CN1253437C

CN1253437C - 治疗胃肠道疾病的药用化合物及其制备方法以及相应的药物

Info

Publication number: CN1253437C
Application number: CN 200410022170
Authority: CN
Inventors: 林奉儒; 王朝阳; 周唯兰; 沈芃; 周忠银; 梁隆; 程志鹏
Original assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd; Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2004-03-30
Publication date: 2006-04-26
Anticipated expiration: 2024-03-30
Also published as: CN1562972A

Abstract

治疗胃肠道疾病的药用化合物及其制备方法和相应的药物。该药用化合物为拉呋替丁多元羧酸铋复合物或其溶剂化物，其中的羧酸为至少含有3个羧基官能基团的多元羧酸，其结构如式(I)所示，式(1)中的n≥3。所说该化合物溶剂化物中的溶剂为制药学中可以接受的溶剂。将拉呋替丁与相应的多元羧酸铋复合物在水中于加热至≤100℃条件下进行反应后分离制得。以该药用化合物为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助添加成分混合并按药学上描述的制备方法，可以制成口服的药物，在具有满意的抑制胃酸分泌作用和保护胃黏膜的同时，还能显著增强抗幽门螺旋杆菌作用，促使溃疡愈合，根除幽门螺旋杆菌，减少溃疡复发。

Description

治疗胃肠道疾病的约用化合物及其制备方法以及相应的药物

技术领域

本发明涉及一种了作为治疗胃肠道疾病的药物化合物及其制备方法，以及以该化合物为有效药物成分的相应用于治疗胃肠道疾病的药物。

背景技术

消化道溃疡和急慢性胃炎等是常见和多发的胃肠道疾病，患者数量众多，因此消化系统或胃肠道用药曰益增加。目前对消化性溃疡的临床治疗药物，主要有抗酸剂和粘膜保护剂。其中抗酸剂主要包括有H₂-受体拮抗剂和质子泵抑制剂。

H₂-受体拮抗剂目前临床使用品种主要有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁、尼扎替丁等该类药疗效确切，副作用较少，且价格低廉，临床使用较广。

质子泵抑制剂主要有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等疗效更好，副作用轻微，但价格大大高于H₂-受体拮抗剂。其他抗溃疡药治疗消化性溃疡的作用有限。

临床使用发现，单独应用H₂-受体拮抗剂和质子泵抑制剂治疗消化性溃疡，由于其无抗幽门螺旋杆菌作用，致使难以根除幽门螺旋杆菌，溃疡易复发。目前，临床上对消化性溃疡的治疗方案多倾向于制酸剂(包括H₂-受体拮抗剂和质子泵抑制剂)与抗幽门螺旋杆菌药(包括抗生素、硝基咪唑类及铋类化合物)双联或三联使用，从而使80％的病人溃疡痊愈，幽门螺旋杆菌根除，阻止溃疡复发。

为此，EP 533281和GB 2220937A报道了一种抗溃疡的药物化合物雷尼替丁枸櫞酸铋。J.pharm.pharmacol.1996(48)，297-301和GB 61302及WO 9509162则报道了另一种药物化合物罗沙替丁枸櫞酸铋。其中，雷尼替丁枸櫞酸铋已应用多年，临床应用表明单独使用雷尼替丁枸櫞酸铋，或者将雷尼替丁枸櫞酸铋与克拉霉素和阿莫西林联合应用治疗十二指肠溃疡和良性胃肠道溃疡，可以清除幽门螺旋杆菌(包括耐药性)，防止十二指肠溃疡的发生。罗沙替丁枸櫞酸铋则正在临床试验，临床试验结果表明罗沙替丁枸櫞酸铋能显著增加胃粘蛋白的生物合成，同时具有较好的H₂-受体拮抗活性和明显抑制胃酸分泌、胃黏膜保护和抗幽门螺旋杆菌作用，其抑制胃酸分泌作用是罗沙替丁的2倍以上，胃黏膜保护作用与罗沙替丁相似，但比亚枸櫞酸铋强。

此外，2000年在日本还上市了另一个同样具有强效和长效的H₂-受体拮抗剂类新抗溃疡药—拉呋替丁。

发明内容

根据上述情况，本发明将提供一个新的治疗胃肠道疾病的药用化合物，使其与拉呋替丁相比，在抑制胃酸分泌作用方面的强度至少与之相似或者更强，也不减少其胃黏膜保护作用，但同时还能显著增强抗幽门螺旋杆菌作用，促使溃疡愈合，根除幽门螺旋杆菌，以减少溃疡的复发。在此基础上，本发明还将提供所说该药用化台物的制备方法，以及以该化合物为有效药物成分的治疗胃肠道疾病的相应药物。

本发明用于治疗胃肠道疾病的药用化合物为拉呋替丁多元羧酸铋的复合物或是其溶剂化物，其中所说的多元羧酸应为在医药中可以接受的至少含有3个羧基官能基团的多元羧酸。该药用化合物的结构如式(I)所示，其中式(I)中的n≥3。

在上述的药用化合物中，所况的在医药中可以接受的多元羧酸，一般情况下可以选择在医药中常用的多元羧酸，如枸櫞酸、酒石酸、烷基取代柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)等当中的任何一个。

由于目前临床上大量用于胃肠道溃疡的铋化试剂主要有枸櫞酸铋、次枸櫞酸铋、枸櫞酸铋钾、果胶铋、胶体酒石酸铋等，其中胶体酒石酸铋不能与H₂受体阻滞药同时服用，否则会降低药效，且不能长期用药。故在本发明上述所说的药用化合物中，优选推荐的是拉呋替丁与枸櫞酸铋的复合物，其化学名称为：2-(呋喃甲基亚磺酰基)-N-4-[4-(哌啶甲基)-2-吡啶基]-氧-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺枸櫞酸铋，结构如式(II)所示。

上述所说药用化合物的溶剂化物，一般应当为式(I)的拉呋替丁与枸櫞酸铋的复合物与在制药学中可以接受的质子性或非质子性的极性或非极性溶剂所形成的溶剂性复合物。其中溶剂化物中所说的溶剂，一般可以为在医药中可以接受的如乙醇、醋酸乙酯、丙酮、醋酸、水等常用溶剂中的至少一种。由于该溶剂化物是由所说的相应溶剂与式(I)化合物通过共价键形成的一种复合物，其有效药用成分仍为非溶剂化的该式(I)化合物，因而该溶剂化物与非溶剂化物在毒副作用及药效学等方面并不存在显著影响。

上述式(I)所示药用化合物的制备，可以采用以下方式进行：将拉呋替丁与所说在医药中可以接受的多元羧酸铋复合物在水中于加热至≤1001℃的条件下进行反应并分离，除去不溶的未反应原料，然后经常规方式的蒸馏，再依次用甲醇和/或乙醇蒸除产物中的水，即得到所说的化合物(I)。如需要还可进一步用丙酮再进行重结晶的纯化精制。试验结果显示，其中本反应尤以采用在温和回流的条件下进行为佳。试验显示，该反应一般在4-5小时内即可完成。反应完成后，再有意或特别延长反应时间并未显示出对反应结果能产生明显的影响。随反应和/或后处理的进行，一般情况下即可形成其相应的溶剂化产物。

在上述的制备方法中，所说的反应原料拉呋替丁为其I型晶体或II型晶体或其混合晶体。所说的各种多元羧酸铋的原料，如枸櫞酸铋、酒石酸铋、烷基取代柠檬酸铋、乙二胺四乙酸铋等，除可以来源于市售的相应商品原料化合物外，通过按如GB2220937A等文献报道的制备方法也都可以方便地得到。

以上述的药用化合物(I)为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助添加成分混合并按目前相应的制备方式处理后，即可得到相应的用于治疗胃肠道疾病的药物。例如，与在口服制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、丸剂、胶囊剂或缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物。由于本品改善了拉呋替丁原有的溶解性能，其水溶性很好，因此本品能很方便地制成液体剂型。与常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等混合，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为水剂、糖浆等液体制剂形式的口服药物。其中单位处方计量药物组合物中的该药用化合物(I)含量一般可以为1-100mg，优选为5-80mg，特别是5-60mg。

由于拉呋替丁有比雷尼替丁和罗沙替丁更强的组胺-H₂受体阻断作用，因此初步试验表明，本发明的上述新药用化合物拉呋替丁多元羧酸铋复合物，例如其中的拉呋替丁枸椽酸铋，与拉呋替丁相比，在抑制胃酸分泌作用强度方面至少与之相似或更强，并且不会减少其胃黏膜保护作用，但同时还能显著增强抗幽门螺旋杆菌作用，促使溃疡愈合，根除幽门螺旋杆菌，减少溃疡复发，而且又不会大量增加治疗费用，具有较大的开发潜力，能成为一个治疗消化性溃疡药物的理想药物，至少可以使医生和/或病员在用药范围，以及为解决个体差异或敏感性问题方面有了更多的用药选择余地。

以下通过具体实施方式的实例及相应检测图谱的附图，再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。

附图说明

图1是本发明药用化合物拉呋替丁枸櫞酸铋的红外(IR)光谱图。

图2是拉呋替丁与枸櫞酸铋的混合物的红外(IR)光谱图。

图3是本发明药用化合物拉呋替丁枸櫞酸铋的差热分析(DSC)图谱。

图4是拉呋替丁与枸櫞酸铋的混合物的差热分析(DSC)图谱。

图5是本发明药用化合物的核磁共振氢谱(¹HNMR)图谱。

具体实施方式

拉呋替丁的制备：按EP582304报道的方法制备得到。

枸櫞酸铋或酒石酸铋、烷基取代柠檬酸铋、乙二胺四乙酸铋的制备：均按GB2220937A报道的方法制备得到。

实施例1

取拉呋替丁1.1克(2.55mmol)和上述制备的枸櫞酸铋2.0克(5.02mmol)在60mL水中加热搅拌慢回流4-5小时，冷却至室温，过滤掉未反应的残余物，所得水溶液减压浓缩至干，残余物分别用甲醇、乙醇、丙酮带水后，加入丙酮搅拌分散，过滤。滤饼烘干研磨后得到如式(II)所示的目标化合物拉呋替丁枸櫞酸铋固体约1.6克，收率80％。

实施例2

取拉呋替丁2.2克(5.1mmol)和上述制备的枸櫞酸铋2.0克(5.02mmol)在60mL水中加热搅拌慢回流4-5小时，冷却至室温，过滤掉未反应的残余物，所得水溶液减压浓缩至干，残余物分别用甲醇、乙醇、丙酮带水后，加入丙酮搅拌分散，过滤。滤饼烘干研磨后得到如式(II)所示的目标化合物拉呋替丁枸櫞酸铋固体约1.5克，收率35.7％。

实施例3

取拉呋替丁4.4(10.2mmol)克和上述制备的枸櫞酸铋2.0克(5.02mmol)在60mL水中加热搅拌慢回流4-5小时，冷却至室温，过滤掉未反应的残余物，所得水溶液减压浓缩至干，残余物分别用甲醇、乙醇、丙酮带水后，加入丙酮搅拌分散，过滤。滤饼烘干研磨后得到如式(II)所示的目标化合物拉呋替丁枸櫞酸铋固体约2.0克，收率47.6％。

上述的3个实例显示出，在实施例1的基础上继续增加拉呋替丁的用量，对提高产物的收率并非是有利的，可能与增加了反应体系碱度的影响有关。

实施例4

将上述各例中的枸櫞酸铋分别用相同摩尔比例的酒石酸铋、烷基取代柠檬酸铋、乙二胺四乙酸铋替换后，以同样的反应条件和方式，可分别得到相应的拉呋替丁酒石酸铋、拉呋替丁烷基取代柠檬酸铋、拉呋替丁乙二胺四乙酸铋药用化合物，影响因素和结果也相仿。

实施例5(片剂药物)

以上述的拉呋替丁枸櫞酸铋为有效药物成分，采用直接压片法或湿法制粒法制备片剂药物。片剂可用羟丙基甲基纤维素等薄膜包衣材料用普通包衣工艺制成薄膜包衣片。

(1)直接压片法(mg/片)

拉呋替丁枸橼酸铋 20mg

微晶纤维素 40mg

乳糖 40mg

硬脂酸镁 1mg

将拉上述的呋替丁枸橼酸铋、微晶纤维素、乳糖按等量递加法混合，过60目筛，混匀，加入过100目筛的硬脂酸镁混合，压片。

(2)湿法制粒(mg/片)

拉呋替丁枸橼酸铋 20mg

乳糖 60mg

淀粉 30mg

硬脂酸镁 1mg

将上述的拉呋替丁枸橼酸铋、乳糖、淀粉混匀后，加蒸馏水制成软材，过40目筛制湿粒，干燥，干粒过60目筛整粒后加入硬脂酸镁，混匀，抽样测定含量，计算片重，压片。

(3)湿法制粒(mg/片)

拉呋替丁枸橼酸铋 10mg

乳糖 60mg

淀粉 30mg

硬脂酸镁 1mg

将拉呋替丁枸橼酸铋、乳糖、淀粉混匀后，加蒸馏水制成软材，过40目筛制湿粒，干燥，干粒过60目筛整粒后加入硬脂酸镁，混匀，抽样测定含量，计算片重，压片。

实施例6(口含片/咀嚼片)(mg/片)

(1)拉呋替丁枸橼酸铋 20mg

矫味剂适量

硬脂酸镁 1mg

甘露醇 180mg

5％聚乙烯吡咯烷酮溶液适量

将拉呋替丁枸橼酸铋、甘露醇、矫味剂混合，用5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂经40目筛制湿粒，干燥，以60目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，抽样测含量，计算平均片重，压片。

(2)拉呋替丁枸橼酸铋 20mg

羟丙基甲基纤维素 10mg

矫味剂适量

硬脂酸镁 1mg

木糖醇 170mg

将拉呋替丁枸櫞酸铋、木糖醇、矫味剂混合，用10％羟丙基甲基乙醇溶液作粘合剂经40目筛制湿粒，干燥，以60目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，抽样测含量，计算平均片重，压片。

实施例7(胶囊)(mg/粒)

(1)拉呋替丁枸橼酸铋 20mg

淀粉 80mg

硬脂酸镁 1mg

将拉呋替丁枸橼酸铋、淀粉过60目筛子混合，与硬脂酸镁混合，分装入胶囊。

(2)拉呋替丁枸橼酸铋 20mg

乳糖 80mg

5％聚乙烯吡咯烷酮k30 适量

硬脂酸镁 1mg

将拉呋替丁枸橼酸铋、乳糖混合，用5％聚乙烯吡咯烷酮k30溶液作粘合剂经40目筛制湿粒，干燥，以60目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，装入胶囊。

实施例8(口服液制剂，mg/10ml)

拉呋替丁枸橼酸铋 20mg

苯甲酸钠 5mg

蔗糖 3g

缓冲剂适量

矫味剂适量

蒸馏水至10ml

将蔗糖置于蒸馏水中，加热使溶液，过滤，冷至室温，加入苯甲酸钠、拉呋替丁枸橼酸铋、缓冲剂、矫味搅拌溶解，加水至全量，过滤，灌装于10ml瓶中。

本发明提供的化合物除制成以上剂型外，尚可制得软胶囊、散剂、缓释剂、控释剂等剂型。

对上述实施例1～例3得到的拉呋替丁枸櫞酸铋目标化合物，以及原料拉呋替丁与枸椽酸铋的混合物分别做了红外图谱，如图1和图2所示。其主要的分析数据如下：

红外图谱分析(IR)：

(拉呋替丁+枸櫞酸铋)的物理混合物(KBr压片)v：3325，2917，2340，1640，1614，1525，1401，1146，1042，729，572cm^-1。

化合物(II)(KBr压片)v：3268，2943，2678，2556，2344，1500～1700(Bi)，1292，1253，1168，1149，1035， 840，744，599cm^-1。

差热分析(DSC)：

(拉呋替丁+枸櫞酸铋)的物理混合物：第一个熔点峰在94.34℃和96.63℃(拉呋替丁的熔解峰)，在203℃开始分解，如图4所示。

化合物(II)：未见拉呋替丁的熔解峰，也在200℃左右分解，如图3所示。

核磁共振氢谱(¹HNMR，D₂O，300MHz)：

δ及相应的归属解析：8.13(d，1H，J＝5.4Hz，k)，7.51(s，1H，1)，7.07(d，1H，J＝5.4Hz，j)，6.91(s，1H，c)，6.45(m，2H，a&b)，5.75(m，2H，g&h)，4.83(d，2H，J＝6.6Hz，i)，4.37&4.23(dd，2H，J＝14.1Hz，d)，4.21(s，2H，e)，3.91(d，2H，f)，3.71(dd，2H，J＝14.1Hz，m)，3.39(br，2H，n)，2.92(br，2H，r)，2.3～2.9(br，4H，s)，1.3～1.9(br，6H，o&p&q)ppm.4.79ppm(H₂O)，1.19，2.02 and 4.08ppm(CH₃COOCH₂CH₃)。该核磁共振氢谱如图5所示。由核磁共振氢谱可以看出，该化合物中既有拉呋替丁的H质子峰，也有枸椽酸铋的质子峰。

上述的图谱及检测数据都已充分显示，该目标化合物拉呋替丁枸櫞酸铋与由原料拉呋替丁和枸椽酸铋得到的混合物二者的IR图谱并不一致，表明该目标化合物并非是拉呋替丁与枸椽酸铋的简单物理混合物，而是一个新的单一纯净有机金属复合物。

以上述的拉呋替丁枸櫞酸铋进行的相应药效学试验结果显示，本发明的该药用化合物在治疗消化道疾病方面具有确切的疗效。这里所说的消化道疾病是指消化性溃疡，胃炎，非溃疡性消化不良，食道返流或胃动力障碍。该药用化合物的药理作用包括阻断H₂受体与组胺结合，抑制胃酸分泌；在酸性胃液作用下，与溃疡面坏死组织蛋白成分结合，形成保护性薄膜隔绝胃酸、胃蛋白酶及食物对溃疡黏膜的侵蚀，促进溃疡组织修复和愈合；与胃蛋白酶发生螯合而使其失活以及清除幽门螺旋杆菌的活性

1.拉呋替丁枸橼酸铋(LBC)对大鼠乙醇损伤型胃溃疡的影响试验

健康SD大鼠40只，雌雄各半，体重240～300g，随机分为5组(见下表)。实验前禁食不禁水48h，各组按剂量灌胃给药，对照组给予等体积蒸馏水。给药0.5h后，各组大鼠灌胃给予无水乙醇1ml/只。1h后过量乙醚麻醉处死动物，结扎幽门和贲门，取胃，向胃内注射1％甲醛溶液10ml并浸入1％甲醛溶液中固定15min。沿胃大弯剪开，观察腺胃部损伤程度，计算溃疡指数并计算抑制百分率。试验结果如表1所示。

表1对大鼠乙醇损伤型胃溃疡的影响

组别	剂量(mg/kg)	溃疡指数(mm)	抑制率(％)
组别	剂量(mg/kg)	溃疡指数(mm)	抑制率(％)	对照组枸橼酸铋钾	-80	94.5±7.442.4±9.0^**	-55
LBCLBCLBC	7.51530	39.6±10.1^40.2±9.2^17.3±5.5^**	585782	对照组枸橼酸铋钾	-80	94.5±7.442.4±9.0^**	-55

^*：P＜0.05，^**：P＜0.01

上述实验结果显示，试验药物拉呋替丁枸橼酸铋能显著的对抗大鼠乙醇损伤型胃溃疡的作用，其作用优于胃粘膜保护剂枸橼酸铋钾，表明该化合物具有较强胃粘膜保护作用。

2.对组胺引起的大鼠胃液分泌及成分的影响试验

SD大鼠，雌雄各半，体重180～220g，随机分为5组，每组8只。实验前动物禁食不禁水20h，各组按剂量灌胃给药，对照组给予等体积蒸馏水。1h后乙醚麻醉动物，开腹，结扎幽门，再十二指肠注射给药1次，迅速缝合创口，禁食禁水。手术1h和2h后各组大鼠分别ip盐酸组胺25mg/kg，3h后处死动物。取胃，收集胃内容物，滤过，4000r/min离心10min，收集上清液量并记录，，计算总酸度，并用Anson-Mirshy改良法测定胃蛋白酶活性。试验结果如表2所示。

表2对组胺引起的大鼠胃液分泌及成分的影响试验

组别	剂量(mg/kg)	胃液量(ml)	总酸排除量(mmol.3h/L)	胃蛋白酶活性(mg/ml.h)
组别	剂量(mg/kg)	胃液量(ml)	总酸排除量(mmol.3h/L)	胃蛋白酶活性(mg/ml.h)	对照组雷尼替丁LBCLBCLBC	-607.51530	6.2±0.63.7±0.2^3.2±0.8^2.7±0.2^1.4±0.4^	105.2±9.788.6±12.272.4±8.9^45.3±5.6^30.1±7.4^*	35.8±10.224.6±5.120.2±4.413.6±6.8^7.4±2.2^

^*：P＜0.05，^**：P＜0.01

上述结果表明：拉呋替丁枸橼酸铋(LBC)在较低剂量下即能显著抑制组胺引起的大鼠胃液分泌，降低总酸排除量和胃蛋白酶活性。证明该化合物在削弱胃溃疡攻击因素方面具有H₂受体拮抗和破坏胃蛋白酶的双重机制。

3.体外幽门螺旋杆菌抑制实验

内镜检查时，将所取尿素酶试验Hp阳性的组织块立即密集涂布接种于改良Skirrow培养基上，在微氧环境下35℃恒温培养3～4d，肉眼或放大镜观察菌落，菌落涂片、革兰氏染色阴性、氧化酶试验阳性、接触酶试验阳性、醋酸铅纸片试验H₂S阴性、硝酸盐还原试验阴性鉴定为Hp备用。

将分离鉴定后的Hp以布氏肉汤增菌48h后，用100g/L的葡萄糖溶液稀释至10^-5(每毫升约含菌1000个)。LBC用蒸馏水配制成1mg/ml初始浓度。取无菌试管14支，每管加入布氏肉汤1ml，第1支加入上述药液1ml，摇匀，倍比稀释至第11管，同时设阴性对照(加药不加菌液)、阳性对照(不加药加菌液)、空白对照管(不加药不加菌液)。试管置微氧环境35℃恒温培养48h后观察。依次将未见细菌生长的各管取1ml，加入双碟后注入Skirrow培养基，摇匀，置35℃微氧环境下培养72h，观察最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)。

实验结果表明：拉呋替丁枸櫞酸铋对体外培养幽门螺旋杆菌的MIC为：15.63ug/ml，MBC为：62.5ug/ml。

Claims

1.治疗胃肠道疾病的药用化合物，为拉呋替丁多元羧酸铋的复合物或其溶剂化物，其中的多元羧酸为在医药中可以接受的至少含有3个羧基官能基团的多元羧酸，其结构如式(I)所示，式(I)中的n≥3，所说该化合物溶剂化物中的溶剂为制药学中可以接受的溶剂，

2.如权利要求1所述的治疗胃肠道疾病的药用化合物，其特征是所说的在医药中可以接受的多元羧酸为枸橼酸、烷基取代柠檬酸、乙二胺四乙酸中的任一个。

3.如权利要求1所述的治疗胃肠道疾病的药用化合物，其特征是所说的羧酸为枸橼酸，该药用化合物名称为2-(呋喃甲基亚磺酰基)-N-4-[4-(哌啶甲基)-2-吡啶基]-氧-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺枸橼酸铋，结构如式(II)所示

4.如权利要求1至3之一所述的治疗胃肠道疾病的药用化合物，其特征是所说的溶剂化物为式(I)化合物与质子性或非质子性的极性或非极性溶剂所形成的溶剂性复合物。

5.如权利要求4所述的治疗胃肠道疾病的药用化合物，其特征是所说溶剂化物中的溶剂为乙醇、醋酸乙酯、丙酮、醋酸、水中的至少一种。

6.一种用于治疗胃肠道疾病的药物，其特征是以权利要求1所述的药用化合物(I)为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助添加成分共同组成口服型药物制剂。

7.如权利要求6所述的药物，其单位处方计量的药物组合物中的所说药用化合物(I)含量为1-100mg。

8.如权利要求7所述的药物，其单位剂量的药物组合物中的所说药用化合物(I)含量为5-80mg。

9.如权利要求8所述的药物，其单位剂量的药物组合物中的所说药用化合物(I)含量为5-60mg。