TWI426909B - Radiation therapy enhancer - Google Patents

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TWI426909B
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Masakazu Fukushima
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

放射線治療增強劑
本發明係關於一種放射線治療增強劑，其可與癌放射線療法併用而減少放射線量，亦可減輕副作用。
先前，作為針對癌(惡性腫瘤)之治療，實施有外科療法、化學療法、免疫療法、溫熱療法及放射線療法。對於發展到第Ⅲ~Ⅳ期之胃癌、直腸癌、胰腺癌、頭頸癌、食道癌、肺癌及乳癌等各種癌腫瘤大多施行放射線治療，但若單獨以放射線治療(目前臨床上之總放射線量為40~60 Gy)，則因血液系統毒性或口渴等消化系統副作用，而難以長期施行，因此，臨床效果(抗腫瘤效果)亦並不充分。為獲得較高之抗腫瘤效果，最近，採用藉由併用化學治療劑與放射線之化學放射線療法作為一種標準治療，據稱其與單獨放射線治療或者單獨化學療法治療相比，治療成效良好(非專利文獻1)。例如揭示有，對頭頸癌併用碳鉑(carboplatin)/氟尿嘧啶(fluorouracil)與放射線(非專利文獻2)或併用順式鉑(cisplatin)與放射線(非專利文獻3)，對食道癌併用氟尿嘧啶/順式鉑與放射線(非專利文獻4)，對胰腺癌併用氟尿嘧啶與放射線(非專利文獻5)，對非小細胞肺癌併用順式鉑/長春花鹼(vinblastine)與放射線(非專利文獻6)，其較單獨施行放射線治療更可延長生存時間。又，報告有，對於直腸癌，手術後施行化學放射治療(chemoradiotherapy)之患者，與未施行化學放射治療之患者相比，復發率低且生存時間長(非專利文獻7)。然而，先前之化學治療劑與放射線療法之併用，由於化學治療劑本身亦存在副作用，故而有時不得不中斷醫療行為。又，對於副作用之減輕效果，無法獲得可令人充分滿意之效果。
關於可降低放射線量、減輕副作用而不降低放射線治療之治療效果之放射增敏劑，進行有各種嘗試。例如，雖然已知某種硝基咪唑衍生物可作為放射增敏劑，並已開發出米索硝唑(misonidazole)及依他硝唑(etanidazole)等化合物，但因其於可獲得增敏活性之用量下神經毒性過強等，故而尚未應用於實際。於抗放射線性腫瘤之治療中，雖併用期望增強放射敏感性之藥劑，但多數所報告之放射線治療增強劑(放射增敏劑等)之神經毒性成為開發上的問題。
[非專利文獻1]International Journal of Clinical Oncology,Vol.9,No.6,(2004)：414~490[非專利文獻2]Calais et al.,J.Natl.Cancer Inst.91(1999)：2081~2086[非專利文獻3]Jeremic B,et al.,J.Clin.Oncol.18(2000)：1458~1464[非專利文獻4]Al－Sarraf M,et al.,J.Clin.Oncol.15(1997)：277~284[非專利文獻5]Moertel CG,et al.,Cancer 48(1981)：1705~1710[非專利文獻6]SauSe W,et al.,Chest 117(2000)：358~364[非專利文獻7]Tveit KM,et al.,Br.J.Cancer 84(1997)：1130~1135
因此，本發明之目的在於提供一種放射線治療增強劑，其可與癌放射線療法併用而減少放射線量，亦可減輕副作用。
鑒於上述實際情況，本發明者對式(1)所表示之尿嘧啶衍生物或其在藥學上所容許之鹽，就各種觀點進行積極研究，結果發現，藉由將該等化合物與低用量之放射線併用，可增強放射線之抗腫瘤效果，且可獲得與僅利用高用量放射線之治療相同或更好的效果。
即，本發明提供一種放射線治療增強劑，其係以尿嘧啶衍生物或其在藥學上所容許之鹽為有效成分，該尿嘧啶衍生物係以通式(1)表示
[式中，R1 表示鹵素原子或氰基；R2 表示可具有低碳數烷基、亞胺基、羥基、羥基甲基、甲磺醯氧基或胺基作為取代基之含有1~3個氮原子的4~8員雜環基，氮原子上之氫原子可被低碳數烷基取代的脒硫基，氮原子上之氫原子可被低碳數烷基或氰基取代的胍基，低碳數烷基脒基，或1－吡咯啶基甲基]。
又，本發明提供一種上述通式(1)所表示之尿嘧啶衍生物或其在藥學上所容許之鹽的用途，其係用於製造放射線治療增強劑。
又，本發明提供一種放射線治療增強方法，其特徵在於：投與上述通式(1)所表示之尿嘧啶衍生物或其在藥學上所容許之鹽。
又，本發明提供一種癌之治療方法，其特徵在於：併用上述通式(1)所表示之尿嘧啶衍生物或其在藥學上所容許之鹽的投與、及癌放射線療法。
若將本發明之放射線治療增強劑與放射線療法併用，則可以更少之放射線量獲得優異之癌治療效果，且亦可減輕副作用，因此可實現長期且有效之癌治療。
上述通式(1)中，作為R1 所表示之鹵素原子，可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，較好的是氯原子、溴原子。
作為可於R2 所表示之雜環基、脒硫基、胍基及脒基上進行取代之低碳數烷基，可列舉碳數為1~4之直鏈或支鏈烷基，具體而言，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基，其中尤其好的是甲基。
作為R2 所表示的含有1~3個氮原子之4~8員雜環基，例如可列舉：1－氮雜環丁基、1－吡咯啶基、2－吡咯啉－1－基、3－吡咯啉－1－基、1－吡咯基、1－吡唑啶基、2－吡唑啉－1－基、3－吡唑啉－1－基、4－吡唑啉－1－基、1－吡唑基、1－咪唑啶基、2－咪唑啉－1－基、3－咪唑啉－1－基、4－咪唑啉－1－基、1－咪唑基、1,2,3－三唑－1－基、1,2,4－三唑－1－基、哌啶基、1－哌基、嗎啉基、1－全氫氮雜基(1－perhydroazepinyl)或1－全氫氮雜環辛基(1－perhydroazocinyl)等。其中，較好的是1－氮雜環丁基、1－吡咯啶基、1－咪唑啶基、1－咪唑基，尤其好的是1－吡咯啶基。
又，於該雜環基之環上，可具有1或2個取代基，作為如此之取代基，可列舉：低碳數烷基、亞胺基、羥基、羥基甲基、甲磺醯氧基及胺基。作為可具有如此取代基之雜環基的具體例，可列舉：1－氮雜環丁基、1－吡咯啶基、2,5－二甲基吡咯啶－1－基、2－亞胺基吡咯啶－1－基、3－羥基吡咯啶－1－基、2－羥基甲基吡咯啶－1－基、3－甲磺醯氧基吡咯啶－1－基、3－胺基吡咯啶－1－基、2－吡咯啉－1－基、3－吡咯啉－1－基、2－亞胺基－3－吡咯啉－1－基、1－吡咯基、1－吡唑啶基、2甲基吡唑啶－1－基、4－亞胺基吡唑啶－1－基、2－吡唑啉－1－基、3－吡唑啉－1－基、2－甲基－3－吡唑啉－1－基、5－亞胺基－3－吡唑啉－1－基、4－吡唑啉－1－基、2－甲基－4－吡唑啉－1－基、3－亞胺基－4－吡唑啉－1－基、1－吡唑基、1－咪唑啶基、3－甲基咪唑啶－1－基、2－亞胺基咪唑啶－1－基、2－亞胺基－3－甲基咪唑啶－1－基、2－亞胺基－3－乙基咪唑啶－1－基、2－亞胺基－3－異丙基咪唑啶－1－基、2－咪唑啉－1－基、3－咪唑啉－1－基、4－咪唑啉－1－基、3－甲基－4－咪唑啉－1－基、2－亞胺基－4－咪唑啉－1－基、2－亞胺基－3－甲基－4－咪唑啉－1－基、2－亞胺基－3－乙基－4－咪唑啉－1－基、2－亞胺基－3－異丙基－4－咪唑啉－1－基、1－咪唑基、2－甲基咪唑1－基、1,2,3－三唑－1－基、1,2,4－三唑－1－基、哌啶基、1－哌井基、4－甲基哌－1－基、嗎啉基、1－全氫氮雜、1－全氫氮雜環辛基等。更好的是可列舉：1－氮雜環丁基、1－吡咯啶基、2－亞胺基吡咯啶－1－基、2－亞胺基咪唑啶－1－基、2－亞胺基－3－甲基咪唑啶－1－基、2－亞胺基－3－乙基咪唑啶－1－基、2－亞胺基－3－異丙基咪唑啶－1－基、2－咪唑啉－1－基、2－亞胺基－3－甲基－4－咪唑啉－1－基、2－亞胺基－3－乙基－4－咪唑啉－1－基、1－咪唑基。
R2 所表示的氮原子上之氫原子可被低碳數烷基取代的脒硫基，係脒基之氮原子上的3個氫原子中1~3個被上述低碳數烷基取代者，尤其好的是脒硫基、N1 －甲基脒硫基及N1 ,N2 －二甲基脒硫基。
氮原子上之氫原子可被低碳數烷基或氰基取代的胍基，係胍基之4個氫原子中1~4個被上述低碳數烷基或氰基取代者，尤其好的是1－胍基、1－甲基胍基、3－甲基胍基、2,3－二甲基胍基及2－氰基－3－甲基胍基。
低碳數烷基脒基係脒基上鍵結有1或2個上述低碳數烷基者，其中較好的是甲基脒基、乙基脒基、二甲基脒基或二乙基脒基。
又，R2 所表示之基團中，作為較好者之具體例，可列舉：1－氮雜環丁基、1－吡咯啶基、2－亞胺基吡咯啶－1－基、2－亞胺基咪唑啶－1－基、2－亞胺基－3－甲基咪唑啶－1－基、2－亞胺基－3－乙基咪唑啶－1－基、2－亞胺基－3－異丙基咪唑啶－1－基、2－咪唑啉－1－基、2－亞胺基－3－甲基－4－咪唑啉－1－基、2－亞胺基－3－乙基－4－咪唑啉－1－基、1－咪唑基、脒硫基、N1 －甲基脒硫基、N1 ,N2 －二甲基脒硫基、1－胍基、1－甲基胍基、3－甲基胍基、2,3－二甲基胍基、甲基脒基或1－吡咯啶基甲基，更好的是1－吡咯啶基、2－亞胺基吡咯啶－1－基、脒硫基、3－甲基胍基或1－吡咯啶基甲基，尤其好的是2－亞胺基吡咯啶－1－基。
作為通式(1)所表示之尿嘧啶衍生物，較好的是，R1 為氯原子、溴原子或氰基；R2 為1－吡咯啶基、2－亞胺基吡咯啶－1－基、脒硫基、3－甲基胍基或1－吡咯啶基甲基。
尿嘧啶衍生物(1)之鹽並無特別限定，較好的是使其與藥學上容許之酸或鹼性化合物反應而生成之酸加成鹽及/或鹼鹽。作為該酸加成鹽，例如可例示：與鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等無機酸之鹽；與乙二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等有機酸之鹽，較好的是與鹽酸或對甲苯磺酸之鹽。作為鹼鹽，例如可例示：與鈉、鉀、鎂、鈣等鹼金屬及鹼土金屬之鹽；與氨、甲胺、二甲胺、哌啶、環己胺、三乙胺等胺類之鹽。
作為尿嘧啶衍生物(1)或其在藥學上所容許之鹽的較佳具體例，可列舉：5－氯－6－(1－吡咯啶基甲基)尿嘧啶、5－溴－6－(1－吡咯啶基甲基)尿嘧啶、5－氰基－6－(1－吡咯啶基甲基)尿嘧啶、5－氯－6－(1－氮雜環丁基甲基)尿嘧啶、5－氯－6－[1－(2－亞胺基吡咯啶基)甲基]尿嘧啶鹽酸鹽、5－溴－6－[1－(2－亞胺基吡咯啶基)甲基]尿嘧啶鹽酸鹽、5－氰基－6－[1－(2－亞胺基吡咯啶基)甲基]尿嘧啶、5－氯－6－[1－(2－亞胺基咪唑啶基)甲基]尿嘧啶、5－溴－6－[1－(2－亞胺基咪唑啶基)甲基]尿嘧啶、5－氯－6－(1－咪唑基甲基)尿嘧啶鹽酸鹽、5－氯－6－(3－甲基胍基)甲基尿嘧啶鹽酸鹽、5－溴－6－(3－甲基胍基)甲基尿嘧啶鹽酸鹽、5－氰基－6－(3－甲基胍基)甲基尿嘧啶鹽酸鹽、5－氯－6－脒硫基甲基尿嘧啶鹽酸鹽、5－溴－6－脒硫基甲基尿嘧啶鹽酸鹽、5－氰基－6－脒硫基甲基尿嘧啶鹽酸鹽、5－氯－6－(2－吡咯啶－1－基－乙基)尿嘧啶、5－溴－6－(2－吡咯啶－1－基－乙基)尿嘧啶、5－氰基－6－(2－吡咯啶－1－基－乙基)尿嘧啶等，尤其好的是下述式所表示之5－氯－6－[1－(2－亞胺基吡咯啶基)甲基]尿嘧啶鹽酸鹽。
式(1)之化合物，例如可以國際公開WO 96/30346號小冊子所記載之方法製造。作為本發明之有效成分的通式(1)所表示之化合物已眾所周知，關於其藥理作用，已知有胸腺嘧啶磷酸化酶活性抑制作用及抗腫瘤效果之增強作用(國際公開WO 96/30346號小冊子)、癌轉移抑制作用(國際公開WO 98/13045號小冊子)、抗腫瘤劑之消化管損傷之減輕作用(國際公開WO 00/56337號小冊子)、抗HIV作用(國際公開WO 01/34162號小冊子)。然而，完全不知曉該化合物對放射線治療會表現出何種作用。
若將式(1)化合物之投與及放射線治療併用，則與僅施行放射線治療之情形相比，放射線之癌治療效果顯著增強。因此，式(1)之化合物可用作放射線治療增強劑。又，放射線治療效果增強之結果為，可以更少之放射線量獲得充分之癌治療效果，因此式(1)之化合物亦可用作癌治療中之放射線量減少劑。進而，先前若連續進行高用量之放射線治療，則會產生血液毒性、消化器官毒性、食慾不振、倦怠感、體重減少等副作用，因此存在無法進行長期治療之情況，但若併用式(1)之化合物及放射線療法，則可減少放射線量，亦可減輕副作用，因此可進行更長期的放射線治療，結果可提高癌治療效果。
又，於本發明之放射線治療增強劑中，除(A)上述通式(1)所表示之尿嘧啶衍生物或其在藥學上所容許之鹽以外，亦可調配(B)α,α,α－三氟胸腺嘧啶。
此處所使用之α,α,α－三氟胸腺嘧啶(以下，有時省略為FTD)係以下述式(2)表示。該FTD係將由Heidelberger等人合成之胸腺嘧啶的第5位甲基取代為三氟甲基而得的核酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.,84：3597~3598,1962；J.Med.Chem.,7：1~5,1964)。又，由式(1)之化合物及α,α,α－三氟胸腺嘧啶調配而成之抗腫瘤組合物亦眾所周知(國際公開WO 96/30346號小冊子)。然而，完全不知曉該組合物對放射線治療表現出何種作用。
於調配有成分(A)及成分(B)之情形時，其使用比例並無特別限定，相對於1莫耳成分(B)，使用0.1~500莫耳左右的成分(A)，更好的是0.2~10莫耳左右，尤其好的是0.5莫耳左右。
成分(A)中，較好的尿嘧啶衍生物係5－氯－6－[1－(2－亞胺基吡咯啶基)甲基]尿嘧啶或其在藥學上所容許之鹽。
若將含有成分(A)及(B)之組合物與放射線治療併用，則與僅施行放射線治療之情形相比，放射線之癌治療效果顯著增強。因此，該組合物可用作放射線治療增強劑。又，放射線治療效果增強之結果為，可以更少之放射線量獲得充分之癌治療效果，因此該組合物亦可用作癌治療中之放射線量減少劑。進而，先前若連續進行高用量之放射線治療，則會產生血液毒性、消化器官毒性、食慾不振、倦怠感、體重減少等副作用，因此存在無法進行長期治療的情況，但若併用該組合物與放射線療法，則可減少放射線量，亦可減輕副作用，因此可進行長期的放射線治療，結果可提高癌治療效果。
再者，所謂本說明書中所使用之「放射線治療增強劑」，係指增強(提高)放射敏感性的藥劑(亦稱為放射增敏劑或放射敏化劑)，並不拘泥於其作用機理如何。
又，本發明中所謀求之放射線療法，可根據該技術領域中通常所使用且本業者已知的協定而實施。例如，銫、銥、碘或鈷照射可包含於上述放射線療法中。放射線療法可為全身照射(針對急性白血病、惡性淋巴瘤、一部分固形癌)，較好的是局部照射存在腫瘤之部位、組織(針對固形癌為腹部、肺、肝臟、淋巴結、頭部等)。典型的放射線治療法為，一天2~3分鐘，分為25~30次(約5~6週)進行。
本發明之放射線治療增強劑，於原本放射敏感性並不高之惡性腫瘤、或放射線治療之結果為獲得放射線耐受性的惡性腫瘤之放射線療法中，可併用作為輔助劑。又，本發明之放射線治療增強劑，藉由增強腫瘤細胞之放射敏感性，可降低應用於治療之放射線量，故可延長治療時間(暴露時間)，使其較通常之協定中所規定之時間有所延長。進而，可減輕放射線療法所必然伴隨的由放射線危害引起之副作用(例如，口炎、骨髄病、放射線潰瘍、放射線肺炎)。
本發明之放射線治療增強劑係於放射線治療時所投與者，其可於放射線治療之前或之後投與。又，本發明之放射線治療增強劑，如上所述可增強放射線治療效果，故而可與其他抗腫瘤劑併用。作為該抗腫瘤劑，可列舉：鉑(platina)系藥劑、紫杉烷(taxane)系藥劑、長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)系藥劑、拓撲異構酶(topoisomerase)抑制劑、代謝拮抗劑、烷化劑等。更具體而言，可列舉：順式鉑、碳鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、長春新鹼(vincristine)、長春花鹼、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、癌康定(topotecan)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、小紅莓(doxorubicin)、氟尿嘧啶、替加氟(tegafur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、基羅塞(cytarabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿德力黴素(adriamycin)、絲裂黴素(mitomycin)等之1種或2種以上。再者，於併用該抗腫瘤劑時，應考慮患者之年齡、性別、症狀．副作用之程度、配伍禁忌等之後進行併用。
本發明之放射線治療增強劑，可使用在藥學上容許之載體，例如填充劑、增量劑、黏合劑、保濕劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑、賦形劑等而製成通常醫藥製劑之形態。將該醫藥製劑投與給包括人類之哺乳動物時，可根據治療目的而製成各種藥學投與形態，具體而言，可列舉：錠劑、丸劑、散劑、液劑、懸濁劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑(液劑、懸濁劑等)、軟膏劑等。成形為錠劑形態時，例如可使用：乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等賦形劑，水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮等黏合劑，乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、褐藻澱粉粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等崩解劑，白糖、硬脂、可可脂、氫化油等抗崩解劑，第四級銨鹽基、十二烷基硫酸鈉等促吸收劑，甘油、澱粉等保濕劑，澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體狀矽酸等吸附劑，精製滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等潤滑劑等。進而，錠劑可視需要而製成包覆有普通包衣之錠劑，例如：糖衣錠、明膠包衣錠、腸溶包衣錠、薄膜包衣錠或雙層錠、多層錠。成形為丸劑形態時，例如可使用：葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑，阿拉伯膠粉末、黃耆膠粉末、明膠、乙醇等黏合劑，褐藻澱粉粉末、瓊脂粉末等崩解劑等。膠囊劑係根據常法，通常將有效成分化合物與上述所例示之各種載體混合後，填充入硬質明膠膠囊、軟質膠囊等而製備。於成形為栓劑之形態時，例如可使用：聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。於製備成注射劑之情形時，液劑、乳劑及懸濁劑較好的是經殺菌且與血液等張者，成形為該等形態時，可使用眾所周知者作為稀釋劑，例如可使用：水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、聚乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類等。再者，該情形時，可使醫藥製劑中含有對於製備等張性溶液為充分量之食鹽、葡萄糖或甘油，又，亦可添加普通的助溶劑、緩衝劑、止痛劑等。成形為軟膏劑例如糊劑、乳劑及凝膠劑形態時，作為稀釋劑，例如可使用白色凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽、膨潤土等。進而，上述各製劑中，視需要可使醫藥製劑中含有著色劑、防腐劑、香料、調味劑、甜味劑等，或其他醫藥品。
上述醫藥製劑中應含有之有效成分(A)的量、或成分(A)及成分(B)的總量，並無特別限定，可於較廣範圍內適當選擇，通常較好的是設為於醫藥製劑中占1~70質量%。
上述醫藥製劑之投與方法並無特別限制，應根據各種製劑形態、患者之年齡、性別以及其他條件、疾病之程度等而適當確定。例如錠劑、丸劑、散劑、液劑、懸濁劑、乳劑、顆粒劑及膠囊劑係經口投與。注射劑係單獨或者與葡萄糖、胺基酸等通常之輸液混合後，進行靜脈投與，進而視需要可單獨進行動脈內、肌肉內、皮內、皮下或腹腔內投與。栓劑係直腸內投與。軟膏劑係塗佈於皮膚、經口內黏膜等上。其中尤其好的是經口投與。
本發明之製劑的各有效成分之投與量，可根據用法、患者之年齡、性別以及其他條件、疾病之程度等而適當選擇。通常較好的是以下述量為標準：尿嘧啶衍生物(1)或其在藥學上所容許之鹽的量在0.01~1000 mg/kg/天左右的範圍內，較好的是在0.5~100 mg/kg/天左右的範圍內。又，於調配α,α,α－三氟胸腺嘧啶之情形時，較好的是以下述量為標準：其量在0.1~100 mg/kg/天左右的範圍內，較好的是在0.5~50 mg/kg/天左右的範圍內。再者，該等本發明之製劑可1天1次或分為2~4次左右進行投與。
藉由併用本發明之放射線治療增強劑與放射線療法，可提供優異之癌治療方法。該治療方法可治療之腫瘤並無特別限制。尤其適用於被認為放射敏感性較高的癌，而對於敏感性較低之癌，本發明增強劑因可提高放射敏感性，故可期待提高放射線治療效果。例如可列舉：頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸．直腸癌、肝癌、膽囊．膽管癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮頸癌、腦腫瘤、惡性淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、神經管胚細胞瘤、視網膜胚芽細胞瘤、神經胚芽細胞瘤、威爾姆斯瘤(Wilms tumor)、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、胸腺瘤、基細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、尤因氏(Ewing)瘤、甲狀腺癌、卵巢癌、唾液腺癌、畸形瘤、惡性黑色素瘤、神經膠質瘤、腎細胞癌、骨肉瘤等，較好的是頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸．直腸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳癌，更好的是頭頸癌、食道癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等難以治癒切除之癌種類，尤其好的是肺癌、頭頸癌。
[實施例]
以下，列舉試驗例，進一步詳細說明本發明，但本發明並不限定於該等。
(試驗例1)
(a)受驗液之製備：以濃度成為2.5及5.0 mg/mL之方式，使5－氯－6－[1－(2－亞胺基吡咯啶基)甲基]尿嘧啶鹽酸鹽(以下簡稱為TPI)懸濁於0.5%(W/V)羥丙基甲基纖維素(以下簡稱為HPMC)溶液中，於室溫下以攪拌器攪拌約10分鐘後，於冰浴冷卻下進行約5分鐘之超音波處理，獲得25 mg/kg/day及50 mg/kg/day之TPI藥液。
(b)放射線(X射線)照射之方法：使用日立醫療器械公司製造之MBR－1505R2型放射線照射裝置，以每隻小鼠一次照射量為2 Gy以及5 Gy之方式設定照射條件(照射位置)，對移植入小白鼠之右大腿部的人類腫瘤細胞株進行局部照射。至於照射方法，為避免全身照射，而將小鼠放入鉛製之收容箱，僅使其右腿暴露於射線中。
(c)試驗：將預先移植至同系統小鼠背部皮下而使之增殖之人肺癌株(LC－11)摘出，於生理鹽水中以剪刀剪成為約2 mm方形，並使用移植針將其皮下移植至出生後5至6週齡之BALB/cA－nu小鼠之右大腿部，至少飼養1至2週後，以使各群(1群6隻)之腫瘤體積、標準偏差(S.D.)儘量均等之方式設定對照群、放射線單獨群、藥劑單獨群以及藥劑與放射線併用群，之後，開始藥劑投與以及放射線照射。藥劑投與群，以1天1次之比例相對於10 g體重，使用經口投與用探子分別以0.1 mL之比例連續14天經口投與上述TPI投與藥液。放射線照射群於試驗開始後第1天與第8天，於投與TPI藥液後約1小時內，以上述方法照射2 Gy以及5 Gy。對於對照群(非放射線照射、非藥劑投與群)以及放射線照射單獨群之患癌小鼠，以相同方法連續14天僅經口投與0.5% HPMC液。
各群之各小鼠之腫瘤體積以下述算式1求得，於治療實驗開始前第3天、第5天、第8天(1週後)、第11天、投與完畢後之第15天(2週後)、第18天、第22天(3週後)、第25天、第29天(4週後)分別算出腫瘤體積，求得相對於開始時之腫瘤體積之腫瘤體積比(Relative Tumor Volume；RTV)，並將各群之平均RTV及標準偏差值(S.D.)示於表1中。又，以公式2求出治療時期結束後之第15天及第22天相對於對照群之各治療群的平均腫瘤增殖抑制率(IR，%)，並示於表1中。
(公式1)腫瘤體積(mm3 )＝(長徑)×(短徑)2 ×1/2 (公式2)腫瘤增殖抑制率(IR，%)＝[1－(治療群之平均腫瘤體積)/(對照群之平均腫瘤體積)]×100
(d)試驗結果：對於LC－11腫瘤，2 Gy之X射線照射於第15天顯示40%、於第22天顯示49%之抗腫瘤效果。TPI雖於50 mg/kg之用量下，幾乎不表現抗腫瘤效果，但藉由將25 mg/kg及50 mg/kg之TPI分別與2 Gy之X射線照射併用，則於第15天分別顯示61.3%、61.6%之抗腫瘤效果，於第22天分別顯示68.7%、64.1%之抗腫瘤效果，有意義地增加了2 Gy之X射線照射的抗腫瘤效果。該效果與僅進行5 Gy之X射線照射的抗腫瘤效果即56%及61%相當，因此判明，藉由併用TPI，可以低用量之X射線照射而獲得高用量之X射線照射的效果。
(試驗例2)
(a)受驗液之製備(1)：以濃度成為1.5及5.0 mg/mL之方式，使TPI懸濁於0.5%(W/V)HPMC溶液中，於室溫下以攪拌器攪拌約10分鐘後，於冰浴冷卻下進行約5分鐘之超音波處理，獲得15 mg/kg/day及50 mg/kg/day之TPI藥液。
(b)受驗液之製備(2)：以濃度成為5.0 mg/mL之方式，使5－氯－6－胺基尿嘧啶(以下簡稱為TUPI)懸濁於0.5%(W/V)HPMC溶液中，於室溫下以攪拌器攪拌約10分鐘後，於冰浴冷卻下進行約5分鐘之超音波處理，獲得50 mg/kg/day之TUPI藥液。
(c)放射線(X射線)照射之方法：使用日立醫療器械公司製造之MBR－1505R2型放射線照射裝置，以每隻小鼠一次照射量為2 Gy以及5 Gy之方式設定照射條件(照射位置)，對移植入小白鼠之右大腿部的人類腫瘤細胞株進行局部照射。至於照射之方法，為避免全身照射，而將小鼠放入鉛製之收容箱，僅使其右腿暴露於射線中。
(d)試驗：將預先移植至同系統小鼠背部皮下而使之增殖之人肺癌線(LC－11)摘出，於生理鹽水中以剪刀剪成為約2 mm方形，並使用移植針將其皮下移植至出生後5至6週齡之BALB/cA－nu小鼠之右大腿部，於至少飼養1至2週後，以使各群(1群6隻)之腫瘤體積、標準偏差(S.D.)儘量均等之方式設定對照群、放射線單獨群、藥劑單獨群以及藥劑與放射線併用群，之後，開始藥劑投與以及放射線照射。藥劑投與群，以1天1次之比例相對於10 g體重，使用經口投與用探子以0.1 mL之比例連續14天經口投與上述TPI投與藥液及TUPI投與藥液。放射線照射群於試驗開始後第1天與第8天，於投與TPI及TUPI藥液後約1小時內，以上述方法照射2 Gy以及5 Gy。對於對照群(非放射線照射、非藥劑投與群)及放射線照射單獨群之患癌小鼠，以相同方法連續14天僅經口投與0.5%HPMC液。
各群之各小鼠之腫瘤體積以下述算式1求得，於治療實驗開始前第3天、第5天、第8天(1週後)、第11天、投與完畢後之第15天(2週後)、第18天、第21天(3週後)、第25天、第29天(4週後)，分別算出腫瘤體積，求出相對於開始時之腫瘤體積的腫瘤體積比(Relative Tumor Volume，RTV)，將各群之平均RTV及標準偏差值(S.D.)示於表2中。又，以與試驗例1相同之方式，求出治療時期結束後之第15天、第22天及第29天相對於對照群之各治療群的平均腫瘤增殖抑制率(IR，%)，並示於表2中。
(e)試驗結果：對LC－11腫瘤模型僅進行2 Gy之X射線照射時，則於第15天顯示38%之抗腫瘤效果，於第22天顯示45%之抗腫瘤效果，於第29天顯示45%之抗腫瘤效果。又，於5 Gy之情形時，分別顯示55%、63.5%、72.6%之IR。單獨投與50 mg/kg之TUPI，對該腫瘤模型幾乎不表現抗腫瘤效果，即使與2 Gy之X射線併用，亦未觀察到抗腫瘤效果之增強。與此相對，單獨投與TPI亦幾乎不表現抗腫瘤效果，但藉由與2 Gy之X射線併用，則抗腫瘤效果隨用量增加而提高；藉由將50 mg/kg之TPI與2 Gy之X射線併用，則於第15天獲得50.6%之IR，於第22天獲得57%之IR，於第29天獲得70%之IR，其效果與僅進行5 Gy之X射線的效果相當。
(試驗例3)
(a)受驗液之製備：以濃度成為10.0 mg/mL之方式，使TPI懸濁於0.5%(W/V)HPMC溶液中，於室溫下以攪拌器攪拌約10分鐘後，於冰浴冷卻下進行約5分鐘之超音波處理，獲得100 mg/kg/day之TPI藥液。
(b)放射線(X射線)照射之方法：使用日立醫療器械公司製造之MBR－1505R2型放射線照射裝置，設定照射條件(照射位置)，使對每隻小白鼠之一次照射為20 Gy，對小白鼠之右大腿部進行局部照射。至於照射之方法，為避免全身照射，而將小鼠放入鉛製之收容箱，僅使其右腿暴露於射線中。
(c)試驗：以1群6隻之方式，將出生後6~8週齡之BALB/cA－nu小白鼠分為對照群、放射線單獨群以及藥劑與放射線併用群，開始進行藥劑投與及放射線照射。因藥劑(TPI)其自身即使連日經口投與，亦不表現抗腫瘤作用或副作用，故省略藥劑單獨群。放射線照射群係於試驗開始之第1天、第2天及第3天，對小白鼠照射10 Gy；藥劑與放射線併用群係以上述方式照射3天放射線，並且相對於小白鼠之體重10 g，以0.1 mL之用量，使用經口投與用探子，1天1次連續7天經口投與TPI藥液。於併用群中，於投與TPI藥液後之約1小時以內，照射10 Gy之X射線。對對照群(非放射線照射及非藥劑投與)之正常小白鼠，以相同方法連續7天僅經口投與0.5%HPMC液。
(d)皮膚損害度之判定：自試驗開始7天以後，根據Douglas等人之方法(Douglas BG,et al.：The effect of multiple smalldoses of X－rays on skin reactions in the mice and a basic interpretnation.Radiation Res,66：401－426,1976.)對放射線照射所致之大腿部之皮膚損害程度進行評價。
(e)試驗結果：僅進行放射線照射之群自第10天起，6例均開始產生皮膚之水分損失及角質化(等級為1.0~1.5)、皮膚表面之脫落(等級為2.5~3.0)，於第13天該等症狀達到最嚴重(圖1)。與此相對，藥劑(TPI)與放射線併用群僅觀察到輕度損害(發紅．腫脹．皮膚表面之角質化)，未觀察到重度症狀(圖2)。對照群中未觀察到任何皮膚損害。
由以上結果可判明，TPI不僅對腫瘤可增強放射線照射之抗腫瘤效果，並且對正常組織(此處為正常皮膚)並不增強放射線之損害，且具有減輕作用。
(試驗例4)
(a)受驗液之製備I：以濃度分別成為5.0 mg/mL、2.65 mg/mL之方式，使α,α,α－三氟胸腺嘧啶(以下簡稱為FTD)及TPI懸濁於0.5%(W/V)HPMC溶液中，於室溫下攪拌約10分鐘後，於冰浴冷卻下進行超音波處理，獲得50 mg/kg/day(作為FTD換算量)之調配(以下簡稱為TAS－102)藥液。該TAS－102藥液之用量係連續14天經口投與給小白鼠時的最大無毒性用量。
(b)受驗液之製備Ⅱ：以濃度成為5.0 mg/mL之方式，使FTD懸濁於0.5%(W/V)HPMC溶液中，於室溫下攪拌約10分鐘後，於冰浴冷卻下進行超音波處理，獲得50 mg/kg/day之FTD藥液。該FTD之用量係連續14天經口投與給小白鼠時的最大無毒性用量。
(c)放射線(X射線)照射之方法：使用日立醫療器械公司製造之MBR－1505R2型放射線照射裝置，以每隻小鼠一次照射量為2 Gy以及5 Gy之方式設定照射條件(照射位置)，對移植入小白鼠之右大腿部的人類腫瘤細胞株進行局部照射。至於照射之方法，為避免全身照射，而將小鼠放入鉛製之收容箱，僅使其右腿暴露於射線中。
(d)試驗：將預先移植至同系統小鼠背部皮下而使之增殖之人肺癌株(LC－11)摘出，於生理鹽水中以剪刀剪成為約2 mm方形，並使用移植針將其皮下移植至出生後5至6週齡之BALB/cA－nu小鼠之右大腿部，至少飼養1至2週後，以使各群(1群6隻)之腫瘤體積、標準偏差(S.D.)儘量均等之方式設定對照群、放射線單獨群、藥劑單獨群以及藥劑與放射線併用群，之後，開始藥劑投與以及放射線照射。藥劑投與群，以1天1次之比例相對於10 g體重，使用經口投與用探子以0.1 mL之比例連續14天經口投與上述TAS－102及FTD投與藥液。放射線照射群於試驗開始後第1天與第8天，於投與TAS－102及FTD藥液後約1小時內，以上述方法照射2 Gy以及5 Gy。對於對照群(非放射線照射、非藥劑投與群)及放射線照射單獨群之患癌小鼠，以相同方法連續14天僅經口投與0.5%HPMC液。
各群之各小鼠之腫瘤體積以下述算式1求得，於治療實驗開始前第3天、第5天、第8天(1週後)、第11天、投與完畢後之第15天(2週後)、第18天、第21天(3週後)、第25天、第29天(4週後)，分別求出腫瘤體積，求出相對於開始時之腫瘤體積的腫瘤體積比(Relative Tumor Volume,RTV)，以與試驗例1相同之方式，求出治療時期結束後之第15天、第22天及經過4週後之第29天，相對於對照群之各治療群的平均腫瘤增殖抑制率(IR，%)。
(e)試驗結果：於LC－11腫瘤模型中，2 Gy之X射線照射於第15天顯示21%之抗腫瘤效果，於第22天顯示16%之抗腫瘤效果，於第29天顯示25.7%之抗腫瘤效果；又，單獨使用TAS－102時，分別顯示23%、32%、49%之效果，但藉由併用兩者，則可提高抗腫瘤效果，其效果為第15天為49%、第22天為55.5%、第29天為61%。該併用效果與僅照射5 Gy之X射線的效果相當。另一方面，僅投與FTD時，分別顯示52%、57%、59%之效果，即使與2 Gy之X射線併用，其抗腫瘤效果亦不上升。由以上結果可判明，含有TPI之TAS－102製劑具有增強放射線之抗腫瘤效果的作用。
圖1係表示試驗例3中僅進行放射線照射之群的大腿部皮膚狀態的照片(第11天及第13天)。
圖2係表示試驗例3中，投與5－氯－6－[1－(2－亞胺基吡咯啶基)甲基]尿嘧啶鹽酸鹽及放射線照射併用群之大腿部皮膚狀態的照片(第11天及第13天)。

Claims (4)

  1. 一種放射線治療增強劑之用途，其係用於製備與癌放射線療法併用之放射線治療增強劑，該放射線治療增強劑係以尿嘧啶衍生物或其在藥學上所容許之鹽作為有效成分，該尿嘧啶衍生物係以通式(1)表示 [式中，R1 表示鹵素原子或氰基；R2 表示可具有碳數1~4之烷基、亞胺基、羥基、羥基甲基、甲磺醯氧基或胺基作為取代基之含有1~3個氮原子之4~8員雜環基，氮原子上之氫原子可被碳數1~4之烷基取代的脒硫基，氮原子上之氫原子可被碳數1~4之烷基或氰基取代的胍基，碳數1~4之烷基脒基，或1-吡咯啶基甲基]。
  2. 如請求項1之用途，其中R1 為氯原子、溴原子或氰基，R2 為1-吡咯啶基、2-亞胺基吡咯啶-1-基、脒硫基、3-甲基胍基或1-吡咯啶基甲基。
  3. 如請求項2之用途，其中有效成分係5-氯-6-[1-(2-亞胺基吡咯啶基)甲基]尿嘧啶或其在藥學上所容許之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該放射線治療增強劑進而包含α,α,α-三氟胸腺嘧啶。
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