CN1144587C - 副作用减轻剂 - Google Patents

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Abstract

用于减轻抗肿瘤剂副作用的试剂，含有由式(1)代表的5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其药学上可接受的盐作为活性成分。5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1)及其盐具有这样一个优点，它们具有抑制由抗肿瘤剂给药诱发的消化道炎症的活性，因此能够减轻与癌症化疗剂给药有关的腹泻或体重丧失，而不削弱抗肿瘤作用。由于这些特征，它们非常适用于减轻副作用，从而能够连续地进行癌症化疗，防止身体消耗。

Description

副作用减轻剂
技术领域
本发明涉及副作用减轻剂，该副作用是由抗肿瘤剂的使用引起的。
背景技术
在化疗中用来治疗癌症的大多数药物作用于正在增殖的细胞，抑制细胞周期，防止细胞增殖，从而终止癌组织的增生或缩小癌组织。不过，这些药物也作用于消化道粘膜细胞，在这里细胞增殖是活跃的。因此，正如人们所熟知的，消化道粘膜细胞的增殖也被防止了，从而导致粘膜绒毛收缩；降低消化道对外部刺激、例如食物的耐受性；导致炎性状态；诱发消化道病症，例如腹泻和营养吸收抑制。
当通过抗肿瘤剂给药来治疗癌症时，诸如恶心、呕吐、腹泻和体重减轻等副作用使这些药物难以令患者忍受。因此，药物给药必须中断在临床实践中并非罕见。为了减轻这些副作用，已出现联合使用的化合物。例如，二硫代双(2，2-二甲基丙酰胺)衍生物与氟嘧啶抗肿瘤剂(日本专利申请公报(公开)No.10-158163)；二硫代双(羧酸)衍生物与氟嘧啶抗肿瘤剂(日本专利申请公报(公开)No.10-158159)；conagenin与癌症化疗剂，例如抗代谢物、烷基化剂和植物来源的化合物(日本专利申请公报(公开)No.8-165236)；嘧啶核苷磷酸化酶抑制剂与5’-脱氧-5-氟尿苷(日本专利申请公报(公开)No.5-213761)；1，4，5，6-四氢-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-2-羧酸与氟嘧啶抗肿瘤剂(日本专利申请公报(公开)No.5-78249)。其中，只有1，4，5，6-四氢-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-2-羧酸被实际用于临床。为了防止由盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)(CPT-11)引起的迟发型腹泻，在临床背景下讨论了Hange Shashin Tou的给药。
不过，上述手段减轻副作用的能力是不太令人满意的。
因此，本发明的目的是提供一种药物，能够显著减少由抗肿瘤剂对生物体给药所导致的副作用，例如恶心、呕吐、腹泻、体重减轻和厌食，从而减轻患者的副作用，允许利用抗肿瘤剂的癌症治疗继续下去，该治疗由于这些副作用是必须被中断的。
发明的公开
有鉴于此，本发明人从不同观点对5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其药学上可接受的盐进行了广泛研究，发现这些化合物能够有效减轻与消化道有关的副作用，例如恶心、呕吐、腹泻、体重减轻和厌食，这些副作用是由抗肿瘤剂引起的。在该发现的基础上完成了本发明。
因此，本发明提供了副作用减轻剂，该副作用是由抗肿瘤剂的使用引起的，包含由式(1)代表的5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮
Figure C0080039300041
及其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明也提供了上述由式(1)代表的化合物或其药学上可接受的盐用于制备副作用减轻剂的用途，该副作用是由抗肿瘤剂的使用引起的。
另外，本发明也提供了用于减轻由抗肿瘤剂引起的副作用的方法，包括将上述由式(1)代表的化合物或其药学上可接受的盐给药。
附图的简要说明
图1显示蓄积性腹泻的发生率与给药天数之间的关系。
实施发明的最佳方式
5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮是已知的化合物，它的药理作用是已知的，例如增强抗肿瘤作用(见国际专利公报WO/9630346)和癌转移抑制作用(见国际专利公报WO/9813045)。不过，还没有公开减轻由抗肿瘤剂引起的副作用的作用。
本发明的副作用减轻剂能够作用于下列抗肿瘤剂，其实例包括抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟、卡莫氟、替加氟-尿嘧啶组合物(UFT，Taiho Phàrmaceutical Co.，Ltd.产品)、5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷、5-氟-2’-脱氧尿苷、卡西他滨(capecitabine)、盐酸吉西他滨和甲氨蝶呤；植物来源的化合物，例如盐酸伊立替康(CPT-11)、依托泊苷、长春地辛、长春新碱、紫杉醇(paclitaxel)和docetaxel；烷基化剂，例如环磷酰胺、itostamide和雷莫司汀；抗癌抗生素，例如柔红霉素、多柔比星、吡柔比星、新制癌素、丝裂霉素C；含铂化合物，例如顺铂(CDDP)和卡铂；及其药学上可接受的盐。其中，5-氟尿嘧啶、替加氟、卡莫氟、替加氟-尿嘧啶组合物、5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷、顺铂、依托泊苷和伊立替康是优选的。特别是5-氟尿嘧啶、5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷、盐酸伊立替康和顺铂是最优选的。
对本发明化合物(1)的药学上可接受的盐没有特别限制，不过，与药学上可接受的酸反应生成的酸加成盐是优选的。酸加成盐的实例包括无机酸、例如氢氯酸、硫酸、磷酸或氢溴酸的盐；有机酸、例如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸的盐。其中，氢氯酸或对甲苯磺酸的盐是优选的。特别优选的本发明化合物(1)或其盐的实例包括盐酸5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮和甲苯磺酸5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
本发明化合物(1)或其盐可以根据给药方式单独配制成制剂，并且可以与抗肿瘤剂同时或不同时给药，抗肿瘤剂也根据给药方式配制成制剂。或者，化合物(1)或其盐与抗肿瘤剂可以预先混合，根据给药方式配制成制剂，然后给药。当它们各自给药时，化合物(1)或其盐可以任意地在抗肿瘤剂给药之前或之后给药。
本发明中，当副作用减轻剂和抗肿瘤剂用于治疗包括人在内的哺乳动物恶性肿瘤时，副作用减轻剂和抗肿瘤剂可以根据治疗目的配制成药学上可给药的任意剂型。实例包括口服制剂，例如片剂、胶囊包裹的片剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊剂、液体制剂、悬浮制剂和乳剂；非口服制剂，例如注射剂和栓剂。这些制剂可以利用药学上可接受的载体通过本领域公知的常规方法加以配制。在制备片剂时，载体的实例包括赋形剂，例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸；粘合剂，例如水、乙醇、丙醇、玉米淀粉、单独糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯和乳糖；崩解抑制剂，例如蔗糖、硬脂酸、可可脂和氢化油；吸收促进剂，例如季铵盐和月桂基硫酸钠；湿润剂，例如甘油和淀粉；吸收剂，例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸；润滑剂，例如纯滑石、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇。任选地，片剂可以配制成典型的包衣片，例如糖衣片、胶衣片、肠衣片、膜衣片、双层片和多层片。在配制丸剂时，载体的实例包括赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土和滑石；粘合剂，例如阿拉伯胶粉、黄芪胶粉、明胶和乙醇；崩解剂，例如昆布糖粉和琼脂。胶囊剂是利用常规方法制备的。例如，将制剂与任意上述载体混合，混合物装入硬胶囊或软胶囊中。在制备用于口服给药的液体制剂时，可以通过常规方法制备内服剂、糖浆剂和酏剂，并使用口味缓和剂、缓冲剂、稳定剂和矫味剂等添加剂。口味缓和剂的实例包括蔗糖、橙皮、柠檬酸和酒石酸。缓冲剂的实例包括柠檬酸钠。稳定剂的实例包括黄芪胶、阿拉伯胶和明胶。可用于制备栓剂的载体实例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶和半合成的甘油酯。在制备注射剂时，优选对液体制剂、乳剂和悬浮液进行灭菌，并使其与血液等渗。在制备注射剂时，可以使用稀释剂。稀释剂的实例包括水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯改性的异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。在这种情况下，可以在药物制剂中结合足量的氯化钠、葡萄糖或甘油，以制得等渗溶液，还可以加入典型的增溶剂、缓冲剂和麻醉剂。另外，上述制剂可以含有着色剂、防腐剂、香料、矫味剂和甜味剂以及其他视需要而定的药物。对抗肿瘤剂和本发明化合物(1)或其盐结合在本发明药物制剂中的量没有特别限制。可以适当地预先确定该量，各组分的结合量大约为0.01-70wt.％。
本发明的副作用减轻剂的给药方法是没有特别限制的，根据剂型；患者条件，例如年龄和性别；和患者症状的严重性适当地加以预先确定。例如，片剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊剂、液体、悬浮液和乳剂是经口给药的。注射剂是静脉内给药的，单独或者与典型的助剂结合，例如葡萄糖和氨基酸。进而，根据需要，注射剂本身是静脉内、动脉、肌内、皮内、皮下或腹膜内给药的。栓剂是直肠内给药的。
对本发明的副作用减轻剂的活性成分剂量根据使用方向；患者情况，例如年龄和性别；和疾病的严重性加以适当选择。本发明的化合物(1)或其药学上可接受的盐的给药量大约为0.01-1000mg/kg/天，优选为0.1-100mg/kg/天。当预先结合抗肿瘤剂时，抗肿瘤剂的目标剂量可以大约为0.01-100mg/kg/天，优选为0.05-50mg/kg/天。根据本发明的药物制剂可以分单次或多次给药，也就是每天1至大约2-4次。
能够用本发明的副作用减轻剂治疗的恶性肿瘤可以是能够用抗肿瘤剂结合使用本发明的副作用减轻剂治疗的那些。恶性肿瘤的实例包括食管癌、胃癌、肝癌、胆囊-胆管癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸瘤、骨与软组织肉瘤、皮肤癌、恶性淋巴瘤、白血病和脑瘤。
实施例
下面通过实施例详细描述本发明，实施例不应当解释为对发明的限制。
参照例1
盐酸5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物1)的制备
(1)在室温下，历经20分钟向6-氯甲基尿嘧啶(163g)的乙酸(500ml)悬浮液中滴加磺酰氯(120ml)，混合物另在室温下搅拌3小时。将所得溶液倒入冰水(500ml)中，然后过滤收集所沉淀的晶体，从而得到182.3g 5-氯-6-氯甲基尿嘧啶(产率92％)。
熔点：≥225℃(分解)
NMR光谱数据(DMSO-d6)δ4.46(2H，s)，11.57(1H，s)，11.71
(1H，s)
(2)将5-氯-6-氯甲基尿嘧啶(5.0g)、2-亚氨基吡咯烷(6.14g)和乙醇钠(5.24g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，所得溶液在室温下搅拌14小时。随后过滤收集所沉淀的晶体，将晶体悬浮在水(30ml)中。所得悬浮液用乙酸中和，洗涤。随后过滤收集不溶物，将其溶于1N HCl(60ml)。向所得溶液中加入活性炭，混合物过滤。滤液减压浓缩，残余物用乙醇洗涤，然后过滤，从而得到2.68g标题化合物(产率38％)。
熔点：≥255℃(分解)
NMR光谱数据(DMSO-d6)δ2.04(2H，五重峰，J＝7.6Hz)，2.87(2H，t，J＝7.6Hz)，3.59(2H，t，J＝7.6Hz)，4.69(2H，s)，9.40(1H，s)，11.46(1H，s)，11.73(1H，s)
参照例2
甲苯磺酸5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物2)的制备
重复参照例1所述操作，但是用对甲苯磺酸代替1N HCl，从而得到标题化合物(产率26％)。
熔点：≥210℃(分解)
NMR光谱数据(DMSO-d6)δ2.05(2H，五重峰，J＝7.7Hz)，2.29(3H，s)，2.87(2H，t，J＝7.7Hz)，3.60(2H，t，J＝7.7Hz)，4.56(2H，s)，7.11(2H，d，J＝7.3Hz)，7.47(2H，d，J＝7.3Hz)，9.51(1H，br-s)，11.0-11.8(2H，非常宽)
制剂例1
化合物1                                  25.0mg
乳糖                                     8.0mg
结晶纤维素                               4.0mg
硬脂酸镁                                 1.0mg
滑石                                             1.0mg
玉米淀粉                                         3.5mg
羟丙基甲基纤维素                                 2.5mg
每片重量                                         45.0mg
按照常规方法制备上述配方的片剂。
制剂例2
化合物2                                          50.0mg
乳糖                                             85.0mg
玉米淀粉                                         100.0mg
羟丙基甲基纤维素                                 3.0mg
每扁囊重量                                       238.0mg
按照常规方法制备上述配方的颗粒剂。
制剂例3
化合物2                                          50.0mg
乳糖                                             24.0mg
结晶纤维素                                       13.0mg
硬脂酸镁                                         1.0mg
每胶囊重量                                       88.0mg
按照常规方法制备上述配方的胶囊剂。
制剂例4  注射剂
化合物1                                          50.0mg
注射用水                                         适量
每安瓿体积                                       5ml
按照常规方法制备每安瓿上述配方的注射剂。
制剂例5  栓剂
化合物1                                          100.0mg
Witepsol W-35(商标；Dynamit Nobel A.G.产品)      1400.0mg
每栓重量                                         1500.0mg
按照常规方法制备每栓上述配方的栓剂。
制剂例6  注射用抗肿瘤组合物
化合物2                                  10.0mg
顺铂                                     25.0mg
注射用水                                 适量
每安瓿重量                               50ml
按照常规方法制备每安瓿上述配方的注射剂。
制剂例7  口服给药用抗肿瘤组合物
化合物1                                  50.0mg
5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷(FTD)             12.5mg
乳糖                                     85.0mg
玉米淀粉                                 100.0mg
羟丙基甲基纤维素                         2.5mg
每扁囊重量                               250.0mg
按照常规方法制备上述配方的颗粒剂。
试验1(对抑制体重增加的减轻作用)
(a)试验溶液-I的制备：
将5-氟尿嘧啶(以下称之为“5-FU”)悬浮在盐水中，得到2.0mg/ml悬浮液，在室温下用搅拌器搅拌该悬浮液大约20分钟。将该悬浮液用声波处理5分钟，同时用冰冷却，从而得到含有5-FU的试验溶液，用于以20mg/kg/天给药。
(b)试验溶液-II的制备：
将顺铂(以下称之为“CDDP”)悬浮在盐水中，得到0.1mg/ml悬浮液，在室温下用搅拌器搅拌该悬浮液大约20分钟。将该悬浮液用声波处理5分钟，同时用冰冷却，从而得到含有CDDP的试验溶液，用于以1.0mg/kg/天给药。
(c)试验溶液-III的制备：
将化合物1悬浮在水中，得到10mg/ml悬浮液，在室温下用搅拌器搅拌该悬浮液大约20分钟。将该悬浮液用声波处理5分钟，同时用冰冷却，从而得到含有化合物1的试验溶液，用于以100mg/kg/天给药。
(d)试验：
将五周龄Donryu雄性大鼠分为对照组和治疗组，使各组的平均体重和各组的标准偏差(S.D.)尽可能地彼此接近。将5-FU溶液或CDDP溶液对单用抗肿瘤剂治疗组的每只大鼠静脉内给药，每天一次，连续四天，每日剂量为1.0ml每100g体重。同时口服水，每天一次，连续四天，每日剂量为1.0ml每100g体重。将5-FU溶液或CDDP溶液对联合给药治疗组的每只大鼠静脉内给药，每天一次，连续四天，每日剂量为1.0ml每100g体重。同时，将化合物1溶液对联合给药治疗组的每只大鼠口服给药，每天一次，连续四天，每日剂量为1.0ml每100g体重。将盐水对对照组的每只大鼠静脉内给药，每天一次，连续四天，每日剂量为1.0ml每100g体重。同时口服水，每天一次，连续四天，每日剂量为1.0ml每100g体重。
将大鼠在开始给药前(第1天)和最后一天给药后(第5天)称重，利用下列等式计算体重增加的抑制率。结果如表1所示。
利用Student“T”检验对试验结果进行统计学分析。符号“*”和“**”表示与对照组的统计学显著差异(*：p＜0.05，**：p＜0.01)，符号“#”和“##”表示与单用抗肿瘤剂治疗组的统计学显著差异(#：p＜0.05，##：p＜0.01)。
体重增加的抑制率(％)＝(1-一个治疗组的体重变化/对照组的体重变化)×100
表1
化合物(剂量mg/kg)      动物数    体重变化(g)    抑制率(％)
对照                     8       29.3±3.7
5-FU(20)                 8       15.6±3.6**     46.7
5-FU(20)+化合物1(100)    8       23.3±4.8*##     20.7
CDDP(1.0)                8       11.9±5.4**      59.4
CDDP+化合物1(100)        8       17.3±5.7**#     41.1
在单用抗肿瘤剂给药组的大鼠中确认了对体重增加的抑制作用，其中将20mg/kg/天的5-FU或1.0mg/kg/天的CDDP对每只大鼠给药连续4天。显然，当100mg/kg/天的化合物1联合抗肿瘤剂给药时，由抗肿瘤剂引起的对体重增加的抑制作用得以减轻。而且确认，在联合给药组中观察到的腹泻的发生率低于在单用抗肿瘤剂给药组中所观察到的腹泻的发生率。
试验2(对腹泻发生的延缓作用)
(a)试验溶液-I的制备：
将盐酸伊立替康(以下称之为“ CPT-11”；KAMPTO注射剂100mg/5ml；Yakult Co.，Ltd.产品)用盐水稀释，得到6mg/ml溶液，用于以60mg/kg/天给药。
(b)试验溶液-II的制备：
将化合物1悬浮在0.5％羟丙基甲基纤维素溶液(以下称之为“0.5％HPMC”)中，得到3mg/ml悬浮液，在室温下用搅拌器搅拌该悬浮液大约20分钟。将该悬浮液用声波处理5分钟，同时用冰冷却，从而得到含有化合物1的试验溶液，用于以30mg/kg/天给药。
(c)试验：
将五周龄Donryu雄性大鼠分为对照组和治疗组，使各组的平均体重和各组的标准偏差(S.D.)尽可能地彼此接近。将CPT-11溶液对单用抗肿瘤剂治疗组的每只大鼠静脉内给药，每天一次，连续五天，每日剂量为1.0ml每100g体重。同时口服0.5％HPMC溶液，每天一次，连续五天，每日剂量为1.0ml每100g体重。将CPT-11溶液对联合给药治疗组的每只大鼠静脉内给药，每天一次，连续五天，每日剂量为1.0ml每100g体重。同时，将化合物1溶液对联合给药治疗组的每只大鼠口服给药，每天一次，连续五天，每日剂量为1.0ml每100g体重。将盐水对对照组的每只大鼠静脉内给药，每天一次，连续五天，每日剂量为1.0ml每100g体重。同时口服0.5％HPMC溶液，每天一次，连续五天，每日剂量为1.0ml每100g体重。在每次给药前，观察每只大鼠的粪便和肛门排泄物，以检查腹泻的发生。在试验周期内发生至少一次腹泻的大鼠视为“腹泻大鼠”。利用下列等式计算腹泻的累计发生率：
腹泻的累计发生率(％)＝(发生腹泻的大鼠数/大鼠总数)×100
如图1所示，在抗肿瘤剂给药组大鼠中给药第三天后发生腹泻，其中60mg/kg/天的CPT-11每天给药。说明当30mg/kg/天的化合物1伴随给药时，延缓了腹泻的发生。
试验3(对抗癌药物抗肿瘤作用的作用)
(a)试验溶液-I的制备：
将CDDP悬浮在盐水中，得到0.6mg/ml悬浮液，在室温下用搅拌器搅拌该悬浮液大约20分钟。将该悬浮液用声波处理5分钟，同时用冰冷却，从而得到含有CDDP的试验溶液，用于以6.0mg/kg/天给药。
(b)试验溶液-II的制备：
将化合物1悬浮在0.5％HPMC中，分别得到3mg/ml悬浮液、10mg/ml悬浮液和30mg/ml悬浮液，在室温下用搅拌器搅拌该悬浮液大约20分钟。将各悬浮液用声波处理5分钟，同时用冰冷却，从而得到含有化合物1的试验溶液，分别用于以30mg/kg/天、100mg/kg/天和300mg/kg/天给药。
(c)试验：
将五周龄Donryu雄性大鼠分为对照组和治疗组，使各组的平均体重和各组的标准偏差(S.D.)尽可能地彼此接近。将Yoshida肉瘤皮下移植到每只大鼠的背上(2×104细胞/0.1ml/只)，移植后第二天开始给药。在第一天将6.0mg/kg的CDDP溶液对单用CDDP治疗组的每只大鼠静脉内给药，口服0.5％HPMC溶液连续七天，每日剂量为1.0ml每100g体重。按相似方式，在第一天将上述6.0mg/kg的CDDP溶液对联合给药治疗组的每只大鼠静脉内给药，口服化合物1溶液(30mg/kg/天、100mg/kg/天或300mg/kg/天)，每天一次，连续七天，每日剂量为1.0ml每100g体重。在第一天将盐水对对照组的每只大鼠静脉内给药，剂量为1.0ml每100g体重。同时口服0.5％HPMC溶液，每天一次，连续五天，每日剂量为1.0ml每100g体重。为了观察化合物1本身的作用，提供单用化合物1给药组，分别用于以30mg/kg/天、100mg/kg/天和300mg/kg/天给药。
将大鼠在移植当天(第0天)和最后一天给药后的第二天(第8天)称重，利用下列等式计算体重增加的抑制率。
体重增加的抑制率(％)＝(1-一个治疗组的体重变化/对照组的治疗变化)×100
将大鼠在最后一天给药后的第二天处死，称重，测量肿瘤重量，利用下式计算肿瘤收缩率。
肿瘤收缩率(％)＝(1-一个治疗组的肿瘤重量变化/对照组的肿瘤重量变化)×100
结果如表2所示。
表2
化合物(剂量，mg/kg) 动物数量 肿瘤重量(g)     抑制率(％)     体重变化(g）   重量变化率(％)
对照CDDP(6.0)+0.5％HPMCCDDP(6.0)+化合物1(30)CDDP(6.0)+化合物1(100)CDDP(6.0)+化合物1(300)盐水+化合物1(30)盐水+化合物1(100)盐水+化合物1(300)   88878787     0.666±0.2440.162±0.1550.167±0.1470.139±0.1300.158±0.1220.787±0.3070.816±0.3290.829±0.281 75.774.979.176.3-18.1-22.4-24.5     25.9±9.2-19.4±8.6-2.7±12.8-9.1±18.9-7.4±16.329.3±10.223.9±6.628.1±6.0 174.9110.4135.1128.6-13.17.7-8.5
单用6mg/kg的CDDP给药已经证实了对对照组肿瘤重量和体重的显著抑制作用。当化合物1连续给药七天时，减轻了对体重的抑制作用，而不影响抗肿瘤作用。
试验4(对体重的抑制作用，和小肠与大肠内炎性细胞素水平的差异)
(a)试验溶液-I的制备：
将5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷(以下称之为“FTD”)悬浮在0.5％HPMC溶液中，得到20mg/ml悬浮液，在室温下用搅拌器搅拌该悬浮液大约20分钟。将该悬浮液用声波处理5分钟，同时用冰冷却，从而得到含有FTD的试验溶液，用于以200mg/kg/天给药。
(b)试验溶液-II的制备：
将FTD悬浮在0.5％HPMC溶液中，得到20mg/ml悬浮液。向该悬浮液中加入化合物1，使浓度达到9.4mg/ml。在室温下用搅拌器搅拌所得混合物大约20分钟，然后在冰冷却下用声波处理5分钟，从而得到含有FTD和化合物1的试验溶液(摩尔比为1∶0.5)。
(c)试验溶液-III的制备：
将化合物1悬浮在0.5％HPMC溶液中，得到10mg/ml悬浮液，在室温下用搅拌器搅拌该悬浮液大约20分钟。将该悬浮液在冰冷却下用声波处理5分钟，从而得到含有化合物1的试验溶液，用于以100mg/kg/天给药。
(d)试验：
将八周龄雄性ICR大鼠分为对照组和治疗组，使各组的平均体重和各组的标准偏差(S.D.)尽可能地彼此接近。将200mg/kg/天的FTD溶液(1.0ml)对单用FTD治疗组的每只大鼠口服给药(每100g各大鼠体重)，每天一次，连续八天。将FTD与化合物1的混合溶液对联合给药治疗组的每只大鼠经口给药，每天一次，连续八天，每日剂量为1.0ml每100g体重。将0.5％HPMC溶液对对照组的每只大鼠经口给药，连续八天。为了观察化合物1本身的作用，提供单用化合物1给药组，用于以100mg/kg/天给药。
(体重变化率测量)
将大鼠在第一天给药的前一天(第0天)和最后一天给药后的第二天(第9天)称重，利用下列等式计算体重变化率。结果如表3所示。
体重变化率(％)＝体重变化/给药前的体重×100
按照Dunnett法对试验结果进行统计学分析(*：p＜0.05，**：p＜0.01)。
表3
化合物(剂量mg/kg)    动物数   体重变化(g)    体重变化率(％)
对照                   6      1.4±0.9            3.9
FTD(200)               6      -1.6±4.7**        -17.6
FTD(200)+化合物1(94)   6      0.3±0.7            0.7
化合物1(100)           6      2.4±1.1            6.8
每日剂量为200mg/kg的单独FTD连续八天给药导致在最后一次给药的第二天的体重比给药前降低了大约18％。结合94mg/kg/天的化合物1保护了体重不降低。
(小肠与大肠中细胞素的测量)
完成在最后一次给药的第二天进行的体重测量后，每只大鼠用乙醚麻醉，收集从肛门往上3-6cm的大肠部分和全部空回肠部分，也就是除去十二指肠后的小肠。收集的部分用盐水洗涤，立即在-80℃下冷冻保藏。每份样本用0.05M磷酸盐缓冲液(pH7.4)稀释，使组织浓度达到大约10％(W/V)，所得混合物匀化，用声波处理，并冻融两次。将如此处理后的样本物在12000g下离心15分钟，收集上清液，用于细胞素测量的样本。
利用小鼠用ELISA试剂盒(Endogen，Inc.产品)测量细胞素，即IL-1β和小鼠IL-6，结果如表4所示。
按照Dunnett法对试验结果进行统计学分析(*：p＜0.05，**：p＜0.01)。
表4                                          (pg/mg蛋白质)
化合物                小肠                     大肠
(剂量mg/kg)           IL-6             IL-1β         IL-6
对照                  16.2±5.9        23.6±10.0     11.1±5.7
FTD(200)              95.5±19.2**    77.3±42.1**  118.0±47.6**
FTD(200)+化合物1(94)  17.2±11.9       14.0±4.0      11.3±4.6
化合物1(100)          19.8±9.9        23.7±4.6      10.7±4.7
每日剂量为200mg/kg/天的FTD连续八天给药与对照组相比，导致小肠和大肠中存在高水平的炎性细胞素IL-6。另外，大肠中的IL-1β水平也升高了。结合94mg/kg的化合物1抑制了炎性细胞素水平的增加，几乎与对照组所观察到的水平相同。
工业实用性
5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(1)或其药学上可接受的盐对由抗肿瘤剂给药后引起的消化道炎症表现出抑制作用，有利地减轻了伴随治疗癌症的化学品给药产生的腹泻和体重丧失，而不抑制抗肿瘤作用。本发明的化合物作为副作用减轻剂具有重大价值，该副作用是由抗肿瘤剂的使用引起的，本发明化合物不仅能够使化疗连续进行，而且有效防止了身体消耗。

Claims (3)

1、由式(1)代表的5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮
或其药学上可接受的盐用于制备副作用减轻剂的用途，该副作用是由抗肿瘤剂的使用引起的。
2、根据权利要求1的用途，其中由抗肿瘤剂的使用引起的该副作用是恶心、呕吐、腹泻、食欲缺乏或体重丧失。
3、根据权利要求1或2的用途，其中该抗肿瘤剂是5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、盐酸伊立替康或顺铂。
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