばキナーゼ活性）を阻害し、ｍＴＯＲの活性部位（例えばＡＴＰ結合部位、ＡＴＰ結合部位を覆い、ＡＴＰがｍＴＯＲのＡＴＰ結合部位に接するのをブロックする）に結合する化合物を指す。活性部位ｍＴＯＲ阻害剤の例は、ΓΝΚ１２８、ＰＰ２４２、ＰＰ１２１、ＭＬＮ０１２８、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＳＦ１１２６、Ｔｏｒｉｎ１、Ｔｏｒｉｎ２、ＷＹＥ６８７、ＷＹＥ６８７の塩（例えば塩酸塩）、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＩ−１０３、ＣＣ−２２３、ＯＳＩ−０２７、ＸＬ３８８、ＫＵ−００６３７９４、ＧＤＣ−０３４９およびＰＫＩ−５８７を含むが、それらに限定されない。実施形態では、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤は、ａｓＴＯＲｉである。いくつかの実施形態では、「活性部位阻害剤」は、「活性部位ｍＴＯＲ阻害剤」を指し得る。
「ＦＫＢＰ」という用語は、タンパク質ペプチジル−プロリルｃｉｓ−ｔｒａｎｓイソメラーゼを指す。ＦＫＢＰの非限定的な例については、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１３年、Ｓｅｐ；７０（１８）：３２４３〜７５頁を参照されたい。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、「ＦＫＢＰ−１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、ヒトタンパク質を指し得る。「ＦＫＢＰ」という用語には、タンパク質の野生型および変異体形態が含まれる。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、ＦＫＢＰは、変異体ＦＫＢＰである。実施形態では、変異体ＦＫＢＰは、野生型ＦＫＢＰに関連していない疾患に関連する。実施形態では、ＦＫＢＰは、野生型ＦＫＢＰと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０個の変異、またはそこから誘導可能なある範囲）を含む。
「ＦＫＢＰ−１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、タンパク質「ペプチジル−プロリルｃｉｓ−ｔｒａｎｓイソメラーゼＦＫＢＰ１Ａ」を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ−１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」という用語は、ヒトタンパク質を指し得る。「ＦＫＢＰ−１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」という用語には、タンパク質の野生型および変異体形態が含まれる。実施形態では、「ＦＫＢＰ−１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子２２８０、ＯＭＩＭ１８６９４５、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ６２９４２、および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０００７９２（配列番号３）に関連するタンパク質を指し得る。実施形態では、直前の参照番号は、本出願の出願日に公知のタンパク質、および関連する核酸を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ−１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ−１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、ＦＫＢＰ−１２は、変異体ＦＫＢＰ−１２である。実施形態では、変異体ＦＫＢＰ−１２は、野生型ＦＫＢＰ−１２に関連していない疾患に関連する。実施形態では、ＦＫＢＰ−１２は、野生型ＦＫＢＰ−１２と比較して、少なくとも１つのアミノ酸変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０個の変異、またはそこから誘導可能なある範囲）を含み得る。実施形態では、ＦＫＢＰ−１２は、参照番号ＧＩ：２０６７２５５５０に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ＦＫＢＰ−１２は、ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿０００７９２．１（配列番号３）に対応するタンパク質配列を有する。
「４Ｅ−ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、タンパク質「真核性翻訳開始因子４Ｅ−結合タンパク質１」を指す。実施形態では、「４Ｅ−ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」という用語は、ヒトタンパク質を指し得る。「４Ｅ−ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」という用語には、タンパク質の野生型および変異体形態が含まれる。実施形態では、「４Ｅ−ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子１９７８、ＯＭＩＭ６０２２２３、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ１３５４１、および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００４０８６（配列番号４）に関連するタンパク質を指し得る。実施形態では、直前の参照番号は、本出願の出願日に公知のタンパク質、および関連する核酸を指し得る。実施形態では、「４Ｅ−ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「４Ｅ−ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、４ＥＢＰ１は、変異体４ＥＢＰ１である。実施形態では、変異体４ＥＢＰ１は、野生型４ＥＢＰ１に関連していない疾患に関連する。実施形態では、４ＥＢＰ１は、野生型４ＥＢＰ１と比較して、少なくとも１つのアミノ酸変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０個の変異、またはそこから誘導可能なある範囲）を含み得る。実施形態では、４ＥＢＰ１は、参照番号ＧＬ４７５８２５８に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、４ＥＢＰ１は、ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００４０８６．１（配列番号４）に対応するタンパク質配列を有する。
「Ａｋｔ」は、グルコース代謝、アポトーシス、増殖および他の機能のような細胞プロセスに関与するセリン／トレオニン特異的タンパク質キナーゼを指し、これは、「タンパク質キナーゼＢ」（ＰＫＢ）または「Ａｋｔ１」としても公知である。実施形態では、「Ａｋｔ」または「ＡＭ」または「ＰＫＢ」という用語は、ヒトタンパク質を指し得る。「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」という用語には、タンパク質の野生型および変異体形態が含まれる。実施形態では、「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子２０７、ＯＭＩＭ１６４７３０、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３１７４９、および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００５１５４（配列番号５）に関連するタンパク質を指し得る。実施形態では、直前の参照番号は、本出願の出願日に公知のタンパク質、および関連する核酸を指し得る。実施形態では、「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、Ａｋｔは、変異体Ａｋｔである。実施形態では、変異体Ａｋｔは、野生型Ａｋｔに関連していない疾患に関連する。実施形態では、Ａｋｔは、野生型Ａｋｔと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０個の変異、またはそこから誘導可能なある範囲）を含み得る。実施形態では、Ａｋｔは、参照番号ＧＩ：６２２４１０１１に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、Ａｋｔは、ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００５１５４．２（配列番号５）に対応するタンパク質配列を有する。
本開示は、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を処置する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている組成物または化合物を投与する工程を含む方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を防止する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている組成物または化合物を投与する工程を含む方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を低下させる方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている組成物または化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、疾患は、癌または免疫介在性疾患である。いくつかの実施形態では、癌は、脳および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される。いくつかの実施形態では、障害は、肝硬変である。いくつかの実施形態では、免疫介在性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ−ｂｏｗｅｌ）または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎および糸球体腎炎から選択される。ある実施形態では、疾患は、結節性硬化症（ＴＳＣ）である。ある実施形態では、疾患は、膵臓神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、結腸直腸癌もしくは大腸癌（ＣＲＣ）、子宮癌、卵巣癌、膀胱癌、尿生殖器管癌または腎細胞癌（ＲＣＣ）である。
本開示は、癌を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている組成物または化合物を投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は、脳および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍、ならびに神経内分泌腫瘍から選択される。いくつかの実施形態では、障害は、肝硬変である。ある実施形態では、疾患は、結節性硬化症（ＴＳＣ）である。ある実施形態では、疾患は、膵臓神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、結腸直腸癌もしくは大腸癌（ＣＲＣ）、子宮癌、卵巣癌、膀胱癌、尿生殖器管癌または腎細胞癌（ＲＣＣ）である。
ある実施形態では、癌は、ヒト癌および癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病などを含み、これらは、固形およびリンパ系癌、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頸部、皮膚、子宮、精巣、食道、ならびに肝細胞癌を含む肝臓の癌、神経膠腫、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫を含むリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞および大細胞型リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、または多発性骨髄腫を含む。ある実施形態では、疾患は、多発性骨髄腫である。ある実施形態では、疾患は、乳癌である。ある実施形態では、疾患は、三種陰性乳癌である。
ある実施形態では、癌は、哺乳動物（例えばヒト）で見出される、白血病、癌腫および肉腫を含む癌、新生物または悪性腫瘍を含む。本明細書で提供される化合物または方法で処置できる例示的な癌は、前立腺癌、甲状腺癌、内分泌系癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌（ｏｖａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、肉腫、胃癌、子宮癌、髄芽腫、結腸直腸癌、膵臓癌を含む。さらなる例は、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、卵巣癌（ｏｖａｒｙａｎ ｃａｎｃｅｒ）、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、悪性膵臓性インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖器管癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌もしくは外分泌膵臓新生物、甲状腺髄様癌、髄様甲状腺癌、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、肝細胞癌または前立腺癌を含み得る。
ある実施形態では、疾患は、白血病である。「白血病」という用語は、造血器官の進行性悪性疾患を広く指し、一般的に、血液および骨髄における白血球およびその前駆体の異常な増殖および発生を特徴とする。白血病は、一般的に、（１）疾患持続時間および特性 − 急性または慢性；（２）関与する細胞のタイプ；骨髄性（骨髄原性）、リンパ系（リンパ行性）または単球性；ならびに（３）血液における異常細胞数の増加または非増加 − 白血性または非白血性（亜白血性）に基づいて臨床的に分類される。本明細書で提供される化合物または方法で処置できる例示的な白血病は、例えば、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ系白血病、リンパ肉腫細胞白血病、肥満細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、プラズマ細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病または未分化細胞性白血病を含む。
ある実施形態では、疾患は、肉腫である。「肉腫」という用語は、一般的には、胚性結合組織のような物質でできている腫瘍を指し、一般的には、繊維状または同質の物質に包埋された、密接に詰まった細胞で構成される。本明細書で提供される化合物または方法で処置できる肉腫は、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞巣状軟部肉腫、エナメル芽細胞肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛膜癌腫、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性骨肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液瘤嚢胞性肉腫、滑膜肉腫または毛細血管拡張性肉腫を含む。
ある実施形態では、疾患は、黒色腫である。「黒色腫」という用語は、皮膚および他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味すると解される。本明細書で提供される化合物または方法で処置できる黒色腫は、例えば、末端性黒子性黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫または表在拡大型黒色腫を含む。
ある実施形態では、疾患は、癌腫である。「癌腫」という用語は、周囲組織に浸潤し、転移をきたす傾向がある上皮細胞でできている悪性新生物を指す。本明細書で提供される化合物または方法で処置できる例示的な癌腫は、例えば、髄様甲状腺癌、家族性髄様甲状腺癌、小葉癌（ａｃｉｎａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺房癌（ａｃｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺嚢癌（ａｄｅｎｏｃｙｓｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｉｄ ｃｙｓｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺腫様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞上皮癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳状癌（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面皰癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円柱細胞癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺管癌、硬性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｄｕｒｕｍ）、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、上皮性腺様癌、外向発育癌、潰瘍癌、線維性癌、ゼラチン状癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、コロイド腺癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌（ｈｅｍａｔｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、ヒアリン癌、副腎様癌、小児胎児性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロンペッカー癌（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ’ｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クルチツキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様癌（ｌｉｐｏｍａｔｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、軟性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｏｌｌｅ）、粘液癌腫（ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液性癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｙｘｏｍａｔｏｄｅｓ）、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、類骨癌、乳頭癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、粥状癌腫（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、シュナイダー癌腫、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌（ｓｏｌａｎｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、回転楕円面細胞癌、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、ストリング癌（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管拡張性癌、毛細血管拡張性癌、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣贅性癌または絨毛癌を含む。
本開示は、免疫介在性疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている組成物または化合物を投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、免疫介在性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎および糸球体腎炎から選択される。
ある実施形態では、疾患は、自己免疫性疾患である。本明細書で使用されている「自己免疫性疾患」という用語は、対象の免疫系が、健常な対象においては通常免疫応答を導かない物質に対して、異常な免疫応答を有する疾患または状態を指す。本明細書に記載されている化合物、医薬組成物または方法で処置できる自己免疫性疾患の例は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自立神経失調症、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索もしくは神経細胞ニューロパシー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集疾患、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ病、本態性混合性クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパシー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンス症候群、線維筋痛、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれていた）、グレーヴス病、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、妊娠ヘルペス、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年型糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎、川崎病、ランバート−イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、リニアＩｇＡ病（ＬＡＤ）、狼瘡（ＳＬＥ）、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ−ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、好中球減少、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓに関連する小児自己免疫性精神神経疾患）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、ペイリーロンベルグ症候群、パーソネージ−ターナー症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ、ＩＩ＆ＩＩＩ型、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、指虚血現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子＆精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ−ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性結腸炎、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、水疱性皮膚病、白斑またはウェゲナー肉芽腫症（すなわち多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）を含む。
本開示は、加齢性病態を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている組成物または化合物を投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態では、加齢性病態は、筋肉減少症、皮膚萎縮、筋消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、骨関節炎、高血圧、勃起不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性、前立腺癌、卒中、平均余命低下、腎機能障害、ならびに加齢性難聴、加齢に伴う運動困難（例えばフレイル）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大、ならびに収縮期機能および拡張機能不全のような心機能不全、免疫老化、癌、肥満、ならびに糖尿病から選択される。
ある実施形態では、開示されている組成物または化合物は、免疫老化に対して使用できる。免疫老化は、例えば、とりわけ癌、ワクチン投与、感染性病原体への免疫応答を損なう、免疫機能の低下を指し得る。これは、宿主の感染症に応答する能力、およびとりわけワクチン投与による長期間の免疫記憶の発生の両方に関与する。この免疫欠乏は、ありふれており、時系列的時間ではなく平均余命に対する年齢に応じて、長寿命および短寿命の種の両方で見出される。これが、高齢者の間で罹患率および死亡率が上昇することの主な要因と考えられる。免疫老化は、不規則な劣化現象ではなく、むしろ逆に進化パターンを繰り返すとみられ、免疫老化により影響を受けるパラメーターの大半は、遺伝子制御下にあるとみられる。免疫老化は、ウイルスおよび細菌のような種々の抗原への避けられない曝露の、連続した負荷の結果と考えられることもある。免疫老化は、例えば加齢集団において、多くの病理学的に重大な健康問題を引き起こす多因子状態である。造血幹細胞の欠乏、ＰＤ１＋リンパ球の増加、貪食細胞およびＮＫ細胞合計数の減少、ならびに液性免疫の低下のような年齢に依存した生物学的変化は、免疫老化の開始に寄与する。一態様では、免疫老化は、免疫細胞におけるテロメアの長さを測定することで、個人において測定できる（例えば、米国特許第５，７４１，６７７号を参照されたい）。免疫老化は、個人において、通常の数より少ないナイーブＣＤ４および／もしくはＣＤ８Ｔ細胞、Ｔ細胞レパートリー、ＰＤ１−発現Ｔ細胞の数、例えば、通常の数より少ないＰＤ−１陰性Ｔ細胞、または年齢６５歳以上の対象におけるワクチン投与への反応を記録することによっても判定できる。ある実施形態では、あるＴ細胞集団のｍＴＯＲの選択的調節は、加齢集団におけるワクチンの効能を改善し得、癌免疫療法の有効性を向上させ得る。本開示は、免疫老化を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている組成物または化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
ある実施形態では、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物または方法で処置できる疾患は、器官または組織移植拒絶（例えば心臓、肺、心臓−肺の組合せ、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植；移植片対宿主病）、再狭窄、過誤腫症候群（例えば、結節性硬化症またはカウデン病）、リンパ管平滑筋腫症、網膜色素変性（Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｉｓ）、脳脊髄炎、インスリン依存型糖尿病、狼瘡、皮膚筋炎、関節炎、リウマチ性疾患、ステロイド抵抗性急性リンパ芽球性白血病、線維症、強皮症、肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症、肺高血圧症、多発性硬化症、ＶＨＬ症候群、カーニー複合、家族性腺腫性ポリポーシス、若年性ポリポーシス症候群、バート−ホッグ−デュベ症候群、家族性肥大型心筋症、ウルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、タウ変異によって引き起こされる認知症、脊髄小脳失調症３型、ＳＯＤ１変異によって引き起こされる運動ニューロン疾患、神経セロイドリポフスチン症／バッテン病（小児神経変性）、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性、筋消耗（萎縮、悪液質）、ミオパシー（例えばダノン病）、細菌性感染症、ウイルス性感染症、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ａ群ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、ＨＳＶ Ｉ型、ＨＩＶ感染症、神経線維腫症（例えば神経線維腫症１型）またはポイツ−ジェガース症候群である。
ある実施形態では、疾患は、神経変性疾患である。本明細書で使用されている、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれるようになる疾患または状態を指す。本明細書に記載されている化合物、医薬組成物または方法で処置できる神経変性疾患の例は、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても公知）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マチャド−ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス−メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホッフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（様々な特性を有する複数のタイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルゼウスキー症候群または脊髄癆を含む。
ある実施形態では、疾患は、代謝疾患である。本明細書で使用されている、「代謝疾患」という用語は、対象の代謝または代謝系（例えば、エネルギーを保存または利用する機能）が損なわれるようになる疾患または状態を指す。本明細書に記載されている化合物、医薬組成物または方法で処置できる代謝疾患の例は、糖尿病（例えば、Ｉ型またはＩＩ型）、肥満、メタボリックシンドロームまたはミトコンドリア病（例えば、ミトコンドリアの機能不全または異常なミトコンドリア機能）を含む。
ある実施形態では、疾患は、真菌症である。本明細書で使用されている、「真菌症」という用語は、対象の真菌性疾患に関連する疾患または状態を指す。本明細書に記載されている化合物、医薬組成物または方法で処置できる真菌症の例は、Ｍｕｃｏｒ ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ、ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、酵母およびとりわけＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅによる感染症を含む。
ある実施形態では、疾患は、炎症性疾患である。本明細書で使用されている「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症（例えば、疾患に罹患していない健常者のような対照と比較して上昇したレベルの炎症）を特徴とする疾患または状態を指す。炎症性疾患の例は、外傷性脳損傷、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型糖尿病、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性結腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、先天性魚鱗癬、グレーヴス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化およびアトピー性皮膚炎を含む。
ある実施形態では、疾患は、心血管疾患である。本明細書で使用されている「心血管疾患」という用語は、対象の心血管性系の機能が損なわれるようになる疾患または状態を指す。本明細書に記載されている化合物、医薬組成物または方法で処置できる心血管疾患の例は、鬱血性心不全；不整脈原性症候群（例えば、発作性頻拍、遅延後脱分極、心室頻拍、突発性頻拍、運動誘発性不整脈、ＱＴ延長症候群または両方向性頻拍）；血栓塞栓障害（例えば、動脈心血管性血栓塞栓障害、静脈心血管性血栓塞栓障害または心室における血栓塞栓障害）；アテローム性動脈硬化；再狭窄；末梢動脈疾患；冠状動脈バイパス手術；頸動脈疾患；動脈炎；心筋炎；心血管炎症；血管炎症；冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）；不安定狭心症（ＵＡ）；難治性不安定狭心症；安定狭心症（ＳＡ）；慢性安定狭心症；急性冠不全症候群（ＡＣＳ）；心筋梗塞（初発または再発）；急性心筋梗塞（ＡＭＩ）；心筋梗塞；非Ｑ波心筋梗塞；非ＳＴＥ心筋梗塞；冠動脈疾患；虚血性心疾患；心虚血；虚血；虚血性突然死；一過性虚血発作；卒中；末梢性閉塞性動脈疾患；静脈血栓症；深部静脈血栓症；静脈血栓症；動脈塞栓症；冠動脈血栓症；大脳動脈血栓症、脳塞栓症；腎臓塞栓症；肺塞栓症；血栓症（例えば、人工弁または他のインプラント、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス法、血液透析に関連する）；血栓症（例えば、アテローム性動脈硬化、手術、長期の固定、心房細動、先天性栓友病、癌、糖尿病、ホルモンまたは妊娠に関連する）；または心不整脈（例えば、上室性不整脈、心房性不整脈、心房粗動または心房細動）を含む。
ある態様では、異常なレベルのｍＴＯＲ活性に関連する疾患の処置を必要とする対象における、そのような処置の方法が提供される。疾患は、ｍＴＯＲの上方調節によって引き起こされる。方法は、対象に、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を投与する工程を含み得る。方法は、対象に、治療有効量の、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物（例えば、上に記載したｍＴＯＲ調節剤（例えば阻害剤））を投与する工程を含み得る。
ある態様では、医薬として使用するための、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、医薬は、ｍＴＯＲの上方調節によって引き起こされる疾患を処置するのに有用である。使用は、対象に、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を投与することを含み得る。使用は、対象に、治療有効量の、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物（例えば、上に記載したｍＴＯＲ調節剤（例えば阻害剤））を投与することを含み得る。
ある態様では、異常なレベルのｍＴＯＲＣ１活性によって引き起こされる疾患の処置を必要とする対象における、そのような処置に使用するための、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物が提供される。疾患は、ｍＴＯＲＣ１の上方調節によって引き起こされる。使用は、対象に、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を投与することを含み得る。使用は、対象に、治療有効量の、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物（例えば、上に記載したｍＴＯＲＣ１調節剤（例えば阻害剤））を投与することを含み得る。
ｍＴＯＲの上方調節は、特定の対象、または健常な対象集団において、通常のレベルのｍＴＯＲ活性と比較して、ｍＴＯＲ活性の量を増加させることができる。増加した量のｍＴＯＲ活性は、例えば、過剰量の細胞増殖を引き起こし得、それにより疾患状態を引き起こす。
疾患に対する処置の対象は、典型的には哺乳動物である。化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物、ｍＴＯＲ調節剤（例えば阻害剤））で処置される哺乳動物は、ヒト、ヒト以外の霊長類、および／またはヒト以外の哺乳動物（例えば、げっ歯類、イヌ科）であり得る。
別の態様では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患を処置する方法を必要とする対象における、そのような処置の方法が提供され、方法は、実施形態を含めて本明細書（例えば、実施形態、実施例、表、図または特許請求の範囲）に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を、対象に投与する工程を含む。
別の態様では、医薬として使用するための、本明細書に記載されている、１つまたはそれ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、医薬は、ｍＴＯＲＣ１活性に関連する疾患の処置を必要とする対象における、そのような処置に有用であり得る。実施形態では、使用は、実施形態を含めて本明細書（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図または特許請求の範囲）に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を、対象に投与することを含み得る。
別の態様では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患の処置を必要とする対象における、そのような処置に使用するための、１つまたはそれ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、使用は、実施形態を含めて本明細書（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図または特許請求の範囲）に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を、対象に投与することを含み得る。
実施形態では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患、または異常なレベルのｍＴＯＲ活性に関連する疾患は、癌である。実施形態では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患、または異常なレベルのｍＴＯＲ活性に関連する疾患は、自己免疫性疾患である。実施形態では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患、または異常なレベルのｍＴＯＲ活性に関連する疾患は、炎症性疾患である。実施形態では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患、または異常なレベルのｍＴＯＲ活性に関連する疾患は、神経変性疾患である。実施形態では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患、または異常なレベルのｍＴＯＲ活性に関連する疾患は、代謝疾患である。実施形態では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患、または異常なレベルのｍＴＯＲ活性に関連する疾患は、移植拒絶である。実施形態では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患、または異常なレベルのｍＴＯＲ活性に関連する疾患は、真菌感染症である。実施形態では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患、または異常なレベルのｍＴＯＲ活性に関連する疾患は、心血管疾患である。
実施形態では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患、または異常なレベルのｍＴＯＲ活性に関連する疾患は、加齢である。実施形態では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患、または異常なレベルのｍＴＯＲ活性に関連する疾患は、加齢性疾患での死亡である。実施形態では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患、または異常なレベルのｍＴＯＲ活性に関連する疾患は、加齢性病態である。ある実施形態では、加齢性病態は、筋肉減少症、皮膚萎縮、筋消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、骨関節炎、高血圧、勃起不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性、前立腺癌、卒中、平均余命低下、腎機能障害、ならびに加齢性難聴、加齢に伴う運動困難（例えばフレイル）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大、ならびに収縮期機能および拡張機能不全のような心機能不全、免疫老化、癌、肥満、ならびに糖尿病からなる群から選択される。ある実施形態では、あるＴ細胞集団のｍＴＯＲの選択的調節は、加齢集団においてワクチンの効能を改善し得、癌免疫療法の有効性を向上させ得る。本開示は、免疫老化を処置する方法であって、対象に治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
実施形態では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患、または異常なレベルのｍＴＯＲ活性に関連する疾患は、癌（例えば、癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、固形癌、リンパ系癌；腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、胃腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頸部、皮膚、子宮、食道、肝臓の癌；精巣癌、神経膠腫、肝細胞癌、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫を含むリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞および大細胞型リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫および乳癌（例えば、三種陰性乳癌））である。
実施形態では、ｍＴＯＲ活性に関連する疾患、または異常なレベルのｍＴＯＲ活性に関連する疾患は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自立神経失調症、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索もしくは神経細胞ニューロパシー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集疾患、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ病、本態性混合性クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパシー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンス症候群、線維筋痛、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれていた）、グレーヴス病、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、妊娠ヘルペス、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年型糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎、川崎病、ランバート−イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、リニアＩｇＡ病（ＬＡＤ）、狼瘡（ＳＬＥ）、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ−ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、好中球減少、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓに関連する小児自己免疫性精神神経疾患）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、ペイリーロンベルグ症候群、パーソネージ−ターナー症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ、ＩＩ＆ＩＩＩ型、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、指虚血現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子＆精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ−ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病（Ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ）、潰瘍性結腸炎、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、水疱性皮膚病、白斑、ウェゲナー肉芽腫症（すなわち、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、外傷性脳損傷、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｔｙｐｅ １）、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性結腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、先天性魚鱗癬、グレーヴス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化、アトピー性皮膚炎、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても公知）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マチャド−ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス−メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホッフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（様々な特性を有する複数のタイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルゼウスキー症候群、脊髄癆、糖尿病（例えば、Ｉ型またはＩＩ型）、肥満、メタボリックシンドローム、ミトコンドリア病（例えば、ミトコンドリアの機能不全または異常なミトコンドリア機能）、真菌感染症、移植拒絶または心血管疾患（例えば、鬱血性心不全；不整脈原性症候群（例えば、発作性頻拍、遅延後脱分極、心室頻拍、突発性頻拍、運動誘発性不整脈、ＱＴ延長症候群または両方向性頻拍）；血栓塞栓障害（例えば、動脈心血管性血栓塞栓障害、静脈心血管性血栓塞栓障害または心室における血栓塞栓障害）；アテローム性動脈硬化；再狭窄；末梢動脈疾患；冠状動脈バイパス手術；頸動脈疾患；動脈炎；心筋炎；心血管炎症；血管炎症；冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）；不安定狭心症（ＵＡ）；難治性不安定狭心症；安定狭心症（ＳＡ）；慢性安定狭心症；急性冠不全症候群（ＡＣＳ）；心筋梗塞（初発または再発）；急性心筋梗塞（ＡＭＩ）；心筋梗塞；非Ｑ波心筋梗塞；非ＳＴＥ心筋梗塞；冠動脈疾患；虚血性心疾患；心虚血；虚血；虚血性突然死；一過性虚血発作；卒中；末梢性閉塞性動脈疾患；静脈血栓症；深部静脈血栓症；静脈血栓症；動脈塞栓症；冠動脈血栓症；大脳動脈血栓症、脳塞栓症；腎臓塞栓症；肺塞栓症；血栓症（例えば、人工弁または他のインプラント、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス法、血液透析に関連する）；血栓症（例えば、アテローム性動脈硬化、手術、長期の固定、心房細動、先天性栓友病、癌、糖尿病、ホルモンまたは妊娠に関連する）；または心不整脈（例えば、上室性不整脈、心房性不整脈、心房粗動または心房細動）である。
ある態様では、疾患を処置する方法であって、有効量の、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を投与する工程を含む方法が提供される。ある態様では、医薬として使用するための（例えば、疾患を処置するための）、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物が提供される。ある態様では、疾患の処置に使用するための、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物が提供される（例えば、有効量の、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を投与する工程を含む）。実施形態では、疾患は、癌である。実施形態では、疾患は、自己免疫性疾患である。実施形態では、疾患は、炎症性疾患である。実施形態では、疾患は、神経変性疾患である。実施形態では、疾患は、代謝疾患である。実施形態では、疾患は、真菌感染症である。実施形態では、疾患は、移植拒絶である。実施形態では、疾患は、心血管疾患である。
実施形態では、疾患は、癌（例えば、癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、固形癌、リンパ系癌；腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頸部、皮膚、子宮、食道、肝臓の癌；精巣癌、神経膠腫、肝細胞癌、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫を含むリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞および大細胞型リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫および乳癌（例えば、三種陰性乳癌））である。
実施形態では、疾患は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自立神経失調症、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索もしくは神経細胞ニューロパシー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集疾患、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ病、本態性混合性クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパシー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンス症候群、線維筋痛、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれていた）、グレーヴス病、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、妊娠ヘルペス、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年型糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎、川崎病、ランバート−イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、リニアＩｇＡ病（ＬＡＤ）、狼瘡（ＳＬＥ）、ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ−ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、好中球減少、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓに関連する小児自己免疫性精神神経疾患）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、ペイリーロンベルグ症候群、パーソネージ−ターナー症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ、ＩＩ＆ＩＩＩ型、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、指虚血現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子＆精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ−ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病（Ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ）、潰瘍性結腸炎、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、水疱性皮膚病、白斑、ウェゲナー肉芽腫症（すなわち、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、外傷性脳損傷、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｔｙｐｅ １）、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性結腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、先天性魚鱗癬、グレーヴス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化、アトピー性皮膚炎、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても公知）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マチャド−ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス−メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホッフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（様々な特性を有する複数のタイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルゼウスキー症候群、脊髄癆、糖尿病（例えば、Ｉ型またはＩＩ型）、肥満、メタボリックシンドローム、ミトコンドリア病（例えば、ミトコンドリアの機能不全または異常なミトコンドリア機能）、真菌感染症、移植拒絶または心血管疾患（例えば、鬱血性心不全；不整脈原性症候群（例えば、発作性頻拍、遅延後脱分極、心室頻拍、突発性頻拍、運動誘発性不整脈、ＱＴ延長症候群または両方向性頻拍）；血栓塞栓障害（例えば、動脈心血管性血栓塞栓障害、静脈心血管性血栓塞栓障害または心室における血栓塞栓障害）；アテローム性動脈硬化；再狭窄；末梢動脈疾患；冠状動脈バイパス手術；頸動脈疾患；動脈炎；心筋炎；心血管炎症；血管炎症；冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）；不安定狭心症（ＵＡ）；難治性不安定狭心症；安定狭心症（ＳＡ）；慢性安定狭心症；急性冠不全症候群（ＡＣＳ）；心筋梗塞（初発または再発）；急性心筋梗塞（ＡＭＩ）；心筋梗塞；非Ｑ波心筋梗塞；非ＳＴＥ心筋梗塞；冠動脈疾患；虚血性心疾患；心虚血；虚血；虚血性突然死；一過性虚血発作；卒中；末梢性閉塞性動脈疾患；静脈血栓症；深部静脈血栓症；静脈血栓症；動脈塞栓症；冠動脈血栓症；大脳動脈血栓症、脳塞栓症；腎臓塞栓症；肺塞栓症；血栓症（例えば、人工弁または他のインプラント、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス法、血液透析に関連する）；血栓症（例えば、アテローム性動脈硬化、手術、長期の固定、心房細動、先天性栓友病、癌、糖尿病、ホルモンまたは妊娠に関連する）；または心不整脈（例えば、上室性不整脈、心房性不整脈、心房粗動または心房細動）である。実施形態では、疾患は、多嚢胞性疾患である。実施形態では、疾患は、多発性嚢胞腎疾患である。実施形態では、疾患は、狭窄である。実施形態では、疾患は、再狭窄である。実施形態では、疾患は、新生内膜増殖である。実施形態では、疾患は、新生内膜肥厚である。
別の態様では、加齢を処置する方法を必要とする対象における、そのような処置の方法が提供され、方法は、実施形態を含めて本明細書（例えば、実施形態、実施例、表、図または特許請求の範囲）に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を、対象に投与する工程を含む。本開示は、免疫老化を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている化合物、または組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、医薬として使用するための、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、医薬は、加齢の処置を必要とする対象における、そのような処置に有用であり得る。実施形態では、使用は、実施形態を含めて本明細書（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図または特許請求の範囲）に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を、対象に投与することを含み得る。
別の態様では、加齢の処置を必要とする対象における、そのような処置に使用するための、本明細書で開示されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、使用は、実施形態を含めて本明細書（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図または特許請求の範囲）に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を、対象に投与することを含み得る。
別の態様では、寿命を延ばす、または長寿をもたらすことを必要とする対象における、そのような処置の方法が提供され、方法は、実施形態を含めて本明細書（例えば、実施形態、実施例、表、図または特許請求の範囲）に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を、対象に投与する工程を含む。
別の態様では、医薬として使用するための、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、医薬は、寿命を延ばす、または長寿をもたらすことを必要とする対象における、そのような処置に有用であり得る。実施形態では、使用は、実施形態を含めて本明細書（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図または特許請求の範囲）に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を、対象に投与することを含み得る。
別の態様では、寿命を延ばす、または長寿をもたらすことを必要とする対象における、そのような処置に使用するための、１つまたはそれ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、使用は、実施形態を含めて本明細書（例えば、態様、実施形態、実施例、表、図または特許請求の範囲）に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を、対象に投与することを含み得る。
ある態様では、多嚢胞性疾患の処置を必要とする対象における、そのような処置の方法が提供される。多嚢胞性疾患は、多発性嚢胞腎疾患であり得る。方法は、対象に、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を投与する工程を含み得る。方法は、対象に、治療有効量の、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物（例えば、上に記載したｍＴＯＲ調節剤（例えば阻害剤））を投与する工程を含み得る。
ある態様では、医薬として使用するための、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、医薬は、多嚢胞性疾患を処置するのに有用である。多嚢胞性疾患は、多発性嚢胞腎疾患であり得る。使用は、対象に、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を投与することを含み得る。使用は、対象に、治療有効量の、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物（例えば、上に記載したｍＴＯＲ調節剤（例えば阻害剤））を投与することを含み得る。
ある態様では、多嚢胞性疾患の処置を必要とする対象における、そのような処置に使用するための、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物が提供される。多嚢胞性疾患は、多発性嚢胞腎疾患であり得る。使用は、対象に、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を投与することを含み得る。使用は、対象に、治療有効量の、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物（例えば、上に記載したｍＴＯＲ調節剤（例えば阻害剤））を投与することを含み得る。
ある態様では、狭窄の処置を必要とする対象における、そのような処置の方法が提供される。狭窄は、再狭窄であり得る。方法は、対象に、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を投与する工程を含み得る。実施形態では、１つまたはそれ以上の組成物または化合物は、薬物溶出ステントで投与する。方法は、対象に、治療有効量の、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物（例えば、上に記載したｍＴＯＲ調節剤（例えば阻害剤））を投与する工程を含み得る。
ある態様では、医薬として使用するための、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物が提供される。実施形態では、医薬は、狭窄を処置するのに有用である。狭窄は、再狭窄であり得る。使用は、対象に、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を投与することを含み得る。実施形態では、化合物は、薬物溶出ステントで投与する。使用は、対象に、治療有効量の、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物（例えば、上に記載したｍＴＯＲ調節剤（例えば阻害剤））を投与することを含み得る。
ある態様では、狭窄の処置を必要とする対象における、そのような処置に使用するための、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物が提供される。狭窄は、再狭窄であり得る。使用は、対象に、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物を投与することを含み得る。実施形態では、１つまたはそれ以上の組成物または化合物は、薬物溶出ステントで投与する。使用は、対象に、治療有効量の、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の組成物または化合物（例えば、上に記載したｍＴＯＲ調節剤（例えば阻害剤））を投与することを含み得る。
実施形態では、疾患は、本明細書に記載されている疾患であり、化合物は、本明細書に記載されている化合物であり、組成物は、本明細書に記載されている組成物である。
ｍＴＯＲを調節する方法
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１の選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ１よりもｍＴＯＲＣ２の選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２との間で選択性の差を呈さない。
別の態様では、ｍＴＯＲＣ１活性を調節する方法を必要とする対象における、その方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害し、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害しない工程を含む。
実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ２活性の阻害よりもｍＴＯＲＣ１活性を阻害する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ２活性の阻害の少なくとも１．１倍（例えば、少なくとも１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、２００００、３００００、４００００、５００００、６００００、７００００、８００００、９００００、１０００００、２０００００、３０００００、４０００００、５０００００、６０００００、７０００００、８０００００、９０００００または１００００００倍）、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する工程を含む。
別の態様では、ｍＴＯＲＣ２活性を調節する方法を必要とする対象における、そのような方法が提供され、方法は、対象に、有効量の本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害し、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害しない工程を含む。
実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害するよりも、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ１活性の阻害の少なくとも１．１倍（例えば、少なくとも１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、２００００、３００００、４００００、５００００、６００００、７００００、８００００、９００００、１０００００、２０００００、３０００００、４０００００、５０００００、６０００００、７０００００、８０００００、９０００００または１００００００倍）、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害する工程を含む。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲは、細胞内にある。いくつかの実施形態では、細胞は、ヒト細胞のような哺乳類細胞である。細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで単離し、ｉｎ ｖｉｔｒｏの組織の一部を形成でき、または生物の一部を形成できる。
例示的実施形態
本開示のいくつかの実施形態は、以下のように実施形態Ｉである：
実施形態Ｉ−１．式Ｉの化合物：
Figure 2021523113
 （式中：
Ｒ３２は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＲ３であり；
Ａ３は、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり；
Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂ；−Ａ１−Ａ２−Ｂ；−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｌ３−Ｂ；または−ＯＨであり；
Ａ１およびＡ２は、独立して、存在せず、または、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
ここで、描かれているＡ１の左側の結合は、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＬ２に結合し；ここで、描かれているＡ２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環；
各Ｇ１およびＧ２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
Ｌ１は、
Figure 2021523113
 から選択され；
Ｌ２およびＬ３は、独立して、存在せず、または、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
Ｂは、
Figure 2021523113
 から選択され；
Ｂ１は、
Figure 2021523113
 から選択され、ここで、描かれているＢ１の左側の
Figure 2021523113
 結合は、Ａ２またはＬ１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンおよびアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それぞれ独立して、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、アルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、アルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、アルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、アルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である）、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
実施形態Ｉ−２．Ｒ３２は、＝Ｏである、式Ｉ−１の化合物：
実施形態Ｉ−３．Ｒ３２は、−ＯＲ３である、実施形態Ｉ−１の化合物。
実施形態Ｉ−４．Ａ３は、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−である、実施形態Ｉ−１からＩ−３のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−５．Ａ３は、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリーレンである、実施形態Ｉ−１からＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−６．Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり、ここで、Ａ１およびＡ２は、存在しない、実施形態Ｉ−１からＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−７．Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり、ここで、Ａ２は、存在しない、実施形態Ｉ−１からＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−８．Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり、ここで、Ａ１は、存在しない、実施形態Ｉ−１からＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−９．Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂである、実施形態Ｉ−１からＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１０．Ｒ２６は、−Ａ１−Ａ２−Ｂである、実施形態Ｉ−１からＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１１．Ｒ２６は、−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｌ３−Ｂである、実施形態Ｉ−１からＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１２．Ｒ２６は、−ＯＨである、実施形態Ｉ−１からＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１３．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１４．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１５．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１６．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１７．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１８．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−１９．
Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−２０．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−２１．Ａ１は、存在しない、実施形態Ｉ−１からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−２０のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−２２．Ａ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−５、Ｉ−７、Ｉ−９からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−２０のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−２３．Ａ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−５、Ｉ−７、Ｉ−９からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−２０のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−２４．Ａ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−５、Ｉ−７、Ｉ−９からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−２０のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−２５．Ａ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−５、Ｉ−７、Ｉ−９からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−２０のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−２６．Ａ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−５、Ｉ−７、Ｉ−９からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−２０のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−２７．Ａ２は、存在しない、実施形態Ｉ−１からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−２４のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−２８．Ａ２は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−５、Ｉ−８からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−２４のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−２９．Ａ２は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−５、Ｉ−８からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−２４のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−３０．Ａ２は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−５、Ｉ−８からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−２４のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−３１．Ａ２は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−５、Ｉ−８からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−２４のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−３２．Ａ２は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−５、Ｉ−８からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−２４のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−３３．Ｂは、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−３０のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−３４．Ｂは、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−３０のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−３５．Ｂ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−３４のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−３６．Ｂ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態Ｉ−１からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−３４のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−３７．Ｒ４は、５〜１２員ヘテロアリールであり、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで置換されている、実施形態Ｉ−１からＩ−１１およびＩ−１３からＩ−３６のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ−３８．以下の式：
Figure 2021523113
 を有する、実施形態Ｉ−１からＩ−３７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
実施形態Ｉ−３９．以下：
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
 からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは異性体。
実施形態Ｉ−４０．実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物。
実施形態Ｉ−４１．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を処置する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
実施形態Ｉ−４２．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を防止する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの、１つまたはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
実施形態Ｉ−４３．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を低下させる方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの、１つまたはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
実施形態Ｉ−４４．疾患は、癌または免疫介在性疾患である、実施形態Ｉ−４１からＩ−４３のいずれか１つの方法。
実施形態Ｉ−４５．癌は、脳および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍および神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態Ｉ−４４の方法。
実施形態Ｉ−４６．免疫介在性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎および糸球体腎炎から選択される、実施形態Ｉ−４４の方法。
実施形態Ｉ−４７．癌を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
実施形態Ｉ−４８．癌は、脳および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍および神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態Ｉ−４７の方法。
実施形態Ｉ−４９．免疫介在性疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
実施形態Ｉ−５０．免疫介在性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎および糸球体腎炎から選択される、実施形態Ｉ−４９の方法。
実施形態Ｉ−５１．加齢性病態を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
実施形態Ｉ−５２．加齢性病態は、筋肉減少症、皮膚萎縮、筋消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、骨関節炎、高血圧、勃起不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性、前立腺癌、卒中、平均余命低下、腎機能障害、ならびに加齢性難聴、加齢に伴う運動困難（例えばフレイル）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大、ならびに収縮期機能および拡張機能不全のような心機能不全、免疫老化、癌、肥満ならびに糖尿病から選択される、実施形態Ｉ−５１の方法。
実施形態Ｉ−５３．ｍＴＯＲにより介在される疾患または状態の危険性を処置する、防止する、または低下させるのに使用するための、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｉ−５４．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を処置する、防止する、または低下させるための医薬の生産における、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態Ｉ−５５．癌を処置するのに使用するための、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｉ−５６．癌を処置するための医薬の生産における、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態Ｉ−５７．免疫介在性疾患を処置するのに使用するための、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｉ−５８．免疫介在性疾患を処置するための医薬の生産における、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態Ｉ−５９．加齢性病態を処置するのに使用するための、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｉ−６０．加齢性病態を処置するための医薬の生産における、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
本開示のいくつかの実施形態は、以下のように実施形態ＩＩである：
実施形態ＩＩ−１．式Ｉａの化合物：
Figure 2021523113
 （式中：
Ｒ３２は、−Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３または−Ｎ３であり；
Ａ３は、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり；
Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂ；−Ａ１−Ａ２−Ｂ；−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｌ３−Ｂ；または−ＯＨであり；
Ａ１およびＡ２は、独立して、存在せず、または、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
ここで、描かれているＡ１の左側の結合は、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＬ２に結合し；ここで、描かれているＡ２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ１およびＧ２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ１は、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
Ｌ２およびＬ３は、独立して、存在せず、または、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
各Ｂは、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され；
各Ｂ１は、独立して、
Figure 2021523113
 から選択され、ここで、描かれているＢ１の左側の
Figure 2021523113
 結合は、Ａ２またはＬ１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンおよびアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それぞれ独立して、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である）、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−２．Ｒ３２は、＝Ｏである、実施形態ＩＩ−１の化合物。
実施形態ＩＩ−３．Ｒ３２は、−ＯＲ３である、実施形態ＩＩ−１の化合物。
実施形態ＩＩ−４．Ａ３は、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−３のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−５．Ａ３は、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリーレン−である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−３のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−６．Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり、ここで、Ａ１およびＡ２は、存在しない、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−７．Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり、ここで、Ａ２は、存在しない、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−８．Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり、ここで、Ａ１は、存在しない、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−９．Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂである、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１０．Ｒ２６は、−Ａ１−Ａ２−Ｂである、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１１．Ｒ２６は、−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｌ３−Ｂである、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１２．Ｒ２６は、で−ＯＨある、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１３．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１４．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１５．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１６．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１７．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１８．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−１９．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−２０．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−２１．Ｌ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−２２．Ａ１は、存在しない、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−２３．Ａ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５、ＩＩ−７、ＩＩ−９からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−２４．Ａ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５、ＩＩ−７、ＩＩ−９からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−２５．Ａ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５、ＩＩ−７、ＩＩ−９からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−２６．Ａ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５、ＩＩ−７、ＩＩ−９からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−２７．Ａ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５、ＩＩ−７、ＩＩ−９からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−２８．Ａ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５、ＩＩ−７、ＩＩ−９からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−２９．Ａ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５、ＩＩ−７、ＩＩ−９からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−３０．Ａ２は、存在しない、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２９のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−３１．Ａ２は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５、ＩＩ−８からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２９のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−３２．Ａ２は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５、ＩＩ−８からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２９のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−３３．Ａ２は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５、ＩＩ−８からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２９のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−３４．Ａ２は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５、ＩＩ−８からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２９のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−３５．Ａ２は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５、ＩＩ−８からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２９のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−３６．Ａ２は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５、ＩＩ−８からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２９のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−３７．Ａ２は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−５、ＩＩ−８からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−２９のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−３８．Ｂは、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−３７のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−３９．Ｂは、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−３７のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−４０．Ｂ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−３９のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−４１．Ｂ１は、
Figure 2021523113
 である、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−３９のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−４２．Ｒ４は、５〜１２員ヘテロアリールであり、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで置換されている、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−１１およびＩＩ−１３からＩＩ−４１のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ−４３．化合物は、以下：
Figure 2021523113
 の式を有する、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−４４．以下：
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
 からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−４５．以下：
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
 からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−４６．以下：
Figure 2021523113
 からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−４７．実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物。
実施形態ＩＩ−４８．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を処置する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
実施形態ＩＩ−４９．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を防止する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか１つの、１つまたはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
実施形態ＩＩ−５０．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を低下させる方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか１つの、１つまたはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
実施形態ＩＩ−５１．疾患は、癌または免疫介在性疾患である、実施形態ＩＩ−４７からＩＩ−４９のいずれか１つの方法。
実施形態ＩＩ−５２．癌は、脳および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍および神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態ＩＩ−５１の方法。
実施形態ＩＩ−５３．免疫介在性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎および糸球体腎炎から選択される、実施形態ＩＩ−５１の方法。
実施形態ＩＩ−５４．癌を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
実施形態ＩＩ−５５．癌は、脳および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍および神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態ＩＩ−５４の方法。
実施形態ＩＩ−５６．免疫介在性疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
実施形態ＩＩ−５７．免疫介在性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎および糸球体腎炎から選択される、実施形態ＩＩ−５６の方法。
実施形態ＩＩ−５８．加齢性病態を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
実施形態ＩＩ−５９．加齢性病態は、筋肉減少症、皮膚萎縮、筋消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、骨関節炎、高血圧、勃起不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性、前立腺癌、卒中、平均余命低下、腎機能障害、ならびに加齢性難聴、加齢に伴う運動困難（例えばフレイル）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大、ならびに収縮期機能および拡張機能不全のような心機能不全、免疫老化、癌、肥満ならびに糖尿病から選択される、実施形態ＩＩ−５８の方法。
実施形態ＩＩ−６０．ｍＴＯＲにより介在される疾患または状態の危険性を処置する、防止する、または低下させるのに使用するための、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態ＩＩ−６１．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を処置する、防止する、または低下させるための医薬の生産における、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態ＩＩ−６２．癌を処置するのに使用するための、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態ＩＩ−６３．癌を処置するための医薬の生産における、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態ＩＩ−６４．免疫介在性疾患を処置するのに使用するための、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態ＩＩ−６５．免疫介在性疾患を処置するための医薬の生産における、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態ＩＩ−６６．加齢性病態を処置するのに使用するための、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態ＩＩ−６７．加齢性病態を処置するための医薬の生産における、実施形態ＩＩ−１からＩＩ−４６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
本開示は、以下の実施例および合成例によりさらに例証され、これらは、本開示を、本明細書に記載されている特定の手順の範囲または精神に限定すると解釈すべきではない。実施例は、ある実施形態を例証するために示されていること、および、それによる本開示の範囲の限定は意図されていないことは理解されるべきである。様々な他の実施形態、その改変および均等物に対する策が講じられるべき場合があり、この策により、それらに、本開示の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく当業者が想到することはさらに理解されるべきである。
後続する実施例および本明細書の他の場所で使用される定義は、以下である：
Figure 2021523113
シリーズ１二官能性ラパログ
シリーズ１二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム１で示されている。スキーム１．これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のようなｑ＝０から３０であり、ｒ＝１から６である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由してＲ２６でラパログに付着し得（式Ｉ）、ラパログは、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
シリーズ１二官能性ラパログ。
Figure 2021523113
シリーズ２二官能性ラパログ
シリーズ２二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム２で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレリンカーのアミンは、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および４から８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム２．シリーズ２二官能性ラパログ。
Figure 2021523113
シリーズ３二官能性ラパログ
シリーズ３二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム３で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および４から８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム３．シリーズ３二官能性ラパログ
Figure 2021523113
シリーズ４二官能性ラパログ
シリーズ４二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム４で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレおよびポストリンカーのアミンは、それぞれ、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および４から８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム４．シリーズ４二官能性ラパログ
Figure 2021523113
シリーズ５二官能性ラパログ
シリーズ５二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム５で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、プレリンカーのアミンは、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および４から８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム５．シリーズ５二官能性ラパログ
Figure 2021523113
シリーズ６二官能性ラパログ
シリーズ６二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム６で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および４から８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム６．シリーズ６二官能性ラパログ。
Figure 2021523113
シリーズ７二官能性ラパログ
シリーズ７二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム７で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレおよびポストリンカーのアミンは、それぞれ、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および４から８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム７．シリーズ７二官能性ラパログ
Figure 2021523113
シリーズ８二官能性ラパログ
シリーズ８二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム８で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および４から８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。アミド部分は、オキシム連結断片を経由して、Ｒ２６でラパログに付着し得（式Ｉ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム８．シリーズ８二官能性ラパログ
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
活性部位阻害剤モノマーの製造
モノマーＡ．５−（４−アミノ−１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ベンジルカルバメートの合成
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．８ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（５８２．２７ｍｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加え、反応溶液をこの温度で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ベンジルカルバメート（４．５９ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で反応液に加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過した。固体ケーキをＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ベンジルカルバメート（５ｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１８Ｈ２１ＩＮ６Ｏ２の計算値：５０３．０７；実測値５０３．２。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ベンジルカルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ベンジルカルバメート（５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．０当量），５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２．４０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８８７．６６ｍｇ、７６８．１６μｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＥ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中２相懸濁液に、Ｎ２下室温でＮａ２ＣＯ３（１．９１ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ベンジルカルバメート（４．５ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２６Ｎ８Ｏ３の計算値：４８７．２２；実測値４８７．２。
ステップ３：５−（４−アミノ−１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ベンジルカルバメート（４．５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（３０．８０ｇ、２７０．１２ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、４２．９５当量）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。次いで沈殿した固体を濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、５−［４−アミノ−１−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（２．２２ｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１８Ｎ８Ｏの計算値：３８７．１６；実測値３８７．１。
モノマーＢ．２−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−オールトリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−アミノ−３−［６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ブチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（３００ｍｇ、６９４μｍｏｌ、１．０当量）および（６−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（７６３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（２．６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５２５μＬ）およびＨ２Ｏ（３５０μＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．５ｍｇ、６９μｍｏｌ、０．１当量）、トリフェニルホスフィン（３６．１ｍｇ、１３８μｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（４４０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応液を８０℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（２０から８５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、生成物（２０１ｍｇ、収率４６％）をオレンジ色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ３の計算値：５２８．２７；実測値５２８．２。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−アミノ−３−［６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ブチル）カルバメート（１．０当量）のＥｔＯＨ中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加える。反応液をＨ２でパージし、ＬＣＭＳにより決定される通りに出発材料が消費されるまで、反応液をＨ２の雰囲気下で撹拌する。次いで反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト上で濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得る。
ステップ３：２−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−オールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）の無水ＤＣＭ中溶液に、０℃でＴＦＡ（５０当量）を滴下添加する。反応液を０℃で撹拌し、室温に加温する。ＬＣＭＳにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応液を減圧下で濃縮する。残留物をＭｅＣＮで摩砕し、次いでＭＴＢＥ中に１０分かけて滴下する。上澄み液を除去し、沈殿物をＮ２下濾取して、２−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−オールを得る。
モノマーＣ．５−（４−アミノ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中懸濁液に、４℃でＮａＨ（７６６．２２ｍｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を４℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、４℃でＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（ブロモメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６．８７ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を４℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９．７ｇ、収率７６％）を薄黄色固体として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９．７ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、１．０当量），５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（４．５７ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（７．７５ｇ、７３．１４ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＥ（１２０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中２相懸濁液に、Ｎ２下室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．６９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、次いで２０から５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４．５ｇ、収率５８％）を薄黄色固体として得た。
ステップ３：５−（４−アミノ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピラミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ＴＦＡ（３２．５ｍＬ、４３８．９７ｍｍｏｌ、５０．０当量）に、無溶媒で室温にてｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４．５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。油状残留物をＭｅＣＮ（８ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）中に１０分かけて滴下した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ２下濾取して、５−（４−アミノ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（５．７２ｇ、収率１００％超）を薄ピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８Ｏの計算値：４１３．１８；実測値４１３．２。
モノマーＤ．２−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−オールトリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）および（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（３．０当量）のＤＭＥおよびＨ２Ｏ中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）および炭酸ナトリウム（６．０当量）を加える。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析により決定される通りに完結するまで、反応液を８０℃で加熱する。次いで反応液をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、−１０℃でＢＢｒ３（２．０当量）を加える。ＬＣＭＳにより決定される通りに出発材料が消費されるまで、反応液を撹拌する。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり加えることによりクエンチし、分液漏斗に移し、混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。
ステップ３：２−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−オールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、０℃でＴＦＡを滴下添加する。反応液を０℃で撹拌し、室温に加温する。ＬＣＭＳにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応液を減圧下で濃縮する。残留物をＭｅＣＮで摩砕し、次いでＭＴＢＥ中に１０分かけて滴下する。上澄み液を除去し、沈殿物をＮ２下濾取して、２−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−オールを得る。
モノマーＥ．５−（４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．３６ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（４．７７ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いで反応液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過してＫ２ＣＯ３を除去し、濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。次いで沈殿した固体を濾過して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、収率５７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２３ＩＮ６Ｏ２の計算値：４５９．１０；実測値４５９．１。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２．０４ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（３．４７ｇ、３２．７３ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＥ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中２相懸濁液に、Ｎ２下室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５６．４３ｍｇ、６５４．６０μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。２つのバッチを共に合わせた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２８Ｎ８Ｏ３の計算値：４６５．２４；実測値４６５．２。
ステップ３：５−（４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（２５ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、ＴＦＡを除去した。残留物をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）に加え、固体が沈殿し、次いでこれを濾過して、５−（４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２．７ｇ、収率１００％超）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８Ｏの計算値：３６５．１８；実測値３６５．１。
モノマーＦ．２−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オールトリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温で（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（１．５４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．４７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１１．８４ｍｇ、２３１．３４μｍｏｌ、０．１当量）およびＳＰｈｏｓ（１８９．９５ｍｇ、４６２．６９μｍｏｌ、０．２当量）を加えた。密封管をマイクロ波中１５０℃で２０分間加熱した。これをさらに９バッチ繰り返した。１０バッチを合わせ、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８０ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１から７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（１０ｇ、収率６０％）を薄黄色固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（１０ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下室温でＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（１Ｍ、５４．３７ｍＬ、３．０当量）を一度に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１から６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（７ｇ、収率８７％）を薄ピンク色固体として得た。
ステップ３：２−［４−アミノ−１−（４−アミノブチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−オールの合成
ＴＦＡ（５０．０ｍＬ、６７５．２６ｍｍｏｌ、３８．９当量）に、室温でｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（７．６ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を４０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。油状残留物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（３００ｍＬ）中に１０分間滴下添加した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ２下濾取して、２−［４−アミノ−１−（４−アミノブチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−オール（７．７９ｇ、収率９１％、ＴＦＡ）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１９Ｎ７Ｏの計算値：３３８．１７；実測値３３８．２。
モノマーＧ．５−（４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
０℃に冷却した３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．０１ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＰＰｈ３（６．０３ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（４．４７ｍＬ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。添加が完結した後、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ、収率６４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＩＮ６Ｏ２の計算値：４３１．０７；実測値４３１．０。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２．９０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（４．９３ｇ、４６．４９ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＥ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中２相懸濁液に、Ｎ２下室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０７ｇ、９２９．７１μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４Ｎ８Ｏ３の計算値：４３７．２０；実測値４３７．２。
ステップ３：５−（４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．２９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（７．５０ｍＬ、１０１．３０ｍｍｏｌ、１４．７当量）を加えた。反応液を室温に加温し、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解し、次いでＭＴＢＥ（８０ｍＬ）中に注ぎ入れた。固体が沈殿し、これを濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、５−［４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イルメチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（４．３４ｇ、収率１００％超、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１６Ｎ８Ｏの計算値：３３７．１５；実測値３３７．１。
モノマーＨ．５−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
本モノマーは、Ｎａｔｕｒｅ２０１５年、５３４巻、２７２〜２７６頁に概説された手順に従って合成し、これは参照によってその全体を組み入れる。
モノマーＩ．５−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．７８ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（７．１５ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＡ（４０ｍＬ）中懸濁液を、８５℃に加熱した。反応液を８５℃で３時間撹拌し、この時点で溶液を室温に冷却した。次いで、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を反応液に加え、固体が沈殿した。混合物を濾過し、固体ケーキをＨ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６ｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＩＮ６Ｏ２の計算値：４４５．０８；実測値４４５．１。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−アミノ−３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２．８１ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（４．７７ｇ、４５．０２ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＥ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中２相懸濁液に、Ｎ２下室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０４ｇ、９００．３５μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２６Ｎ８Ｏ３の計算値：４５１．２１、実測値４５１．２。
ステップ３：５−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（２０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで反応溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、固体が沈殿した。固体を濾過し、ケーキを減圧乾固して、５−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（４．００ｇ、収率１００％超、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏの計算値：３５１．１７；実測値３５１．２。
モノマーＪ．１−（４−アミノブチル）−３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）および（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（３．０当量）のＤＭＥおよびＨ２Ｏ中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）および炭酸ナトリウム（６．０当量）を加える。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析により決定される通りに完結するまで、反応液を８０℃で加熱する。次いで反応液をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。
ステップ２：１−（４−アミノブチル）−３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、０℃でＴＦＡを滴下添加する。反応液を０℃で撹拌し、室温に加温する。ＬＣＭＳにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応液を減圧下で濃縮する。残留物をＭｅＣＮで摩砕し、次いでＭＴＢＥ中に１０分かけて滴下する。上澄み液を除去し、沈殿物をＮ２下濾取して、１−（４−アミノブチル）−３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得る。
モノマーＫ．１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩の合成。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（３００ｍｇ、６９４μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中混合物に、０℃で亜鉛末（２２６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１４ｍＬ）を反応混合物に加え、反応液を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）によりクエンチし、混合物を分液漏斗に移した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２１０ｍｇ、収率９９％）を薄黄色固体として得、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の計算値：３０７．１９；実測値３０７．１。
ステップ２：１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（２１０ｍｇ、６９１μｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（３．５ｍＬ）を滴下添加した。３時間後、反応液を室温に加温し、減圧下で濃縮して、生成物のトリフルオロ酢酸塩（２２０ｍｇ、収率９９％）を茶褐色油状物として得、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１４Ｎ６の計算値：２０７．１３；実測値２０７．１。
モノマーＬ．１−［４−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９−（キノリン−３−イル）−１Ｈ，２Ｈ−ベンゾ［ｈ］１，６−ナフチリジン−２−オン
Figure 2021523113
本モノマーの製造は文献にて以前に報告されている。以下の参考文献を参照のこと：ｉ）Ｌｉｕ、Ｑｉｎｇｓｏｎｇ；Ｃｈａｎｇ、Ｊａｅ Ｗｏｎ；Ｗａｎｇ、Ｊｉｎｈｕａ；Ｋａｎｇ、Ｓｅｏｎｇ Ａ．；Ｔｈｏｒｅｅｎ、Ｃａｒｓｏｎ Ｃ．；Ｍａｒｋｈａｒｄ、Ａｎｄｒｅｗ；Ｈｕｒ、Ｗｏｏｙｏｕｎｇ；Ｚｈａｎｇ、Ｊｉａｎｍｉｎｇ；Ｓｉｍ、Ｔａｅｂｏ；Ｓａｂａｔｉｎｉ、Ｄａｖｉｄ Ｍ．；らのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０年）、５３巻（１９号）、７１４６〜７１５５頁。ｉｉ）Ｇｒａｙ、Ｎａｔｈａｎａｅｌ；Ｃｈａｎｇ、Ｊａｅ Ｗｏｎ；Ｚｈａｎｇ、Ｊｉａｎｍｉｎｇ；Ｔｈｏｒｅｅｎ、Ｃａｒｓｏｎ Ｃ．；Ｋａｎｇ、Ｓｅｏｎｇ Ｗｏｏ Ａｎｔｈｏｎｙ；Ｓａｂａｔｉｎｉ、Ｄａｖｉｄ Ｍ．；Ｌｉｕ、ＱｉｎｇｓｏｎｇのＰＣＴ国際特許出願（２０１０年）、ＷＯ２０１００４４８８５Ａ２号、これらは参照によってその全体を組み入れる。
モノマーＭ．５−（１−（４−アミノブチル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．５ｇ、４０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１７０．０ｍＬ）中懸濁液を、室温にてＣｓ２ＣＯ３（１９．７ｇ、６０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）および［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（１３．５ｇ、４８．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下７０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１２００ｍＬ）に加えた。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０から６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５．４０ｇ、収率７３．５％）を白色固体として得た。
ステップ２：３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５０ｍｍｏｌ、６０重量％、２．５当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液に、０℃で３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５．０ｇ、２９．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで反応混合物に０℃でヨードメタン（１６．９２ｇ、１１９．２０ｍｍｏｌ、７．４２ｍＬ、４．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（１４００ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１％から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により２回精製して、３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９．０ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
ステップ３：３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
ＴＦＡ（１９．１ｍＬ、２５８．１ｍｍｏｌ、１５．０当量）のＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中冷却溶液に、４℃で３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９．１０ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで溶液がｐＨ８になるまで、水性相にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えた。得られた沈殿物を濾取して、３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．４０ｇ、収率６８．７％）を白色固体として得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメートの合成
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、４℃でＮａＨ（２４７ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０５当量）を加えた。混合物を４℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物に４℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモブチル）カルバメート（２．２２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物に４℃でＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を４℃でさらに３０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０から７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（２．０ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（４．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１．０当量），５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３．４ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（４．６ｇ、４３．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＥ（８０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０．０ｍＬ）中２相懸濁液に、Ｎ２下室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｇ、８６８．９８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（６００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン続いて２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピルアミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（３．２ｇ、収率７８．９％）を薄茶褐色固体として得た。
ステップ６：５−（１−（４−アミノブチル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ＴＦＡ（２０．８２ｍＬ、２８１．２７ｍｍｏｌ、３６．５当量）に、室温でｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（３．６ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。油状残留物をＭｅＣＮ（８ｍＬ）およびＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で１０分間摩砕した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ２下濾取して、５−（１−（４−アミノブチル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピラミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（４．０ｇ、粗製物、ＴＦＡ）を薄茶褐色固体として得た。
１Ｍ ＮａＯＨ（１０７．２ｍＬ、１４．７当量）に、室温で５−（１−（４−アミノブチル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３．５ｇ、粗製物、ＴＦＡ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで水性相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＴＦＡ（５３９．３７μＬ、７．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、減圧下で濃縮した。次いでＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を、続いてＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾取して、５−（１−（４−アミノブチル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１．３ｇ、収率３６．６％、ＴＦＡ）を薄茶褐色生成物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏの計算値：３６７．１９；実測値３６７．１。
モノマーＮ．６−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾール−３−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバメート（１．０当量）のジオキサン中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、炭酸ナトリウム（６．０当量）およびビス（ピナコラト）ジボロン（３．０当量）を加える。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析により決定される通りに完結するまで、反応混合物を撹拌し、加熱する。反応液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物を分液漏斗に移す。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、所望の生成物を単離する。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバメート（３．０当量）のＤＭＥおよびＨ２Ｏ中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）および炭酸ナトリウム（６．０当量）を加える。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析により決定される通りに完結するまで、反応液を８０℃で加熱する。次いで反応液をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。
ステップ３：６−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、０℃でＴＦＡを滴下添加する。反応液を０℃で撹拌し、室温に加温する。ＬＣＭＳにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応液を減圧下で濃縮する。残留物をＭｅＣＮで摩砕し、次いでＭＴＢＥ中に１０分かけて滴下添加する。上澄み液を除去し、沈殿物をＮ２下濾取して、６−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンを得る。
モノマーＯ．４−（５−（４−モルホリノ−１−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−１−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
本モノマーの合成は、塩基性条件下でのＷＡＹ−６００（ＣＡＳ番号１０６２１５９−３５−６）のｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモブチル）カルバメートでのアルキル化、続いてＴＦＡを使用するＢｏｃ−脱保護化により行って、ＴＦＡ塩を得る。
ＷＡＹ−６００を製造するための参考文献：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｔａｒｇｅｔ ｏｆ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ） Ｋｉｎａｓｅ：Ｎｏｗａｋ、Ｐ．；Ｃｏｌｅ、Ｄ．Ｃ．；Ｂｒｏｏｉｊｍａｎｓ、Ｎ．；Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ、Ｍ．Ｇ．；Ｃｕｒｒａｎ、Ｋ．Ｊ．；Ｅｌｌｉｎｇｂｏｅ、Ｊ．Ｗ．；Ｇｉｂｂｏｎｓ、Ｊ．Ｊ．；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ、Ｉ．；Ｈｕ、Ｙ．；Ｋａｐｌａｎ、Ｊ．；Ｍａｌｗｉｔｚ、Ｄ．Ｊ．；Ｔｏｒａｌ−Ｂａｒｚａ、Ｌ．；Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎ、Ｊ．Ｃ．；Ｚａｓｋ、Ａ．；Ｚｈａｎｇ、Ｗ．−Ｇ．；Ｙｕ、Ｋ．２００９年；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ５２巻、２２号、７０８１〜８９頁，これは参照によってその全体を組み入れる。
モノマーＰ．２−（４−（８−（６−（アミノメチル）キノリン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
本モノマーの合成は、メチル３−ブロモキノリン−６−カルボキシレートから出発して鈴木反応のカップリングパートナーである（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）キノリン−６−イル）−Ｎ−ｂｏｃ−メタンアミンの合成を最初に行う。水素化アルミニウムリチウムを用いるメチルエステルの還元、続いてフタルイミドを用いる光延反応およびヒドラジン開裂により、ベンジル酸アミンが得られる。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを用いるベンジル酸アミンの保護化、続いて宮浦ホウ素化反応により、（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）キノリン−６−イル）−Ｎ−ｂｏｃ−メタンアミンが得られる。
６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリンを用いる２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリルのＳＮＡｒ反応により、置換されたアミノ−ニトロ−ピリジンが得られる。水素雰囲気下でラネーＮｉを用いるニトロ基の還元、続いてトリクロロメチルクロロホルメートを用いる環化により、アリール置換尿素が得られる。テトラブチルアンモニウムブロミドおよび水酸化ナトリウムにより媒介されるヨウ化メチルを用いる尿素の遊離Ｎ−Ｈの置換、続いて（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）キノリン−６−イル）−Ｎ−ｂｏｃ−メタンアミンの鈴木カップリング、次いでＴＦＡを使用するＢｏｃ−脱保護化により、ＴＦＡ塩が得られる。
２−［４−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリルを製造するための参考文献：Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ、Ａ．Ｍ．；Ｂｏｇａｎｉ、Ｃ．；Ｂａｒｔａｌｕｃｃｉ、Ｎ．２０１６年。ＪＡＫ ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ。ＵＳ９３５８２２９号。Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、これは参照によってその全体を組み入れる。
モノマーＱ．８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−［４−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
Figure 2021523113
本モノマーは、ＢＧＴ２２６（ＣＡＳ番号１２４５５３７−６８−１）として知られている市販されている化学品である。本出願を作成時点において、これは遊離アミンとしていくつかの販売業者から購入可能であった。
モノマーＲ．３−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（３−（（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメートの合成
（３−（（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（５７５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン（１９．１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６５ｍｇ、２３０μｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（７３０ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。黄色透明溶液が生成するまで、反応混合物を超音波処理し、その後これを８０℃で１４時間加熱した。次いで反応液を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、混合物を分液漏斗に移した。水性相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけた後、所望の生成物を黄色固体として単離した（３２４ｍｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３０Ｎ８Ｏ３Ｓの計算値：５１１．２２；実測値５１１．２。
ステップ２：３−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（３−（（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（３２４ｍｇ、６１４μｍｏｌ）のＤＣＭ（４．１ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴下添加した。１時間後、反応液を室温に加温し、減圧下で濃縮して、生成物のトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た（３２０ｍｇ、９９％）。さらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８ＯＳの計算値：４１１．１６；実測値４１１．１
モノマーＳ．２−（５−（４−モルホリノ−１−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−アミン。
Figure 2021523113
本モノマーの合成は、３−（（４−ヒドラジネイルピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン塩酸塩を用いる２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルバルデヒドの縮合により行う。生成物とモルホリンとの反応、続いてボロン酸エステルとの鈴木反応により、Ｂｏｃ−保護化アミンが得られる。最後にＴＦＡを用いる脱保護化により、モノマーが得られる。本合成ルートは、以下の参考文献にて報告されている関連性の高い構造の製造に厳密に従う：ｉ）Ｎｏｗａｋ、Ｐａｗｅｌ；Ｃｏｌｅ、Ｄｅｒｅｋ Ｃ．；Ｂｒｏｏｉｊｍａｎｓ、Ｎａｔａｓｊａ；Ｃｕｒｒａｎ、Ｋｅｖｉｎ Ｊ．；Ｅｌｌｉｎｇｂｏｅ、Ｊｏｈｎ Ｗ．；Ｇｉｂｂｏｎｓ、Ｊａｍｅｓ Ｊ．；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ、Ｉｒｗｉｎ；Ｈｕ、Ｙｏｎｇ Ｂｏ；Ｋａｐｌａｎ、Ｊｏｓｈｕａ；Ｍａｌｗｉｔｚ、Ｄａｖｉｄ Ｊ．；らのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９年）、５２巻（２２号）、７０８１〜７０８９頁。ｉｉ）Ｚａｓｋ、Ａｒｉｅ；Ｎｏｗａｋ、Ｐａｗｅｌ Ｗｏｊｃｉｅｃｈ；Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎ、Ｊｅｒｏｅｎ；Ｃｕｒｒａｎ、Ｋｅｖｉｎ Ｊ．；Ｋａｐｌａｎ、Ｊｏｓｈｕａ；Ｍａｌｗｉｔｚ、Ｄａｖｉｄ；Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ、Ｍａｔｔｈｅｗ Ｇｒｅｇｏｒｙ；Ｃｏｌｅ、Ｄｅｒｅｋ Ｃｅｃｉｌ；Ａｙｒａｌ−Ｋａｌｏｕｓｔｉａｎ、Ｓｅｍｉｒａｍｉｓ；Ｙｕ、Ｋｅｒ；らのＰＣＴ国際特許出願（２００８年）、ＷＯ２００８１１５９７４ Ａ２ ２００８０９２５号、これらは参照によってその全体を組み入れる。
モノマーＴ．１−（４−アミノブチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）カルバメート（４９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．７ｍＬ）中混合物に、０℃でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴下添加した。反応液を０℃で１時間撹拌し、この時点で反応液を減圧下で濃縮して、黄色固体を得（５０５ｍｇ、収率９９％）、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１３ＩＮ６の計算値：３３３．０２；実測値３３２．９。
モノマーＵ．５−（４−アミノ−１−（４−（メチルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブチル）（メチル）カルバメートの合成
４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール（０．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１０４．２ｍＬ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＢｏｃ２Ｏ（１．０６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで混合物を減圧下３０℃で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１から３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブチル）（メチル）カルバメート（０．９ｇ、収率９１．４％）を無色油状物として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモブチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブチル）（メチル）カルバメート（０．９ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＰＰｈ３（２．２１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＣＢｒ４（２．７９ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から４／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモブチル）（メチル）カルバメート（１．１ｇ、収率９３．３％）を無色油状物として得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）（メチル）カルバメートの合成
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、４℃でＮａＨ（１３７．９２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を４℃で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモブチル）（メチル）カルバメート（１．０１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、２５．９２ｍＬ、１．１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）（メチル）カルバメート（１．２ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２３ＩＮ６Ｏ２の計算値：４４７．１０；実測値４４７．１。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）（メチル）カルバメート（１．２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１．１９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中２相懸濁液に、Ｎ２下室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１０．７１ｍｇ、２６８．８９μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌し、次いで反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から４／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）（メチル）カルバメート（０．７８ｇ、収率６２．５％）をオレンジ色固体として得た。
ステップ５：５−（４−アミノ−１−（４−（メチルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）（メチル）カルバメート（０．７８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、油状残留物をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に加えた。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ２下濾取して、５−（４−アミノ−１−（４−（メチルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンビス−トリフルオロスルホネート（０．９５９ｇ、収率９３％）をオレンジ色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ８Ｏの計算値：３５３．１８；実測値３５３．１。
モノマーＶ．１−（４−（４−（５−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート（７．３３ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（１．６２ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ、６０重量％、１．２当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで５−（ブロモメチル）−２−クロロ−ピリミジン（７ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１から１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル］カルバメート（７．０ｇ、収率６０．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の計算値：３４４．１４；実測値３４４．２。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［［２−［４−［４−［８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル］メチル］カルバメートの合成
８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−１−［４−ピペラジン−１−イル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（０．４ｇ、７４８．３２μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル］カルバメート（５１４．５５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（４１３．６９ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１４時間撹拌し、次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で洗浄することにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［［２−［４−［４−［８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル］メチル］カルバメート（０．５７ｇ、収率９０．５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ４６Ｆ３Ｎ９Ｏ６の計算値：８４２．３６；実測値８４２．７
ステップ３：１−［４−［４−［５−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［［２−［４−［４−［８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル］メチル］カルバメート（０．９５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌し、この時点で溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで溶液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に滴下添加した。沈殿物を集めて、１−［４−［４−［５−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オントリフルオロメタンスルホネート（０．７７８ｇ、収率８４．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３０Ｆ３Ｎ９Ｏ２の計算値：６４２．２６；実測値６４２．４
モノマーＷ．１−（４−アミノブチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［４−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ブチル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−アミノ−３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル］カルバメート（８ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ、１当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．４２ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（９．８１ｇ、９２．５４ｍｍｏｌ、５当量）のジグライム（１６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中２相懸濁液に、Ｎ２下室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．１４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ次いで４／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［４−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ブチル］カルバメート（６．６ｇ、収率８４．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏ２の計算値：４２２．２２；実測値４２３．３。
ステップ２：１−（４−アミノブチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［４−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ブチル］カルバメート（６．６ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、１当量）にＴＦＡ（６６ｍＬ）を加え、次いでこれを室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮してＴＦＡを除去し、次いでＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を残留物に加えた。懸濁液を１５分間撹拌し、この時点で黄色固体を濾過し、固体のケーキを減圧乾固して、１−（４−アミノブチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．２ｇ、収率９７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１８Ｎ８の計算値：３２３．１７；実測値３２３．１。
モノマーＸ．２−（４−アミノ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール２，２，２−トリフルオロアセテート。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下室温で（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（１．１６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．２６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８０．８５ｍｇ、１９７．５０μｍｏｌ、０．１当量）およびＳＰｈｏｓ（１６２．１６ｍｇ、３９４．９９μｍｏｌ、０．２当量）を加えた。密封管をマイクロ波下１５０℃で２０分間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、６つの個別のバッチを共に合わせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００／１から１／４石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６．１７ｇ、収率８２．９％）を薄黄色固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６．１７ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（１Ｍ、１０．８４ｍＬ、１．１当量）を一度で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１から０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４ｇ、収率７９．３％）を薄ピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ２９Ｎ７Ｏ３の計算値：５１２．２４；実測値５１２．３。
ステップ３：２−（４−アミノ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４．５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＭｅＯＨ中ＨＣｌ（４Ｍ、５０ｍＬ、２２．７当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた沈殿物をＮ２下濾取して、２−（４−アミノ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール２，２，２−トリフルオロアセテート（４．１ｇ、収率８５．０％、３ＨＣｌ）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏの計算値：４１２．１９；実測値４１２．１。
モノマーＹ．３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（ブロモメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
ＮＢＳ（３４．０７ｇ、１９１．３９ｍｍｏｌ、４当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１２．６ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（３７．６５ｇ、１４３．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に少しずつ加えた。添加が完結した後、混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１から１０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（ブロモメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（８．５６ｇ、収率５４．８％）を薄黄色固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９．５ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＮａＨ（１．４６ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、この時点でｔｅｒｔ−ブチル６−（ブロモメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１２．４７ｇ、３８．２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで得られた沈殿物を濾取して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１７．８ｇ、収率７６．３％）を薄黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３ＩＮ６Ｏ２の計算値：５０７．１０；実測値５０７．１。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６．５ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．９７ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（５．３７ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）のジグライム（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中２相懸濁液に、Ｎ２下室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１から１／４のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピラミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．７７ｇ、収率７２．１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ２８Ｎ８Ｏ２の計算値：４９７．２４；実測値４９７．３。
ステップ４：３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．７７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温でＴＦＡ（８５．３６ｍＬ、１．１５ｍｏｌ、１５１．８当量）に加えた。反応混合物を１時間撹拌した。次いでこれを減圧下で濃縮し、油状残留物をＭｅＣＮ（３ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中に５分かけて滴下した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ２下濾取して生成物を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、最後に減圧下で濃縮して、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート（４．８４ｇ、収率８５．０％、３ＴＦＡ）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８の計算値：３９７．１９；実測値３９７．２。
モノマーＺ．（４−（（２−アミノエチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセテート。
Figure 2021523113
ステップ１：メチル３，４−ジフルオロ−２−メチルベンゾエートの合成
３，４−ジフルオロ−２−メチル安息香酸（２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（４．８２ｇ、３４．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびヨードメタン（３．２６ｍＬ、５２．２９ｍｍｏｌ、４．５当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。メチル３，４−ジフルオロ−２−メチルベンゾエートのＤＭＦ中溶液（２０ｍＬ）を次のステップに直接使用した。
ステップ２：メチル４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）−３−フルオロ−２−メチルベンゾエートの合成
メチル３，４−ジフルオロ−２−メチルベンゾエート（２．１６ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル（２−メルカプトエチル）カルバメート（２．０ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（３．１２ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応液を１１０℃で１２時間撹拌し、この時点で混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に加えた。次いで水性溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）−３−フルオロ−２−メチルベンゾエート（３ｇ、収率７６．０％）を薄黄色固体として得た。
ステップ３：メチル４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチルベンゾエートの合成
メチル４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）−３−フルオロ−２−メチルベンゾエート（３．３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＨ（２Ｍ、４．８０ｍＬ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（２．４２ｇ、２８．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトン（３０ｍＬ）中溶液に、過硫酸水素カリウム（１２．３５ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ５に酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチルベンゾエート（２．１ｇ、収率５８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−５６＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２２ＦＮＯ６Ｓの計算値：３２０．１２；実測値３２０．１
ステップ４：４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチル安息香酸の合成
メチル４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチルベンゾエート（２．１ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０４．１６ｍｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。水性相を０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチル安息香酸（２．０１ｇ、収率９７．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−１００＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２０ＦＮＯ６Ｓの計算値：２６２．１１；実測値２６２．１。
ステップ５：（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ボロン酸の合成
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、−６０℃でＢ（ＯｉＰｒ）３（４．５８ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ、５．６０ｍＬ、２．０当量）を加え、続いてｎ−ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２．１９ｍＬ、２．５当量）を滴下添加した。反応液を−６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１２．２５ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ボロン酸（３．５ｇ、粗製物）を薄黄色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−１００＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２０ＢＮＯ５の計算値：１９４．１５；実測値１９４．２。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ボロン酸（４．２ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、室温で５−ブロモピリジン−２−アミン（２．４８ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．１７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＥｔ３Ｎ（４．３５ｇ、４２．９９ｍｍｏｌ、５．９８ｍＬ、３．０当量）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から１／８石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３．３ｇ、収率６５．０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値：３４２．１８；実測値３４２．２。
ステップ７：５−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ピリジン−２−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３．３ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、室温でＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（４Ｍ、１００ｍＬ、４１．３８当量）を加えた。混合物を３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾固して、５−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ピリジン−２−アミン（３ｇ、収率９５．１％、２ＨＣｌ）を薄黄色固体として得た。
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−２−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメートの合成
４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチル安息香酸（６９０．０８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１．６６ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで５−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ピリジン−２−アミン（０．６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から１０／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−２−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメート（０．５３８ｇ、収率４７．４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ４Ｏ６Ｓの計算値：５８５．２２；実測値５８５．３。
ステップ９：（４−（（２−アミノエチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−２−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメート（０．５３８ｇ、９２０．２０μｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１０．３５ｍＬ、１３９．７４ｍｍｏｌ、１５１．８５当量）中溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。油状残留物をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中に１０分かけて滴下した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ２下濾取して、（４−（（２−アミノエチル）スルホニル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセテート（０．５０ｇ、収率８７．４％）を薄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４Ｓの計算値：４８５．１７；実測値４８５．１。
モノマーＡＡ．５−（４−アミノ−１−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＮａＨ（８０４．５３ｍｇ、２０．１１ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０５当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物に０℃で４，６−ジクロロピリミジン（３．４２ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、この時点で反応混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）に加えた。次いで懸濁液を濾過して、生成物（７．１ｇ、収率９９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ５ＣｌＩＮ７の計算値：３７３．９４；実測値３７３．９。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．９９ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．７０ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、この時点でこれをＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に加えた。次いで懸濁液を濾過して、生成物（６．２ｇ、収率８８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２２ＩＮ９Ｏ２の計算値：５２４．０９；実測値５２４．２。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３．０８ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．２ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（６．２８ｇ、５９．２４ｍｍｏｌ、５．０当量）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＤＭＥ（２００ｍＬ）中２相懸濁液に、Ｎ２下室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、次いで混合物を濾過して、固体のケーキを得た。固体をジオキサン（２０ｍＬ）に加え、１１０℃で６０分間撹拌し、次いで濾過して、生成物（３．５ｇ、収率５５．８％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２７Ｎ１１Ｏ３の計算値：５３０．２４；実測値５３０．３。
ステップ４：５−（４−アミノ−１−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（３５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗製材料をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に滴下添加した。次いで得られた固体を濾過して、生成物（５．５ｇ、収率９１．９％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１９Ｎ１１Ｏの計算値：４３０．１９；実測値４３０．１。
モノマーＡＢ．８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン（０．３ｇ、５６１．２４μｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１５１．３８ｍｇ、５６１．２４μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１９３．９２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を１００℃で１４時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（３０／１から１５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（０．３０ｇ、収率６９．６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ４０Ｆ３Ｎ９Ｏ４の計算値：７６８．３３；実測値７６８．５。
ステップ２：８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０．８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（８ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、次いで溶液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に滴下添加した。沈殿物を濾過し、固体を減圧乾固して、生成物（６００ｍｇ、収率７０．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ３２Ｆ３Ｎ９Ｏ２の計算値：６６８．２７；実測値６６８．３。
モノマーＡＣ．５−（４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（３．８７ｍＬ、２７．８２ｍｍｏｌ、１．４当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２．１５ｍＬ、２７．８２ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、水性相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（５．６２ｇ、粗製物収率１０１％）を黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．６２ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（５．２９ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（４００ｍＬ）に加えた。得られた沈殿物を濾過して、生成物（５．０ｇ、収率５８．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＩＮ６Ｏ２の計算値：４４５．０９；実測値４４５．１。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量），５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３．５１ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（５．９６ｇ、５６．２７ｍｍｏｌ、５．０当量）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＤＭＥ（１００ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配し、次いで水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、生成物（３．６ｇ、収率７１．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２６Ｎ８Ｏ３の計算値：４５１．２２；実測値４５１．３。
ステップ４：５−（４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗製の固体をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に滴下添加し、得られた固体を濾過して、生成物（１．６ｇ、収率８５．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏ３の計算値：３５１．１７；実測値３５１．１。
モノマーＡＤ．１−（ピペリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
５−（４，４，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８５７．１２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３８．１３ｍｇ、２９２．６２μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配し、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、生成物（１．０ｇ、収率７８．７％）を黄色固体として得た。
ステップ２：１−（ピペリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗製残留物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に滴下添加し、得られた固体を濾過して、生成物（１．１９ｇ、収率７４．２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８の計算値：３３５．１８；実測値３３５．１。
モノマーＡＥ．（４−（（２−アミノエチル）スルホニル）−２−メチルフェニル）（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メタノン。
Figure 2021523113
ステップ１：メチル４−フルオロ−２−メチルベンゾエートの合成
４−フルオロ−２−メチル安息香酸（８６ｇ、５５７．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（９００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３１．３３ｇ、１．６７ｍｏｌ、３．０当量）およびヨードメタン（７９．１９ｇ、５５７．９４ｍｍｏｌ、３４．７３ｍＬ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。メチル４−フルオロ−２−メチルベンゾエートのＤＭＦ中溶液（９００ｍＬ）を次のステップに直接使用した。
ステップ２：メチル４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）−２−メチルベンゾエートの合成
メチル４−フルオロ−２−メチルベンゾエート（９３．８ｇ、５５７．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（９００ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メルカプトエチル）カルバメート（９８．９１ｇ、５５７．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１５４．２３ｇ、１．１２ｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応液を１１０℃で１２時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）に加えた。次いで水性層をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（１４４ｇ、収率７９％）。
ステップ３：メチル４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−２−メチルベンゾエートの合成
メチル４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）−２−メチルベンゾエート（７２ｇ、２２１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＨ（２Ｍ、１１０．６ｍＬ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（５５．７６ｇ、６６３．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトン（７５０ｍＬ）中溶液を含む２つの別個のバッチに、過硫酸水素カリウム（２８４．２８ｇ、４６２．４１ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、この時点で２つのバッチを合わせ、次いで混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ５に酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１２０ｇ、収率７６％）。
ステップ４：４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−２−メチル安息香酸の合成
メチル４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−２−メチルベンゾエート（３５ｇ、９７．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２．３３ｇ、２９３．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。水性相を０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物を濾過により単離した。固体ケーキをＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た（２５ｇ、収率７４％）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−３−メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメートの合成
４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）−２−メチル安息香酸（９．７ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ピリジン−２−アミン（８．８８ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１６．１１ｇ、４２．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１８．２５ｇ、１４１．２４ｍｍｏｌ、２４．６０ｍＬ、５．０当量）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、この時点で反応混合物をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物を５分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物を白色固体として得た（１４ｇ、収率８７％）。
ステップ６：（４−（（２−アミノエチル）スルホニル）−２−メチルフェニル）（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メタノンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（７−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボニル）−３−メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメート（１９ｇ、３３．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１００ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（６００ｍＬ）中に滴下し、２０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（２４ｇ、ＴＦＡ塩）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：４６７．１８；実測値４６７．１。
モノマーＡＦ．５−（４−アミノ−１−（（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン。
Figure 2021523113
ステップ１：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、７５．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１１．００ｍＬ、８２．８１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１０５ｍＬ）中溶液を、９５℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得た（１０．１ｇ、収率５３％）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
ＮａＯＥｔ（１．９８ｇ、２９．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中溶液に、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７．４ｇ、２９．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ヒドロキシアセトイミドアミド塩酸塩（３．５４ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を９０℃に１２時間加熱し、この時点で混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で分配し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（７．２４ｇ、収率９４％）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（６．２４ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＰｈ３（１２．３４ｇ、４７．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）中溶液に、ＣＢｒ４（１４．８２ｇ、４４．６９ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１４％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（３．６ｇ、収率４７％）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．５９ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（２４３．７３ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２．２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。混合物を０℃でＨ２Ｏ中に注ぎ入れ、沈殿物を濾取して、所望の生成物を茶褐色固体として得た（２．５ｇ、収率６６％）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（４．５５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量），５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２．７９ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（４．７４ｇ、４４．７６ｍｍｏｌ、５．０当量）のジオキサン（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０３ｇ、８９５．１１μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を１１０℃に３時間加熱し、この時点で混合物を室温に冷却し、０℃でＨ２Ｏ中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、固体ケーキを減圧乾固した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（３．１４ｇ、収率６８％）。
ステップ６：５−（４−アミノ−１−（（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（３．１４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＭｅＣＮ（７ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）に加えた。沈殿物を濾取して、所望の生成物を茶褐色固体として得た（４．２５ｇ、収率９２％、３ＴＦＡ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１８Ｎ１０Ｏの計算値：４１５．１８；実測値４１５．１。
モノマーＡＧ．５−（４−アミノ−１−（（２−（（２−アミノエチル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン。
Figure 2021523113
ステップ１：Ｎ−Ｂｏｃタウリンテトラブチルアンモニウム塩の合成
２−アミノエタンスルホン酸（１０．００ｍＬ、７９．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４０ｍＬ、１．０当量）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１８．３１ｇ、８３．９０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、この時点で混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水性相をＨ２Ｏ（４５０ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．３５ｇ、７９．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｎＢｕ４ＮＨＳＯ４（２７．１３ｇ、７９．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色油状物として得た（３４．２６ｇ、収率９１％）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（クロロスルホニル）エチル）カルバメートの合成
Ｎ−Ｂｏｃタウリンテトラブチルアンモニウム塩（４．７ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４２ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＭＦ（７７．３２μＬ、１．００ｍｍｏｌ、０．１当量）を、続いてトリホスゲンのＤＣＭ中溶液（０．５Ｍ、８．０４ｍＬ、０．４当量）を加えた。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（クロロスルホニル）エチル）カルバメート（２．４５ｇ、粗製物）のＤＣＭ中溶液を次のステップに直接使用した。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）エチル）カルバメートの合成
５−（４−アミノ−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（６．０４ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７．８８ｍＬ、５６．６３ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（クロロスルホニル）エチル）カルバメートのＤＣＭ中溶液（４２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、得られた溶液を逆相クロマトグラフィー（１５から４５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５．８ｇ、収率８３％、ＴＦＡ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３３Ｎ９Ｏ５Ｓの計算値：６２０．２４；実測値６２０．３。
ステップ４：５−（４−アミノ−１−（（２−（（２−アミノエチル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）エチル）カルバメート（５．８ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（４８ｍＬ）中溶液を、室温で０．５時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中に滴下添加した。混合物を５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物を黄色固体として得た（３．６ｇ、収率６２％、２．２ＴＦＡ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２５Ｎ９Ｏ３Ｓの計算値：５２０．１９；実測値５２０．１。
モノマーＡＨ．ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバメート。
Figure 2021523113
ステップ１：（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−５−イル）メチルメタンスルホネートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバメート（４．２ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４２ｍＬ）中溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（７．３３ｍＬ、５２．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてＭｓＣｌ（２．４１ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ、１．２当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（５．５ｇ、収率９８．７％）を無色固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバメートの合成
（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−５−イル）メチルメタンスルホネート（５．４７ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．７５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５５ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（５．９６ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を反応混合物中に注ぎ入れた。溶液をＥｔＯＡｃ（１０×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から３０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２ｇ、収率２８．９％）を黄色固体として得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバメート（２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（１．１３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮａ２ＣＯ３（６８８．３９ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７９．２１ｍｇ、４１４．７０μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、濾過し、固体ケーキＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に滴下添加した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。固体ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×８ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（１．０３ｇ、収率４８．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２４Ｎ１０Ｏ３の計算値：４８９．２１；実測値４８９．２。
ステップ４：５−（４−アミノ−１−｛［２−（アミノメチル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、濃ＨＣｌ（８５０μＬ、１０．２ｍｍｏｌ、５０当量）を加えた。反応液を１時間撹拌し、次いでアセトン（３ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧乾固して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率９２％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１６Ｎ１０Ｏの計算値：３８９．１６；実測値３８９．０。
モノマーＡＩ．５−（４−（ジメチルアミノ）−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−（ジメチルアミノ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．６ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３６ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（５２３．００ｍｇ、１３．０８ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０５当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物に０℃でｔｅｒｔ−ブチル６−（ブロモメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４．４７ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に加え、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取して、所望の生成物（６ｇ、収率７１．９％）を白色固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−（ジメチルアミノ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（９２２．８１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）のジオキサン（２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４１．６６ｍｇ、２９５．６６μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取した。シリカゲルクロマトグラフィー（５から１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１．２ｇ、収率７２．３％）を黄色固体として得た。
ステップ３：５−（４−（ジメチルアミノ）−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に加え、溶液をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中に滴下添加した。得られた固体をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．６７ｇ、収率９２．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８Ｏの計算値：４４１．２２；実測値４４１．２。
モノマーＡＪ．４−アミノ−５−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−７−カルボン酸。
Figure 2021523113
本モノマーは、７−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−オールから、カルボン酸へのベンジル位酸化、エチルエステルへの変換、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボロエートを用いるＯ−エチル化により製造できる。パラジウム媒介アリール化、続いてエステル加水分解、最後に加安分解により、本モノマーが得られる。
モノマーＡＫ．４−アミノ−５−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾ−５−イル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−８−カルボン酸。
Figure 2021523113
８−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−オールからの異性体の出発材料を使用する以外は、前記モノマーを製造するルートと同様のルートに従って、本モノマーを製造できる。カルボン酸へのベンジル位酸化、エチルエステルへの変換、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボロエートを用いるＯ−エチル化およびパラジウム媒介アリール化、続いてエステル加水分解、最後に加安分解により、本モノマーが得られる。
モノマーＡＬ．３−（２，４−ビス（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−４ａ，８ａ−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）安息香酸。
Figure 2021523113
ステップ１：（３Ｓ）−４−［７−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］３−メチル−モルホリンの合成
２，４，７−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（４．０ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液に、（３Ｓ）−３−メチルモルホリン（４．３１ｇ、４２．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＩＰＥＡ（５．５１ｇ、４２．６５ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ、２．５当量）を加えた。反応溶液を７０℃に４８時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却し、冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ入れて、固体を沈殿させた。固体を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏで濯ぎ、減圧乾固して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０から１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｓ）−４−［７−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］３−メチル−モルホリン（３．５ｇ、収率５６．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２の計算値：３６４．１５；実測値３６４．２
ステップ２：３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］安息香酸の合成
（３Ｓ）−４−［７−クロロ−２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−メチル−モルホリン（２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−ボロノ安息香酸（１．０９ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９１１．６５ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１７．６０ｍｇ、２７４．８５μｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。溶液を１０分間脱気し、Ｎ２で再度充填し、次いで反応混合物をＮ２下１００℃に５時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨＣｌ（２Ｎ）によりｐＨ３に酸性化し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで水性相を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５０％から１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］安息香酸塩酸塩（２．５ｇ、収率８９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４の計算値：４５０．２１；実測値４５０．２。
本モノマーを製造するための参考文献：Ｍｅｎｅａｒ、Ｋ．；Ｓｍｉｔｈ、Ｇ．Ｃ．Ｍ．；Ｍａｌａｇｕ、Ｋ．；Ｄｕｇｇａｎ、Ｈ．Ｍ．Ｅ．；Ｍａｒｔｉｎ、Ｎ．Ｍ．Ｂ．；Ｌｅｒｏｕｘ、Ｆ．Ｇ．Ｍ．２０１２年．Ｐｙｒｉｄｏ−，ｐｙｒａｚｏ− ａｎｄ ｐｙｒｉｍｉｄｏ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍＴＯＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ。ＵＳ８１０１６０２号。Ｋｕｄｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ、これは参照によってその全体を組み入れる。
モノマーＡＭ．（１ｒ，４ｒ）−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
Figure 2021523113
ＯＳＩ−０２７（ＣＡＳ番号＝９３６８９０−９８−１）としても知られている本モノマーは、商業的に入手可能な化合物である。本出願を作成した時点で、これはいくつかの販売業者から購入可能であった。
モノマーＡＮ．２−（４−（４−（８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
本モノマーの製造は、ＢＧＴ２２６とメチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレートとの反応、続いてエステル加水分解により行って、表題モノマーを得る。
モノマーＡＯ．４−アミノ−５−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−８−カルボン酸。
Figure 2021523113
本モノマーは、７−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−オールから、カルボン酸へのベンジル位酸化、エチルエステルへの変換、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボロエートを用いるＯ−エチル化により製造できる。パラジウム媒介アリール化、続いてエステル加水分解、最後に加安分解により、本モノマーが得られる。
プレリンカーおよびポストリンカーの製造
ビルディングブロックＡ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝カルバメート。
Figure 2021523113
ステップ１：５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジンの合成
２−クロロ−５−メチルピリミジン（９２ｇ、７１５．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（１０００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１７８．３１ｇ、１．００ｍｏｌ、１．４当量）および過酸化ベンゾイル（３．４７ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。混合物を７６℃で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物を濾過し、固体ケーキをＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（７０．８ｇ、粗製物収率４７．７％）を黄色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５Ｈ４ＢｒＣｌＮ２の計算値：２０６．９３；実測値２０６．９。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート（３６．８９ｇ、１６９．７９ｍｍｏｌ、０．７４当量）のＤＭＦ（７５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（６．８８ｇ、１７２．０９ｍｍｏｌ、６０重量％、０．７５当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、５−（ブロモメチル）−２−クロロ−ピリミジン（４７．６ｇ、２２９．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５．５時間撹拌した。次いで混合物をＨ２Ｏ（１６００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（７０ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）メチル］カルバメートの合成
１−ベンジルピペラジン（３０．４４ｇ、１２２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（５５０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（４２ｇ、１２２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（８４．４２ｇ、６１０．８１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を８０℃で６１時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（４５ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）メチル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２４ｇ、４９．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中溶液に、アルゴン下Ｐｄ／Ｃ（２４ｇ、４７．５６ｍｍｏｌ、１０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を３回減圧下で脱気してＨ２でパージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下５０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２５．５ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
ビルディングブロックＢ．２−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：エチル２−（４−（５−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（２．３７ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（５ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．２７ｇ、３８．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、懸濁液を濾過した。濾液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾固して、生成物（６．１ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
ステップ２：２−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
エチル２−（４−（５−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５４ｇ、３６．７９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を濃縮してＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去し、次いで混合物をＨ２Ｏ（５５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化（ｐＨ＝３）した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（３６ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、生成物（２．７ｇ、６９．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２５Ｎ７Ｏ４の計算値：４１６．２１；実測値４１６．１。
ビルディングブロックＣ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１５ｇ、５５．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中溶液に、１−ベンジルピペラジン（１１．７６ｇ、６６．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（４６．１２ｇ、３３３．６７ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。混合物を８０℃で２７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（２０．２ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ２の計算値：４１０．２６；実測値４１０．１。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、アルゴン下Ｐｄ／Ｃ（８ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ、１０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を３回脱気してＨ２でパージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下５０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を石油エーテル（６０ｍＬ）で洗浄して、生成物（９．２５ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の計算値：３２０．２１；実測値３２０．２。
ビルディングブロックＤ．２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（４．０９ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（８０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（７ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（９．１５ｍＬ、６５．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を９０℃で６４時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で、続いて石油エーテル（６０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、生成物（１０．１ｇ、収率９２％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ３１Ｎ７Ｏ４の計算値：４７０．２５；実測値４７０．４。
ステップ２：２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（６．０ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０７ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を３５℃で１５時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去した。次いで混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨを３に調節した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で、続いて石油エーテル（８０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、生成物（３．８ｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ４の計算値：４４２．２２；実測値４４２．３。
ビルディングブロックＥ．ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート。
Figure 2021523113
ステップ１：（２−クロロピリミジン−５−イル）メタンアミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（２８ｇ、８１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中溶液に、ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（２６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体ケーキを減圧乾固して、生成物（１４．３ｇ、収率９６．６％）を白色固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）カルバメートの合成
（２−クロロピリミジン−５−イル）メタンアミン（１３ｇ、７２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０．４１ｍＬ、１４４．４２ｍｍｏｌ、１．８当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１６．５９ｍＬ、７２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次いで混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に加え、次いで水性層を分離し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１２ｇ、収率６８．２％）を白色固体として得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（１１ｇ、４５．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｅＩ（１４．０５ｍＬ、２２５．７０ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（１．９９ｇ、４９．６５ｍｍｏｌ、６０重量％、１．１当量）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで反応液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（９ｇ、収率７７．４％）を白色固体として得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）カルバメート（９ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中溶液に、１−ベンジルピペラジン（８．７０ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４．１３ｇ、１７４．６１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１２ｇ、収率８６．４％）を黄色油状物として得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）カルバメート（１２ｇ、３０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２でパージし、次いで混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、半純粋な材料（９ｇ）を黄色油状物として得た。石油エーテルを残留物に加え、固体が現れるまで溶液を−６０℃で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物（４．０７ｇ、収率５５．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の計算値：３０８．２１；実測値３０８．１。
ビルディングブロックＦ．２−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：エチル２−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（４．３ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（２．８７ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．８７ｇ、２７．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（４．７ｇ、収率７１．３％）を白色固体として得た。
ステップ２：２−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
エチル２−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（６ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１０ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去し、次いで１Ｎ ＨＣｌを加えることにより中和した。得られた沈殿物を濾取して、生成物（５．１１ｇ、収率９０．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２７Ｎ７Ｏ４の計算値：４３０．２２；実測値４３０．２。
ビルディングブロックＧ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（２−（４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（１８．３３ｇ、５３．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）および（４−ベンジルピペラジン−２−イル）メタノール（１０ｇ、４８．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．４０ｇ、９６．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物（７．３ｇ、収率２９．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３９Ｎ５Ｏ５の計算値：５１４．３１；実測値５１４．５
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（２−（４−ベンジル−２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（２−（４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２．３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（６０９．６９ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１．７３ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０／１から３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（４ｇ、収率５９．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５７Ｎ５Ｏ５Ｓｉの計算値：７５２．４２；実測値７５２．４。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（２−（４−ベンジル−２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（３．３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１ｇ、１０重量％）を加えた。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下５０℃に３０時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０／１から３／１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製して、生成物（１．４４ｇ、収率４５．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ５１Ｎ５Ｏ５Ｓｉの計算値：６６２．３８；実測値６６２．３。
ビルディングブロックＨ．２−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（２−（４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２でパージし、次いでＨ２（５０ｐｓｉ）下３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、生成物（１．６ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ３３Ｎ５Ｏ５の計算値：４２４．２６；実測値４２４．３。
ステップ２：エチル２−（４−（５−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（１．４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２８ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ、５．０当量）およびエチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（６１６．８４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。溶液を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０／１から３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１．６ｇ、収率６６．７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３９Ｎ７Ｏ７の計算値：５７４．３０；実測値５７４．４。
ステップ３：２−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
エチル２−（４−（５−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５１２．０７ｍｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、５．０当量）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去した。水性相を０．１Ｍ ＨＣｌでｐＨを３に調節し、得られた懸濁液を濾過した。固体ケーキを減圧乾固して、生成物（６１３．１４ｍｇ、収率５５．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２７Ｎ７Ｏ５の計算値：４４６．２２；実測値４４６．２。
ビルディングブロックＩ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（｛２−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝メチル）カルバメート。
Figure 2021523113
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（（２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（２４．２４ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン（２５ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（２９．２４ｇ、２１１．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（４６．５ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（｛２−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝メチル）カルバメートの合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（（２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（１２ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２３．９３ｍＬ、１．３当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（５ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。
ビルディングブロックＪ．２−｛４−［５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：（Ｒ）−エチル２−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（３１．５ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）中溶液に、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（８．４４ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１８．７５ｇ、１３５．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過して、無機塩類を除去した。次いで濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（３３．５ｇ、収率８９％）を得た。
ステップ２：（Ｒ）−エチル２−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−エチル２−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（３６．５ｇ、４４．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、５９．３３ｍＬ、１．３２当量）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、この時点で反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１７ｇ、収率６４％）を黄色油状物として得た。
ステップ３：（Ｒ）−２−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
（Ｒ）−エチル２−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１７ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．９７ｇ、１１８．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。次いで混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０１ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、０．８１当量）を加え、反応混合物を５５℃でさらに９時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ＝５）し、濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（９．２ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２７Ｎ７Ｏ５の計算値：４４６．２２；実測値４４６．１。
ビルディングブロックＫ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（｛２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝メチル）カルバメート。
Figure 2021523113
［（２Ｓ）−ピペラジン−２−イル］メタノールを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＬ．２−［（２Ｓ）−４−［５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン−２−イル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＫからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＭ．ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート。
Figure 2021523113
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−メチル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン（２５ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９．２４ｇ、２１１．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１７．１２ｇ、６３．４６ｍｍｏｌ、０．９当量）を加えた。混合物を８０℃で１７時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（３１ｇ、収率７３．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４５Ｎ５Ｏ３Ｓｉの計算値：５８８．３４；実測値５８８．２。
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１２ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中混合物に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、２４．５０ｍＬ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（６ｇ、収率８４．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：３５０．２２；実測値３５０．２。
ビルディングブロックＮ．２−［（２Ｒ）−４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＭからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＯ．ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート。
Figure 2021523113
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートおよび［（２Ｓ）−ピペラジン−２−イル］メタノールを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＰ．２−［（２Ｓ）−４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＯからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＱ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（｛２−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝メチル）カルバメート。
Figure 2021523113
ステップ１：（Ｒ）−ジベンジル２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
ＣＤＩ（１２．２１ｇ、７５．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、０℃で（Ｒ）−１，４−ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（２５ｇ、６２．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、この時点でジメチルアミン（８．５１ｍＬ、９２．８７ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に加え、水性層を分離し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（２３．５ｇ、収率８８．０％）を黄色油状物として得た。
ステップ２：（Ｓ）−ジベンジル２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
（Ｒ）−ジベンジル２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（２８ｇ、６５．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、１３．１６ｍＬ、２．０当量）を加えた。次いで反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。さらに１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１８ｇ、収率６６．５％）を黄色油状物として得た。
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペラジン−２−イル）メタンアミンの合成
（Ｓ）−ジベンジル２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１８ｇ、４３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を３回減圧下で脱気してＨ２でパージした。懸濁液をＨ２（３０ｐｓｉ）下３０℃で５時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（６ｇ、収率９５．８％）を黄色固体として得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−（（３Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメートの合成
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペラジン−２−イル）メタンアミン（２．８ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（６．７２ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（５．４０ｇ、３９．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（５．３ｇ、収率５７．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ３８Ｎ６Ｏ４の計算値：４５１．３１；実測値４５１．２。
ビルディングブロックＲ．２−［（２Ｓ）−４−［５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン−２−イル］−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：（Ｓ）−エチル２−（４−（５−（（（ビ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（３．２６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．０２ｍＬ、２１．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびエチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（１．４７ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、所望の生成物（４．３５ｇ、粗製物）をＤＭＦ中溶液（３０ｍＬ）として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ４４Ｎ８Ｏ６の計算値：６０１．３５；実測値６０１．５。
ステップ２：（Ｓ）−２−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−ピリミジン−２−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
（Ｓ）−エチル２−（４−（５−（（（ビ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−ピリミジン−２−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（４．３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。次いで溶液に５０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３ｇ、７１．５０ｍｍｏｌ、９．９当量）を加えた。反応液を５０℃で３６時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２から３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物（１．１５ｇ、収率３４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ３２Ｎ８Ｏ４の計算値：４７３．２６；実測値４７３．３。
ビルディングブロックＳ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（｛２−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝メチル）カルバメート。
Figure 2021523113
ジメチル（｛［（２Ｓ）−ピペラジン−２−イル］メチル｝）アミンを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＴ．２−［（２Ｒ）−４−［５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン−２−イル］−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＳからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＵ．ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン−１−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート。
Figure 2021523113
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（４．８０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、１．４当量）のＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．４２ｇ、７５．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）および（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペラジン−２−イル）メタンアミン（３．６ｇ、２５．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で８時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８から６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（６．５ｇ、収率６３．５％）を黄色油状物として得た。
ビルディングブロックＶ．２−［（２Ｓ）−４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（３８２．４４ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ、６０重量％、１．２当量）を加えた。懸濁液を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（１．４９ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３６０ｍＬ）中に注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（６％から３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１．８ｇ、収率３９．６％）を茶褐色油状物として得た。
ステップ２：（Ｓ）−２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１．１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７５．３０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で０℃にて１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨを７に調節した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾固して、所望の生成物（６８０ｍｇ、収率６５．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の計算値：４９９．２８；実測値４９９．２。
ビルディングブロックＷ．ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン−１−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート。
Figure 2021523113
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートおよびジメチル（｛［（２Ｓ）−ピペラジン−２−イル］メチル｝）アミンを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＸ．２−［（２Ｒ）−４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＷからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＹ．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−２−カルボキシレート。
Figure 2021523113
ステップ１：（Ｒ）−１，４−ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸の合成
（Ｒ）−ピペラジン−２−カルボン酸（７０ｇ、３４４．７１ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）のジオキサン（１１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７００ｍＬ）中溶液に、溶液がｐＨ＝１１になるまで５０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。ベンジルクロロホルメート（１５６．８２ｍＬ、１．１０ｍｏｌ、３．２当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで溶液にＨ２Ｏ（１２００ｍＬ）を加え、水性層をＭＴＢＥ（３×８００ｍＬ）で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌ（１２Ｎ）でｐＨ＝２に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１３７ｇ、収率９９．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ６の計算値：３９９．１６；実測値３９９．２。
ステップ２：（Ｒ）−１，４−ジベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレートの合成
（Ｒ）−１，４−ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（５０ｇ、１２５．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（５００ｍＬ）中溶液に、８０℃で１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５７．１７ｍＬ、２３８．４５ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。溶液を８０℃で２時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（３５ｇ、収率６１．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ６の計算値：４７７．２０；実測値４７７．１。
ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−１，４−ジベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（３５ｇ、７７．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を３回減圧下で脱気してＨ２でパージした。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下３０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトに通して濾過し、残留物をＭｅＯＨ（５×２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１４ｇ、収率７９．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の計算値：１８７．１５；実測値１８７．１。
ステップ４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−ピペラジン−２−カルボキシレート（１２ｇ、６４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７．８１ｇ、１２８．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１７．３８ｇ、６４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、残留物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１９ｇ、収率６９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の計算値：４２０．２６；実測値４２０．２。
ビルディングブロックＺ．４−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−アミノ−５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１２ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．９１ｇ、５７．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびエチル４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（６．９２ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、この時点で反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１６ｇ、収率９１．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ４０Ｎ８Ｏ６の計算値：５８５．３２；実測値５８５．１。
ステップ２：（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−アミノ−５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（７ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）中溶液をそれぞれ含む、並列して操作した２つの個別のバッチに、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．０１ｇ、４７．８９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌し、この時点で２つの反応混合物を合わせ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に調節した。混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去し、濾過し、残留物を減圧下で乾燥した。残留物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中で１０分間撹拌し、濾過し、残留物を減圧乾固して、所望の生成物（８．０２ｇ、収率５５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３６Ｎ８Ｏ６の計算値：５５７．２９；実測値５５７．３。
ビルディングブロックＡＡ．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−２−カルボキシレート。
Figure 2021523113
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−ピペラジン−２−カルボキシレートを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＡＢ．４−アミノ−２−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
エチル４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレートを使用することにより、ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法によって、ビルディングブロックＡＡからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＡＣ．４−アミノ−２−（４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−アミノ−５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８．３ｇ、２５．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（５．２４ｇ、２５．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．１８ｇ、５１．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応液を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応液を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（６×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、次いで濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（８．７ｇ、収率６５．９％）を薄黄色固体として得た。
ステップ２：４−アミノ−２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−アミノ−５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８．７ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５１ｇ、３５．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を５５℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨおよびＴＨＦを除去し、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ＝６に調節した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾固して、所望の生成物（７．３ｇ、収率８９．１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２８Ｎ８Ｏ４の計算値：４５７．２３；実測値４５７．２。
ビルディングブロックＡＤ．４−アミノ−２−｛４−［５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：エチル４−アミノ−２−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（８．３ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、エチル４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（４．０４ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ、０．９５当量）およびＫ２ＣＯ３（８．７５ｇ、６３．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで反応液を室温に冷却し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（８．３５ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。
ステップ２：４−アミノ−２−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
エチル４−アミノ−２−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（８．３ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（７０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．４９ｇ、５９．４３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去した。混合物をＨ２Ｏ（５５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ＝６に調節した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（５．５ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ８Ｏ４の計算値：４３１．２２；実測値４３１．４。
ビルディングブロックＡＥ．４−アミノ−２−［（２Ｒ）−４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−アミノ−５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１７．２ｇ、２９．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．１３ｇ、８７．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびエチル４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（６．３７ｇ、３１．６０ｍｍｏｌ、１．０８当量）を加えた。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（２０．３ｇ、収率９０．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ５２Ｎ８Ｏ５Ｓｉの計算値：７５３．３９；実測値７５３．４。
ステップ２：（Ｒ）−４−アミノ−２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−アミノ−５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２０．３ｇ、２６．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、５０．７５ｍＬ、１．９当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１２ｇ、収率８５．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３４Ｎ８Ｏ５の計算値：５１５．２８；実測値５１５．４。
ステップ３：（Ｒ）−４−アミノ−２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
（Ｒ）−４−アミノ−２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（１２ｇ、２３．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．８７ｇ、１３９．９２ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。混合物を５０℃で２２時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去した。水性相を１Ｎ ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物を濾過した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。濾液をＤＣＭ（８×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を最初の濾過ケーキと合わせ、固体をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（９．７６ｇ、収率８５．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ３０Ｎ８Ｏ５の計算値：４８７．２４；実測値４８７．２。
ビルディングブロックＡＦ．４−アミノ−２−［（２Ｓ）−４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2021523113
エチル４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレートを使用することにより、ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法によって、ビルディングブロックＯからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＡＧ．２−（（２−（４−（５−（（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）酢酸。
Figure 2021523113
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（４．８８ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中溶液に、４−メチルモルホリン−２，６−ジオン（１．６ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で摩砕し、濾過して、生成物（５．６５ｇ、収率８７．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３９Ｎ６Ｏ７の計算値：５２３．２８；実測値５２３．３。
ビルディングブロックＡＨ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−（４−（３−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート。
Figure 2021523113
ステップ１：ベンジル４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモエトキシ）プロパノエート（３５ｇ、１３８．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（３１．１４ｍＬ、１３８．２７ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（４２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５７．３３ｇ、４１４．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応液を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５／１から０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（４６ｇ、収率８４．８％）を黄色油状物として得た。
ステップ２：３−（２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）プロパン酸の合成
ベンジル４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１ｇ、５３．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１６０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から４／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２０．４ｇ、収率８４．７％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５の計算値：３３７．１８；実測値３３７．１。
ステップ３：ベンジル４−（２−（３−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
３−（２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）プロパン酸（２０．２ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２５．５８ｇ、６７．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１７．３９ｇ、１３４．５５ｍｍｏｌ、２３．４４ｍＬ、３．０当量）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（１４．１２ｇ、３５．８８ｍｍｏｌ、０．８当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチした。水性相をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃから１０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２９ｇ、収率９０．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ５３Ｎ７Ｏ８の計算値：７１２．４１；実測値７１２．４。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−（４−（３−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメートの合成
４−（２−（３−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２でパージし、次いでＨ２（３０ｐｓｉ）下３０℃で３時間撹拌した。次いで懸濁液を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１５×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、生成物（１２ｇ、収率８９．９％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ４７Ｎ７Ｏ６の計算値：５７８．３７；実測値５７８．５。
ビルディングブロックＡＩ．エチル２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート。
Figure 2021523113
ステップ１：エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１１．９４ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）およびエチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（１０ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．４１ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物（１５．７６ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
ステップ２：エチル２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１５．７ｇ、４６．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で９時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧乾固して、生成物（１２．５５ｇ、収率９６％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２の計算値：２３７．１４；実測値２３７．３。
ビルディングブロックＡＪ．２−（４−（２−（３−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：エチル２−（４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
エチル２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−カルボキシレート（１７．９２ｇ、７５．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモエトキシ）プロパノエート（１６ｇ、６３．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７．４７ｇ、１２６．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応液を８０℃で１２時間撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル（２００ｍＬ）中で懸濁させ、０℃で２０分間撹拌し、次いで濾過した。固体を減圧乾固して、生成物（１９．４ｇ、収率７５．１％）を黄色固体として得た。
ステップ２：３−（２−（４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）プロパン酸の合成
エチル２−（４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１９．４ｇ、４７．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（２００ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０／１から１／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（１８ｇ、収率８１．３％）を黄色油状物として得た。
ステップ３：エチル２−（４−（２−（３−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
３−（２−（４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）プロパン酸（１３ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１５．９０ｇ、４１．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１９．４２ｍＬ、１１１．４９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。次いで反応液を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）メチル］カルバメート（１０．９７ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１から９／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（１７ｇ、収率７９％）を黄色油状物として得た。
ステップ４：２−（４−（２−（３−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
エチル２−（４−（２−（３−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１１ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２７ｇ、３０．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次いで混合物を３５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、水性相をＨＣｌ（１Ｎ）を加えることによりｐＨ＝７に調節した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２０／１から３／１のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、生成物（６．１ｇ、収率６７．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４９Ｎ９Ｏ８の計算値：７００．３８；実測値７００．４。
ビルディングブロックＡＫ．２−（４−（２−（３−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
エチル２−（４−（２−（３−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（５．４ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９３３．９２ｍｇ、２２．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次いで混合物を３０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、水性相をＨＣｌ（１Ｎ）を加えることによりｐＨ＝７に調節した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２０／１から３／１のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、生成物（１．０１ｇ、収率２２．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ４１Ｎ９Ｏ６の計算値：６００．３３；実測値６００．２。
ビルディングブロックＡＬ．４−｛４−［２−（３−｛４−［５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−３−オキソプロポキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン酸。
Figure 2021523113
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−（４−（３−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、無水コハク酸（１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（２．０当量）を加える。ＬＣＭＳ分析により決定される通りに出発材料が消費されるまで、反応液を室温で撹拌する。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
ビルディングブロックＡＭ．２−（４−（４−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：エチル２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
エチル２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート塩酸塩（１０ｇ、３６．６７ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノエート（８．１８ｇ、３６．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５．３１ｍＬ、１１０．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を１３０℃で１４時間撹拌した。次いで混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５／１から１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（９．５ｇ、収率６８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ３０Ｎ４Ｏ４の計算値：３７９．２４；実測値３７９．２、３８０．２。
ステップ２：４−（４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン酸塩酸塩の合成
エチル２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（９．５ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで溶液を減圧下で濃縮して、生成物（９．６ｇ、収率９６．８％、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の計算値：３２３．１７；実測値３２３．２。
ステップ３：エチル２−（４−（４−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
４−（４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン酸塩酸塩（５ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（６．１０ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．１１ｍＬ、４６．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（７．０８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで溶液をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０／１から１５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（６．３ｇ、収率５８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ５１Ｎ９Ｏ７の計算値：６９８．４０；実測値６９８．６。
ステップ４：２−（４−（４−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
エチル２−（４−（４−（４−（５−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（４．５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）およびＴＨＦ（２８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４１．１７ｍｇ、１２．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＨ２Ｏ（７ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を３０℃で８時間撹拌し、次いで追加のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４１ｍｇ、１２．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。３０℃でさらに８時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３に調節した。懸濁液を濾過し、固体を減圧乾固して、生成物（３．２ｇ、収率７９．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３９Ｎ９Ｏ５の計算値：５７０．３２；実測値５７０．３。
ビルディングブロックＡＮ．２−（４−（２−（２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：ベンジル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（４１．０９ｇ、１６０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６６．３６ｇ、４８０．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）および２−ブロモエタノール（２０ｇ、１６０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５から２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（２０ｇ、収率４７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の計算値：２６５．１６；実測値２６４．９。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１９８．７２ｇ、１．０７ｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１５００ｍＬ）中溶液に、２−ブロモエタノール（２４０ｇ、１．９２ｍｏｌ、１．８当量）およびＫ２ＣＯ３（２２１．１９ｇ、１．６０ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１４６ｇ、収率５９％）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４５ｇ、１９５．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（９７．３８ｇ、３７１．２５ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＣＢｒ４（１１６．６４ｇ、３５１．７１ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。２つの個別のバッチを合わせ、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（３１ｇ、収率２７％）。
ステップ４：ベンジル４−（２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ベンジル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８ｇ、６８．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＨ２（２６．５７ｇ、６８０．９９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、８５．２７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を９０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）中に０℃で注ぎ入れた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）および飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を薄黄色油状物として得た（２０ｇ、収率６２％）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ベンジル４−（２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、４１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を３回減圧下で脱気してＨ２でパージした。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下３５℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（１０．８ｇ、収率７５％）。
ステップ６：エチル２−（４−（２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０．８ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．０８ｇ、９４．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびエチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（５．８８ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、この時点で反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１３．６ｇ、収率８５％）。
ステップ７：２−（４−（２−（２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド−［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
エチル２−（４−（２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１３．６ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ中溶液（４Ｍ、１５０ｍＬ、２１．７当量）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物を白色固体として得（１３．８ｇ、４ＨＣｌ）、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ３２Ｎ６Ｏ３の計算値：３９３．２６；実測値３９３．３。
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（２−（４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
２−（４−（２−（２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（１０．２ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量、４ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．５０ｍＬ、９４．７４ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（５．１１ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）に加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５．４ｇ、収率４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ４７Ｎ９Ｏ５の計算値：６２６．３８；実測値６２６．３。
ステップ９：２−（４−（２−（２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（２−（４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（５．４ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０９ｇ、２５．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を３５℃で１２時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去した。水性相を０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（４．７２ｇ、収率９２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ４３Ｎ９Ｏ５の計算値：５９８．３５；実測値５９８．３。
ビルディングブロックＡＯ．１’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボン酸。
Figure 2021523113
本出願時点において、このビルディングブロックは商業的に入手可能であった（ＣＡＳ番号２０１８１０−５９−５）。
ビルディングブロックＡＰ．２−（（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩。
Figure 2021523113
ステップ１：２−クロロ−５−（ジブロモメチル）ピリミジンの合成
２−クロロ−５−メチルピリミジン（１００ｇ、７７７．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４（１２００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（３０４．５８ｇ、１．７１ｍｏｌ、２．２当量）およびＡＩＢＮ（５１．０９ｇ、３１１．１４ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。溶液をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を茶褐色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。
ステップ２：５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジンの合成
２−クロロ−５−（ジブロモメチル）ピリミジン（２２９ｇ、７９９．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１１．４４ｍＬ、６３９．７７ｍｍｏｌ、０．８当量）および１−エトキシホスホノイルオキシエタン（８２．５７ｍＬ、６３９．７７ｍｍｏｌ、０．８当量）を加えた。混合物を室温で１９時間撹拌した。次いで混合物をＨ２Ｏ（１２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を茶褐色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。
ステップ３：２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
イソインドリン−１，３−ジオン（１５ｇ、１０１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１２６ｍＬ）中混合物に、０℃でＮａＨ（４．８９ｇ、１２２．３４ｍｍｏｌ、６０重量％、１．２当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで５−（ブロモメチル）−２−クロロ−ピリミジン（３０．２１ｇ、１０１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２４ｍＬ）中溶液を室温で上記混合物に滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、固体を減圧乾固して、粗生成物（２７．４ｇ、収率９８．２％）を灰色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：２７４．０４；実測値２７４．０。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２７ｇ、９８．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２０．２１ｇ、１０８．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２７０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４．０９ｇ、２４６．６４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで反応液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、固体を減圧乾固して、粗生成物（３５．５８ｇ、収率８５．２％）を白色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
ステップ５：２−（（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾固して、生成物（４２．５３ｇ、収率９２．５％）を白色固体として得た。
ビルディングブロックＡＱ．２−［（２−｛４−［２−（３−｛４−［５−（｛ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−３−オキソプロポキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）（メチル）アミノ］酢酸。
Figure 2021523113
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛［２−（４−｛３−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］プロパノイル｝ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝カルバメート（３００ｍｇ、５１９μｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（８ｍＬ）中溶液に、０℃で４−メチルモルホリン−２，６−ジオン（８０．３ｍｇ、６２２μｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、固体をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物（２３．０ｍｇ、収率６．２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ５４Ｎ８Ｏ９の計算値：７０７．４１；実測値７０７．４。
ビルディングブロックＡＲ．２−（４−（２−（３−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（２−（４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
３−（２−（４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）プロパン酸（６ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６．３６ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１１．２０ｍＬ、６４．３２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。０．５時間後、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（４．１１ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３時間撹拌し、この時点でこれを濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物を白色固体として得た（７．５ｇ、収率８９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４７Ｎ９Ｏ６の計算値：６５４．３７；実測値６５４．４。
ステップ２：２−（４−（２−（３−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（２−（４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（７．２ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３６ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．８５ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、この時点で混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去した。水性相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、次いで減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（３．８５ｇ、収率５４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４３Ｎ９Ｏ６：６２６．３４の計算値；実測値６２６．３。
ビルディングブロックＡＳ．２−（４−（２−（２−（３−（４−（５−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：３−（２−（２−（４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸の合成
エチル２−（４−（２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１２．２９ｍＬ、１６６．００ｍｍｏｌ、１８．８当量）中溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を茶褐色油状物として得た（４．３５ｇ、収率９５％、ＴＦＡ塩）。
ステップ２：エチル２−（４−（２−（２−（３−（４−（５−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
３−（２−（２−（４−（５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（３．８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４．２５ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（６．４８ｍＬ、３７．２２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（２．９３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を茶褐色油状物として得た（４．１４ｇ、収率７０％）。
ステップ３：２−（４−（２−（２−（３−（４−（５−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
エチル２−（４−（２−（２−（３−（４−（５−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０４．４４ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０から４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（５００ｍｇ、収率４３％）。
ビルディングブロックＡＴ．２−｛４−［２−（２−｛４−［５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：エチル２−（４−（２−（２−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
エチル２−（４−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート塩酸塩（７．３ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ、１．０当量、４ＨＣｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．１７ｍＬ、８１．３６ｍｍｏｌ、６．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル］カルバメート（５．５９ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４×８０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（７．７ｇ、収率８１．１％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３４Ｈ５３Ｎ９Ｏ７の計算値：７２２．４０；実測値７２２．４。
ステップ２：２−（４−（２−（２−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
エチル２−（４−（２−（２−（４−（５−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（７．７ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．３１ｇ、５５．０１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を５０℃で２６時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去した。水性相を０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４．６７ｇ、収率７４．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｈ］Ｃ２７Ｈ４１Ｎ９Ｏ５の計算値：５７０．３１；実測値５７０．３。
ビルディングブロックＡＵ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート。
Figure 2021523113
ステップ１：（Ｒ）−１，４−ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸の合成
（２Ｒ）−ピペラジン−２−カルボン酸（７０ｇ、３４４．７１ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）のＨ２Ｏ（７００ｍＬ）およびジオキサン（１１２０ｍＬ）中溶液を含む２つの別個のバッチに、ｐＨ＝１１になるまで５０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。ベンジルクロロホルメート（１５６．８２ｍＬ、１．１０ｍｏｌ、３．２当量）を加え、反応液を室温で１２時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、Ｈ２Ｏ（１２００ｍＬ）を加えた。水性層をＭＴＢＥ（３×１０００ｍＬ）で抽出し、濃ＨＣｌでｐＨ＝２に調節し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（２８０ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ６の計算値：３９９．１６；実測値３９９．０。
ステップ２：（Ｒ）−１，４−ジベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレートの合成
（Ｒ）−１，４−ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（７０ｇ、１７５．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（７００ｍＬ）中溶液に、８０℃で１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（８０．０４ｍＬ、３３３．８３ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。反応液を８０℃で２時間撹拌し、この時点でこれを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５０ｇ、収率５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ６の計算値：４７７．２０；実測値４７６．９。
ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−１，４−ジベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（５０ｇ、１１０．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を３回減圧下で脱気してＨ２でパージした。懸濁液をＨ２（３０ｐｓｉ）下３０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、残留物をＭｅＯＨ（５×２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色油状物として得た（１７ｇ、収率８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の計算値：１８７．１５；実測値１８７．１。
ステップ４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボキシレート（８ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（５．２０ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（６．４３ｇ、４６．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１２時間加熱し、この時点でこれを室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（９．２ｇ、収率７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３９Ｎ５Ｏ６の計算値：４９４．３０；実測値４９４．１。
ビルディングブロックＡＶ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート。
Figure 2021523113
（２Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸を使用することにより、ビルディングブロックＡＵにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＡＷ．（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：（Ｒ）−エチル２−（４−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート（５．３ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６．４８ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（７．９２ｍＬ、４５．４５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−（５−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート（５．６１ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を１時間撹拌し、この時点で飽和ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）を加えた。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から９％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（８．４ｇ、収率８５％）。
ステップ２：（Ｒ）−２−（４−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
（Ｒ）−エチル２−（４−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（３．４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液を含む２つの別個のバッチに、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４４．６１ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで２つの反応混合物を合わせ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に調節した。溶液を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去した。次いで溶液を濾過し、得られた固体を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（４ｇ、収率５９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ５７Ｎ９Ｏ１０の計算値：８００．４３；実測値８００．３。
ビルディングブロックＡＸ．（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ビルディングブロックＡＷにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＡＶからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＡＹ．１’−（２−（３−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：１’−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル［１，４’−ビピペリジン］−１’，４−ジカルボキシレートの合成
エチルピペリジン−４−カルボキシレート（３０ｇ、１５０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２３．６７ｇ、１５０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（６．００ｍＬ、１０４．９５ｍｍｏｌ、０．７当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３．８２ｇ、３０１．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。水性相をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８から１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（３０ｇ、収率５９％）。
ステップ２：エチル［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキシレートの合成
ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中溶液（２００ｍＬ）に、１’−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル［１，４’−ビピペリジン］−１’，４−ジカルボキシレート（２０ｇ、５８．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を白色固体として得た（１５ｇ、ＨＣｌ塩）。
ステップ３：エチル１’−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）エチル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモエトキシ）プロパノエート（６．４６ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．５９ｇ、７６．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびエチル［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキシレート（８ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、この時点で反応液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（６．６ｇ、収率６３％）。
ステップ４：３−（２−（４−（エトキシカルボニル）−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）エトキシ）プロパン酸の合成
ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中溶液（７０ｍＬ）に、エチル１’−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）エチル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキシレート（６．６ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、この時点で反応液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（６．５ｇ、収率９５％、２ＨＣｌ）。
ステップ５：エチル１’−（２−（３−（４−（５−（（（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）カルバメート（２．４９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．７４ｍＬ、５５．８９ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＨＡＴＵ（５．３１ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３−（２−（４−（エトキシカルボニル）−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）エトキシ）プロパン酸（４ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を茶褐色油状物として得た（１．６ｇ、収率２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ６１Ｎ７Ｏ８の計算値：７３２．４７；実測値７３２．６。
ステップ６：１’−（２−（３−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボン酸の合成
エチル１’−（２−（３−（４−（５−（（（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−カルボキシレート（１．４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２１．０７ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５から３８％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（３２５ｍｇ、収率２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４９Ｎ７Ｏ６の計算値：６０４．３８；実測値６０４．３。
ビルディングブロックＡＺ．１−（４−｛２−［２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−酸。
Figure 2021523113
ステップ１：ベンジル（２−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
ベンジル（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１０ｇ、３５．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、０℃でＰＰｈ３（１３．７９ｇ、５２．５９ｍｍｏｌ、１．４９当量）およびＣＢｒ４（１７．４４ｇ、５２．５９ｍｍｏｌ、１．４９当量）を加えた。次いで混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１０．８ｇ、収率８８．４％）を黄色油状物として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−１−フェニル−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ベンジル（２−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１０．８ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．８１ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．３１ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１３．１ｇ、収率９３．０％）を黄色油状物として得た。
ステップ３：ベンジル（２−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−１−フェニル−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．６４ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、４Ｍ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（５．２３ｇ、粗製物、ＨＣｌ塩）を黄色油状物として得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（３−オキソ−１−フェニル−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエートの合成
ベンジル（２−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１３．３ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−ブロモ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエートのＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１．６６ｇ、１５６．７１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％から１７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（５．４ｇ、収率２６．３％）を黄色油状物として得た。
ステップ５：１−（４−（３−オキソ−１−フェニル−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−酸の合成
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（３−オキソ−１−フェニル−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエート（２．４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（３．０３ｇ、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。
ビルディングブロックＢＡ．（Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（６ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（３．９５ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中溶液をそれぞれ含む、並列して操作した２つの個別のバッチに、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（３．２０ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、濾過し、残留物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１５ｇ、収率９１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３９Ｎ７Ｏ６の計算値：５７０．３１；実測値５７０．１。
ステップ２：（Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１５ｇ、２６．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．２１ｇ、５２．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。次いで反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。得られた懸濁液を濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（１０．８７ｇ、収率７５．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３５Ｎ７Ｏ６の計算値：５４２．２７；実測値５４２．１。
ビルディングブロックＢＢ．（Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ビルディングブロックＢＡにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＡＡからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＢＣ．２−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−［５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ビルディングブロックＢＡにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＡＵからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＢＤ．２−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−［５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸。
Figure 2021523113
ビルディングブロックＢＡにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＡＶからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＢＥ．１５−（６−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オン。
Figure 2021523113
ステップ１：（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−オキソ−１−フェニル−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの合成
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．８５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．９７ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびベンジル（２−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（４．９８ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（６．２ｇ、収率９３．０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ６の計算値：４６４．２７；実測値４６４．２。
ステップ２：ベンジル（２−（２−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−オキソ−１−フェニル−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（６．２ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０．７ｍＬ、２７９．１２ｍｍｏｌ、２０．９当量）を加えた。反応液を２時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下４５℃で濃縮して、所望の粗生成物（１０．５ｇ、４ＴＦＡ）を薄茶褐色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ４の計算値：３６４．２２；実測値３６４．２。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−オキソ−１−フェニル−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエートの合成
ベンジル（２−（２−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量、４ＴＦＡ）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．０６ｇ、３６．６１ｍｍｏｌ、６．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル１−ブロモ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエート（２．３５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（５．２ｇ、収率９２．８％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ５７Ｎ３Ｏ１０の計算値：６６８．４；実測値６６８．４。
ステップ４：１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−オキソ−１−フェニル−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−酸の合成
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−オキソ−１−フェニル−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエート（５．２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（４７．３ｍＬ、６３８．２７ｍｍｏｌ、１１２．７５当量）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を減圧下４５℃で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２から３５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、所望の生成物（１．８８ｇ、収率５４．３％）を薄茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４９Ｎ３Ｏ１０の計算値：６１２．３４；実測値６１２．３。
ビルディングブロックＢＦ．２１−（６−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−オン。
Figure 2021523113
ステップ１：ベンジル４−（２３，２３−ジメチル−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２２−ヘプタオキサテトラコシル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル１−ブロモ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−オエート（５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（２．６２ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．３８ｇ、３１．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、固体のケーキをＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（４ｇ、収率６１．８％）を赤色液体として得た。
ステップ２：１−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−１−酸の合成
ベンジル４−（２３，２３−ジメチル−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２２−ヘプタオキサテトラコシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を０．５時間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。残留物にＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、次いで溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）を赤色液体として得た。
ラパマイシンモノマーの製造。
モノマー１．３２（Ｒ）−ヒドロキシ２６−アミノオキシ酢酸ラパマイシン。
Figure 2021523113
ステップ１：３２（Ｒ）−ヒドロキシラパマイシンの合成
３２（Ｒ）−ヒドロキシ−２８，４０−ビストリエチルシリルラパマイシン（３．６４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４１．８ｍＬ）中溶液を、ピリジン（２０．８ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ、８１当量）で処理し、反応混合物を０℃に冷却した。溶液を７０％ＨＦ−ピリジン（４．６０ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ、５０当量）で滴下処理し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、続いて室温に加温した。５時間後、反応混合物を０℃に再度冷却し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）に注意深く加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブライン７５ｍＬずつで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して薄黄色油状物を得、これは減圧下で堅い泡状物になった。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（２０から４０％アセトン／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色非晶性固体として得た（１．６６ｇ、収率５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ５１Ｈ８１ＮＯ１３の計算値：９３８．５６；実測値９３８．７；ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｈ］Ｃ５１Ｈ８１ＮＯ１３の計算値：９１４．５６；実測値９１４．７。
ステップ２：３２（Ｒ）−ヒドロキシ２６−アミノオキシ酢酸ラパマイシンの合成
乾燥反応フラスコに、３２（Ｒ）−ヒドロキシラパマイシン（３．３９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびカルボキシメトキシルアミン半塩酸塩（１．６２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてピリジン（１８ｍＬ）を室温にて添加した。ピリジン塩酸塩（２．９９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、次いで、反応混合物を５０℃に加熱した。１．５日後、溶媒を減圧下で除去し、半固体材料を、逆相クロマトグラフィー（１５から９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡなし）により精製して、生成物Ｅ／Ｚオキシム異性体の混合物を、白色粉末（１．５１ｇ、収率４１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］計算値Ｃ５３Ｈ８４Ｎ２Ｏ１５：１０１１．５８；実測値１０１１．６。
モノマー２．３２（Ｒ）−メトキシ２６−アミノオキシ酢酸ラパマイシン。
Figure 2021523113
ステップ１：３２（Ｒ）−メトキシ−２８，４０−ビストリエチルシリルラパマイシンの合成
３２（Ｒ）−ヒドロキシ−２８，４０−ビストリエチルシリルラパマイシン（３．８３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（９５．８ｍＬ）中撹拌溶液に、乾燥したての４Åモレキュラーシーブス（４ｇ）と共にプロトンスポンジ（登録商標）（７．１７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。溶液を１時間撹拌した後、室温でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（４．９５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１０．０当量、使用前に減圧下５０℃で１時間加熱することにより乾燥した）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄し、次いで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得、これは３重量％プロトンスポンジを不純物として含んでいた。残留物をＭＴＢＥに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、黄色泡状物（３．１５ｇ、収率８１．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−ＴＥＳ＋Ｈ２Ｏ］Ｃ６４Ｈ１１１ＮＯ１３Ｓｉ２の計算値：１０６１．６８；実測値１０６１．９。
ステップ２：３２（Ｒ）−メトキシラパマイシンの合成
３２（Ｒ）−メトキシ−２８，４０−ビストリエチルシリルラパマイシン（１．１１ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２．６ｍＬ）およびピリジン（６．３０ｍＬ）中撹拌溶液に、プラスチック製バイアル中０℃で７０％ＨＦ−ピリジン（２．２２ｍＬ、７６．６ｍｍｏｌ、８０．０当量）を滴下添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、室温に３時間加温した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。黄色残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に滴下添加して、白色沈殿物を得た。１５分間撹拌した後、スラリー液を中型多孔性漏斗上で濾過し、ケーキをＨ２Ｏ（２×）で洗浄した。次いで固体をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、終夜凍結乾燥して、生成物を白色固体として得た（７８０ｍｇ、収率８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ５２Ｈ８３ＮＯ１３の計算値：９５２．５８；実測値９５２．４。
ステップ３：３２（Ｒ）−メトキシ２６−アミノオキシ酢酸ラパマイシンの合成
乾燥反応フラスコに、３２（Ｒ）−メトキシラパマイシン（１１８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびカルボキシメトキシルアミン半塩酸塩（１３７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、５．０当量）、続いてピリジン（０．５９ｍＬ）を室温にて添加した。ピリジン塩酸塩（０．１０３ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、次いで反応混合物を５０℃に加熱した。１．５日後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中に滴下添加し、続いて混合物を０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、乾燥させて、生成物Ｅ／Ｚオキシム異性体の混合物を、白色粉末（９９ｍｇ、収率７７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｈ］計算値Ｃ５４Ｈ８６Ｎ２Ｏ１５：１００１．５９；実測値１００１．７。
モノマー３．３２（Ｒ）−エトキシ２６−アミノオキシ酢酸ラパマイシン。
Figure 2021523113
ステップ１：３２（Ｒ）−エトキシ−２８，４０−ビストリエチルシリルラパマイシンの合成
３２（Ｒ）−ヒドロキシヒドロキシ−２８，４０−ビストリエチルシリルラパマイシン（７７３ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（１９ｍＬ）中溶液を、乾燥したての４Åモレキュラーシーブスと共にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（１．８５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１２．８当量）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、室温にてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．５１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１１．８当量）で一度に処理した。反応混合物を３時間撹拌し、この時点で反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過し、濾過パッドを追加のＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を１Ｍ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、濃縮して、残留物を得た。粗製残留物をＭＴＢＥで処理し、濾過して、極性の不溶性材料を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を泡状物として得た（５１６ｍｇ、収率６５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ６５Ｈ１１３ＮＯ１３Ｓｉ２の計算値１１９４．７７；実測値１１９４．６。
ステップ２：３２（Ｒ）−エトキシラパマイシンの合成
３２（Ｒ）−エトキシ−２８，４０−ビストリエチルシリルラパマイシン（１３１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）中溶液に、０℃でピリジン（２７１μＬ、３．３５ｍｍｏｌ、３．４当量）を、続いて７０％ＨＦ−ピリジン（５１μＬ、１．８ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。反応フラスコを密栓し、冷蔵庫中で３日間貯蔵し、この時点で反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。固体を濾過し、追加のＨ２Ｏで洗浄して、生成物（５３ｍｇ、収率５１％）を白色粉体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ５３Ｈ８５ＮＯ１３の計算値：９６６．５９；実測値９６６．５。
ステップ３：３２（Ｒ）−エトキシ２６−アミノオキシ酢酸ラパマイシンの合成
乾燥反応フラスコに３２（Ｒ）−エトキシラパマイシン（１．０当量）およびカルボキシメトキシルアミン半塩酸塩（５．０当量）、続いてピリジンを、室温にて添加した。ピリジン塩酸塩（７．０当量）を添加し、次いで反応混合物を５０℃に加熱した。１．５日後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中に滴下添加し、続いて混合物を０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、乾燥させて、生成物Ｅ／Ｚオキシム異性体の混合物を得た。
モノマー４．３２（Ｒ）−ヒドロキシ２６−（３−アミノオキシ安息香酸）ラパマイシン。
Figure 2021523113
ピリジン（２．６ｍＬ）中の３２（Ｒ）−ヒドロキシラパマイシン（０．５００ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−（アミノオキシ）安息香酸（０．２０７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ピリジン塩酸塩（０．４４２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。４３時間後、追加の３−（アミノオキシ）安息香酸（０．１０３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１３６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。２４時間後、反応を室温に冷却し、溶液を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。水性層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、２Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５から５０％アセトン／ＤＣＭ、次いで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、半純粋生成物を得た。分取プレートシリカゲルクロマトグラフィー（５０％アセトン／ＤＣＭ）による再精製により、生成物（０．０８９ｇ、収率１６％）が白色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］計算値Ｃ５８Ｈ８６Ｎ２Ｏ１５：１０７３．５９；実測値１０７３．５。
モノマー５．３２（Ｒ）−ヒドロキシ２６−（２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸）ラパマイシン。
Figure 2021523113
ピリジン（２．６ｍＬ）中の、３２（Ｒ）−ヒドロキシラパマイシン（０．５００ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（アミノオキシ）−２−メチルプロパン酸塩酸塩（０．３４０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、ピリジン塩酸塩（０．５０４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃に６４時間加熱した。反応混合物を、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。水性層 を、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで合わせた有機層を、２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０から５０％アセトン／ＤＣＭ）により精製して、半純粋生成物（０．２７５ｇ）を得た。５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（４０ｍＬ）で粉砕して、精製した生成物（０．１２７ｇ、収率２３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］計算値Ｃ５５Ｈ８８Ｎ２Ｏ１５：１０３９．６１；実測値１０３９．６。
モノマー６．２６−アミノオキシ酢酸ラパマイシン。
Figure 2021523113
ステップ１：３２−（１，３−ジチオラン）ラパマイシンの合成
クロロホルム中のラパマイシン（１．０当量）の溶液に、１，２−エタンジチオール（１．１当量）、続いてヨウ素（０．１当量）を添加した。溶液は、ＬＣＭＳ分析により決定される通りにラパマイシンが消費されるまで、室温にて撹拌した。水性後処理（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋｕｐ）後、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ２：３２−（１，３−ジチオラン）２６−アミノオキシ酢酸ラパマイシンの合成
乾燥反応フラスコに、３２−（１，３−ジチオラン）ラパマイシン（１．０当量）およびカルボキシメトキシルアミン半塩酸塩（５．０当量）、続いてピリジンを室温にて添加した。ピリジン塩酸塩（７．０当量）を次いで添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。１．５日後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中に滴下添加し、続いて混合物を０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、乾燥させて、生成物Ｅ／Ｚオキシム異性体の混合物を得た。
ステップ３：２６−アミノオキシ酢酸ラパマイシンの合成
ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏ中の３２−（１，３−ジチオラン）２６−アミノオキシ酢酸ラパマイシンの溶液に、室温にて、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンを添加した。溶液は、ＬＣＭＳ分析により決定される通りに出発材料が消費されるまで、室温にて撹拌した。水性後処理後、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
モノマー７．３２−デオキシ２６−アミノオキシ酢酸ラパマイシン。
Figure 2021523113
ピリジン（１０．４ｍＬ）中の３２−デオキシラパマイシン（８８０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびカルボキシメトキシルアミン半塩酸塩（４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン塩酸塩（７９１．７ｍｇ、６．８５１ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、次いで、反応混合物を５０℃に加熱した。６７時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に添加した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１５から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製により、望ましい生成物（１９０ｍｇ、２０％）を無色綿毛状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］計算値Ｃ５３Ｈ８４Ｎ２Ｏ１４：９９５．５８；実測値９９５．７；［Ｍ−Ｈ］計算値Ｃ５３Ｈ８４Ｎ２Ｏ１４：９７１．５８；実測値９７２．０。
モノマー８．３２（Ｒ）−メトキシ２６−アミノオキシ酢酸４０（Ｒ）−［［（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］カルバメート］ラパマイシン。
Figure 2021523113
ステップ１：３２（Ｒ）−メトキシ２６−（２−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝−２−オキソエトキシ）イミノ４０（Ｒ）−（４−ニトロフェニル）カーボネートラパマイシンの合成
ＤＣＭ（１０．６ｍＬ）中の３２（Ｒ）−メトキシ２６−アミノオキシ酢酸ラパマイシン（３００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４Å分子ふるい（３００ｍｇ）を添加した。懸濁液を１時間撹拌し、次いでピリジン（２３９μＬ、２．９８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応を０℃に冷却した、次いでＯ−（４−ニトロフェニル）クロロホルメート（１５３ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応を室温に加温し、２時間撹拌し、その時点で、溶媒を減圧下で除去して、粗製の白色固体を得、これを次のステップに直接持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］計算値Ｃ６８Ｈ９２Ｎ４Ｏ２３：１３３３．６３；実測値１３３３．６。
ステップ２：３２（Ｒ）−メトキシ２６−アミノオキシ酢酸４０（Ｒ）−［［（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］カルバメート］ラパマイシンの合成
ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の３２（Ｒ）−メトキシ２６−（２−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝−２−オキソエトキシ）イミノ４０（Ｒ）−（４−ニトロフェニル）カーボネートラパマイシン（０．２７０ｇ、０．２０２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ピリジン（１６１μＬ、２．０２ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＨ２Ｏ（１．０９ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ、３００当量）を添加した。反応を５０℃にて８時間撹拌し、その時点で、反応を室温に冷却し、更に１２時間撹拌した。反応混合物に、次いで３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン（６３．６ｍｇ、０．４０４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応を１時間撹拌し、その時点で、混合物を、逆相クロマトグラフィー（１０から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、望ましい生成物を白色固体（１７．０ｍｇ、収率７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］計算値Ｃ６３Ｈ１０３Ｎ５Ｏ１６：１１８６．７５；実測値１１８６．８。
一般的手順および具体的実施例。
一般的手順１：カルボン酸とアミンとのカップリング、続いてＮ−Ｂｏｃ脱保護化。
Figure 2021523113
ステップ１：
カルボン酸（１．０当量）のＤＭＡ中０．１Ｍ溶液に、アミン（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）およびＰｙＢＯＰ（１．３当量）を加えた。ＬＣＭＳに示される通りにカルボン酸が消費されるまで反応液を撹拌した。次いで反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ２：
ジオキサン中のＮ−Ｂｏｃ保護アミン（１．０当量）の０．０３Ｍ溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０当量）を添加した。反応を、ＬＣＭＳにより示される通りに、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンが消費されるまで撹拌した。反応を、次いで減圧下で濃縮し、生じた油状物をＤＣＭと共沸して、生成物を得た。
中間体Ａ１−１．１−アミノ−Ｎ−｛４−［４−アミノ−３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−２λ４−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ブチル｝−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−アミド塩酸塩
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２６−（｛４−［４−アミノ−３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−２λ４−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ブチル｝カルバモイル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘキサコサン−１−イル］カルバメートの合成
ＤＭＡ（４．６１ｍＬ）中の、１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−オイック酸（２５０ｍｇ、０．４６１５ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］−オキサゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩（３７５ｍｇ、０．８３０７ｍｍｏｌ、１．８当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３９μＬ、１．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＰｙＢＯＰ（３１２ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。均質な反応混合物を室温にて撹拌した。３時間後、粗製の反応溶液を、分取ＨＰＬＣ（１０から９９％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、生成物（１２７ｍｇ、収率３１％）をピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］計算値Ｃ４０Ｈ６３Ｎ９Ｏ１２：８６２．４７；実測値８６２．３。
ステップ２：１−アミノ−Ｎ−｛４−［４−アミノ−３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−２λ４−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ブチル｝−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−アミド塩酸塩の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２６−（｛４−［４−アミノ−３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−２λ４−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ブチル｝カルバモイル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘキサコサン−１−イル］カルバメート（１２４ｍｇ、０．１４３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。不均質な溶液を２時間激しく撹拌し、その時点で、反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥させて、生成物（１３２ｍｇ、１１５％）を薄ピンク色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］計算値Ｃ３５Ｈ５５Ｎ９Ｏ１０：７６２．４２；実測値７６２．３。
表２における適切なアミン含有活性部位阻害剤およびＰＥＧカルボン酸を使用した以外は一般的手順１に従って、表５における中間体Ａ１を製造した：
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
表５における適切な中間体Ａ１およびＰＥＧカルボン酸を使用した以外は一般的手順１に従って、表６における中間体Ａ２を製造した：
Figure 2021523113
一般的手順２：カルボン酸含有ラパマイシンモノマーと第一級または第二級アミンを有する活性部位阻害剤含有中間体とのカップリング。
Figure 2021523113
ラパマイシンカルボン酸モノマー（１．０当量）および活性部位阻害剤含有中間体（１．５当量）のＤＭＡ中０．０５Ｍ溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．０当量）、続いてＰｙＢＯＰ（１．８当量）を添加した。得られた均質な溶液を窒素下室温で撹拌した。ＬＣＭＳ分析により決定される通りに完結した時点で、粗製の反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
実施例１：シリーズ１の２価のラパマイシン化合物の合成。
Figure 2021523113
ＤＭＡ（５６６μＬ）中の３２（Ｒ）−ヒドロキシ２６−アミノオキシ酢酸ラパマイシン（２８ｍｇ、２８．３０μｍｏｌ、１．０当量）および１−アミノ−Ｎ−｛４−［４−アミノ−３−（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ブチル｝−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−アミド塩酸塩（３３．８ｍｇ、４２．３３μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４．５μＬ、１４１．５μｍｏｌ、５．０当量）、続いてＰｙＢＯＰ（２６．５ｍｇ、５０．９４μｍｏｌ、１．８当量）を添加した。生じた均質な溶液を室温にて撹拌した。５時間後、粗製の反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（４０から９９％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、生成物（２１ｍｇ、収率４２％）を綿毛状白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］計算値Ｃ８８Ｈ１３７Ｎ１１Ｏ２４：１７３２．９９；実測値１７３２．９。
表１における適切なラパマイシンカルボン酸モノマーならびに表５および６からの中間体Ａ１およびＡ２を使用した以外は一般的手順２に従って、表７におけるシリーズ１の２価のアナログを合成した：
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
一般的手順３：ハロゲン化物含有ＰＥＧエステルとアミン含有プレリンカーとのカップリング、続いてエステル脱保護化。
Figure 2021523113
ステップ１：
アミン含有プレリンカー（１．０当量）のＭｅＣＮ中０．１Ｍ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）を、続いてハロゲン化物含有ＰＥＧエステル（１．０当量）を加えた。ＬＣＭＳ分析により示される通りにアミン含有プレリンカーが消費されるまで、反応液を８０℃で撹拌した。次いで反応液をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ２：
ＰＥＧｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）のＥｔＯＡｃ中０．１Ｍ溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中溶液を加えた。ＬＣＭＳ分析により示される通りにＰＥＧエステルが消費されるまで、得られた懸濁液を室温で撹拌した。次いで反応液を減圧下で濃縮して、生成物を得た。
中間体Ｂ１−１．１−（４−（５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−酸
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエートの合成
２−（（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（７．９７ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６．８２ｇ、４９．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いてｔｅｒｔ−ブチル１−ブロモ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエート（９．５ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、１５時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（１１．５ｇ、収率７４．３％）を薄黄色液体として得た。
ステップ２：１−（４−（５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−酸の合成
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエート（３．５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中溶液（５００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、生成物（５．３ｇ、収率７８．２％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ８の計算値：５７２．２７；実測値５７２．４。
適切なハロゲン化物含有ＰＥＧおよび表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順３に従って、表８における中間体Ｂ１を製造した：
Figure 2021523113
一般的手順４：ＰＥＧカルボン酸とアミン含有活性部位阻害剤とのカップリング、続いてアミン脱保護化。
Figure 2021523113
ステップ１：
ＰＥＧカルボン酸（１．０当量）のＤＭＦ中０．１５Ｍ溶液に、ＨＡＴＵ（１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（５．０当量）を加えた。３０分間撹拌した後、アミン含有活性部位阻害剤（１．２当量）を加えた。ＬＣＭＳにより示される通りにＰＥＧカルボン酸が消費されるまで、反応液を室温で撹拌した。次いで反応液を逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ２：
フタルイミドで保護化したアミン（１．０当量）のＭｅＯＨ中０．１Ｍ溶液に、０℃でＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（４．０当量）を加えた。ＬＣＭＳ分析により示される通りにフタルイミドで保護化したアミンが消費されるまで、得られた混合物を６０℃で撹拌した。次いで反応液を逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
中間体Ｂ２−１．Ｎ−（４−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）−１−（４−（５−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド
Figure 2021523113
ステップ１：Ｎ−（４−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）−１−（４−（５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミドの合成
１−（４−（５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−酸（３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１２．１１μＬ、６．４１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（４．３０ｍＬ、２４．６７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。３０分後、５−（４−アミノ−１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（４．０３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．２当量、３ＴＦＡ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、生成物（５．４ｇ、収率８１．２％）を薄赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋２Ｈ］／２Ｃ４４Ｈ５３Ｎ１３Ｏ８の計算値：４４６．７１；実測値４４７．０。
ステップ２：Ｎ−（４−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）−１−（４−（５−（アミノメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミドの合成
Ｎ−（４−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブチル）−１−（４−（５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド（４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量、４ＴＦＡ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物に、０℃でＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５８８．６３μＬ、１１．８７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、生成物（７００ｍｇ、収率２４．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋２Ｈ］／２ Ｃ３６Ｈ５１Ｎ１３Ｏ６の計算値：３８１．７１；実測値３８１．８。
表８における適切な中間体Ｂ１および表２におけるアミン含有活性部位阻害剤を使用した以外は一般的手順４に従って、表９における中間体Ｂ２を製造した：
Figure 2021523113
一般的手順５：ハロゲン化物含有ＰＥＧカルボン酸とアミン含有活性部位阻害剤とのカップリング。
Figure 2021523113
アミン含有活性部位阻害剤（１．０当量）およびＰＥＧ含有カルボン酸（１．２当量）のＤＭＡ中０．１Ｍ溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）を、続いてＰｙＢＯＰ（１．３当量）を加えた。ＬＣＭＳにより示される通りにアミン含有活性部位阻害剤が消費されるまで、反応液を撹拌した。次いで反応液を逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
中間体Ｂ３−１．１８−｛６−［（４−アミノ−３−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝−１−ブロモ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オン
Figure 2021523113
１−ブロモ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−酸（１０５ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．２当量）および３−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、２３５μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（２．３４ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６３μＬ、９４０μｍｏｌ、４．０当量）を、続いてＰｙＢＯＰ（１５８ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（１０から９８％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）により精製して、生成物（８２．７ｍｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４３ＢｒＮ８Ｏ６の計算値：７５１．２６；実測値７５１．２。
適切なハロゲン化物含有ＰＥＧカルボン酸および表２におけるアミン含有活性部位阻害剤を使用した以外は一般的手順５に従って、表１０における中間体Ｂ３を製造した：
Figure 2021523113
一般的手順６：ＰＥＧハロゲン化物のアミン含有ポストリンカーでの置換およびアミンの脱保護化。
Figure 2021523113
ステップ１：
ハロゲン化物含有ＰＥＧ（１．０当量）のＭｅＣＮ中０．１Ｍ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）を、続いてアミン含有ポストリンカー（１．２当量）を加えた。得られた懸濁液を８０℃に加熱し、ＬＣＭＳ分析により示される通りにＰＥＧハロゲン化物が消費されるまで撹拌した。反応液を室温に冷却し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ステップ２：
Ｎ−Ｂｏｃ保護化アミン（１．０当量）のジオキサン中０．０７Ｍ溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０．０当量）を加えた。ＬＣＭＳ分析により示される通りにＮ−Ｂｏｃ保護化アミンが消費されるまで、反応液を撹拌した。次いで反応液を減圧下で濃縮して、生成物を得た。
中間体Ｂ２−４．１８−｛６−［（４−アミノ−３−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝−１−（４−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オン
Figure 2021523113
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１８−｛６−［（４−アミノ−３−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの合成
１８−｛６−［（４−アミノ−３−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝−１−ブロモ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オン（８２．７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１．０９ｍＬ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４５．６ｍｇ、３３０μｍｏｌ、３．０当量）を、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペラジン−１−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４２．１ｍｇ、１３２μｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた懸濁液を８０℃に８時間加熱し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（７５．１ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６７Ｎ１３Ｏ８の計算値：９９０．５３；実測値９９０．５。
ステップ２：１８−｛６−［（４−アミノ−３−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝−１−（４−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１８−｛６−［（４−アミノ−３−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７５．１ｍｇ、７５．８μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４７２μＬ、１．８９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。溶液を室温で４５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ４６Ｈ５９Ｎ１３Ｏ６の計算値：９１２．４６；実測値９１２．５。
適切なＰＥＧカルボン酸および表２におけるアミン含有活性部位阻害剤を使用した以外は一般的手順６に従って、表１１における中間体Ｂ２を製造した：
Figure 2021523113
適切なカルボン酸ＰＥＧｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび表２におけるアミン含有活性部位阻害剤を使用した以外は一般的手順１に従って、表１２における中間体Ｂ４を製造した：
Figure 2021523113
表１２における適切な中間体Ｂ４および表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表１３における中間体Ｂ２を製造した：
Figure 2021523113
適切な中間体Ａ１および表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表１４における中間体Ｂ２を製造した：
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
表１における適切なラパマイシンカルボン酸モノマーならびに表９、１１、１３および１４からの中間体Ｂ２を使用した以外は一般的手順２に従って、表１５におけるシリーズ２の２価のアナログを合成した：
Figure 2021523113
Figure 2021523113
表２における適切なアミン含有活性部位阻害剤および表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表１６における中間体Ｃ１を製造した：
Figure 2021523113
Figure 2021523113
ＰＥＧカルボン酸および表１６における中間体Ｃ１を使用した以外は一般的手順１に従って、表１７における中間体Ｃ２を製造した：
Figure 2021523113
表１における適切なラパマイシンカルボン酸モノマーおよび表１７からの中間体Ｃ２を使用した以外は一般的手順２に従って、表１８におけるシリーズ３の２価のアナログを合成した：
Figure 2021523113
表１７における適切な中間体Ｃ２および表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表１９における中間体Ｄ１を製造した：
Figure 2021523113
表２における適切なアミン含有活性部位阻害剤および表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表２０における中間体Ｄ１を製造した：
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
表１における適切なラパマイシンカルボン酸モノマーならびに表１９および２０からの中間体Ｄ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表２１におけるシリーズ４の２価のアナログを合成した：
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
表１６における適切な中間体Ｃ１および表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表２２における中間体Ｅ１を製造した：
Figure 2021523113
Figure 2021523113
表１における適切なラパマイシンカルボン酸モノマーおよび表２２からの中間体Ｅ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表２３におけるシリーズ５の２価のアナログを合成した：
Figure 2021523113
Figure 2021523113
表１における適切なラパマイシンカルボン酸モノマーおよび表２４からの中間体Ｆ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表２５におけるシリーズ６の２価のアナログを合成した：
Figure 2021523113
表５における適切な中間体Ａ１および表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表２６における中間体Ｇ１を製造した：
Figure 2021523113
表１０における適切な中間体Ｂ３および表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順６に従って、表２７における中間体Ｇ１を製造した：
Figure 2021523113
表１における適切なラパマイシンカルボン酸モノマーならびに表２６および２７からの中間体Ｇ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表２８におけるシリーズ７の２価のアナログを合成した：
Figure 2021523113
表１９および２０における適切な中間体Ｄ１ならびにＰＥＧカルボン酸を使用した以外は一般的手順１に従って、表２９における中間体Ｈ１を製造した：
Figure 2021523113
表１における適切なラパマイシンカルボン酸モノマーおよび表２９からの中間体Ｈ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表３０におけるシリーズ８の２価のアナログを合成した：
Figure 2021523113
生物学的実施例
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞におけるＰ−Ａｋｔ（Ｓ４７３）、Ｐ−４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ３７／４６）およびＰ−Ｐ７０Ｓ６Ｋ（Ｔ３８９）の阻害に対するＩＣ５０を判定するための、細胞ベースのＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ
ｍＴＯＲキナーゼ細胞アッセイ
細胞におけるｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の機能的活性を測定するために、ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、４ＥＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）およびＰ７０Ｓ６Ｋ（Ｔｈｒ３８９）、ならびにＡＫＴ１／２／３（Ｓｅｒ４７３）のリン酸化をモニターした。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ−１３２）を、９６ウェル組織培養プレート中で培養し、０．０１７〜１，０００ｎＭに変動させた濃度の本開示における化合物で、３７℃にて２から４時間処理する。インキュベーションは、アッセイ緩衝液を除去すること、および、アッセイキットに付属の溶解緩衝液を添加することにより終了する。サンプルは、生産者の指示に従って処理する。それぞれのリンタンパク質からのアルファシグナルは、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒまたはＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、繰り返し測定する。阻害剤濃度反応曲線は、対照をベースとした標準化を用いた標準化ＩＣ５０回帰曲線を使用して分析した。
例として、選択された化合物に対して測定したＩＣ５０値は、以下で報告されている：
Figure 2021523113
Figure 2021523113
Figure 2021523113
均等物
本開示は、上で明記されている特定の実施形態に関連して記載されているが、その多くの代用物、改変および他の変形は、当業者に明らかである。そのような代用物、改変および変形のすべては、本開示の精神および範囲内にあるように意図されている。

Claims (67)

  1. 式Ｉａの化合物：
    Figure 2021523113
     （式中：
    Ｒ３２は、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ３または−Ｎ３であり；
    Ａ３は、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり；
    Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂ；−Ａ１−Ａ２−Ｂ；−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｌ３−Ｂ；または−ＯＨであり；
    Ａ１およびＡ２は、独立して、存在せず、または、独立して、
    Figure 2021523113
     から選択され；
    ここで、描かれているＡ１の左側の結合は、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＬ２に結合し；ここで、描かれているＡ２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ３に結合し；
    各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
    各Ｘは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
    各Ｘ１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
    各Ｗは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
    各Ｗ１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
    各Ｇは、独立して、存在せず、または、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり；
    各Ｇ１およびＧ２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
    各Ｌ１は、独立して、
    Figure 2021523113
     から選択され；
    Ｌ２およびＬ３は、独立して、存在せず、または、独立して、
    Figure 2021523113
     から選択され；
    各Ｂは、独立して、
    Figure 2021523113
     から選択され；
    各Ｂ１は、独立して、
    Figure 2021523113
     から選択され、ここで、描かれているＢ１の左側の
    Figure 2021523113
     結合は、Ａ２またはＬ１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンおよびアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
    各Ｒ３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    各Ｒ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それぞれ独立して、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロシクリルで置換されており；
    各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
    各Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
    各Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
    各Ｒ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアルキルは、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２または−ＯＲ３で置換されており；
    各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ３）２または結合であり；
    各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
    各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
    各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
    各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
    各ｒは、独立して、１から６の整数である）、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  2. Ｒ３２は、＝Ｏである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  3. Ｒ３２は、−ＯＲ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  4. Ａ３は、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  5. Ａ３は、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリーレン−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  6. Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり、ここで、Ａ１およびＡ２は、存在しない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  7. Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり、ここで、Ａ２は、存在しない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  8. Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂであり、ここで、Ａ１は、存在しない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体
  9. Ｒ２６は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｂである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  10. Ｒ２６は、−Ａ１−Ａ２−Ｂである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  11. Ｒ２６は、−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｌ３−Ｂである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  12. Ｒ２６は、−ＯＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  13. Ｌ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  14. Ｌ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  15. Ｌ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  16. Ｌ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  17. Ｌ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  18. Ｌ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  19. Ｌ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  20. Ｌ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  21. Ｌ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  22. Ａ１は、存在しない、請求項１〜１１および１３〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  23. Ａ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜５、７、９〜１１および１３〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  24. Ａ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜５、７、９〜１１および１３〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  25. Ａ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜５、７、９〜１１および１３〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  26. Ａ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜５、７、９〜１１および１３〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  27. Ａ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜５、７、９〜１１および１３〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  28. Ａ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜５、７、９〜１１および１３〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  29. Ａ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜５、７、９〜１１および１３〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  30. Ａ２は、存在しない、請求項１〜１１および１３〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  31. Ａ２は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜５、８〜１１および１３〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  32. Ａ２は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜５、８〜１１および１３〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  33. Ａ２は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜５、８〜１１および１３〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  34. Ａ２は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜５、８〜１１および１３〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  35. Ａ２は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜５、８〜１１および１３〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  36. Ａ２は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜５、８〜１１および１３〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  37. Ａ２は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜５、８〜１１および１３〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  38. Ｂは、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜１１および１３〜３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  39. Ｂは、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜１１および１３〜３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  40. Ｂ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜１１および１３〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  41. Ｂ１は、
    Figure 2021523113
     である、請求項１〜１１および１３〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  42. Ｒ４は、５〜１２員ヘテロアリールであり、場合により、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ヘテロアリールで置換されている、請求項１〜１１および１３〜４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  43. 化合物は、以下の式：
    Figure 2021523113
     を有する、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  44. 以下：
    Figure 2021523113
    Figure 2021523113
    Figure 2021523113
    Figure 2021523113
    Figure 2021523113
    Figure 2021523113
    Figure 2021523113
    Figure 2021523113
    Figure 2021523113
     からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  45. 以下：
    Figure 2021523113
    Figure 2021523113
    Figure 2021523113
    Figure 2021523113
    Figure 2021523113
     からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  46. 以下：
    Figure 2021523113
     からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
  47. 請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物。
  48. ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を処置する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
  49. ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を防止する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
  50. ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を低下させる方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
  51. 疾患は、癌または免疫介在性疾患である、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の方法。
  52. 癌は、脳および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍および神経内分泌腫瘍から選択される、請求項５１に記載の方法。
  53. 免疫介在性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎および糸球体腎炎から選択される、請求項５１に記載の方法。
  54. 癌を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
  55. 癌は、脳および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍および神経内分泌腫瘍から選択される、請求項５４に記載の方法。
  56. 免疫介在性疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
  57. 免疫介在性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎および糸球体腎炎から選択される、請求項５６に記載の方法。
  58. 加齢性病態を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
  59. 加齢性病態は、筋肉減少症、皮膚萎縮、筋消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、骨関節炎、高血圧、勃起不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性、前立腺癌、卒中、平均余命低下、腎機能障害、ならびに加齢性難聴、加齢に伴う運動困難（例えばフレイル）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大、ならびに収縮期機能および拡張機能不全のような心機能不全、免疫老化、癌、肥満ならびに糖尿病から選択される、請求項５８に記載の方法。
  60. ｍＴＯＲにより介在される疾患または状態の危険性を処置する、防止する、または低下させるのに使用するための、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  61. ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を処置する、防止する、または低下させるための医薬の生産における、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  62. 癌を処置するのに使用するための、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  63. 癌を処置するための医薬の生産における、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  64. 免疫介在性疾患を処置するのに使用するための、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  65. 免疫介在性疾患を処置するための医薬の生産における、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  66. 加齢性病態を処置するのに使用するための、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  67. 加齢性病態を処置するための医薬の生産における、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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