CN111297872A - 一种治疗慢性萎缩性胃炎的药物及其制备方法 - Google Patents

一种治疗慢性萎缩性胃炎的药物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗慢性萎缩性胃炎的药物及其制备方法，所述药物包含(6‑{4‑[(4‑氰基哌啶‑1‑基)羰基]‑2,3,4,5‑四氢‑1,4‑苯并氧氮杂环庚三烯‑7‑基}‑1H‑苯并咪唑‑2‑基)氨基甲酸甲酯和一种或多种药学上可接受的载体。本发明还涉及该化合物在制备用于治疗慢性萎缩性胃炎的药物中的用途。

Description

一种治疗慢性萎缩性胃炎的药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗慢性萎缩性胃炎的药物及其制备方法。
背景技术
胃炎(gastritis)系最常见的消化系统疾病之一，是指由于各种原因引起的胃黏膜炎症。按临床发病的缓急，胃炎一般可分为急性和慢性胃炎两大类型。根据其病理改变的不同，急性胃炎又可分为单纯性、糜烂出血性、腐蚀性、化脓性胃炎等，慢性胃炎可以分为非萎缩性、萎缩性和特殊类型胃炎三大类。
慢性萎缩性胃炎也称萎缩性胃炎，多是在浅表性胃炎的基础上发展而来的，是一种慢性进行性病变。慢性萎缩性胃炎是以胃黏膜上皮和腺体萎缩(数量减少，功能减低)、胃黏膜变薄、黏膜基层增厚，或伴幽门腺化生和肠腺化生，或有不典型增生为特征的慢性消化系统疾病。慢性萎缩性胃炎的症状以上腹部胀满感多见，伴有或不伴有腹痛；如有出血、贫血、和消瘦时，提示病情加重。
慢性萎缩性胃炎的常见的病因有：1.幽门螺杆菌感染：其是目前公认的主要病因；2.物理化学因素：包括反复进食刺激性食物如酒、浓茶、咖啡、过烫过硬等饮食；吸烟；服用某些类型的药物(如非甾体类抗炎药)；十二指肠液、胆汁反流；3.年龄、遗传因素、慢性缺血等。无论是何种原因引起的慢性萎缩性胃炎均可反复发作，迁延难愈，严重者可出现胃出血、胃溃疡，甚至引起胃癌等疾病，严重危及患者的健康和日常生活。
对于慢性萎缩性胃炎的治疗来说，目前缺乏特效药物。因此，本领域中存在对有效治疗慢性萎缩性胃炎的药物的未满足的需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种有效治疗慢性萎缩性胃炎的药物及其制备方法。
本发明的发明人意外地发现(6-{4-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(在下文中，将其简称为“化合物A”)能够有效地治疗慢性萎缩性胃炎，从而完成了本发明。
所述化合物A是已知的化合物，最早公开于埃克塞里艾克西斯公司(Exelixis,Inc.)的发明专利申请WO2010/138487A1(该专利申请在本文中通过引用整体并入)中。化合物A的结构如下所示：
Figure BDA0002397704450000021
在专利文献WO2010/138487A1中，公开了作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧杂环庚三烯类化合物以及它们使用与制造方法，并指出了这些化合物是可用于治疗哺乳动物中过度增殖性疾病例如癌症的化合物。其中，化合物A的合成方法公开于合成实施例11(SyntheticExample 11)中。但是，该专利文献并未提及化合物A具有治疗慢性萎缩性胃炎的用途，而这构成了本发明的意外发现。
为此，在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗慢性萎缩性胃炎的药物，所述药物包含化合物A和一种或多种药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，所述药物包含以药物的总重量计0.05-80％，优选0.5-50％，更优选1-30％的化合物A。
在一个实施方案中，所述化合物A可以与一种或多种用于治疗慢性萎缩性胃炎的其它活性成分联合使用。所述其它活性成分可以与化合物A联合配制在本发明的药物中，也可以单独配制在另一药物中并与本发明的药物同时或以先后顺序依次施用。
在一个实施方案中，所述其它活性成分的实例包括但不限于奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、克拉霉素、阿莫西林、枸橼酸铋钾、果胶铋、雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、多潘立酮、莫沙必利、伊托必利中的一种或多种。
本发明所述的药物还包含一种或多种药学上可接受的载体。本发明对所述药学上可接受的载体的种类没有特别限制，只要其与所使用的活性成分相容且适用于预期的施用途径即可。例如，用于口服施用的固体制剂如片剂、胶囊剂等可含有诸如填充剂(诸如乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、山梨醇或磷酸钙)；粘合剂(诸如明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮)；崩解剂(诸如马铃薯淀粉、淀粉羟基乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)；润滑剂(诸如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇或二氧化硅)等载体。片剂还可以按照本领域公知的方法来包衣。再例如，用于口服施用的液体制剂如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂可含有诸如水；非水性溶剂(诸如杏仁油、大豆油、油酸乙酯、丙二醇或乙醇)；悬浮剂(诸如甲基纤维素、山梨醇糖浆、明胶、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶)；乳化剂(诸如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶)；防腐剂(诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等载体。
本发明的药物可以配制成用于以任何方便的方式施用的形式。例如，所述药物可以配制成例如口服、含服、胃肠外(例如皮下、皮内、静脉内或肌内)施用的形式。通常情况下，对于所选择的施用的形式将取决于所构想的特定目的和所预期达到的治疗效果。
优选地，本发明所述的药物是固体分散体。
在一个实施方案中，所述固体分散体由化合物A、蔗糖硬脂酸酯、PEG6000、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和吐温80制成，其中化合物A、蔗糖硬脂酸酯、PEG6000、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和吐温80的质量比为0.5-2:0.03-0.12:3-12:0.1-0.4:0.2-0.8:0.02-0.08。
在一个实施方案中，化合物A、蔗糖硬脂酸酯、PEG6000、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和吐温80的质量比为0.5-2:0.06:6:0.2:0.4:0.04。
在一个实施方案中，所述固体分散体通过如下步骤制备：
(1)将化合物A和PEG6000溶解在适量的无水乙醇中，然后依次加入蔗糖硬脂酸酯和吐温80，溶解并混合均匀，得到溶液；
(2)将微晶纤维素和羧甲基淀粉钠加入流化床中，然后将步骤(1)中配制的溶液以顶喷方式喷入流化床中造粒，干燥，粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
在一个实施方案中，本发明还涉及化合物A的新的制药用途，即化合物A在制备用于治疗慢性萎缩性胃炎的药物中的用途。
下面将结合具体实施例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应当理解，这些描述只是用于说明性的目的，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。
具体实施方式
实施例1固体分散体1
本实施例所述的药物的配方如下表中所示：
组分 用量
化合物A 5g
蔗糖硬脂酸酯 0.6g
PEG6000 60g
羧甲基淀粉钠 2g
微晶纤维素 4g
吐温80 0.4g
其制备方法为：
(1)将化合物A和PEG6000溶解在适量的无水乙醇中，然后依次加入蔗糖硬脂酸酯和吐温80，溶解并混合均匀，得到溶液；
(2)将微晶纤维素和羧甲基淀粉钠加入流化床中，然后将步骤(1)中配制的溶液以顶喷方式喷入流化床中造粒，干燥，粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
实施例2固体分散体2
本实施例所述的药物的配方如下表中所示：
组分 用量
化合物A 10g
蔗糖硬脂酸酯 0.6g
PEG6000 60g
羧甲基淀粉钠 2g
微晶纤维素 4g
吐温80 0.4g
其制备方法为：
(1)将化合物A和PEG6000溶解在适量的无水乙醇中，然后依次加入蔗糖硬脂酸酯和吐温80，溶解并混合均匀，得到溶液；
(2)将微晶纤维素和羧甲基淀粉钠加入流化床中，然后将步骤(1)中配制的溶液以顶喷方式喷入流化床中造粒，干燥，粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
实施例3固体分散体3
本实施例所述的药物的配方如下表中所示：
Figure BDA0002397704450000041
Figure BDA0002397704450000051
其制备方法为：
(1)将化合物A和PEG6000溶解在适量的无水乙醇中，然后依次加入蔗糖硬脂酸酯和吐温80，溶解并混合均匀，得到溶液；
(2)将微晶纤维素和羧甲基淀粉钠加入流化床中，然后将步骤(1)中配制的溶液以顶喷方式喷入流化床中造粒，干燥，粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
实验例本发明的药物的药效学考察
1、实验目的：
本实验例的目的是考察根据本发明的实施例1-3制得的固体分散体是否对慢性萎缩性胃炎具有期望的治疗和改善的作用。
2、实验动物：
本实验例采用体重在200g±20g的雄性SD大鼠。
3、实验操作：
(1)大鼠慢性萎缩性胃炎模型的建立：
将SD大鼠随机分成5组，即正常对照组、阴性对照组、实施例1、2和3组，每组15只。除正常对照组外，其余各组均通过使用浓度为180mg/L的N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)水溶液代替饮用水(在此期间，饲料保持不变，仍为普通饲料)饲喂大鼠持续共8周建立大鼠慢性萎缩性胃炎模型。
(2)给药方案：
自造模后第9周开始停止给予大鼠MNNG水溶液，改为纯净水，并开始按照以下给药方案进行灌胃给药：
正常对照组：灌胃给予与给药组体积相当的蒸馏水，每日1次，持续12周。
阴性对照组：同正常对照组。
实施例1组：灌胃给予实施例1的固体分散体(溶解于适量蒸馏水中)，剂量相当于0.05g化合物A/kg体重，每日1次，持续12周。
实施例2组：灌胃给予实施例2的固体分散体(溶解于适量蒸馏水中)，剂量相当于0.1g化合物A/kg体重，每日1次，持续12周。
实施例3组：灌胃给予实施例3的固体分散体(溶解于适量蒸馏水中)，剂量相当于0.2g化合物A/kg体重，每日1次，持续12周。
(3)药效评价方法：
在给药12周后，将大鼠禁食12小时，用2％戊巴比妥钠以50mg/kg的剂量腹腔注射麻醉。然后，取鼠胃，洗净内容物，用蒸馏水冲洗3次，并经滤纸吸干水分。刮取1/3全胃粘膜，加入适量蒸馏水制成胃粘膜匀浆。用市售试剂盒测定谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)的含量。
4、实验结果和讨论：
具体实验结果见表1。
表1各实验组的大鼠胃粘膜组织中谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和丙二醛的含量
Figure BDA0002397704450000061
注：使用SPSS17.0统计软件进行实验数据分析。结果表示为均值±标准差；*表示与阴性对照组比较，P<0.05。
谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)作为氧化应激指标，共同参与调节粘膜组织的氧化反应来达到保护胃粘膜的作用，其含量可以从一定程度上反映胃内的氧化应激状态和胃粘膜氧化损伤状态。表1中的结果指示与正常对照组的大鼠相比，阴性对照组的大鼠的胃粘膜组织中谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的水平降低，反之丙二醛的水平升高，这提示通过使用N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)水溶液代替饮用水饲喂大鼠可以成功地建立大鼠慢性萎缩性胃炎模型。
进一步地，表1中的结果还提示实施例1-3的固体分散体的施用能够大幅度地升高大鼠的胃粘膜组织中谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的水平，同时降低丙二醛的水平，从而表明实施例1-3的固体分散体对于患有慢性萎缩性胃炎的大鼠具有较好的治疗作用。
总之，以上结果提示本发明的药物可以作为用于慢性萎缩性胃炎的有效治疗药物应用于进一步的临床开发中。

Claims (8)

1.一种治疗慢性萎缩性胃炎的药物，所述药物包含化合物A和一种或多种药学上可接受的载体，其中所述化合物A是如以下结构式所示的(6-{4-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯
Figure FDA0002397704440000011
2.根据权利要求1所述的药物，其中所述药物包含以药物的总重量计0.05-80％的化合物A。
3.根据权利要求1或2所述的药物，其中所述药物与一种或多种用于治疗慢性萎缩性胃炎的其它活性成分联合使用。
4.根据权利要求1或2所述的药物，其中所述药物是固体分散体。
5.根据权利要求4所述的药物，其中所述固体分散体由化合物A、蔗糖硬脂酸酯、PEG6000、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和吐温80制成，其中化合物A、蔗糖硬脂酸酯、PEG6000、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和吐温80的质量比为0.5-2:0.03-0.12:3-12:0.1-0.4:0.2-0.8:0.02-0.08。
6.根据权利要求5所述的药物，其中化合物A、蔗糖硬脂酸酯、PEG6000、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和吐温80的质量比为0.5-2:0.06:6:0.2:0.4:0.04。
7.根据权利要求5或6所述的药物，其中所述固体分散体通过如下步骤制备：
(1)将化合物A和PEG6000溶解在适量的无水乙醇中，然后依次加入蔗糖硬脂酸酯和吐温80，溶解并混合均匀，得到溶液；
(2)将微晶纤维素和羧甲基淀粉钠加入流化床中，然后将步骤(1)中配制的溶液以顶喷方式喷入流化床中造粒，干燥，粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
8.如以下结构式所示的(6-{4-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯在制备用于治疗慢性萎缩性胃炎的药物中的用途
Figure FDA0002397704440000012
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