CZ2002178A3 - Terapeutické a profylaktické látky pro nádorová onemocnění - Google Patents
Terapeutické a profylaktické látky pro nádorová onemocnění Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002178A3 CZ2002178A3 CZ2002178A CZ2002178A CZ2002178A3 CZ 2002178 A3 CZ2002178 A3 CZ 2002178A3 CZ 2002178 A CZ2002178 A CZ 2002178A CZ 2002178 A CZ2002178 A CZ 2002178A CZ 2002178 A3 CZ2002178 A3 CZ 2002178A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- straight
- group
- branched
- branched chain
- fused heterocyclic
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 9
- -1 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IHRSHDLTIZFBNW-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methyl-6-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C2=CC(SC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IHRSHDLTIZFBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMNGGDRUXRTPBP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methyl-6-phenylmethoxybenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SMNGGDRUXRTPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXSISWXKZWCHRT-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(5-hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O MXSISWXKZWCHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHSVVKULNAXCPY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-chloro-1-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(Cl)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O FHSVVKULNAXCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- ONODKHPBKXXABX-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-benzylbenzimidazol-5-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(N(CC=2C=CC=CC=2)C=N2)C2=C1 ONODKHPBKXXABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVGVKTHROKSCRJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O OVGVKTHROKSCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DVSRBVOYQJNPBO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(5-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O DVSRBVOYQJNPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOSUZWVFYXDSOP-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-5-yl] acetate Chemical compound N=1C2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XOSUZWVFYXDSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SXAASESEPRXRTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 SXAASESEPRXRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HJCVOVMLYOMCJW-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methyl-6-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C2=CC(SC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HJCVOVMLYOMCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLIMTCADTJAMON-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methyl-6-phenylmethoxybenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O PLIMTCADTJAMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYJSDAJPGOLEIH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-chloro-1-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CC=C(Cl)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NYJSDAJPGOLEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- ISSRTPRYQUMWAW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-chloro-2-nitrophenyl)-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ISSRTPRYQUMWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKKAMJRUPIIUTC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O LKKAMJRUPIIUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NXVMMDRSFVVNBG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-amino-5-chlorophenyl)-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=CC(Cl)=CC=C1N NXVMMDRSFVVNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOFNJLZETLDOCV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-amino-5-methylsulfanylphenyl)-n-methylcarbamate Chemical compound CSC1=CC=C(N)C(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 QOFNJLZETLDOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBHVHSUKBVEFKL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-amino-5-phenylmethoxyphenyl)-n-methylcarbamate Chemical compound C1=C(N)C(N(C(=O)OC(C)(C)C)C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 BBHVHSUKBVEFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C(O)=O MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003568 Sodium, potassium and calcium salts of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LBLFYUAPQXIWEN-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-[[2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetyl]amino]phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)COC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 LBLFYUAPQXIWEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 201000010918 connective tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013875 sodium salts of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- GDQZIGRJTMUIFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(2,4-dioxo-3-trityl-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CC1C(=O)N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)S1 GDQZIGRJTMUIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSFRSRPHXNTDAM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(5-methylsulfanyl-2-nitrophenyl)carbamate Chemical compound CSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 JSFRSRPHXNTDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Terapeutické a profylaktické látky pro nádorová onemocnění
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká terapeutických a profylaktických látek pro nádorová onemocnění, které obsahují jako účinnou složku kondenzovanou heterocyklickou sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl; dále se potom týká použití takovéto sloučeniny při přípravě léčivého přípravku pro léčení a prevenci nádorových onemocnění; dále se pak také týká způsobu léčení a prevence nádorových onemocnění, která obsahují podávání farmaceuticky přijatelného množství takové sloučeniny teplokrevným živočichům, a to zejména lidem.
Pojem „nádorová onemocnění“ tak, jak je používaný v tomto popisu, zahrnuje zhoubné nádory pojivových tkání, různé typy rakoviny a leukémie, přičemž mezi ně patří zhoubný nádor z vazivové tkáně (fíbrosarkom), zhoubný nádor z tukové tkáně (liposarkom), zhoubný nádor kosti (osteosarkom), angioplastický sarkom (angiosarkom), rakovina plic, rakovina žaludku, rakovina tlustého střeva, rakovina prsu, rakovina prostaty, ledvin, jater, dále pak rakovina slinivky břišní, rakovina jícnu, jazyka, hltanu, močového měchýře a vaječníku, dále mozkové nádory, akutní leukémie, chronická leukémie a lymfomu a zhoubné onemocnění mízní lymfatické tkáně.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a obecné způsoby přípravy těchto sloučenin jsou již popsány v Japan Application Publication Hei 9-295970 a EP 0745600. Nicméně však u • · · · «* popisů těchto sloučenin nejsou uvedeny jejich supresívní účinky vůči bujení rakovinných buněk. Dále pak jsou tyto sloučeniny uváděny jako terapeutické nebo profylaktické látky vzhledem k cukrovce nebo k hyperlipidémii; a tedy jsou dokumenty z dané oblasti techniky odlišné od tohoto vynálezu.
Dále pak sloučeniny mající skupinu benzimidazolového kruhu, jež jsou rovněž zahrnuty mezi sloučeniny podle tohoto vynálezu, uvedeny ve WO/18081. U těchto sloučenin, které jsou popsány ve WO 99/18081, bylo experimentálně prokázáno inhibování 5-lipoxygenázové aktivity a pokles úrovně hladiny krevního cukru. Na druhé straně ovšem sloučeniny podle tohoto vynálezu podle experimentů jasně prokazují inhibiční účinek vůči bujení lidských rakovinných buněk v tlustém střevu, v plících a žaludku.
Podstata vynálezu
Mnoho sloučenin je komerčně dostupných jako chemoterapeutické látky vzhledem k rakovině. Nicméně však se stává stále zřetelnější, že účinnost nynějších dostupných chemoterapeutických látek vzhledem k různým typům rakoviny je často nedostatečná, tj. v některých případech rakovinné buňky vyvíjejí přirozenou snášenlivost vůči těmto terapeutickým látkám. Dále potom se u někteiých terapeutických nebo proíylaktických látek uplatňují vedlejší účinky nebo u rakovinných buněk dochází k zesílení snášenlivosti během klinického používání. Proto je klinické používání chemoterapeutických látek u rakoviny komplikované. Za těchto okolností jsou u rakovinné terapie velice žádoucí nové protirakovinné látky.
Uvedený problém řeší předložený vynález tím, že poskytuje nové protirakovinné látky, které splňují výše uvedené požadavky.
Žadatelé prováděli velmi pečlivý a svědomitý výzkum syntézy kondenzovaných heterocyklických sloučenin, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, a dále pak jejich farmakologickou účinnost s cílem vyřešit uvedený problém. Žadatelé zjistili, že některé kondenzované heterocyklické sloučeniny projevují vynikající supresívní účinky vůči bujení rakovinných buněk a že jsou vynikajícími terapeutickými a profylaktickými látkami vůči rakovině.
• · ····
Tento vynález v sobě obsahuje terapeutickou a profylaktickou látku pro nádorová onemocnění, jež obsahuje jako aktivní složku kondenzovanou heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I:
R (CH2)m-γ
(I), kde
X je benzimidazolylová skupina, která je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které jsou vybrány ze Skupiny A;
Y je atom kyslíku nebo síry;
Z je skupina, která je vybrána z následujících obecných vzorců:
O (ii)
O
NH ns (ni) O NH
T
O (iv) f°
N—
Ó NH
O nebo (v)
O
I
OH
NH2 (přičemž výše uvedené skupiny znamenají: i) 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl, ii) 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl, iii) 2,4-dioxooxazolidin-5-yImethyl, iv) 3,5-dioxooxadiazoIidin-2-ylmethyl a popřípadě v) N-hydroxyureidomethylové skupiny);
R je vodík, CrC6 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, CrC6 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogen, hydroxyl, nitro, amino, přičemž je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, které jsou vybrané ze Skupiny B nebo C7-Cn aralkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrané ze Skupiny C;
• · · · ·· ·· ·· φφ ♦ · · · ·» · · · · · • * · · * φφφ '··'··'· ·· ···· ·· φφφφ m je celistvé číslo 1 až 5 včetně; a její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž:
Skupina A sestává z CrC6 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, CrC6 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C7-Cn aralkyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogenu, hydroxylu, CrCn alifatického acyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, CrC6 alkylthio s přímým nebo rozvětveným řetězcem, CrC6 halogenalkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nitro, amino, jež je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze Skupiny B, C6-Cw aryl, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrané ze Skupiny C, a C7-Cn aralkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrané ze Skupiny C;
Skupina B sestává z Ci-C6 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C7-Cn aralkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C6-Ci0 arylu, CpCn alifatického acylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C8-Ci2 aromatického alifatického acylu a C7-Cn aromatického acylu; a
Skupina C sestává z CrC6 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, CrC6 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogenu, hydroxylu, nitro, C6-Ci0 arylu, Ci-Cé halogenalkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a aminoskupiny, jež je popřípadě substituována substituenty, které jsou vybrané ze Skupiny B.
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I patří:
( 1 ) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde X je benzimidazolyl, který je popřípadě substituován jedním nebo třemi substituenty, vybranými ze Skupiny A, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
( 2 ) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde X je benzimidazolyl, který je popřípadě substituován dvěma substituenty, vybranými ze Skupiny A, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
( 3 ) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde Y je atom kyslíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
( 4 ) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde Y je atom síry, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
( 5 ) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde Z je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
• · • ·
44
4 9 4
4 9 »94 4 • 0 ·
9994 ( 6 ) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde Z je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
( 7 ) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde R je vodík, CrC4 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, CrC4 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogen, hydroxyl, nitro, amino, nebo C7-Cn aralkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
( 8 ) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde R je vodík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
( 9 ) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde m je celistvé číslo 1 až 3 včetně, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
( 10 ) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde m je 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
(11) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde Skupina A sestává z CrC6 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Cj-C6 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C7-C11 aralkyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogenu, hydroxylu, Ci-C7 alifatického acyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Cj-C6 alkylthio s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a C7-Cn aralkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
( 12 ) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde Skupina A sestává z Ci-C4 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Ci-C4 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C7-Cn aralkyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
( 13 ) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde Skupina A sestává z methylu, methoxy a benzyloxy, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
(14 ) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde Skupina B sestává z Ci-C4 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C7-Cu aralkyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a C]-C7 alifatického acyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
( 15 ) kondenzovaná heterocyklická sloučenina, kde Skupina C sestává z CrC4 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C]-C4 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogenu, hydroxylu, CrC4 halogenalkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a aminoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
• ·
• fc fcfc • fcfc fc • · fc • · · fcfc fcfcfc·
Další výhodnou sloučeninou, která je zahrnuta v rozsahu tohoto vynálezu mezi sloučeninami obecného vzorce I, je kondenzovaná heterocyklická sloučenina obecného vzorce II:
kde
X je benzimidazolylová skupina, která je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které jsou vybrány ze Skupiny A'; a její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž:
Skupina A' sestává z CrC6 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Cj-C6 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C7-Cn aralkyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogenu, hydroxylu, Ci-Cn alifatického acyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Ci-C6 alkylthio s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a C7-Cn aralkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Ve sloučenině obecného vzorce II, je počet substituentů, které jsou vybrány ze Skupiny A', s výhodou 1 až 3 a výhodněji pak je roven 2. Ve sloučenině obecného vzorce II, je výhodná Skupina A' popsána v popisu sloučeniny pod bodem ( 12 ) nebo ( 13 ) jak je výše uvedeno jako výhodná skupina substituentů Skupiny A.
Typické sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zde uvedeijy v seznamu níže. Nicméně však v žádném případě není předložený vynález nijak omezen pouze na tyto zde uvedené sloučeniny.
5-(4-( 1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazoI-2-ylmethoxy)benzyI]thiazolidin-2,4-dion;
5-(4-(5-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-(4-( 1 -benzyl-1 H-benzimidazoI-5-yImethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-(5-hydroxy-1,4,6,7-tetramethyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
0« 0· 00 ft ·· · · ·· · 0 0 0 0 • · ♦ · · 0 0 0 • 0000 ·00· 0 • · 000 000
0000 0000 00 0000 00 0000
5-|4-(5-acetoxy-1,4,6,7-tetramethyl-1 H-benzimidazol-2-yl methoxy)benzyl Jthiazo! idin-2,4-dion;
5_[4-(6-benzyloxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyI]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4_(6-chlor-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-(6-methylthio-1 -methyl- lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sůl sloučeniny obecného vzorce I lze připravit pomocí konvenčních způsobů. Mezi takovéto soli patří například ty, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří soli hydrohalogenkyselin, jako je například hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid a hydrojodid; soli anorganických kyselin, jako je například dusičnan, chloristan, síran a fosforečnan; soli alkansulfonových kyselin, jako je například methansulfonát, trifluormethansulfonát a ethansulfonát; soli atylsulfonových kyselin jako je například benzensulfonát a 77-toluensulfonát; soli aminokyselin jako je například glutamát a aspartát; a dále pak soli karboxylových kyselin, jako je například acetát, fumarát, tartarát, oxalát, maleát, malát, sukcinát, benzoát, mandelát, askorbát, Iaktát, glukonát a citrát. Mezi výhodné soli patří soli hydrohalogenkyselin, jako je například hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid a hydrojodid, přičemž výhodnější solí je hydrochlorid.
Dále pak, pokud obsahuje sloučenina obecného vzorce I fenolickou hydroxylovou skupinu, lze připravit konvenčním způsobem kovovou sůl takovéto sloučeniny. Mezi takovéto soli patří například soli alkalických kovů, jako jsou Iithné, sodné a draselné soli; dále soli kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté, bamaté a horečnaté soli; a dále pak anorganické soli jako je hlinitá sůl.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat v rozmanitých isomemích formách. Například určité kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I mají asymetrický atom uhlíku (či asymetrické atomy uhlíku) v thiazolidinovém nebo oxazolidinovém kruhu a mají také asymetrický atom uhlíku (či asymetrické atomy uhlíku) na substituentu (či substituentech) sloučeniny obecného vzorce I. Takové sloučeniny mohou existovat jako optické isomery.
Určité kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako stereoisomery, které mají ( R ) a ( S ) konfiguraci (či konfigurace) na každém asymetrické atomu uhlíku. Předložený vynález obsahuje každý čistý isomer a směs těchto isomerů v jakémkoliv poměru. Čistý stereoisomer kondenzované heterocyklické sloučeniny ·· ·· • · · · • 4 4 • · ·
4444 obecného vzorce I je možné syntetizovat z opticky aktivní výchozí látky, nebo je možné jej získat ze směsi syntetizovaných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I za použití konvenčního optického způsobu štěpení.
Když se určité kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I ponechají stát na vzduchu nebo se podrobí rekrystalizací, potom takové sloučeniny absorbují vodu za vzniku hydrátu. Takovéto hydráty jsou ovšem zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu.
Dále pak mohou určité kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I absorbovat rozpouštědlo za vzniku solvátů. Takovéto solváty jsou rovněž zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu.
Tento vynález také zahrnuje sloučeninu (proléčivo), která konvertuje na kondenzovanou heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl in vivo. Pokud má tato kondenzovaná heterocyklická sloučenina obecného vzorce I fenolickou hydroxylovou skupinu, proléčivo kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I je sloučenina, kde je hydroxylová skupina chráněna chránící skupinou, jež může být štěpena biologickým způsobem jako hydrolýza in vivo.
Chrániči skupina, jež může být štěpena biologickým způsobem jako je hydrolýza in vivo, je skupina, která je schopná být štěpena biologickým způsobem pro poskytnutí sloučeniny, mající volnou fenolickou hydroxylovou skupinu nebo její sůl. Zda má kondenzovaná heterocyklická sloučenina obecného vzorce I chránící skupinu, jež může být štěpena biologickým způsobem, lze snadno určit. Hydroxy-chráněná sloučenina obecného vzorce I je při zkoumání intravenózně podávána testovanému živočichu jako je myš nebo krysa a potom se zkoumají tělní tekutiny tohoto testovaného živočicha. Jestliže je v tělních tekutinách testovaného živočicha zjištěna výchozí látka obecného vzorce I, která má volnou fenolickou hydroxylovou skupinu, nebo její sůl, pak je hydroxy-chráněná sloučenina obecného vzorce I podle zkoumání považována za proléčivo dané sloučeniny obecného vzorce I.
Mezi takové chránící skupiny patří například ty, jež jsou vybrány ze skupiny, do níž patří 1-(nižší alifatické acyloxy) nižší alkylové skupiny jako je formyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyiyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-formyloxyethyl,
1-acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl a l-pivaloyloxyethyl; (nižší alkoxykarbonyoxy) alkylové skupiny jako je methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl, isobutoxykarbonyloxymethyl, l-(methoxykarbonyloxy)ethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, l-(propoxykarbonyloxy)ethyl, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, l-(butoxykarbonyloxy)ethyl, l-(isobutoxykarbonyloxy)ethyl al-(terc.butoxykarbonyloxy)ethyl; a ftalidylové skupiny jako je ftalidyl, dimethylftalidyl a dimethoxyftalídyl.
Λ
Pokud skupina Z ve sloučenině obecného vzorce I je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl, 2,4-dioxooxazoIidin-5-ylmethyI, 2,4-dioxothiazoIidin-5-ylidenylmethyI nebo 3,5-dioxooxadiazoIidin-2-yImethyl, potom mohou tyto skupiny popřípadě existovat v rozmanitých tautomerních formách. Níže jsou znázorněny příklady takovýchto tautomerů.
Mezi uvedené sloučeniny obecného vzorce I patří každý tautomer a směs tautomerů. Každý tautomer a směs tautomerů jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Mezi dávkové formy pro sloučeniny obecného vzorce I patři tablety, kapsle, granule, prášky nebo sirupy pro perorální podávání; a dále pak to jsou injekce, čípky a oční kapky pro parenterální podávání. Tyto dávkové formy lze připravovat způsoby, které jsou známé odborníkům vdané oblasti techniky, přičemž se používají různá aditiva, jako jsou například masťové základy, maziva, pojivá, rozvolňovadla, dezintegrátory, stabilizátory, látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku a ředidla.
• · · ··· · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·* ····
Mezi masťové základy patří například ty, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří organické masťové základy, například cukerné deriváty, jako Je laktóza, bílý jemný cukr, glukóza, mannitol a sorbitol; dále deriváty škrobu, jako je kukuřičný Škrob, bramborový škrob, α-škrob, dextrin a karboxymethylškrob; celulózové deriváty jako je například krystalická celulóza, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, natrium-karboxymethylcelulóza, uvnitř zesíťovaná natrium-karboxymethylcelulóza; dále pak arabská guma; dextran; pullulan; anorganické masťové základy, například deriváty kyseliny křemičité jako je světlý anhydrid kyseliny orthokřemičité, syntetický křemičitan hlinitý a metakřemičitan hořečnato-hlinitý; dále pak fosforečnany, jako je fosforečnan vápenatý; uhličitany, jako uhličitan vápenatý; a sírany, jako je síran vápenatý.
Mezi maziva patří například ta, jež jsou vybrána ze skupiny, kterou tvoří kyselina stearová; stearáty kovů, jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý; talek; koloidní oxid φφ φφ • φ φ · φ · φφ φφ φφ • · · φ φ φ φ φ φφφ · φ φ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφφ křemičitý; dále pak vosky, jako je například včelí vosk a vorvaňovina; kyselina orthoboritá; kyselina adipová; sírany, jako je síran sodný; glykol; kyselina fumarová; benzoát sodný; dále DL-leucin; sodné soli mastných kyselin; laurylsulfáty, jako je například natrium-laurylsulfát a magnesium-laurylsulfát; deriváty kyseliny orthokřemičité, jako je anhydrid kyseliny orthokřemičité a hydrát kyseliny orthokřemičité; a dále pak deriváty škrobu tak, jak byly uvedeny výše.
Mezi maziva patří například polyvinylpyrrolidon, macrogol (obchodní značka) a dále pak masťové základy tak, jak byly uvedeny výše.
Mezi dezintegrátory patří například masťové základy tak, jak již byly výše uvedeny a chemicky modifikované škroby a celulózy, jako je například natrium-kroskarmelóza, dále natrium-karboxymethylškrob a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon.
Mezi stabilizátory patří například p-hydroxybenzoáty jako je methylparaben a propylparaben; alkoholy jako je například chlorbutan, benzylalkohol a fenethylalkohol; benzalkoniumchlorid; fenolové deriváty, jako je například fenol a kresol; thimerosal; kyselina dehydrooctová; a kyselina sorbová.
Mezi látky, které korigují smyslově nepříjemné vlastnosti léku a ředidla, patří například sladidla, okyselující látky, ochucovadla, jež se obvykle používají.
Dávka sloučeniny obecného vzorce i nebo její farmaceuticky přijatelné soli je závislá na rozmanitých faktorech, jako je věk, symptomy pacienta a způsob podávám. Úroveň a množství dávky pro perorální podávání je 0,01 mg (s výhodou 0,1 mg) na den jako dolní hranice, až 2 000 mg (s výhodou 500 mg, výhodněji pak 100 mg) na den jako horní hranice pro pacienta (teplokrevného živočicha, zejména pak člověka) a tato dávka je podávána buď jako jednotlivá jednorázová dávka, neboje rozdělena na několik dávek za den, v závislosti na symptomech pacienta. Vhodné množství dávky pro intravenózní podávání je 0,001 mg (s výhodou 0,01 mg) na den jako dolní hranice až 500 mg (s výhodou 50 mg) na den jako horní hranice pro dospělého, a tato dávka je podávána buď jako jednorázová dávka, nebo je rozdělena na několik dávek za den, v závislosti na symptomech pacienta.
Dále následují Příklady, Referenční příklady, Testovací příklady a Příklady formulování, které jsou zaměřeny na podrobnější ilustrování předloženého vynálezu, přičemž však žádným způsobem neznamenají jakékoliv omezení obsahu a rozsahu tohoto vynálezu.
• · tt* ·· *· tttt ·· • · · · tttttttt · · · · • · tttttt tttttt • tttt tttttttt tttt tttttttt tttt tttttttt
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLADY
Příklad 1
Hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-1 -methyl- lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Směs 5-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (10,6 g) a 4N-HC1 v 1,4-dioxanu (100 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom koncentruje, a ke zbytku se přidá ethylacetát za vzniku sraženiny. Tato sraženina se shromáždí pomocí filtrace a promyje se ethylacetátem, což poskytne sloučeninu, uvedenou v titulu (11,0 g).
Teplota tání: 275 °C až 277 °C
Ή NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ ppm): 3,11 (ÍH, dd, J = 14 Hz a 9 Hz), 3,34 (ÍH, dd, J - 14 Hz a 4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,91 (ÍH, dd, J - 9 Hz a 4 Hz), 5,64 (2H, s), 7,14 (2H, d, J = 9 Hz), 7,15 (ÍH, d,J - 9 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7,50 (ÍH, s), 7,70 (ÍH, d, 9 Hz), 12,04 (ÍH, s, signál zmizí po přidání D2O).
Příklad 2
Hydrochlorid 5-[4-(6-benzyloxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (2-1) Terc.butylester kyseliny N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-benzyloxyfenyl} -N-methylkarbamové
Ke směsi terc.butylesteru kyseliny N-(2-ammo-5-benzyloxyfenyl)-N-methylkarbamové (2,29 g) (získaného v Referenčním příkladu 1), kyseliny 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové (1,96 g) (získané v Referenčním příkladu 6), triethylaminu (0,97 ml) a bezvodého tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá diethyl-kyanfosfonát (1,06 ml) a výsledná směs ··
Φ· ·» ΦΦ
Φ Φ 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 · • ΦΦΦ
Φ ·Φ 9 9 9 99 · 9 ·· ·· • · · · · · • · · · • ΦΦΦ»
Φ Φ 9 9
ΦΦΦΦ 9999 99 se míchá za teploty místnosti po dobu 29 hodin. Reakční směs se potom koncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetátovou vrstvu a vodnou vrstvu. Ethylacetátová vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a odpařuje se in vacuo, přičemž se získá surový žádaný produkt (4,27 g).
(2-2) Hydrochlorid 5-[4-(6-benzyloxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Terc.butylester kyseliny N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-benzyloxyfenyl}-N-methylkarbamové (4,27 g) (získaný v Příkladu (2-1)) se rozpustí v 4N-HC1 v dioxanu (30 ml) a výsledná směs se nechá stát za teploty místnosti po dobu 19 hodin. Reakční směs se potom koncentruje a ke zbytku se přidá ethylacetát ke vzniku krystalů. Krystaly se promývají ethylacetátem a suší se in vacuo, čímž se získá sloučenina, uvedená v titulu (4,27 g).
Teplota tání: 202 °C až 205 °C
Příklad 3
Hydrochlorid 5-[4-(6-chlor-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (3-1) Terc.butylester kyseliny N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yImethyl)fenoxyacetylamino]-5-chlorfenyl} -N-methylkarbamové
Ke směsi terc.butylesteru kyseliny N-(2-amino-5-chIorfenyl)-N-methylkarbamové (2,50 g) (získaného v Referenčním příkladu 2), kyseliny 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové (3,01 g) (získané v Referenčním příkladu 6), triethylaminu (1,49 ml) a bezvodého tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá diethyl-kyanfosfonát (1,75 g) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 10 hodin. Reakční směs se potom koncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetátovou vrstvu a vodnou vrstvu. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem sodným a odpařuje se in vacuo. Získaný zbytek se podrobí chromatografii na silikagelové koloně za použití směsi n-hexanu : ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako eluentu, a získá se žádaný produkt (3,26 g).
Rf = 0,41 (chromatografie na tenké vrstvě na silikagelové destičce, přičemž se použije směs n-hexanu: ethylacetátu v poměru 2 : 3 jako eluentu).
·· ♦ · 99 44 94 94
4 9 · 9 4 · 9 4444 • · · 4 · 4 4 4
9 4 9 9 4 4 4
4994 4449 44 4444 44 4444 (3-2) Hydrochlorid 5-[4-(6-chlor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzy!]thiazolídin-2,4-dionu
Terc.butylester kyseliny N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-chlorfenyl}-N-methylkarbamové (3,16 g) (získaný v Příkladu (3-1)) se rozpustí v dioxanu (30 ml). K roztoku se přidá 4N-HCI v dioxanu (30 ml) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a potom se nechá stát po celou noc. Reakční směs se potom filtruje a krystaly se promývají ethylacetátem a suší se in vacuo, čímž se získá sloučenina, uvedená v titulu (2,44 g).
Teplota měknutí: 301 °C až 303 °C
Příklad 4
Hydrochlorid 5-[4-(6-methylthio-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (4-1) Terc.butylester kyseliny N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-methylthiofenyl} -N-methylkarbamové
Ke směsi terc.butylesteru kyseliny N-(2-amino-5-methylthiofenyl)-N-methylkarbamové (2,0 g) (získaného v Referenčním příkladu 4), kyseliny 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové (2,31 g) (získané v Referenčním příkladu 6), triethylaminu (1,14 ml) a bezvodého tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá diethyl-kyanfosfonát (1,34 g) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin a poté se nechá stát přes noc. K této reakční směsi se dále přidá kyselina 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yímethyl)fenoxyoctová (0,84 g), triethylamin (0,3 g) a diethyl-kyanfosfonát (0,49 g) a výsledný roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 1,5 hodiny. Na konci této doby se reakční směs koncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetátovou vrstvu a vodnou vrstvu. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem sodným a odpařuje se in vacuo. Získaný zbytek se podrobí chromatografii na silikagelové koloně, přičemž se použije směs n-hexanu : ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako eluentu, a získá se žádaný produkt (3,54 g).
(4-2) Hydrochlorid 5-[4-(6-methylthio-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu • · »· <· -49 44 ·· » · » · 4 4 « · · · 4 · • 4 4 4 ··· ♦
4 4 4 9 4 4 4 4 » • · · · · ··· ···»··«· 49 9444 44 4444
Terc.butylester kyseliny N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetyl-amino]-5-methylthiopentyl}-N-methylkarbamové (2,54 g) (získaný v Příkladu (4-1)) se rozpustí v dioxanu (25 ml). K roztoku se přidá 4N-HC1 v dioxanu (25 ml) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a potom se nechá stát po dvě noci. Reakční směs se potom filtruje a krystaly se promývají ethylacetátem a suší se in vacuo, čímž se získá sloučenina, uvedená v titulu (2,98 g).
Teplota měknutí: 247 °C až 249 °C
Referenční příklad 1
Terc.butylester kyseliny N-(2-amino-5-benzyloxyfenyl)-N-methylkarbamové
K bezvodému DMF se přidá benzylalkohol (2,48 ml) a 55 % NaH (1,05 g) a potom se po malých dávkách přidává terc.butylesteru kyseliny N-(2-nitro-5-chlorfenyl)-N-methylkarbamové (5,73 g). Výsledný roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodiny. Potom se reakční směs koncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetátovou vrstvu a vodnou vrstvu. Extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje. Získaný roztok se míchá ve směsi dioxanu (100 ml), vody (10 ml), dithioničitanu sodného (20,9 g) a hydrogenuhličitanu sodného (21,0 g) za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Na konci této doby se reakční směs rozdělí mezi ethylacetátovou vrstvu a vodnou vrstvu a extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje. Výsledný zbytek se podrobí chromatografií na silikagelové koloně, přičemž se použije směs ethylacetátu : n-hexanu v poměru 1 : 2 jako eluentu, a získá se sloučenina, uvedená v titulu (2,29 g).
Teplota tání: 86 °C až 89 °C
Referenční příklad 2
Terc.butylester kyseliny N-(2-amino-5-chiorfenyl)-N-methylkarbamové
Směs terc.butylesteru kyseliny N-(2-nitro-5-chlorfenyl)-N-methylkarbamové (6,00 g), dioxanu (150 ml), vody (30 ml), dithioničitanu sodného (14,6 g) a hydrogenuhličitanu sodného (17,6 g) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 30 minut Potom se reakční směs koncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetátovou vrstvu a vodnou vrstvu. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje. Získaný roztok se míchá ve směsi za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Na konci této doby se reakční směs rozdělí mezi ethylacetátovou vrstvu a vodnou vrstvu a extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje. Výsledný zbytek se podrobí chromatografii na silikagelové koloně, přičemž se použije směs ethylacetátu : n-hexanu v poměru 1 : 3 jako eluentu, a získá se sloučenina, uvedená v titulu (2,98 g).
Rf = 0,23 (chromatografie na tenké vrstvě na silikagelové destičce, přičemž se použije směs ethylacetátu : n-hexanu v poměru 1 : 3 jako eluentu).
Referenční příklad 3
Terč. butylester kyseliny N-(2-nitro-5-methylthiofenyl)-N-methylkarbamové
K suspenzi natrium-thiomethoxidu (1,47 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se přikapává roztok terc.butylesteru kyseliny N-(2-nitro-5-chlorfenyl)-N-methylkarbamové (6,0 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (120 ml), přičemž se chladí na teplotu 0 °C. Výsledná směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Na konci této doby se přidá bezvodý DMF (30 ml) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se DMF (20 ml) a poté se přidá natrium-thiomethoxid (0,73 g) a další DMF (50 ml). Výsledná směs se míchá ze teploty místnosti po dobu 7 hodin. Reakční směs se koncentruje in vacuo, a zbytek se rozdělí mezi ethylacetátovou vrstvu a mezi vrstvu tvořenou vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za získání žádané sloučeniny (6,15 g).
Referenční příklad 4
Terc.butylester kyseliny N-(2-amino-5-methylthiofenyl)-N-methylkarbamové
K roztoku terc.butylesteru kyseliny N-(2-nitro-5-methylthiofenyl)-N-methylkarbamové (získaném v Referenčním příkladu 3) v bezvodém methanolu (120 ml) a bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá 10 % palladium na aktivním uhlí (3,0 g). Výsledná směs se velmi intenzívně promíchává pod vodíkovou atmosférou. Přidá se další 10 % palladium na aktivním uhlí (1,5 g) po době 2,5 hodiny a popřípadě po době 4,5 hodiny reakčního času. Získaná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1,5 hodiny a ponechá se stát po celou • · • · noc. Ktéto reakční směsi, která se potom míchá pod vodíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny, se přidá další 10 % palladium na aktivním uhlí (0,7 g). Na konci této doby se 10 % palladium na aktivním uhlí odfiltruje a filtrát se koncentruje in vacuo. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelové koloně, přičemž se použije směs ethylacetátu : n-hexanu v poměru 1 : 3 jako eluentu, a získá se sloučenina, uvedená v titulu (3,61 g).
Rf = 0,24 (chromatografie na tenké vrstvě na silikagelové destičce, přičemž se použije směs ethylacetátu: n-hexanu v poměru 1 : 3 jako eluentu).
Referenční příklad 5
Terc.butylester kyseliny 2-(2,4-dioxo-3-tritylthiazolidin-5-ylmethyI)fenoxyoctové
K roztoku 5-(4-hydroxybenzyl)-2,4-tritylthiazolidin-2,4-dionu (20,0 g) v acetonitrilu (200 ml) se přidá uhličitan česný (21,0 g) a poté následuje přidání terc.butylesteru kyseliny bromoctové (7,4 ml). Výsledná směs se promíchá za teploty 25 °C po dobu 3 hodin. K této reakční směsi se přidá voda, oddělí se organická vrstva a koncentruje se in vacuo. Zbytek se extrahuje toluenem a extrakt se promývá kyselinou chlorovodíkovou a vodou a koncentruje se in vacuo·, takto se získá žádaná sloučenina (24,9 g).
IR spektrum (KBr, v cm'1): 1754, 1691, 1512, 1300,1218, 1155,740.
*Η NMR spektrum (CDCf, 400 MHz, δ ppm): 1,48 (9H, s), 3,04 (IH, dd, J = 14,2, 9,0 Hz), 3,43 (IH, dd, J = 14,2, 3,9 Hz), 4,36 (IH, dd, J = 9,0, 3,9 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 až 7,35 (15H, m).
Referenční příklad 6
Kyselina 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctová
K roztoku terc.butylesteru kyseliny 4-(2,4-dioxo-3-tritylthiazolidin-5-yImethyl)fenoxyoctové (6,2 g) (získaném v Referenčním příkladu 5) v toluenu (25 ml) se přidá monohydrát kyseliny /?-toIuensulfonové (204 mg). Výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodiny. Potom se přidá ethylacetát (10 ml), přičemž se směs zahřívá a potom se míchá za teploty 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Výsledné krystaly se shromáždí pomocí filtrace; takto se získá žádaná sloučenina (2,5 g).
• · • · • · • · ·· ·· • · ·
IR spektrum (KBr, v cm’1): 3435,3011, 1753, 1693, 1513, 1244, 1203.
*H NMR spektrum (DMSO-cU, 400 MHz, δ ppm): 3,04 (IH, dd, J = 14,2, 9,0 Hz), 3,30 (IH, dd, J = 14,2, 4,3 Hz), 4,63 (2H, s), 4,86 (IH, dd, J = 9,0, 4,3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 11,20 (IH, s), 12,94 (IH, br.s).
TESTOVACÍ PŘÍKLADY
Testovací příklad 1
Protinádorové účinky na lidské rakovinné buňky tlustého střeva COL-2-JCK
Lidské rakovinné buňky tlustého střeva, COL-2-JCK (mírně se lišící od rakovinného nádoru žláz), získané z Central Institute for Experimental Animals, se použijí v Testovacím příkladu tohoto vynálezu jako tuhý nádorový kmen. Rozmnožené CLO-2-JCK buňky se kultivují a použijí se pro experimenty v naší laboratoři. Aby mohla být subkultura kmene rakovinných buněk použita k testování sloučenin v experimentech, jsou rakovinné buňky kultivovány D-MEMZF-12 kultivačním médiem obsahujícím hovězí plodové sérum (připravené v GIBCO Co.).
Testování se provádí následujícím způsobem: COL-2-JCK buňky rostoucí na Petriho misce pro kultivování buněk (vnitřní průměr 100 mm) se z Petriho misky odstraní za použití EDTA a 0,05% trypsinového roztoku a zředí se kultivačním médiem tak, aby hustota buněk byla 100 buněk/ml. 3 ml tohoto zředěného roztoku buněk se poté vloží do každého z kalíšků v ploténce se šesti kalíšky (tedy 300 buněk na jeden kalíšek). Ve stejné době se testovaná sloučenina rozpustí v DMSO, roztok se přidá tak, aby byly finální koncentrace v každém kalíšku 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1 μΜ a 10 μΜ. Finální koncentrace DMSO roztoku se upraví na 0,1% DMSO a roztok (0,1 %) samotný se vloží do kalíšků kontrolní skupiny. Po přidání testované sloučeniny se buňky inkubují za přítomnosti 5 % CO2 plynu po dobu 10 dnů za teploty 37 °C. Potom se inkubace ukončí, každý z kalíšků obsahujících buňky se jednou promyje Dulbecco fosfátovým tlumivým fyziologickým roztokem (dvojmocný záporný ion). Potom se do každého z kalíšků přidá 1 ml 10% neutrálního formalinového roztoku obsahujícího 0,02 % krystalické violeti a ponechá se stát po dobu 5 minut, aby došlo k obarvení buněk. Poté, co se barvivo fixuje, buňky se promyjí vodou a ponechají se sušit na vzduchu. Potom se počítá celková plocha kolonie (v mm2) u rakovinných buněk s fixovaným obarvením, a to za použití obrazového analyzátoru PCA-11 (vyrobeného firmou SystemScience Co.).
• · •· ·· ·· ·· ·· ·· · · ·· · · ·· ·
Tabulka 1
Celková plocha (mm2) kolonie rakovinných buněk
| Testovaná sloučenina | finální koncentrace testované sloučeniny | ||
| Příklad č. | 0 | lnM 10 nM 100 nM 1 μΜ | 10 μΜ |
| 1 | 3311 | 2795 2018 1352 933 | 768 |
Testovací příklad 2
Protinádorové účinky na lidské plicní rakovinné buňky H69
Kousek (5 mm x 5 mm) lidských plic, který je vystaven působení H69 kmene plicních rakovinných buněk se podkožně vpraví do těla skupině 10 BALB/c myší (samičky, staré 6 týdnů). Testované sloučeniny se suspenzují v 5% emulgovaném fyziologickém roztoku obsahujícím 2,5 % dimethylacetamidu. Perorálně se podávají jednou denně, a sice celkem čtyřiadvacetkrát, a to tak, že se podává od prvního dne očkování do čtvrtého dne, od sedmého do jedenáctého dne, od čtrnáctého do osmnáctého dne a od jednadvacátého do pětadvacátého dne a poté od osmadvacátého do dvaatřicátého dne po očkování.
Pomocí elektronického digitálního posuvného měřítka se stanovuje krátký průměr (mm) a dlouhý průměr (mm) nádoru, a to třicátý devátý den po vpravení látky do těla testovaného živočicha. Účinnost testované sloučeniny se vyhodnocuje pomocí výpočtu inhibice rychlosti růstu nádoru (GI %) podle následující rovnice:
GI(%) = (1-A/B)x 100
A: průměrný objem nádoru třicátý devátý den po očkování ve skupině s testovanou sloučeninou (*)
B: průměrný objem nádoru třicátý devátý den po očkování ve skupině s netestovanou sloučeninou (♦) ♦: objem ukazuje 1/2 x (dlouhý průměr nádoru) x (krátký průměr nádoru)2.
Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 2
Tabulka 2
| Testovaná sloučenina | dávka (mg/kg) | GI(%) |
| Příklad 1 | 10 | 57 |
Testovací příklad 3
Protinádorové účinky na lidské žaludeční rakovinné buňky MKN-74
Kousek (5 mm x 5 mm) lidského žaludku, který je vystaven působení MKN-74 kmene žaludečních rakovinných buněk se podkožně vpraví do těla skupině 10 BALB/c myší (samičky, staré 6 týdnů). Testované sloučeniny se suspenzují v 5% emulgovaném fyziologickém roztoku obsahujícím 2,5 % dimethylacetamidu. Perorálně se podávají jednou denně, a sice celkem čtyřiadvacetkrát, a to tak, že se podává od prvního dne očkování do čtvrtého dne, od sedmého do jedenáctého dne, od čtrnáctého do osmnáctého dne a od jednadvacátého do pětadvacátého dne a poté od osmadvacátého do dvaatřicátého dne po očkování.
Pomocí elektronického digitálního posuvného měřítka se stanovuje krátký průměr (mm) a dlouhý průměr (mm) nádoru, a to třicátý pátý den po vpravení látky do těla testovaného živočicha. Účinnost testované sloučeniny se vyhodnocuje pomocí výpočtu inhibice rychlosti růstu nádoru (Gl %) podobným způsobem jako je způsob, popsaný ve výše uvedeném Testovacím příkladu 2.
Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 3
Tabulka 3
Testovaná sloučenina dávka (mg/kg)GI(%)
Příklad 1 ·· *· ·· ··
Jak je zřetelně demonstrováno v Testovacích příkladech 1 až 3, sloučeniny podle tohoto vynálezu prokazují inhibiční účinky vzhledem k bujení nádorových buněk. Proto je tedy možné u těchto sloučenin očekávat, že mohou být potenciálními profylaktickými a terapeutickými látkami vzhledem k rakovině.
Zejména pak působí tyto sloučeniny podle předloženého vynálezu supresívně vůči bujení lidských žaludečních rakovinných buněk, a to v pozoruhodném rozsahu, jak je ukázáno v Testovacím příkladu 3. Proto tedy lze u sloučenin podle tohoto vynálezu očekávat, že mohou být účinnými profylaktickými a terapeutickými látkami, zejména pak v případě rakoviny žaludku.
PŘÍKLADY FORMULOVÁNÍ
Formulace, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejich soli, jako aktivní složku, mohou být připraveny například následujícími způsoby.
Příklad formulování 1
Prášek
Prášek se připravuje jemným rozmělněním a mícháním 4 g hydrochloridu 5-[4-(6-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (sloučenina z Příkladu 1, která je zde dále označena jako „sloučenina A“), 10 g polyvinylpyrrolidonu a 0,5 g hydroxypropylmethylcelulózy (ochranná známka: TC-5E; vyrobeno firmou Shin-etsu Chemical Industries Co.) za použití oscilačního mlecího zařízení po dobu 30 minut.
• ·
Příklad formulování 2 Kapsle - tobolky g sloučeniny A a 20 g polyvinylpyrrolidonu se rozpustí ve směsi 100 g acetonu a 100 g ethanolu. Granule mohou být získány provzdušňováním míchaného roztoku s 200 g kroskarmelózy. 0,1 hydroxypropylmethyícelulózy (ochranná známka: TC-5E; vyrobeno firmou Shin-etsu Chemical Industries Co.) a 1,9 g laktózy se smíchá s 10 g těchto granulí. Plněním kapslí, vyrobených z želatiny 0,24 g uvedené směsi se získají kapsle. Každá kapsle obsahuje 0,1 g sloučeniny A.
Příklad formulování 3 Tablety g sloučeniny A a 1 g polyvinylpyrrolidonu se rozpustí ve směsi 5 g acetonu a 5 g ethanolu. Organická vrstva se potom oddělí za sníženého tlaku a za použití rotační odparky. Jemné granule se získají tak, že se tuhý materiál jemným způsobem rozmělní. 1 g těchto jemných granulí se smíchá s 0,25 kiystalické celulózy, 0,05 hydroxypropylmethyícelulózy (ochranná známka: TC-5E; vyrobeno firmou Shin-etsu Chemical Industries Co.), 0,18 g laktózy a 0,2 g mangnesium-stearátu. Tablety se potom formují za použití tabletovacího zařízení.
•0 ·· ♦· ·· ·· • · · · 0 ·<*· • ♦ · · · * 0 • · · 0 0 0 ·
000 ·· · · 0 · 0 · 0000
Průmyslová využitelnost
Kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, prokazují vynikající inhibiční účinky vůči bujení rakovinných buněk a jsou použitelné jako látky pro inhibování bujení rakovinných buněk.
Proto jsou kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, užitečné jako terapeutické a proíylaktické látky pro rakovinu (zejména pak pro rakovinu tlustého střeva, plic a žaludku); jsou tedy významné pro farmaceutický průmysl.
Claims (13)
1. Použití kondenzované heterocykl ické sloučeniny obecného vzorce I:
R
X— (CH2)m-Y (i), kde
X je benzimidazolylová skupina, která je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které jsou vybrány ze Skupiny A;
Y je atom kyslíku nebo síry;
Z je skupina, která je vybrána z následujících obecných vzorců:
(i) o
NH r·, (») S. .NH ¥
o (iv)
VH o
nebo (v) (iii) O NH ¥
O
O
X
N NH, i
OH >
R je vodík, CrC6 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, CrC6 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogen, hydroxyl, nitro, amino, přičemž je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, které jsou vybrané ze Skupiny B, nebo C7-Cn aralkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrané ze Skupiny C;
• · • · m je celistvé číslo 1 až 5 včetně;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž:
Skupina A sestává z CrC6 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, CrC6 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C7-Cn aralkyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogenu, hydroxylu, Ci-Cn alifatického acyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Ci-Ce alkylthio s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Ci-C6 halogenalkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nitro, amino, jež je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze Skupiny B, C6-Ci0 arylu, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrané ze Skupiny C, a C7-Cn aralkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrané ze Skupiny C;
Skupina B sestává z CrC6 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C7-Cn aralkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C6-C10 arylu, CpCn alifatického acylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Cg-C^ aromatického alifatického acylu a C7-Cn aromatického acylu; a
Skupina C sestává z CrC6 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, CrC6 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogenu, hydroxylu, nitro, C6-Ci0 arylu, Ci-C6 halogenalkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a aminoškupíny, jež je popřípadě substituována substituenty, které jsou vybrané ze Skupiny B;
pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi rakoviny.
2. Použití kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je benzimidazofylová skupina, která je popřípadě substituována dvěma substituenty, které jsou vybrány ze Skupiny A.
3. Použití kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo nároku 2, kde Z je atom kyslíku.
4. Použití kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 3, kde Z je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyI.
φ ·
5. Použití kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 4, kde R je vodík.
6. Použití kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 5, kde m je 1.
7. Použití kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6, kde Skupina A sestává z CrC6 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Ci-C6 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C7-Cn aralkyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogenu, hydroxylu, CpCn alifatického acyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Ci-C6 alkylthio s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo C7-C11 aralkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
8. Použití kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6, kde Skupina A sestává z C1-C4 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C1-C4 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a QrCn aralkyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
9. Použití kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6, kde Skupina B sestává z Q-C4 alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C7-Cn aralkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a CrC7 alifatického acyloxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
10. Použití kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6, kde Skupina C sestává z CrC4 alkylu s přímým ·· ·* ·· ·· φφ φφ • · Φ · · · Φ · Φ 9 β φ • ΦΦΦ Φφφ φ • ΦΦΦΦ Φφφφ φ • · ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ φφφφ φφ φφφφ «φ φφφφ nebo rozvětveným řetězcem, C1-C4 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogenu, hydroxylu, C1-C4 halogenalkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a aminoskupiny.
11. Použití kondenzované heterocyklické sloučeniny v níže uvedeném seznamu
5-[4-(l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-(5-methoxy-l-methyl-IH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzylJthiazolidín-2,4-dion;
5-[4-(l-benzyl-lH-benzimidazol-5-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-(5-hydroxy-1,4,6,7-tetramethyl- lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-(5-acetoxy-1,4,6,7-tetramethyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-(6-benzyloxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-(6-chlor-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidín-2,4-dion; nebo 5-[4-(6-methyIthio-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion; nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi rakoviny.
12. Použití kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli tak, jak je definováno v kterémkoliv z předcházejících nároků 1 až 11, pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi rakoviny tlustého střeva, plic a žaludku.
13. Použití kondenzované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli tak, jak je definováno v kterémkoliv z předcházejících nároků 1 až 11, pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi rakoviny žaludku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20447699 | 1999-07-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002178A3 true CZ2002178A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=16491170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002178A CZ2002178A3 (cs) | 1999-07-19 | 2000-07-19 | Terapeutické a profylaktické látky pro nádorová onemocnění |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6569877B2 (cs) |
| EP (1) | EP1197211A4 (cs) |
| KR (1) | KR20020015383A (cs) |
| CN (1) | CN1374864A (cs) |
| AU (1) | AU760917B2 (cs) |
| BR (1) | BR0012591A (cs) |
| CA (1) | CA2379662A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2002178A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0202340A3 (cs) |
| IL (1) | IL147593A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02000757A (cs) |
| NO (1) | NO20020291L (cs) |
| NZ (1) | NZ516636A (cs) |
| PL (1) | PL352681A1 (cs) |
| RU (1) | RU2219928C2 (cs) |
| TR (1) | TR200200111T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001005402A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200200316B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI284533B (en) * | 1999-05-24 | 2007-08-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant |
| RU2278681C1 (ru) * | 2005-01-24 | 2006-06-27 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Средство для лечения заболеваний предстательной железы |
| US9092523B2 (en) | 2005-02-28 | 2015-07-28 | Search Engine Technologies, Llc | Methods of and systems for searching by incorporating user-entered information |
| CN101523338B (zh) | 2005-03-18 | 2016-10-19 | 搜索引擎科技有限责任公司 | 应用来自用户的反馈来改进搜索结果的搜索引擎 |
| WO2007100027A1 (ja) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 光学活性なチアゾリジンジオン誘導体 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3152992B2 (ja) * | 1992-04-03 | 2001-04-03 | 株式会社興人 | 過酸化脂質の生成抑制及び消去用組成物 |
| EP0805155B1 (en) * | 1994-09-28 | 2002-03-13 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Novel antioxidant tricyclic fused heterocyclic compound |
| TW403748B (en) * | 1994-11-02 | 2000-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same |
| JP3820601B2 (ja) * | 1995-03-27 | 2006-09-13 | 大塚製薬株式会社 | 活性酸素消去剤 |
| CZ293016B6 (cs) * | 1995-06-01 | 2004-01-14 | Sankyo Company Limited | Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| US5814647A (en) * | 1997-03-04 | 1998-09-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms |
| CN1255386C (zh) * | 1997-10-08 | 2006-05-10 | 三共株式会社 | 有取代稠合杂环化合物 |
| WO1999030739A1 (fr) * | 1997-12-16 | 1999-06-24 | Sankyo Company, Limited | Remede contre la leucemie |
| US6878896B2 (en) * | 2002-07-24 | 2005-04-12 | United Parcel Service Of America, Inc. | Synchronous semi-automatic parallel sorting |
-
2000
- 2000-07-19 BR BR0012591-1A patent/BR0012591A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 AU AU60212/00A patent/AU760917B2/en not_active Ceased
- 2000-07-19 TR TR2002/00111T patent/TR200200111T2/xx unknown
- 2000-07-19 HU HU0202340A patent/HUP0202340A3/hu unknown
- 2000-07-19 MX MXPA02000757A patent/MXPA02000757A/es active IP Right Grant
- 2000-07-19 RU RU2002101136/14A patent/RU2219928C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 EP EP00946418A patent/EP1197211A4/en not_active Withdrawn
- 2000-07-19 WO PCT/JP2000/004858 patent/WO2001005402A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2000-07-19 IL IL14759300A patent/IL147593A0/xx unknown
- 2000-07-19 CZ CZ2002178A patent/CZ2002178A3/cs unknown
- 2000-07-19 PL PL00352681A patent/PL352681A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-19 KR KR1020027000804A patent/KR20020015383A/ko not_active Ceased
- 2000-07-19 CN CN00813067A patent/CN1374864A/zh active Pending
- 2000-07-19 CA CA002379662A patent/CA2379662A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-19 NZ NZ516636A patent/NZ516636A/en unknown
-
2002
- 2002-01-14 ZA ZA200200316A patent/ZA200200316B/en unknown
- 2002-01-18 NO NO20020291A patent/NO20020291L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-01-18 US US10/053,136 patent/US6569877B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20020291L (no) | 2002-03-18 |
| WO2001005402A1 (fr) | 2001-01-25 |
| AU760917B2 (en) | 2003-05-22 |
| PL352681A1 (en) | 2003-09-08 |
| ZA200200316B (en) | 2003-06-25 |
| EP1197211A4 (en) | 2004-09-01 |
| IL147593A0 (en) | 2002-08-14 |
| RU2219928C2 (ru) | 2003-12-27 |
| CA2379662A1 (en) | 2001-01-25 |
| HUP0202340A2 (hu) | 2003-02-28 |
| CN1374864A (zh) | 2002-10-16 |
| MXPA02000757A (es) | 2002-07-22 |
| US20020137776A1 (en) | 2002-09-26 |
| TR200200111T2 (tr) | 2002-08-21 |
| HUP0202340A3 (en) | 2006-03-28 |
| EP1197211A1 (en) | 2002-04-17 |
| BR0012591A (pt) | 2002-04-09 |
| AU6021200A (en) | 2001-02-05 |
| NO20020291D0 (no) | 2002-01-18 |
| NZ516636A (en) | 2004-01-30 |
| KR20020015383A (ko) | 2002-02-27 |
| US6569877B2 (en) | 2003-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11155561B2 (en) | Substituted glutarimides as Btk inhibitors | |
| US11485726B2 (en) | Compound for inhibiting and degrading tyrosine protein kinase ALK | |
| US7163952B2 (en) | Azole compound and medicinal use thereof | |
| RU2449998C2 (ru) | Ингибиторы gsk-3 | |
| CN109952304B (zh) | 一类抑制并降解cdk的化合物 | |
| WO2003080585A1 (fr) | Derive aminobenzamide | |
| JP2012509352A (ja) | Ｂａｃｅ１のキナゾリン阻害剤および使用方法 | |
| US11731985B2 (en) | Compositions and methods for treating cancer | |
| US20110166191A1 (en) | 3-(2-amino-ethyl)-5-(3-cyclohexyl-propylidene)-thiazolidine-2,4-dione and its derivatives as multiple signaling pathway inhibitors and for the treatment of cancer | |
| US20130059896A1 (en) | 5-(1h-pyrazol-5-yl)thiazole-based compounds for the treatment of diseases and disorders of the eye | |
| CZ2002178A3 (cs) | Terapeutické a profylaktické látky pro nádorová onemocnění | |
| US10675257B2 (en) | Method of treating cancer with a combination of benzylideneguanidine derivatives and chemotherapeutic agent | |
| KR20010103775A (ko) | 비만의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한폴리사이클릭 티아졸 시스템의 용도 | |
| HK1044714A (en) | Preventive and therapeutic agents for cancer | |
| JP2001089372A (ja) | 癌の予防剤及び治療剤 | |
| US10954197B2 (en) | Cathepsin-D and angiogenesis inhibitors and compositions thereof for treating breast cancer |