CN102459248A

CN102459248A - 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧杂环庚三烯以及它们使用与制造方法

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Publication number: CN102459248A
Application number: CN2010800318705A
Authority: CN
Inventors: N·阿伊; A·阿卡拉斯; O·J·鲍尔斯; J·布泽纽斯; J·K·柯蒂斯; S·C·德菲纳; L·杜本科; J·R·哈里斯; E·E·杰克逊-乌格托; J-C·L·马纳洛; A·I·金; M·佩克; C·J·佩托; K·D·赖斯; T·H·曾
Original assignee: Exelixis Inc
Current assignee: Exelixis Inc
Priority date: 2009-05-26
Filing date: 2010-05-25
Publication date: 2012-05-16
Also published as: KR20120087808A; US20120258953A1; ES2425091T3; EP2435426A1; WO2010138487A1; HK1168349A1; JP2012528165A; IL216473A0; EP2435426B1; BRPI1010896A2; CA2763008A1; AR076922A1; EP2435426B8; AU2010254200A1; MX2011012584A; NZ596552A; US8637499B2

Abstract

本发明涉及式I化合物：

Description

作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧杂环庚三烯以及它们使用与制造方法

发明背景

发明领域

本发明涉及蛋白激酶及其抑制剂的领域。具体来说，本发明涉及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导途径的抑制剂，以及其使用与制备的方法。

发明背景

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Kα)，一种双重特异性蛋白激酶，是由85kDa调控亚单位和110kDa催化亚单位所组成。由此基因编码的蛋白质代表催化亚单位，其使用ATP以磷酸化PtdIns、PtdIns4P和PtdIns(4，5)P2。PTEN，一种经由多重机制抑制细胞生长的肿瘤抑制剂，可去磷酸化PIP3，PIK3CA的主要产物。PIP3为蛋白激酶B(AKT1，PKB)易位至细胞膜(于此被上游激酶磷酸化及活化)所必须的。PTEN对细胞死亡的影响经由PIK3CA/AKT1途径所介导。

PI3Kα已牵涉细胞构架再组织、细胞凋亡、囊泡运输、增殖及分化过程的控制。PIK3CA的增加拷贝数及表达与多种恶性肿瘤有关，例如卵巢癌(Campbell等人，Cancer Res 2004，64，7678-7681；Levine等人，Clin Cancer Res 2005，11，2875-2878；Wang等人，Hum Mutat2005，25，322；Lee等人，Gynecol Oncol 2005，97，26-34)、子宫颈癌、乳癌(Bachman等人，Cancer Biol Ther 2004，3，772-775；Levine等人，同上；Li等人，breast cancer Res Treat 2006，96，91-95；Saal等人，Cancer Res 2005，65，2554-2559；Samuels和Velculescu，Cell Cycle 2004，3，1221-1224)、结肠直肠癌(Samuels等人，Science 2004，304，554；Velho等人Eur J Cancer 2005，41，1649-1654)、子宫内膜癌(Oda等人Cancer Res.2005，65，10669-10673)、胃癌(Byun等人，Int J Cancer2003，104，318-327；Li等人，同上；Velho等人，同上；Lee等人，Oncogene 2005，24，1477-1480)、肝细胞癌(Lee等人，id.)、小细胞肺癌和非小细胞肺癌(Tang等人，Lung Cancer 2006，51，181-191；Massion等人，Am J Respir Crit Care Med 2004，170，1088-1094)、甲状腺癌(Wu等人，J Clin Endocrinol Metab 2005，90，4688-4693)、急性骨髓性白血病(AML)(Sujobert等人，Blood 1997，106，1063-1066)、慢性骨髓性白血病(CML)(Hickey和Cotter J Biol Chem 2006，281，2441-2450)和胶质母细胞瘤(Hartmann等人ActaNeuropathol(Berl)2005，109，639-642；Samuels等人，同上)。

哺乳动物靶蛋白，mTOR，是一种蛋白激酶，其整合细胞生长、增殖和存活的细胞外和细胞内信号。来自细胞表面受体的细胞外促有丝分裂生长因子信号传导和传送缺氧负荷、能量和营养状态的细胞内途径所有均会聚在mTOR。mTOR以两种不同复合物存在：mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)。mTORC1为一种转录和细胞生长(经由其底物p70S6激酶和4E-BP1)的关键媒介以及经由血清与糖皮质激素活化的激酶SGK促进细胞存活，反之mTORC2促进促存活激酶AKT的活化。如果提供其在细胞生长、增殖和存活的重要作用，那么或许不会惊讶mTOR信号传导通常在癌症和其它疾病中调节异常(Bjornsti和Houghton Rev Cancer 2004，4(5)，335-48；Houghton和Huang Microbiol Immunol 2004，279，339-59；Inoki，Corradetti等人Nat Genet 2005，37(1)，19-24)。

mTOR为非典型激酶的PIKK(PI3K-相关激酶)家族的一员，其包括ATM、ATR和DNAPK，及其催化结构域与PI3K的催化结构域同源。PI3K信号传导的调节异常是肿瘤细胞的共同功能。一般而言，mTOR抑制可被认为是牵涉PI3K信号传导的许多肿瘤类型(例如下文所叙述的那些)的策略。

mTOR抑制剂可用于治疗多种癌症，包括下列：乳癌(Nagata，Lan等人，Cancer Cell 2004，6(2)，117-27；Pandolfi N Engl J Med 2004，351(22)，2337-8；Nahta，Yu等人Nat Clin Pract Oncol 2006，3(5)，269-280)；套细胞淋巴瘤(MCL)(Dal Col，Zancai等人Blood 2008，111(10)，5142-51)；肾细胞癌(Thomas，Tran等人Nat Med 2006，12(1)，122-7；Atkins，Hidalgo等人J Clin Oncol 2004，22(5)，909-18；Motzer，Hudes等人J Clin Oncol 2007，25(25)，3958-64)；急性骨髓性白血病(AML)(Sujobert，Bardet等人Blood 2005，106(3)，1063-6；Billottet，Grandage等人Oncogene 2006，25(50)，6648-6659；Tamburini，Elie等人Blood 2007，110(3)，1025-8)；慢性骨髓性白血病(CML)(Skorski，Bellacosa等人Embo J 1997，16(20)，6151-61；Bai，Ouyang等人Blood2000，96(13)，4319-27；Hickey和Cotter Biol Chem 2006，281(5)，2441-50)；弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(Uddin，Hussain等人Blood2006，108(13)，4178-86)；肉瘤的一些亚型(Hernando，Charytonowicz等人Nat Med 2007，13(6)，748-53；Wan和Helman Oncologist 2007，12(8)，1007-18)；横纹肌肉瘤(Cao，Yu等人Cancer Res 2008，68(19)，8039-8048；Wan，Shen等人Neoplasia 2006，8(5)，394-401)；卵巢癌(Shayesteh，Lu等人Nat Genet，1999，21(1)，99-102；(Lee，Choi等人Gynecol Oncol 2005，97(1)26-34)；子宫内膜瘤(Obata，Morland等人Cancer Res 1998，58(10)，2095-7；Lu，Wu等人Clin Cancer Res 2008，14(9)，2543-50)；非小细胞肺癌(NSCLC)(Tang，He等人Lung Cancer2006，51(2)，181-91；Marsit，Zheng等人Hum Pathol 2005，36(7)，768-76)；小细胞、鳞状细胞、大细胞和腺癌(Massion，Taflan等人AmJ Respir Crit Care Med 2004，170(10)，1088-94)；一般性肺癌(Kokubo，Gemma等人Br J Cancer 2005，92(9)，1711-9；Pao，Wang等人PubLibrary of Science Med 2005，2(1)，e17)；结肠直肠癌(Velho，Oliveira等人Eur J Cancer 2005，41(11)，1649-54；Foukas，Claret等人Nature，2006，441(7091)，366-370)，特别是显示微卫星不稳定性的那些(Goel，Arnold等人Cancer Res 2004，64(9)，3014-21；Nassif，Lobo等人Oncogene 2004，23(2)，617-28)、KRAS-突变型结肠直肠癌(Bos CancerRes 1989.49(17)，4682-9；Fearon Ann N Y Acad Sci 1995，768，101-10)；胃癌(Byun，Cho等人Int J Cancer 2003，104(3)，318-27)；肝细胞肿瘤(Lee，Soung等人Oncogene 2005，24(8)，1477-80)；肝肿瘤(Hu，Huang等人Cancer 2003，97(8)，1929-40；Wan，Jiang等人Cancer Res ClinOncol 2003，129(2)，100-6)；原发性黑素瘤及相关的增加肿瘤厚度(Guldberg，thor Straten等人Cancer Res 1997，57(17)，3660-3；Tsao，Zhang等人Cancer Res 2000，30(7)，1800-4；Whiteman，Zhou等人IntJ Cancer 2002，99(1)，63-7；Goel，Lazar等人J Invest Dermatol 126(1)，2006，154-60)；胰腺肿瘤(Asano，Yao等人Oncogene 2004，23(53)，8571-80)；前列腺癌(Cairns，Okami等人Cancer Res 1997，57(22)，4997-5000；Gray，Stewart等人Br J Cancer 1998，78(10)，1296-300；Wang，Parsons等人Clin Cancer Res 1998，4(3)，811-5；Whang，Wu等人Proc Natl Acad Sci U S A 1998，95(9)，5246-50；Majumder和SellersOncogene 2005，24(50)7465-74；Wang，Garcia等人Proc Natl Acad SciU S A 2006，103(5)，1480-5；(Lu、Ren等人Int J Oncol 2006，28(1)，245-51；Mulholland，Dedhar等人Oncogene 25(3)，2006，329-37；Xin，Teitell等人Proc Natl Acad Sci U S A 12006，03(20)，7789-94；Mikhailova，Wang等人Adv Exp Med Biol 2008，617，397-405；Wang，Mikhailova等人Oncogene 2008，27(56)，7106-7117)；甲状腺癌，特别是间变性亚型(Garcia-Rostan，Costa等人Cancer Res 2005，65(22)，10199-207)；滤泡性甲状腺癌(Wu，Mambo等人J Clin EndocrinolMetab 2005，90(8)，4688-93)；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)；错构瘤、血管髓性脂肪瘤、TSC-相关及散发性淋巴管平滑肌瘤病：Cowden氏病(多发性错构瘤综合征)(Bissler，McCormack等人N Engl J Med 2008，358(2)，140-151)；硬化性血管瘤(Randa M.S.Amin病理学International 2008，58(1)，38-44)；Peutz-Jeghers综合征(PJS)；头颈癌(Gupta，McKenna等人Clin Cancer Res 2002，8(3)，885-892)；神经纤维瘤病(Ferner Eur J Hum Genet 2006，15(2)，131-138；Sabatini Nat RevCancer 2006，6(9)，729-734；Johannessen，Johnson等人Current Biology2008，18(1)，56-62)；黄斑变性；黄斑水肿；骨髓性白血病；系统性红斑；和自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)。

发明概述

下面仅概述了本发明的某些方面并且本质上不意欲限制。下面更详细地描述这些方面和其它方面与实施方案。本说明书中所引用的所有参考文献据此通过引用整体并入。在本说明书的表述公开内容与通过引用并入的参考文献之间存在不一致时，以本说明书的表述公开内容为准。

我们认识到PI3K和mTOR在生物过程和疾病状态的重要作用，并且由此了解这些蛋白激酶抑制剂是可取的。因此，本发明提供抑制、调节和/或调控PI3K和/或mTOR并且可用于治疗哺乳动物中过度增殖性疾病例如癌症的化合物。本发明还提供制备该化合物的方法、将此类化合物用于哺乳动物中(特别是人)治疗过度增殖性疾病的方法以及包含此类化合物的药物组合物。

本发明的第一方面提供式I化合物：

或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中

R¹是任选被一个、两个或三个R⁶基团取代的苯基；或

R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；

R²是-NR³R⁴；

R³是氢、烷基、或烷氧基羰基烷基；且R⁴是任选取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；或

R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET，其在该环的任何可取代原子上任选被R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f取代；

HET是

(a)饱和或部分未饱和的、但非芳族的、单环5-至8-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的环杂原子，其中剩余环原子是碳；或

(b)部分未饱和的、但非芳族的、单环5-至8-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的环杂原子且剩余的环原子是碳，以及其环稠合至苯并环；或

(c)稠合的、桥接的、或螺环、二环7-至11-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的杂原子且剩余的环原子是碳，其中7-至11-元环的每个环是饱和或部分未饱和的但不是完全芳族的；或

(d)稠合的、桥接的、或螺环、二环7-至11-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的环杂原子且剩余的环原子是碳，其中7-至11-元环的每个环是饱和或部分未饱和的但不是完全芳族的，且其中二环7-至11-元环稠合至苯并环；

R^5a和R^5c独立地是氢或烷基；

R^5h是氢或卤素；

R^5b是氢、氨基或卤素；

R^5d、R^5e、R^5f和R^5g是氢；

每个R⁶，当R⁶存在时，独立地是硝基；氰基；卤素；烷基；烯基；炔基；卤素；卤代烷基；-OR^8a；-NR⁸R^8a；-C(O)NR⁸R^8a；-NR⁸C(O)OR⁹；-NR⁸C(O)R⁹；-NR⁸S(O)₂R^8a；-NR⁸C(O)NR^8aR⁹；羧基、-C(O)OR⁹；烷基羰基；被一个或两个-C(O)NR⁸R^8a取代的烷基；任选被1、2或3个R¹⁴取代的杂芳基；或任选取代的杂环烷基；

每个R⁷，当R⁷存在时，独立地是氧代；硝基；氰基；烷基；烯基；炔基；卤素；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；-OR^8a；-SR¹³；-S(O)R¹³；-S(O)₂R¹³；-NR⁸R^8a；-C(O)NR⁸R^8a；-NR⁸C(O)OR⁹；-NR⁸C(O)R⁹；-NR⁸S(O)₂R^8a；-NR⁸C(O)NR^8aR⁹；羧基；-C(O)OR⁹；烷基羰基；-S(O)₂NR⁸R⁹；被一个或两个-NR⁸R^8a取代的烷基；被一个或两个-NR⁸C(O)R^8a取代的烷基；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的杂芳基；或任选取代的杂芳基烷基；

R⁸是氢、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、或卤代烷基；

R^8a是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；

R⁹是烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、或任选取代的杂环烷基烷基；

R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f独立地是氢；卤素；烷基；卤代烷基；卤代烯基；羟基烷基；烷硫基；烷基磺酰基；羟基；烷氧基；卤代烷氧基；氰基；烷氧基羰基；羧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；-C(O)R¹²；-C(O)NR¹¹R^11a；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基烷基；任选取代的苯基氧基；任选取代的苯基氧基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的杂芳基；或任选取代的杂芳基烷基；或R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的两个当与相同碳连接时形成氧代、亚胺基或硫碳；

R¹¹氢、烷基、或烯基；

R^11a氢、烷基、或烯基；

R¹²是烷基、或任选取代的杂芳基；

R¹³是烷基或卤代烷基；且

每个R¹⁴，当R¹⁴存在时，独立地是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、或任选取代的苯基。

在第二方面，本发明涉及药物组合物，其包括1)式I化合物或其单一立体异构体或异构体混合物，任选地为其药学上可接受的盐，和2)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

在本发明的第三方面是抑制PI3K和另外任选地抑制mTOR的体内活性的方法，所述方法包括给患者施用有效抑制PI3K和另外任选地抑制mTOR的量的式I化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物、任选地为其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。

在第四方面，本发明提供用于治疗疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物或其单一立体异构体或异构体混合物，任选地为其药学上可接受的盐或溶剂合物、或包括治疗有效量的式I化合物或其单一立体异构体或异构体混合物，任选地为其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。

在第五方面，本发明提供用于制备式I(a)化合物的方法，所述方法包括

(a)将以下中间体或其盐：

其中X是卤素且R¹如发明概述中对于式I化合物所定义；与式R²H的中间体反应，其中R²如发明概述中对于式I化合物所定义，得到本发明的式I(a)化合物

并且任选地分离个别异构体；并且任选地修饰R¹和R²基团中的任一个；以及任选形成其药学上可接收的盐；或

(b)将以下中间体或其盐：

其中其中R是卤素或-B(OR’)₂(其中两个R′均为氢或该两个R′一起形成硼酸酯)，且R²如发明概述中对于式I化合物所定义；与式R¹Y的中间体反应，其中当R是-B(OR)₂时Y是卤素，且当R是卤素时Y是-B(OR)₂，并且R²如发明概述中对于式I化合物所定义，得到本发明的式I(a)化合物；并且任选地分离个别异构体；并且任选地修饰R¹和R²基团中的任一个；以及任选形成其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或组合。

发明详述

缩写和定义

下列缩写和术语在全文具有所指出的含义：

符号“-”表示单键，“＝”表示双键，“≡”表示三键，表示单键或双键。符号是指在双键上的基团作为占据该符号所连接的双键的端点上的任一位置；即，双键的几何E-或Z-为模糊的。当描述基团从其母式移除时，在理论上被切割的键的一端使用“～”以从其母结构式分离该基团。

当描述或叙述化学结构时，除非另有明确说明，否则所有碳原子被假设为具有氢取代以符合价数四。例如，在下列示意左手侧的结构中表示有九个氢。该九个氢描述于右手结构中。有时结构中的特定原子以文字式被描述为具有一个或数个氢作为取代(明确定义的氢)，例如-CH₂CH₂-。本领域普通技术人员应理解，先前提及的叙述性技术为化学领域中所常见的，提供其它复杂结构叙述的简洁性和简单性。

如果基团“R”在环系统中被叙述为“浮动的”，例如在下式中：

那么，除非另有定义，否则取代基“R”可位于环系统的任何原子，假设从一个环原子取代所描述的、所暗示的或所明确定义的氢，只要形成稳定结构。

如果基团“R”在稠环或桥环系统中被叙述为浮动的，例如在下式中：

那么，除非另有定义，否则取代基“R”可位于稠环或桥环系统的任何原子，假设从一个环原子取代所描述的氢(例如上文式中的-NH-)、所暗示的氢(例如上文式，其中氢未表示出但知道存在)或所明确定义的氢(例如其中上文式中，“Z”等于＝CH-)，只要形成稳定结构。在所描述的实例中，“R”基团可位于稠环或桥环系统的5-元或6-元环。

当基团“R”被叙述为存在于包含饱和碳的环系统时，例如在下式中：

其中，在此实例中，“y”可大于1，假设每一个取代环上的所描述、所暗示或所明确定义的氢；那么，除非另有定义，否则当所得结构稳定时，两个“R’s”可位于相同碳上。在另一实例中，在相同碳(包含该碳)上的两个R’s，可形成一个环，因此产生例如在下式中所述的环的螺环结构：

“酰基”表示-C(O)R基团，其中R为本文所定义的烷基、卤代烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基，例如，乙酰基、三氟甲基羰基、或2-甲氧基乙基羰基等。

“酰基氨基”表示-NRR’基团，其中R是氢、羟基、烷基或烷氧基，且R’为本文所定义的酰基。

“酰氧基”表示-OR基团，其中R为本文所定义的酰基，例如氰基甲基羰基氧基等。

关于本发明化合物的“施用”及其变体(例如，“施用”化合物)是指引入该化合物或该化合物的前药至需要这种治疗的动物系统。当本发明化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如，手术、辐射及化疗等)组合提供时，要理解“施用”及其变体每一个均包含同时或连续引入本发明化合物及其前药和其它试剂。

“烯基”表示2-6个碳原子的直链单价烃基团或3-6个碳原子的支链单价烃基团，此基团包含至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基和1-戊-3-烯基等。

“烷氧基”表示-OR基团，其中R为本文所定义的烷基。实施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。

“烷氧基烷基”表示被至少一个、特别是一个、两个或三个本文所定义的烷氧基取代的本文所定义的烷基。代表性实例包括甲氧基甲基等。

“烷氧基羰基”表示-C(O)R基团，其中R为本文所定义的烷氧基。

“烷基”表示一个至六个碳原子的直链饱和单价烃基或三个至六个碳原子的支链饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)、或戊基(包括所有异构形式)等。

“烷基氨基”表示-NHR基团，其中R为本文所定义的烷基。

“烷基氨基烷基”表示被一个或两个本文所定义的烷基氨基取代的烷基。

“烷基氨基烷基氧基”表示-OR基团，其中R为本文所定义的烷基氨基烷基。

“烷基羰基”表示-C(O)R基团，其中R为本文所定义的烷基。

“烷基磺酰基”表示-S(O)₂R基团，其中R为本文所定义的烷基。

“烷基磺酰基烷基”表示被至少一个、优选一个或两个本文所定义的烷基磺酰基取代的本文所定义的烷基。

“炔基”表示两个至六个碳原子的直链单价烃基团或两个至六个碳原子的支链单价烃基团，所述基团包含至少一个三键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。

“氨基”表示-NH₂。

“氨基烷基”表示被至少一个、特别是一个、两个或三个氨基取代的烷基。

“氨基烷基氧基”表示-OR基团，其中R为本文所定义的氨基烷基。

“氨基羰基”表示-C(O)NH₂基团。

“烷基氨基羰基”表示-C(O)NHR基团，其中R为本文所定义的烷基。

“芳基”表示单价六至十四元、单-或二-碳环，其中单环是芳族的且二环中的至少一个环是芳族的。除非另有说明，基团的价数可位于自由基内任何环的任何原子上，只要价数规则允许。代表性实例包括苯基、萘基和茚满基等。

“芳基烷基”表示被一个或两个本文所定义的芳基取代的本文所定义的烷基，例如苄基和苯乙基等。

“芳基烷基氧基”表示-OR基团，其中R是本文所定义的芳基烷基。

“氰基烷基”表示被一个或两个氰基取代的本文所定义的烷基。

“环烷基”表示三个至十个碳环原子的单环或稠合或桥接二环或三环、饱和或部分未饱和(但不是芳族)、单价烃基。除非另有说明，基团的价数可位于基团内任何环的任何原子上，只要价数原则允许。一个或多个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基团替代。更具体地说，术语环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基、环己-3-烯基或(1r，3r，5R，7R)-三环并[3.3.1.1^3，7]癸-2-基等。

“环烷基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的环烷基取代的烷基。

“二烷基氨基”表示-NRR’基团，其中R和R′为本文所定义的烷基，或是N-氧化物衍生物，或是其保护的衍生物，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N，N-甲基丙基氨基或N，N-甲基乙基氨基等。

“二烷基氨基烷基”表示被一个或两个本文所定义的二烷基氨基取代的烷基。

“二烷基氨基烷基氧基”表示-OR基团，其中R是本文所定义的二烷基氨基烷基。代表性实例包括2-(N，N-二乙基氨基)-乙氧基等。

“二烷基氨基羰基”表示-C(O)NRR’基团，其中R和R′为本文所定义的烷基。

“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。

“卤代烷氧基”表示-OR’基团，其中R’为本文所定义的卤代烷基，例如，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基等。

“卤代烷基”表示被一个或多个卤素、特别是1、2、3、4、5或6个卤素原子取代的烷基，例如，三氟甲基、2-氯乙基和2，2-二氟乙基等。

“杂芳基”表示5至14个环原子的单环或稠合或桥接二环或三环单价基团，其含有一个或多个、特别是1、2、3或4个环杂原子，其中每个杂原子独立地是-O-、-S(O)_n-(n为0、1或2)、-NH-、-N＝或N-氧化物，其中剩余环原子为碳，其中包含单环基团的环为芳族的并且其中包含二环基团的至少一个稠环为芳族的。包含二环基团的任何非芳族环的一个或多个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基团替代。除非另有说明，价数可位于杂芳基的任何环的任何原子上，只要价数原则允许。更具体地说，术语杂芳基包括但不限于1，2，4-三唑基、1，3，5-三唑基、酞酰亚胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基(包括，例如2，3-二氢-1H-吲哚-2-基或2，3-二氢-1H-吲哚-5-基等)、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括，例如四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基等)、吡咯并[3，2-c]吡啶基(包括，例如吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基及其衍生物、或其N-氧化物或被保护的衍生物。术语“5-或6-元杂芳基”描述了术语“杂芳基”的子集。

“杂芳基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的杂芳基取代的本文所定义的烷基。

“杂环烷基”表示3至8个环原子的饱和或部分未饱和(但非芳族)单价单环基团或5至12个环原子的饱和或部分未饱和(但非芳族)单价稠合或桥接、二环或三环，其中一个或多个、特别是1、2、3或4个环杂原子，其中每个杂原子独立地是O、S(O)_n(n为0、1或2)、-N＝或-NH-，剩余环原子为碳。一个或多个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基团替代。除非另有说明，基团的价数可位于基团内任何环的任何原子上，只要价数原则允许。当价位点位于氮原子上时，R^y不存在。更具体来说，术语杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2，5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、全氢氮杂环庚三烯基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(3aR，6aS)-5-甲基八氢环戊并[c]吡咯基和(3aS，6aR)-5-甲基-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊并[c]吡咯基、及其衍生物和其N-氧化物或被保护的衍生物。

“杂环烷基烷基”表示被一个或两个本文所定义的杂环烷基取代的本文所定义的烷基，例如吗啉基甲基、N-吡咯烷基乙基和3-(N-氮杂环丁烷基)丙基等。

“杂环烷基氧基”表示-OR基团，其中R是本文所定义的杂环烷基。

“羟基烷基”表示被至少一个、优选1、2、3或4个羟基取代的本文所定义的烷基。

“苯基烷基”表示被一个或两个苯基取代的本文所定义的烷基。

“苯基烷基氧基”表示-OR基团，其中R是苯基本文所定义的烷基。

“任选地”或“任选地”表示后续所述的事件或情况可以或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子及其不发生的例子。本领域普通技术人员将理解关于描述为包含一个或多个任选取代基的任何分子，意指包括仅空间上实际的和/或合成上可行的化合物。“任选取代的”是指术语中的所有后续修饰物，除非另有说明。呈示示例性任选取代基的列表呈现于下文“取代的”的定义中。

“任选取代的芳基”表示任选地被一个、两个或三个取代基取代的本文所定义的芳基，所述取代基独立地是酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基、卤代烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、卤素、羟基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、或氨基烷氧基；或芳基是五氟苯基。在“芳基”上的任选取代基内，单独或为另一基团一部分的烷基和烯基(包括，例如于烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代。

“任选取代的芳基烷基”表示被本文所定义的任选取代的芳基取代的本文所定义的烷基。

“任选取代的环烷基”表示被一个、两个或三个基团取代的本文所定义的环烷基，所述基团独立地是酰基、酰氧基、酰基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硝基、烷氧基烷基氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、羧基、或氰基。在“环烷基”上的任选取代基内，环烷基环上的单独或为另一基团一部分的烷基和烯基(包括，例如于烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代，例如卤素烷基、卤代烷氧基、卤代烯基氧基、或卤代烷基磺酰基。

“任选取代的环烷基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的任选取代的环烷基取代的烷基。

“任选取代的杂芳基”表示任选地被一个、两个或三个取代基取代的本文所定义的杂芳基，所述取代基独立地是酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基、卤代烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、卤素、羟基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、或二烷基氨基烷氧基。在“杂芳基”上的任选取代基内，单独或为另一基团一部分的烷基和烯基(包括，例如于烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代。

“任选取代的杂芳基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的任选取代的杂芳基取代的本文所定义的烷基。

“任选取代的杂环烷基”表示任选地被一个、两个或三个取代基取代的本文所定义的杂环烷基，所述取代基独立地是酰基、酰基氨基、酰氧基、卤代烷基、烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、卤素、羟基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、或苯基烷基。在“杂环烷基”上的任选取代基内，单独或为另一基团一部分的烷基和烯基(包括，例如于烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代。

“任选取代的杂环烷基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的任选取代的杂环烷基取代的本文所定义的烷基。

“任选取代的苯基”表示任选地被一个、两个或三个取代基取代的本文所定义的苯基，所述取代基独立地是酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基、卤代烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、卤素、羟基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、或氨基烷氧基、或芳基是五氟苯基。在“苯基”上的任选取代基内，单独或为另一基团一部分的烷基和烯基(包括，例如于烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代。

“任选取代的苯基烷基”表示被一个或两个本文所定义的任选取代的苯基取代的本文所定义的烷基。

“任选取代的苯基磺酰基”表示-S(O)₂R基团，其中R是本文所定义的任选取代的苯基。

“氧代”表示经由双键连接的氧。

本文所述的每个反应的“收率”是以理论收率的百分率表示。

“代谢产物”是指由动物或人体中新陈代谢或生物转化所产生的化合物或其盐的分解物或终产物；例如，通过氧化、还原或水解生物转化为更具极性的分子或生物转化为共轭物(参见Goodman和Gilman，″The Pharmacological Basis of Therapeutics″8.sup.th Ed.，Pergamon Press，Gilman等人(编辑)，1990或生物转化讨论)。如本文所用的，本发明化合物或其盐的代谢产物可为身体内化合物的生物活性形式。在一个实例中，可使用前药使得体内释放生物活性形式(一种代谢产物)。在另一实例中，意外发现生物活性代谢产物，即，未使用任何前药设计。本发明化合物的代谢产物的活性分析可按照本公开为本领域技术人员所已知。

用于本发明目的的“患者”包括人和其它动物，特别是哺乳动物，及其它生物。因此该方法可应用于人类治疗和兽医应用。在特定实施方案中，患者是哺乳动物，并且在更特定的实施方案中，患者为人类。

化合物的“药学上可接受的盐”表示药学上可接受的及具有母体化合物所需的药理活性的盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。适合的药学上可接受的盐的另外信息可记载于Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985(其通过引用并入本文)或S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，二者均通过引用并入本文。

药学上可接受的酸加成盐的实例包括与无机酸以及有机酸形成的盐，所述无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。

药学上可接受的碱加成盐的实例包括当存在于本发明化合物的酸性质子由金属离子替代时所形成的盐，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。特定盐为铵、钾、钠、钙和镁盐。源自药学上可接受的有机非毒性碱的盐包括但不限于，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂)的盐。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、聚胺树脂等。示例性有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。“铂”和“含铂剂”包括，例如顺铂、卡铂和奥利沙铂。

“治疗有效量”为本发明化合物的量，当施用于患者时改善疾病的症状。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量会依据化合物、疾病状态及其严重性、待治疗的患者的年龄等。治疗有效量可由关注其知识和本公开的本领域普通技术人员常规确定。

“预防”或“防止”疾病、病症或综合征包括抑制疾病在人中发生，即使得疾病、病症或综合征的临床症状不会在可能暴露于疾病、病症或综合征或易受其感染但是尚未经历或显现该疾病、病症或综合征的症状的动物中发展。

“治疗”或“处理”本文所述的疾病、病症或综合征，包括(i)抑制疾病、病症或综合征，即阻止其发展；和(ii)缓解疾病、病症或综合征，即使得疾病、病症或综合征退回。如在本领域所已知，系统对局部递送、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和疾患严重度可能是必须的，并且将可由本领域普通技术人员通过惯常实验确定。

本发明的实施方案

下列段落呈示本发明化合物的多种实施方案。在每个例子中，实施方案包括所引用的化合物、及其单一立体异构体或立体异构体混合物，和其药学上可接受的盐。

实施方案(A1)：在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R^5a是氢或烷基且R^5c、R^5d、R^5e、R^5f和R^5g是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R^5a是烷基且E^5c、R^5d、R^5e、R^5f和R^5g是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义。

实施方案(A2)：在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R^5b是氢、氨基或卤素且R^5a、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g和R^5h是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R^5b是卤素且R^5a、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g和R^5h是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R^5b是氟且R^5a、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g和R^5h是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R^5b是氨基；R^5a、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g和R^5h是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义。

实施方案(A3)：在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R^5c是氢或烷基且R^5a、R^5d、R^5e、R^5f和R^5g是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R^5c是烷基且E^5a、R^5d、R^5e、R^5f和R^5g是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义。

实施方案(A4)：在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R^5h是氢或卤素且R^5a、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g和R^5b是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R^5h是卤素且R^5a、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g和R^5b是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R^5h是氟且R^5a、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g和R^5b是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义。

实施方案(B)：本发明的另一实施方案涉及式I(a)化合物

其中R¹、R²，及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义。

实施方案(B1)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中

R¹是被一个或两个R⁶基团取代的苯基；或

R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；

R²是-NR³R⁴；

R³是氢、烷基、或烷氧基羰基烷基；且R⁴是任选取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、或任选取代的杂芳基烷基；或

HET是

(b)部分未饱和的、但非芳族的、单环5-至8-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氟的环杂原子且剩余的环原子是碳，以及其环稠合至苯并环；或

每个R⁶，当R⁶存在时，独立地是硝基、-NR⁸R^8a、-C(O)NR⁸R^8a、-NR⁸C(O)OR⁹、或任选被1、2或3个R¹⁴取代的杂芳基；

每个R⁷，当存在时，独立地是烷基、环烷基、卤素、-NR⁸R^8a、-C(O)NR⁸R^8a、-NR⁸C(O)OR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸S(O)₂R^8a、或-S(O)₂NR⁸R⁹；

R⁸是氢、烷基、或烯基；

R^8a是氢、烷基、卤代烷基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的苯基烷基；

R⁹是烷基或卤代烷基；且

R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；或R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的两个当与相同碳连接时形成氧代、亚胺基或硫碳；

R¹¹氢、烷基、或烯基；

R^11a氢、烷基、或烯基；

R¹²是烷基、或任选取代的杂芳基；及

每个R¹⁴，当存在时，是卤素、烷基、或烷氧基羰基。

实施方案(B1a)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中

R¹是被一个或两个R⁶基团取代的苯基；或

R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；

R²是-NR³R⁴；

R³是氢、烷基、或烷氧基羰基烷基；且R⁴是环烷基、苯基烷基、杂芳基烷基、苯基、或被一个或两个烷基取代的苯基；或

HET是

R⁸是氢、烷基、或烯基；

R^8a是氢、烷基、卤代烷基、杂环烷基、或苯基烷基；

R⁹是烷基或卤代烷基；且

R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、环烷基、环烷基烷基、苯基、苯基烷基、苯基氧基、苯基氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中任一R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的环部分苯基、苯基烷基、苯基氧基、苯基氧基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、硝基、烷基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环烷基；或R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的两个当与相同碳连接时形成氧代、亚胺基或硫碳；

R¹¹氢、烷基、或烯基；

R^11a氢、烷基、或烯基；

R¹²是烷基、或任选取代的杂芳基；及

每个R¹⁴，当存在时，是卤素、烷基、或烷氧基羰基。

实施方案(B2)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中

R¹如发明概述中对于式I化合物所定义；

R²是-NR³R⁴，其中R³是氢、烷基、或烷氧基羰基烷基；且R⁴是任选取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、或任选取代的杂芳基烷基；或

R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET且HET是吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、或1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘-9-基，其中HET上的任何可取代原子任选被R¹⁰、R^10a和R^10b取代；或

R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET：

其中Z是键、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R^z)-、-C(R^10e)(R^10f)-、或C_2-3-亚烷基；或

R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(b)的HET：

其中

(a)R²⁰和R^20c或R²⁰和R^20d与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是桥接二环部分；或

(b)R^20a和R^20c与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是稠合二环部分；或

(c)R^20a和R^20b与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是螺环二环部分；

其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R²⁰、R^20a、R^20b、R^20c和R^20d中的其余基团是氢；或

其中R²⁰和R^20d与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基且R^20a和R^20c与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是三环部分，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；

且R^20b是氢；或

R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET：

其中

(a)R²⁰和R^20d或R²⁰和R^20c与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是桥接二环部分；

(b)R^20e和R^20f与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是螺环二环部分；

(c)R²⁰和R^20a或R^20a和R^20e与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是稠合二环部分；

其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且其中R²⁰、R^20a、R^20c、R^20d、R^20e和R^20f中的其余基团分别是R¹⁰、R^10a、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f；或

R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(d)、(e)或(f)的HET：

R¹¹氢、烷基、或烯基；

R^11a氢、烷基、或烯基；且

R¹²是烷基、或任选取代的杂芳基。

实施方案(B2a)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中

R¹是被一个或两个R⁶基团取代的苯基；或

R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；

其中

其中R²⁰和R^20d与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基且R^20a和R^20c与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是三环部分，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且

R^20b是氢；或

其中

其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R²⁰、R^20a、R^20c、R^20d、R^20e和R^20f中的其余基团分别是R¹⁰、R^10a、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f；或

R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(d)、(e)或(f)的HET；

(d) (e) (f)；

每个R⁶，当存在时，独立地是硝基、-NR⁸R^8a、-C(O)NR⁸R^8a、-NR⁸C(O)OR⁹、或任选被1、2或3个R¹⁴取代的杂芳基；

每个R⁷，当存在时，独立地是烷基、环烷基、-NR⁸R^8a、-C(O)NR⁸R^8a、-NR⁸C(O)OR⁹、或-NR⁸C(O)R⁹；

R⁸是氢、烷基、或烯基；

R⁹是烷基或卤代烷基；且

R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；或R^10a和R^10b一起形成氧代；或R^10e和R^10f一起形成氧代；

R^z是氢、烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；

R¹¹氢、烷基、或烯基；

R^11a氢、烷基、或烯基；

R¹²是烷基、或任选取代的杂芳基；及

每个R¹⁴，当存在时，是卤素、烷基、或烷氧基羰基。

实施方案(B3)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中

R¹是被一个或两个R⁶基团取代的苯基；或

R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；

R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET且HET是吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、或1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘-9-基，其中HET上的任何可取代原子任选被R¹⁰、R^10a和R^10b取代；或

其中Z是键、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R^z)-、-C(R^10e)(R^10f)-、或C_2-3-亚烷基；R^z是氢、烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；且R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；或R^10a和R^10b一起形成氧代；或R^10e和R^10f一起形成氧代；或

其中

其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代，其中R¹⁰和R^10a独立地是羟基、烷基、卤代烷基、或任选取代的苯基；且R²⁰、R^20a、R^20b、R^20c和R^20d中的其余基团是氢；或

其中R²⁰和R^20d与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基且R^20a和R^20c与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是三环部分，且其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R^20b是氢；或

其中

其中所述环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代，其中R¹⁰和R^10a独立地是烷基或一起形成氧代；且R²⁰、R^20a、R^20c、R^20d、R^20e和R^20f中的其余基团分别是R¹⁰、R^10a、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f，且R¹⁰、R^10a、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f独立地是氢、羟基、烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、任选取代的苯基、或氨基，或R^10e和R^10f一起形成氧代；或

其中R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f独立地是氢、羟基、烷基、卤代烷基、或任选取代的苯基；或，在式(d)和(f)中，R^10e和R^10f一起形成氧代；

R⁸是氢、烷基、或烯基；

R⁹是烷基或卤代烷基；且

R¹¹氢、烷基、或烯基；

R^11a氢、烷基、或烯基；

R¹²是烷基、或任选取代的杂芳基；及

每个R¹⁴，当存在时，是卤素、烷基、或烷氧基羰基。

实施方案(C)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是任选被一个或两个R⁷取代的杂芳基；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是被一个或两个R⁷取代的杂芳基；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。

实施方案(C1)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的9-元杂芳基；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是任选被一个或两个R⁷取代的9-元杂芳基；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是被一个或两个R⁷取代的9-元杂芳基；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。

实施方案(C2)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、或噻唑并[5，4-b]吡啶基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、或噻唑并[5，4-b]吡啶基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；每个R⁷，当存在时，是烷基、卤代烷基、环烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)OR⁹；且R⁸、R^8a、R⁹、R²及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、或噻唑并[5，4-b]吡啶基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；每个R⁷，当存在时，是烷基、卤代烷基、环烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)OR⁹；R⁸是氢；R^8a是氢、烷基、或卤代烷基；R⁹是烷基；且R²及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、或噻唑并[5，4-b]吡啶基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；每个R⁷，当存在时，是烷基、卤代烷基、环烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)OR⁹；R⁸是氢；R^8a是氢、C_1-3-烷基、或卤代烷基；R⁹是C_1-3-烷基；且R²及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是苯并咪唑-6-基、2-甲基-苯并咪唑-6-基、2-环丙基-苯并咪唑-6-基、2-三氟甲基-苯并咪唑-6-基、2-氨基-苯并咪唑-6-基、2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-苯并咪唑-6-基、2-(2-单氟乙基氨基)-苯并咪唑-6-基、2-(2，2-二氟乙基氨基)-苯并咪唑-6-基、2-(甲氧基羰基氨基)-苯并咪唑-6-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、2-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、2-氨基-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、2-环丙基-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、或2-三氟甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基；且R²及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。

实施方案(C3)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(b)

其中R²和R⁷，当存在时，如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(b)，其中R⁷，当存在时，是烷基、卤代烷基、环烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)OR⁹；R²、R⁸、R^8a、R⁹，及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(b)，其中R⁷，当存在时，是烷基、卤代烷基、环烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)OR⁹；R⁸是氢；R^8a是氢、烷基、或卤代烷基；R⁹是烷基；且R²如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(b)，其中R⁷，当存在时，是C_1-3-烷基、卤代烷基、环烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)OR⁹；R⁸是氢；R^8a是氢、C_1-3-烷基、或卤代烷基；R⁹是C_1-3-烷基；且R²如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。

实施方案(C4)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(c1)或I(c2)

其中R²和R⁷如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中R⁷，当存在时，是烷基、卤代烷基、环烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)OR⁹；R²、R⁸、R^8a、R⁹，及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中R⁷，当存在时，是烷基、卤代烷基、环烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)OR⁹；R⁸是氢；R^8a是氢、烷基、或卤代烷基；R⁹是烷基；且R²如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中R⁷，当存在时，是C_1-3-烷基、卤代烷基、环烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)OR⁹；R⁸是氢；R^8a是氢、C_1-3-烷基、或卤代烷基；R⁹是C_1-3-烷基；且R²如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。

实施方案(C5)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)

其中R²和R⁷如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R⁷，当存在时，是烷基、卤代烷基、环烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)OR⁹；R²、R⁸、R^8a、R⁹，及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R⁷，当存在时，是烷基、卤代烷基、环烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)OR⁹；R⁸是氢；R^8a是氢、烷基、或卤代烷基；R⁹是烷基；且R²如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R⁷，当存在时，是C_1-3-烷基、卤代烷基、环烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)OR⁹；R⁸是氢；R^8a是氢、C_1-3-烷基、或卤代烷基；R⁹是C_1-3-烷基；且R²如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。

实施方案(C6)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的6-元杂芳基；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是任选被一个或两个R⁷取代的6-元杂芳基；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是被一个或两个R⁷取代的6-元杂芳基；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、或嘧啶基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；且R²、R⁷，及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、或嘧啶基，其中R¹被一个或两个R⁷取代；且R²、R⁷，及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、或嘧啶基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；R⁷是卤素、任选取代的杂芳基、-NR⁸S(O)₂R^8a、-S(O)₂NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R^8a、或-NR⁸R^8a；R²、R⁸、R^8a，及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、或嘧啶基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；R⁷是卤素、任选取代的杂芳基、-NR⁸S(O)₂R^8a、-S(O)₂NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R^8a、或-NR⁸R^8a；每个R⁸是氢；每个R^8a独立地是氢或烷基；R⁹是氢或烷基；R²及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、或嘧啶基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；R⁷是任选取代的杂芳基、-C(O)NR⁸R^8a或-NR⁸R^8a；R²、R⁸、R^8a，及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、或嘧啶基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；R⁷是任选取代的杂芳基、-C(O)NR⁸R^8a或-NR⁸R^8a；R⁸是氢；且R^8a是氢或烷基；且R²及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是吡嗪-2-基、5-氨基-吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-5-基、哒嗪-6-基、6-氨基-哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、2-氨基-嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、5-甲基氨基羰基-吡啶-2-基、4-甲基氨基羰基-吡啶-3-基、或4-(咪唑-2-基)-吡啶-3-基；且R²如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。

实施方案(C6a)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的吡啶-3-基；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是任选被一个或两个R⁷取代的吡啶-3-基；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是吡啶-3-基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；R⁷是卤素、烷氧基、-NR⁸S(O)₂R^8a、-S(O)₂NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R^8a、或-NR⁸R^8a；R²、R⁸、R^8a，及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是吡啶-3-基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；R⁷是卤素、烷氧基、-NR⁸S(O)₂R^8a、-S(O)₂NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R^8a、或-NR⁸R^8a；每个R⁸是氢；每个R^8a独立地是氢或烷基；R⁹是氢或烷基；R²及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。

实施方案(C7)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是任选被一个或两个R⁷取代的5-元杂芳基；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是被一个或两个R⁷取代的5-元杂芳基；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是吡唑基或噻唑基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；且R²、R⁷及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是吡唑基或噻唑基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；每个R⁷，当存在时，是烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)R⁹；且R²、R⁸、R^8a、R⁹，及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是吡唑基或噻唑基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；每个R⁷，当存在时，是烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)R⁹；R⁸是氢；R^8a是氢、烷基、或苄基；R⁹是烷基；且R²及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是吡唑基或噻唑基，其中R¹任选地被一个或两个R⁷取代；每个R⁷，当存在时，是C_1-3-烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)R⁹；R⁸是氢；R^8a是氢、C_1-3-烷基、或苄基；R⁹是C_1-3-烷基；且R²及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、5-苯基甲基氨基-吡唑-3-基、5-氨基-吡唑-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-甲基羰基氨基-噻唑-5-基、或2-氨基-噻唑-5-基；且R²及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。

实施方案(C8)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是被一个、两个或三个R⁶基团取代的苯基；每个R⁶独立地是硝基；氰基；卤素；烷基；烯基；炔基；卤素；卤代烷基；-OR^8a；-NR⁸R^8a；-C(O)NR⁸R^8a；-NR⁸C(O)OR⁹；-NR⁸C(O)R⁹；-NR⁸S(O)₂R^8a；-NR⁸C(O)NR^8aR⁹；羧基、-C(O)OR⁹；烷基羰基；被一个或两个-C(O)NR⁸R^8a取代的烷基；任选被1、2或3个R¹⁴取代的杂芳基；或任选取代的杂环烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是被一个或两个R⁶基团取代的苯基；每个R⁶独立地是硝基；氰基；卤素；烷基；烯基；炔基；卤素；卤代烷基；-OR^8a；-NR⁸R^8a；-C(O)NR⁸R^8a；-NR⁸C(O)OR⁹；-NR⁸C(O)R⁹；-NR⁸S(O)₂R^8a；-NR⁸C(O)NR^8aR⁹；羧基、-C(O)OR⁹；烷基羰基；被一个或两个-C(O)NR⁸R^8a取代的烷基；任选被1、2或3个R¹⁴取代的杂芳基；或任选取代的杂环烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。

实施方案(C8a)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是被一个或两个R⁶基团取代的苯基；每个R⁶独立地是-OR^8a；-NR⁸R^8a；-C(O)NR⁸R^8a；或任选被1、2或3个R¹⁴取代的杂芳基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是被一个或两个R⁶基团取代的苯基；每个R⁶独立地是-OR^8a；-NR⁸R^8a；-C(O)NR⁸R^8a；或任选被1、2或3个R¹⁴取代的杂芳基；R⁸是氢或烷基；R^8a是氢、烷基、卤代烷基、或任选取代的杂环烷基；R¹⁴，当存在时，是卤素；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R¹是被一个或两个R⁶基团取代的苯基；每个R⁶独立地是2，2-二氟乙基氨基羰基、N-吡咯烷-1-基氨基羰基、N-吡咯烷-2-基氨基羰基、N-吡咯烷-3-基氨基羰基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、苯并咪唑-2-基、5-氟-苯并咪唑-2-基、或苯并咪唑-6-基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a和B3中任一个所定义。

实施方案(D)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴和R³是氢、烷基、或烷氧基羰基烷基；且R⁴是任选取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、或任选取代的杂芳基烷基；且R¹所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(D1)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴和R³是烷氧基羰基烷基；R⁴是任选取代的苯基烷基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³是烷氧基羰基烷基；R⁴是苯基烷基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³是乙氧基羰基甲基；R⁴是苄基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(D2)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴和R³是氢；且R⁴是任选取代的苯基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³是氢；且R⁴是任选被烷基取代的苯基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³是氢；且R⁴是苯基或4-正戊基-苯基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(D3)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³是烷基；且R⁴是任选取代的苯基烷基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³是烷基；且R⁴是任选被烷基取代的苯基烷基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³是甲基、乙基、正丙基、异丙基、或正丁基；且R⁴是1-苯基乙基、2-苯基乙基、苯基甲基、3-甲基-苯基甲基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(D4)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴和R³是烷基；且R⁴是任选取代的杂芳基烷基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴和R³是烷基；且R⁴是杂芳基烷基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³是甲基；且R⁴是吡啶基甲基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(D5)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³是氢；且R⁴是任选取代的环烷基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³是氢；且R⁴是环烷基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴和R³是氢；且R⁴是(1r，3r，5R，7R)-三环并[3.3.1.1^3，7]癸-2-基；且R¹及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(D6)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中

R¹是被一个或两个R⁶基团取代的苯基，该R⁶基团独立地是硝基、-NR⁸R^8a、-C(O)NR⁸R^8a、-NR⁸C(O)OR⁹、或任选被1、2或3个R¹⁴取代的杂芳基；或

R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；

R²是-NR³R⁴，其中R³是氢、烷基、或烷氧基羰基烷基；且R⁴是任选取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、或任选取代的杂芳基烷基；

每个R⁷，当存在时，独立地是烷基、-NR⁸R^8a、-C(O)NR⁸R^8a、-NR⁸C(O)OR⁹、或-NR⁸C(O)R⁹；

R⁸是氢、烷基、或烯基；

R⁹是烷基或卤代烷基；且

每个R¹⁴，当存在时，是卤素、烷基、或烷氧基羰基。

实施方案(E)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴和R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET，其在该环的任何可取代原子上任选被R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f取代；且HET、R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e、R^10f及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(E1)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴和R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET，其在该环的任何可取代原子上任选被R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f取代；HET是饱和或部分未饱和的、但非芳族的、单环5-至8-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的环杂原子，其中剩余环原子是碳；且R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e、R^10f及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(E2)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET，其在该环的任何可取代原子上任选被R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f取代；HET是部分未饱和的、但非芳族的、单环5-至8-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的环杂原子且剩余的环原子是碳，以及其环稠合至苯并环；且R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET，其在该环的任何可取代原子上任选被R¹⁰、R^10a和R^10b取代；R^10c、R^10d、R^10e和R^10f是氢；HET是部分未饱和的、但非芳族的、单环5-至8-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的环杂原子且剩余的环原子是碳，以及其环稠合至苯并环；且R¹⁰、R^10a、R^10b，及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(E3)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET，其在该环的任何可取代原子上任选被R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f取代；HET是稠合的、桥接的、或螺环、二环7-至11-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的杂原子且剩余的环原子是碳，其中7-至11-元环的每个环是饱和或部分未饱和的但不是完全芳族的；且R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET，其在该环的任何可取代原子上任选被R¹⁰、R^10a和R^10b取代；R^10c、R^10d、R^10e和R^10f是氢；HET是稠合的、桥接的、或螺环、二环7-至11-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的杂原子且剩余的环原子是碳，其中7-至11-元环的每个环是饱和或部分未饱和的但不是完全芳族的；且R¹⁰、R^10a和R^10b及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(E4)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET，其在该环的任何可取代原子上任选被R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f取代；HET是稠合的、桥接的、或螺环、二环7-至11-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的环杂原子且剩余的环原子是碳，其中7-至11-元环的每个环是饱和或部分未饱和的但不是完全芳族的，且其中二环7-至11-元环稠合至苯并环；且R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET，其在该环的任何可取代原子上任选被R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f取代；HET是稠合的、桥接的、或螺环、二环7-至11-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的环杂原子且剩余的环原子是碳，其中7-至11-元环的每个环是饱和或部分未饱和的但不是完全芳族的，且其中二环7-至11-元环稠合至苯并环；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(F)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴和R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET且HET是吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、或1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘-9-基，其中HET上的任何可取代原子任选被R¹⁰、R^10a和R^10b取代；且R¹⁰、R^10a、R^10b及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴和R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET且HET是吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、或1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘-9-基，其中HET上的任何可取代原子任选被R¹⁰、R^10a和R^10b取代；R¹⁰是氢或苯基；R^10a和R^10b是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴和R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET且HET是吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、或1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘-9-基，其中HET上的任何可取代原子任选被R¹⁰、R^10a和R^10b取代；R¹⁰、R^10a和R^10b是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(F1)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中

R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；

R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET且HET是吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、或1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘-9-基，其中HET上的任何可取代原子任选被R¹⁰、R^10a和R^10b取代；

R⁸是氢、烷基、或烯基；

R⁹是烷基或卤代烷基；且

R¹⁰、R^10a和R^10b独立地是氢；卤素；烷基；卤代烷基；卤代烯基；羟基烷基；烷硫基；烷基磺酰基；羟基；烷氧基；卤代烷氧基；氰基；烷氧基羰基；羧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；-C(O)R¹²；-C(O)NR¹¹R^11a；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基烷基；任选取代的苯基氧基；任选取代的苯基氧基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的杂芳基；或任选取代的杂芳基烷基；或R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的两个当连接于相同碳时形成氧代；

R¹¹氢、烷基、或烯基；

R^11a氢、烷基、或烯基；

R¹²是烷基、或任选取代的杂芳基；及

每个R¹⁴，当存在时，是卤素、烷基、或烷氧基羰基。

实施方案(F2)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中

R¹是被一个或两个R⁶基团取代的苯基，该R⁶基团独立地是硝基、-NRR^8a、-C(O)NR⁸R^8a、-NR⁸C(O)OR⁹、或任选被1、2或3个R¹⁴取代的杂芳基；或

R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；

R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET且HET是吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、或1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘-9-基，其中HET上的任何可取代原子任选被R¹⁰、RW和R^10b取代；

R⁸是氢、烷基、或烯基；

R⁹是烷基或卤代烷基；且

R¹⁰、R^10a和R^10b独立地是氢、烷基、或任选取代的苯基；

R¹¹氢、烷基、或烯基；

R^11a氢、烷基、或烯基；

R¹²是烷基、或任选取代的杂芳基；及

每个R¹⁴，当存在时，是卤素、烷基、或烷氧基羰基。

实施方案(G)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET：

其中Z是键、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R^z)-、-C(R^10e)(R^10f)-、或C_2-3-亚烷基；R^z是氢、烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f独立地是氢；卤素；烷基；卤代烷基；卤代烯基；羟基烷基；烷硫基；烷基磺酰基；羟基；烷氧基；卤代烷氧基；氰基；烷氧基羰基；羧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；-C(O)R¹²；-C(O)NR¹¹R^11a；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基烷基；任选取代的苯基氧基；任选取代的苯基氧基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的杂芳基；或任选取代的杂芳基烷基；或R^10a和R^10b一起形成氧代；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G1)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴和R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET：

其中Z是键；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d独立地是氢；卤素；烷基；卤代烷基；卤代烯基；羟基烷基；烷硫基；烷基磺酰基；羟基；烷氧基；卤代烷氧基；氰基；烷氧基羰基；羧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；-C(O)R¹²；-C(O)NR¹¹R^11a；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基烷基；任选取代的苯基氧基；任选取代的苯基氧基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的杂芳基；或任选取代的杂芳基烷基；或R^10a和R^10b一起形成氧代；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G1a)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是键；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d中的一个是烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d中的其余基团是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G1b)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是键；R^10a是氢、羟基、任选取代的苯基、或任选取代的苯基烷基；R¹⁰、R^10b、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是键；R¹⁰是烷基、任选取代的苯基、或任选取代的苯基烷基；R^10a、R^10b、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G2)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET：

其中Z是-O-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d独立地是氢；卤素；烷基；卤代烷基；卤代烯基；羟基烷基；烷硫基；烷基磺酰基；羟基；烷氧基；卤代烷氧基；氰基；烷氧基羰基；羧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；-C(O)R¹²；-C(O)NR¹¹R^11a；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基烷基；任选取代的苯基氧基；任选取代的苯基氧基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的杂芳基；或任选取代的杂芳基烷基；或R^10a和R^10b一起形成氧代；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-O-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G2a)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-O-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d中的一个是烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d中的其余基团是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G2b)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-O-；R^10a是任选取代的苯基氧基烷基；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G3)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET：

其中Z是-S-、-S(O)-、或-S(O)₂-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G4)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET：

其中Z是-N(R^z)-；R^z是氢、烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d独立地是氢；卤素；烷基；卤代烷基；卤代烯基；羟基烷基；烷硫基；烷基磺酰基；羟基；烷氧基；卤代烷氧基；氰基；烷氧基羰基；羧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；-C(O)R¹²；-C(O)NR¹¹R^11a；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基烷基；任选取代的苯基氧基；任选取代的苯基氧基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的杂芳基；或任选取代的杂芳基烷基；或R^10a和R^10b一起形成氧代；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-N(R^z)-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d是氢；R^z是氢、烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G4a)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴和R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-N(R^z)-；R^z、R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d中的一个不是氢；R^z、R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d中的其余基团是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G4b)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-N(R^z)-；R^z是烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G4c)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-N(R^z)-；R^z是烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、或-C(O)R¹²；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d是氢；且R¹²及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-N(R^z)-；R^z是烷基；或R^z是任选被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述基团独立地是卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、烷基羰基和硝基；或R^z是任选被一个、两个或三个基团取代的苯基甲基，所述基团独立地是卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、烷基羰基、或硝基；或R^z是任选被一个、两个或三个基团取代的杂芳基，所述基团独立地是卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、烷基羰基、或硝基；且R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G4d)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-N(R^z)-；R¹⁰和R^z独立地是烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；R^10a、R^10b、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G4e)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-N(R^z)-；R¹⁰是任选取代的苯基；R^z是烷基或任选取代的苯基；R^10a、R^10b、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-N(R^z)-；R¹⁰是任选被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述基团独立地是卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、烷基羰基、或硝基；R^z是烷基、或任选被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述基团独立地是卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、烷基羰基、或硝基；R^10a、R^10b、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G4f)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-N(R^z)-；R^z是烷基；R^10a和R^10b一起形成氧代；R¹⁰、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G5)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET：

(a)；

其中Z是-C(R^10e)(R^10f)-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f独立地是氢；卤素；烷基；卤代烷基；卤代烯基；羟基烷基；烷硫基；烷基磺酰基；羟基；烷氧基；卤代烷氧基；氰基；烷氧基羰基；羧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；-C(O)R¹²；-C(O)NR¹¹R^11a；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基烷基；任选取代的苯基氧基；任选取代的苯基氧基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的杂芳基；或任选取代的杂芳基烷基；或R^10a和R^10b一起形成氧代；或R^10e和R^10f一起形成氧代；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-C(R^10e)(R^10f)-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-C(R^10e)(R^10f)-；R^10e和R^10f一起形成氧代；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G5a)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-C(R^10e)(R^10f)-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的一个是烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的其余基团是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G5b)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-C(R^10e)(R^10f)-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的一个是烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、氰基、烷氧基羰基、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的杂芳基；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的其余基团是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-C(R^10e)(R^10f)-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的一个是烷基；卤素；卤代烷基；卤代烯基；羟基烷基；烷硫基；烷基磺酰基；羟基；烷氧基；氰基；烷氧基羰基；-C(O)NR¹¹R^11a；任选被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述基团独立地是烷基、氨基、卤素、卤代烷基、烷氧基、或卤代烷氧基；任选被一个、两个或三个基团取代的苯基烷基，所述基团独立地是烷基、氨基、卤素、卤代烷基、烷氧基、或卤代烷氧基；任选被一个、两个或三个基团取代的苯基氧基，所述基团是烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷氧基、或卤代烷氧基；环烷基；杂环烷基；任选被一个或两个基团取代的杂芳基，所述基团独立地是烷基或环烷基；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的其余基团是氢；R¹¹和R^11a独立地是氢或烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G5c)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-C(R^10e)(R^10f)-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的两个独立地是烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、羟基、氰基、-C(O)NR¹¹R^11a、或任选取代的苯基；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的其余基团是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴和R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-C(R^10e)(R^10f)-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的两个独立地是烷基；卤素；卤代烷基；羟基烷基；羟基；氰基；-C(O)NR¹¹R^11a；或任选被一个或两个卤素、烷基、卤代烷基、或烷氧基取代的苯基；R¹¹和R^11a独立地是氢或烷基；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的其余基团是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G5d)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-C(R^10e)(R^10f)-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d中的一个是任选取代的苯基；R^10e和R^10f一起形成氧代；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d中的其余基团是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-C(R^10e)(R^10f)-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d中的一个是任选被一个或两个卤素取代的苯基；R^10e和R^10f一起形成氧代；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d中的其余基团是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G5e)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是-C(R^10e)(R^10f)-；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d中的一个是任选取代的苯基；R^10e和R^10f各自是卤素；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d中的其余基团是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G6)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET：

其中Z是C_2-3-亚烷基；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d独立地是氢；卤素；烷基；卤代烷基；卤代烯基；羟基烷基；烷硫基；烷基磺酰基；羟基；烷氧基；卤代烷氧基；氰基；烷氧基羰基；羧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；-C(O)R¹²；-C(O)NR¹¹R^11a；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基烷基；任选取代的苯基氧基；任选取代的苯基氧基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的杂芳基；或任选取代的杂芳基烷基；或R^10a和R^10b一起形成氧代；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G6a)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是C_2-3-亚烷基；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d中的一个是烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；或R^10a和R^10b一起形成氧代；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c和R^10d中的其余基团是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G6b)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是C_2-3-亚烷基；R¹⁰是氢或任选取代的苯基；且R^10a、R^10b、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET，其中Z是C_2-3-亚烷基；R¹⁰是氢或苯基；且R^10a、R^10b、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(G7)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中

R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；

R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET：

其中Z是键、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R^z)-、-C(R^10e)(R^10f)-、或C_2-3-亚烷基；

R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f独立地是氢；卤素；烷基；卤代烷基；卤代烯基；羟基烷基；烷硫基；烷基磺酰基；羟基；烷氧基；卤代烷氧基；氰基；烷氧基羰基；羧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；-C(O)R¹²；-C(O)NR¹¹R^11a；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基烷基；任选取代的苯基氧基；任选取代的苯基氧基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的杂芳基；或任选取代的杂芳基烷基；或R^10a和R^10b一起形成氧代；或R^10e和R^10f一起形成氧代；

R¹¹氢、烷基、或烯基；

R^11a氢、烷基、或烯基；

R¹²是烷基、或任选取代的杂芳基；及

每个R¹⁴，当存在时，是卤素、烷基、或烷氧基羰基。

实施方案(H)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(b)的HET：

其中

其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代，且R¹⁰和R^10a独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；且R²⁰、R^20a、R^20b、R^20c和R^20d中的其余基团是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(H1)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(b)的HET，其中R^20a和R^20c与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是稠合二环部分，且其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；R²⁰、R^20b和R^20d是氢；R¹⁰和R^10a独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(b)的HET，其中R^20a和R^20c与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是稠合二环部分，且其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；R²⁰、R^20b和R^20d是氢；R¹⁰是氢、烷基、或苯基；且R^10a是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(b)的HET且其是八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、(3aR，6aS)-5-甲基八氢环戊并[c]吡咯基、或(3aS，6aR)-5-甲基-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊并[c]吡咯基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(H2)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(b)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是桥接二环部分，且其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；R^20a、R^20b和R^20c是氢；R¹⁰和R^10a独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(b)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是桥接二环部分，且其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R¹⁰、R^10a、R^20a、R^20b和R^20c是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(H3)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(b)的HET，其中R^20a和R^20b与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是螺环二环部分，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R²⁰、R^20c和R^20d是氢；R¹⁰和R^10a独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(b)的HET，其中R^20a和R^20b与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是螺环二环部分，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R¹⁰、R^10a、R²⁰、R^20c和R^20d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(H4)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(b)的HET，其中R²⁰和R^20c与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是桥接二环部分，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R^20a、R^20b和R^20d是氢；R¹⁰和R^10a独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(b)的HET，其中R²⁰和R^20c与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是桥接二环部分，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R¹⁰、R^10a、R^20a、R^20b和R^20d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(H5)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中

R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；

其中

其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代，其中R¹⁰和R^10a独立地是羟基、烷基、卤代烷基、或任选取代的苯基；且R²⁰、R^20a、R^20b、R^20c和R^20d中的其余基团是氢；

R⁸是氢、烷基、或烯基；

R⁹是烷基或卤代烷基；且

每个R¹⁴，当存在时，是卤素、烷基、或烷氧基羰基。

实施方案(R)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(b)的HET：

其中R²⁰和R^20d与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基且R^20a和R^20c与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是三环部分，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R^20b是氢；及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET：

其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R²⁰、R^20a、R^20c、R^20d、R^20e和R^20f中的其余基团分别是R¹⁰、R^10a、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f；每个R¹⁰、每个R^10a、R^10c、R^10d、R^10e、R^10f，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J1)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET形成桥接二环部分，且其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R^20a、R^20c、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10c、R^10e和R^10f；R¹⁰、每个R^10a、R^10c、R^10e、R^10f，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET形成桥接二环部分；且R^20a、R^20c、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10c、R^10e和R^10f；R^10a、R^10c、R^10e和R^10f，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J1a)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET形成桥接二环部分；且R^20a、R^20c、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10c、R^10e和R^10f，其中R^10a和R^10c是氢，R^10e和R^10f一起形成氧代；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J1b)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET形成桥接二环部分；且R^20a、R^20c、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10c、R^10e和R^10f，其中R^10a和R^10c是氢，R^10e是氢、羟基、或烷基，且R^10f是氢、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基、卤素、或任选取代的苯基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J1c)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET形成桥接二环部分；且R^20a、R^20c、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10c、R^10e和R^10f，其中R^10a和R^10c是氢，R^10e是氢，且R^10f是羟基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET形成桥接二环部分；且R^20a、R^20c、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10c、R^10e和R^10f，其中R^10a和R^10c是氢，R^10e是氢，且R^10f是烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET形成桥接二环部分；且R^20a、R^20c、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10c、R^10e和R^10f，其中R^10a和R^10c是氢，R^10e是羟基，且R^10f是卤素烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET形成桥接二环部分；且R^20a、R^20c、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10c、R^10e和R^10f，其中R^10a和R^10c是氢，R^10e是羟基，且R^10f是烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET形成桥接二环部分；且R^20a、R^20c、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10c、R^10e和R^10f，其中R^10a和R^10c是氢，R^10e是烷基，且R^10f是卤素；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET形成桥接二环部分；且R^20a、R^20c、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10c、R^10e和R^10f，其中R^10a和R^10c是氢，R^10e是羟基，且R^10f是任选被一个或两个卤素或卤代烷基取代的苯基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET形成桥接二环部分；且R^20a、R^20c、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10c、R^10e和R^10f，其中R^10a和R^10c是氢，R^10e是氢，且R^10f是卤素烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET形成桥接二环部分；且R^20a、R^20c、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10c、R^10e和R^10f，其中R^10a和R^10c是氢，R^10e是羟基，且R^10f是羟基烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET形成桥接二环部分；且R^20a、R^20c、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10c、R^10e和R^10f，其中R^10a和R^10c是氢，R^10e是氢，且R^10f是氨基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20d与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET形成桥接二环部分；且R^20a、R^20c、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10c、R^10e和R^10f，其中R^10a、R^10c和R^10e是氢，且R^10f是羟基烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J2)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20c与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是桥接二环部分，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R^20a、R^20d、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10d、R^10e和R^10f；R¹⁰、每个R^10a、R^10d、R^10e和R^10f，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20c与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是桥接二环部分，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R^20a、R^20d、R^20e和R^20f分别是R^10a、R^10d、R^10e和R^10f，其中每个R^10a、R^10d、R^10e和R^10f是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J3)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R^20e和R^20f与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是螺环二环部分，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R²⁰、R^20a、R^20c和R^20d分别是R¹⁰、R^10a、R^10c和R^10d；每个R¹⁰、每个R^10a、R^10c和R^10d，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J4)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20a与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是稠合二环部分，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R^20c、R^20d、R^20e和R^20f分别是R^10c、R^10d、R^10e和R^10f；R¹⁰、R^10a、R^10c、R^10d、R^10e、R^10f，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R²⁰和R^20a与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是稠合二环部分，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；R^20c、R^20d、R^20e和R^20f分别是R^10f、R^10d、R^10e和R^10f，且R^10c、R^10d、R^10e和R^10f是氢；R¹⁰、R^10a，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J5)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R^20a和R^20e与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是稠合二环部分，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R²⁰、R^20c、R^20d和R^20f分别是R¹⁰、R^10c、R^10d和R^10f；每个R¹⁰、R^10a、R^10c、R^10d、R^10f，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其中R^20a和R^20e与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是稠合二环部分；且R²⁰、R^20c、R^20d和R^20f分别是R¹⁰、R^10c、R^10d和R^10f，且R¹⁰、R^10c、R^10d和R^10f是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J6)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是根据式(g)

其中R^10e、R^10f，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J6a)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是根据式(g)，其中R^10e是氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟基、或任选取代的苯基；R^10f是氢、羟基、氨基、烷基、羟基烷基、或卤代烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是根据式(g)，其中R^10e是氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟基、或任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团是卤素或卤代烷基；R^10f是氢、羟基、氨基、烷基、羟基烷基、或卤代烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J6b)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是根据式(g)，其中R^10e和R^10f一起形成氧代；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J7)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)

其中R¹⁰、R^10e、R^10f，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在实施方案(J7)的另一实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)，其中R¹⁰、R^10e和R^10f中的一个不是氢且其它基团如在实施方案(J7)中所定义；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J7a)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)，其中R¹⁰是氢；R^10e是-C(O)NH₂、羟基、烷氧基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、或任选取代的杂芳基；且R^10f是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)，其中R¹⁰是氢；R^10e是-C(O)NH₂、羟基、烷氧基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、环烷基、杂环烷基、任选被一个或两个卤素取代的苯基、任选被一个或两个卤素取代的苯基烷基、任选被一个或两个卤素取代的苯基氧基、任选被一个烷基或环烷基取代的杂芳基；且R^10f是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J7b)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)，其中R¹⁰是烷基、或任选取代的苯基；R^10e是羟基、烷基、卤代烷基、或氰基；且R^10f是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)，其中R¹⁰是烷基、或任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地是卤素、或卤代烷基；R^10e是羟基、烷基、卤代烷基、或氰基；且R^10f是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J7c)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)，其中R^10e和R^10f一起形成氧代；且R¹⁰及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)，其中R¹⁰是氢、或任选取代的苯基；R^10e和R^10f一起形成氧代；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)，其中R¹⁰是氢、或任选被一个或两个卤素取代的苯基；R^10e和R^10f一起形成氧代；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J7d)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)，其中R¹⁰是烷基、卤代烷基、烷氧基羰基、或任选取代的苯基；R^10e和R^10f是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)，其中R¹⁰是烷基、卤代烷基、烷氧基羰基、或任选被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述基团独立地是二烷基氨基、烷基、卤素、卤代烷基、或烷氧基；R^10e和R^10f是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J7e)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)，其中R¹⁰是任选取代的苯基；R^10e是羟基、或卤素；且R^10f是烷基、卤素、卤代烷基、或羟基烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)，其中R¹⁰是任选被一个或两个卤素取代的苯基；R^10e是羟基、或卤素；且R^10f是烷基、卤素、卤代烷基、或羟基烷基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J7f)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)，其中R¹⁰是氢；R^10e是羟基、卤素、烷基、或氰基；且R^10f是烷基、卤代烷基、卤素、-C(O)NH₂、或任选取代的苯基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET，其是进一步根据式(h)，其中R¹⁰是氢；R^10e是羟基、卤素、烷基、或氰基；且R^10f是烷基、卤代烷基、卤素、-C(O)NH₂、或任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地是卤素、烷基、卤代烷基、或烷氧基；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(J8)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET：

(a)R²⁰和R^20d或R²⁰和R^20c与它们所键合的碳一起形成环烷基以使HET是桥接部分

(b)R^20e和R^20f与它们所键合的碳一起形成环烷基以使HET是螺环部分，

(c)R²⁰和R^20a或R^20a和R^20e与它们所键合的碳一起形成环烷基以使HET是稠合二环部分；

其中所述环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代，其中R¹⁰和R^10a独立地是烷基或一起形成氧代；且R²⁰、R^20a、R^20c、R^20d、R^20e和R^20f中的其余基团分别是R¹⁰、R^10a、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f，其中R¹⁰、R^10a、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f独立地是氢、羟基、烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、任选取代的苯基、或氨基，或R^10e和R^10f一起形成氧代；

R⁸是氢、烷基、或烯基；

R⁹是烷基或卤代烷基；且

每个R¹⁴，当存在时，是卤素、烷基、或烷氧基羰基。

实施方案(K)：在另一个实施方案中，式化合物是根据式I，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(d)、(e)或(f)的HET：

其中所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式化合物是根据式I，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(d)或(f)的HET，其中R¹⁰是任选取代的苯基，R^10e和R^10f一起形成氧代，且R^10a、R^10c和R^10d是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式化合物是根据式I，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(e)的HET，其中R¹⁰或R^10e是任选取代的苯基，且R¹⁰、R^10a、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的其余基团是氢；及所有其它基团如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

实施方案(K1)：在另一个实施方案中，式化合物是根据式I，其中

R¹是任选被一个、两个或三个取代的杂芳基；

其中R¹⁰、R^10a、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f独立地是氢、羟基、烷基、卤代烷基、或任选取代的苯基；或，在式(d)或(f)中，R^10e和R^10f一起形成氧代；

R⁸是氢、烷基、或烯基；

R⁹是烷基或卤代烷基；且

每个R¹⁴，当存在时，是卤素、烷基、或烷氧基羰基。

在另一实施方案(L)中，化合物是根据式I(e)

其中R¹⁰、R^10a、R^10b，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

在另一实施方案(M)中，式I化合物是根据式I(f)

在另一实施方案(N)中，式I化合物是根据式I(g)

其中R¹⁰、R^10a和R^10b，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

在另一实施方案(P)中，式I化合物是根据式I(h)

在另一实施方案(Q)中，式I化合物是根据式I(p)

其中每个R^a，当R^a存在时，独立地是烷基、烷氧基、或卤素；且R^10e、R^10f，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案B、B1、B1a、B2、B2a、B3、(C)-C(8)和(C8a)中任一个所定义。

在另一实施方案(Q1)中，式I化合物是根据式I(n)

在另一个实施方案中，式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(p)和I(n)的化合物中的任一个是这样的化合物：其中R¹和/或R²独立地如上述实施方案中的任一个中所定义。

实施方案(U)：另一实施方案提供药物组合物，其包括1)为单一立体异构体或其立体异构体混合物形式的化合物，其根据式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(p)和I(n)中的任一个或根据上述实施方案的任一个或表1中的化合物，任选地为其药学上可接受的盐，和2)其药学上可接受的载体、赋形剂、和/或稀释剂。

实施方案(V)：另一实施方案是治疗疾病、病症或综合征的方法，其中该疾病与直接或间接由PI3K和/或mTOR所引起的未经控制的、不正常和/或不需要的细胞活性有关，所述方法包括给需要其的人施用治疗有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(p)和I(n)中的任一个的化合物、上述实施方案的任一个的化合物、或来自表1的化合物(任选地为其药学上可接受的盐或药物组合物)。在实施方案(V)的另一实施方案中，该疾病是癌症。在实施方案(V)的另一实施方案中，该疾病是癌症且化合物为式I(a)或来自表1的化合物。

实施方案(W)：另一实施方案涉及治疗疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(p)和I(n)中的任一个的化合物、上述实施方案的任一个的化合物、或来自表1的化合物(任选地为其药学上可接受的盐)、或包含治疗有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(p)和I(n)的化合物、上述实施方案的任一个的化合物、或来自表1的化合物及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在实施方案(W)的另一实施方案中，该疾病是癌症。在实施方案(W)的另一实施方案中，该疾病是癌症且化合物为式I(a)或来自表1的化合物。

在实施方案(W)的任何实施方案的另一实施方案中，该癌症是乳癌、套细胞淋巴瘤、肾细胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK-转化的间变性大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝细胞癌、黑素癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、血管瘤、胶质母细胞瘤或头颈癌。

代表性化合物

下面描述了式I的代表性化合物。这些实施例仅为说明性的并且不以任何方式限制本发明的范围。本发明化合物根据国际理论和应用化学联盟(International Union of Pure and Applied Chemistry)(IUPAC)、国际生物化学和分子生物联盟(International Union of Biochemistry andMolecular Biology)(IUBMB)及化学文摘服务社(Chemical AbstractsService)(CAS)所同意的命名原则的系统应用而命名。具体而言，表1中的名称使用ACD/Labs命名软件8.00发行版、产品版本8.08或更高版本而产生。

表1

一般施用

在一个方面中，本发明提供含有根据本发明的PI3K和/或mTOR的抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在某些其他的具体实施方案中，施用是通过口服途径。纯化形式或适当的药物组合物形式的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐的施用可通过任何公认的施用方式或提供相似效用的试剂来进行。因此，施用可是例如口服地、鼻地、肠胃外地(静脉内、肌内或皮下)、局部地、经皮地、阴道内地、膀胱内地、脑池内地(intracistemally)或直肠地，以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型(例如诸如片剂、栓剂、丸剂、软弹性或硬明胶胶囊、粉剂、溶液、悬浮液或气溶胶或类似物)的形式，特别是适用于精确剂量的简单施用的单位剂型。

组合物将包括常规的药学载体或赋形剂和作为活性剂的本发明化合物，并且此外可包括载体和辅助剂等。

辅助剂包括防腐剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。可通过不同的抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保防止微生物的作用。含有等渗剂例如糖、氯化钠等也是可取的。可注射的药物形式的长时间吸收可通过延迟吸收的剂例如单硬脂酸铝和明胶的使用来实现。

如果需要，本发明的药物组合物还可含有较小量的辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如诸如柠檬酸、山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、丁羟甲苯(butylaltedhydroxytoluene)等。

制剂的选择取决于不同的因素，诸如药物施用的方式(例如对于口服施用，制剂为片剂、丸剂或胶囊的形式)和药物物质的生物利用率。近来，以可通过增加表面积即降低颗粒尺寸来增加生物利用率的原理为基础已经开发了特别针对显示出低生物利用率的药物的药物制剂。例如，美国专利第4,107,288号描述了具有从10nm至1,000nm的尺寸范围的颗粒的药物制剂，其中活性材料以交联的大分子基质为载体。美国专利第5,145,684号描述了药物制剂的生产，其中在表面改性剂存在下将药物物质粉碎至纳米颗粒(400nm的平均颗粒尺寸)并且之后分散于液体介质中以产生显示出非常高的生物利用率的药物制剂。

适用于肠胃外注射的组合物可含有生理上可接受的无菌的含水或无水的溶液、分散液(dispersion)、悬浮液或乳液和用于重新构成为无菌的可注射溶液或分散液的无菌的粉末。适合的含水和无水的载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如可通过包衣诸如卵磷脂的使用，在分散液的情况下通过保持所需要的颗粒尺寸以及通过表面活性剂的使用来保持适当的流动性。

使用可根据待治疗的疾病状态的严重度程度调整的常规的日常剂量方案，一种具体的施用路线是口服。

用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性化合物与以下混合：至少一种惰性的惯用的赋形剂(或载体)例如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或补充剂，如例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，如例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐(alignate)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)保湿剂，如例如甘油，(d)崩解剂，如例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、交联羧甲纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液缓凝剂，如例如石蜡，(f)吸收加速剂，如例如季铵化合物，(g)润湿剂，如例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂，如例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，如例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。

可用包衣和壳料(shells)例如肠溶衣和本领域内熟知的其他物质制备上文所描述的固体剂型。它们可包括不透明剂(pacifying agent)并且还可具有在肠道的某一部分内以延迟的方式释放活性化合物的这样的组合物。可使用的包埋组合物的实例是聚合的物质和蜡。活性化合物还可是微胶囊化的形式，如果适合，具有上文提及的赋形剂中的一种或多种。

用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这种剂型例如通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药物辅助剂溶解、分散等在以下物质中以由此形成溶液或悬浮液来制备：载体，诸如例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂如例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，尤其是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等。

悬浮液，除了活性化合物之外，可含有悬浮剂，如例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。

用于直肠施用的组合物是，例如栓剂，其可通过将本发明的化合物与例如适合的非刺激性赋形剂或载体例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在常温时为固体但在体温时为液体并且因此在适合的体腔内融化并释放其中的活性组分。

用于局部施用本发明化合物的剂型包括软膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。如可能需要的，将活性组分在无菌条件下与生理上可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂，眼部软膏、粉剂和溶液也预期在本发明的范围内。

压缩气体可被用于分散气溶胶形式的本发明化合物。适用于这一目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。

通常，取决于预期的施用方式，药学上可接受的组合物将含有约1％至约99％重量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及99％至1％重量的适合的药物赋形剂。在一个实例中，组合物将为约5％和约75％之间重量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其余为适合的药物赋形剂。

制备这种剂型的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的或者将是清楚的；例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。为了依照本发明的教导治疗疾病状态，在任何情况下，待施用的组合物将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。

以治疗有效量施用本发明化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，治疗有效量将依赖于多种因素而变化，所述因素包括所使用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用的方式和时间、排泄的速率、药物组合、特定的疾病状态的严重度和受者正在进行的疗法。可以在约0.1mg至约1,000mg每天的范围内的剂量水平对患者施用本发明的化合物。对于具有约70千克体重的正常的人类成年人来说，一个实例是约0.01mg至约100mg每千克体重每天的范围内的剂量。然而，所使用的具体的剂量可以变化。例如，剂量可取决于包括患者的需要、正在治疗的疾患的严重度和正在使用的化合物的药理活性的许多因素。对于特定患者的最佳剂量的确定是本领域的普通技术人员所熟知的。

如果配制为固定的剂量，这种组合产品使用在上文描述的剂量范围内的本发明化合物和在批准的剂量范围内的其他药物活性剂。当组合制剂不适用时，本发明的化合物可以可选择地与已知的药学上可接受的试剂连续使用。

效用

本发明化合物具有对PI3K-α、mTOR或两者的活性。本发明化合物已使用生物实施例1和3中所述的测定法进行测试，并且已被确定为PI3K-α、mTOR或两者的抑制剂。用于测量化合物的PI3K、mTORc1和mTORc2活性和其抑制作用的适合的体外测定是本领域已知的。对于用于测量PI3K和mTOR活性的体外测定法的更多细节，参见下文的生物实施例、实施例1、2和3。基于细胞的用于测量体外治疗癌症效能的测定法是本领域已知的。此外，在下文的生物实施例、实施例5和6中描述了测定法。合适的癌症体内模型为本领域普通技术人员所知。对于前列腺腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌和黑素瘤的体内模型的更多细节，参见下文的生物实施例7、8、9、10、11、12和13。按照本文所述的实施例，以及本领域所公开的实施例，本领域普通技术人员可测定本发明化合物的活性。

式I化合物可用于治疗疾病，特别是对PI3K-α、mTOR或两者的活性造成该疾病的病理学和/或症状学的癌症。例如，对PI3K-α、mTOR或两者的活性造成该疾病的病理学和/或症状学的癌症包括乳癌、套细胞淋巴瘤、肾细胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK-转化的间变性大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝细胞癌、黑素癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、血管瘤、胶质母细胞瘤或头颈癌。

本发明化合物也用作PI3Kα和/或mTOR的体内抑制剂，以用于研究PI3Kα和/或mTOR在生物过程(包括本文所述的疾病)中的体内作用。因此，本发明还包括体内抑制PI3Kα和/或mTOR的方法，所述方法包括给哺乳动物施用本发明的化合物或组合物。

一般合成

可通过下文描述的合成程序制备本发明的化合物。用于制备这些化合物的起始材料和试剂可从商业供应商例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)或Bachem(Torrance，Calif.)获得或可按照以下参考文献展示的程序通过本领域那些技术人员已知的方法制备：例如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis(用于有机合成的试剂)，卷1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds(碳化合物化学)，卷1-5和增补(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions(有机反应)，卷1-40(John Wiley and Sons，1991)，March的Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，(John Wiley and Sons，第4版)和Larock的Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化)(VCH Publishers Inc.，1989)。这些流程仅仅是可合成本发明化合物的一些方法的示例性说明，并且可对这些流程进行各种修改并可向已参考这一公开内容的本领域技术人员建议各种修改。如果需要，可使用常规技术来离析并纯化反应的起始材料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法和类似技术。可使用常规方法(包括物理常数和光谱数据)表征这些材料。

除非有相反的规定，本文所描述的反应在大气压下以及从约-78℃至约150℃，更具体地从约0℃至约125℃以及更具体地在约室温(或环境温度)例如约20℃的温度范围内进行。除非以其他方式说明(如在氢化作用的情况下)，所有反应均在氮气的气氛下进行。

可通过本领域技术人员已知的技术制备前药。这些技术通常修饰给定化合物中的适当官能团。这些修饰的官能团通过常规处理或在体内重新产生原来的官能团。可按照常规方法制备本发明的化合物的酰胺和酯。T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新递送系统的前药)”，A.C.S.Symposium Series的卷14和Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中生物可逆的载体)，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供了前药的详尽的讨论，其为了所有目的都通过引用并入本文。

本发明化合物或其药学上可接受的盐在它们的结构中可具有不对称的碳原子或季铵化的氮原子。可通过本文所述的合成来制备的本发明化合物可作为单一的立体异构体、外消旋体以及作为对映体和非对映体的混合物而存在。化合物还可作为几何异构体存在。所有这种单一的立体异构体、外消旋体和其混合物和几何异构体都预期在本发明的范围内。

本发明的一些化合物含有活性酮-C(O)CF₃，并且可以以-C(OH₂)CF₃形式部分或全部存在。不管化合物以-C(O)CF₃形式绘制还是以-C(OH₂)CF₃形式绘制，两者均包括在本发明的范围内。尽管单一化合物可以以-C(O)CF₃形式绘制，但是本领域普通技术人员将理解化合物可以以-C(OH₂)CF₃形式部分或全部存在并且两种形式的比率可根据化合物和其所处的条件而变化。

本发明的一些化合物以互变异构体形式存在。例如，其中酮或醛存在时，该分子可以以烯醇式存在；其中酰胺存在时，该分子可以以亚胺酸形式存在；且其中烯胺存在时，该分子可以以亚胺形式存在。所有此类互变异构体在本发明的范围之内。进一步，例如，在本申请中，R¹可以是5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基，其结构如下描述：

两种5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基和上述结构1包括并且等同于，3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基及其结构2：

不管哪种结构或术语被使用，每种互变异构体被包括在本发明的范围之内。

本发明还包括本发明化合物的N-氧化物衍生物和受保护的衍生物。例如，当本发明化合物含有可氧化的氮原子时，可通过本领域内熟知的方法将氮原子转化为N-氧化物。当本发明化合物包含诸如羟基、羧基、巯基等基团或含氮原子的任何基团时，这些基团可由适合的“保护基”或“保护性基团”保护。适合的保护性基团的综述列表可在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护性基团)，John Wiley & Sons，Inc.1991中找到，其公开内容通过引用整体并入本文。本发明化合物的受保护的衍生物可通过本领域内熟知的方法制备。

从立体异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物中制备和/或分离和离析单一立体异构体的方法是本领域内熟知的。例如，光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备或者使用常规技术拆分。对映体(R-和S-异构体)可通过本领域普通技术人员已知的方法拆分，例如通过：可例如通过结晶分离的非对映异构体的盐或复合物的形成；经由可例如通过结晶、一种对映体和对映体特异性试剂的选择性反应(例如酶促氧化或还原)之后分离修饰的和未修饰的对映体而分离的非对映异构体衍生物的形成；或者在手性环境中(例如在手性载体诸如具有结合的手性配位体的二氧化硅上或在手性溶剂存在下)的气液或液相色谱法。应理解的是当通过上文描述的分离程序中的一种将所需的对映体转化为另一种化学实体时，可能需要进一步的步骤以释放所需要的对映体形式。可选择地，特定的对映体可使用任选活性试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成，或者通过不对称转化将一种对映体转化为另一种来合成。对于富含特定对映体的对映体的混合物，可通过重结晶进一步富集(具有伴随的产量上的损失)主要成分对映体。

此外，本发明的化合物可以以未溶剂化形式和用药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等溶剂化的形式存在。通常，对于本发明的目的来说，溶剂化的形式被认为等同于未溶剂化的形式。

用于本发明化合物的制备的化学是本领域技术人员已知的。事实上，可能有多于一种的工艺以制备本发明化合物。下列实施例示例性说明但未限制本发明。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。

可根据流程1制备式4中间体，其中PG是氮-保护基，R^5a和R^5c独立地是氢或烷基，R^5h是氢或卤素，R^5b是氢、氨基或卤素，且R^5d、R^5e、R^5f和R^5g是氢。

流程1

具体来说，式4a中间体可根据流程1a制备。

流程1a

式1a中间体可市售得到或可使用本领域普通技术人员已知的方法来制备。特别是式1a的中间体(其中R^5b是氢且R^5h是氢、溴或氯)可市售得到。式1a中间体(其中R^5h是氢且R^5b是溴、氯、碘或氟)可市售得到。式1a的中间体(其中R^5h是氟且R^5b是氢)可使用在J.of Med.Chem.，2004，47(12)，3163-3179中所述的程序来制备。式1a中间体(其中R^5h是氢且R^5b是氨基)可根据相应的市售可得硝基中间体、利用本领域普通技术人员已知的程序来制备。

式2a的中间体(其中R^5a是氢或甲基)可市售得到。式1a的中间体在存在还原剂例如硼氢化钠下在溶剂例如四氢呋喃和/或甲醇中用式2a的中间体处理，并且在约40℃的温度下反应约4小时。然后除去溶剂，将反应溶于溶剂例如乙酸乙酯和/或饱和碳酸氢钠中。向该悬浮液加入氮-保护基前体例如二碳酸二叔丁酯，将混合物在室温搅拌过夜以得到式3a的中间体(其中PG是氮-保护基)。

然后将中间体3a在存在脱水剂例如偶氮二羧酸二异丙酯下在溶剂例如DCM中用催化剂例如三苯基膦处理。将反应在室温进行约12小时，通过柱层析法任选地纯化所得产物以得到式4a的中间体。可选择地，式4a的中间体可通过用Burgess试剂处理式3a的中间体来制备。

可根据流程2制备式5的中间体，其中PG是氮-保护基，R^5a和R^5c独立地是氢或烷基，R^5h是氢或卤素，R^5b是氢、氨基或卤素，R^5e、R^5f和R^5g是氢，且R¹如发明概述中对于式I化合物所定义。

流程2

其中式4的中间体如流程1中所述制备。

具体来说，可根据流程2a制备式5a中间体，其中R^5a是氢或烷基，R^5h是氢或卤素，R^5b是氢、氨基或卤素，R¹如发明概述中对于式I化合物所定义。

流程2a

将如流程1a中所述制备的式4a的中间体用市售可得或可利用本领域普通技术人员已知的程序来制备的式-B(OR’)₂(其中两个R′均为氢或该两个R′一起形成硼酸酯)的硼酸处理。将反应在存在催化剂例如Pd(dppf)₂Cl₂、碱例如碳酸钾下并且在溶剂例如DME中于约80℃进行约2小时。然后可通过层析法纯化产物以得到式5a的中间体。

可选地，如上所定义的式5的中间体可如流程4中所述制备。

流程4

具体来说，可根据流程4a制备式5b的中间体，其中PG是氮-保护基且R¹如发明概述中对于式I化合物所定义。

流程4a

式13的中间体(其中PG是氮-保护基)如流程1a中所述制备。将13在溶剂例如THF中于约-60℃的温度下用硼酸三异丙酯处理，然后滴加在四氢呋喃中的碱例如正丁基锂。将反应进行约30分钟，用酸例如氢氯酸处理，然后升温至室温以得到式14a的中间体。然后中间体14a在存在碱例如碳酸钾下、在存在催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)下并且在溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷和/或水中用式R¹X的中间体(其中X是卤化物，并且其可市售得到或可利用本领域普通技术人员已知的程序来制备)处理。将反应在氮气下继续进行，搅拌回流约3小时以得到式5b的中间体。

可如流程5中所述制备本发明的式I化合物，其中R^5a和R^5c独立地是氢或烷基、R^5h是氢或卤素、R^5b是氢、氨基、或卤素、R^5e、R^5f和R^5g是氢，且R¹和R²如发明概述中对于式I化合物所定义。

流程5

其中X是卤素。

具体来说，可如流程5a中所述制备式I(j)的化合物，其中R^5a是氢或烷基，R^5h是氢或卤素，R^5b是氢、氨基、或卤素，且R¹和R²独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。

流程5a

式5a的中间体上的保护基被移除。当保护基是Boc时，其可利用HCl移除以得到式6a的中间体。式7(a)的中间体(其中X是卤)利用本领域普通技术人员已知的程序来制备。式R²H的中间体可市售得到或可使用本文所述的程序或本领域普通技术人员已知的程序来制备。然后在存在碱例如Hünig碱下、在溶剂例如DMF中、在约50℃的温度下用R²H处理式6a的中间体。可通过柱层析法纯化产物以得到式I(j)的中间体。

具体来说，可根据流程5b制备式I(a)化合物，其中R¹和R²独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。

流程5b

如流程4a中所述制备的式5b的中间体上的保护基被移除。当保护基是Boc时，其可利用HCl移除以得到式6b的中间体。然后利用本领域普通技术人员已知的程序制备中间体7b。然后使用本领域普通技术人员已知的条件用R²H的中间体处理中间体7b，以得到式I(k)化合物。

可根据流程6制备本发明化合物，其中R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g和R^5h是氢；R¹是在2-位被一个R⁷取代的苯并咪唑-6-基；R⁷是烷基；且R²如发明概述中对于式I化合物所定义。

流程6

可根据流程7a制备式I(v)的化合物，其中R²如发明概述中对于式I化合物所定义。

流程7a

用碱例如LiOH在溶剂例如THF和/或中处理水利用根据流程5b的程序制备的式I(x)化合物，以得到水解的式I(y)化合物。

可根据下列流程(其中X是卤素)利用本领域普通技术人员已知的程序制备式I化合物，其中R¹、R²、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g和R^5h如发明概述中对于式I化合物所定义。

式I化合物(其中R¹、R²、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g和R^5h如发明概述中对于式I化合物所定义)可根据下列流程(其中R是-B(OR’)₂(其中两个R′均为氢或该两个R′一起形成硼酸酯)且Y是卤素、或R是卤素且Y是-B(OR’)₂(其中两个R′均为氢或该两个R′一起形成硼酸酯))使用本领域普通技术人员已知的Suzuki偶联程序来制备。

合成实施例

试剂制备例1

步骤1：在15分钟内向冷却至-78℃的2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.30g，1.51mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液缓慢加入0.3M 3，4，5-三氟苯基溴化镁在四氢呋喃(3.30mL，1.66mmol)中的溶液，然后在30分钟内将混合物升温至至25℃。将反应混合物缓慢倒入冰冷的0.5N氢氯酸溶液(100mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取两次。将合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。通过硅胶柱层析法(乙醚/己烷1∶4)纯化残余物，得到5-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)戊基氨基甲酸叔丁酯(0.18g，36％收率)。C₁₆H₂₀F₃NO₃的MS(EI)：332(MH⁺)。

步骤2：将5-氧代-5-(3，4，5-三氟苯基)戊基氨基甲酸叔丁酯(0.18g，0.54mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷1∶1(8mL)中搅拌1小时，然后浓缩。将有机萃取液溶解于乙酸乙酯(40mL)中，用饱和氯化钠/2M氢氧化钠水溶液10∶1(11mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，提供为油状物的5-氨基-1-(3，4，5-三氟苯基)戊-1-酮(0.11g，88％收率)。C₁₁H₁₂F₃NO的MS(EI)：232(MH⁺)。

步骤3：在20分钟内向5-氨基-1-(3，4，5-三氟苯基)戊-1-酮(0.11g，0.48mmol)在四氢呋喃/甲醇4∶1(10mL)中的溶液分批加入固体硼氢化钠(0.20g，5.0mmol)，并且在25℃继续搅拌18小时。浓缩反应混合物，然后溶于乙酸乙酯(40mL)中，用饱和氯化钠/2N氢氧化钠水溶液10∶1(11mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷，1∶1)纯化残余物，得到为油状物的2-(3，4，5-三氟苯基)哌啶(0.70g，68％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.01(m，2H)，3.52(m，1H)，3.17(m，1H)2.77(m，1H)，2.07(br s，1H)，1.88(m，1H)，1.74(m，1H)，1.64(m，1H)，1.55-1.35(m，3H)。

使用类似的合成技术并且用替代起始物质取代在步骤1中，制备了下列试剂。除非另有指出，否则替代起始物质购自商业来源。

2-(3-氯-4-氟苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用3-氯-4-氟苯基溴化镁来制备。C₁₁H₁₃ClFN的MS(EI)：214(MH⁺)。

2-(3，5-二氟苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用3，4-二氟苯基溴化镁来制备。C₁₁H₁₃F₂N的MS(EI)：198(MH⁺)。

2-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用4-氟-3-甲基苯基溴化镁来制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.19(dd，1H)，7.11(m，1H)，6.92(t，1H)，3.54(m，1H)，3.17(m，1H)，2.76(m，1H)，2.25(d，3H)，1.89(m，2H)，1.75(m，1H)，1.66(m，1H)，1.48(m，2H)。

2-(4-氯苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用4-氯苯基溴化镁来合成。C₁₁H₁₄ClN的MS(EI)：196(MH⁺)。

2-(3，4-二氟苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用3，4-二氟苯基溴化镁来合成。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.64(m，1H)，7.49(m，1H)，7.15(m，1H)，3.83(m，2H)，2.57(m，2H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)。

2-(4-氯-3-氟苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用4-氯-3-氟苯基溴化镁来合成。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.59(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.38(tr，1H)，3.84(m，2H)，2.56(m，2H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)。

2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用3，5-二(三氟甲基)苯基溴化镁来合成。C₁₃H₁₃F₆N的MS(EI)：298(MH⁺)。

2-(3-氯-5-氟苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用3-氯-5-氟苯基溴化镁来合成。C₁₁H₁₃ClFN的MS(EI)：214(MH⁺)。

2-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用4-三氟甲氧基苯基溴化镁来合成。C₁₂H₁₄F₃NO的MS(EI)：246(MH⁺)。

2-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用3-氟-4-甲氧基苯基溴化镁来合成。C₁₂H₁₆FNO的MS(EI)：210(MH⁺)。

2-(2-氟苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氟苯基溴化镁来合成。C₁₁H₁₄FN的MS(EI)：180(MH⁺)。

2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用4-三氟苯基氯化镁来合成。C₁₂H₁₄F₃N的MS(EI)：230(MH⁺)。

2-(3-氟-4-甲基苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用3-氟-4-甲基苯基溴化镁来合成。C₁₂H₁₆FN的MS(EI)：194(MH⁺)。

2-(3，4-二氯苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用3，4-二氯苯基溴化镁来合成。C₁₁H₁₃Cl₂N的MS(EI)：230(MH⁺)。

2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用4-氟-2-甲基苯基溴化镁来合成。C₁₂H₁₆FN的MS(EI)：194(MH⁺)。

试剂制备例2

(±)-(2R，4S)-2-苯基哌啶-4-基甲醇

步骤1：将叔丁醇钾(1.25g，11.1mmol)和甲基三苯基溴化鏻(3.86g，1.1mmol)在四氢呋喃(100mL)中的悬浮液在40℃搅拌30分钟。然后将混合物冷却至室温，缓慢加入4-氧代-2-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.35g，8.5mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。将反应混合物在40℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温，通过加入水淬灭，用乙酸乙酯(250mL)稀释，将有机层分离，然后用水、10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤和盐水，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(己烷∶乙酸乙酯95∶5至9∶1)提供4-亚甲基-2-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.24g，96％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.31(m，4H)，7.21(m，1H)，5.48(br d，1H)，4.84(dd，2H)，4.07(br dd，1H)，2.85(br，t，1H)，2.78(dtr，1H)，2.64(dd，1H)，2.28(dtr，1H)，2.20(br d，1H)，1.42(s，9H)。C₁₇H₂₃NO₂的GC/MS(EI)：273(M⁺)。

步骤2：在0℃、向4-亚甲基-2-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.20g，8.04mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液加入甲硼烷-四氢呋喃络合物(在四氢呋喃中的1M溶液)(12.1mL，12.1mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物升温至室温，然后搅拌另外的2小时。将其冷却至0℃，缓慢加入2M氢氧化钠水溶液(8.0mL，16.0mmol)，然后缓慢加入30％过氧化氢水溶液(5.5mL，48.4mmol)。将混合物再搅拌1小时，然后用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(250mL)分配。将有机层分离，用2M硫代硫酸钠水溶液(100mL)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇9∶1至4∶1)提供4-(羟基甲基)-2-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.86g，79％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.30(m，2H)，7.20(m，3H)，4.86(dd，1H)，4.04(m，1H)，3.62(m，0.5H)，3.44(m，3H)，3..24(m，1H)，2.12(m，0.5H)，1.93(m，1H)，1.64(m，2H)，1.42(m，1H)，1.26(s，9H)。C₁₇H₂₅NO₃的GC/MS(EI)：235(M-tBu⁺)。

步骤3：向4-(羟基甲基)-2-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.29g，1.00mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液加入三氟乙酸(10mL)，将反应混合物加热回流。冷却至室温后，蒸发溶剂。将有机萃取液分两次溶于在甲苯中的50％乙酸乙酯，然后浓缩(2×100mL)，将所得固体，然后干燥，得到为三氟乙酸盐形式的(±)-(2R，4S)-2-苯基哌啶-4-基甲醇(0.26g，定量)。C₁₂H₁₇NO的MS(EI)：192(MH⁺)。

试剂制备例3

2-(三氟甲基)哌啶

将2-(三氟甲基)吡啶(0.38g，2.60mmol)和氧化铂(0.04g，0.18mmol)在乙酸(15mL)中的溶液，将浓氢氯酸(2mL)在Parr装置中于40psi下氢化3天。滤过硅藻土，浓缩滤液，提供为盐酸盐形式的2-(三氟甲基)哌啶，其不需进一步纯化即可使用。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：4.18(m，1H)，3.50(m，1H)，3.15(m，1H)，2.16(m，1H)，1.99(m，2H)，1.71(m，3H)。

使用类似的合成技术并且用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。

4-环丙基哌啶。根据试剂制备例3通过使用4-环丙基吡啶而制备成盐酸盐。C₈H₁₅N的MS(EI)：125(M⁺)。

试剂制备例4

8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-(内式)-基氨基甲酸叔丁酯

步骤1：向5L圆底烧瓶加入8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-内式-胺(432g，3.1mol)、2L干燥1，4-二噁烷、675mL去离子水和468g干燥三乙胺。在室温、于16h内将二碳酸二叔丁酯(在1.2L二噁烷中的溶液)滴加至搅拌溶液。浓缩反应混合物，将所得残余物悬浮于2.5L二氯甲烷。然后用1L水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，通过旋转蒸发除去挥发性有机物，得到617g(83％)8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氨基甲酸叔丁酯(mp 79-81℃)。

步骤2：向5L圆底烧瓶加入480g(2.0mol)8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-内式-基氨基甲酸叔丁酯、2L甲苯和69g(0.5mol)碳酸钾。在室温于6h内滴加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(347mL，2.4mol)，将反应在回流温度下加热8h。将溶液冷却至室温后，将1.2L水加至反应溶液，搅拌0.5h。将有机层分离，用1L盐水分离，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到混浊油状物。将油状物用700mL 3∶2乙醚/己烷溶液研磨，得到280g(mp 131-135℃)为固体的3-内式-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2，2-三氯乙酯，其是通过过滤收集的。浓缩母液，进一步研磨，得到纯度较低的Troc保护的二胺(129g，mp 116-118℃)的样品。

步骤3：向5L圆底烧瓶加入360g(0.9mol)3-内式-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2，2-三氯乙酯、2.8L甲醇和675g(12.6mol)氯化铵。将溶液加热至回流，在0.5h内小心分批加入387g(7.5mol)锌粉。完全加入锌粉后，将反应在回流温度下加热2h，然后冷却至室温。将反应滤过薄Celite 545垫，通过旋转蒸发除去甲醇。将所得固体溶解于800mL二氯甲烷中，与600mL浓氢氧化铵一起搅拌0.5h。将有机层分离，用600mL水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到油状物。将有机萃取液溶解于200mL二氯甲烷和1L乙醚中，然后过滤。将所得溶液冷冻至0℃，缓慢加入215mL 4N氯化氢的二噁烷溶液，在0.5h内滴加，同时确保将反应溶液维持在接近0℃。添加结束后，将200mL二氯甲烷和1.4L乙醚加至冷却的溶液，形成灰白色沉淀。通过过滤收集所得固体，得到173g(85％)8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-内式-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐。

试剂制备例5

4-甲基哌啶-4-醇

步骤1：在0℃向甲基溴化镁(6.00mmol)在乙醚(27mL)中的溶液加入1-苄基-哌啶-4-酮(0.53g，0.28mmol)，然后加入四氢呋喃(10mL)。将反应混合物升温至室温，搅拌18h。加入饱和氯化铵，将水层用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(2-在二氯甲烷中的10％甲醇)，得到1-苄基-4-甲基哌啶-4-醇(0.42g，72％收率)。

步骤2：将1-苄基-4-甲基哌啶-4-醇(0.20g，0.97mmol)和10％钯炭在甲醇中的混合物在Parr装置中于35psi下氢化18h。然后加入4M氢氯酸的二噁烷溶液(0.1mL)，将混合物滤过硅藻土。浓缩滤液，干燥，得到为盐酸盐形式的4-甲基哌啶-4-醇(0.10g，89％收率)。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)：3.23(m，4H)，1.77(m，4H)，1.29(s，3H)。

试剂制备例6

4-(二氟甲基)哌啶

步骤1：向(4-羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.52g，2.40mmol，(J.Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 1999，42，1289-1300)在二氯甲烷中的(20mL)溶液加入马丁戴斯氧化剂(1.13g，2.66mmol)，将混合物在室温搅拌2h。加入10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)，然后加入饱和碳酸氢钠(20mL)，将双相性混合物在室温搅拌45min。将各层分离，将水层用二氯甲烷萃取(2×)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩，得到4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：9.67(s，1H)，3.99(m，2H)，2.93(m，2H)，2.42(m，1H)，1.89(m，2H)，1.55(m，2H)，1.46(s，9H)。

步骤2：在0℃、向DAST(1.16g，7.20mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.51g，2.40mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温，搅拌18h。加入5％碳酸氢钠水溶液，将各层分离，将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，提供4-(二氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：5.59(m，1H)，4.20(m，2H)，2.69(m，2H)，1.91(m，1H)，1.74(m，2H)，1.46(s，9H)，1.34(m，2H)。

步骤3：将4-(二氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在三氟乙酸中的溶液在室温搅拌1h，然后浓缩，干燥，得到为三氟乙酸盐形式的4-(二氟甲基)哌啶。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：5.67(m，1H)，3.55(m，2H)，2.96(m，2H)，2.04(m，3H)，1.80(m，2H)。

试剂制备例7

4-(氟甲基)哌啶

将4-(氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(J.Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals 1999，42，1289-1300)在三氟乙酸中的溶液在室温搅拌1h，然后浓缩，干燥，得到为三氟乙酸盐形式的4-(氟甲基)-哌啶。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：4.33(dd，2H)，3.49(m，2H)，2.92(m，2H)，2.07(m，1H)，1.97(m，2H)，1.64(m，2H)。

试剂制备例8

4-氟-4-甲基哌啶

步骤1：在0℃、向1-苄基-4-甲基哌啶-4-醇(0.16g，0.76mmol)(试剂制备例5，步骤1)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入DAST(0.37g，2.30mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌16h。加入5％碳酸氢钠水溶液，将各层分离，将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，提供1-苄基-4-氟-4-甲基哌啶和1-苄基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的混合物。将混合物溶解于丙酮(15mL)和水(3mL)中，然后在0℃加入氧化锇(0.25mL 4％水溶液，0.04mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(0.11g，0.91mmol)。将溶液保持在冷库中于-20℃3天，然后升温至室温，加入10％硫代硫酸钠水溶液。将双相性混合物在室温搅拌90min。加入二氯甲烷，将混合物滤过硅藻土，将有机层用1M氢氯酸洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到1-苄基-4-氟-4-甲基哌啶。

步骤2：将在步骤1中获得的1-苄基-4-氟-4-甲基哌啶和10％钯炭在甲醇中的悬浮液在Parr装置中于40psi下氢化18h。将混合物滤过硅藻土，浓缩滤液，得到4-氟-4-甲基哌啶，其不需进一步纯化即可使用。C₆H₁₂FN的MS(EI)：118(MH⁺)。

试剂制备例9

4-(1，1-二氟乙基)哌啶

步骤1：在0℃、向DAST(1.83g，11.35mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入4-乙酰基吡啶(1.00g，8.25mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌2天。加入更多的DAST(0.61g，3.78mmol)，继续搅拌1天。加入5％碳酸氢钠水溶液，将各层分离，将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，提供5∶1的4-(1，1-二氟乙基)吡啶和4-乙酰基吡啶的混合物。

步骤2：将混合物溶解于甲醇(10mL)和1M氢氯酸(10mL)中，然后加入催化的氧化铂，将所得悬浮液在Parr装置中于40psi下氢化3天。滤过硅藻土，浓缩滤液，得到复合物混合物，含有20％所需的为盐酸盐形式的4-(1，1-二氟乙基)哌啶，其不需进一步纯化即可使用。

试剂制备例10

(3aR，6aS)-5-甲基八氢环戊并[c]吡咯

步骤1：将(3aR，6aS)-5-亚甲基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(Tetrahedron 1993，49(23)，5047-54)(107mg，0.48mmol)溶于甲醇(1mL)中，然后加入氧化铂(10mg)，用氢气于1atm下使混合物鼓泡10分钟，然后在氢气气氛下搅拌12h。将混合物滤过硅藻土垫，浓缩滤液。将有机萃取液溶于少量乙酸乙酯，然后滤过硅胶垫，使用100％乙酸乙酯。浓缩滤液，干燥，得到无色油状物的(3aR，6aS)-5-甲基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯，为5-甲基内式/外式异构体混合物(98.6mg，92％收率)。C₁₃H₂₃NO₂的GC-MS(EI)：225(M⁺)。

步骤2：将(3aR，6aS)-5-甲基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(98.6mg，0.44mmol)溶于少量纯TFA中，将溶液在室温静置30分钟。然后浓缩混合物，将有机萃取液溶于甲醇中，再次浓缩，然后干燥。将由此获得的有机萃取液重新溶于甲醇(5mL)中，用Bio-Rad AG-1X氢氧型树脂碱化。然后将混合物过滤且浓缩，干燥，得到为无定形残余物的(3aR，6aS)-5-甲基八氢环戊并[c]吡咯(27.9mg，55％)。

试剂制备例11

(±)-(3aR，6aS)-5-甲基-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊并[c]吡咯

步骤1：将(3aR，6aS)-5-亚甲基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(Tetrahedron 1993，49(23)，5047-54)(114mg，0.51mmol)溶于少量纯TFA中，将溶液在室温静置30分钟，然后浓缩混合物，将有机萃取液溶于甲醇中，再次浓缩，将由此获得的有机萃取液重新溶于甲醇(5mL)中，用Bio-Rad AG-1X氢氧型树脂碱化。然后将混合物过滤且浓缩，干燥，得到不纯的为无定形残余物的(±)-(3aR，6aS)-5-甲基-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊并[c]吡咯(93mg)，其不需进一步纯化即可使用。

试剂制备例12

4-(甲基硫基)哌啶

步骤1：在0℃、向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g，20.0mmol)和三乙胺(4.0g，40mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液加入甲烷磺酰氯(2.8g，24.4mmol)。将溶液在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌2h。将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。将有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.4g，定量收率)。C₁₁H₂₁NO₅S的MS(EI)：279(M⁺)。

步骤2：将4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，7.2mmol)和甲硫醇钠(1.0g，14.4mmol)在甲醇(30mL)中的溶液回流15h，然后浓缩。将有机萃取液在水与乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(在己烷中的3％乙酸乙酯)提供为无色油状物的4-(甲基硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.98g，58％收率)。C₁₁H₂₁NO₂S的MS(EI)：231(M⁺)。

步骤3：将4-(甲基硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(63mg，0.27mmol)在甲醇(1mL)和4N氯化氢的二噁烷溶液(4mL)中的溶液回流2min，然后浓缩，干燥，提供为无色油状物4-(甲基硫基)哌啶盐酸盐。

试剂制备例13

硫代吗啉-1-氧化物

根据J.Med.Chem.(1983)，26，916-922中给出的文献程序制备硫代吗啉-1-氧化物。C₄H₉NOS的MS(EI)：119(M⁺)。

试剂制备例14

4-(甲基磺酰基)哌啶

步骤1：在0℃、向4-(甲基硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(280mg，1.2mmol)(试剂制备例12，步骤2)在二氯甲烷(8mL)中的溶液加入间氯过苯甲酸(835mg，4.8mmol)。将溶液升温至室温，搅拌15h。将反应混合物在1N氢氧化钠与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到4-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(290mg，92％收率)。C₁₁H₂₁NO₄S的MS(EI)：206(M-tBu⁺)。

步骤2：将4-(甲基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.38mmol)在甲醇(1mL)和4N氯化氢的二噁烷溶液(4mL)中的溶液回流2min，然后浓缩，提供为无色固体的4-(甲基硫基)哌啶盐酸盐。C₆H₁₃NO₂S的MS(EI)：163(M⁺)。

试剂制备例15

3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-(内式)-醇

步骤1：在0℃、将三甲基(三氟甲基)硅烷(0.32g，2.25mmol)加至3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.50g，2.2mmol)、碳酸铯(1.1g，3.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物。将所得混合物升温至室温，搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(3×50mL)、然后用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将有机萃取液溶于甲醇(20mL)，加入碳酸钾(0.62g，4.5mmol)，然后在室温搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后过滤且浓缩。通过硅胶层析法(梯度：在己烷中的10％至25％乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-(内式)-羟基-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.36g，55％收率)，C₁₃H₂₀F₃NO₃的GC-MS(EI)：295(M⁺)。

步骤2：将3-(内式)-羟基-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1(0.36g，1.2mmol)溶于乙腈(2mL)中，然后将4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(2mL)在70℃搅拌15分钟。将反应混合物浓缩，干燥，得到3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-(内式)-醇盐酸盐(0.28g，100％收率)。C₈H₁₂F₃NO的MS(EI)：196(MH⁺)。

试剂制备例16

3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-(内式)-醇

步骤1：在0℃、将甲基溴化镁(在乙醚中的3M溶液，2.7mmol)加至3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.50g，2.2mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(80mL)分配。将有机部分分离，用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(梯度：在己烷中的5％至35％乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-(内式)-羟基-3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.22g，41％收率)，C₁₃H₂₃NO₃的GC-MS(EI)：241(M⁺)。

步骤2：将3-(内式)-羟基-3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.22g，1.2mmol)溶于乙腈(1mL)中，然后将4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(1mL)在70℃搅拌15分钟。将反应混合物浓缩，干燥，得到3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-(内式)-醇盐酸盐(0.16g，100％收率)。C₈H₁₂F₃NO的MS(EI)：142(MH⁺)。

试剂制备例17

3-氟-3-(内式)-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

步骤1：在0℃将二甲基氨基三氟化硫(81mg，0.61mmol)加至3-(内式)-(羟基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.21mmol)(试剂制备例18，步骤2)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL)分配。将有机部分分离，用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(梯度：在己烷中的5％至35％乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-氟-3-(内式)-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(28mg，56％收率)，C₁₃H₂₂FNO₂的GC-MS(EI)：243(M⁺)。

步骤2：将3-氟-3-(内式)-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.22g，1.2mmol)、乙腈(1mL)和4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(1mL)的混合物在70℃搅拌15分钟。将反应混合物浓缩，干燥，得到3-氟-3-(内式)-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(20mg，100％收率)。C₈H₁₄FN的MS(EI)：144(MH⁺)。

试剂制备例18

8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-(内式)-基甲醇

步骤1：将叔丁醇钾(0.62g，5.5mmol)加至甲基三苯基溴化鏻(1.98g，5.5mmol)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液，将反应混合物在室温搅拌1小时。然后加入3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.50g，2.2mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，将反应混合物在35℃搅拌2小时。将混合物冷却，用己烷(100mL)稀释，过滤，将滤液用水、然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(在己烷中的20％乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-亚甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.45g，91％收率)。C₁₃H₂₁NO₂的GC-MS(EI)：223(M⁺)。

步骤2：在0℃将硼烷(1M四氢呋喃溶液，1.79mL)加至3-亚甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.20g，0.87mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升温至室温，搅拌18小时。然后将其冷却至0℃，然后相继加入2M氢氧化钠溶液(1mL)和过氧化氢溶液(30％水溶液，0.46mL)。将混合物升温至室温，搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)分配。将有机部分分离，用亚硫酸氢钠溶液(20mL)、水、然后用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(梯度：20％至90％乙酸乙酯己烷)纯化残余物，得到3-(内式)-(羟基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.19g，88％收率)，C₁₃H₂₃NO₃的GC-MS(EI)：241(M⁺)。

步骤3：将3-(内式)-(羟基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.21mmol)、乙腈(1mL)和4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(1mL)的混合物在70℃搅拌15分钟。将反应混合物浓缩，干燥，得到8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-(内式)-基甲醇盐酸盐(36mg，100％收率)。C₈H₁₅NO的MS(EI)：142(MH⁺)。

试剂制备例19

3-(内式)-(氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

步骤1：在0℃、将甲烷磺酰氯(154mg，1.35mmol)加至3-(内式)-(羟基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(325mg，1.4mmol)(试剂制备例18，步骤2)、三乙胺(136mg，1.4mmol)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(31mg，0.28mmol)在甲苯(10mL)中的混合物。将所得混合物在0℃搅拌15分钟，在室温再搅拌15分钟。将反应混合物用冰冷的水和乙酸乙酯的混合物淬灭。将有机部分分离，用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(梯度：在己烷中的5％至25％乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-((内式-甲基磺酰基氧基)甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(330mg，77％收率)，C₁₄H₂₅NO₅S的GC-MS(EI)：319(M⁺)。

步骤2：将3-((内式)-甲基磺酰基氧基)甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(330mg，1.0mmol)、三乙胺(136mg，1.4mmol)和四丁基氟化铵六水合物(489mg，1.3mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌18小时。将反应混合物冷却，浓缩，将有机萃取液通过硅胶层析法(梯度：在己烷中的5％至15％乙酸乙酯)纯化，得到3-(内式)-(氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(120mg，36％收率)，C₁₃H₂₂FNO₂的GC-MS(EI)：243(M⁺)。

步骤3：将3-(内式)-(氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.21mmol)、乙腈(1mL)和4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(1mL)中的混合物在70℃搅拌15分钟。将反应混合物浓缩，干燥，得到3-(内式)-(氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(37mg，100％收率)。C₈H₁₅FN的MS(EI)：144(MH⁺)。

试剂制备例20

步骤1：根据(Tetrahedron Lett.，1986，27，4549-4552)中的方法使用4-甲氧基吡啶(29.8mL，290mmol)、氯甲酸苄酯(50.0mL，350mmol)和4-氟苯基溴化镁(在THF中的0.8M溶液)(450mL，0.36mmol)制备2-(4-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯，得到(81g，86％收率)标题化合物。C₁₉H₁₆FNO₃的MS(EI)：326(MH⁺)。

步骤2：根据(J.Am.Chem.Soc.，2001，66，2181-2182)中所述的方法使用2-(4-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(16.5g，50.7mmol)和锌粉(9.8g，150mmol)制备2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯，得到(16.0g，96％收率)标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.39-7.32(m，5H)，7.21(m，2H)，7.00(t，2H)，5.82(br s，1H)，5.21(dd，2H)，4.28(br s，1H)，3.15(m，1H)，2.92(m，1H)，2.88(dd，1H)，2.54(m，1H)，2.37(m，1H)。C₁₉H₁₈FNO₃的MS(EI)：328(MH⁺)。

步骤3：将2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(4.75g，14.50mmol)

在乙酸乙酯和四氢呋喃(1∶1，100mL)的混合物中的溶液在存在10％Pd/C下于大气压下氢化12h。滤掉催化剂，浓缩滤液。将有机萃取液溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、盐水洗涤两次，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将有机萃取液干燥，得到2-(4-氟苯基)哌啶-4-酮(2.8g，定量)。C₁₁H₁₂FNO的MS(EI)：194(MH⁺)。

使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。

2-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-酮。其根据试剂制备例20的方法，在步骤1中使用3，4-二氟苯基溴化镁来合成。C₁₁H₁₂F₂NO的MS(EI)：212(MH⁺)。

2-(3-氟苯基)哌啶-4-酮。其根据试剂制备例20的方法，在步骤1中使用3-氟苯基溴化镁来合成。C₁₁H₁₂FNO的MS(EI)：194(MH⁺)。

试剂制备例21

2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇

步骤1：在0℃、向2-(3，4-二氟苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(0.21g，0.60mmol)(试剂制备例20，步骤2)在二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液加入碳酸铯(0.30g，0.90mmol)，然后加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.35mL，2.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后过滤且浓缩。向有机萃取液在甲醇中的溶液加入碳酸钾(0.16g，119mmol)，将混合物在室温搅拌24小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后过滤且浓缩，得到2-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.24g，定量)。

步骤2：将2-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.24g，0.60mmol)在甲醇(100mL)中的溶液在存在催化的10％钯炭下于大气压下氢化12h。滤掉催化剂，浓缩滤液，干燥，得到2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇(0.13g，78％)。C₁₂H₁₂F₅NO的MS(EI)：282(MH⁺)。

试剂制备例22

4-(2，2-二氟乙基)哌啶

步骤1：向4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g，2.6mmol)在二氯甲烷(30mL)中0的溶液加入马丁戴斯氧化剂(1.2g，2.8mmol)，将混合物在室温搅拌90min。加入10％硫代硫酸钠水溶液(15mL)，然后加入饱和碳酸氢钠(15mL)，将双相性混合物在室温搅拌1h。将各层分离，将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，提供4-(氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其不需进一步纯化即可直接使用。

步骤2：在0℃、向在步骤1中所获得的4-(氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在二氯甲烷(50mL)中的溶液加入DAST(1.2g，7.8mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌17h。加入5％碳酸氢钠水溶液，将各层分离。将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，提供4-(2，2-二氟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其不需进一步纯化即可直接使用。

步骤3：将步骤2中所获得的4-(2，2-二氟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于少量三氟乙酸中，将所得溶液在室温搅拌2h。然后浓缩溶液，得到为三氟乙酸盐形式的4-(2，2-二氟乙基)哌啶。C₇H₁₃F₂N的MS(EI)：150(MH⁺)。

试剂制备例23

(±)-(2R，4R)-4-甲基-2-苯基哌啶-4-醇和(±)-(2R，4S)-4-甲基-2-苯基哌啶-4-醇

步骤1：在0℃、将甲基溴化镁(在乙醚中的3M溶液，1.2mL，3.6mmol)加至4-氧代-2-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(328mg，1.2mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，将反应混合物在此温度下搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(80mL)稀释。将有机部分分离，用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将有机萃取液通过硅胶层析法(梯度：在己烷中的25％至70％乙酸乙酯)纯化，得到第一洗脱异构体，被称为(±)-(2R，4S)-4-甲基-2-苯基哌啶-4-醇-1-羧酸叔丁酯(100mg，29％收率)，C₁₇H₂₅NO₃的LC-MS：292(MH⁺)；和第二洗脱异构体，被称为(±)-(2R，4R)-4-甲基-2-苯基哌啶-4-醇-1-羧酸叔丁酯(120mg，35％收率)，C₁₇H₂₅NO₃的MS(EI)：292(MH⁺)。

步骤2：将(±)-(2R，4S)-4-甲基-2-苯基哌啶-4-醇-1-羧酸叔丁酯(37mg，0.13mmol)溶于少量纯TFA中，在室温静置15分钟。浓缩溶液，将其溶于乙醇(5mL)中，然后浓缩，将有机萃取液干燥，得到为无定形残余物的(2R，4S)-4-甲基-2-苯基哌啶-4-醇三氟乙酸盐。C₁₂H₁₇NO的MS(EI)：192(MH⁺)。

以相同的方式制备(±)-(2R，4R)-4-甲基-2-苯基哌啶-4-醇三氟乙酸盐。C₁₂H₁₇NO的MS(EI)：192(MH⁺)。

试剂制备例24

4-(三氟甲基)哌啶-4-醇

步骤1：在0℃、向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g，3.0mmol)和碳酸铯(1.1g，3.3mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液滴加三甲基(三氟甲基)硅烷(2mL，13.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙醚(100ml)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，提供为橙色残余物的4-(三氟甲基)-4-(三甲基硅氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.512g，50％收率)，其不需进一步纯化即可使用。C₁₄H₂₆F₃NO₃Si的MS(EI)：341(MH⁺)。

步骤2：向4-(三氟甲基)-4-(三甲基硅氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.512g，1.50mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入碳酸钾(0.25g，1.81mmol)。将所得混合物在室温搅拌12小时。过滤和浓缩提供橙色残余物，其通过硅胶层析法(97∶3二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.07g，14％收率)。C₁₁H₁₈F₃NO₃的MS(EI)：269(MH⁺)。

步骤3：向4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.07g，0.26mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液加入三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温搅拌30分钟。浓缩和干燥，得到4-(三氟甲基)哌啶-4-醇(0.044g，100％)。C₆H₁₀F₃NO的MS(EI)：269(MH⁺)。

试剂制备例25

4-甲基哌啶-4-甲腈

步骤1：将三氟乙酸酐(75uL，0.82mmol)加至4-氨基甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.41mmol)和吡啶(118uL，1.6mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物，将反应混合物在室温搅拌1小时。浓缩混合物，然后溶于乙酸乙酯(20mL)中，用0.5M氢氯酸分配。将有机层用水、然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，提供叔丁基4-氰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-氨基甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的1∶1混合物(100mg)，其不需进一步纯化即可使用。C₁₂H₂₀N₂O₂(4-氰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯)的GC-MS(EI)：224(M⁺)。

步骤2：将在步骤1中所获得的4-氰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)、乙腈(1mL)和4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(1mL)合并，在70℃搅拌15分钟。将反应混合物浓缩，干燥，得到掺有4-甲基哌啶-4-羧酰胺盐酸盐的4-甲基哌啶-4-甲腈盐酸盐(56mg)。C₇H₁₂N₂(4-甲基哌啶-4-甲腈)的MS(EI)：125(MH⁺)。

试剂制备例26

8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇

步骤1：将硼氢化钠(178mg，4.7mmol)加至3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.50g，2.2mmol)在乙醇(10mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的萃取液用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(463mg，92％收率)，为内式和外式立体异构体的混合物。C₁₂H₂₁NO₃的GC-MS(EI)：227(M⁺)。

步骤2：将在步骤1中所获得的3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，2.0mmol)、乙腈(2mL)和4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(2mL)合并，在70℃搅拌15分钟。将反应混合物浓缩，干燥，得到8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐(71mg，100％收率)。C₇H₁₃NO的MS(EI)：128(MH⁺)。

试剂制备例27

3-(内式)-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷

步骤1：将3-亚甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.10g，0.44mmol)(试剂制备例18)、10％钯炭(10mg)和乙醇(15mL)中的混合物在Parr装置中于40psi下氢化18小时。将混合物过滤且浓缩，然后干燥，得到3-(内式)-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(96mg，95％收率)；C₁₃H₂₃NO₂的GC-MS(EI)：225(M⁺)。

步骤2：将3-(内式)-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(96mg，0.43mmol)、乙腈(1mL)和4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(1mL)中的混合物在70℃搅拌15分钟。将反应混合物浓缩，干燥，得到3-(内式)-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(68mg，100％收率)。C₈H₁₅N的MS(EI)：126(MH⁺)。

试剂制备例28

(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-醇

步骤1：将2-(3，4-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(6.70g，19.50mmol)(试剂制备例20)在甲醇(100mL)中的溶液在Parr振荡器中于35psi下用催化的10％钯炭氢化。滤掉催化剂，浓缩滤液，然后干燥，得到(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-醇(4.2g，定量)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.33(m，1H)，7.28(m，1H)，7.02(m，1H)，5.00(t，1H)，4.49(d，1H)，3.91(m，1H)，3.77(m，1H)，3.21(m，1H)，2.11(2t，1H)，1.95(2q，1H)，1.70(m，1H)，1.50(m，1H)。C₁₁H₁₃F₂NO的MS(EI)：214(MH⁺)。

(±)-(2R，4S)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-醇。其根据试剂制备例28的方法，用6-(4-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(试剂制备例20)开始来制备。C₁₁H₁₄FNO的MS(EI)：194(M^-)。

试剂制备例29

4，4-二氟-2-苯基哌啶

步骤1：在0℃、向4-氧代-2-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.20g，0.73mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液缓慢加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.16mL，0.87mmol)，将反应混合物升温至室温。将混合物搅拌12小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。残余物的硅胶层析法(己烷∶乙酸乙酯4∶1)提供4，4-二氟-2-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.17g，81％)。C₁₆H₂₁F₂NO₂的GC-MS(EI)：241(M-tBu⁺)。

步骤2：向4，4-二氟-2-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.17g，0.57mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入4M氯化氢的二噁烷溶液(5mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后浓缩，将有机萃取液用乙醚研磨。将白色固体通过过滤收集，干燥，得到为盐酸盐形式的4，4-二氟-2-苯基哌啶(93mg，70％)。C₁₁H₁₃F₂N的GC-MS(EI)：197(MH⁺)。

试剂制备例30

1，3-二苯基哌嗪

步骤1：将3-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.95g，3.6mmol)、氯甲酸苄酯(0.85g，5.0mmol)和二异丙基乙胺(1.0g，7.7mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液加热至95℃达3小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(25mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥后，过滤和浓缩，通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷，1∶8)纯化残余物，得到2-苯基哌嗪-1，4-二羧酸1-苄基4-叔丁基酯(0.84g，59％收率)。

步骤2：向2-苯基哌嗪-1，4-二羧酸1-苄基4-叔丁基酯(0.84g，2.12mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的滴加三氟乙酸(5.0mL)，在25℃维持90分钟。浓缩反应混合物，将残余物溶解于乙酸乙酯(60mL)中。将溶液用饱和碳酸钠水溶液(30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到2-苯基哌嗪-1-羧酸苄酯(0.59g，94％收率)。C₁₈H₂₀N₂O₂的MS(EI)：297(MH⁺)。

步骤3：将2-苯基哌嗪-1-羧酸苄酯(0.17g，0.58mmol)、溴苯(0.37g，2.37mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.06g，0.06mmol)、叔丁醇钠(0.20g，2.0mmol)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯基(0.25g，0.64mmol)在苯(20mL)中的溶液加热至80℃达4.5小时。冷却后，将反应用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(2×30mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷，1∶4)纯化残余物，得到为油状物的2，4-二苯基哌嗪-1-羧酸苄酯(0.17g，79％收率)。C₂₄H₂₄N₂O₂的MS(EI)：373(MH⁺)。

步骤4：将2，4-二苯基哌嗪-1-羧酸苄酯(0.17g，0.45mmol)和5％钯炭(0.1g)在四氢呋喃/甲醇5∶1(10mL)中的溶液在氢气(1atm)下搅拌4.5小时。将反应滤过硅藻土，浓缩，得到为油状物的标题化合物1，3-二苯基哌嗪(0.10g，93％收率)。C₁₆H₁₈N₂的MS(EI)：239(MH⁺)。

试剂制备例31

(±)-(2R，4R)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-醇

步骤1：将2-(4-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(1.00g，3.07mmol)(试剂制备例20)和5％钯炭(0.1g)在乙酸∶甲醇1∶10(20mL)中的混合物在45psi下使用Parr装置氢化16小时。通过滤过硅藻土除去催化剂，浓缩滤液，得到为油状物的(±)-(2S，4R)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-醇。将物质溶于氯仿(100mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(0.74g，3.4mmol)，然后滴加二异丙基乙胺(1.5g，12mmol)。将反应升温至回流10分钟，然后在30分钟内冷却至25℃。将有机溶液用0.1M盐酸水溶液(45mL)、水(50mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)纯化残余物，得到(±)-(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.59g，65％收率)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.25(m，2H)，7.10(m，2H)，4.96(t，1H)，4.46(d，1H)，3.90(m，1H)，3.77(m，1H)，3.23(dt，1H)，2.06(m，1H)，1.95(m，1H)1.73(m，1H)，1.45(m，1H)，1.29(s，9H)。

步骤2：向(±)-(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.55g，1.90mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液加入甲烷磺酰氯(0.158mL，2.05mmol)，然后滴加二异丙基乙胺(0.50g，3.9mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(10mg)。30分钟后，将反应用乙酸乙酯(50mL)稀释，用0.1M氢氯酸(25mL)、然后用饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(乙酸乙酯∶己烷，1∶4)纯化残余物，得到(±)-(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.62g，88％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.19(dd，1H)，7.05(t，2H)，5.38(d，1H)，5.14(m，1H)，4.14(m，1H)，3.25(m，1H)，2.68(m，1H)，2.59(s，3H)，2.219M，1H)，1.93(m，2H)，1.42(s，9H)。

步骤3：将(±)-(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.30g，0.80mmol)和乙酸钠(0.33g，4.0mmol)在二甲基亚砜(15mL)中的溶液加热至90℃达2.5小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩。通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷1∶10)纯化残余物，得到(±)-(2R，4R)-4-乙酰氧基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，49％收率)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.24(m，4H)，5.14(br s，1H)，4.63(m，1H)，4.00(br d，1H)，2.72(m，1H)，2.56(br d，1H)，1.88(s，3H)，1.84(br d 1H)，1.78(m，1H)，1.44(m，1H)，1.39(s，9H)。

步骤4：将(±)-(2R，4R)-4-乙酰氧基-2-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.40mmol)和碳酸钾(1.0g)在甲醇∶水10∶1(11mL)中的悬浮液搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到(±)-(2R，4R)-2-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(117mg，99％收率)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.17(m，4H)，5.34(br d，1H)，4.73(d，1H)，4.34(br d，1H)，3.41(m，1H)，2.67(m，1H)，2.42(br d，1H)，1.57(m，1H)，1.38(s，9H)。

步骤5：向(±)-(2R，4R)-2-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.10g，0.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入三氟乙酸∶二氯甲烷1∶4(5mL)，将混合物在25℃搅拌30分钟。将溶液浓缩，干燥，得到为三氟乙酸盐形式的标题化合物(±)-(2R，4R)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-醇(105mg，99％收率)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.56(m，2H)，7.31(m，2H)，4.53(t，1H)，4.12(br s，1H)，3.32(q，1H)，3.20(d，1H)，2.10(t，1H)，1.85(br d，2H)，1.79(dd，1H)。C₁₁H₁₄FNO的MS(EI)：196(MH⁺)。

试剂制备例32

3-(内式)-(羟基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇

步骤1：向3-亚甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-羧酸叔丁酯(0.9g，4.0mmol)(试剂制备例18，步骤1)在丙酮(16mL)和水(4mL)中的溶液加入氧化锇(0.25mL 4％水溶液，0.04mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(1.4g，12.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌15h，浓缩，将有机萃取液在20％柠檬酸与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到3-(羟基)-3-(内式)-(羟基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-羧酸叔丁酯(1.0g，定量收率)。C₁₃H₂₃NO₄的MS(EI)：257(M⁺)。

步骤2：将3-(羟基)-3-(内式)-(羟基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-羧酸叔丁酯(50mg，0.20mmol)在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中的溶液在室温搅拌1h，然后浓缩，干燥，得到为三氟乙酸盐形式的3-(内式)-(羟基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇，其不需进一步纯化即可使用。

试剂制备例33

(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(氟甲基)哌啶

步骤1：将叔丁醇钾(0.81g，7.2mmol)加至甲基三苯基溴化鏻(2.58g，7.2mmol)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液，将反应混合物在室温搅拌1小时。加入2-(3，4-二氟苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苯基甲酯(1.00g，2.9mmol)(试剂制备例20)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，将反应混合物在35℃搅拌2小时。将混合物冷却，用己烷(100mL)稀释，过滤，将滤液用水、然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(在己烷中的20％乙酸乙酯)纯化残余物，得到2-(3，4-二氟苯基)-4-亚甲基哌啶-1-羧酸苯基甲酯(0.79g，79％收率)，C₂₀H₁₉F₂NO₂的MS(EI)：344(MH⁺)。

步骤2：在0℃、将甲硼烷溶液(1M在四氢呋喃于，4.58mL)加至2-(3，4-二氟苯基)-4-亚甲基哌啶-1-羧酸苯基甲酯(0.79g，2.3mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升温至室温，搅拌18小时。然后将混合物冷却至0℃，相继加入2M氢氧化钠溶液(2.6mL，5.2mmol)和过氧化氢溶液(30％水溶液，1.2mL)。将混合物升温至室温，搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)分配。将有机部分分离，用亚硫酸氢钠溶液(20mL)、水和盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(梯度：在己烷中的20％至90％乙酸乙酯)纯化残余物，得到(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸苯基甲酯(0.57g，69％收率)，C₂₀H₂₁F₂NO₃的MS(EI)：362(MH⁺)。

步骤3：在0℃、将甲烷磺酰氯(74mg，0.65mmol)加至(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸苯基甲酯(233mg，0.64mmol)、三乙胺(233mg，1.7mmol)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(15mg，0.13mmol)在甲苯(10mL)中的混合物，将反应混合物在0℃搅拌15分钟，在室温再搅拌15分钟。然后将反应混合物用冰冷的水和乙酸乙酯的混合物淬灭。将有机部分分离，用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(梯度在己烷中的5％至25％乙酸乙酯)纯化残余物，得到(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸苯基甲酯(271mg，96％收率)。C₂₁H₂₃F₂NO₅S的MS(EI)：440(MH⁺)。

步骤4：将(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸苯基甲酯(200mg，0.46mmol)和氟化铯(190mg，1.3mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的混合物在100℃搅拌18小时。冷却反应混合物，直接通过硅胶层析法(梯度：在己烷中的5％至25％乙酸乙酯)纯化，得到(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(氟甲基)哌啶-1-羧酸苯基甲酯(85mg，51％收率)。C₂₀H₂₀F₃NO₂的MS(EI)：364(MH⁺)。

步骤5：将(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(氟甲基)哌啶-1-羧酸苯基甲酯(85mg，0.23mmol)、10％钯炭(85mg)和乙酸乙酯(5mL)在100mL烧瓶中的混合物在1大气压氢气下于室温搅拌3天。将混合物过滤，浓缩滤液，干燥，得到(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(氟甲基)哌啶(39mg，73％收率)，C₁₂H₁₄F₃N的MS(EI)：230(MH⁺)。

试剂制备例34

(±)-(2R，4R)-2-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-甲腈

步骤1：在0℃、将甲烷磺酰氯(1.0g，3.2mmol)加至(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.00g，3.0mmol)(通过在存在二碳酸二叔丁酯下进行试剂制备例28获得)和三乙胺(0.70g，7.0mmol)在四氢呋喃(25mL)中的混合物，将反应混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物用冰冷的水和乙酸乙酯淬灭。将有机部分分离，用5％氢氧化钠、0.5M氢氯酸、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(梯度：在己烷中的5％至75％乙酸乙酯)纯化残余物，得到(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.2g，88％收率)。C₁₇H₂₃F₂NO₅S的MS(EI)：392(MH⁺)。

步骤2：将(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.72g，1.8mmol)和氰化钾(0.33g，3.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.3mL)中的混合物在90℃搅拌18小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用5％氯化锂溶液(30mL)、然后用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(5％至25％乙酸乙酯在己烷中梯度)纯化残余物，得到(±)-(2R，4R)-4-氰基-2-(3，4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(165mg，30％收率)。C₁₇H₂₃F₂N₂O₂的MS(EI)：323(MH⁺)。

步骤3：将(±)-(2R，4R)-4-氰基-2-(3，4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(65mg，0.20mmol)、乙腈(2mL)和4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(2mL)中的混合物在70℃搅拌15分钟。将反应混合物浓缩，干燥，得到(±)-(2R，4R)-2-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(50mg，96％收率)；C₁₂H₁₂F₂N₂MS(EI)：223(MH⁺)。

试剂制备例35

6-溴-2-(叔丁氧基羰基(甲氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯

步骤1：向4-溴苯-1，2-二胺(2.1g，11mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(20mL)和甲醇(5mL)的浆液加入1，3-二(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(4.0g，19mmol)。将反应混合物加热(105℃)达12h，然后用乙醚(100mL)稀释。将所得沉淀通过过滤收集，用乙醚漂洗(2×25mL)，提供6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基甲酸甲酯(2.3g，77％收率)。C₉H₈BrN₃O₂的MS(EI)：271(MH⁺)。

步骤2：向冷却(0℃)的6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基甲酸甲酯(2.3g，8.5mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.5g，20mmol)、DIPEA(5.9mL，34mmol)和氯仿(30mL)的浆液加入DMAP(0.36g，2.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后在二氯甲烷(50mL)与饱和氯化铵水溶液(50mL)之间分配。然后将有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(在己烷中的10-25％乙酸乙酯)提供为棕红色固体的6-溴-2-(叔丁氧基羰基(甲氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(2.3g，58％收率)。C₁₉H₂₄BrN₃O₆的MS(EI)：471(MH⁺)。

试剂制备例36

3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

步骤1：在1小时内向加热(80℃)的3-(4-溴苯基)-1H-吡唑(1.0g，4.5mmol)和三氟乙酸(0.02mL，0.23mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.43mL，4.7mol)。将反应混合物搅拌另外的小时，然后浓缩，干燥，提供3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.3g，94％收率)。C₁₄H₁₅BrN₂O的MS(EI)：308(MH⁺)。

试剂制备例37

4-(氟甲基)-4-羟基哌啶-1-碳酰氯

步骤1：向冷却至0℃的4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008，18(21)，5804-5808)(400mg，1.73mmol)和DIPEA(1.2mL，7.0mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加亚硫酰氯(0.65mL，8.6mmol)，将混合物在此温度下搅拌1h。然后将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配。将有机相用乙酸乙酯萃取(3×)，将合并的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为琥珀油状物的1，3-二氧杂-2-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯2-氧化物(562mg)，其不需进一步纯化即可使用。C₁₁H₁₉NO₅S的GC-MS(EI)：277(M⁺)。

步骤2：将在步骤1中所获得的1，3-二氧杂-2-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯2-氧化物(555mg)溶于乙腈(20mL)中，然后加入高碘酸钠(642mg，3.0mmol)、水(5mL)和氯化钌(III)水合物(5mg)，将混合物在室温搅拌3h。然后浓缩混合物，将有机萃取液用乙酸乙酯和水分配。用水(2×)和盐水洗涤有机相，然后经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩.纯化残余物通过硅胶层析法(在己烷中的30％乙酸乙酯)，得到为黄色结晶固体的1，3-二氧杂-2-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯2，2-二氧化物(500mg，98％收率)。¹HNMR(400mHz，CDCl₃)：4.44(s，2H)，4.03(br，2H)，3.16(br tr，2H)，2.21(d，2H)，1.76(m，2H)，1.46(s，9H)。

步骤3：将1，3-二氧杂-2-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯2，2-二氧化物(500mg，1.7mmol)溶于THF(5mL)中，然后加入TBAF(1M于THF中，1.8mL)，将所得溶液在40℃搅拌3h。然后冷却混合物，用乙酸乙酯和20％柠檬酸水溶液分配。将有机溶液用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，提供4-(氟甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg，88％收率)。C₁₁H₂₀FNO₃的GC-MS(EI)：233(M⁺)。在非常确定的文献(参见，Greene and Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，Wiley-Interscience)中进行BOC基团脱保护，得到为无色固体的4-(氟甲基)哌啶-4-醇盐酸盐。

步骤4：将4-(氟甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(233mg，1.37mmol)悬浮于二氯甲烷(3mL)中，然后加入DIPEA(0.6mL，3.4mmol)，在数分钟内将所得浆液分批加至稀释于二氯甲烷(5mL)中的光气溶液(20W％于甲苯中，0.75mL)，将混合物在此温度下搅拌15分钟。然后浓缩混合物，将有机萃取液用乙酸乙酯和水分配。将有机溶液用0.5M氢氯酸、盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(3∶1乙醚∶己烷)纯化残余物，得到为无色无定形残余物的4-(氟甲基)-4-羟基哌啶-1-碳酰氯(100mg，37％收率)。C₇H₁₁FNO₂Cl的GC-MS(EI)：196(M⁺)。

使用类似的合成技术并且在步骤4中用替代起始物质取代，制备了下列试剂。除非另有指出，否则替代起始物质购自商业来源。

4-甲基哌啶-1-碳酰氯。其根据试剂制备例37的方法，通过在步骤4中使用4-甲基哌啶来合成。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：4.28，(d，1H)，2.95(dt，2H)，1.75至1.56(m，3H)，1.27至1.10(m，2H)，0.97(d，3H)，C₇H₁₂ClNO的GC-MS：161(M⁺)。

4-氰基哌啶-1-碳酰氯。其根据试剂制备例37的方法，通过在步骤4中使用哌啶-4-甲腈来合成。C₇H₉ClN₂O的GC-MS：172(M⁺)。

4-(三氟甲基)哌啶-1-碳酰氯。其根据试剂制备例37，通过在步骤4中使用4-(三氟甲基)哌啶来合成。C₇H₉ClF₃NO的GC-MS(EI)：215(M⁺)。

4-(1，1-二氟乙基)哌啶-1-碳酰氯。其根据试剂制备例37，通过在步骤4中使用4-(1，1-二氟乙基)哌啶(试剂制备例9)来合成。C₈H₁₂ClF₂NO的GC-MS(EI)：211(M⁺)。

4-(2-氟乙基)哌啶-1-碳酰氯。其根据试剂制备例37，通过在步骤4中使用4-(2-氟乙基)哌啶(WO 9746553)来合成。C₈H₁₃ClFNO的GC-MS(EI)：193(M⁺)。

3-(内式)-羟基-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-碳酰氯。其根据试剂制备例37的方法，在步骤4中使用3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐(试剂制备例15)来合成。C₉H₁₁ClF₃NO₂的GC-MS(EI)：257(M⁺)

2-(4-氟苯基)哌啶-1-碳酰氯。其根据试剂制备例37的方法，在步骤4中使用2-(4-氟苯基)哌啶来合成。C₁₂H₁₃ClFNO的GC-MS(EI)：241(M⁺)。

2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯。其根据试剂制备例37的方法，在步骤4中使用2-(3-氟苯基)哌啶-4-酮(试剂制备例20)来合成。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.37(dd，1H)，7.07(d，1H)，7.02(t，1H)，5.98(br s，1H)，4.40(m，1H)，3.36(br d，1H)，3.04(t，1H)，2.98(dd，1H)，2.64(m，1H)，2.46(br d，1H)。C₁₂H₁₁ClFNO₂的GC-MS(EI)：255(M⁺)。

2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯。其根据试剂制备例37的方法，在步骤4中使用2-(4-氟苯基)哌啶-4-酮(试剂制备例20)来合成。C₁₂H₁₁ClFNO₂的GC-MS(EI)：255(M⁺)。

2-(3，4-二氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯。其根据试剂制备例37的方法，在步骤4中使用2-(3，4-氟苯基)哌啶-4-酮(试剂制备例20)来合成。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.18(dd，1H)，7.13(m，1H)，7.02(m，1H)，5.94(br s，1H)，4.42(m，1H)，3.33(br d，1H)，2.98(m，2H)，2.65(m，1H)，2.46(br d，1H)。C₁₂H₁₁ClFNO₂的GC/MS(EI)：255(M⁺)。C1₂H₁₀ClF₂NO₂的GC-MS(EI)：273(M⁺)。

4-(氟甲基)哌啶-1-碳酰氯。其根据试剂制备例37的方法，在步骤4中使用4-(氟甲基)哌啶(试剂制备例7)来合成。C₇H₁₁ClFNO的GC-MS(EI)：180(M⁺)。

试剂制备例38：6-溴-N-乙基-3-(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺和6-溴-N-乙基-N，3-二(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。

步骤1：向冷却(℃)的5-溴吡啶-2，3-二胺(5.0g，27mmol)在NMP(20mL)中的溶液加入异硫氰酸乙酯(2.3mL，26mmol)。将所得溶液加热(65℃)4小时，然后冷却至室温，然后加入1，3-二异丙基碳二亚胺(4.2mL，27mmol)。将反应混合物搅拌18小时，用水稀释，将所得悬液通过过滤收集。用乙酸乙酯研磨提供为褐色固体的6-溴-N-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(4.8g，75％收率)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.41(bs，1H)，7.91(s，1H)，7.53(s，1H)，7.17(s，1H)，3.33(q，2H)，1.17(t，3H)；C₈H₉BrN₄的MS(ES)：241(MH⁺)。

步骤2：在15分钟内向冷却(℃)的6-溴-N-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(0.36g，1.5mmol)在DMF中的溶液分批加入NaH(于矿物油中的60％分散液，0.060g，1.5mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后在15分钟内滴加氯(甲氧基)甲烷(0.12mL，1.5mmol)滴加。将所得浆液升温至室温，搅拌2小时，在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶层析法纯化提供6-溴-N-乙基-N，3-二(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(0.091g，18％)和6-溴-N-乙基-3-(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(0.15g，35％收率)。经双保护的产物：C₁₂H₁₇BrN₄O₂的MS(ES)：329(MH⁺)。经单保护的产物：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(d，1H)，7.73(d，1H)，5.42(s，2H)，4.98(s，1H)，3.59(q，2H)，3.36(s，3H)，1.34(t，3H)；C₁₀H₁₃BrN₄O的MS(ES)：285(MH⁺)。

试剂制备例39：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1：将5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1.0g，4.8mmol)和二异丙基乙胺(1.85mL，10.6mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液冷却至0℃，然后缓慢加入甲烷磺酰氯(750uL，9.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后升温至rt。搅拌2h后，加入水，然后分配双相性混合物。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。然后将有机萃取液溶解于二噁烷(10mL)和水(10mL)中。加入碳酸钾(2.76g，20mmol)，将反应混合物在室温搅拌15h。然后将水加至混合物中，其随后用柠檬酸水溶液(10％)酸化。将含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过快速层析法(梯度，100％己烷至50％己烷∶50％乙酸乙酯)纯化残余物，提供为淡粉红色固体的N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(520mg，1.82mmol，38％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.27(d，1H)，8.14(d，1H)，6.83(br s，1H)，3.11(s，3H)；C₆H₆BrClN₂O₂S的MS(EI)：285，287，289(Br+Cl同位素，MH⁺)。

试剂制备例40：1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯

向氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(64mg，0.37mmol)和碳酸钾(102mg，0.74mmol)在二噁烷(2mL)和水(400uL)中的溶液加入2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(100mg，0.37mmol，根据WO2008144463中的方法来制备)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，将水溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，提供为白色固体的1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.30mmol，80％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.31(d，1H)，8.00(d，1H)，5.76(br s，2H)，4.80(br s，1H)，4.50-4.36(m，1H)，4.11(t，2H)，3.75(t，2H)，1.42(s，9H)；C₁₃H₁₉BrN₄O₄S的MS(EI)：407，409(Br同位素，MH⁺)。

合成实施例1：4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯.

步骤1：向5-溴-2-甲基苯并咪唑(38g，180mmol)在THF(400mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(39g，189mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h，然后浓缩。将乙酸乙酯(400mL)加至残余物，将溶液用10％柠檬酸水溶液(2×100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。硅胶层析法(梯度：在己烷中的20-30％乙酸乙酯)提供为米色固体的6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲酯(27g，48％收率)。C₁₃H₁₅BrN₂O₂的MS(EI)：312(MH⁺)。

步骤2：将7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(30.0g，91.4mmol)和硼酸三异丙酯(22.4g，119mmol)在THF(300mL)中的溶液冷却至-78℃，于40分钟内在此温度下滴加正丁基锂在己烷中的2.5M溶液(47.6mL，119mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌30min，然后通过滴加2N氢氯酸(80ml)淬灭，升温至室温。加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，将有机层分离，将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。将己烷(200mL)加至有机萃取液，将混合物搅拌过夜。将沉淀过滤，用己烷洗涤数次，干燥，得到为无色固体的(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(23.4g，87％)。C₁₄H₂₀BNO₅的MS(EI)：294(MH⁺)。

步骤3：将6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(11.3g，36mmol)、(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(11.7g，40mmol)、[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(3.0g，10mol％)在二噁烷(115mL)和水(28.5mL)中悬浮液用氮脱气，然后加入二异丙基乙胺(18.6g，144mmol)。将反应混合物在90℃搅拌220min，冷却至室温，浓缩。残余物的硅胶层析法(梯度：在己烷中的25-30％乙酸乙酯)，得到为无定形固体的7-(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲酯(13.2g，76％收率)。C₂₇H₃₃N₃O₅的MS(EI)：480(MH⁺)。

步骤4：将7-(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲酯(13.1g，27mmol)在甲醇(20mL)和4N氯化氢的二噁烷溶液(30mL)中的混合物回流15min。冷却至室温后，加入乙醚(100mL)，浓缩反应混合物。加入另一部分的乙醚(100mL)，滤掉沉淀，用乙醚洗涤数次，干燥，得到为浅米色固体的7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯二盐酸盐(8.9g，93％收率)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：.7.93(s，1H)，7.86-7.67(m，4H)，7.28(s，1H)，4.54(s，2H)，4.33-4.23(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，2.91(s，3H)；C₁₇H₁₇N₃O的MS(EI)：280(MH⁺)。

步骤5：将7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯二盐酸盐(6.95g，19.73mmol)悬浮于二氯甲烷(100mL)中，冷却至0℃。向所得混合物加入DIPEA(19mL，109mmol)，然后加入氯甲酸烯丙酯(4.6mL，43.4mmol)，在0℃继续搅拌30分钟，然后升温至室温。然后将反应混合物装入另外的DIPEA(3.4mL)和氯甲酸烯丙酯(1mL)，然后在室温搅拌另外的30分钟。然后浓缩所得溶液，将有机萃取液从甲醇(100mL)共沸1次。然后将有机萃取液重新溶于甲醇(100mL)，然后分批加入2M氢氧化钠水溶液(20mL)，将混合物在室温搅拌1h。然后浓缩溶液，将有机萃取液用氯仿和稀盐水分配。然后将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为无定形残余物的7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸丙-2-烯-1-基酯，其直接用于步骤6中。

步骤6：将在步骤5中所获得的7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸丙-2-烯-1-基酯溶于THF(100mL)，然后加入吡啶(2.5mL，30mml)和二碳酸二叔丁酯(4.9g，22.4mmol)，将混合物在室温搅拌12h。浓缩所得溶液，将有机萃取液用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。用另外的10％柠檬酸水溶液、然后用盐水洗涤有机相两次，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过使用在己烷中的3∶2至4∶1乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶层析法纯化残余物，得到为浅黄色无定形残余物的7-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸2-丙烯酯(10.2g)。C₂₆H₂₉N₃O₅的MS(EI)：465(MH⁺)。

步骤7：将7-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸2-丙烯酯(110mg，0.27mmol)溶于THF(1mL)中，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.2mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(6.1mg，0.005mmol)，将混合物在室温搅拌1h。将混合物用氯仿稀释，用稀碳酸氢钠水溶液分配。将水相用氯仿萃取两次，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩，得到为无定形残余物的粗2-甲基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(109.5mg)。C₂₂H₂₅N₃O₃的MS(EI)：380(MH⁺)。

步骤8：通过注射将光气(20W％于甲苯中)(190uL，0.38mmol)加至于0℃冷却的吡啶(100uL，1.2mmol)在氯仿(3mL)中的溶液，然后以在氯仿(1mL)中的溶液形式加入于步骤7中所获得的2-甲基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后用10％柠檬酸水溶液分配。将有机相经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。通过硅胶层析法纯化残余物，得到为黄色无定形残余物的6-[4-(氯羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(62.6mg，59％收率)。C₂₃H₂₄ClN₃O₄的MS(EI)：442(MH⁺)。

步骤9：将6-[4-(氯羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(33mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，然后加入高哌啶(0.1mL，0.89mmol)，将混合物在室温搅拌12h。然后浓缩混合物，将有机萃取液用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机相分离，经硫酸镁干燥，然后过滤且浓缩。将所获得的有机萃取液溶于三氟乙酸(1mL)中，在室温静置1h。然后浓缩溶液，将有机萃取液溶于少量乙腈水溶液，通过制备型反相HPLC纯化。将合并的纯馏分冻干，得到为无定形固体的4-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(18mg)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.91(s，1H)，7.83(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.42(s，2H)，4.22(br s，2H)，3.55(br s，2H)，3.29(tr，4H)，2.64(s，3H)，1.65(br s，4H)，1.49(br s，4H)。C₂₄H₂₈N₄O₂的MS(EI)：406(MH⁺)。

使用类似的合成技术并且在步骤9中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。根据对于给定保护基而言适当的文献技术(参见例如：Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthetic，Wiley-Interscience)视需要进行保护基引入和移除步骤。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。

4-(六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基羰基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用八氢环戊并[c]吡咯来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.64(m，1H)，7.54-7.42(m，4H)，7.02(d，1H)，4.53(s，2H)，4.21(m，2H)，3.71(m，2H)，3.55(m，2H)，3.20(m，2H)，2.62(m，2H)，2.59(s，3H)，1.86-1.69(m，3H)，1.58(m，1H)，1.44(m，2H)；C₂₅H₂₈N₄O₂的MS(EI)：417(MH⁺)。

4-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用1，2，3，4-四氢喹啉来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.59(m，1H)，7.51(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.14(d，1H)，7.03(d，1H)，7.00-6.85(m，3H)，4.50(s，2H)，4.19(m，2H)，3.72(m，2H)，3.52(m，2H)，2.80(t，2H)，2.59(s，3H)，1.92(m，2H)；C₂₇H₂₆N₄O₂的MS(EI)：439(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{[2-(苯基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用2-苄基吡咯烷来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.65(m，1H)，7.57-7.42(m，4H)，7.21-7.03(m，6H)，4.56(m，2H)，4.32(m，1H)，4.16(m，2H)，3.77(m，1H)，3.65(m，1H)，3.44(m，1H)，3.34(m，1H)，2.90(m，1H)，2.58(s，3H)，2.50(m，1H)，1.84(m，2H)，1.60(m，2H)；C₂₉H₃₀N₄O₂的MS(EI)：467(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(2-苯基吡咯烷-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯乙酸盐。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用2-苯基吡咯烷来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.66(m，1H)，7.53(m，2H)，7.46(m，2H)，7.14(m，2H)，7.04(m，4H)，4.95(m，1H)，4.59(m，2H)，4.14(m，2H)，3.88(m，1H)，3.70(m，2H)，3.61(m，1H)，2.57(s，3H)，2.34(m，1H)，2.00(m，1H)，1.98(s，3H)，1.86(m，1H)，1.70(m，1H)；的C₂₈H₂₈N₄O₂MS(EI)：453(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(2-苯基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用2-苯基哌啶而制备成三氟乙酸盐。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.80-7.65(m，3H)，7.50(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.27-7.11(m，5H)，7.07(d，1H)，4.65(m，1H)，4.57(s，2H)，4.20(m，2H)，3.78(m，2H)，3.37(m，1H)，3.16(m，1H)，2.86(s，3H)，2.05(m，1H)，1.87(m，1H)，1.75-1.54(m，4H)；C₂₉H₃₀N₄O₂的MS(EI)：467(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(3-苯基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用3-苯基哌啶而制备成乙酸盐。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.58(d，1H)，7.49(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.16-7.03(m，5H)，7.01(d，1H)，4.51(s，2H)，4.20(m，2H)，3.73(m，4H)，2.87(m，2H)，2.77(m，1H)，2.59(s，3H)，2.01(m，1H)，1.97(s，3H)，1.84-1.62(m，3H)；C₂₉H₃₀N₄O₂的MS(EI)：467(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，通过步骤9中使用3-苯基吡咯烷在而制备成乙酸盐。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.04(s，1H)，7.50(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.26-7.12(m，5H)，7.04(d，1H)，4.61(m，1H)，4.58(s，2H)，4.31(m，1H)，4.15(m，1H)，3.85(m，1H)，3.66(m，2H)，3.61(m，2H)，3.35(m，1H)，2.60(s，3H)，2.26(m，1H)，2.01(m，1H)，1.97(s，3H)；C₂₈H₂₈N₄O₂的MS(EI)：453(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用2-甲基吡咯烷而制备成乙酸盐。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.55(m，1H)，7.45-7.32(m，4H)，6.94(d，1H)，4.44(m，2H)，4.19(m，1H)，4.04(m，1H)，3.87(m，1H)，3.65(m，1H)，3.59-3.46(m，2H)，3.26(m，1H)，2.49(s，3H)，2.02(m，1H)，1.89(s，3H)，1.80(m，1H)，1.58(m，1H)，1.38(m，1H)，0.98(d，3H)；C₂₃H₂₆N₄O₂的MS(EI)：391(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{[3-(苯基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用3-苄基吡咯烷而制备成乙酸盐。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.65(m，1H)，7.54-7.42(m，4H)，7.16-7.06(m，5H)，7.01(d，1H)，4.52(m，2H)，4.24(m，1H)，4.14(m，1H)，3.74(m，1H)，3.63(m，1H)，3.45(m，2H)，3.34(m，1H)，3.17(m，1H)，2.65(m，2H)，2.58(s，3H)，2.37(m，1H)，1.99(s，3H)，1.93(m，1H)，1.60(m，1H)；C₂₉H₃₀N₄O₂的MS(EI)：467(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用4-(甲基亚磺酰基)哌啶(根据试剂制备例13合成)来制备。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.63(m，1H)，7.58(d，1H)，7.48(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.00(d，1H)，4.48(s，2H)，4.19(m，2H)，3.62(m，4H)，3.66(m，2H)，2.96(m，2H)，2.72(m，2H)，1.86(s，3H)；C₂₂H₂₄N₄O₃S的MS(EI)：425(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{[4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用4-(甲基磺酰基)哌啶(根据试剂制备例14合成)来制备。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：12.27(br.s，1H)，7.64(m，1H)，7.55(m，1H)，7.48(m，2H)，7.37(m，1H)，7.01(m，1H)，4.46(s，2H)，4.19(m，2H)，3.68(m，2H)，3.62(m，2H)，2.94(m，3H)，2.81(m，2H)，1.99(m，2H)，1.91(m，1H)，1.60(m，2H)；C₂₄H₂₈N₄O₄S的MS(EI)：469(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-N-(1-甲基乙基)-N-(苯基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酰胺。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用N-苄基丙-2-胺来制备。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：12.27(br.s，1H)，7.64(m，1H)，7.55(m，1H)，7.48(m，2H)，7.37(m，1H)，7.01(m，1H)，4.46(s，2H)，4.19(m，2H)，3.68(m，2H)，3.62(m，2H)，2.94(m，3H)，2.81(m，2H)，1.99(m，2H)，1.91(m，1H)，1.60(m，2H)；C₂₄H₂₈N₄O₄S的MS(EI)：469(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{[2-(苯基甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其如在实施例1中所述，在步骤9中使用外消旋2-苄基哌啶而制备成游离碱。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.49(s，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.08-6.90(m，6H)，4.19(s，2H)，4.13-4.04(m，2H)，3.73-3.66(m，1H)，3.45-3.32(m，2H)，3.30-3.23(m，1H)，3.17-3.07(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.74-2.67(m，1H)，2.49(s，3H)，1.77-1.38(m，6H)；C₃₀H₃₂N₄O₂的MS(EI)：481(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{[4-(甲氧基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其如在实施例1中所述，在步骤9中使用4-甲氧基哌啶来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.57(s，1H)，7.47-7.34(m，4H)，6.96(d，1H)，4.41(s，2H)，4.12(t，2H)，3.61(t，2H)，3.48-3.40(m，2H)，3.39-3.31(m，1H)，3.27(s，3H)，2.96(t，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.53-1.42(m，2H)；C₂₄H₂₈N₄O₃的MS(EI)：421(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{[3-(苯基甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其如在实施例1中所述，在步骤9中使用外消旋3-苄基哌啶来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.62(s，1H)，7.51-7.38(m，4H)，7.13-7.04(m，3H)，7.01-6.96(m，3H)，4.45-4.34(m，2H)，4.07(t，2H)，3.60-3.43(m，4H)，2.80-2.72(m，1H)，2.57(s，3H)，2.50-2.42(t，1H)，2.37(d，2H)，1.80-1.61(m，3H)，1.55-1.46(m，1H)，1.15-1.05(m，1H)；C₃₀H₃₂N₄O₂的MS(EI)：481(MH⁺)。

4-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基羰基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其如在实施例1中所述，在步骤9中使用2-氮杂二环[2.2.1]庚烷而制备成游离碱。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：12.26(br s，1H)，7.72-7.43(m，4H)，7.35(d，1H)，6.99(d，1H)，4.47(s，2H)，4.24(m，1H)，4.12(m，1H)，3.96(s，1H)，3.71-3.43(m，4H)，2.81(d，1H)，2.51(s，3H)，1.84-1.75(m，1H)，1.62-1.52(m，2H)，1.48-1.41(d，2H)，1.39-1.28(m，2H)；C₂₄H₂₆N₄O₂的MS(EI)：403(MH⁺)。

1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-3-醇。其如在实施例1中所述，在步骤9中使用外消旋3-羟基哌啶来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.65(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.48-7.42(m，2H)，7.03(d，1H)，4.50(s，2H)，4.19(m，2H)，3.75-3.66(m，3H)，3.55(m，1H)，3.37(m，1H)，2.99(m，1H)，2.87(m，1H)，2.58(s，3H)，1.93(m，1H)，1.82(m，1H)，1.60-1.44(m，2H)；C₂₃H₂₆N₄O₃的MS(EI)：407(MH⁺)。

N-甲基-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-N-[(1R)-1-苯基乙基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酰胺。其如在实施例1中所述，在步骤9中使用(R)-N-甲基-1-苯基乙胺而制备成游离碱。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.60(s，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.30-7.17(m，5H)，7.05(d，1H)，5.11(q，1H)，4.62(s，2H)，4.51(br s，2H)，4.25(m，1H)，3.70(m，1H)，2.65(s，3H)，2.59(s，3H)，1.54(d，3H)；C₂₇H₂₈N₄O₂的MS(EI)：441(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(哌啶-1-基羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤9中使用哌啶来合成。C₂₃H₂₆N₄O₂的MS(EI)：391(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(吡咯烷-1-基羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤9中使用吡咯烷来合成。C₂₂H₂₄N₄O₂的MS(EI)：377(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(3-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤9中使用外消旋3-甲基哌啶来合成。C₂₄H₂₈N₄O₂的MS(EI)：406(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-{[(3aR，6aS)-5-甲基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，在步骤9中使用(3aR，6aS)-5-甲基八氢环戊并[c]吡咯(试剂制备例10)而合成为5-甲基异构体的4∶1混合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.85(s，1H)，7.76-7.75(d，2H)，7.54(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.05(dd，1H)，4.56(s，2H)，4.24(m，2H)，3.75(m，2H)，3.59(次要异构体，dd，0.5H)，3.40(主要异构体，dd，1.5H)，3.32(主要异构体，dd，1.5H)，3.14(次要异构体，dd，0.5H)，2.71(次要异构体，br，0.5H)，2.59(主要异构体，br，1.5H)，2.06-1.98(m，2H)，1.97-1.88(m，1H)，1.62(次要异构体，dd，0.5H)，1.01-0.9(m，4.5H)。C₂₆H₃₀N₄O₂的MS(EI)：432(MH⁺)。

(±)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-{[(3aS，6aR)-5-甲基-3，3a，4，6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤9中使用(±)-(3aR，6aS)-5-甲基-1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊并[c]吡咯(试剂制备例11)来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.91(s，1H)，7.82(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.04(d，1H)，5.19(s，1H)，4.49(s，2H)，4.21(m，2H)，3.61(m，2H)，3.21(br，1H)，3.18(d，1H)，3.04(dd，1H)，2.74(tr，1H)，2.44(dd，1H)，2.01(d，1H)，1.65(s，3H)。C₂₆H₂₈N₄O₂的MS(EI)：430(MH⁺)。

4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用4，4-二氟哌啶来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.65(d，1H)，7.54(d，1H)，7.52(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.54(s，2H)，4.22(m，2H)，3.73(m，2H)，3.38(m，4H)，2.59(s，3H)，2.02(m，4H)；C₂₃H₂₄F₂N₄O₂的MS(EI)：427(MH⁺)。

1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-醇。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用4-哌啶-4-醇来制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.60(s，1H)，7.53(d，1H)，7.41(m，2H)，7.35(m，1H)，7.07(d，1H)，4.45(s，2H)，4.21(m，2H)，3.89(m，1H)，3.72(m，2H)，3.63(m，2H)，3.00(m，2H)，2.64(m，3H)，1.96(m，2H)，1.61(m，2H)；C₂₃H₂₆N₄O₃的MS(EI)：407(MH⁺)。

4-({4-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用4-(4-氯苄基)哌啶来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.64(s，1H)，7.52(d，1H)，7.50(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.21(d，2H)，7.12(d，2H)，7.03(d，1H)，4.48(s，2H)，4.19(m，2H)，3.67(m，4H)，2.76(m，2H)，2.59(s，3H)，2.55(d，2H)，1.71(m，1H)，1.61(m，2H)，1.27(m，2H)；C₃₀H₃₁ClN₄O₂的MS(EI)：515(MH⁺)。

4-({4-[(4-氯苯基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用4-(4-氯phenoxy)哌啶来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.64(s，1H)，7.51(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.23(m，2H)，7.04(d，1H)，6.93(m，2H)，4.55(m，1H)，4.52(s，2H)，4.21(m，2H)，3.71(m，2H)，3.54(m，2H)，3.20(m，2H)，2.58(s，3H)，2.01(m，2H)，1.76(m，2H)；C₂₉H₂₉ClN₄O₃的MS(EI)：517(MH⁺)。

1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-4，4′-联哌啶。根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用4，4′-联哌啶而制备成乙酸盐。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.64(s，1H)，7.51(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.04(d，1H)，4.50(s，2H)，4.20(m，2H)，3.74(m，2H)，3.68(m，2H)，3.37(m，2H)，2.92(m，2H)，2.81(m，2H)，2.58(s，3H)，1.95(m，2H)，1.37(m，2H)，1.52-1.23(m，6H)；C₂₈H₃₅N₅O₂的MS(EI)：474(MH⁺)。

4-[(3-乙基哌啶-1-基)羰基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用外消旋3-乙基哌啶来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.64(s，1H)，7.51(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.50(s，2H)，4.21(m，2H)，3.67(m，2H)，3.62(m，2H)，2.79(m，1H)，2.58(s，3H)，2.46(m，1H)，1.90(m，1H)，1.70(m，1H)，1.56(m，1H)，1.42(m，1H)，1.17(m，2H)，1.07(m，1H)，0.80(t，3H)；C₂₅H₃₀N₄O₂的MS(EI)：419(MH⁺)。

4-{[2-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用外消旋2-(4-氟苯基)哌啶来制备。C₂₉H₂₉N₄O₂的MS(EI)：485(MH⁺)。

(3S)-1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-3-羧酸乙酯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用(S)-哌啶-3-羧酸乙酯来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.67(s，1H)，7.53(m，2H)，7.47(m，2H)，7.04(d，1H)，4.51(s，2H)，4.20(m，2H)，3.96(m，2H)，3.69(m，3H)，3.49(m，1H)，3.09(m，1H)，2.97(m，1H)，2.61(m，1H)，2.60(s，3H)，2.01(m，1H)，1.81-1.53(m，3H)，1.10(t，3H)；C₂₆H₃₀N₄O₄的MS(EI)：463(MH⁺)。

1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-2-羧酸乙酯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用外消旋哌啶-2-羧酸乙酯来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.65(s，1H)，7.51(m，2H)，7.44(m，2H)，7.04(d，1H)，4.52(m，2H)，4.28(m，1H)，4.21(m，1H)，4.08(m，2H)，3.70(m，2H)，2.58(s，3H)，2.05(m，1H)，1.81(m，1H)，1.64(m，2H)，1.49(m，1H)，1.13(t，3H)；C₂₆H₃₀N₄O₄的MS(EI)：463(MH⁺)。

4-[(5-乙基-2-甲基哌啶-1-基)羰基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用外消旋5-乙基-2-甲基哌啶来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.64(s，1H)，7.50(m，2H)，7.43(m，2H)，7.04(d，1H)，4.46(s，2H)，4.21(m，2H)，4.06(m，1H)，3.65(m，2H)，3.42(m，1H)，2.68(m，1H)，2.58(s，3H)，1.77(m，1H)，1.70(m，1H)，1.56(m，1H)，1.39(m，1H)，1.31(m，1H)，1.18(d，3H)，0.81(t，3H)；C₂₆H₃₂N₄O₂的MS(EI)：433(MH⁺)。

8-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-(内式)-胺。根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-(内式)-基氨基甲酸叔丁酯(其根据试剂制备例4合成)而制备成乙酸盐。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.64(s，1H)，7.50(m，2H)，7.44(m，2H)，7.03(d，1H)，4.62(s，2H)，4.24(m，2H)，4.15(m，2H)，3.77(m，2H)，3.46(m，1H)，2.58(s，3H)，2.55(m，2H)，2.05(m，2H)，1.92(s，3H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)；C₂₅H₂₉N₅O₂的MS(EI)：432(MH⁺)。

(3R)-1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}吡咯烷-3-醇。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用(R)-吡咯烷-3-醇来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.64(s，1H)，7.51(m，2H)，7.44(m，2H)，7.03(d，1H)，4.56(s，2H)，4.36(m，1H)，4.28(m，1H)，4.17(m，1H)，3.80-3.60(m，4H)，3.38(m，2H)，2.58(s，3H)，1.90(m，2H)；C₂₂H₂₄N₄O₃的MS(EI)：393(MH⁺)。

4-甲基-1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-醇。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用4-甲基哌啶-4-醇(根据试剂制备例5来合成)来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.64(s，1H)，7.50(m，2H)，7.43(m，2H)，7.03(d，1H)，4.49(s，2H)，4.20(m，1H)，3.68(m，2H)，3.39(m，2H)，3.24(m，2H)，2.58(s，3H)，1.61(m，4H)，1.23(s，3H)；C₂₄H₂₈N₄O₃的MS(EI)：421(MH⁺)。

(±)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(4aS，8aR)-八氢异喹啉-2(1H)-基羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用外消旋(4aS，8aR)-十氢异喹啉来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.66(s，1H)，7.52(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.73(d，1H)，4.62(d，1H)，4.13(m，2H)，3.95(m，1H)，3.82(m，1H)，3.21(m，1H)，2.66(m，1H)，2.58(s，3H)，2.44(m，1H)，1.83(m，1H)，1.78-1.54(m，6H)，1.35(m，1H)，1.21(m，2H)，1.06(m，2H)，0.87(m，1H)；C₂₇H₃₂N₄O₂的MS(EI)：445(MH⁺)。

4-{[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用外消旋2-(3-氟苯基)哌啶来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.59(s，1H)，7.50(d，1H)，7.47(d，1H)，7.35(m，2H)，7.20(m，1H)，7.05(d，1H)，7.03(d，1H)，6.97(m，1H)，6.86(m，1H)，4.60(m，2H)，4.56(m，1H)，4.21(m，1H)，4.12(m1 2H)，3.76(m，2H)，3.23(m，2H)，2.58(s，3H)，1.99(m，1H)，1.88(m，1H)，1.70(m，2H)，1.60(m，2H)；C₂₉H₂₉N₄O₂的MS(EI)：485(MH⁺)。

(3S)-1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}吡咯烷-3-醇。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用(S)-吡咯烷-3-醇来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.64(s，1H)，7.51(m，2H)，7.44(m，2H)，7.03(d，1H)，4.56(m，2H)，4.36(m，1H)，4.28(m，1H)，4.18(m，1H)，3.81-3.60(m，4H)，3.38(m，1H)，3.24(m，1H)，2.58(s，3H)，1.92(m，2H)；C₂₂H₂₄N₄O₃的MS(EI)：393(MH⁺)。

4-[(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用4-氟-4-甲基哌啶(根据试剂制备例8合成)来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.69(s，1H)，7.58(d，1H)，7.50(m，3H)，7.04(d，1H)，4.51(s，2H)，4.20(m，2H)，3.70(m，2H)，3.49(m，2H)，3.15(m，2H)，2.65(s，3H)，1.75(m，4H)，1.36(d，3H)；C₂₄H₂₇FN₄O₂的MS(EI)：423(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{[(2R)-2-苯基哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。使用配备有ChiralpakAD-H，25cm×4.6mm柱的SHIMADZU LC-20AD装置并且使用乙醇∶甲醇1∶1的流动相和18.0mL/min的流速以及在220nm检测，通过对外消旋7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(2-苯基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(实施例1)进行手性制备型HPLC分离而制备。保留时间为11.20min的异构体被称为(R)-对映体。使用配置有Chiralpak AD-H，25cm×4.6mm柱的SHIMADZULC-20AD装置并且使用乙醇∶甲醇1∶1的流动相和0.7mL/min的流速以及在254/220nm检测，进行手性分析型HPLC。该异构体的保留时间为9.51min且ee＞99％。C₂₉H₃₀N₄O₂的MS(EI)：467(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{[(2S)-2-苯基哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。使用配备有ChiralpakAD-H，25cm×4.6mm柱的SHIMADZU LC-20AD装置并且使用乙醇∶甲醇1∶1的流动相和18.0mL/min的流速以及在220nm检测，通过对外消旋7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(2-苯基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(实施例1)进行手性制备型HPLC分离而制备。保留时间为11.20min的异构体被称为(S)-对映体。使用配置有Chiralpak AD-H，25cm×4.6mm柱的SHIMADZULC-20AD装置并且使用乙醇∶甲醇1∶1的流动相和0.7mL/min的流速以及在254/220nm检测，进行手性分析型HPLC。该异构体的保留时间为13.30min且ee＞99％。C₂₉H₃₀N₄O₂的MS(EI)：467(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(5-苯基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用市售可得的2-苯基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯来制备。(400MHz，甲醇-d₄)：7.61(br，1H)，7.50至7.45(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.12(t，2H)，7.03(d，1H)，6.62(t，1H)，6.55(d，2H)，4.54(s，2H)，4.21(m，2H)，3.77至3.69(m，4H)，3.48至3.66(m，2H)，3.19(dd，2H)，3.04至2.95(2H)，2.57(s，3H)；C₃₀H₃₁N₅O₂的MS(EI)：494(MH⁺)。

1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-2-苯基哌啶-4-酮。其根据实施例1的方法，通过在步骤9中使用2-苯基哌啶-4-酮来制备。(400MHz，甲醇-d₄)：7.61(s，1H)，7.50(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.28至7.17(m，5H)，7.04(d，1H)，5.23(t，1H)，4.61(s，2H)，4.22(m，2H)，3.80(m，4H)，3.37(m，2H)，2.93(m，2H)，2.66(m，1H)，2.58(s，3H)，2.34(dd，1H)；分子式C₂₉H₂₈N₄O₃的MS(EI)：481(MH⁺)。

(8-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-(内式)-基)甲醇。其根据实施例1的方法，在步骤9中使用8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-(内式)-基甲醇盐酸盐(试剂制备例18)来制备。(400MHz，甲醇-d₄)：7.64(br，1H)，7.54至7.50(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.60(s，2H)，4.22(m，2H)，4.07(br，2H)，3.77(m，2H)，3.55(d，2H)，2.58(s，3H)，2.24至2.15(m，2H)，1.95至1.87(m，2H)，1.66至1.54(m，4H)；C₂₆H₃₀N₄O₃的MS(EI)：447(MH⁺)。

合成实施例2

5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}嘧啶-2-胺

步骤1：将7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(10g，30.5mmol)溶于热乙醇(10mL)中，然后加入4M氯化氢的二噁烷溶液(2.1eq，16mL)，在1小时内将所得溶液缓慢冷却至室温。然后加入过量乙醚，过滤所得浆液。将滤饼用乙醚洗涤，干燥，得到为无色结晶固体的7-溴-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯盐酸盐(7.9g，98％收率)。C₉H₁₀NOBr的MS(EI)：229(MH⁺)。

步骤2：将7-溴-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯盐酸盐(3.0g，11.34mmol)悬浮于二氯甲烷(30mL)中，然后加入DIPEA(3mL，34mmol)和吡啶(4mL，49mmol)，在5分钟内将所得部分均质混合物分批加入0℃冷却的光气(20W％于甲苯中，15mL，28mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。然后在30分钟内将所得混合物缓慢升温至室温，然后浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配，将有机相用1M盐酸水溶液、然后用盐水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到为浅黄色油状物的7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-碳酰氯(3.35g)。C₁₀H₉BrClNO₂的MS(EI)：292(MH⁺)。

步骤3：将步骤2中所获得的7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-碳酰氯溶于二氯甲烷(35mL)中，然后在5分钟内分批加入4-甲基哌啶(3.5mL，28.4mmol)。将所得混合物搅拌另外的5分钟，然后浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配，将有机相用1M盐酸水溶液、然后用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到为澄清油状物的7-溴-4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(3.91g)。C₁₆H₂₁BrN₂O₂的MS(EI)：292(MH⁺)。

步骤4：将步骤3中所获得的7-溴-4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(3.91g，11.07mmol)从温热庚烷中共沸两次，然后溶于无水THF中，在氮气下冷却至-78℃。通过注射器加入硼酸三异丙酯(3.3mL，14.4mmol)，然后在30分钟内滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，5.8mL，14.4mmol)。将混合物于-78℃搅拌另外的30分钟，然后通过小心加入2M盐酸水溶液(10mL)淬灭，升温至室温。将混合物在室温搅拌1h，然后浓缩除去THF。然后将所得含水混合物用另外的水稀释，通过加入50％氢氧化钠水溶液碱化至pH大于12。将含水混合物用乙醚萃取1次，然后通过加入浓盐酸水溶液酸化至pH 1。将酸性混合物用乙酸乙酯萃取1次，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(2.86g，81％收率)。C₁₆H₂₃BrN₂O₄的MS(EI)：319(MH⁺)。

步骤5：向2-氨基-5-溴嘧啶(65mg，0.37mmol)、{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(100mg，0.31mmol)和碳酸钾(215mg，1.6mmol)在DMA(5.0mL)和水(0.5mL)中的混合物加入[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(23mg，0.03mmol)。将反应混合物在95℃搅拌2.5小时，然后在二氯甲烷(10mL)与1M氢氧化钠水溶液(10mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(10mL)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。使用在二氯甲烷中的2％甲醇作为洗脱剂对残余物硅胶层析，将合并的含有产物的馏分浓缩。将由此获得的有机萃取液溶于少量乙腈中，通过制备型反相HPLC纯化，得到为无定形固体的5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}嘧啶-2-胺(24mg)。¹H NMR(400mHz，DSMO-d₆)：8.51(s，2H)，7.47(d，1H)，7.42(dd，1H)，6.98(d，1H)，6.75(s，2H)，4.39(s，2H)，4.12-4.18(m，2H)，3.46-3.59(m，4H)，2.70(t，2H)，1.42-1.61(m，3H)，1.04-1.18(m，2H)，0.91(d，3H)；C₂₀H₂₅N₅O₂的MS(EI)：368(MH⁺)。

使用类似的合成技术并且在步骤5中用替代起始试剂取代，根据对于给定保护基而言适当的文献技术(参见例如：Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthetic，Wiley-Interscience)视需要进行保护基，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。

5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡嗪-2-胺。其根据实施例2的方法，在步骤5中使用5-溴吡嗪-2-胺来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：8.44(s，1H)，7.99(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(dd，1H)，6.97(d，1H)，4.39(s，2H)，4.17(br s，2H)，3.57(br s，2H)，3.51(d，2H)，2.68(tr，2H)，1.56(d，2H)，1.49(m，1H)，1.11(q，2H)，0.92(d，3H)。C₂₀H₂₅N₅O₂的MS(EI)：368(MH⁺)。

6-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}哒嗪-3-胺。其根据实施例2的方法，在步骤5中使用6-溴哒嗪-3-胺来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：8.49(br s，2H)，8.33(d，1H)，7.84(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.05(d，1H)，4.44(s，2H)，4.24(m，2H)，3.60(m，2H)，3.47(d，2H)，2.68(t，2H)，1.56(d，2H)，1.48(m，1H)，1.08(m，2H)，0.91(d，2H)。的MS(EI)C₂₀H₂₅N₅O₂：368(MH⁺)。

(6-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。其根据实施例2的方法，在步骤5中使用6-溴-2-(叔丁氧基羰基(甲氧基羰基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例35)来合成。¹H NMR(400mHz，CD₃OD)：7.61(s，1H)，7.44-7.51(m，3H)，7.38(d，1H)，7.02(d，1H)，4.90(s，3H)，4.48-4.63(m，2H)，4.17-4.21(m，2H)，3.64-3.72(m，2H)，3.5(d，2H)，2.82(t，2H)，1.51-1.70(m，3H)，1.15-1.52，(m，2H)，0.94(d，3H)；C₂₅H₂₉N₅O₄的MS(EI)：464(MH⁺)。

合成实施例3

N-(5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺

步骤1：将N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺(1.00g，4.52mmol)、(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例1，步骤2)(1.54g，5.43mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.33g，0.40mmol)、碳酸钾(2.50g，18.1mmol)在1，4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物用氮脱气5分钟，然后在93℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(80mL)稀释，滤过硅藻土。将滤液用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过快速层析法(梯度：20％至80％乙酸乙酯-己烷)纯化残余物，得到7-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-5-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.99g，2.54mmol，56.2％收率)；C₁₉H₂₃N₃O₄S的MS(EI)：390(MH⁺)。

步骤2：将7-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-5-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.29g，0.75mmol)在甲醇(2mL)和4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(2mL)中的混合物在70℃搅拌15分钟。冷却反应混合物，浓缩，真空干燥，得到脱保护的产物N-[5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺盐酸盐(0.24g，0.24mmol，99％收率)；C₁₄H₁₅N₃O₂S的MS(EI)：290(MH⁺)。

步骤3：将4-甲基哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)(103mg，0.64mmol)加至N-[5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺盐酸盐(173mg，0.53mmol)和碳酸钾(374mg，2.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物。将所得混合物在室温搅拌18小时，然后加入甲醇(2mL)，浓缩。将有机萃取液用乙醚(40mL)稀释，通过过滤收集固体，用乙醚和水洗涤，得到N-(5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(140mg，0.34mol，63％收率)，¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.58(s，1H)，7.35至7.32(m，2H)，6.91(d，1H)，4.36(s，2H)，4.12(br，2H)，3.54至3.47(m，4H)，2.71至2.65(m，2H)，2.00(s，3H)，1.60至1.43(m，3H)，1.16至1.067(m，2H)，0.92(d，3H)；C₂₁H₂₆N₄O₃S的MS(EI)：415(MH⁺)。

合成实施例4

7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-4-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯

步骤1：将7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(5.0g，20.1mmol)、二(频哪醇合)二硼(5.6g，22.1mmol)、乙酸钾(5.9g，60.2mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(440mg，0.62mmol)在DMSO(5mL)溶液中于80℃加热1.5h。然后将混合物冷却至室温，用过量乙酸乙酯稀释，滤过硅藻土床。将滤液用1M盐酸水溶液分配，将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤且浓缩，将有机萃取液通过使用4∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶层析法纯化，得到7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢苯并氧氮杂环庚三烯-4(5)-羧酸叔丁酯(7.6g，100％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.77(s，0.4H)，7.67(s，1H)，7.65(s，0.6H)，7.04-6.98(m，1H)，4.54(s，0.7H)，4.43(s，1.3H)，4.09-4.01(m，2H)，3.79(dd，2H)，1.40(br s，9H)，1.26(s，12H)。C₂₀H₃₀BNO₅的MS(EI)：376(MH⁺)。

步骤2：向7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(3.0g，8.00mmol)在二氯甲烷(90mL)中的溶液加入三氟乙酸(10mL)，将反应混合物加热回流。冷却至室温后，蒸发溶剂，将有机萃取液溶于乙酸乙酯(250mL)中。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)分配，将有机层分离。将其再相继用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和盐水洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯(200mL)萃取1次。然后将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(2.1g，96％)。C₂₃H₂₅N₃O₃的MS(EI)：276(MH⁺)。

步骤3：将7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(2.2g，8.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，然后加入DIPEA(3.2mL，17.1mmol)，将所得溶液滴加至0℃冷却的光气(20W％于甲苯中，4.2mL，8.0mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。然后在30分钟内将混合物升温至室温，浓缩。将残余物用稀盐酸水溶液和乙酸乙酯分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩，得到为浅黄色无定形残余物的7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-碳酰氯(3.0g)。C₁₆H₂₁BNO₄Cl的MS(EI)：356(M+H₂O⁺)。

步骤4：将步骤3中所获得的7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-碳酰氯(3.0g)溶于二氯甲烷(50mL)中，随后加入DIPEA(40mmol，7mL)、然后加入4-三氟甲基哌啶盐酸盐(1.55g，8.2mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯和5％柠檬酸水溶液分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩，得到7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₂H₃₀BF₃N₂O₄Cl的MS(EI)：455(MH⁺)。

步骤5：将2-(4-溴苯基)咪唑(5.3g，23.76mmol)溶于THF(100mL)中，然后加入DIPEA(5mL，28.5mmol)和氯甲酸异丁酯(3.4mL，26.1mmol)，将所得溶液在室温搅拌30分钟。然后浓缩溶液，将有机萃取液用乙酸乙酯和水分配。用10％柠檬酸水溶液、盐水洗涤有机相1次，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(2.5∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到为无定形残余物的2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-羧酸异丁酯(3.5g，46％收率)。

步骤6：向7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(0.4g，0.88mmol)和2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-羧酸异丁酯(0.6g，1.86mmol)在二噁烷(4mL)和水(0.5ml)中的溶液加入二异丙基乙胺(0.34g，2.64mmol)。用N₂(g)使溶液鼓泡10分钟，然后加入[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.072g，10mol％)。将所得悬浮液在CEM Explorer微波合成仪上在密封管中于120℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(70mL)、盐水(50mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过硅胶层析法(97∶3二氯甲烷/甲醇)纯化，然后对合并的含有产物的馏分进行制备型反相HPLC(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)，得到为白色固体的7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-4-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(0.058g，12％收率)。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.92(d，2H)，7.70(d，2H)，7.58-7.50(m，2H)，7.15(s，2H)，7.05(d，1H)，4.52(s，2H)，4.22(t，2H)，3.77(d，2H)，3.71(t，2H)，2.87(t，2H)，2.39(m，1H)，1.86(d，2H)，1.59(m，2H)；C₂₅H₂₅F₃N₄O₂的MS(EI)：471(MH⁺)。

使用类似的合成技术并且在步骤6中用替代起始试剂取代，以及根据对于给定保护基而言适当的文献技术(参见例如：Greene andWuts，Protective Groups in Organic Synthetic，Wiley-Interscience)视需要进行随后的保护基移除，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。

5-(4-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡嗪-2-胺。其根据实施例4的方法，在步骤中使用5-溴吡嗪-2-胺来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：8.43(d，1H)，7.92(d，1H)，7.78(d，1H)，7.70(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.53(br s，2H)，4.42(s，2H)，4.18(m，2H)，3.58(m，4H)，2.74(t，2H)，1.74(d，2H)，1.46(m，2H)。C₂₀H₂₂F₃N₅O₂的MS(EI)：422(MH⁺)。

合成实施例5

4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-7-(1，3-噻唑-5-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯

步骤1：将7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸叔丁酯(73mg，0.19mol)、5-溴噻唑(40mg，0.26mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(22mg，0.03mmol)和碳酸钾(0.14g，1.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺/水5∶1(5.5mL)中的溶液加热至90℃1小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷，1∶2)纯化，得到7-(噻唑-5-基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸叔丁酯(44mg，70％收率)。C₁₇H₂₀N₂O₃S的MS(EI)：333(MH⁺)。

步骤2：向7-(噻唑-5-基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸叔丁酯(41mg，0.12mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液加入4.0M氯化氢的二噁烷溶液(3.0mL)，将混合物在25℃搅拌20分钟，然后浓缩，得到为盐酸盐形式的7-(噻唑-5-基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧杂环庚三烯。

步骤3：在-20℃、向步骤2中所获得的7-(噻唑-5-基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧杂环庚三烯盐酸盐在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入在甲苯中的20％光气(0.25mL，0.50mmol)，然后加入三乙胺(0.35mL，25mmol)。将反应升温至25℃，静置18h。然后将混合物浓缩，得到7-(噻唑-5-基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-碳酰氯。

步骤4：将步骤3中所获得的7-(噻唑-5-基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-碳酰氯溶于二氯甲烷(15mL)中，冷却至-10℃。然后加入4-甲基哌啶(0.25g，29mmol)，在25℃继续搅拌2小时。浓缩反应混合物，将有机萃取液溶于乙酸乙酯(50mL)中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩。通过制备型反相HPLC(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)纯化残余物。浓缩纯馏分，将有机萃取液溶于乙腈(2mL)和4.0M氢氯酸(0.05mL)中，然后浓缩，干燥，得到为盐酸盐形式的4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-7-(1，3-噻唑-5-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(3.9mg，6.5％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.83(br s，1H)，8.03(br s，1H)，7.43(s，1H)，7.41(d，1H)，7.06(d，1H)，4.39(s，2H)，4.19(m，2H)，3.79-3.60(m，4H)，2.76(t，2H)，1.65(d，2H)，1.56(br s，1H)，1.22(m，2H)，0.98(d，3H))；C₁₉H₂₃N₃O₂S的MS(EI)：358(MH⁺)。

合成实施例6

3-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-N-(苯基甲基)-1H-吡唑-5-胺。

步骤1：将正丁基锂(2.5M在己烷中，2.31mL，5.8mmol)加至7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.56g，4.76mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，将反应混合物在-78℃搅拌1小时。将N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.97g，9.4mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液滴加至反应混合物，然后升温室温，搅拌另外的小时。加入水(50mL)，将反应混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤，然后用盐水溶液(各80mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到7-乙酰基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.34g，97％收率)；C₁₆H₂₁NO₄的MS(EI)：292(MH⁺)。

步骤2：将7-乙酰基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.34g，4.60mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加至氢化钠(60％油性悬浮液，0.80g，13.3mmol)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液，将反应混合物在室温搅拌5分钟。加入碳酸二甲酯(5mL)，将反应混合物在65℃搅拌20分钟。然后冷却反应混合物，用冰(20g)和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取液用水、然后用盐水溶液(各80mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过硅胶层析法(在己烷中的25％乙酸乙酯)纯化，得到7-[3-(甲氧基)-3-氧代丙酰基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.94g，59％收率)。C₁₈H₂₃NO₆的MS(EI)：350(MH⁺)。

步骤3：将7-[3-(甲氧基)-3-氧代丙酰基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(300mg，0.86mmol)和苄基胺(92mg，0.86mmol)在邻二甲苯(3mL)中混合物在150℃搅拌1小时。冷却反应混合物，通过硅胶层析法(在己烷中的50％乙酸乙酯)直接纯化，得到7-{3-氧代-3-[(苯基甲基)氨基]丙酰基}-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(220mg，60％收率)。C₂₄H₂₈N₂O₅的MS(EI)：425(MH⁺)。

步骤4：将7-{3-氧代-3-[(苯基甲基)氨基]丙酰基}-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(180mg，0.42mmol)和Lawesson试剂(177mg，0.44mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的混合物在65℃搅拌2小时。冷却反应混合物，通过硅胶层析法(25％乙酸乙酯在己烷中)直接纯化，得到7-{3-[(苯基甲基)氨基]-3-硫酮丙酰基}-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(155mg，83％收率)。C₂₄H₂₈N₂O₄S的MS(EI)：441(MH⁺)。

步骤5：将7-{3-[(苯基甲基)氨基]-3-硫酮丙酰基}-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(155mg，0.35mmol)、单水合肼(66mg，0.59mmol)、乙酸和Lawesson试剂(63mg，1.0mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在78℃搅拌1小时。将反应混合物冷却，浓缩，将有机萃取液通过硅胶层析法(在二氯甲烷中的5％甲醇)直接纯化，得到7-{5-[(苯基甲基)氨基]-1H-吡唑-3-基}-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(92mg，62％收率)。C₂₄H₂₈N₄O₃的MS(EI)：421(MH⁺)。

步骤6：将7-{5-[(苯基甲基)氨基]-1H-吡唑-3-基}-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(92mg，0.22mmol)在乙腈(2mL)和4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(2mL)中的混合物在70℃搅拌10分钟。将反应混合物冷却，然后浓缩，将有机萃取液悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。加入三乙胺(123mg，1.21mmol)、然后加入4-甲基哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)(35mg，0.22mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。将粗混合物用甲醇(6mL)稀释，通过制备型反相HPLC纯化，得到3-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-N-(苯基甲基)-1H-吡唑-5-胺(56mg，57％收率)。(400MHz，甲醇-d₄)：7.49(br，1H)，7.45(dd，1H)，7.39(d，2H)，7.30(t，2H)，7.22(dd，1H)，6.96(d，1H)，5.81(s，1H)，4.43(s，2H)，4.33(s，2H)，4.17(m，2H)，3.66至3.59(m，4H)，2.80(t，2H)，1.67至1.50(m，3H)，1.24至1.12(m，2H)，0.96(d，3H)；C₂₆H₃₁N₅O₂的MS(EI)：446(MH⁺)。

合成实施例7

3-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-吡唑-5-胺

将3-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-N-(苯基甲基)-1H-吡唑-5-胺(实施例6)(39mg，0.088mmol)、10％钯炭(37mg)和甲醇(15mL)的混合物在Parr装置中于45psi下氢化18小时。过滤悬浮液，浓缩，将有机萃取液通过制备型反相HPLC纯化，得到3-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-吡唑-5-胺(17mg，55％收率)。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.50(br，1H)，7.46(dd，1H)，6.98(d，1H)，5.86(s，1H)，4.44(s，2H)，4.18(m，2H)，3.68至3.60(m，4H)，2.80(t，2H)，1.67至1.51(m，3H)，1.23至1.15(m，2H)，0.97(d，2H)；C₁₉H₂₅N₅O₂的MS(EI)：356(MH⁺)。

合成实施例8

[6-(4-{[4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯

步骤1：将(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例1，步骤2)(2.22g，7.57mmol)和4-溴-2-硝基苯胺(1.56g，7.20mmol)溶于二噁烷(20mL)、水(4mL)和DIPEA(5.4mL，31mmol)中，然后加入[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(322mg，0.39mmol)，将混合物加热至95℃2h。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将双相性混合物滤过硅藻土床，将有机滤液用0.5M盐酸水溶液、然后用盐水洗涤1次，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法纯化残余物，得到为黄色结晶固体的7-(4-氨基-3-硝基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(2.01g，69％收率)。

步骤2：将7-(4-氨基-3-硝基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(3.3g，8.56mmol)和10％钯炭(300mg)悬浮于乙醇(100mL)中，将混合物在50psi下使用Parr装置氢化12h。将混合物滤过硅藻土垫，浓缩滤液。将有机萃取液溶于乙酸(25mL)中，然后加入1，3-二(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(2.3g，11.15mmol)，将反应混合物加热至80℃达30分钟。将混合物冷却至室温，然后浓缩，用乙醚(60mL)和稀碳酸氢钠水溶液分配。将双相性混合物静置数分钟直至形成沉淀。通过过滤收集固体，用水、然后用乙醚洗涤，干燥，得到为白色固体的7-(2-{[(甲氧基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(2.98g，80％收率)。C₂₃H₂₆N₄O₅的MS(EI)：439(MH⁺)。

步骤3：将7-(2-{[(甲氧基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(517mg，1.18mmol)溶于甲醇(2mL)和4M氯化氢的二噁烷溶液(2mL)中，将混合物在室温静置30分钟。将所获得的悬浮液用过量乙醚稀释，将固体通过过滤收集，得到为白色固体的[6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐(462mg，95％收率)。C₁₈H₁₈N₄O₃的MS(EI)：339(MH⁺)。

步骤4：将[6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐(51.7mg，0.13mmol)溶于DMF(1mL)和二氯甲烷(1mL)中，然后加入DIPEA(88uL，0.52mmol)，将混合物冷却至0℃。将4-(氟甲基)哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)(33mg，0.13mmol)加至少量二氯甲烷中的混合物，然后搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯和水分配，将有机相用水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(4∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物，得到为白色固体的[6-(4-{[4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯(40.3mg，66％收率)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.58(s，1H)，7.47(s，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.31(dd，1H)，7.02(d，1H)，4.42(s，2H)，4.37(d，1H)，4.26(d，1H)，4.17(br s，1H)，3.77(s，3H)，3.60(brM，4H)，2.75(tr，2H)，1.85(br，1H)，1.63(d，2H)，1.25(q，2H)。C₂₅H₁₈FN₅O₄的MS(EI)：483(MH⁺)。

使用类似的合成技术并且在步骤4中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。

[6-(4-{[2-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例8的方法，在步骤4中使用2-(4-氟苯基)-哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：11.70(br s 1H)，7.57(d，1H)，7.45(m，2H)，7.40(d，1H)，7.28-7.22(m，3H)，7.08-7.01(m，3H)，4.59(m，1H)，4.52(dd，2H)，4.14(m，2H)，3.76(s，3H)，3.63(t，2H)，3.22(m，1H)，3.02(m，1H)，1.98(m，1H)，1.79(m，1H)，1.57(m，2H)，1.48(m，2H)。C₃₀H₃₀FN₅O₄的MS(EI)：544(MH⁺)。

[6-(4-{[2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例8的方法，在步骤4中使用2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：11.58(br d，1H)，7.55(d，1H)，7.50(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.27(m，2H)，7.11-7.02(m，3H)，6.99(d，1H)，5.19(t，1H)，4.56(s，2H)，4.18(m，2H)，3.76(s，3H)，3.66(m，4H)，2.82(m，2H)，2.58(m，1H)，2.31(m 1H)。C₃₀H₂₈FN₅O₅的MS(EI)：558(MH⁺)。

[6-(4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例8的方法，在步骤4中使用2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.58(d，1H)，7.51(s，1H)，7.44(dd，2H)，7.30-7.26(m，3H)，7.04(q，3H)，5.20(tr，1H)，4.57(ddAB，2H)，4.26-4.16(m，2H)，3.76(s，3H)，3.71-3.65(m，3H)，3.34-3.28(m，1H)，2.86(d q，2H)，2.65-2.57(m，1H)，2.30(d，1H)。C₃₀H₂₈FN₅O₅的MS(EI)：559(MH⁺)。

[6-(4-{[4-(氟甲基)-4-羟基哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例8的方法，在步骤4中使用4-(氟甲基)-4-羟基哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.69(d，1H)，7.58(d，1H)，7.50(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.44(s，2H)，4.19(br s，2H)，4.16(d，2H)，3.84(s，3H)，3.60(br s，2H)，3.36(d，2H)，3.07(tr，2H)，2.71(dd，1H)，1.56(d tr，2H)，1.43(d，2H)。C₂₅H₂₈FN₅O₅的MS(EI)：499(MH⁺)。

[6-(4-{[2-(3，4-二氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例8的方法，在步骤4中使用2-(3，4-二氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.58(s，1H)，7.53(s，1H)，7.44(d，2H)，7.35-7.25(m，3H)，7.11(br，1H)，7.01(d，1H)，5.16(tr，1H)，4.58(dd AB，2H)，4.26-4.15(m，2H)，3.76(s，3H)，3.73-3.63(m，3H)，3.45(m，1H)，2.83(d，2H)，2.64-2.55(m，1H)，2.35(d，1H)。C₃₀H₂₇F₂N₅O₅的MS(EI)：578(MH⁺)。

合成实施例9

(±)-[5-(4-{[(2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯

步骤1：将[6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐(实施例8，步骤3)(503mg，1.2mmol)悬浮于二氯甲烷(15mL)中，然后加入DIPEA(1.2mL，6.9mmol)，将混合物搅拌5分钟。然后加入光气(20W％于甲苯中，0.7mL，1.3mmol)，将混合物在室温搅拌另外的1h。然后浓缩混合物，用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将双相性混合物过滤将有机滤液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。将由此获得的有机萃取液用乙醚研磨，将所得悬浮液过滤，将滤饼用另外的乙醚洗涤，干燥，得到为浅黄褐色固体的5-[4-(氯羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯(133mg，27％收率)，其不需进一步纯化即可使用。C₁₉H₁₇ClN₄O₄的MS(EI)：401(MH⁺)。

步骤2：将步骤1中所获得的5-[4-(氯羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯(133mg，0.33mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中，然后加入DIPEA(0.23mL，1.32mmol)和外消旋(2R，4S)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-醇盐酸盐(试剂制备例28)(76.5mg，0.33mmol)，将混合物在室温搅拌1h。此时将外消旋(2R，4S)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-醇盐酸盐(80mg)加至混合物，将混合物搅拌另外的1h，然后加入另一等份的哌啶试剂(56mg)，将混合物搅拌另外的12h。将混合物用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将双相性混合物过滤，将有机滤液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。对残余物硅胶层析(在乙酸乙酯中的7.5％乙醇)，在将含有产物的馏分浓缩后得到26mg残余物。通过制备型反相HPLC纯化残余物，提供为无色固体的(±)-[5-(4-{[(2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯(6.4mg)。¹H NMR(400MHz，d₄-甲醇)：7.68(s，1H)，7.56(s，2H)，7.45(s，1H)，7.43(d，1H)，7.02-6.96(m，3H)，6.65(tr，2H)，4.60(dd AB，2H)，4.04(m，2H)，3.92(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.81(br，1H)，3.69-3.63(m，2H)，3.40-3.36(m，1H)，2.75(tr，1H)，1.94-1.88(m，2H)，1.44(q，1H)。C₂₉H₂₉FN₄O₃的MS(EI)：502(MH⁺)。

合成实施例10

{6-[4-({4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯

步骤1：将7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-碳酰氯(实施例2)(0.400g，1.38mmol)、4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇(0.371g，1.51mmol)和二异丙基乙胺(0.535g，4.14mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％柠檬酸(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥。过滤且浓缩，得到为白色固体的1-[(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)羰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(0.688g，100％)，其不需进一步纯化即可使用。C₂₂H₂₂BrF₃N₂O₃的MS(EI)：500(MH⁺)。

步骤2：向1-[(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基)羰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(0.688g，1.38mmol)和2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(0.365g，1.38mmol)在二噁烷(24mL)和水(3.00ml)中的溶液加入磷酸三钾(0.413g，1.79mmol)。用N₂(g)使溶液鼓泡10分钟，然后加入[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.023g，10mol％)。将所得悬浮液于密封管容器中在90℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤且浓缩，得到粗橙色油状物，其通过硅胶层析法(7∶3己烷/乙酸乙酯)纯化，提供为橙色油状物的1-{[7-(4-氨基-3-硝基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(0.200g，26％收率)。C₂₈H₂₇F₃N₄O₅的MS(EI)：557(MH⁺)。

步骤3：向1-{[7-(4-氨基-3-硝基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(0.200g，0.359mmol)在甲醇(40mL)中的溶液加入10％钯炭(0.200g)。用N₂(g)使溶液鼓泡5分钟，然后放置于Parr振荡器上并且脱气。将所得悬浮液在H₂(g)下于30psi振荡3小时。过滤且浓缩，得到为粗褐色油状物的1-{[7-(3，4-二氨基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(0.156g，84％收率)，其不需进一步纯化即可使用。C₂₈H₂₉F₃N₄O₃的MS(EI)：527(MH⁺)。

步骤4：向1-{[7-(3，4-二氨基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(0.156g，0.148mmol)在冰乙酸(3mL)中的溶液加入1，3-二(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(0.040g，0.193mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3h，然后浓缩。将乙酸乙酯(50mL)加至残余物，将溶液用饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤且浓缩，得到褐色残余物，其通过硅胶层析法(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化。将含有产物的馏分合并，浓缩，将有机萃取液溶于甲醇和乙腈(4mL)的1∶1溶液中。通过过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到为白色固体的{6-[4-({4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯(0.042g，52％收率)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：12.01-11.77(br s，1H)，11.43-11.19(br s，1H)，7.87-7.84(s，1H)，7.80-7.76(d，1H)，7.62-7.52(m，4H)，7.46-7.39(m，2H)，7.33-7.29(d，1H)，7.03-6.99(d，1H)，5.33-5.31(s，1H)，4.50-4.47(s，2H)，4.22-4.17(s，2H)，3.77-3.74(s，3H)，3.67-3.62(s，2H)，3.52-3.45(d，2H)，3.25-3.15(t，2H)，2.06-1.95(t，2H)，1.63-1.55(d，2H)；C₃₁H₃₀F₃N₅O₅的MS(EI)：610(MH⁺)。

使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。

[6-(4-{[4-(二氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例1

0的方法，通过在步骤1中使用4-(二氟甲基)哌啶(试剂制备例6)来制备。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：11.72(br.s，1H)，7.58(s，1H)，7.48(s，1H)，7.43(d，2H)，7.31(d，1H)，7.00(d，1H)，5.93(m，1H)，4.43(s，2H)，4.17(m，2H)，3.76(s，3H)，3.60(m，4H)，2.75(m，2H)，1.99(m，1H)，1.65(m，2H)，1.36(m，2H)；C₂₅H₂₇F₂N₅O₄的MS(EI)：500(MH⁺)。

合成实施例11

(6-{4-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯

步骤1：将7-(4-氨基-3-硝基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例8，步骤1)(6.0g，15.6mmol)溶于温热甲醇(50mL)中，然后分批加入4M氯化氢的二噁烷溶液(50mL)，在1h内将温热溶液缓慢冷却至室温。将混合物用乙醚(100mL)稀释，通过过滤收集黄色固体，干燥，得到为黄色固体的2-硝基-4-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯胺盐酸盐(3.61g，72％收率)。¹H NMR(400MHz，D₂O)：7.79(s，1H)，7.44(d，1H)，7.29(s，1H)，7.26(d，1H)，7.02(d，1H)，6.82(d，1H)，4.34(s，2H)，4.32(brM，2H)，3.67(brM，2H)。

步骤2：将2-硝基-4-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯胺盐酸盐(3.61g，11.2mmol)和DIPEA(5.2mL，30mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，然后在5分钟内滴加氯甲酸烯丙酯(1.23mL，11.2mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液分配，将有机溶液用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为红色无定形残余物的7-(4-氨基-3-硝基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸丙-2-烯-1-基酯(4.2g，100％收率)。C₁₉H₁₉N₃O₅的MS(EI)：370(MH⁺)。

步骤3：将7-(4-氨基-3-硝基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸丙-2-烯-1-基酯(4.2g，11.2mmol)溶于冰乙酸(25mL)中，将溶液升温至45℃。在5分钟内分批加入氯化锡(II)(8.51g，44.8mmol)，将混合物在此温度下搅拌6h。然后将混合物冷却至室温，用MTBE(100mL)稀释。然后在搅拌下分批加入50％氢氧化钠水溶液直至锡盐完全沉淀。然后分批加入无水硫酸钠直至所沉淀的盐形成细粒固体，将混合物过滤。将滤饼用另外的MTBE洗涤，将合并的有机滤液浓缩。将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配。将50％氢氧化钠水溶液分批加至双相性混合物直至含水pH为9-10。然后将各层分离，将有机溶液用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，提供为黄色固体的7-(3，4-二氨基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸丙-2-烯-1-基酯(2.7g，71％收率)。C₁₉H₂₁N₃O₃的MS(EI)：340(MH⁺)。

步骤4：将7-(3，4-二氨基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸丙-2-烯-1-基酯(2.7g，7.96mmol)溶于冰乙酸(15mL)，然后加入1，3-(二甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(1.81g，8.8mmol)，将混合物加热至80℃达30分钟，然后浓缩至粘稠的残余物。将有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液处理，分批加入固体碳酸氢钠将含水混合物碱化，pH 8-9。然后将含水混合物用己烷分配，然后过滤。将滤饼用水、然后用己烷洗涤，干燥，得到为浅黄色固体的7-(2-{[(甲氧基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸丙-2-烯-1-基酯(3.46g，100％收率)。

步骤5：将7-(2-{[(甲氧基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸丙-2-烯-1-基酯(3.46g，7.96mmol)悬浮于THF(75mL)中，然后加入二碳酸二叔丁酯(4.3g，19.9mmol)和吡啶(2mL，23.9mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后升温至回流达另外的1小时。然后将溶液冷却至室温，浓缩。将残余物用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液分配，将有机溶液用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对残余物硅胶层析(乙酸乙酯∶己烷1∶1)，提供为不纯的无定形残余物的N，N’-二-BOC 7-(2-{[(甲氧基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸丙-2-烯-1-基酯(3.3g，67％收率)。C₃₂H₃₈N₄O₉的MS(EI)：624(MH⁺)。

步骤6：将N，N’-二-BOC 7-(2-{[(甲氧基)羰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸丙-2-烯-1-基酯(3.3g，5.3mmol)溶于THF(30mL)中，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.6g，26.5mmol)和四-三苯基膦钯(612mg)，将混合物在室温搅拌30分钟。浓缩混合物，将有机萃取液用氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液分配。将双相性混合物用固体氯化钠饱和，将水相用氯仿萃取两次。然后将合并的有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对残余物硅胶层析(100％乙酸乙酯至在氯仿中的10％甲醇)，得到为无定形残余物的N，N’-二-BOC[5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯(830mg，29％收率)。C₂₈H₃₄N₄O₇的MS(EI)：540(MH⁺)。

步骤7：向三光气(137mg，0.56mmol)在THF(5mL)中的溶液在5分钟内滴加N，N’-二-BOC[5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯(830mg，1.54mmol)、DIPEA(0.4mL，2.3mmol)和吡啶(15uL，0.15mmol)在THF(10mL)中的溶液。将混合物搅拌另外的10分钟，然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液分配，将有机溶液用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对残余物硅胶层析(乙酸乙酯∶己烷2∶3)，提供N，N’-二-BOC{5-[4-(氯羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯(384mg，41％收率)。C₂₉H₃₃ClN₄O₈的MS(EI)：602(MH⁺)。

步骤8：将N，N’-二-BOC{5-[4-(氯羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯(40mg，0.07mmol)、4-氰基哌啶盐酸盐(20mg，0.14mmol)和二异丙基乙胺(0.13mL，0.14mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温搅拌1小时。浓缩混合物，通过硅胶层析法(0-15％甲醇-二氯甲烷)直接纯化，得到为无定形残余物的N，N’-二-BOC(6-{4-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。

步骤9：将步骤8中所获得的N，N’-二-BOC(6-{4-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯溶于三氟乙酸(0.2mL)和二氯乙烷(1.8mL)中，在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，通过制备型反相HPLC纯化，得到为无定形固体的(6-{4-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(4.6mg)。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.57(br，1H)，7.51(br，1H)，7.43(dd，2H)，7.31(dd，1H)，7.01(d，1H)，4.44(s，2H)，4.17(m，2H)，3.75(s，3H)，3.59(m，2H)，3.40至3.27(m，2H)，3.10至2.96(m，3H)，1.93至1.86(m，2H)，1.79至1.69(m，2H)；C₂₅H₂₆N₆O₄的MS(EI)：475(MH⁺)。

使用类似的合成技术并且在步骤8中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。

[6-(4-{[3-(内式)-羟基-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例11的方法，通过在步骤8中使用3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-(内式)-醇盐酸盐(试剂制备例15)来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.60(br，1H)，7.48至7.43(m，3H)，7.37(dd，1H)，7.02(d，1H)，4.58(s，2H)，4.22(m，2H)，4.16(br，2H)，3.85(s，3H)，3.75(m，2H)，2.21至2.11(m，4H)，1.92至1.85(m，2H)，1.79(d，2H)；C₂₇H₂₈F₃N₅O₅的MS(EI)：560(MH⁺)。

[6-(4-{[4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例11的方法，通过在步骤8中使用4-(三氟甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(试剂制备例24)来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.61(d，1H)，7.52(d，1H)，7.48至7.44(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.02(d，1H)，4.51(s，2H)，4.20(m，2H)，3.85(s，3H)，3.70(m，2H)，3.61(d，2H)，3.18(dd，2H)，1.84(dt，2H)，1.70(d，2H)；C₂₅H₂₆F₃N₅O₅的MS(EI)：534(MH⁺)。

1-{[7-(2-氨基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-4-甲基哌啶-4-醇。其根据实施例11的方法，通过在步骤8中使用4-甲基哌啶-4-醇(试剂制备例5)来制备。其在步骤9中分离为副产物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.46(d，1H)，7.44至7.41(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(d，1H)，4.48(s，2H)，4.19(m，2H)，3.68(m，2H)，3.43至3.21(m，4H)，1.66至1.53(m，4H)，1.23(s，3H)；C₂₃H₂₇N₅O₃的MS(EI)：422(MH⁺)。

(6-{4-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。其根据实施例11的方法，通过在步骤8中使用4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(试剂制备例5)来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.43(d，1H)，7.48至7.44(m，3H)，7.38(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.48(s，2H)，4.19(m，2H)，3.85(s，3H)，3.64(m，2H)，3.43至3.22(m，4H)，1.67至1.53(m，4H)，1.23(s，3H)；C₂₅H₂₉N₅O₅的MS(EI)：480(MH⁺)。

(6-{4-[(3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。其根据实施例11的方法，通过在步骤8中使用8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮盐酸盐来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.60(br，1H)，7.53(br，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.37(d，1H)，7.04(d，1H)，4.68(s，2H)，4.38至4.31(m，2H)，4.28至4.20(m，2H)，3.87(s，3H)，3.86至3.84(m，2H)，2.86(dd，2H)，2.30(d，2H)，2.08-2.01(m，2H)，1.70至1.63(m，2H)；C₂₆H₂₇N₅O₅的MS(EI)：490(MH⁺)。

合成实施例12

6-(4-{[4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺

步骤1：向[6-(4-{[4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯(实施例8)(181mg，0.38mmol)在甲醇(6mL)中的溶液加入2M氢氧化钾水溶液(6mL)，将反应混合物在65℃搅拌过夜。用1N盐酸水溶液将pH调节至9，加入乙酸乙酯(50mL)，将有机层用盐水洗涤(2×25mL)，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过制备型反相HPLC(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)纯化提供为无色固体的为乙酸盐形式的标题化合物(56mg，31％收率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.47(m，1H)，7.43(m，2H)，7.30(m，2H)，7.02(d，1H)，4.48(s，2H)，4.29(dd，2H)，4.19(m，2H)，3.71(m，4H)，2.85(m，2H)，1.95(s，3H)，1.87(m，1H)，1.72(m，2H)，1.36(m，2H)；C₂₃H₂₆FN₅O₂的MS(EI)：424(MH⁺)。

合成实施例13

1-{[7-(2-氨基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-2-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-酮

步骤1：将7-(4-氨基-3-硝基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例8，步骤1)(2.3g，6.0mmol)在乙酸(20mL)和乙酸乙酯(20mL)中的溶液使用Parr装置在45psi下在10％Pd-C(1.0g)上氢化1h。滤掉催化剂，浓缩滤液，得到为浅黄色油状物的7-(3，4-二氨基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(2.0g，94％收率)。C₂₀H₂₅N₃O₃的MS(EI)：356(MH⁺)。

步骤2：向7-(3，4-二氨基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(2.0g，5.6mmol)在乙酸(20mL)中的溶液加入1，3-二(苄基氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(2.4g，6.7mmol)，将反应混合物加热(60℃)。12h后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。然后将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(0至50％乙酸乙酯/己烷)提供为褐色固体的7-[2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.3g，45％收率)。C₂₉H₃₀N₄O₅的MS(EI)：515(MH⁺)。

步骤3：将TFA(3mL)加至7-[2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.95g，1.9mmol)，将所得溶液加热(50℃)。1h后，浓缩反应混合物，与乙酸乙酯共沸(3×30mL)，得到为褐色固体的[6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸苯基甲酯二-三氟乙酸盐(0.48g，49％收率)。C₂₄H₂₂N₄O₃的MS(EI)：415(MH⁺)。

步骤4：向[6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸苯基甲酯二-三氟乙酸盐(0.40g，0.95mmol)和DIPEA(0.66mL，3.8mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入2-(3，4-二氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)(0.26g，0.95mmol)，将反应混合物加热(50℃)。2h后，将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。用1-10％(在甲醇中的8％试剂氢氧化铵)：二氯甲烷的硅胶层析法，得到为蜡状固体的[6-(4-{[2-(3，4-二氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸苯基甲酯(0.35g，57％收率)。C₃₆H₃₁F₂N₅O₅的MS(EI)：652(MH⁺)。

步骤5：将[6-(4-{[2-(3，4-二氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸苯基甲酯(0.11g，0.17mmol)在乙酸(5mL)中的溶液在1atm下于10％Pd-C(0.1g)上氢化2h。滤掉催化剂，浓缩滤液。将所得褐色残余物溶解于甲醇中，通过制备型反相HPLC纯化，得到为浅黄色固体的1-{[7-(2-氨基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-2-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-酮(0.007g，8％收率)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：7.02-7.29(m，8H)，6.98(d，1H)，6.94(d，1H)，5.27(t，1H)，4.43-4.46(m，2H)，4.16-4.30(m，2H)，3.70-3.85(m，3H)，3.21-3.31(m，1H)，2.79-2.99(m，2H)，2.51-2.61(m，1H)，2.32(d，1H)；C₂₈H₂₅F₂N₅O₃的MS(EI)：518(MH⁺)。

1-{[7-(2-氨基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-2-(3-氟苯基)哌啶-4-酮。其根据实施例13的方法，在步骤4中使用2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯来合成。¹HNMR(400mHz，DSMO-d6)：δ6.85-7.30(m，10H)，5.33(t，1H)，4.50(s，2H)，4.16-4.31(m，2H)，3.73-3.86(m，3H)，3.23(t，1H)，2.82-3.01(m，2H)，2.52-2.65(m，1H)，2.31(d，1H)；C₂₈H₂₆FN₅O₃的MS(EI)：500(MH⁺)。

合成实施例14

1-{[7-{2-[(2-氟乙基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-2-(3-氟苯基)哌啶-4-酮

步骤1：将2-氟乙胺盐酸盐(282.4mg，2.83mmol)悬浮于1∶1THF∶DCM(6mL)中，然后加入DIPEA(2.5mL，14.35mmol)。将混合物冷却至0℃，然后通过注射器在5分钟内缓慢加入缓慢硫光气(217uL，2.8mmol)，在30分钟内然后缓慢升温至室温。然后加入4-溴苯-1，2-二胺(530mg，2.8mmol)，将反应混合物在室温搅拌另外的12h。浓缩混合物，将有机萃取液用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机相用另外的10％柠檬酸水溶液洗涤2次，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将由此获得的硫脲的粗混合物溶于THF(15mL)中，然后加入氧化汞(II)(640mg，2.95mmol)。将混合物回流6h，然后在室温搅拌另外的60h。将粗混合物滤过硅藻土床，用乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，然后重新溶于乙酸乙酯中。将有机溶液用1M盐酸水溶液洗涤1次，弃去有机相。将水相过滤以除去痕量不溶残余物，通过滴加50％氢氧化钠水溶液将滤液碱化至pH 9-10。然后将水相用乙酸乙酯萃取1次，将有机溶液用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到粗5-溴-N-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(390mg，53％收率)，其不需进一步纯化即可使用。C₉H₉BrFN₃的MS(EI)：258，260(MH⁺)。

步骤2：将由此在步骤1中获得的5-溴-N-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(390mg，1.51mmol)溶于THF(15mL)中，然后加入DIPEA(600uL，3.4mmol)和氯甲酸异丁酯(400uL，3.06mmol)，将混合物在室温搅拌1h。浓缩混合物，将有机萃取液用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法纯化残余物，得到为无色结晶固体的5-溴-2-(2-氟乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸异丁酯(290mg，54％收率)。C₁₄H₁₇BrFN₃O₂的MS(EI)：358，360(MH⁺)。

步骤3：将5-溴-2-(2-氟乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸异丁酯(55mg，0.15mmol)和(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例1，步骤2)(50mg，0.17mmol)溶于二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中，然后加入[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(8.5mg)和DIPEA(0.11mL，0.6mmol)，将混合物加热至85℃达12h。然后将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，然后经无水硫酸钠干燥，滤过硅胶柱，用乙酸乙酯洗涤。然后将有机溶液浓缩至油状物。将有机萃取液溶于THF(2mL)中，然后相继加入DIPEA(0.05mL，0.29mmol)和氯甲酸异丁酯(0.01mL，0.08mmol)，然后将混合物搅拌30分钟。浓缩混合物，将有机萃取液通过硅胶层析法(1.5∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到为无色无定形残余物的7-(2-[(2-氟乙基)氨基]-1-{[(2-甲基丙基)氧基]羰基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(59.4mg，75％收率)。C₂₈H₃₅FN₄O₅的MS(EI)：528(MH⁺)。

步骤4：将7-(2-[(2-氟乙基)氨基]-1-{[(2-甲基丙基)氧基]羰基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(59.4mg，0.11mmol)溶于纯TFA(1mL)中，在室温静置1h，然后浓缩，干燥。将有机萃取液溶于THF(5mL)中，然后加入DIPEA(0.2mL，1.1mmol)，然后加入在少量THF中的2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)(29mg，0.11mmol)，将所得溶液在室温搅拌30分钟。然后浓缩混合物，重新溶于甲醇(5mL)中，然后加入固体碳酸钾(80mg，0.56mmol)，继续搅拌30分钟。然后浓缩混合物，用乙酸乙酯和盐水分配。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将由此获得的有机萃取液用乙醚研磨，通过过滤收集固体，干燥，得到1-{[7-{2-[(2-氟乙基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-2-(3-氟苯基)哌啶-4-酮(46.4mg，75％收率)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.51(s，1H)，7.42(d，1H)，7.36(s，1H)，7.31(q，1H)，7.18(d，1H)，7.12-7.03(m，4H)，6.99(d，1H)，5.20(tr，1H)，4.66(tr，1H)，4.57(dd AB，2H)，4.54(tr，1H)，4.20(brM，2H)，3.75-3.56(brM，6H)，2.86(m，2H)，2.60(m，1H)，2.33(br d，1H)。C₃₀H₂₉F₂N₅O₃的MS(EI)：547(MH⁺)。

使用类似的合成技术并且在步骤1和/或4中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。

2-(3-氟苯基)-1-{[7-{2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-酮。其根据实施例14的方法，在步骤1中使用2，2，2-三氟乙胺盐酸盐来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.52(d，1H)，7.44-7.35(m，3H)，7.30(q，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.17-7.03(m，4H)，6.99(d，1H)，5.20(br s，1H)，4.58(dd AB，2H)，4.25-4.14(m，4H)，3.68(br d，3H)，2.91-2.80(m，2H)，2.64-2.56(m，1H)，2.33(d，1H)。C₃₀H₂₇F₄N₅O₃的MS(EI)：583(MH⁺)。

N-乙基-6-(4-{[4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例14的方法，在步骤1中使用异硫氰酸乙酯和在步骤4中使用4-(氟甲基)哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)来合成。C₂₅H₃₀FN₅O₂的MS(EI)：452(MH⁺)。

1-({7-[2-(乙基氨基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}羰基)-2-(3-氟苯基)哌啶-4-酮。根据实施例14的方法，在步骤1中使用异硫氰酸乙酯而制备成乙酸盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：10.78(br.s，1H)，7.50(br.s，1H)，7.41(d，1H)，7.30(m，2H)，7.16-7.02(m，5H)，6.98(d，1H)，6.59(t，1H)，5.19(t，1H)，4.57(m，2H)，4.19(m，2H)，3.67(m，3H)，2.85(m，2H)，2.60(m，1H)，2.33(m，1H)，1.91(s，3H)，1.17(t，3H)；C₃₀H₃₀FN₅O₃的MS(EI)：528(MH⁺)。

6-(4-{[4-(1，1-二氟乙基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-N-乙基-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例14的方法，通过在步骤1中使用异硫氰酸乙酯和在步骤4中使用4-(1，1-二氟乙基)哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)而制备成乙酸盐。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.47(d，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.33(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.02(d，1H)，4.49(s，2H)，4.20(m，2H)，3.77(m，2H)，3.69(m，2H)，3.44(q，2H)，2.82(m，2H)，1.96(s，3H)，1.80(m，2H)，1.55(t，3H)，1.48(m，2H)，1.32(t，3H)；C₂₆H₃₁F₂N₅O₂的MS(EI)：484(MH⁺)。

合成实施例15

[6-(4-{[4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯。

步骤1：将2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(0.70g，3.2mmol)、(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例1，步骤2)(1.0g，3.1mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.15mg，0.2mmol)、二异丙基乙胺(1.8g，14mmol)在50％1，4-二噁烷水溶液(40mL)中的混合物用氮脱气5分钟，然后在90℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(80mL)稀释，然后滤过硅藻土。将滤液用盐水(50mL)洗涤两次，过滤，将滤液经硫酸钠干燥，再次过滤，浓缩。通过硅胶层析法(梯度：在己烷中的25％至95％乙酸乙酯)纯化残余物，得到7-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.58g，48％收率)；C₁₉H₂₂N₄O₅的MS(EI)：389(MH⁺)。

步骤2：将7-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.58g，1.5mmol)、钯(10％于炭上，0.50g)和甲醇(30mL)中的混合物在Parr装置中于45psi氢化18小时。将混合物过滤，然后浓缩，干燥，得到7-(5，6-二氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.51g，96％收率)，C₁₉H₂₄N₄O₃的MS(EI)：357(MH⁺)。

步骤3：向7-(5，6-二氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.51g，1.4mmol)在乙酸(5mL)中的溶液加入1，3-二(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(0.3g，1.4mmol)。将反应混合物在65℃加热18h，然后浓缩。将所得残余物悬浮于水中，分批加入固体碳酸氢钠进行碱化。完全中和含水混合物后，通过过滤收集不溶固体，用水洗涤，然后用在己烷中的50％乙酸乙酯洗涤，将滤饼干燥，得到7-(2-{[(甲氧基)羰基]氨基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.52g，83％收率)，C₂₂H₂₅N₅O₅的MS(EI)：440(MH⁺)。

步骤4：将7-(2-{[(甲氧基)羰基]氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.52g，1.2mmol)的混合物溶于乙腈(5mL)中，然后加入4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(5mL)，将混合物在室温搅拌10分钟。浓缩反应混合物，得到白色固体。将其用醚洗涤，然后干燥，得到[6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯盐酸盐(0.40g，100％收率)，C₁₇H₁₇N₅O₃的MS(EI)：340(MH⁺)。

步骤5：将4-(氟甲基)哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)(24mg，0.13mmol)、[6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯盐酸盐(34mg，0.091mmol)和二异丙基乙胺(59mg，0.45mmol)在二氯甲烷中的(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，然后溶于甲醇(2mL)中，通过制备型反相HPLC直接纯化，得到[6-(4-{[4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(21mg，48％收率)、(400MHz，DMSO-d₆)：8.41(br，1H)，7.87(s，1H)，7.54至7.44(m，2H)，7.05(d，1H)，4.45(s，2H)，4.31(dd，2H)，4.19(m，2H)，3.67至3.55(m，4H)，2.74(t，2H)，1.84(br，1H)，1.67至1.58(m，2H)，1.29至1.18(m，2H)；C₂₄H₂₇FN6O₄的MS(EI)：483(MH⁺)。

使用类似的合成技术并且在步骤5中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。

[6-(4-{[4-(1，1-二氟乙基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯。根据实施例15的方法，通过在步骤4中使用4-(1，1-二氟乙基)哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)而制备成三氟乙酸盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.48(s，1H)，7.99(s，1H)，7.56(s，1H)，7.49(d，1H)，7.06(d，1H)，4.46(s，2H)，4.21(m，2H)，3.80(s，3H)，3.62(m，4H)，2.73(m，2H)，1.70(m，2H)，1.56(t，3H)，1.35(m，2H)；C₂₅H₂₈F₂N₆O₄的MS(EI)：515(MH⁺)。

[6-(4-{[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯。根据实施例15的方法，通过在步骤4中使用4-(2-氟乙基)哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)而制备成乙酸盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.40(s，1H)，7.86(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(d，1H)，7.04(d，1H)，4.57(m，1H)，4.44(m，3H)，4.19(m，2H)，3.77(s，3H)，3.56(m，4H)，2.71(m，3H)，1.62(m，4H)，1.19(m，2H)；C₂₅H₂₉FN₆O₄的MS(EI)：497(MH⁺)。

[6-(4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例15的方法，通过在步骤4中使用2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)来制备。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.39(br，1H)，7.87(s，1H)，7.57(d，1H)，7.48(d，1H)，7.28(m，2H)，7.07(m，2H)，5.20(t，1H)，4.59(dd，2H)，4.22(m，2H)，3.74，(s，3H)，3.68(m，4H)，2.92至2.79(m，2H)，2.66至2.55(m，2H)，2.31(dd，2H)；C₂₉H₂₇FN₆O₅的MS(EI)：559(MH⁺)。

[6-(4-{[4-(氟甲基)-4-羟基哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例15的方法，通过在步骤4中使用4-(氟甲基)-4-羟基哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)来制备。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.41(br，1H)，7.88(s，1H)，7.53(br 1H)，7.47(dd，2H)，7.05(d，1H)，4.45(s，2H)，4.19(m，2H)，4.15(d，2H)，3.78(s，3H)，3.59(m，2H)，3.41(m，2H)，3.08(t，2H)，1.62至1.50(m，2H)，1.46至1.41(m，2H)；C₂₄H₂₇FN₆O₅的MS(EI)：499(MH⁺)。

[6-(4-{[2-(3，4-二氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例15的方法，通过在步骤4中使用2-(3，4-二氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)来制备。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.41(s，1H)，7.88(s，1H)，7.59(br，1H)，7.33(m，1H)，7.29(m，2H)，7.05(d，1H)，5.15(t，1H)，4.60(dd，2H)，4.22(m，2H)，3.77(s，3H)，3.75至3.61(m，4H)，2.82(m，2H)，2.59(m，1H)，2.39(dd，1H)；C₂₉H₂₆F₂N₆O₅的MS(EI)：577(MH⁺)。

(6-{4-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯。其根据实施例15的方法，通过在步骤4中使用4-氰基哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：8.43(br，1H)，7.86(br，1H)，7.55(br，1H)，7.46(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.47(s，2H)，4.20(m，2H)，3.78(s，3H)，3.60(m，2H)，3.44至3.27(m，2H)，3.06至2.97(m，3H)，1.93至1.85(m，2H)，1.79至1.69(m，2H)；C₂₄H₂₅N₇O₄的MS(EI)：476(MH⁺)。

合成实施例16

(6-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯

步骤1：向5-溴-3-硝基吡啶-2-胺(0.69g，3.2mmol)、{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(1.0g，3.2mmol)(实施例2，步骤4)、碳酸氢钾(1.3g，2.3mmol)和DIPEA(1.1mL，6.3mmol)在DMA(12mL)和水(3mL)中的混合物加入[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.12g，0.16mmol)。将反应混合物在99℃搅拌12小时，然后在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取(2×30mL)，将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。将所得褐色残余物悬浮于甲醇(20mL)中，过滤，用乙醚洗涤(2×30mL)，得到为黄色固体的5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-3-硝基吡啶-2-胺(1.0g，77％收率)。C₂₁H₂₅N₅O₄的MS(EI)：412(MH⁺)

步骤2：向5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-3-硝基吡啶-2-胺(1.0g，2.4mmol)、10％Pd-C(0.1g)和乙醇(15mL)中的浆液在1小时内分批加入甲酸铵(1.5g，24mmol)。将反应混合物搅拌另外的1小时，通过过滤除去催化剂。浓缩滤液，然后通过硅胶柱层析法(在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，提供为浅黄色泡沫状物的5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-2，3-二胺(0.67g，72％收率)。C₂₁H₂₇N₅O₂的MS(EI)：382(MH⁺)。

步骤3：向5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-2，3-二胺(0.21g，0.55mmol)在乙酸(5mL)中的溶液加入1，3-二(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(0.17g，0.82mmol)，将反应混合物在80℃加热。12h后，将反应混合物用乙醚(5mL)稀释，将所得沉淀通过过滤收集。将所得褐色滤饼溶解于甲醇中，通过制备型反相HPLC纯化，得到为浅黄色固体的(6-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(0.030g，12％收率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：12.02(bs，1H)，8.44(s，1H)，7.85(s，1H)，7.38-7.55(m，2H)，6.96-7.06(m，1H)，4.36-4.44(m，2H)，4.06-4.22(m，2H)，3.76(s，3H)，3.44-3.60(m，4H)，2.68(t，2H)1.43-1.61(m，3H)，1.20(q，2H)，0.90(d，3H)；C₂₄H₂₈N₆O₄的MS(EI)：465(MH⁺)。

合成实施例17

1-{[7-(2-氨基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-羧酰胺和1-{[7-(2-氨基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-甲腈

步骤1：将(6-{4-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(实施例15)(50mg，0.11mmol)的混合物溶于甲醇(1mL)中，然后加入1M氢氧化钾水溶液(1mL)，将混合物在70℃搅拌18小时。然后将反应混合物冷却至室温，用6M氢氯酸溶液调节至pH 10，然后浓缩以除去甲醇，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。将由相应甲腈和羧酰胺的混合物组成的残余物通过制备型反相HPLC纯化，得到1-{[7-(2-氨基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-羧酰胺(2.7mg，6％收率)；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：8.15(br，1H)，7.67(br，1H)，7.48(br，1H)，7.44(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.50(s，2H)，4.21(m，2H)，3.75至3.69(m，4H)，2.84(t，2H)，2.45至2.38(m，1H)，1.83至1.67(m，4H)；C₂₂H₂₅N₇O₃的MS(EI)：436(MH⁺)；和1-{[7-(2-氨基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-甲腈(3.9mg，9％收率)；(400MHz，甲醇-d₄)：8.16(br，1H)，7.66(br，1H)，7.48(br，1H)，7.43(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.50(s，2H)，4.21(m，2H)，3.70(m，2H)，3.47(m，2H)，3.14(m，2H)，3.14(m，2H)，2.99(m，1H)，1.95(m，2H)，3.83(m，2H)，C₂₂H₂₃N₇O₂的MS(EI)：418(MH⁺)。

6-(4-{[4-(1，1-二氟乙基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。根据实施例17的方法，通过在步骤1中使用[6-(4-{[4-(1，1-二氟乙基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(实施例15)而制备成乙酸盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.11(s，1H)，7.52(m，2H)，7.44(m，1H)，7.00(d，1H)，6.64(s，2H)，4.44(s，2H)，4.17(m，2H)，3.62(m，4H)，2.72(m，2H)，1.99(m，1H)，1.70(m，2H)，1.57(t，3H)，1.37(m，2H)；C₂₃H₂₆F₂N₆O₂的MS(EI)：457(MH⁺)。

6-(4-{[4-(二氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。根据实施例17的方法，通过在步骤1中使用[6-(4-{[4-(二氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(实施例15)而制备成乙酸盐。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：8.15(d，1H)，7.65(d，1H)，7.48(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.05(d.1H)，5.71(m，1H)，4.51(s，2H)，4.21(m，2H)，3.74(m，2H)，3.69(m，2H)，2.85(m，2H)，1.97(m，1H)，1.96(s，3H)，1.75(m，2H)，1.47(m，2H)；C₂₂H₂₄F₂N₆O₂的MS(EI)：443(MH⁺)。

6-(4-{[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。根据实施例17的方法，通过在步骤1中使用[6-(4-{[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(实施例15)而制备成乙酸盐。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：8.15(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58(d，1H)，7.436(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.56(m，1H)，4.49(s，2H)，4.44(m，1H)，3.69(m，4H)，2.84(m，2H)，1.97(s，3H)，1.78-1.59(m，5H)，1.28(m，2H)；C₂₃H₂₇FN₆O₂的MS(EI)：439(MH⁺)。

6-(4-{[4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。其根据实施例17的方法，在步骤1中使用[6-(4-{[4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(实施例15)来合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.12(br，1H)，7.53(s，1H)，7.49(br，1H)，7.44(dd，1H)，7.00(d，1H)，4.42(s，2H)，4.31(dd，2H)，4.17(m，2H)，3.62至3.54(m，4H)，2.74(t，2H)，1.83(br，1H)，1.65至1.59(m，2H)，1.31至1.19(m，2H)；C₂₂H₂₅FN₆O₂的MS(EI)：425(MH⁺)。

合成实施例18

1-{[7-(2-氨基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-2-(3-氟苯基)哌啶-4-酮

步骤1：向7-(5，6-二氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例15，步骤2)(0.23g，0.65mmol)在乙酸(10mL)中的溶液加入1，3-二(苄基氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(0.27g，0.76mmol)，将反应混合物在50℃加热。4h后，浓缩反应混合物，然后悬浮于乙酸乙酯(10mL)中。过滤，然后用乙酸乙酯洗涤滤饼(2×10mL)，提供为白色固体的7-[2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.3g，91％收率)。C₂₈H₂₉N₅O₅的MS(EI)：516(MH⁺)。

步骤2：向7-[2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.49g，1.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入三氟乙酸(10mL)，将所得溶液在50℃加热。1h后，浓缩反应混合物，从乙酸乙酯(30mL)中浓缩有机萃取液3次，得到为二-三氟乙酸盐形式的[6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基甲酯，(0.48g，95％收率)。C₂₃H₂₁N₅O₃的MS(EI)：416(MH⁺)。

步骤3：向[6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基甲酯二-三氟乙酸盐(0.40g，0.75mmol)和DIPEA(1.0mL，5.7mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)(0.31g，1.2mmol)，将反应混合物在50℃加热。12h后，将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)之间分配。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后过滤且浓缩。硅胶层析法(在二氯甲烷中的1-10％异丙醇)，得到为蜡状固体的[6-(4-{[2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基甲酯(0.15g，31％收率)。C₃₅H₃₁FN₆O₅的MS(EI)：635(MH⁺)。

步骤4：将[6-(4-{[2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基甲酯(0.15g，0.24mmol)在乙酸(5mL)中的溶液在1atm下于10％钯炭(0.15g)上氢化18h。通过过滤除去催化剂，浓缩滤液。将所得褐色残余物溶解于甲醇中，通过制备型反相HPLC纯化，得到为浅黄色固体的1-{[7-(2-氨基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-2-(3-氟苯基)哌啶-4-酮(46mg，39％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：11.44(bs，1H)，8.17(s，1H)，6.97-7.60(m，7H)，6.75(s，1H)，5.18(t，1H)，4.51-4.66(m，2H)，4.13-4.30(m，2H)，3.56-3.78(m，3H)，3.21-3.31(m，1H)，2.79-2.99(m，2H)，2.51-2.61(m，1H)，2.32(d，1H)；C₂₇H₂₅FN₆O₃的MS(EI)：501(MH⁺)

使用类似的合成技术并且在步骤3中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。

8-{[7-(2-氨基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-(内式)-醇。根据实施例18的方法，在步骤3中使用3-羟基-3-(内式)-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-碳酰氯(试剂制备例37)而合成为盐酸盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.58(bs，2H)，8.34(s，1H)，7.90(s，1H)，7.54(s，1H)，7.49(d，1H)，7.03(d，1H)，5.85(s，1H)，4.19-4.27(m，2H)，4.00-4.08(m，2H)，3.31-3.48(m，2H)，1.95-2.10(m，4H)，1.67-1.81(m，4H)；C₂₄H₂₅F₃N₆O₃的MS(EI)：503(MH⁺)。

合成实施例19

N-[5-(4-{[4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙酰胺

步骤1：将4-溴苯-1，2-二胺(1.02g，5.45mmol)溶于50％甲醇水溶液(25mL)中，然后缓慢加入溴化氰(1.73g，16.35mmol)，将混合物在室温搅拌12h。然后将混合物浓缩至约50％体积，用水稀释，通过加入2M氢氧化钠水溶液调节至中性pH。然后将含水混合物用乙酸乙酯分配，将有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为红色无定形残余物的6-溴-1H-苯并咪唑-2-胺(1.67g)。C₇H₆BrN₃的MS(EI)：213(MH⁺)。

步骤2：将步骤1中所获得的6-溴-1H-苯并咪唑-2-胺溶于THF(40mL)中，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.5g，6.86mmol)，将所得溶液在室温搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物悬浮在己烷中，通过过滤收集结晶固体，干燥，得到2-氨基-6-溴-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯和2-氨基-6-溴-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯的混合物(1.17g，2步收率为69％)。C₁₂H₁₄BrN₃O₂的MS(EI)：256(M-t-Bu⁺)。

步骤3：步骤2中所获得的BOC-保护的6-溴-1H-苯并咪唑-2-胺(为N1，N3异构体的混合物)(52mg，0.17mmol)溶于THF(2mL)中，然后加入DIPEA(60uL，0.34mmol)，然后加入乙酸酐(32uL，0.34mmol)，将混合物加热至回流达12h。浓缩所得溶液，将有机萃取液溶于TFA中，然后在室温静置1h。将溶液浓缩，将有机萃取液用乙醚/己烷混合物和饱和碳酸氢钠水溶液分配。将所得悬浮液过滤，将滤饼用水、然后用己烷洗涤，干燥，得到N-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)乙酰胺(37.2mg，88％收率)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.60(d，1H)，7.39(d，1H)，7.21(dd，1H)，2.16(s，3H)。

步骤4：将(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例1，步骤2)(1.07g，3.64mmol)溶解于4M氯化氢的二噁烷溶液中，将所得溶液在室温搅拌1.3h。然后将均质混合物用乙醚(100mL)稀释，通过过滤收集固体，得到2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基硼酸盐酸盐(791mg，95％)。¹HNMR(400MHz，D₂O)：7.79(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.21(d，1H)，4.47(s，2H)，4.36(m，2H)，3.69(m，2H)。

步骤5：将2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基硼酸盐酸盐(188mg，0.82mmol)溶于50％THF水溶液(2mL)中，然后加入固体碳酸氢钠(360mg，4.3mmol)，然后加入在少量THF中的4-(氟甲基)哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)(218mg，1.21mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后用0.5M盐酸水溶液和乙酸乙酯分配。然后将有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将所得的有机萃取液溶于乙酸异丙酯中，用1M氢氧化钠水溶液萃取1次。然后使用浓氢氟酸将水溶液酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取1次，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，提供为无定形残余物的(4-{[4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(143mg，52％收率)。C₁₆H₂₂BrFN₂O₄的MS(EI)：337(MH⁺)。

步骤6：将(4-{[4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(67.2mg，0.2mmol)、N-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)乙酰胺(34.8mg，0.14mmol)和[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(6mg)溶于二噁烷(0.5mL)中，然后加入水(0.1mL)和DIPEA(0.14mL)。将所得混合物于85℃在密封容器中加热12h，然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸钠干燥，滤过硅胶柱，用乙酸乙酯洗涤。将有机滤液用1M氢氧化钠水溶液洗涤1次，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对残余物硅胶层析(100％乙酸乙酯至4∶1乙酸乙酯∶乙醇)，得到为无色固体的N-[5-(4-{[4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙酰胺。¹H NMR(400MHz，d₄-甲醇)：7.64(dd，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.49(s，2H)，4.35(d，1H)，4.23(d，1H)，4.19(m，2H)，3.74(d，2H)，3.68(m，2H)，2.85(brtr，2H)，2.25(s，3H)，1.88(br，1H)，1.71(d，2H)，1.36(d q，2H)。C₂₅H₂₈FN₅O₃的MS(EI)：337(MH⁺)。

使用类似的合成技术并且在步骤5中用替代起始试剂取代，以及根据对于给定保护基而言适当的文献技术(参见例如：Greene andWuts，Protective Groups in Organic Synthetic，Wiley-Interscience)视需要进行保护基移除，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。

8-({7-[2-(乙基氨基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}羰基)-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇。其根据实施例19的方法，在步骤5中使用3-羟基-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-碳酰氯(试剂制备例37)和在步骤6中使用6-溴-N-乙基-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(试剂制备例38)来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.03(s，1H)，8.08(d，1H)，7.49(m，3H)，7.11(s，1H)，6.99(d，1H)，5.83(s，1H)，4.51(s，2H)，4.19(m，2H)，4.05(m，2H)，3.66(m，2H)，3.34(q，2H)，2.04(m，4H)，1.74(m，4H)，1.18(t，3H)；C₂₆H₂₉F₃N₆O₃的MS(ES)：531(MH⁺)。

8-{[7-{6-氨基-5-[(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]吡啶-3-基}-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇。其根据实施例19的方法，在步骤5中使用3-羟基-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-碳酰氯(试剂制备例37)和在步骤6中使用1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例40)来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.56(d，1H)，7.93(d，1H)，7.47(d，1H)，7.44(dd，1H)，6.99(d，1H)，6.76(bs，2H)，5.82(bs，1H)，4.52(s，2H)，4.21(m，2H)，4.04(m，2H)，3.88(t，2H)，3.67(m，2H)，3.57(m，1H)，3.38(t，2H)，2.04(m，4H)，1.73(m，4H)；C₂₆H₃₁F₃N₆O₅S的MS(ES)：597(MH⁺)。

N-[2-氯-5-(4-{[3-羟基-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-3-基]甲烷磺酰胺。其根据实施例19的方法，在步骤5中使用3-羟基-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-碳酰氯(试剂制备例37)和在步骤6中使用N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(试剂制备例39)来合成。¹HNMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.84(s，1H)，8.49(s，1H)，8.01(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，1H)，7.04(d，1H)，5.82(s，1H)，4.54(s，2H)，4.25(s，2H)，4.03(s，2H)，3.68(s，2H)，3.15(s，3H)，2.02(m，4H)，1.72(m，4H)；C₂₄H₂₆ClF₃N₄O₅S的MS(ES)：575(MH⁺)。

合成实施例20

2-(3-氟苯基)-1-{[7-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-酮

步骤1：将5-溴吡啶-2，3-二胺(3.00g，15.9mmol)在三甲氧基甲烷(20mL)中的悬浮液加热至95℃达1小时。冷却至室温后，通过过滤收集固体，然后用乙醚洗涤，得到为黄褐色固体的6-溴-1H-咪唑[4，5-b]吡啶(3.00g，95％收率)。

步骤2：将6-溴-1H-咪唑[4，5-b]吡啶(3.00g，15mmol)和二异丙基乙胺(5.8g，45mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液冷却至-10℃，然后滴加氯甲酸异丁酯(2.18g，16mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用0.1N盐酸水溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为黄褐色固体的6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸异丁酯(4.3g，96％收率)。C₁₁H₁₂BrN₃O₂的MS(EI)：299(MH⁺)。

步骤3：向烧瓶装入6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸异丁酯(2.00g，6.82mmol)、(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例1，步骤2)(2.00g，6.82mmol)、[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.14g，0.17mmol)和二异丙基乙胺(3.50g，27.2mmol)在干燥二噁烷(60mL)中的溶液，将混合物加热至95℃达24小时。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用水(50mL)、10％柠檬酸水溶液(50mL)和盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷，1∶1)纯化残余物，得到为褐色油状物的7-(1-{[(2-甲基丙基)氧基]羰基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.45g，46％收率)。C₂₅H₃₀N₄O₅的MS(EI)：467(MH⁺)。

步骤4：向7-(1-{[(2-甲基丙基)氧基]羰基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.40g，0.86mmol)在氯仿(4mL)中的溶液滴加三氟乙酸(5mL)，然后将溶液升温至80℃达45分钟。冷却后，将溶液浓缩，干燥，得到为三氟乙酸盐的6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯(0.37g，90％收率)。C₂₀H₂₅N₄O₃的MS(EI)：367(MH⁺)。

步骤5：将6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯三氟乙酸盐(0.20g，0.53mmol)、2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)(0.13g，0.51mmol)和二异丙基乙胺(3.0g，23mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液加热至65℃达18小时。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水洗涤(2×25mL)，用盐水(15mL)洗涤1次，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱层析法(丙酮/乙酸乙酯，1∶4)纯化残余物，得到6-(4-{[2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯(0.19g，64％收率)。C₃₅H₃₅FN₅O₅的MS(EI)：586(MH⁺)。

步骤6：将6-(4-{[2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯(0.19g，0.32mmol)和碳酸钾(0.20g，1.4mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在25℃搅拌45分钟。将混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(50mL)和盐水(25mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。对残余物硅胶层析(甲醇/乙酸乙酯1∶10)。将通过浓缩含有产物的馏分所获得的残余物在25℃于乙醚(20mL)中搅拌18小时，通过过滤分离由此形成的固体产物，得到2-(3-氟苯基)-1-{[7-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-酮(0.45g，27％收率)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：8.62(s，1H)，8.47(s，1H)，8.18(s，1H)，7.69(d，1H)，7.57(d，1H)，7.24(q，1H)，7.10-7.01(m，4H)，5.19(t，1H)，4.61(m，2H)，4.24(M，2H)，3.72(m，3H)，3.41(m，2H)，2.84(m，2H)，2.61(m，1H)，2.34(d，1H)；C₂₇H₂₄FN₅O₃的MS(EI)：486(MH⁺)。

使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。

2-(3-氟苯基)-1-{[7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-酮。其根据实施例20的方法，通过在步骤1中使用原乙酸三乙酯来制备。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：12.69(d，1H)，8.49(dd，1H)，8.00(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.28(q，1H)，7.05(m，4H)，5.18(t，1H)，4.61(m，2H)，4.22(m，2H)，3.71(m，3H)，3.38(m，5H)，2.84(m，2H)，2.52(d，2H)，2.35(m，1H)。C₂₈H₂₆FN₅O₃的MS(EI)：500(MH⁺)。

合成实施例21

1-({7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}羰基)哌啶-4-甲腈

步骤1：将2-(4-溴苯基)咪唑(330mg，1.48mmol)悬浮于THF(10mL)中，然后相继加入DMAP(194mg，1.59mmol)和二碳酸二叔丁酯(366mg，1.68mmol)。将混合物搅拌1h，然后浓缩，用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩，得到为油状物的2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(457mg，96％收率)。

步骤2：将2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(457mg，1.41mmol)和(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例1，步骤2)(456mg，1.55mmol)溶于二噁烷(5mL)和水(1mL)中，然后加入DIPEA(1.1mL，6.2mmol)和[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(58mg)，然后将混合物在80℃加热12h。将混合物冷却，然后用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。将由此获得的有机萃取液溶于甲醇(10mL)中，然后加入氢氧化钠(180mg，4.5mmol)在水(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌30分钟，然后通过加入10％柠檬酸水溶液来中和，然后浓缩。将含水残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分批，将有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩，得到7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(490mg，89％收率)。C₂₃H₂₅N₃O₃的MS(EI)：392(MH⁺)。

步骤3：将7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(490mg，1.25mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后相继加入DIPEA(0.4mL，2.3mmol)和氯甲酸异丁酯(0.18mL，1.4mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟。浓缩混合物，然后用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。将由此获得的有机萃取液溶于TFA(5mL)中，在室温静置30分钟。浓缩混合物，将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配，将有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩，得到2-[4-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯基]-1H-咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯(361mg，65％收率)。C₂₃H₂₅N₃O₃的MS(EI)：392(MH⁺)。

步骤4：将2-[4-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯基]-1H-咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯(361mg，0.92mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入DIPEA(0.32mL，1.84mmol)。将由此获得的溶液通过注射器在数分钟内缓慢加至稀释在二氯甲烷(5mL)中并且冷却至0℃的光气溶液(20W％于甲苯中，0.49mL，0.93mmol)。将所得混合物搅拌5分钟，然后升温至室温，浓缩。将有机萃取液重新溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入DIPEA(0.48mL，2.76mmol)和4-氰基哌啶盐酸盐(156mg，1.06mmol)，然后搅拌12h。浓缩混合物，然后用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。通过硅胶层析法(100％乙酸乙酯)纯化残余物，得到为结晶固体的2-(4-{4-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯基)-1H-咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯(296mg，61％收率)。C₃₀H₃₃N₅O₄的MS(EI)：529(MH⁺)。

步骤5：将2-(4-{4-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯基)-1H-咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯(296mg，0.56mmol)溶于甲醇(10mL)、THF(2mL)和水(0.5mL)中，然后升温，得到均质溶液。加入碳酸钾(160mg，1.15mmol)，将混合物搅拌30分钟。然后浓缩混合物，用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。通过硅胶层析法(在乙酸乙酯中的10％乙醇)纯化残余物，得到1-({7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}羰基)哌啶-4-甲腈(155mg，65％收率)。¹H NMR(400MHz，d₄-甲醇)：7.92(d，2H)，7.69(d，2H)，7.56(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.15(s，2H)，7.04(d，1H)，4.51(s，2H)，4.21(tr，2H)，3.70(tr，2H)，3.49-3.43(m，2H)，3.13(m，2H)，2.97(m，1H)，1.98-1.93(m，2H)，1.86-1.78(m，2H)。C₂₅H₂₅N₅O₂的MS(EI)：429(MH⁺)。

4-{[4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例21的方法，在步骤4中使用4-(氟甲基)哌啶(试剂制备例7)来合成。¹H NMR(400MHz，d₄-甲醇)：8.00(d，2H)，7.71(d，2H)，7.60(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.16(br，2H)，7.02(d，1H)，4.44(s，2H)，4.37(d，1H)，4.26(d，1H)，4.20(br s，2H)，3.59-3.56(m，4H)，2.74(tr，2H)，1.83(br，1H)，1.62(d，2H)，1.26(br q，2H)。C₂₅H₂₇N₄O₂的MS(EI)：435(MH⁺)。

合成实施例22

2-(4-氟苯基)-1-({7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}羰基)哌啶-4-酮

步骤1：通过向其中鼓入氮气将2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-羧酸异丁酯(实施例4，步骤5)(0.50g，1.55mmol)、(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例1，步骤2)(0.63g，1.70mmol)和二异丙基乙胺(1.50mL，8.50mmol)在20％1，4-二噁烷水溶液(10mL)中的溶液脱氧5分钟，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(70mg，0.085mmol)。将反应混合物加热至80℃达2小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，然后滤过硅藻土床。将有机滤液用10％柠檬酸水溶液(50mL)、盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯9∶1至7∶3)提供7-[4-(1-{[(2-甲基丙基)氧基]羰基}-1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.32g.43％)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.73(d，1H)，7.67(s，4H)，7.56(m，2H)，7.14(d，1H)，7.08(m，1H)，4.56(brs，1H)，4.51(br s，2H)，4.13(br s，1H)，4.08(m，2H)，3.74(m，2H)，1.86(m，1H)，1.34(s，1H)，1.32(s，9H)，0.77(d，6H)。C₂₈H₃₃N₃O₅的MS(EI)：492(MH⁺)。

步骤2：向7-[4-(1-{[(2-甲基丙基)氧基]羰基}-1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.30g，0.61mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液加入三氟乙酸(20mL)，将反应混合物加热回流。冷却至室温后，蒸发溶剂。将有机萃取液溶解于乙酸乙酯(250mL)中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩，得到2-[4-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯基]-1H-咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯(0.22g，92％)。C₂₃H₂₅N₃O₃的MS(EI)：392(MH⁺)。

步骤3：在0℃、向2-[4-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯基]-1H-咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯(0.22g，0.56mmol)和二异丙基乙胺(0.50mL，2.81mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)(0.15g，0.59mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，用水(100mL)分配。将有机层分离，用水(50mL)、10％柠檬酸水溶液(50mL)、盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。柱层析法(己烷-丙酮4∶1至7∶3)提供2-[4-(4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯基]-1H-咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯(0.28g，80％)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.73(d，1H)，7.68-7.61(m，4H)，7.62(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.15(d，1H)，7.10(m，3H)，7.04(d，2H)，5.20(t，1H)，4.62(s，2H)，4.24(m，2H)，4.04(d，2H)，3.68(m，3H)，3.40(m，1H)，2.86(m，2H)，2.61(m，1H)，2.32(2t，1H)，1.86(m，1H)，0.76(m，6H)。C₃₅H₃₅FN₄O₅的MS(EI)：611(MH⁺)。

步骤4：在0℃、向2-[4-(4-{[2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯基]-1H-咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯(0.27g，0.44mmol)在甲醇(50mL)中的溶液加入碳酸钾(0.37g，2.65mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。滤掉固体，通过加入冰乙酸将所得溶液的pH调节至6-7。蒸发溶剂，将有机萃取液溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将沉淀的产物通过过滤收集，用己烷洗涤，干燥，得到2-(4-氟苯基)-1-({7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}羰基)哌啶-4-酮(0.19g，86％)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：12.48(s，1H)，8.00(d，2H)，7.68(d，2H)，7.61(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.31-7.26(m，3H)，710-6.92(m，4H)，5.20(t，1H)，4.59(s，2H)，4.23(m，2H)，3.73-3.63(m，3H)，3.31(m，1H)，2.85(m，2H)，2.61(m，1H)，2.30(2t，1H)。C₃₀H₂₇FN₄O₃的MS(EI)：511(MH⁺)。

使用类似的合成技术并且在步骤3中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。

(2R)-2-(4-氟苯基)-1-({7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}羰基)哌啶-4-酮。使用配置有ChiralpakAD-H，25cm×2.0cm柱SHIMADZU LC-8A装置并且使用己烷∶2-丙醇4∶1的流动相和18.0mL/min的流速以及在220nm检测，通过制备性手性HPLC分离外消旋体而进行分离。保留时间为26.0min的异构体被称为(R)-对映体。使用配置有Chiralpak AD-H，25cm×4.6mm柱的SHIMADZU LC-20AD装置并且使用乙醇∶甲醇1∶1的流动相和0.7mL/min的流速以及在254/220nm检测，进行手性分析型HPLC，得到的异构体为保留时间8.76min和98％对映体过量。C₃₀H₂₇FN₄O₃的MS(EI)：511(MH⁺)。

(2S)-2-(4-氟苯基)-1-({7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}羰基)哌啶-4-酮。使用配置有ChiralpakAD-H，25cm×2.0cm柱SHIMADZU LC-8A装置并且使用己烷∶2-丙醇4∶1的流动相和18.0mL/min的流速以及在220nm检测，通过制备性手性HPLC分离外消旋体而进行分离。保留时间为47.0min的异构体被称为(S)-对映体。使用配置有Chiralpak AD-H，25cm×4.6mm柱的SHIMADZU LC-20AD装置并且使用乙醇∶甲醇1∶1的流动相和0.7mL/min的流速以及在254/220nm检测，进行手性分析型HPLC，得到的异构体为保留时间11.20min和96％对映体过量。C₃₀H₂₇FN₄O₃的MS(EI)：511(MH⁺)。

2-(3-氟苯基)-1-({7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}羰基)哌啶-4-酮。其根据实施例22的方法，在步骤3中使用2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：12.50(br s，1H)，8.00(d，2H)，7.67(d，2H)，7.61(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.32(m，1H)，7.25(br s，1H)，7.13-7.04(m，4H)，7.02(d，1H)，5.20(t，1H)，4.60(s，2H)，4.23(m，2H)，3.68(m，3H)，3.40(m，1H)，2.85(m，2H)，2.60(m，1H)，2.33(2m，1H)。的MS(EI)C₃₀H₂₇FN₄O₃：511(MH⁺)。

8-({7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}羰基)-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇。其根据实施例22的方法，通过在步骤3中使用3-羟基-3-(内式)-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-碳酰氯(试剂制备例37)来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.92(m，2H)，7.68(m，2H)，7.51(m，2H)，7.14(s，2H)，7.05(m，1H)，4.59(s，2H)，4.23(m，2H)，4.16(m，2H)，3.76(m，2H)，2.22-2.12(m，4H)，1.88(m，2H)，1.80(m，2H)；C₂₇H₂₇F₃N₄O₃的MS(EI)：513(MH⁺)。

2-(3，4-二氟苯基)-1-({7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}羰基)哌啶-4-酮。其根据实施例22的方法，通过在步骤3中使用2-(3，4-二氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)来制备。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：12.55(s，1H)，8.00(d，2H)，7.70(d，2H)，7.63(d，1H)，7.55(m，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.13-7.10(m，2H)，7.02(d，1H)，5.14(t，1H)，4.59(m，2H)，4.22(m，2H)，3.73-3.64(m，3H)，3.46(m，1H)，2.83(d，2H0，2.59(m，1H)，2.34(m，1H)。C₃₀H₂₆F₂N₄O₃的MS(EI)：529(MH⁺)。

合成实施例23

4-{[4-(二氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯

步骤1：将2-(4-溴苯基)-1-H-咪唑-1-羧酸异丁酯(实施例4，步骤5)(72mg，0.22mmol)、二(频哪醇合)二硼(85mg，0.33mmol)、乙酸钾(109mg，1.11mmol)和[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(18mg，0.02mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的悬浮液用氮脱气，然后在90℃搅拌20h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，滤过硅藻土。将滤液用水(1×)和盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到粗2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)-1H-咪唑，其不需进一步纯化即可用于下一步骤。C₁₅H₁₉BN₂O₂的MS(EI)：271(MH⁺)

步骤2：将7-溴-4-{[4-(二氟甲基)哌啶-1-基]羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(78mg，0.20mmol)(实施例2，步骤3)、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)-1H-咪唑(0.20mmol)、碳酸铯(325mg，1.00mmol)和[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(16mg，0.02mmol)在二噁烷(5.0mL)和水(0.5mL)中的混合物用氮脱气，然后在90℃搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，滤过硅藻土。将滤液用水(1×)和盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过制备型反相HPLC(0.1％三氟乙酸水溶液-乙腈)纯化，提供标题化合物(4mg，4％收率)。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.97(d，2H)，7.91(d，2H)，7.66(s，2H)，7.62(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.08(d，1H)，5.72(m，1H)，4.53(s，2H)，4.24(m，2H)，3.72(m，4H)，2.84(m，2H)，2.00(m，1H)，1.76(m，2H)，1.49(m，2H)；C₂₅H₂₆F₂N₄O₂的MS(EI)：453(MH⁺)。

合成实施例24

1-({7-[6-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}羰基)哌啶-4-甲腈

步骤1：将(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例1，步骤2)(500mg，1.7mmol)、5-溴吡啶甲醛(380mg，2.0mmol)、碳酸铯(1.66g，5.0mmol)和[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(125mg，0.17mmol)在二噁烷(5.0mL)和水(1.0mL)中的混合物用氮脱气，然后在90℃搅拌，微波辐射30min。将反应混合物冷却至室温，在水与乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取(2×)，将合并的有机层用盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯4∶1)提供为无色固体的7-(6-甲酰基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(580mg，96％收率)。C₂₀H₂₂N₂O₄的MS(EI)：355(MH⁺)。

步骤2：将7-(6-甲酰基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(580mg，1.6mmol)、醋酸铵(1.85g，24.0mmol)和乙二醛(0.25mL 40％wt的水溶液，3.2mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在70℃搅拌45min。将反应混合物冷却至室温，在水与乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取(2×)，将合并的有机层用盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(氯仿/甲醇9∶1)，得到为褐色固体的7-[6-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(580mg，92％收率)。C₂₂H₂₄N₄O₃的MS(EI)：393(MH⁺)。

步骤3：将7-[6-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(50mg，0.13mmol)在甲醇(2mL)和4N氢氯酸的二噁烷溶液(2mL)的混合物中的溶液回流5min。冷却至室温后，浓缩反应混合物。然后将有机萃取液从氯仿浓缩(3×)，干燥，得到粗7-[6-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。

步骤4：将步骤3中所获得的7-[6-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入二异丙基乙胺(0.12mL，0.65mmol)，然后加入光气(0.07mL 20％的甲苯溶液，0.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后浓缩，得到粗7-[6-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-碳酰氯。

步骤5：将二氯甲烷(2mL)加至步骤4中所获得的7-[6-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-碳酰氯，然后加入二异丙基乙胺(0.12mL，0.65mmol)和4-氰基哌啶盐酸盐(25mg，0.16mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后浓缩。通过制备型反相HPLC(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)纯化残余物，提供为无色固体的标题化合物(18mg，32％收率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：12.84(br.S，1H)，8.86(d，1H)，8.11(m，2H)，7.71(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.25(br.s，1H)，7.10(br.s，1H)，7.06(d，1H)，4.49(s，2H)，4.23(m，2H)，3.61(m，2H)，3.30(m，2H)，3.00(m，3H)，1.87(m，2H)，1.73(m，2H)；C₂₄H₂₄N₆O₂的MS(EI)：429(MH⁺)。

实施例25：8-{[7-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇.

步骤1：将5-溴-3-硝基吡啶-2-胺(4.84g，22.2mmol)、(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(6.51g，22.2mmol)、[1，1-二(二苯基)膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(1.60g，10mol％)在二噁烷(75mL)和水(15mL)中的悬浮液用氮脱气，然后加入碳酸铯(14.46g，44.4mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加入水(150mL)，搅拌30min，得到沉淀。通过过滤收集产物7-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(8.1g，94％收率)，在真空下干燥。C₁₉H₂₂N₄O₅的MS(EI)：387.1(MH⁺)。

步骤2：将7-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(3.5g，9.1mmol，实施例26，步骤1)在甲醇(75mL)和4N氯化氢的二噁烷溶液(11mL)中的混合物在50℃搅拌1.5h，然后浓缩。将所得残余物用10％甲醇的乙醚溶液(50mL)研磨，提供为红色固体的3-硝基-5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(3.1g，95％)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.76(bs，2H)，8.80(d，1H)，8.60(s，1H)，7.90(s，1H)，7.73(dd，1H)，7.16(d，1H)，4.39(bs，2H)，4.25(bs，2H)，3.48(bs，2H)；C₁₄H₁₄N₄O₃的MS(EI)：287(MH⁺)。

步骤3：向7-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.1g，3.1mmol)和DIPEA(2.7mL，16mmol)在THF(10mL)和NMP(5mL)中的溶液加入3-羟基-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-碳酰氯(试剂制备例37，0.81g，3.1mmol)。将反应混合物加热(50℃)4小时，在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法纯化，提供为红色油状物的8-{[7-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(1.1g，69％收率)。C₂₃H₂₄F₃N₅O₅的MS(ES)：507.2(MH⁺)。

步骤4：将8-{[7-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(1.1g，2.2mmol)、Pd/C(5％wt./wt.，0.20g)和乙酸(40mL)的浆液使用Parr装置在大气压氢气(45PSI)下氢化。2小时后，将反应混合物滤过硅藻土，浓缩，得到为橙色油状物的8-{[7-(5，6-二氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(0.95，92％收率)。C₂₃H₂₆F₃N₅O₃的MS(ES)：478(MH⁺)。

步骤5：将8-{[7-(5，6-二氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(0.22g，0.46mmol)和原甲酸三甲酯(3.5mL)的混合物加热(105℃)30分钟。将反应混合物用乙醚稀释，将所得沉淀通过过滤收集。通过制备型反相HPLC纯化，提供为白色固体的8-{[7-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-3-(三氟甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(64mg，29％收率)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.39(s，1H)，8.87(s，1H)，8.44(s，1H)，7.66(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.07(d，1H)，5.81(bs，1H)，4.57(s，2H)，4.26(s，2H)，4.05(s，2H)，3.70(s，2H)，2.03(m，4H)，1.74(m，4H)；C₂₄H₂₄F₃N₅O₃的MS(ES)：488(MH⁺)。

合成实施例26

N-(2，2-二氟乙基)-4-(4-{[2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺

步骤1：向4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(6.0g，33mmol)、碳酸氢钾(9.1g，92mmol)、7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(10g，31mmol)和DIPEA(16mL，92mmol)在二噁烷(27mL)和水(3mL)中的溶液加入[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(1.3g，1.8mmol)。然后将双相性混合物在90℃加热2h，然后用乙酸乙酯和1M氢氯酸分配。将有机层用1M氢氧化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱层析法(在己烷中的25％乙酸乙酯)纯化残余物，提供为浅黄色固体的7-{4-[(甲氧基)羰基]苯基}-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(7.5g，64％收率)。C₂₆H₂₃FN₆O₃的MS(EI)：384(MH⁺)。

步骤2：向7-{4-[(甲氧基)羰基]苯基}-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(9.8g，26mmol)在四氢呋喃(40mL)中的浆液加入氢氧化锂(3.1g，130mmol)在水(15mL)中的溶液。将所得混合物在60℃加热18h，然后在乙酸乙酯(100mL)与1M氢氯酸(50mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱层析法(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化，提供4-(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酸(8.1g，85％收率)。C₂₁H₂₃NO₅的MS(EI)：370(MH⁺)。

步骤3：向冷却(℃)的4-(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酸(0.95g，2.6mmol)、吡啶(1.3mL，15mmol)和草酰氯(0.44mL，5.1mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入二甲基甲酰胺(0.01mL，0.1mmol)，将反应混合物升温至室温。24h后，浓缩反应混合物，提供为褐色油状物的7-[4-(氯羰基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.0g，100％)。C₂₁H₂₂ClNO₄的MS(EI)：388(MH⁺)。

步骤4：向7-[4-(氯羰基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.0g，2.6mmol)和DIPEA(2.2mL，13mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入2，2-二氟乙胺(0.21g，2.6mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后在乙酸乙酯(20mL)和1M氢氯酸(20mL)之间分配。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。酮硅胶层析法(在己烷中的30％乙酸乙酯)纯化，提供7-(4-{[(2，2-二氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.95g，85％收率)。C₂₃H₂₆F₂N₂O₄的MS(EI)：433(MH⁺)。

步骤5：向7-(4-{[(2，2-二氟乙基)氨基]羰基}苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.95g，2.2mmol)和甲醇(30mL)的浆液加入氯化氢(4M于二噁烷中，3.3mL，13mmol)。将反应混合物加入(50℃)1.5小时，然后浓缩。将所得残余物悬浮于乙醚(15mL)中，通过过滤收集固体，得到为白色固体的N-(2，2-二氟乙基)-4-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺盐酸盐(0.65g，80％收率)。C₁₈H₁₈F₂N₂O₂的MS(EI)：333(MH⁺)。

步骤6：向N-(2，2-二氟乙基)-4-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺盐酸盐(0.19g，0.51mmol)、DIPEA(0.45mL，2.6mL)和四氢呋喃(3mL)的浆液加入2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-碳酰氯(试剂制备例37)(0.13g，0.51mmol)。将反应混合物加热(50℃)3h，然后浓缩。通过制备型反相HPLC纯化，提供为白色固体的N-(2，2-二氟乙基)-4-(4-{[2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺(37mg，13％收率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.82(d，2H)，7.55(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.20-7.34(m，3H)，7.13(d，1H)，6.93-7.06(m，3H)，6.43(t，1H)，5.99(tt，1H)，5.34-5.40(m，1H)，4.54(s，2H)，4.20-4.30(m，2H)，3.73-3.93(m，5H)，3.20-3.30(m，1H)，2.84-3.06(m，2H)，2.54-2.64(m，1H)，2.32(d，1H)；C₃₀H₂₈F₃N₃O₄的MS(EI)：552(MH⁺)。

合成实施例27

4-{[2-(3-氟-4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯

步骤1：将7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯二氢溴酸盐(如在实施例1的步骤5中制备)(9.16g，20.76mmol)悬浮于二氯甲烷(100mL)中的溶液，然后加入DIPEA(12.6mL，72.7mmol)和吡啶(1.7mL，20.8mmol)。加入二碳酸二叔丁酯(10.0g，45.7mmol)，将溶液在室温搅拌12h。浓缩混合物，将有机萃取液用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。用另外的10％柠檬酸水溶液、然后用盐水洗涤有机相两次，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将7-(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲酯的有机萃取液溶于甲醇(100mL)中，然后加入氢氧化钠(1.0g，25mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯与1∶1盐水：10％柠檬酸水溶液分配。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为无定形残余物的7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(9.6g)。C₂₂H₂₅N₃O₃的MS(EI)：380(MH⁺)。

步骤2：将在步骤1中制备的7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(9.6g)溶于二氯甲烷(100mL)中，然后相继加入DIPEA(4.3mL，24.9mmol)和氯甲酸异丁酯(2.7mL，20.8mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后用0.5N盐酸水溶液分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为无定形残余物的7-(2-甲基-1-[{(2-甲基丙基)氧基]羰基}-1H-苯并咪唑-6-基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(10.3g)。C₂₇H₃₃N₃O₅的MS(EI)：480(MH⁺)。

步骤3：将步骤2中所获得的7-(2-甲基-1-[{(2-甲基丙基)氧基]羰基}-1H-苯并咪唑-6-基-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(10.3g)溶于1∶1TFA∶二氯甲烷(100mL)中，将所得溶液在室温搅拌1h，然后浓缩。将有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)处理，将含水混合物用分批固体碳酸氢钠处理直至pH 8.5。然后将含水混合物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯分配。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，然后真空干燥。将有机萃取液溶于1∶1乙酸乙酯∶乙醚中，然后用稀碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将硅胶加至混合物中，搅拌5分钟，然后滤过硅藻土床。浓缩滤液，提供2-甲基-6-(2，3，4，5-四甲基-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯(6.8g，86％总收率)。

步骤4：将光气(20W％于甲苯中，9.5mL)稀释于二氯甲烷(40mL)中，将所得溶液冷却至0℃。将步骤3中所获得的2-甲基-6-(2，3，4，5-四甲基-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯(6.8g，17.9mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，然后加入DIPEA(7.8mL，44.8mmol)，通过添加漏斗将所得溶液在5分钟内缓慢加至冷却的光气溶液。将混合物在0℃再搅拌5分钟，升温至室温，浓缩。将残余物用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液分配，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将所得残余物通过使用在己烷中的50％乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶层析法纯化，得到为无定形固体的6-[4-(氯羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯(3.73g)。

步骤5：将6-[4-(氯羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯(150mg，0.38mmol)和2-(3-氟-4-甲基苯基)哌啶(试剂制备例1)(80mg，0.41mmol)溶于THF(3.5mL)中，然后加入二异丙基乙胺(0.33mL，1.9mmol)，将所得溶液加热回流3h。然后将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯与20％柠檬酸水溶液。将有机相分离，经硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。将所获得的有机萃取液溶于甲醇(5mL)中，然后加入固体碳酸钾(518mg，3.75mmol)，将混合物在室温搅拌12h。然后浓缩混合物，将有机萃取液溶于少量含水乙腈中，通过制备型反相HPLC纯化。将合并的纯馏分冻干，得到为无定形固体的4-{[2-(3-氟-4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(23mg)。¹HNMR(400MHz，d₆-DMSO)：12.18(br s，1H)，7.59(br s，1H)，7.47(dd，2H)，7.40(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.12(t，1H)，7.01(d，1H)，6.96(d，2H)，4.59(m，1H)，4.40(dd，2H)，4.18(m，2H)，3.53(m，2H)，3.21(m，1H)，3.00(m，1H)，2.50(s，3H)，2.24(s，3H)，1.96(m，1H)，1.79(m，1H)，1.62-1.38(m，4H)。C₃₀H₃₁FN₄O₂的MS(EI)：499(MH⁺)。

使用类似的合成技术并且在步骤2和/或5中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。根据对于给定保护基而言适当的文献技术(参见例如：Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthetic，Wiley-Interscience)视需要进行保护基引入和移除步骤。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{[2-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，通过在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中外消旋2-邻甲苯基哌啶来制备。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.88(s，1H)，7.79(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.63(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.11(d，1H)，7.06(d，1H)，7.04(d，1H)，6.91(m，1H)，6.81(t，1H)，4.68(dd，2H)，4.17-4.10(m，3H)，3.87-3.78(m，1H)，3.68(m，1H)，3.60(m，1H)，3.47(m，1H)，2.77(s，1H)，2.25(s，1H)，1.77-1.60(m，4H)，1.39(m，2H)；C₃₁H₃₃N₃O₂的MS(EI)：480(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，通过在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中外消旋2-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶来制备。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.85(s，1H)，7.77(d，1H)7.66(d，1H)，7.56-7.43(m，5H)，7.05(d，1H)，4.61(q，2H)，4.51(t，1H)，4.18(m，2H)，3.78-3.44(m，5H)，3.10(br s，2H)，2.77(s，3H)，1.88-1.82(m，2H)，1.63(br s，2H)，1.52(brM，2H)；C₃₀H₂₉F₃N₄O₂的MS(EI)：535(MH⁺)。

4-{[2-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，通过在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用外消旋2-(3-氯-4-氟苯基)哌啶来制备。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.86(s，1H)，7.79(d，1H)，7.67(d，1H)，7.56(m，2H)，7.32(d，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.05d，1H)，4.56(q，2H)，4.43(t，1H)，4.23-4.16(m，2H)，3.75-3.64(m，3H)，3.09(t，2H)，2.78(s，3H)，1.84-1.78(m，2H)，1.61(br s，2H)，1.50(brM，2H)；C₂₉H₂₈ClFN₄O₂的MS(EI)：519(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{[2-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，通过在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用外消旋2-(3，4，5-三氟苯基)哌啶来制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.61(br s，1H)，7.55(br d，1H)，7.46(dd，1H)，7.37-7.44(m，3H)，7.09(d，1H)，6.88(dd，2H)，4.59-4.47(m，3H)，4.22-4.08(m，2H)，3.77(m，2H)，3.26-3.17(m，2H)，2.65(s，3H)，1.85(m，2H)，1.62(m，4H)；C₂₉H₂₇F₃N₄O₂的MS(EI)：521(MH⁺)。

4-{[2-(3，5-二氟苯基)哌啶-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，通过在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用外消旋2-(3，5-二氟苯基)哌啶来制备。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.85(s，1H)，7.78(d，1H)，7.67(d，1H)，7.56(m，2H)，7.06(d，1H)，6.98(t，1H)，6.89(d，1H)，7.58(q，2H)，4.45(t，1H)，4.23-4.17(m，2H)，3.78-3.65(m，3H)，3.11(bbr s，2H)，2.78(s，3H)，1.81(m，2H)，1.61(br s，2H)，1.50(m，2H)；C₂₉H₂₈F₂N₄O₂的MS(EI)：503(MH⁺)。

N，N-二甲基-4-(1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-2-基)苯胺。其根据实施例27的方法，通过在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用外消旋N，N-二甲基-4-(哌啶-2-基)苯胺来制备。C₃₁H₃₅F₂N₄O₂的MS(EI)：503(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(吗啉-4-基羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，通过在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用吗啉来制备。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.88(s，1H)，7.81(d，1H)，7.24(m，2H)，7.62(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.51(s，1H)，4.23(t，1H)，3.65-3.58(m，6H)，3.12(t，4H)，2.74(s，3H)；C₂₂H₂₄N₄O₃的MS(EI)：393(MH⁺)。

(±)-(2R，4R)-4-甲基-1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-2-苯基哌啶-4-醇。其根据实施例27的方法，通过在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用外消旋(2R，4R)-4-甲基-2-苯基哌啶-4-醇(试剂制备例23)来制备。¹HNMR(400MHz，d₄-甲醇)：7.79(s，1H)，7.73(s，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.13(d，2H)，7.07-6.97(m，4H)，4.67(dd AB，2H)，4.38(dd，1H)，4.17(tr，2H)，4.03-3.96(m，1H)，3.78(d tr，1H)，3.29-3.25(m，2H)，2.84(s，3H)，1.89-1.82(m，1H)，1.77-1.62(m，3H)，1.17(s，3H)。C₃₀H₃₂N₄O₃的MS(EI)：498(MH⁺)。

(±)-(2R，4S)-4-甲基-1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-2-苯基哌啶-4-醇。其根据实施例27的方法，通过在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用外消旋(2R，4S)-4-甲基-2-苯基哌啶-4-醇(试剂制备例23)来制备。¹HNMR(400MHz，d₄-甲醇)：7.81(s，1H)，7.74(m，2H)，7.51(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.18(d，2H)，7.12-7.05(m，4H)，4.62(dd AB，2H)，4.36(dd，1H)，4.22-4.10(m，2H)，3.22-3.15(m，1H)，2.86(s，3H)，1.95-1.90(m，1H)，1.84-1.72(m，3H)，1.70(s，3H)。C₃₀H₃₂N₄O₃的MS(EI)：498(MH⁺)。

1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇。其根据实施例27的方法，通过在步骤5中使用4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.66(s，1H)，7.65(d，1H)，7.55(m，3H)，7.51(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.46(s，2H)，4.24(m，2H)，3.74(m，2H)，3.64(m，2H)，3.38-3.24(m，2H)，2.58(s，3H)，2.11(m，2H)，1.70(m，2H)；C₃₀H₂₉F₃N₄O₃的MS(EI)：551(MH⁺)。

4-(4-氟苯基)-1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-醇。其根据实施例27的方法，通过在步骤5中使用4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.64(s，1H)，7.55-7.45(m，5H)，7.42(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.99(m，1H)，4.54(s，2H)，4.23(m，2H)，3.73(m，2H)，3.61(m，2H)，3.36(m，2H)，2.58(s，3H)，2.07(m，2H)，1.70(m，2H)。C₂₉H₂₉FN₄O₃的MS(EI)：501(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，通过在步骤5中使用外消旋1-甲基-3-苯基哌嗪来制备。C₂₉H₃₁N₅O₂的MS(EI)：482(MH⁺)。

4-[(2，4-二苯基哌嗪-1-基)羰基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，通过在步骤5中使用外消旋1，3-二苯基哌嗪来制备。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.89(s，1H)，7.81(d，1H)，7.72(m，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.38(d，2H)，7.26-7.17(m，5H)，7.07(d，1H)，6.92(d，2H)，6.78(t，1H))，4.78(t，1H)，4.61(s，2H)，4.23(t，2H)，3.67-3.62(m，2H)，3.42-3.27(m，4H)，3.13(m，1H)。C₃₄H₃₃N₅O₂的MS(EI)：544(MH⁺)。

1-甲基-4-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌嗪-2-酮。其如实施例27中所述，在步骤5中使用1-甲基哌嗪-2-酮来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.65(s，1H)，7.54-7.41(m，4H)，7.04(d，1H)，4.55(s，2H)，4.22(t，2H)，3.94(s，2H)，3.73(t，2H)，3.54(t，2H)，3.44(t，2H)，2.96(s，3H)，2.58(s，3H)；C₂₃H₂₅N₅O₃的MS(EI)：420(MH⁺)。

2-(1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-基)丙-2-醇。其根据实施例27的方法，通过在步骤5中使用2-(哌啶-4-基)丙-2-醇来制备。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：12.30(br s，1H)，7.62(brM，1H)，7.51(dd，1H)，7.46(dd，2H)，7.34(d，1H)，7.01(d，1H)，4.43(s，2H)，4.14(m，3H)，3.63(d，2H)，3.56(m，2H)，2.63(t，2H)，2.52(s，3H)，1.66(d，2H)，1.32(dd，1H)，1.21(m，2H)，1.03(s，6H)。C₂₆H₃₂N₄O₃的MS(EI)：449(MH⁺)。

(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-醇。其根据实施例27的方法，通过在步骤5中使用(±)-(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-醇(试剂制备例28)来制备。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.62(s，1H)，7.60(d，1H)，7.47(d，1H)，7.38(d，1H)，7.08(d，1H)，7.04-6.96(m，4H)，5.08(t，1H)，4.08(m，2H)，4.02(m，2H)，3.64(m，2H)，3.30(m，2H)，2.51(s，3H)，1.90(m，2H)，1.64(m，1H)，1.44(m，2H)。C₂₉H₂₈F₂N₄O₃的MS(EI)：519(MH⁺)。

4-{[2-(3，4-二氟苯基)哌啶-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用2-(3，4-二氟苯基)哌啶(试剂制备例1)来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：12.24(s，1H)，7.67(s，0.25H)，7.54(m，0.5H)，7.51(0.25H)，7.49-7.46(s，2.5H)，7.44(d，0.5H)，7.29(dt，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.05(brM，1H)，7.01(dd，1H)，4.58(dd，1H)，4.46(m，1H)，4.14(m 1H)，3.66(m，1H)，3.30(m，1H)，3.10(m，2H)，2.51(s，3H)，1.89(m，1H)，1.78(m，1H)，1.60(m 3H)，1.48(m，3H)。C₂₉H₂₈F₂N₄O₂的MS(EI)：503(MH⁺)。

4-({2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)哌啶(试剂制备例1)来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.83(s，1H)，7.80(s，3H)，7.73(d，1H)，7.62(m，1H)，7.58(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.01(d，1H)，4.63(dd，2H)，4.42(m，1H)，4.18(m 1H)，3.72(m 1H)，3.62(m，1H)，2.52(s，3H)，1.81(m，1H)，1.70(m，6H)，1.50(m，2H)。C₃₁H₂₈F₆N₄O₂的MS(EI)：603(MH⁺)。

4-{[2-(3-氯-5-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，使用氯甲酸甲酯在步骤2中和2-(3-氯-5-氟苯基)哌啶(试剂制备例1)来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：7.85(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.56(s，1.5H)，7.53(d，0.5H)，7.17(2t，1H)，7.08(s，1H)，7.05(d，1H)，6.99(br d，1H)，4.60(dd，2H)，4.39(t，1H)，4.23(m，1H)，4.16(m，1H)，3.70(m，1H)，3.10(m，1H)，2.55(s，3H)，1.79(m，2H)，1.62(m，2H)，1.48(m，4H)。C₂₉H₂₈ClFN₄O₂的MS(EI)：520(MH⁺)。

4-{[2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶(试剂制备例1)来合成。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：9.28(br s，lH)，7.69(brM，0.5H)，7.49(d，2H)，7.46(brM，1.5H)，7.40(d，1H)，7.08(d，1H)，7.04(t，1H)，6.70(d，1H)，6.49(t，1H)，4.67(dd，2H)，4.24(d，2H)，4.04(m，2H)，3.78(m 2H)，3.46(m，1H)，2.89(m，1H)，2.63(s，3H)，2.34(s，3H)，1.72(m，3H)，1.48(m，2H)。C₃₀H₃₁FN₄O₂的MS(EI)：499(MH⁺)。

4-{[2-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用2-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶(试剂制备例1)来合成。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.54(d，1H)，7.49(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.19(br s，1H)，7.07(d，1H)，7.03(m，2H)，6.88(t，1H)，4.68(s，1H)，4.50(s，2H)，4.24(m，1H)，4.18(m，1H)，3.84(m，1H)，3.68(m，1H)，3.44(m，1H)，3.21(m，1H)，2.52(s，3H)，2.20(s，3H)，1.98(m，1H)，1.88(m，1H)，1.71(m，1H)，1.58(m，3H)。C₃₀H₃₁FN₄O₂的MS(EI)：499(MH⁺)。

2-(3，4-二氟苯基)-1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇。其根据实施例27的方法，在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用2-(3，4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇(试剂制备例21)来合成。¹HNMR(400MHz，d₆-DMSO)：12.22(br s，1H)，7.59(brM，1H)，7.46(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.26(m 2H)，7.19(m，1H)，7.00(d，1H)，5.76(s，1H)，4.96(t，1H)，4.49(s，2H)，4.18(m，2H)，3.59(m，2H)，2.52(s，3H)，2.30(m，2H)，2.00(m.2H)，1.84(m，1H)，1.64(m，1H)。C₃₀H₂₇F₅N₄O₃的MS(EI)：587(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-({2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(试剂制备例1)来合成。¹H NMR(400MHz，d₄-甲醇)：7.61(d，1H)，7.51(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.39(br s，4H)，7.34(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.62(d，2H)，4.52(m，1H)，4.24(m，1H)，4.12(m，1H)，3.78(t，1H)，3.24(m，1H)，2.59(s，3H)，1.91(m，3H)，1.72(m，2H)，1.61(m，3H)。C₃₀H₂₉F₃N₄O₂的MS(EI)：535(MH⁺)。

2-(3，4-二氟苯基)-1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-酮。其根据实施例27的方法，在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用2-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-酮(试剂制备例20)来合成。¹H NMR(400MHz，d₄-甲醇)：7.64(d，1H)，7.51(t，1H)，7.48(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.18(m，1H)，7.07-7.01(m，3H)，5.18(t，1H)，4.90(dd，2H)，4.23(m，2H)，3.79(t(2H)，3.78(m，1H)，3.50(m，1H)，2.86(d，2H)，2.67(m，1H)，2.58(s，3H)，2.42(2t，1H)。C₂₉H₂₆F₂N₄O₃的MS(EI)：517(MH⁺)。

(±)-(2R，4S)-2-(4-氟苯基)-1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-醇。其根据实施例27的方法，在步骤5中使用(±)-(2R，4S)-2-(4-氟苯基)哌啶-4-醇(试剂制备例28)来合成。¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)：7.65(s，1H)，7.56(d，1H)，7.52(t，1H)，7.49(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.11(dd，2H)，7.04(d，1H)，6.75(t，2H)，4.62(s，2H)，4.10(m，1H)，4.01(dd，2H)，3.84(m，1H)，3.74(m 2H)，3.48(2t，1H)，2.82(t，1H)，2.58(s，3H)。C₂₉H₂₉FN₄O₃的MS(EI)：501(MH⁺)。

4-{[4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，在步骤5中使用4-(二氟亚甲基)哌啶(参见，WO2005009943)来合成。¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)：7.64(m，1H)，7.52(d and s，2H)，7.45(m，2H)，7.03(d，1H)，4.52(s，2H)，4.20(m，2H)，3.70(m，2H)，3.24(m，2H)，2.58(s，3H)，2.24(m，6H)。C₂₄H₂₄F₂N₄O₂的MS(EI)：439(MH⁺)。

4-[(4，4-二氟-2-苯基哌啶-1-基)羰基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，在步骤5中使用4，4-二氟-2-苯基哌啶(试剂制备例29)来合成。¹HNMR(400MHz，d₄-MeOH)：7.49(br s，1H)，7.41(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.24(t，1H)，7.17(d，1H)，7.15(d，1H)，7.09-7.03(m，3H)，6.93(d，1H)，4.56(s，2H)，4.49(m，1H)，4.09(m，1H)，3.99(m，1H)，3.69(m，2H)，3.30(m，2H)，2.49(s，3H)，2.28(m，1H)，2.08(m，3H)。C₂₉H₂₈F₂N₄O₂的MS(EI)：503(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-[(2-苯基氮杂环庚烷-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用2-苯基氮杂环庚烷来合成。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：12.22(br s，1H)，7.62(br s，0.5H)，7.50(brM，1H)，7.44(dd，1H)，7.30-7.23(m，5.5H)，7.18(m，2H)，6.97d，1H)，5.06(m，1H)，4.34(s，2H)，4.10(m，2H)，3.78(dd，1H)，3.49(m，2H)，3.10(m，1H)，2.49(s，3H)，2.34(m，1H)，1.66(m，5H)，1.40(dd，1H)，1.29(m，1H)。C₃₀H₃₂N₄O₂的MS(EI)：481(MH⁺)。

4-{[2-(3-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用2-(3-氯苯基)哌啶来合成。C₂₉H₂₉ClN₄O₂的MS(EI)：502(MH⁺)。

2-(3-氟苯基)-1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-酮。其根据实施例27的方法，在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用2-(3-氟苯基)哌啶-4-酮(试剂制备例20)来合成。C₂₉H₂₇FN₄O₃的MS(EI)：499(MH⁺)。

4-甲基-1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-羧酰胺。其根据实施例27的方法，通过在步骤5中使用4-甲基哌啶-4-羧酰胺(根据WO2008011499中所公开的程序来合成)来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.59(br，1H)，7.43至7.32(m，4H)，6.93(d，1H)，4.38(s，2H)，4.01(m，2H)，3.57(m，2H)，3.37至3.30(m，2H)，3.00(t，2H)，2.45(s，3H)，2.01至1.93(m，2H)，1.44至1.36(m，2H)，1.12(s，3H)；C₂₅H₂₉N₅O₃的MS(EI)：448(MH⁺)。

(±)-4-{[(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例27的方法，通过在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用外消旋(2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(氟甲基)哌啶试剂制备例33)来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.65(s，1H)，7.56至7.47(m，3H)，7.43(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.00至6.94(m，1H)，6.92至6.87(m，2H)，4.70(q，2H)，4.30(dd，2H)，4.17至4.02(m，2H)，4.01至3.87(m，2H)，3.78至3.72(m，1H)，3.59至3.53(m，1H)，2.83，(t，1H)，2.57(s，3H)，2.00至1.92(m，1H)，1.85至1.78(m，2H)，1.68至1.55(m，1H)，1.33(dd，1H)；C₃₀H₂₉F₃N₄O₂的MS(EI)：535(MH⁺)。

(±)-(2R，4R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌啶-4-甲腈。其根据实施例27的方法，通过在步骤2中使用氯甲酸甲酯和在步骤5中使用外消旋(2R，4R)-2-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(试剂制备例34)来制备。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：7.61(br，1H)，7.52至7.45(m，2H)，7.36至7.31(m，2H)，7.20至7.14(m，1H)，7.09至7.01(m，3H)，4.68至4.66(m，1H)，4.60(d，2H)，4.25至4.09(m，2H)，3.78(dd，2H)，3.48至3.41(m，1H)，3.26至3.18(m，1H)，3.02至2.96(m，1H)，2.57(s，3H)，2.33至2.26(m，1H)，2.12至1.93(m，4H)；C₃₀H₂₇F₂N₅O₂的MS(EI)：528(MH⁺)。

9-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘。其根据实施例27的方法，在步骤5中使用1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘来合成。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.24(bs，1H)，7.08-7.74(m，9H)，6.97(d，1H)，4.98(s，2H)，4.50(s，2H)，4.13-4.22(m，2H)，3.67-3.77(m，2H)，2.46(s，3H)，2.05-2.17(m，2H)，1.11-1.21(m，2H)；C₂₈H₂₆N₄O₂的MS(EI)：451(MH⁺)。

合成实施例28

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯

步骤1：向6-[4-(氯羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(5.5mg，16μmol)和2-(哌嗪-1-基)嘧啶(7.9mg，48μmol)在无水DCM(2mL)中的溶液加入PL-DIPAM(85mg，3.27mmol/g载量，315μmol，Polymer Labs)，将反应混合物在室温振荡过夜。将所得混合物引流至PL-PETA(55mg，2.7mmol/g载量，175μmol，Polymer Labs)和PL-MIA(35mg，2.65mmol/g载量，104μmol，Polymer Labs)中。将反应混合物在室温振荡过夜，引流，将树脂用3.0mL甲醇洗涤。将合并的甲醇溶液转移至2dram小瓶中，在减压下浓缩。将所得油状物溶解于甲醇(2mL)中，然后加入4N无水氯化氢的二噁烷溶液(0.5mL，Aldrich)。将混合物在室温振荡另外的8小时。将所得溶液在减压下浓缩，得到7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₆H₂₇N₇O₂的MS(EI)：470.5(MH⁺)。

通过LC-MS(Mux)分析化合物，并且根据UV吸光度测量所示的高于80％AUC的纯度要求。

使用上述自动化分析技术并且用替代起始胺取代，制备了下列本发明化合物除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。根据UV吸光度测量所有本发明化合物所示的高于80％AUC的纯度要求。

4-(氮杂环辛烷-1-基羰基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₅H₃₀N₄O₂的MS(EI)：419.5(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₈H₂₉N₅O₂的MS(EI)：468.6(MH⁺)。

4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₈H₂₈FN₅O₂的MS(EI)：486.6(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₈H₂₈N₆O₄的MS(EI)：513.6(MH⁺)。

1-[4-(4-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}哌嗪-1-基)苯基]乙酮。C₃₀H₃₁N₅O₃的MS(EI)：510.6(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₉H₃₀N₄O₂的MS(EI)：467.6(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{[4-(苯基甲基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₃₀H₃₂N₄O₂的MS(EI)：481.6(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₇H₂₈N₆O₂的MS(EI)：469.6(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(八氢喹啉-1(2H)-基羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₇H₃₂N₄O₂的MS(EI)：445.6(MH⁺)。

N-乙基-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-N-(苯基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酰胺。C₂₇H₂₈N₄O₂的MS(EI)：441.5(MH⁺)。

N-丁基-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-N-(苯基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酰胺。C₂₉H₃₂N₄O₂的MS(EI)：469.6(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₉H₂₈N₄O₂的MS(EI)：465.6(MH⁺)。

4-{[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₇H₂₇N₅O₄的MS(EI)：486.5(MH⁺)。

4-{[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₈H₂₈ClN₅O₂的MS(EI)：503.0(MH⁺)。

4-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₈H₂₈FN₅O₂的MS(EI)：486.6(MH⁺)。

4-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₈H₂₈ClN₅O₂的MS(EI)：503.0(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-({4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₉H₃₁N₅O₃的MS(EI)：498.6(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₆H₂₇N₇O₂的MS(EI)：470.5(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-N-[(1r，3r，5R，7R)-三环并[3.3.1.1^3，7]dec-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酰胺。C₂₈H₃₂N₄O₂的MS(EI)：457.6(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₈H₂₇F₃N₆O₂的MS(EI)：537.6(MH⁺)。

N-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-N-(苯基甲基)甘氨酸乙酯。C₂₉H₃₀N₄O₄的MS(EI)：499.6(MH⁺)。

4-({4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₉H₂₉ClFN₅O₂的MS(EI)：535.0(MH⁺)。

N-甲基-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-N-[(3-甲基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酰胺。C₂₇H₂₈N₄O₂的MS(EI)：441.5(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₆H₂₈N₆O₃的MS(EI)：473.5(MH⁺)。

4-{[4-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基]羰基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₈H₃₀N₆O₃的MS(EI)：499.6(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[(2-{[(4-甲基苯基)氧基]甲基}吗啉-4-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₃₀H₃₂N₄O₄的MS(EI)：513.6(MH⁺)。

4-乙基-9-{[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]羰基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。C₂₉H₃₅N₅O₃的MS(EI)：502.6(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-N-(4-戊基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酰胺。C₂₉H₃₂N₄O₂的MS(EI)：469.6(MH⁺)。

N-甲基-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-N-(苯基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酰胺。C₂₆H₂₆N₄O₂的MS(EI)：428(MH⁺)。

N-甲基-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-N-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酰胺。C₂₇H₂₈N₄O₂的MS(EI)：442(MH⁺)。

4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₇H₂₆N₄O₂的MS(EI)：440(MH⁺)。

7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(八氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。C₂₇H₃₂N₄O₂的MS(EI)：446(MH⁺)。

生物实施例

生物实施例1

mTOR/GbL/Raptor(mTORC1)ELISA测定

按照4E-BP1蛋白质的磷酸化作用，以ELISA测定的形式操作进行mTORC1酶活性的测量。所有实验以384-孔形式进行。通常，将0.5μL DMSO(含有不同浓度的测试化合物)与15μL酶溶液混合。以加入15μL含有底物的溶液起始激酶反应。测定条件如下：在20mMHepes、pH 7.2、1mM DTT、50mM NaCl、10mM MnCl₂、0.02mg/mLBSA、0.01％CHAPS、50mM β-甘油磷酸盐中的0.2nM mTORC1、10μM ATP和50nM NHis标记的4E-BP1。接着在室温孵育120分钟，将20μL反应体积转移至Ni-螯合物涂层的384-孔板。进行4E-BP1蛋白质的结合步骤60分钟，然后各用50μL Tris缓冲的盐水溶液(TBS)洗涤4次。加入在5％BSA-TBST(于TBS中的0.2％Tween-20)中的抗-磷酸化4E-BP1兔-IgG(20μL，1∶5000)，进一步孵育60分钟。在洗去一级抗体(以50μL洗涤4次)后，类似地用二级HRP标记的抗-IgG孵育。接着用TBST进行最后的洗涤步骤，加入20μL SuperSignal ELISAFemto(Pierce Biotechnology)，使用EnVision板读数器测量发光。

在上述测定中，化合物7、20、22、23、26-35、36、41-49、53、54、55-62、65、66、81、73、96、109、111、114、116、118、120、123、124、125、128-130、142和179-181具有小于或等于50nM的IC₅₀。化合物2、11-16、18、19、21、25、37-40、51、52、63、64、69、70、72、76、83-85、79、90-92、94、95、98、102、103、105、113、121、135、136、138-140、143、148、156、157、170和176-178具有大于50nM但小于或等于250nM的IC₅₀。化合物5、6、8、24、50、67、68、74、80、86、88、89、97、100、104、106-108、110、122、127、137、141、145-147、152、153、155、161、162、163、171、173和174具有大于250nM但小于或等于700nM的IC₅₀。化合物1、3、4、10、17、75、77、93、99、117、126、131、133、134、149、154、159、160、165-167、172和175具有大于700nM但小于或等于2600nM的IC₅₀。化合物9、71、78、82、87、101、112、115、119、132、144、150、151、158、164、168和169在该测定进行的条件下不具活性。

生物实施例2

免疫复合物mTORC2激酶(mTORC2IP-激酶)测定

将HeLa(ATCC)细胞于悬浮培养物中生长，并且溶解于含有40mM HEPES pH 7.5、120mM NaCl、1mM EDTA、10mM焦磷酸钠、10mMβ-甘油磷酸盐、10mM NaF、10mM NaN₃、一片蛋白酶抑制剂(Complete-Mini、不含EDTA、Roche)、0.3％胆酰胺丙基二甲基氨基丙磺酸内盐(CHAPS)、1mM AEBSF、0.5mM苯甲脒HCl、20μg/mL肝素和1.5mM Na₃VO₄的冰冷裂解缓冲液中。将mTORC2复合物与抗-RICTOR抗体免疫沉淀2h。将免疫复合物固定在蛋白质A琼脂糖(GE Healthcare，17-5280-01)上，用洗涤缓冲液(40mM HEPES pH 7.5、120mM NaCl、10mM β-甘油磷酸盐、0.3％CHAPS、1mM AEBSF、20μg/mL肝素、1.5mM Na₃VO₄和Complete-Mini，不含EDTA)连续洗涤3次，并重新悬浮于激酶缓冲液(40mM HEPES、pH 7.5、120mMNaCl、0.3％CHAPS、20μg/mL肝素、4mM MgCl₂、4mM MnCl₂、10％甘油和10mM DTT)中。将免疫复合物(相当于1×10⁷个细胞)在37℃被测试化合物或0.6％DMSO预孵育5min，然后以最终体积为33μL(包括5μL床体积)进行激酶反应8分钟，最终体积33μL中含有激酶缓冲液、50μM ATP和0.75μg全长去磷酸化的AKT1。加入含有20％β-巯基乙醇的11μL 4×SDS样品缓冲液终止激酶反应，并且溶解于10％Tris甘氨酸凝胶。于50V、20h、4℃的条件下将凝胶转移至PVDF膜上。将膜在溶于TBST的5％无脂奶中封闭1h，用在3％BSA/TBST中的兔抗-pAKT(S473)(Cell Signaling Technology，4060)的1/1000稀释液在4℃孵育过夜。将该膜在TBST中洗涤3次，用在5％无脂奶/TBST中的二级山羊抗-兔HRP抗体(Cell Signaling Technology，2125)的1/10000稀释液孵育1h。使用Amersham ECL-plus检测信号。使用ImageQuant软件分析其扫描数据。使用XLfit4软件以相对于DMSO处理的样本测定测试化合物的IC₅₀。

生物实施例3

PI3K生化测定

PI3Kα活性是利用荧光素酶-荧光素-耦合的化学发光，以激酶反应后消耗的ATP百分比来测量。反应是在384-孔白色培养基结合微量滴定板(Greiner)中进行。通过在20μL体积的缓冲液溶液中合并测试化合物、ATP、底物(PIP2)和激酶而启动激酶反应。标准PI3Kα测定缓冲液由50mM Tris、pH 7.5、1mM EGTA、10mM MgCl₂、1mM DTT和0.03％CHAPS组成。酶、ATP和底物的标准测定浓度分别是1.5nM、1μM和10μM。将反应混合物在室温孵育约2h。激酶反应之后，加入10μL等份的荧光素酶-荧光素混合物(Promega Kinase-Glo)，使用Victor2板读数器(Perkin Elmer)测量化学发光信号。将总ATP消耗限制在40-60％，并且对照化合物的IC50值与参考文献充分相关。用PI3Kβ、PI3Kγ或PI3Kδ替代PI3Kα，测定该化合物对于I3K其它异构体的抑制活性。

在生物实施例1和3中所述的测定中测试表1中的所有化合物。该化合物表现出对抗PI3K、mTOR或两者的活性，化合物7、11、12、14、16、18、20、30、32、34-37、39、41、42、44-49、53-56、57、59、60、66、73、81、114、130、179、179和181具有小于或等于75nM的IC₅₀。化合物13、17、21、23、27-29、38、43、58、61、62、96、109、111、116、118、121、123-125、128、129和180具有大于75nM但小于或等于200nM的IC₅₀。化合物2、15、19、22、24、25、26、31、33、40、51、52、71、72、76、84、86、88、90、91、110、112、120、127、137、140、142、143、148、156、157、161、166、168、172、177和178具有大于200nM但小于或等于500nM的IC₅₀。化合物50、63、64、71、78、79、87、89、92、95、97-100、102、105、107、108、113、122、132、136、138、150、169和174具有大于500nM但小于或等于1000nM的IC₅₀。化合物3、5、8、9、67-70、74、75、80、82、83、85、93、94、101、103、106、115、119、131、134、135、139、144、145、147、151、153、154、158、162、163、164、167、170、175和176具有大于1000nM但小于或等于3000nM的IC₅₀。化合物1、4、6、10、65、77、104、117、126、133、141、146、149、152、155、159-160、165、171和173在该测定进行的条件下不具活性。

实施方案1：在一个实施方案中，本发明所包括的本发明化合物具有约0.5μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对mTOR不具活性(当于2.0μM或更高的浓度测试时)或对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一个实施方案中，本发明所包括的本发明化合物具有约0.35μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对mTOR不具活性(当于2.0μM或更高的浓度测试时)或对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一个实施方案中，本发明所包括的本发明化合物具有约0.25μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对mTOR不具活性(当于2.0μM或更高的浓度测试时)或对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.1μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对mTOR不具活性(当于2.0μM或更高的浓度测试时)或对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明具有约0.05μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对mTOR不具活性(当于2.0μM或更高的浓度测试时)或对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。

实施方案2：在一个实施方案中，本发明所包括的本发明化合物具有约1.0μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约1.0μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶3倍。在另一实施方案中，本发明所包括的本发明化合物具有约0.5μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.5μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶3倍。在另一实施方案中，本发明所包括的本发明化合物具有约0.3μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.3μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶3倍。在另一实施方案中，本发明所包括的本发明化合物具有约0.2μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.2μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶2倍。在另一实施方案中，本发明所包括的本发明化合物具有约0.15μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.15μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶2倍。在另一实施方案中，本发明所包括的本发明化合物具有约0.1μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.1μM或更低的mTOR-抑制活性。在另一实施方案中，本发明所包括的本发明化合物具有约0.05μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.05μM或更低的mTOR-抑制活性。在另一实施方案中，本发明所包括的本发明化合物具有约0.02μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.02μM或更低的mTOR-抑制活性。在另一实施方案中，本发明所包括的本发明化合物具有约0.01μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.01μM或更低的mTOR-抑制活性。

生物实施例5

pS6(S240/244)ELISA测定

将含有10％FBS(Cellgro)、1％NEAA(Cellgro)和1％青霉素和链霉素(Cellgro)中的DMEM(Cellgro)中的MCF-7细胞(ATCC)以24000个细胞每孔接种于96-孔板(Corning，3904)。将细胞在37℃、5％CO2下孵育48h，并用无血清DMEM或含有0.4％BSA的培养基替换其生长培养基。将测试化合物在0.3％DMSO(媒介物)中的系列稀释液加入细胞，并且孵育3h。为了固定细胞，移除培养基，并且在室温下向每孔中加入100μL/孔在TBS(20mM Tris，500mM NaCl)中的4％甲醛(Sigma Aldrich，F8775)达30min。将细胞用含有0.1％TritonX-100(Sigma，目录#T9284)的200μL TBS洗涤4次。将板用100μLOdyssey封闭缓冲液(Li-Cor Biosciences，927-40000)在室温封闭1h。抗-pS6(S240/244)抗体(Cell Signaling Technology，2215)和抗-全-S6抗体(R&D systems，MAB5436)以1∶400稀释于Odyssey封闭缓冲液中，将50μL含有两种抗体的抗体溶液加至一个板以检测pS6和总S6。在4℃孵育过夜后，将板用含有0.1％Tween20(Bio-Rad，目录#170-6351)(TBST)的200μL TBS洗涤4次。与IRDye轭合的山羊抗-兔和山羊抗-小鼠二级抗体(Li-Cor Biosciences，目录#926-32221和926-32210)以1∶400稀释于含有0.1％Tween20的Odyssey封闭缓冲液中。50μL含有两种抗体的抗体溶液加至每孔，并且在室温孵育1h。将板用200μL TBST洗涤3次，用200μL TBS洗涤2次。于Odyssey板读数器上对荧光读数。根据pS6对化合物处理的孔的总S6信号的比率测定IC50值，对DMSO处理的对照孔进行归一化。

在一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有1.0μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有约0.5μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有约0.25μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有约0.2μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有约0.15μM或更低的抑制活性。

生物实施例6

pAKT(T308)ELISA测定

将含有10％FBS(Cellgro)、1％NEAA(Cellgro)和1％青霉素和链霉素(Cellgro)中的DMEM(Cellgro)中的MCF-7细胞(ATCC)以24000个细胞每孔接种于96-孔板(Corning，3904)。将细胞在37℃、5％CO2下孵育48h，并用无血清DMEM或含有0.4％BSA的培养基替换其生长培养基。将测试化合物在0.3％DMSO(媒介物)中的系列稀释液加入细胞，并且孵育3h。孵育期结束时，通过加入最终浓度为100ng/ml的L-IGF(Sigma，I-1271)刺激细胞10分钟。之后，然后从细胞板弃去培养基，加入110μl/孔的冰冷缓冲液(参见下表)。将细胞板在冰上孵育，然后置于4℃冷库中的振荡器上1h。通过从所用的两个三明治ELISA抗体对(Cell Signaling Technology 7142和7144)捕获Akt抗体预先涂层，为每个细胞板制备两个捕获板(Thermo Scientific、Reacti-bind plate，15042)h。将Akt捕获抗体以1∶100稀释于PBS中，将100μl的稀释捕获抗体加入每孔中。将捕获板在4℃孵育过夜。使用前，将捕获板在含有0.1％Tween20(Bio-Rad，170-6351)的TBS(TBST)中洗涤3次，在封闭缓冲液(Thermo Scientific，Starting Block T20，37543)中于室温封闭1-2h。细胞裂解1h后，将85μl细胞裂解液/孔转移至捕获板以检测pAkt(T308)。将15μl细胞裂解液从同一孔转移至第二捕获板以检测总Aktl。在4℃孵育过夜后，将板用200μL TBST洗涤3次。将以1∶100稀释于封闭缓冲液中的一级抗体加至相应的捕获板以检测pAkt(T308)(Cell Signaling Technology，7144)和总Aktl(Cell SignalingTechnology，7142)，并且在室温孵育1h。将板用200μL TBST洗涤3次。将与HRP轭合的山羊抗-小鼠二级抗体(Cell Signaling Technology，7076)以1∶1000稀释于封闭缓冲液中，向每孔中加入100μl，在室温孵育30分钟。然后将板用200μL TBST洗涤3次。向每孔中加入100μLSuperSignal ELISA Femto稳定过氧化酶溶液(Thermo Scientific，37075)。1分钟孵育后，在Wallac Victor2 1420多标计数仪上对化学发光读数。根据pAkt(T308)对化合物处理的孔的总Akt1信号的比率测定IC50值，对DMSO处理的对照孔进行归一化。

在一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有约1.5μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有约1.0μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有约0.75μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有约0.5μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有约0.25μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有约0.2μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有约0.15μM或更低的抑制活性。

生物实施例7-13

异种移植肿瘤模型药效学

在下列模型中使用5-8周龄和重量约20-25g的雌性和雄性无胸腺裸小鼠(NCr)。在开始研究之前，将动物驯化最少48h。在这些研究期间，任意供给该动物食物和水，将关养于70-75℉调节和60％相对湿度的房间。用自动定时器维持12h光和12h黑暗周期。每天检查所有动物的化合物诱导的或肿瘤相关的死亡情形。

MCF-7乳腺癌模型

在37℃、湿润的5％CO₂大气中，将MCF7人乳癌癌细胞在体外培养于补充有10％胎牛血清(Cellgro)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Cellgro)。于第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将100μL由50％冰冷Hanks平衡盐溶液和50％生长因子减少的基质胶(Becton Dickinson)的溶液中的5×10⁶细胞皮下移植到雌性裸鼠的后肢侧翼。于每个小鼠中移植脉冲收发机以用于识别和数据追踪，并且每日监测动物的临床症状和存活率。

将肿瘤建立于雌性无胸腺裸鼠中，并于肿瘤平均重量达到100-200mg时分级。将本发明化合物以水中的溶液/细悬浮液(以1NHCL的1∶1摩尔比率)一天一次(qd)或一天两次(bid)，以10、25、50和100mg/kg口服施用14天。在14-19天的给药期中，每周两次测定肿瘤重量，以及每日记录体重。

Colo-205结肠模型

在37℃、湿润的5％CO₂大气中，将Colo-205人结肠直肠癌细胞在体外培养于补充有10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)。于第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将0.1mL 50％冰冷Hanks平衡盐溶液中的3×10⁶细胞(第10-15代，＞95％成活力)皮内移植到5-8周龄雌性无胸腺裸鼠的后肢侧翼。于每个小鼠中移植脉冲收发机以用于识别，并且每日监测动物的临床症状和存活率。

将肿瘤建立于雌性无胸腺裸鼠中，并于肿瘤平均重量达到100-200mg时分级。将本发明化合物以水中的溶液/细悬浮液(以1NHCL的1∶1摩尔比率)一天一次(qd)或一天两次(bid)，以10、25、50和100mg/kg口服施用14天。在14天的给药期中，每周两次测定肿瘤重量，以及每日记录体重。

PC-3前列腺腺癌模型

在37℃、湿润的5％CO₂大气中，将PC-3人前列腺腺癌细胞在体外培养于补充有10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)。于第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将0.1mL冰冷Hanks平衡盐溶液中的3×10⁶细胞(第10-14代，＞95％成活力)皮下移植到5-8周龄雄性裸鼠的后肢侧翼。于每个小鼠中移植脉冲收发机以用于识别，并且每日监测动物的临床症状和存活率。

将肿瘤建立于雄性无胸腺裸鼠中，并于肿瘤平均重量达到100-200mg时分级。将本发明化合物以水中的溶液/细悬浮液(以1NHCL的1∶1摩尔比率)一天一次(qd)或一天两次(bid)，以10、25、50和100mg/kg口服施用19天。在14-19天的给药期中，每周两次测定肿瘤重量，以及每日记录体重。

U-87MG人胶质母细胞瘤模型

在37℃、湿润的5％CO₂大气中，将U-87MG人胶质母细胞瘤细胞在体外培养于补充有10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)。于第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将0.1mL冰冷Hanks平衡盐溶液中的2×10⁶细胞(第5代，96％成活力)皮内移植到5-8周龄雌性裸鼠的后肢侧翼。于每个小鼠中移植脉冲收发机以用于识别，并且每日监测动物的临床症状和存活率。每日记录体重。

A549人肺癌模型

在37℃、湿润的5％CO₂大气中，将A549人肺癌细胞在体外培养于补充有10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)。于第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将0.1mL冰冷Hanks平衡盐溶液中的10×10⁶细胞(第12代，99％成活力)皮内移植到5-8周龄雌性裸鼠的后肢侧翼。于每个小鼠中移植脉冲收发机以用于识别，并且每日监测动物的临床症状和存活率。每日记录体重。

A2058人黑素瘤模型

在37℃、湿润的5％CO₂大气中，将A2058人黑素瘤细胞在体外培养于补充有10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)。于第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将0.1mL冰冷Hanks平衡盐溶液中的3×10⁶细胞(第3代，95％成活力)皮内移植到5-8周龄雌性裸鼠的后肢侧翼。于每个小鼠中移植脉冲收发机以用于识别，并且每日监测动物的临床症状和存活率。每日记录体重。

WM-266-4人黑素瘤模型

在37℃、湿润的5％CO₂大气中，将WM-266-4人黑素瘤细胞在体外培养于补充有10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)。于第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将0.1mL冰冷Hanks平衡盐溶液中的3×10⁶细胞(第5代，99％成活力)皮内移植到5-8周龄雌性无胸腺裸鼠的后肢侧翼。于每个小鼠中移植脉冲收发机以用于识别，并且每日监测动物的临床症状和存活率。每日记录体重。

通过用卡尺测量垂直直径而测定上述模型中的肿瘤重量(TW)，使用下列公式：

肿瘤重量(mg)＝[肿瘤体积＝长度(mm)×宽度²(mm²)]/2

将这些数据记录并且绘制肿瘤重量相对移植后天数的线图，并且以图形呈现为肿瘤生长率的表示。肿瘤重量抑制(TGI)百分比以下列公式测定：

[1 - (\frac{(X_{f} - X_{0})}{Y_{f} - X_{0}})] * 100

其中X₀＝所有肿瘤于成组天的平均TW

X_f＝治疗组于第f天的TW

Y_f＝媒介物对照组于第f天的TW

如果肿瘤回复至低于它们的起始尺寸，那么以下列公式测定该肿瘤回复百分比：

(\frac{X_{0} - X_{f}}{X_{0}}) * 100

单独计算每一个肿瘤的肿瘤尺寸，以获得每个实验组的平均±SEM值。使用双尾学生t检验测定统计显著性(定义显著性为P＜0.05)。

为清楚和理解的目的，已通过图示和实施例的方式描述了上述发明。本发明已经参考各种具体实施方案和技术来描述。然而，应理解，当仍在本发明的精神和范围之内时，对其可作很多变化和修饰。这对本领域技术人员而言是显而易见的，可在该附加权利要求的范围之内实施改变和修饰。因此，应理解，以上描述旨在说明而非限制。因此，本发明范围不应参考以上描述而决定，但应参考以下附加权利要求及这些权利要求所主张的等价物的全部范围而决定。本申请中所用的所有专利、专利申请和出版物为了所有目的由此通过引用整体并入，如同每个单独的专利、专利申请或出版物被单独地通过引用整体并入。

Claims

1.式I(a)化合物：

R¹是任选被一个、两个或三个R⁶基团取代的苯基；或

R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；

R²是-NR³R⁴；

R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET，其在所述环的任何可取代原子上任选被R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f取代；

HET是

R^5a和R^5c独立地是氢或烷基；

R^5h是氢或卤素；

R^5b是氢、氨基或卤素；

R^5d、R^5e、R^5f和R^5g是氢；

每个R⁶，当R⁶存在时，独立地是硝基；氰基；卤素；烷基；烯基；炔基；卤素；卤代烷基；-OR^8a；-NR⁸R^8a；-C(O)NR⁸R^8a；-NR⁸C(O)OR⁹；-NRwC(O)R⁹；-NR⁸S(O)₂R^8a；-NR⁸C(O)NR^8aR⁹；羧基、-C(O)OR⁹；烷基羰基；被一个或两个-C(O)NR⁸R^8a取代的烷基；任选被1、2或3个R¹⁴取代的杂芳基；或任选取代的杂环烷基；

R⁸是氢、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、或卤代烷基；

R¹¹氢、烷基、或烯基；

R^11a氢、烷基、或烯基；

R¹²是烷基、或任选取代的杂芳基；

R¹³是烷基或卤代烷基；且

2.权利要求1所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中

R¹是被一个或两个R⁶基团取代的苯基；或

R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；

R²是-NR³R⁴；

R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成HET，其在该环的任何可取代原子上任选被R¹⁰、R^10a和R^10b取代；

HET是

R^5a、R^5c、R^5h、R^5b、R^5d、R^5e、R^5f和R^5g是氢；

R⁸是氢、烷基、或烯基；

R⁹是烷基或卤代烷基；且

R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；或R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的两个当连接于相同碳时形成氧代；

R¹¹氢、烷基、或烯基；

R^11a氢、烷基、或烯基；

R¹²是烷基、或任选取代的杂芳基；及

每个R¹⁴，当存在时，是卤素、烷基、或烷氧基羰基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中

R¹是被一个或两个R⁶基团取代的苯基；或

R¹是任选被一个、两个或三个R⁷取代的杂芳基；

R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、或1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘-9-基，其中所述环上的任何可取代原子任选被R¹⁰、R^10a和R^10b取代；或

其中

(a)R²⁰和R^20c或R²⁰和R^20d与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是桥接部分；或

(c)R^20a和R^20b与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是螺环部分；

且R²⁰、R^20a、R^20b、R^20c和R^20d中的其余基团是氢；且其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；或

其中

(a)R²⁰和R^20d或R²⁰和R^20c与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是桥接部分；

(b)R^20e和R^20f与它们所键合的碳一起形成环烷基或杂环烷基以使HET是螺环部分；

且R²⁰、R^20a、R^20c、R^20d、R^20e和R^20f中的其余基团分别是R¹⁰、R^10a、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f；且其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；

R⁸是氢、烷基、或烯基；

R⁹是烷基或卤代烷基；且

每个R¹⁰、每个R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；或R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f中的两个当连接于相同碳时形成氧代；

R¹¹是氢、烷基、烯基、或炔基；

R^11a是氢、烷基、烯基、或炔基；

R¹²是烷基、或任选取代的杂芳基；及

每个R¹⁴，当存在时，是卤素、烷基、或烷氧基羰基。

4.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式I(b)

5.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式I(c1)或I(c2)

6.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式I(d1)或I(d2)

7.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R¹是任选被一个或两个R⁷取代的6-元杂芳基。

8.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R¹是任选被一个或两个R⁷取代的吡啶-3-基。

9.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R¹是任选被一个或两个R⁷取代的5-元杂芳基。

10.根据权利要求4、5、6、7、8或9所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R⁷，当存在时，是烷基、卤代烷基、环烷基、-NR⁸R^8a、或-NR⁸C(O)OR⁹。

11.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R¹是被一个或两个R⁶基团取代的苯基。

12.权利要求11所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R¹是被一个或两个R⁶基团取代的苯基，所述R⁶基团是-OR^8a；-NR⁸R^8a；-C(O)NR⁸R^8a；或任选被1、2或3个R¹⁴取代的杂芳基。

13.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R²是-NR³R⁴且R³是氢、烷基、或烷氧基羰基烷基；且R⁴是任选取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、或任选取代的杂芳基烷基。

14.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R²是吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘-9-基，其中HET上的任何可取代原子任选被R¹⁰、R^10a和R^10b取代。

15.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R²是-NR³R⁴且R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET：

其中Z是键、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R^z)-、-C(R^10e)(R^10f)-、或C_2-3-亚烷基；R^z是氢、烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、-C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R^11a、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基。

16.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(b)的HET：

其中

其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R²⁰、R^20a、R^20b、R^20c和R^20d中的其余基团是氢。

17.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET：

(c)

其中

其中所述环烷基和杂环烷基任选地被R¹⁰和R^10a取代；且R²⁰、R^20a、R^20c、R^20d、R^20e和R^20f中的其余基团分别是R¹⁰、R^10a、R^10c、R^10d、R^10e和R^10f。

18.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(g)的HET：

19.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R²是-NR³R⁴，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成根据式(h)的HET：

20.根据权利要求1的化合物，其为下列化合物

任选地为其药学上可接受的盐。

21.一种药物组合物，其包括权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中任一项所述的化合物，任选地为其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

22.一种制备根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中任一项所述的式I化合物的方法，所述方法包括

(a)将下式或其盐：

其中X是卤素且R¹如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中任一项所定义；与式R²H的中间体反应，其中R²如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中任一项所定义，得到本发明的式I化合物；并且任选地分离个别异构体；并且任选地修饰R¹和R²基团中的任一个；以及任选形成其药学上可接收的盐；或

(b)将下式或其盐：

其中R是卤素或-B(OR’)₂(其中两个R′均为氢或该两个R′一起形成硼酸酯)，且R²如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中任一项所定义；与式R¹Y的中间体反应，其中当R是-B(OR’)₂时Y是卤素，且当R是卤素时Y是-B(OR’)₂，并且R²如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中任一项所定义，得到本发明的式I化合物；并且任选地分离个别异构体；并且任选地修饰R¹和R²基团中的任一个；以及任选形成其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或组合。

23.一种用于治疗疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中任一项所述的化合物，任选地为其药学上可接受的盐，或包含权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。

24.权利要求23所述的方法，其中所述疾病是癌症。

25.权利要求23所述的方法，其中所述癌症是乳癌、套细胞淋巴瘤、肾细胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK-转化的间变性大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝细胞癌、黑素癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、血管瘤、胶质母细胞瘤或头颈癌。