KR100284413B1 - 우라실 유도체를 함유하는 암전이 억제제유도체 - Google Patents

우라실 유도체를 함유하는 암전이 억제제유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 티민포스포라제 저해작용을 갖는 우라실 유도체를 함유하는 암전이 억제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 다음 일반식(1)
[식중, R1은 염소원자, 브롬원자, 요드원자, 시아노기, 또는 저급알킬기를 나타내고; R2는 치환기를 가져도 좋은 질소원자를 갖는 4∼8원의 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 아미디노기, 아미노기 등을 나타낸다]로 표시되는 우라실 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 암전이 억제제에 관한 것이다.

Description

우라실 유도체를 함유하는 암전이 억제제유도체
근년, 암치료는 혁신적인 진보가 이루어졌으며, 특히, 외과적 수술 또는 방사선요법에 의한 원발암(primary carcinoma)의 제거에 대한 성공률의 향상이 암치료의 진보에 크게 기여하고 있다. 그러나, 원발암의 제거가 완전히 이루어져도 암의 전이에 의한 재발에 의해 사망하는 경우가 적지 않고, 외과적 수술 또는 방사선요법 등에서는 암의 진행을 완전히 저지하는 것은 한계가 있다.
암의 전이저지가 암치료상 극복하여야 할 중요한 문체인 것의 인식이 높아지고 있으며, 미국, 영국 등에서는 암전이 억제제의 임상시험도 행하여지고 있다.
암의 혈행성 전이기구로서는 (1) 원발소에서 암세포가 증가, (2) 혈관이 신생, (3) 악성화한 암세포가 신생혈관을 침윤하여 혈관내에 침입, (4) 체내를 순환, (5) 표적부위에 도달하여 접착, (6) 혈관 외로 침윤, (7) 표적장기에서 증식, (8) 전이소의 형성이라는 과정이 상정되어 있다.
일반적으로 암전이 억제제로서는 암세포의 전이를 예방할 뿐 아니라, 이미 형성된 미소 전이소의 증식, 전이를 방지하는 것이 기대되고 있으나, 현재, 암의 화학요법제(항종양제)로서 시판되고 있는 것은 종양의 축소를 수반하고, 암세포에 대한 직접적인 증식억제나 살세포작용을 나타내는 점에서, 상기 과정(1)에 작용하는 약제로서 사용되고 있는 것, 골수독성을 비롯하여 각종의 부작용을 일으키는 것과 동시에 기타 전이과정에는 거의 작용을 나타내지 않는 점에서 암전이 억제제로서 만족할 수 있는 약제는 없다.
따라서, 전이과정을 고려하여 부작용이 적고, 장기간 투여가 가능한 새로운 타입의 약제가 암전이 억제제로서 높이 평가되고, 임상에서도 그와 같은 약제가 요구되고 있다.
그리하여, 근년, 상기(2)의 혈관의 신생과정은 암의 증식이외에는 창상치료 등의 특수한 경우밖에 일어나지 않는 점에서 전이억제의 중요한 표적과정으로서 주목되고 있으며, 전이억제제로서 혈관신생을 억제하는 약제의 개발이 활발히 이루어지고 있다.
혈관신생에는 각종의 인자가 관계한다고 하나, 그중 하나 혈소판 유래 혈관 내피세포 증식인자(PD-ECGF) [Nature, 338, 557-562, (1989)]가 근년 사람 티미딘포스포라제와 유전적으로 동일한 것이라고 보고되었다[Nature, 356, 668,(1992)]. 티미딘포스포라제는 티미딘의 대사에 필수적인 효소이며, 사람 및 각종동물의 각종 조직(간장, 폐, 소장, 대장, 태반 등)에서 발현이 확인되고 있으며, 악성 종양에서 그의 인접 정상조직과 비교하면 발현이 종양부에 항진하는 것[Biochimica et Biophysica Acta, 1034, 107-113(1992)], 사람 종양의 임상 검체에서도 이 티미딘포스포라제가 고빈도로 발현하고 있으며, 종양중의 혈관수와 정(正)의 상관관계가 있다고 보고[Cancer Letters, 95, 57-62(1995)]가 있었다. 이와 같이 티미딘포스포라제/PD-ECGF는 종양의 증식에 수반하는 혈관신생에 필이 관계하고 있다고 한다. 또한, 티미딘포스포라제를 유도하는 혈관신생에는 그의 효소활성이 필수인 것이 증명되고, 효소활성을 저해하는 것에서 혈관신생이 억제될 수 있는 가능성이 시사되었다[Cancer Research, 55, 1687-1690(1995)1. 티미딘포스포라제의 저해제로서, 6-아미노-5-브로모-우라실 및 6-아미노티민[Biochemical Pharmacology, 29, 1059(1980)], 6-아미노-5-클로로우라실 및 4-시아노-2,6-디히드록시피리딘(일본국 특개소 63-250324호 공보), 어사이클로티미딘(일본국 특개평 5-213761호 공보) 등이 지금까지 보고되어 있으나, 그의 저해효과는 충분하지 않고, 아직 티미딘포스포라제를 통한 혈관신생을 억제하는 전이저해제는 발견되지 않은 것이 현상이다.
본 발명은 티민포스포라제 저해작용을 갖는 우라실 유도체를 함유하는 암전이 억제제에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 티미딘포스포라제에 대하여 우수한 저해작용을 갖는 암전이 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 실상을 감안하여, 종래 혈관신생 억제효과 및 암전이 억제효과를 갖는 것이 알려져 있지 않은 특정의 종류의 우라실 유도체의 약리작용에 대하여 여러 가지 관점에서 검토한 결과, 이들 화합물이 극히 양호한 티미딘포스포라제 저해활성을 가지며, 또한 그에 의한 혈관신생 및 암의 전이억제작용을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 일반식(I)
[식중, R1은 염소원자, 브롬원자, 요드원자, 시아노기 또는 저급알킬기를 나타내고; R2는 저급알킬기, 이미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 또는 니트로기를 가져도 좋은 질소원자를 1∼3개 함유하는 4∼8원환의 복소환기; 1개 또는 2개의 질소원자상의 1개 또는 그 이상의 수소원자가 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미디노티오기; 1개 2개 또는 모든 질소원자상의 1개 또는 그 이상의 수소원자가 저급알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 좋은 구아니디노기; 저급알킬아미디노기; 질소원자상의 1개 또는 모든 수소원자가 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기; 기 -CH2N(Ra)Rb(여기서, Ra및 Rb는 동일 또는 상이한 것으로서 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내던가, 또는 Ra및 Rb가 이들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 피롤리딘환을 형성하여도 좋다); 기 -NH(CH2)m-Z(여기서, Z는 질소원자상의 1개 또는 모든 수소원자가 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기 또는 시아노기를 나타내고, m은 0∼3의 정수를 나타낸다); 기 -NRc(CH2)n-OH(여기서, Rc는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, n은 1∼4의 정수를 나타낸다); 기 -X-Y(여기서, X는 S 또는 NH를 나타내고, Y는 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 2-피리미딜 또는 2-벤즈이미다졸릴기를 나타낸다); 또는 질소원자상의 1개 또는 모든 수소원자가 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 우레이도 또는 티오우레이도기를 나타낸다]로 표시되는 우라실 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 암전이 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 일반식(1)의 우라실 유도체 또는 그의 염과 의약적으로 허용되는 담체를 함유하는 암전이 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)의 우라실 유도체 또는 그의 염의 암전이 억제제의 제조의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)의 우라실 유도체 또는 그의 염의 유효량을 환자에 투여함을 특징으로 하는 암전이 억제방법에 관한 것이다.
상기 일반식(I)중 R1로 표시되는 저급알킬기로서는 탄소수 1∼4의 직쇄, 분지쇄의 알킬기를 들 수 있으며, 그의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기를 들 수 있으며, 그 중에서 메틸기가 특히 바람직하다.
R2로 표시되는 질소원자를 1∼3개 함유하는 4∼8원의 복소환기로서는, 예를들면 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 1-피라졸리디닐, 2-피라졸린-1-일, 3-피라졸린-1-일, 4-피라졸린-1-일, 1-피라졸릴, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸린-1-일, 3-이미다졸린-1-일, 4-이미다졸린-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 피페리디노, 1-피페라질, 모르폴리노, 1-퍼히드로아제피닐 및 1-퍼히드로아조시닐기 등을 들 수 있다. 또한, 복소환상에는 1개 또는 2개의 치환기를 가져도 좋으며, 이와 같은 치환기의 예로서는 저급알킬기, 이미노기, 히드록시기, 히드록시기메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 및 니트로기를 들 수 있다. 이와 같은 치환기를 가져도 좋은 복소환기의 구체예로서는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일, 2-이미노-피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 2-히드록시-메틸피롤리딘-1-일, 3-메탄술포닐옥시피롤리딘-1-일, 3-아미노피롤리딘-1-일, 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 2-이미노-3-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 1-피라졸리디닐, 2-메틸피라졸리딘-1-일, 4-이미노-피라졸리딘-1-일, 2-피라졸린-1-일, 3-피라졸린-1-일, 2-메틸-3-피라졸린-1-일, 5-이미노-3-피라졸린-1-일, 4-피라졸린-1-일, 2-메틸-4-피라졸린-1-일, 3-이미노-4-피라졸린-1-일, 1-피라졸릴, 1-이미다졸리디닐, 3-메틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-메틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-에틸-이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-이소프로필이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 3-이미다졸린-1-일, 4-이미다졸린-1-일, 3-메틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-메틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-에틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-이소프로필-4-이미다졸린-1-일, 1-이미다졸릴, 2-메틸이미다졸-1-일, 2-니트로이미다졸-1-일, 4-니트로이미다졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 3-니트로-1,2,4-트리아졸-1-일, 피페리디노, 1-피페라질, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴리노, 1-퍼히드로아제피닐 및 I-퍼히드로아조시닐기 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-이미노피롤리딘-1-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-메틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-에틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-이소프로필이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-메틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-에틸-4-이미다졸린-1-일 및 1-이미다졸릴기를 들 수 있다.
R2의 1개 또는 2개의 질소원자상의 1개 또는 그 이상의 수소원자가 상기 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미디노티오기는 아미디노기의 질소원자상의 3개의 수소원자중 1∼3개가 상기 저급알킬기로 치환되어도 좋으며, 특히 아미디노티오기, N1-메틸아미디노티오 및 N1,N2-디메틸-아미디노티오기가 바람직하다.
1개, 2개 또는 모든 질소인자상의 1개 또는 그 이상의 수소원자가 상기 저급알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 좋은 구아니디노기로서는 구아디딜기의 4개의 수소원자 중 1∼4개가 상기 저급알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 좋은 것이며, 특히 1-구아니디노, 1-메틸구아니디노, 3-메틸구아니디노, 2,3-디메틸-구아니디노 및 2-시아노-3-메틸구아니디노기가 바람직하다.
(저급알킬)아미디노기로서는 아미디노기상에 상기 저급알킬기가 결합하고 있는 것이며, 그중, 아세토아미디노기가 바람직하다.
질소원자상의 수소원자가 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기로서는 아미노기의 2개의 수소원자중 1개 또는 2개가 상기 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 것이며, 그 중에서도 아미노기, N-메틸아미노기, N,N-디메틸아미노기, N-에틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N-프로필아미노기 및 N-이소프로필아미노기가 바람직하다.
-CH2N(Ra)Rb기로 표시되는 기로서는 N-메틸아미노메틸기, N,N-디메틸-아미노메틸기 및 1-피롤리디닐메틸기가 바람직하다.
-NH-(CH2)m-Z로 표시되는 기로서는 N,N-디메틸히드라지노기, N-(2-아미노-에틸)아미노기, N-(2-(N,N-디메틸)아미노에틸)아미노기, N-(3-아미노프로필)아미노기 및 N-(2-시아노에틸)아미노기가 바람직하다.
-NRc(CH2)n-OH로 표시되는 기로서는 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노기, N-(3-히드록시-프로필)아미노기 및 N-(4-히드록시부틸)아미노기가 바람직하다.
-X-Y기로 표시되는 기로서는 2-이미다졸린-2-티오기, 2-이미다졸린-2-아미노기, 이미다졸-2-티오기, 1-메틸이미다졸-2-티오기, 1,2,4-트리아졸-3-티오기, 피리미딘-2-티오 및 벤조이미다졸-2-티오기가 바람직하다.
질소원자상의 수소원자가 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 우레이도 또는 티오우레이도기로서는 우레이도 및 3-메틸티오우레이도기가 바람직하다.
일반식(1)중, R2로 표시되는 기로서는 저급알킬기, 이미노기, 히드록시기, 히드록시기메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 또는 니트로기로 치환되어 있어도 좋고, 질소원자를 1∼3개 함유하는 4∼8원의 복소환기; 1개, 2개 또는 모든 질소원자상의 1개 또는 그 이상의 수소원자가 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미디노티오기; 1개, 2개 또는 모든 질소원자상의 1개 또는 그 이상의 수소원자가 저급알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 좋은 구아니디로기 또는(저급알킬)아미디노기가 바람직하다.
R2로 표시되는 기중, 바람직한 것의 구체예로서는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-이미노피롤리딘-1-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-메틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-에틸-이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-이소프로필이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-메틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-에틸-4-이미다졸린-1-일, 1-이미다졸릴, 아미디노티오, N1-메틸아미디노티오, N1,N2-디메틸-아미디노티오, 1-구아니디노, 1-메틸구아니디노, 3-메틸-구아니디노, 2,3-디메틸구아니디노 및 아세토아미디노기를 들 수 있다.
일반식(1)로 표시되는 우라실 유도체로서는 R1이 염소원자, 브롬원자 또는 시아노기이고, R2가 1-피롤리디닐기, 1-아제티디닐기, 2-이미노피롤리딘-1-일기, 2-이미노이미다졸리딘-1-일기, 1-이미다졸릴기, 아미디노티오 또는 1-구아니디노기인 것이 바람직하다.
우라실 유도체(1)의 염은 특히 한정되지 않으나 약학적으로 허용되는 산 또는 염기성 화합물을 작용시켜 산부가염 및/또는 염기성이 바람직하다. 산부가염으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산 브롬화수소산 등의 무기산과의 염; 옥살산, 말레인산, 푸말산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, p-톨루엔산 및 메탄술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있으나, 염산 또는 p-톨루엔산과의 염이 바람직하다. 염기염으로서는 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 알카리금속 및 알카리토금속과의 염; 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 피페리딘, 시클로헥실아민 및 트리에틸아민 등의 아민류와의 염을 들 수 있다.
우라실 유도체(1) 또는 그의 염의 특히 바람직한 구체예로서는 다음의 것을 들 수 있다:
5-클로로-6-(1-피롤리디닐메틸)우라실,
5-브로모-6-(1-피롤리디닐메틸)우라실,
5-클로로-6-(1-아제티디닐메틸)우라실,
5-클로로-6-(I-(2-이미노피롤리디닐)메틸)우라실 염산염,
5-브로모-6-(1-(2-이미노피롤리디닐)메틸)우라실 염산염,
5-시아노-6-(1-(2-이미노피롤리디닐)메틸)우라실,
5-클로로-6-(1-(2-이미노이미다졸리디닐)메틸) 우라실,
5-브로모-6-(1-(2-이미노이미다졸리디닐)메틸) 우라실,
5-클로로-6-(1-이미다졸릴메틸)우라실 염산염,
2-(5-클로로우라실-6-일메틸)이소티오우레아 염산염,
2-(5-시아노우라실-6-일메틸)이소티오우레아 염산염,
5-클로로-6-(1-구아니디노)메틸우라실 염산염.
본 발명의 우라실 유도체(1)는 각종 화합물을 원료로서 예를 들면 하기 A∼M법에 의해 제조할 수 있다.
[A 법]
[식중, R1은 전술한 바와 같으며, ℓ은 1 또는 2의 수를 나타내고, R3는 저급알킬기, 이미노기, 히드록시, 히드록시메틸기, 아미노기 또는 니트로기로 치환되어 있어도 좋은 질소원자를 1∼3개 함유하는 4∼8원의 복소환기; 기 -NH-(CH2)m-Z(여기서, Z는 아미노기의 수소원자가 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기 또는 시아노기를 나타내고, m은 0∼3의 정수를 나타낸다); 또는 기 -NRc(CH2)n-OH(여기서, Rc는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, n은 1∼4의 자연수를 나타낸다)를 나타낸다]
(공정 1)
상기 일반식(1-a)로 표시되는 화합물은 후술의 제조방법 (N법) 및 (O법)에 의해 얻어지는 일반식(2)로 표시되는 화합물과 일반식(3)으로 표시되는 문헌 기재의 화합물 [Journal of Organic Chemistry, 32, 738(1967), Journal of Medicinal Chemistry, 15, 415(1972)] 또는 시판의 공지 화합물을 적당한 용매중, 염기성 화합물의 존재하 또는 비존재하에 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류; 피리딘, 트리에틸아민 등의 아민류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 알킬케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 물 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로서는 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-온 등의 제3급 아민류 등의 유기염기성 화합물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알카리금속탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알카리금속탄산수소염; 나트륨, 칼륨 등의 알카리금속; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등의 알카리금속알콕시드, 수소화나트륨 등의 수소화알칼리금속 등의 무기 염기성 화합물을 들 수 있다.
원료의 비율은 일반식(2)의 화합물 1몰에 대하여 일반식(3) 화합물을 1∼10몰당량, 바람직하기로는 1∼5몰당량, 염기성 화합물을 1∼5몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼80℃이다. 반응시간은 0.1∼48시간이며, 바람직하기로는 0.5∼24시간이다.
상기 일반식(1-a)로 표시되는 화합물에 있어서, R3가 히드록시기를 갖는 복소환인 경우, 당해 히드록시는 다시 통상의 방법에 의해 메탄술포닐옥시기로 변환시킬 수 있다. 즉, 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 피리딘 등을 염기성 화합물로서 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등을, 메실화제로서 메탄술포닐클로라이드를 사용하여 일반식(1-a) 화합물 1몰에 대하여 메실화제를 1∼2몰당량, 염기성 화합물을 1∼5몰당량 사용하고, 0℃∼용매의 비점정도의 반응온도에서 0.5∼48시간 반응시킴으로서 메탄술포닐옥시체를 얻을 수 있다.
[B 법]
[식중, R1은 전술한 바와 같다.]
상기 반응식으로 나타낸 공정은 보다 상세히는 아래와 같이 실시된다.
(공정 2)
상기 일반식(1-a′)로 표시되는 화합물은 A법에 의해 일반식(2-a)의 화합물과 에틸렌디아민(4)을 반응시켜 얻어지는 일반식(5)로 표시되는 화합물과 브롬화시안을 적당한 용매중 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 물 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 일반식(5)의 화합물 1몰에 대하여 브롬화시안을 1∼2몰당량 사용하여 행하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼80℃이다. 반응시간은 0.5∼48시간이며, 바람직하기로는 1∼24시간이다.
[C 법]
[식중, R1은 전술한 바와 같다.]
상기 반응식으로 나타낸 공정은 보다 상세히는 아래와 같이 실시된다.
(공정 3)
상기 일반식(1-b′)로 표시되는 화합물은 일반식(5)로 표시되는 화합물과 트리메틸 올토포르메이트를 적당한 용매중 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 아세트산, 포름산, 물 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 일반식(5)의 화합물 1몰에 대하여 트리메틸 올토포르메이트를 1∼2몰당량 사용하여 행하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 80∼130℃이다. 반응시간은 0.5∼72시간이며, 바람직하기로는 1∼4시간이다.
[D 법]
[식중, R1은 전술한 바와 같고, A는 CH 또는 N을 나타낸다.]
상기 반응식으로 나타낸 공정은 보다 상세히는 아래와 같이 실시된다.
(공정 4)
상기 일반식(1-b″)로 표시되는 화합물은 일반식(2-a)로 표시되는 화합물과 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매중 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 알킬케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 물 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 일반식(2-a)의 화합물 1몰에 대하여 일반식(6)의 화합물을 1∼2몰당량 사용하여 행하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼120℃이다. 반응시간은 0.5∼72시간이며, 바람직하기로는 1∼48시간이다.
[E 법]
[식중, R1은 전술한 바와 같고, R4및 R5는 동일 또는 상이한 것으로서, 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다.]
상기 반응식으로 나타낸 공정은 보다 상세히는 아래와 같이 실시된다.
(공정 5)
상기 일반식(1-c)로 표시되는 화합물은 일반식(2-a)로 표시되는 화합물과 일반식(7)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매중 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 알킬케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 물 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 일반식(2-a)의 화합물 1몰에 대하여 일반식(7)의 화합물을 1∼2몰당량 사용하여 행하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼120℃이다. 반응시간은 0.5∼24시간이며, 바람직하기로는 1∼8시간이다.
[F 법]
[식중, R1및 l은 전술한 바와 같고, R6및 R7는 동일 또는 상이한 것으로서 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, R8은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내던가, 또는 2개의 R8은 이들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 2-이미다졸린-2-일기를 나타낸다.]
상기 반응식으로 나타낸 공정은 보다 상세히는 아래와 같이 실시된다.
(공정 6)
상기 일반식(9)로 표시되는 화합물은 일반식(2)로 표시되는 화합물과 일반식(8)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매중 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 물 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 일반식(2)의 화합물 1몰에 대하여 일반식(8)의 화합물을 1∼50몰당량, 바람직하기로는 1∼10몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼80℃이다. 반응시간은 0.5∼168시간이며, 바람직하기로는 1∼96시간이다.
본 반응에서 얻어지는 일반식(9)의 화합물은 분리하여 또는 분리하지 않고 공정 7에 사용할 수 있다.
(공정 7)
상기 일반식(1-d)로 표시되는 화합물은 일반식(9-a)로 표시되는 화합물과 일반식(10)으로 표시되는 문헌기재[Analytical Biochemistry, 57, 310(1974)] 또는 시판의 공지 화합물을 적당한 용매중, 염기성 화합물의 존재하 또는 비존재하 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 물 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알카리금속탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알카리금속탄산수소염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알카리금속 수산화물; 나트륨, 칼륨 등의 알카리금속; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등의 알카리금속알콕시드; 수소화나트륨 등의 수소화알칼리금속 등의 무기 염기성 화합물을 들 수 있다.
이 반응에서는 일반식(9-a)의 화합물 1몰에 대하여 일반식(10)의 화합물을 1∼2몰당량, 염기성 화합물을 1∼5몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼80℃이다. 반응시간은 0.5∼48시간이며, 바람직하기로는 1∼24시간이다.
[G 법]
[식중, R1및 R6는 전술한 바와 같고, R9는 저급알킬기를 나타낸다.]
상기 반응식으로 나타낸 공정은 보다 상세히는 아래와 같이 실시된다.
(공정 8)
상기 일반식(1-e)로 표시되는 화합물은 일반식(9-a)로 표시되는 화합물과 문헌기재[Organis Syntheses Collective, 1, 5(1941)]의 일반식(11)로 표시되는 화합물을 적당한 용매중 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 물 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 일반식(9-a)의 화합물 1몰에 대하여 일반식(11)의 화합물을 1∼2몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼80℃이다. 반응시간은 0.5∼48시간이며, 바람직하기로는 1∼24시간이다.
[H 법]
[식중, R1a는 염소원자, 브롬원자 또는 요드원자를 나타내고, R3및 ℓ은 전술한 바와 같다.]
상기 반응식으로 나타낸 공정은 보다 상세히는 아래와 같이 실시된다.
(공정 9)
상기 일반식(1-a″)로 표시되는 화합물은 후술의 제조방법(P법)에 의해 얻어지는 일반식(12)로 표시되는 화합물을 적당한 용매중 염소화제, 브롬화제 또는 요드화제와 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 물 등을 들 수 있다.
염소화제로서는 염소, N-클로로숙신산 이미드, 술포닐클로라이드, 차아염소산나트륨 등을 들 수 있다.
브롬화제로서는 브롬, N-브로모숙신산 이미드, 피리디늄브로마이드 퍼브로마이드 등을 들 수 있다.
요드화제로서는 요드, N-요도숙신산 이미드 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 일반식(12)의 화합물 1몰에 대하여 염소화제, 브롬화제 또는 요드화제를 1∼3몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼80℃이다. 반응시간은 0.5∼48시간이며, 바람직하기로는 1∼12 시간이다.
[I 법]
[식중, R1은 전술한 바와 같다.]
상기 반응식으로 나타낸 공정은 보다 상세히는 아래와 같이 실시된다.
(공정 10)
상기 일반식(1-b′′′)로 표시되는 화합물은 일반식(9-b)로 표시되는 화합물과 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(13)을 적당한 용매중 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 아세트산, 포름산, 농황산, 물 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 일반식(9-b)의 화합물 1몰에 대하여 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(13)을 1∼5몰당량, 바람직하기로는 1∼2몰당량을 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0℃용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼120℃이다. 반응시간은 0.5∼48시간이며, 바람직하기로는 1∼24시간이다.
[J 법]
[식중, R1은 전술한 바와 같고, R10은 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸, 1,2,4트리아졸-3-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 2-피리미딜 또는 2-벤즈이미다졸기를 나타낸다.]
상기 반응식으로 나타낸 공정은 보다 상세히는 아래와 같이 실시된다.
(공정 11)
상기 일반식(1-f)로 표시되는 화합물은 일반식(2-a)로 표시되는 화합물과 일반식(14)로 표시되는 시판 화합물을 적당한 용매중 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 알킬케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알로올류; 물 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 일반식(2-a)의 화합물 1몰에 대하여 일반식(14)의 화합물을 1∼3몰당량을 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼100℃이다. 반응시간은 0.5∼24시간이며, 바람직하기로는 1∼8시간이다.
[K 법]
[식중, R1및 R6는 전술한 바와 같고, R11은 저급알킬기를 나타낸다.]
상기 반응식으로 나타낸 공정은 보다 상세히는 아래와 같이 실시된다.
(공정 12)
상기 일반식(1-g)로 표시되는 화합물은 일반식(9-a)로 표시되는 화합물과 일반식(15)로 표시되는 시판 화합물을 적당한 용매중 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 일반식(9-a)의 화합물 1몰에 대하여 일반식(15)의 화합물을 1∼2몰당량을 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼80℃이다. 반응시간은 0.5∼48시간이며, 바람직하기로는 1∼24시간이다.
[L 법]
[식중, R1은 전술한 바와 같다.]
상기 반응식으로 나타낸 공정은 보다 상세히는 아래와 같이 실시된다.
(공정 13)
상기 일반식(17)로 표시되는 화합물은 일반식(9-b)로 표시되는 화합물과 시판 화합물인 S,S′-디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트(16)을 적당한 용매중 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 알킬케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 물 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 일반식(9-b)의 화합물 1몰에 대하여 S,S′-디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트(16)을 1∼5몰당량, 바람직하기로는 1∼2몰당랑 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼130℃이다. 반응시간은 0.5∼24시간이며, 바람직하기로는 1∼8시간이다.
본 발명에 의해 얻어진 일반식(17) 화합물은 분리하여, 또는 분리하지 않고 공정 14에 사용할 수 있다.
(공정 14)
상기 일반식(1-d′)로 표시되는 화합물은 일반식(17)로 표시되는 화합물과 메틸아민을 적당한 용매중 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 물 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 일반식(17)의 화합물 1몰에 대하여 메틸아민을 1∼100몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼80℃이다. 반응시간은 0.5∼24시간이며, 바람직하기로는 1∼8시간이다.
[M 법]
[식중, R1은 전술한 바와 같다.]
상기 반응식으로 나타낸 공정은 보다 상세히는 아래와 같이 실시된다.
(공정 15)
상기 일반식(1-g′)로 표시되는 화합물은 일반식(9-b)로 표시되는 화합물과 요소(18)을 적당한 용매중 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소, 피리딘, 트리에틸아민 등의 아민류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 알킬케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 물 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 일반식(9-b)의 화합물 1몰에 대하여 요소를 1∼2몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이다. 반응시간은 0.5∼48시간이며, 바람직하기로는 1∼24시간이다.
이 반응에서는 일반식(9-b)의 화합물 1몰에 대하여 요소를 1∼2몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이다. 반응시간은 1∼24시간이다.
본 발명의 상기 A법, B법, D법, E법 F법 및 J법의 원료인 전기 일반식(2)로 표시되는 화합물은 각종 화합물을 원료로서, 예를 들면 하기 N법 및 O법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 6-클로로메틸티민에 대하여는 문헌기재 [Journal of the American Chemical Society, 35, 596(1913)]의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[N 법]
[식중, Q는 염소원자, 브롬원자 또는 요드원자이며, ℓ은 1 또는 2를 나타낸다.]
상기 반응식으로 나타낸 공정은 보다 상세히는 아래와 같이 실시된다.
(공정 16)
상기 일반식(2-b)로 표시되는 화합물은 시판화합물인 6-클로로메틸우라실 또는 공지 화합물인 6-(2-클로로에틸)우라실 [Journal o( Heterocyclic Chemistry), 16, 239(1979)]를 원료로 사용하여 H법에서의 공정(9)에 준하여 제조할 수 있다.
[O 법]
상기 반응식으로 나타낸 공정은 보다 상세히는 아래와 같이 실시된다.
(공정 17)
상기 일반식(22)은 문헌기재[Journal of Organic Chemistry, 28, 1816(1963)]의 에틸 2-클로로-N-시아노아세토이미데이트(20)과 에틸 시아노아세테이트(21)을 문헌기재 [Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 350(1974)]의 방법에 준하여 적당한 용매중, 염기성 화합물 존재하에 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알카리금속탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알카리금속탄산수소염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알카리금속 수산화물; 나트륨, 칼륨 등의 알카리금속; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등의 알카리금속알콕시드, 수소화나트륨 등의 수소화알칼리금속 등의 무기 염기성 화합물을 들 수 있다.
이 반응에서는 에틸 2-클로로-N-시아노아세토이미데이트(20) 1몰에 대하여 에틸 시아노아세테이트(21)을 1∼2몰당량, 염기성 화합물을 1∼2몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼80℃이다. 반응시간은 0.5∼48시간이며, 바람직하기로는 1∼24시간이다.
본 반응에 의해 얻어진 화합물(22)는 분리하여, 또는 분리하지 않고 공정 18에 사용할 수 있다.
(공정 18)
상기 일반식(2-c)은 화합물(22)를 문헌기재[Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 350(1974)]의 방법에 준하여 수중, 수산화나트륨과 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
이 반응에서는 화합물(22) 1몰에 대하여 수산화나트륨을 1∼2몰당량, 염기성 화합물을 1∼100몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 0℃∼용매의 비점정도이며, 바람직하기로는 0∼50℃이다. 반응시간은 0.5∼24시간이며, 바람직하기로는 1∼6시간이다.
또한, 본 발명의 상기 H법의 원료인 일반식(12)로 표시되는 화합물은 각종 화합물을 원료로서, 예를 들면 하기 P법에 의해 제조할 수 있다.
[P 법]
[식중, R3및 l은 전술한 바와 같다.]
(공정 19)
상기 일반식(12)로 표시되는 화합물은 6-클로로메틸우라실 또는 6-(2-클로로에틸)우라실(19)를 원료로 사용하여 A법에서의 공정(1)에 준하여 제조할 수 있다.
상기 A법, B법, C법, D법, E법, F법, G법, H법, I법, J법, K법, L법 및 M법에 의해 얻어진 본 발명 화합물(1)은 통상의 분리수단, 예를 들면 칼럼크로마토그래피, 재결정, 감압증류 등에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 본 발명의 우라실 유도체(1) 또는 그의 염은 우수한 사람 티민포스포라제 저해작용을 가지며, 암전이 억제제의 유효성분으로서 유용하다.
본 발명의 암전이 억제제를 사람을 포함한 포유동물에 투여할 때에는 치료목적에 따라 각종의 약학적 투여 형태로 할 수 있으며, 구체적으로는 정제, 피복정제, 환제, 산제, 과립제, 캅셀제, 액제 등의 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등의 비경구제로 할 수 있다. 이들 투여제는 의학적, 약학적으로 허용되는 담체 등을 사용하여 이 분양서 통상의 알려진 관용적인 제제방법에 따라 제제화할 수 있다.
정제의 형태로 성형할 때에는 담체로서, 예를 들면 락토오즈, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀루로오즈, 규산 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 콘 스타치, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀루로오즈, 셀락, 메틸셀루로오즈, 히드록시프로필셀루로모즈, 히드록시프로필메틸셀루로오즈, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 라미나린 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탈지방산에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세라이드, 전분, 락토오즈 등의 붕해제, 백당, 스테아린산, 카카오버터, 수소첨가유 등의 붕해억제제; 제 4급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수촉진제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 락토오즈, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제; 정제 탈크, 스테아린산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 또한 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 시행한 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴피포정, 장용피정, 필름코팅정, 이중정, 다층정 등으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형하는 경우에는 담체로서, 예를 들면 포도당, 락토오즈, 전분, 카카오 버터, 경화식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제; 아라비아 검 분말, 트라간트분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제; 라미나린, 한천 등의 붕해제 등을 사용할 수 있다.
캅셀제는 통상의 방법에 따라 우라실 유도체(1) 또는 그의 염을 상기에 예시한 각종의 담체와 혼합하여 경질 캅셀, 연질캅셀 등으로 조제된다.
경구공 액체제제로 하는 경우는 교미제, 완충제, 안정화제, 교후제 등을 사용하여 통상의 방법에 따라 내복액제, 시럽제, 엘릭실제 등을 제조할 수 있다. 이 경우, 교미제로서는 백당, 귤피, 시트르산, 타르타르산 등을, 완충제로서는 시트르산나트륨, 안정화제로서는 트라간트, 아리비아검 젤리틴 등을 들 수 있다.
좌제의 형태로 성형하는 경우에는 담체로서, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급알코올, 고급알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성글리세라이드 등을 사용할 수 있다.
주사제로 하는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균되며, 또한 혈액과 등장인 것이 바람직하고, 이들 형태로 성형할 때에는 희석제로서, 예를 들면 물, 젖산수용액, 에틸알코올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 폴리옥시에틸렌소르비탄지바족에스테르류 등을 사용할 수 있다. 또, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는데 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약제제중에 함유시켜도 좋고, 또한 통상의 용해보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가하여도 좋다.
연고제, 예를 들면 페이스트, 크림, 겔의 형태로 하는 경우에는 희석제로서 예를 들면 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀루로오즈 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다.
첩부제로 하는 경우에는 통상의 지지체에 전기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상의 방법으로 도포하면 좋다. 지지체로서는 면, 레이욘, 화학섬유로 된 직포, 부직포, 연질염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시이트가 바람직하다.
또한 상기 각 제제에는 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나, 기타 의약품을 배합하여도 좋다.
본 발명의 제제중에 함유되는 라우릴유도체(1) 또는 그의 염의 양은 특별히 한정되지 않고, 적의 선택할 수 있으나, 어느 것도 통상 제제중 1∼70중량%정도로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제제의 투여방법은 특별히 한정되지 않으며, 각종 제제형태, 환자의 연령, 환자의 증상의 정도 등에 따라 적의 결정된다. 예를 들면, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캅셀제, 액제, 현탁제 및 유제는 경구투여된다. 주사제는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보조액과 혼합하여 정맥내 투여되며, 또한, 필요에 따라 단독으로 정맥내, 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌제는 직장내 투여된다. 연고제는 피부, 구강내 점막 등에 도포되며, 첩부제는 피부에 첩부된다.
본 발명 제제의 각 유효성분의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별 기타의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적의 선택된다. 통상, 우라실 유도체(1) 또는 그의 염의 양은 0.1∼100mg/kg/일 정도, 바람직하기로는 0.5∼50mg/kg/일 정도의 범위로 되는 양으로 하는 것이 좋다. 또한, 이들 본 발명의 제제는 1일 1회 또는 2∼4회 정도로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 제제를 투여함으로서 억제될 수 있는 암전이로서는 특별히 제한되는 것은 아님, 예컨대, 식도암, 위암, 담낭 담관암, 췌장암, 결장암, 두경부암, 암자궁경암, 난소암, 방광암, 전립선암, 고환종양, 골·연부뇌종, 피부암 등의 간전이, 폐전이, 임파절전이 등을 들 수 있다.
[실시예]
이하 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[N법에 의한 화합물(2-b)의 합성]
[참고예 1]
[5-클로로-6-클로로메틸우라실의 합성]
6-클로로메틸우라실(163 g)의 아세트산(500 ㎖) 현탁액에 술푸릴클로라이드(120 ㎖)를 실온에서 20분간 적하하고, 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응액을 빙수(500 ㎖)에 붓고, 석출한 결정을 여취하여 표기 화합물 182.3 g(수율 92%)를 얻었다.
융점 : 225℃ 이상(분해)
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ : 4.46(2H, s), 11.57(1H, s), 11.71(1H, s)
원소분석(C5H4N2O2Cl2로서)
[참고예 2]
[5-브로모-6-클로로메틸우라실의 합성]
참고예 1과 동일한 방법에서, 술푸릴클로라이드 대신에 N-브로모숙신산이미드를 사용하여 반응시켜 표기 화합물을 수율 70%로 얻었다.
융점 : 245℃ 이상(분해)
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ : 4.47(2H, s), 11.61(1H, s), 11.66(1H, s)
원소분석(C5H4N2OBrCl로서)
[참고예 3]
[5-요도-6-클로로메틸우라실의 합성]
참고예 1과 동일한 방법에서, 술푸릴클로라이드 대신에 N-요도숙신산이미드를 사용하여 반응시켜 표기 화합물을 수율 77%로 얻었다.
융점 : 225℃ 이상(분해)
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ : 4.49(2H, s),11.52(1H, s), 11.58(1H, s)
원소분석(C5H4N2O2ClI로서)
[참고예 4]
[5-클로로-6-(2-클로로에틸)우라실의 합성]
참고예 1과 동일한 방법에서, 6-클로로메틸우라실 대신에 6-(2-클로로에틸)우라실을 사용하여 반응시켜 표기 화합물을 수율 77%로 얻었다.
융점 : 225℃ 이상(분해)
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ : 4.49(2H, s), 11.52(1H, s), 11.58(1H, s)
원소분석(C6H6N2O2Cl2·2/5H2O로서)
[O법에 의한 화합물(2-c)의 합성]
[참고예 5]
[에틸 4-클로로-2-시아노-3-우레이도크로토네이트(22)의 합성]
에틸 2-클로로-N-시아노아세토이미데이트(20) 20 g과 에틸 시아노아세테이트(21) 16.6 g 및 나트륨에톡시드 9.28 g의 에탄올(350 ㎖) 용액을 실온에서 3시간 교반한다. 반응액을 유거한후 2N 염산 140㎖을 가하고, 빙냉하에서 1시간 교반한다. 반응용액을 2N-수산화나트륨 수용액으로 중화후, 에틸아세테이트로 추출하고, 수세, 무수 황산마그네슘에서 건조, 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 헥산-에틸아세테이트 구배 용출을 사용한 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 표기 화합물 5.66 g(수율 18%)를 얻었다.
융점 : 175-l77℃
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ : 1.27(3H, t, J=6.9Hz), 4.26(2H, t, J=6.9Hz), 5.38(2H, s), 10.05(1H, s)
원소분석(C8H10N3O2Cl로서)
[참고예 6]
[5-시아노-6-클로로메틸우라실(2-b)의 합성]
참고예 5에서 얻은 에틸 4-클로로-2-시아노-3-우레이도크로토네이트(22) 3.88 g을 2N-수산화나트륨 수용액 17 ㎖에 용해하고, 실온에서 1시간 교반후, 빙냉하, 2N-염산으로 중화하고, 석출한 결정을 여취하여 표기 화합물 1.16 g(수율 37%)를 얻었다.
융점 : 229℃ 이상(분해)
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ : 4.45(2H, s), 10.05(1H, s)
원소분석(C6H4N3O2Cl·1/10 H2O로서)
[P법에 의한 화합물(12)의 합성]
[참고예 7]
[6-(1-피롤리디닐메틸)우라실의 합성]
피롤리딘 1.78 g의 물(20 ㎖) 용액에 6-클로로메틸우라실 1.33 g을 가하고, 실온에서 24시간 교반후, 아세트산으로 중화하고, 반응액을 감압하 농축하여 얻어진 잔사를 메탄올로 세정하고, 여취하여 표기 화합물 466 mg(수율 29%)를 얻었다.
융점 : 176-178℃
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ : 1.68-1.76(4H, m), 2.42-2.55(4H, m), 3.49(2H, s), 5.44(1H, s), 10.90(2H, br-s)
원소분석(C9H13N3O2·4.5 H2O로서)
하기 실시예에서 얻어진 화합물의 물성을 표 9∼표 28에 나타낸다.
[A법에 의한 화합물(1-a)의 합성]
[실시예 1]
[5-클로로-6-(1-피롤리디닐메틸)우라실(화합물 1)의 합성]
피롤리딘 32.8 g의 물(300 ㎖) 용액에 참고예 1에서 얻은 5-클로로-6-클로로메틸우라실 30.0 g을 가하고, 실온하 24 시간 교반후, 불용물을 여과하여 제거한다. 여액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 메탄올로 세정하고, 여과하여 표기 화합물 14.2 g(수율40%)을 얻었다.
[실시예 2]
[화합물 2∼21의 합성]
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 표 9∼표 11 및 표 19∼표 21에 나타낸 화합물 2∼21을 얻었다.
[실시예 3]
[5-클로로-6-(1-(3-메탄술포닐옥시)피롤리디닐메틸)우라실(화합물 22)의 합성]
실시예 2에서 얻은 5-클로로-6-(1-(3-히드록시)피롤리디닐메틸)우라실(화합물 8) 702 mg의 피리딘(5 ㎖) 용액에 메탄술포닐클로라이드 350 mg을 가하고, 실온하 24 시간 교반후, 반응액을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름 - 메탄올)로 정제하여 표기 화합물 220 mg(수율 24%)을 얻었다.
[실시예 4]
[5-클로로-6-(3-니트로-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)우라실(화합물 23)의 합성]
3-니트로-1,2,4-트리아졸 0.88 mg의 1N-KOH 수용액(10 ㎖)에 5-클로로-6-클로로메틸우라실 0.50 g을 가하고, 80℃에서 2.5 시간 가열 교반했다. 반응액을 6N-염산으로 중화하고, 석출물을 여과하여 얻고, 물, 메탄올로 세정하여 표기 화합물 510 mg(수율 73%)을 얻었다.
[실시예 5]
[화합물 24∼28의 합성]
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 하여 표 11∼표 12 및 표 21∼표 22에 나타낸 화합물 24∼28을 얻었다.
[실시예 6]
[5-클로로-6-(1-(2-이미노피롤리디닐)메틸)우라실 염산염(화합물 29)의 합성]
5-클로로-6-클로로메틸우라실 5.0 g, 2-이미노피롤리딘 6.14 g 및 나트륨에톡시드 5.24 g의 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 용액을 실온에서 14시간 교반했다. 석출물을 여과하고, 물 30 ㎖에 현탁하고, 아세트산으로 중화하고, 세정후, 불용물을 여과하고, 1N-염산 60 ㎖에 용해후, 활성탄을 가하여 여과했다. 여액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올로 세정하고, 여과하여 표기 화합물 2.68 g(수율 38%)을 얻었다.
[실시예 7]
[5-클로로-6-(1-(2-이미노피롤리디닐)메틸)우라실 p-톨루엔술폰산염(화합물 30)의 합성]
실시예 6과 동일한 방법에서 1N-염산 대신에 p-톨루엔술폰산을 사용하여 반응시켜 표기 화합물을 수율 26%로 얻었다.
[실시예 8]
[화합물 31∼36의 합성]
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 하여 표 12 및 표 22에 나타낸 화합물 31∼36을 얻었다.
[실시예 9]
[6-N-(2-아미노에틸)아미노메틸-5-클로로우라실(화합물 37)의 합성]
무수 에틸렌디아민 60 g의 물(200 ㎖) 용액에 참고예 1에서 얻은 5-클로로-6-클로로메틸우라실 39 g을 가하고, 실온에서 24시간 교반하고, 석출물을 여과하여 표기 화합물 28.35 g(수율 65%)을 얻었다.
[실시예 10]
[6-N-(2-아미노에틸)아미노메틸-5-브로모우라실(화합물 38)의 합성]
실시예 9와 동일한 방법에서 5-클로로-6-클로로메틸우라실 대신에 5-브로모-6-클로로메틸우라실을 반응시켜 표기 화합물을 수율 46%로 얻었다.
[실시예 11]
[6-N-(2-아미노에틸)아미노메틸-5-요도우라실(화합물 39)의 합성]
실시예 9와 동일한 방법에서 5-클로로-6-클로로메틸우라실 대신에 5-요도-6-클로로메틸우라실을 반응시켜 표기 화합물을 수율 69%로 얻었다.
[실시예 12]
[화합물 40∼43의 합성]
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 하여 표 13 및 표 23에 나타낸 화합물 40∼43을 얻었다.
[실시예 13]
[5-클로로-6-(3-히드록시프로필아미노)우라실(화합물 44)의 합성]
3-히드록시프로필아민 580 mg의 물(20 ㎖) 용액에 참고예 1에서 얻은 5-클로로-6-클로로메틸우라실 500 mg을 가하고, 실온에서 19시간 교반후, 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름 - 메탄올 - 트리에틸아민 용출)에 의해 정제하여 표기 화합물 70 mg(수율 12%)을 얻었다.
[실시예 14]
[화합물 43 및 46의 합성]
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 13과 동일한 방법으로 하여 표 13∼표 14 및 표 23∼표 24에 나타낸 화합물 45 및 46을 얻었다.
[B법에 의한 화합물(1-a′)의 합성]
[실시예 15]
[5-클로로-6-(1-(2-이미노이미다졸리디닐)메틸)우라실(화합물 47)의 합성]
브롬화시안 3.6 g의 물(50 ㎖) 용액에 실시예 9에서 얻은 6-N-(2-이미노에틸)아미노메틸-5-클로로우라실 7.0 g을 가하고, 실온에서 3.5 시간 교반했다. 석출물을 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세정후, 물 50 ㎖에 현탁하고, 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화후, 불용물을 여과하여 표기 화합물 2.65 g(수율 34%)을 얻었다.
[실시예 16]
[화합물 48 및 49의 합성]
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 15와 동일한 방법으로 하여 표 14 및 표 24에 나타낸 화합물 48 및 49를 얻었다.
[C법에 의한 화합물(1-b)의 합성]
[실시예 17]
[5-클로로-6-(2-이미다졸린-1-일메틸)우라실 염산염(화합물 50)의 합성]
실시예 9에서 얻은 6-N-(2-아미노에틸)아미노메틸-5-클로로우라실 1.0 g의 아세트산(3 ㎖) 용액에 트리에틸 올토포르메이트 0.56 ㎖를 가하고, 1시간 가열 환류하였다. 농염산 0.1 ㎖, 아세트산 2 ㎖를 가하고, 방냉후 석출물을 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세정하여 표기 화합물 220 mg(수율 18%)을 얻었다.
[D법에 의한 화합물(1-b′)의 합성]
[실시예 18]
[5-클로로-6-(1-이미다졸릴메틸)우라실 염산염(화합물 51)의 합성]
N-아세틸이미다졸 4.3 g의 메탄올(100 ㎖) 용액에 5-클로로-6-클로로우라실 5.0 g을 가하고, 2일간 가열 환류하였다. 방냉후, 석출물을 여과하고, 10% 염산메탄올 용액으로 세정하여 표기 화합물 4.32 g(수율 64%)을 얻었다.
[실시예 19]
[5-클로로-6-(1,2,3-트리아졸-1-일메틸)우라실(화합물 52)의 합성]
실시예 18과 동일한 방법에서 N-아세틸이미다졸 대신에 N-아세틸-1,2,3-트리아졸을 사용하여 반응시켜 표기 화합물을 수율 58%로 얻었다.
[실시예 20]
[2-(5-클로로우라실-6-일메틸)이소티오우레아 염산염(화합물 53)의 합성]
티오우레아 140mg의 에탄올(3㎖)용액에 5-클로로-6-클로로메틸우라실 370mg을 가하고, 5시간 가열 환류하였다. 방냉후, 석출물을 여과하여 표기 화합물 337mg(수율 81%)을 얻었다.
[실시예 21]
[화합물 54∼58의 합성]
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 20과 동일한 방법으로 하여 표 14∼표 15 및 표 24∼표 25에 나타낸 화합물 54∼58을 얻었다.
[F법에 의한 화합물(9)의 합성]
[실시예 22]
[6-아미노메틸-5-클로로우라실(화합물 59)의 합성]
25% 암모니아 수용액 400 ㎖에 참고예 1에서 얻은 5-클로로-6-클로로메틸우라실 10 g을 가하고, 실온에서 4일간 교반하고, 석출물을 여과하여 표기 화합물 7.3 g(수율 81%)을 얻었다.
[실시예 23]
[5-클로로-6-N-메틸아미노메틸우라실(화합물 60)의 합성]
40% 메틸아민 수용액 150㎖에 참고예 1에서 얻은 5-클로로-6-클로로메틸우라실 6 g을 가하고, 실온에서 4.5시간 교반하고, 감압농축하여 얻어진 잔사를 메탄올로 세정하고, 여과하여 표기 화합물 5.38g(수율 92%)을 얻었다.
[실시예 24]
[화합물 61∼67의 합성]
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 23과 동일한 방법으로 하여 표 15∼표 16 및 표 25∼표 26에 나타낸 화합물 61∼67을 얻었다.
[F법에 의한 화합물(1-d)의 합성]
[실시예 25]
[5-클로로-6-(1-구아니디노)메틸우라실 염산염(화합물 68)의 합성]
빙냉하 0.1N-수산화칼륨 수용액 33㎖에 2-메틸이소티오우레아 황산염 455mg을 가한 후, 실시예 22에서 얻은 6-아미노메틸-5-클로로우라실 600mg을 가하고, 80℃에서 2시간 가열 교반했다. 방냉후 석출물을 여취하고, 2N-염산으로 세정하여 표기 화합물 287mg(수율 33%)을 얻었다.
[실시예 26]
[화합물 69∼72의 합성]
적당한 원료물질을 사용하여 실시예 25와 동일한 방법으로 수행하여 표 16 및 표 26에 나타낸 화합물 69∼72을 얻었다.
[G법에 의한 화합물(1-e)의 합성]
[실시예 27]
[N-(5-클로로우라실-6-일메틸)아세트아미딘 염산염(화합물 73)의 합성]
에틸 아세토이미데이트 염산염 705 mg의 N,N-디메틸포름아미드(12 ㎖) 용액에 6-아미노메틸-5-클로로우라실 500 mg을 가하고, 실온하 13 시간 교반하였다. 방냉후, 석출물을 여과하고, 10% 염산 메탄올 용액으로 세정하여 표기 화합물 190 mg(수율 26%)을 얻었다.
[H법에 의한 화합물(1-a″)의 합성]
[실시예 28]
[5-브로모-6-(1-피롤리디닐메틸)우라실(화합물 2)의 합성]
참고예 7에서 얻은 6-(1-피롤리디닐메틸)우라실 1.0 g의 아세트산(10 ㎖) 용액에 브롬 1.0 g을 적하하고, 실온에서 20시간 교반했다. 석출물을 여과하고, 메탄올로 세정하여 표기 화합물 560 mg(수율 40%)를 얻었다. 얻어진 화합물의 융점 및 NMR 스펙트럼은 실시예 2의 A법에 의하여 합성한 화합물 2의 것과 완전히 일치하였다.
원소분석(C9H12N3O2Br로서)
[I법에 의한 화합물(1-b′′′)의 합성]
[실시예 29]
[5-클로로-(1-피롤릴메틸)우라실(화합물 74)의 합성]
실시예 22에서 얻은 6-아미노메틸-5-클로로우라실 500 mg의 아세트산(8 ㎖)용액에 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 577 mg을 가하고, 110℃에서 2시간 가열 교반했다. 실온으로 내리고, 불용물을 여과후, 여액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올 용출)에 의해 정제하여 표기 화합물 155 mg(수율 24%)를 얻었다.
[J법에 의한 화합물(1-f)의 합성]
[실시예 30]
[5-클로로-6-(2-이미다졸릴티오메틸)우라실(화합물 75)의 합성]
실시예 20과 동일한 방법에서 티오우레아 대신에 2-메르캅토이미다졸을 사용하여 반응시켜 표기 화합물을 수율 77%로 얻었다.
[실시예 31]
[화합물 76∼80의 합성]
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 30과 동일한 방법으로 하여 표 17∼표 18 및 표 27∼표 28에 나타낸 화합물 76∼80을 얻었다.
[K법에 의한 화합물(1-g)의 합성]
[실시예 32]
[N-메틸-N′-(5-클로로우라실-6-일메틸)티오우레아(화합물 81)의 합성]
5-클로로-6-클로로메틸우라실 0.50 g과 메틸이소티오시아네이트 0.22 g의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 현탁액을 70℃에서 4시간 가열 교반했다. 반응액에 물(50 ㎖)을 가하고, 석출물을 여과하고, 물, 메탄올로 세정하여 표기 화합물 435 mg(수율 61%)를 얻었다.
[L법에 의한 화합물(1-d′)의 합성]
[실시예 33]
[N-시아노-N′-메틸-N″-(5-클로로우라실-6-일메틸)구아니딘(화합물 82)의 합성]
실시예 22에서 얻은 6-아미노메틸-5-클로로우라실 1.0 g와 S,S′-디메틸-N-시아노디티오이미노카르보네이트 0.926 g의 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 현탁액을 120℃에서 3.5시간 가열 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사에 메탄올을 가하고, 여과하고, 여액을 감압하 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올 용출)에 의해 정제하여 N-시아노-N′-(5-클로로우라실-6-일메틸)-S-메틸이소티오우레아 190 mg을 얻었다.
다음에 N-시아노-N′-(5-클로로우라실-6-일메틸)-S-메틸이소티오우레아 150 mg을 에탄올(3 ㎖)에 현탁시키고, 30% 메틸아민에탄올 용액 2 ㎖를 가하고, 50℃에서 3.5 시간 가열 교반했다. 불용물을 여과후, 실온으로 내리고, 여액으로부터 석출물을 여과하여 표기 화합물 12 mg(수율 9%)를 얻었다.
[M법에 의한 화합물(1-g′)의 합성]
[실시예 34]
[(5-클로로-6-(우레이도메틸)우라실(화합물 83)의 합성]
실시예 22에서 얻은 6-아미노메틸-5-클로로우라실 300 mg을 2N 염산(10㎖)에 현탁하고, 감압하 농축했다. 잔사에 요소 188 mg, 물 15 ㎖를 가하고, 24시간 가열 환류하고, 불용물을 여과후, 여액을 실온으로 하고, 여액으로부터 석출물을 여과하고 물로 재결정하여 표기 화합물 33 mg(수율 9%)를 얻었다.
[제제예 1(정제)]
통상의 방법으로 상기 배합비율로 과립제를 조제했다.
[제제예 2(과립제)]
통상의 방법으로 상기 배합비율로 과립제를 조제했다.
[제제예 3(캅셀제)]
통상의 방법으로 상기 배합비율로 과립제를 조제했다.
[시험예 1(티미딘포스포라제 저해작용)]
우라실 유도체(1) 또는 그의 염의 티미딘포스포라제에 대한 저해활성을 하기 방법에 의해 [6-3H]티미딘으로부터[6-3H)티민의 생성을 측정하였다.
즉, 3 mM 티미딘 수용액(74 Bq/㎖의 [6-3H]티미딘을 함유) 0.05 ㎖, 0.5M 인산칼륨 완충액(pH 7.4) 0.05 ㎖, 각종 농도의 피검화합물 용액 또는 대조로서 순수한 물 0.05 ㎖ 및 태반으로부터 고도로 정제한 티미딘포스포라제 용액 0.1 ㎖의 합계 0.25 ㎖을 37℃에서 5분간 반응시켰다. 반응후, 즉시 100℃의 비등 수용중에서 2분간 가열하여 반응을 정지시키고, 3000rpm에서 10분간 원심분리하였다. 원심분리후, 얻어진 상청의 일부(10㎕)를 2.0×10cm의 실리카겔 60F254플레이트에 스포트하고, 풍건후 클로로포름-메탄올-아세트산(v/v/v, 17:3:1)를 넣은 전개조에 넣고, 약 8 cm의 위치까지 전개시켰다. 실리카겔 플레이트를 취출하고, 풍건후, UV램프로 [6-3H]티민의 위치(Rf0.46)를 마크하고, 그 부분을 스테인레스 주걱으로 긁어 취하고, 액제 신틸레이션용 바이알에 넣고, 2N HCl 100 ㎕를 가하여 실리카겔을 습윤시키고, [6-3H]티민을 겔로부터 유리시켰다. 그런 다음, 10 ㎖의 신티레이터(아미샴사제, AQUASOL-II)를 가하고 스터러로 충분히 교반하여 신틸레이션 카운터(파마시아제, WALLAC SYSTEM 1410)로 방사활성을 측정하였다.
피검화합물의 저해활성은 다음 식으로부터 구하였다.
그리하여 티미딘 포스포릴라제에 의해 생성하는 [6-3H]티민의 양을 50% 저해하는 피검액의 농도를 IC50(μM)로서 표 32에 나타냈다.
또한, 저해활성을 비교하기 위하여 6-아미노-5-클로로우라실, 6-아미노-5-브로모우라실, 6-아미노티민, 어사이클로티민 및 3-시아노-2,6-디히드록시피리미딘의 IC50도 측정, 산출하였다.
[시험예 2(간전이 모델에서의 연명효과)]
BALB/c-nu/nu 숫컷 마우스(7주령)의 비장내에 TMK-1(인간 위암)세포를 1×106개/마우스에 이식시켜 간이전 모델계로 사용하여 이전효과를 평가한다.
구체적 실험방법은 모리카와(Morikawa) 등의 방법[Cancer Research, 48, 1943-1945(1988)]을 개량하여 행하였다. 즉, in vitro에서 배양한 세포를 0.25%(w/v) 트립신 - 0.2%(w/v) EDTA로 회수하고, 생리인산 완충액으로 세정했다. 다음에 세포수를 계산하고, 1×106개/50 ㎕되도록 희석했다. 다시 30mg/kg의 “넴부탈(Nembutal)”마취하에 마우스 좌 복부를 개복, 비장을 꺼내고, 28 게이지 주사침 장착 주사통으로 비장에 상기 조제한 1×106개/50㎕의 세포 부유액을 50 ㎕ 주입했다. 2분간 방치후, 비장의 혈관을 2개 위치를 라이게이팅 클립으로 묶고, 비장을 절제하고, 개복부위를 봉합 스태플러로 봉합했다. 본 발명 화합물 29를 이식 익일부터 증류수에 용해하여 42일간 매일 경구투여하였다. 평가는 무처리군에 대한 연명율을 지표로 하고, 세포이식후 120일간 생존을 관찰했다. 연명율은 다음 식에 의해 계산했다. 그 결과를 표 33에 나타냈다.
연명율(%) =
｛(약제투여군의 평균생존일수/미처리군의 평균생존일수)-1｝× 100
화합물 29는 유의하게 생존기간을 연장시키고 있으며, 대조군과 비교하여 화합물 29의 50 mg/kg/day 투여군에서는 39.6%, 100 mg/kg/day 투여군에서는 43.2%의 생존기간을 연장시켰다.
[시험예 3(간전이 모델에서 전이억제효과)]
SPF KSN-nu 숫컷 마우스(7주령)의 맹장에 약 100 ㎣의 사람 대장암주 Co-3를 이식했다. 이식 2주일후, 맹장을 외과적으로 절제하여 암원발소를 제거했다. 그 4일 후부터 본 발명 화합물 29를 0.5%(w/v) 히드록시프로필메틸셀루로오즈 용액(0.5% HPMC액)에 현탁하고, 이 현탁액을 경구투여했다. 투여는 5일간 연속투여, 2일간 휴약을 1코스로 하여, 6코스를 행했다. 대조군의 마우스에는 0.5%(w/v) 히드록시프로필메틸셀루로오즈용액 만을 경구투여했다. 투여종료후 익일, 마우스를 도살하고, 간장으로의 전이를 육안 소견으로 판정했다. 그 결과를 표 34에 나타냈다.
대조군과 비교하여 화합물 29는 18.4 mg/kg/day 투여군에서는 50%, 36.9 mg/kg/day 투여군에서는 75%의 비율로 암전이를 억제하였다.
우라실 유도체(1) 및 그의 염은 공지의 티민포스포라제 저해제보다도 극히 큰 티미딘포스포라제 저해활성을 가지며, 암의 전이를 극히 양호하게 억제하는 잇점을 가지고 있어서 본 발명의 암전이 억제제는 극히 유용성이 높은 것이다.

Claims (8)

  1. 다음 일반식 (I)
    [식중, R1은 염소원자, 브롬원자, 요드원자, 시아노기 또는 저급알킬기를 나타내고; R2는 저급알킬기, 이미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 또는 니트로기를 가져도 좋은 질소원자를 1∼3개 함유하는 4∼8원환의 복소환기; 1개 또는 그 이상의 질소원자상의 1개 또는 그 이상의 수소원자가 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미디노티오기; 1개, 2개 또는 모든 질소원자상의 1개 또는 그 이상의 수소원자가 저급알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 좋은 구아니디노기; (저급알킬)아미디노기; 질소원자상의 1개 또는 모든 수소원자가 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기; 기 -CH2N(Ra)Rb(여기서, Ra및 Rb는 동일 또는 상이한 것으로서 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내던가, 또는 Ra및 Rb가 이들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 피롤리딘환을 형성하여도 좋다); 기-NH(CH2)m-Z(여기서, Z는 질소원자상의 1개 또는 모든 수소원자가 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기 또는 시아노기를 나타내고, m은 0∼3의 정수를 나타낸다); 기 -NRc(CH2)n-OH(여기서, Rc는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, n은 1∼4의 정수를 나타낸다); 기 -X-Y(여기서, X는 S 또는 NH를 나타내고, Y는 1개 또는 그 이상의 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 2-피리미딜 또는 2-벤즈이미다졸릴기를 나타낸다); 또는 질소원자상의 1개 또는 그 이상의 수소원자가 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 우레이도 또는 티오우레이도기를 나타낸다]로 표시되는 우라실 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 암전이 억제제.
  2. 제1항에 있어서, 일반식 (1)중, R2로 표시되는 기가 저급알킬기, 이미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 또는 니트로기를 가져도 좋은 질소원자 1∼3개 함유하는 4∼8원환의 복소환기; 1개 또는 2개의 질소원자상의 1개 또는 그 이상의 수소원자가 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미디노티오기; 1개, 2개 또는 모든 질소원자상의 1개 또는 그 이상의 수소원자가 저급알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 좋은 구아니디노기; 저급알킬아미디노기인 암전이 억제제.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 일반식 (1)중, R2의 질소원자를 1∼3개를 갖는 4∼8원 복소환기가 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 1-피라졸리디닐, 2-피라졸린-1-일, 3-피라졸린-1-일, 4-피라졸린-1-일, 1-피라졸릴, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸린-1-일, 3-이미다졸린-1-일, 4-이미다졸린-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 피페리디노, 1-피페라질, 모르폴리노, 1-퍼히드로아제피닐 또는 1-퍼히드로아조시닐기인 암전이 억제제.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, 일반식 (1)중, R2의 저급알킬기, 이미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 또는 니트로기로 치환되어도 좋은 질소원자를 1∼3개를 갖는 4∼8원 복소환기가 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 2-히드록시메틸피롤리딘-1-일, 3-메탄술포닐옥시-피롤리딘-1-일, 3-아미노피롤리딘-1-일, 1-피롤릴, 2-피라졸린-1-일, 1-피라졸릴, 2-이미노이미다졸리단-1-일, 2-이미노-3-메틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-에틸-이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-이소프로필이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-메틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-에틸-4-이미다졸린-1-일, 1-이미다졸릴, 2-메틸이미다졸-1-일, 2-니트로이미다졸-1-일, 4-니트로-이미다졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 3-니트로-1,2,4-트리아졸-1-일, 피페리디노, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴리노, 1-퍼히드로아제피닐 또는 1-퍼히드로아조시닐기인 암전이 억제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식 (1)중, R2로 표시되는 기가 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-이미노피롤리딘-1-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-메틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-에틸-이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-이소프로필이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-메틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-에틸-4-이미다졸린-1-일, 1-이미다졸릴, 아미디노티오, N1-메틸아미디노티오, N1,N2-디메틸-아미디노티오, 1-구아니디노, 1-메틸구아니디노, 3-메틸-구아니디노, 2,3-디메틸구아니디노 또는 아세토아미디노기인 암전이 억제제.
  6. 제1항에 있어서, 일반식 (1)중, R1이 염소원자, 브롬원자 또는 시아노기이고, R2로 표시되는 기가 1-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 2-이미노피롤리딘-1-일, 2- 이미노이미다졸리딘-1-일, 1-이미다졸릴, 아미디노티오 또는 1-구아니디노기인 암전이 억제제.
  7. 제1항에 있어서, 일반식 (1)로 표시되는 화합물이 5-클로로-6-(1-피롤리디닐메틸)우라실, 5-브로모-6-(1-피롤리디닐-메틸)우라실, 5-클로로-6-(1-아제티디닐메틸)우라실, 5-클로로-6-(1-(2-이미노피롤리디닐)메틸)우라실 염산염, 5-브로모-6-(1-(2-이미노피롤리디닐)메틸)-우라실 염산염, 5-시아노-6-(1-(2-이미노-피롤리디닐)메틸)우라실, 5-클로로-6-(1-(2-이미노이미다졸리디닐)메틸)우라실, 5-브로모-6-(1-(2-이미노이미다졸리디닐)메틸)우라실, 5-클로로-6-(1-이미다졸릴메틸)우라실 염산염, 2-(5-클로로-우라실-6-일메틸)이소티오우레아 염산염, 2-(5-시아노우라실-6-일메틸)이소티오우레아 염산염 또는 5-클로로-6-(1-구아니디노)메틸우라실 염산염에서 선택된 암전이 억제제.
  8. 청구항 1항 기재의 우라실 유도체(1) 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 암전이억제제 조성물.
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