JP2001089372A

JP2001089372A - 癌の予防剤及び治療剤

Info

Publication number: JP2001089372A
Application number: JP2000216804A
Authority: JP
Inventors: Shinichi Kurakata; 慎一蔵方; Kosaku Fujiwara; 康策藤原; Takeshi Fujita; 岳藤田
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1999-07-19
Filing date: 2000-07-18
Publication date: 2001-04-03

Abstract

(57)【要約】【課題】癌の予防剤及び治療剤の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】 [式中、Ｘはベンズイミダゾール環基を示し、該基は１
乃至５個の後述する置換分（ａ）を有していてもよい。
Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示す。Ｚはチアゾリジン-
2,4-ジオン-5-イルメチル基等を示す。Ｒは水素原子等
を示す。ｍは１乃至５の整数を示す。置換分（ａ）は、
アルキル基等を示す。]を有する縮合複素環化合物又は
その薬理上許容される塩を有効成分として含有する癌の
予防剤及び治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、縮合複素環化合物
又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する
癌の予防剤及び治療剤、癌の予防及び治療のための医薬
を製造するためのそれらの使用、あるいはそれらの薬理
的有効量を温血動物(特に、人間)に投与することによる
癌の予防方法及び治療方法に関する。

【０００２】ここでいう癌とは、肉腫・癌種・白血病を
指し、これらには、例えば繊維肉腫・脂肪肉腫・骨肉腫
・血管肉腫・肺癌・胃癌・大腸癌・乳癌・前立腺癌・腎臓癌
・肝臓癌・膵臓癌・食道癌・舌癌・脳腫瘍・喉頭癌・膀胱癌・卵
巣癌・急性白血病・慢性白血病・リンパ腫が含まれる。

【０００３】

【従来の技術】本発明にかかる化合物及びその一般的製
造法は、特開平9-295970号公報及びEP0745600号公報に
記載されている。しかしながら、これら先行技術中に
は、本発明にかかる化合物が癌細胞増殖抑制作用を有す
るとの記述はなく、また、その用途も糖尿病あるいは高
脂血症等の治療薬及び予防薬等である点で本発明とは異
なる。

【０００４】また、WO99/18081号公報には、本発明にか
かる化合物との共通構造としてベンズイミダゾール環基
を有する化合物が記載されており、抗過酸化脂質作用・5
-リポキシゲナーゼ阻害作用・血糖降下作用を有すること
が実験により明らかにされている。一方、本発明は、本
発明にかかる化合物がヒト大腸癌細胞・ヒト肺癌細胞・ヒ
ト胃癌細胞に対して優れた増殖抑制作用を有することを
実験により明らかにしたものである。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】癌化学療法の分野にお
いては、既に多くの化合物が医薬品として実用化されて
いる。しかし、その効果は、様々な種類の腫瘍に対して
必ずしも充分ではない場合がある。即ち、癌細胞が癌治
療剤に対して自然耐性を有していることがある。また、
癌治療剤や予防剤が副作用を有している場合もあり、更
に、臨床上これら薬剤の投与によって獲得される癌細胞
のこれら薬剤に対する獲得耐性現象が明らかにされるに
つれ、その臨床的応用性は複雑化している。このような
状況下、癌治療の分野においては、常に新規抗癌性物質
の開発が求められている。

【０００６】本発明が解決しようとする課題は、上記の
希求に応えることのできる新規な抗癌性物質を提供する
ことにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明者らは、縮合複素環化合物及びその薬理上許
容される塩の合成とその薬理活性について鋭意研究を行
った結果、縮合複素環化合物及びその薬理上許容される
塩が優れた癌細胞増殖抑制作用を有することから、本発
明に係る化合物が優れた癌の予防剤及び治療剤となるこ
とを見出して本発明を完成した。

【０００８】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００９】

【化３】 [式中、Ｘはベンズイミダゾール環基を示し、該基は１
乃至５個の後述する置換分(ａ)を有していてもよい。

【００１０】Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示す。

【００１１】Ｚは、化学構造式

【００１２】

【化４】（以下、これらを(i)2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリ
デニルメチル基、(ii)2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イ
ルメチル基、(iii)2,4-ジオキソオキサゾリジン-5-イル
メチル基、(iv)3,5-ジオキソオキサジアゾリジン-2-イ
ルメチル基及び(v)N-ヒドロキシウレイドメチル基とい
う）で表される基を示す。

【００１３】Ｒは水素原子、炭素数１乃至６個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１乃至６
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、後述する置換分
(ｂ)を有していてもよいアミノ基又は後述する置換分
(ｃ)を有していてもよい炭素数７乃至１１個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアラルキル基を示す。

【００１４】ｍは１乃至５の整数を示す。

【００１５】ここに、置換分(ａ)は炭素数１乃至６個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１
乃至６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
基、炭素数７乃至１１個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、炭素数１乃至１１個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状の脂肪族アシルオキシ基、炭素数１乃至６個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ基、炭素数１乃
至６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化ア
ルキル基、ニトロ基、後述する置換分(ｂ)を有していて
もよいアミノ基、後述する置換分(ｃ)を有していてもよ
い炭素数６乃至１０個を有するアリール基、又は後述す
る置換分(ｃ)を有していてもよい炭素数７乃至１１個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアラルキル基を示す。

【００１６】ここに、置換分(ｂ)は炭素数１乃至６個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数７
乃至１１個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアラルキ
ル基、炭素数６乃至１０個を有するアリール基、炭素数
１乃至１１個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族
アシル基、炭素数８乃至１２個を有する芳香脂肪族アシ
ル基又は炭素数７乃至１１個を有する芳香族アシル基を
示す。

【００１７】ここに、置換分(ｃ)は炭素数１乃至６個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１
乃至６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、炭素数６
乃至１０個を有するアリール基、炭素数１乃至６個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル基、
置換分(ｂ)を有していてもよいアミノ基を示す。]を有
する縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有
効成分として含有する癌の治療剤及び治療剤である。

【００１８】上記一般式(I)の構造を有する化合物にお
いて、好適には、（１）Ｘが、１乃至３個の置換分(ａ)を有していてもよ
いベンズイミダゾール環基を示す縮合複素環化合物又は
その薬理上許容される塩。（２）Ｘが、２個の置換分(ａ)を有していてもよいベン
ズイミダゾール環基を示す縮合複素環化合物又はその薬
理上許容される塩。（３）Ｙが、酸素原子を示す縮合複素環化合物又はその
薬理上許容される塩。（４）Ｙが、硫黄原子を示す縮合複素環化合物又はその
薬理上許容される塩。（５）Ｚが、2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル
基又は2,4-ジオキソオキサゾリジン-5-イルメチル基を
示す縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩。（６）Ｚが、2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル
基を示す縮合複素環化合物又はその薬理上許容される
塩。（７）Ｒが、水素原子、炭素数１乃至４個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１乃至４個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又は炭素数
７乃至１１個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアラル
キル基を示す縮合複素環化合物又はその薬理上許容され
る塩。（８）Ｒが、水素原子を示す縮合複素環化合物又はその
薬理上許容される塩。（９）ｍが、１乃至３の整数を示す縮合複素環化合物又
はその薬理上許容される塩。（１０）ｍが、１を示す縮合複素環化合物又はその薬理
上許容される塩。（１１）置換分(ａ)が、炭素数１乃至６個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１乃至６個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数
７乃至１１個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアラル
キルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１
乃至７個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族アシ
ルオキシ基、炭素数１乃至６個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルチオ基又は炭素数７乃至１１個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアラルキル基を示す縮合
複素環化合物又はその薬理上許容される塩。（１２）置換分(ａ)が、炭素数１乃至４個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１乃至４個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基又は炭素
数７乃至１１個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアラ
ルキルオキシ基を示す縮合複素環化合物又はその薬理上
許容される塩。（１３）置換分(ａ)が、メチル基、メトキシ基又はベン
ジルオキシ基を示す縮合複素環化合物又はその薬理上許
容される塩。（１４）置換分(ｂ)が、炭素数１乃至４個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数７乃至１１個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアラルキル基又は炭
素数１乃至７個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪
族アシル基を示す縮合複素環化合物又はその薬理上許容
される塩。（１５）置換分(ｃ)が、炭素数１乃至４個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１乃至４個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシ基、炭素数１乃至４個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル基又はアミノ
基を示す縮合複素環化合物又はその薬理上許容される
塩。

【００１９】また、一般式(I)の構造を有する化合物に
おいて、以下の一般式(ＩI)の構造を有する化合物も好
適である。

【００２０】一般式（ＩI）

【００２１】

【化５】 [式中、Ｘはベンズイミダゾール環基を示し、該基は１
乃至５個の後述する置換分（ａ’）を有していてもよ
い。

【００２２】ここに、置換分(ａ')は炭素数１乃至６個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数
１乃至６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ基、炭素数７乃至１１個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアラルキルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、炭素数１乃至７個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
の脂肪族アシルオキシ基、炭素数１乃至６個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ基又は炭素数７乃
至１１個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアラルキル
基を示す。]を有する縮合複素環化合物又はその薬理上
許容される塩。

【００２３】上記一般式(II)の構造を有する化合物にお
いて、置換分(ａ')の数は、好適には１乃至３個であ
り、更に好適には２個である。

【００２４】上記一般式(II)の構造を有する化合物にお
いて、置換分(ａ')として好適には、置換分(ａ)の好適
な基として挙げた上記（１２）若しくは（１３）を挙げ
ることができる。

【００２５】本発明の化合物として、具体的には次の化
合物を挙げることができるが、本発明にかかる化合物
は、これらの化合物に限定されるものではない。

【００２６】5-[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2
-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、5-
[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、5-[4-
(5-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル
メトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、5-[4-(1
-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメトキシ)ベ
ンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、5-[4-(5-ヒドロキシ
-1,4,6,7-テトラメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル
メトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、5-[4-(5
-アセトキシ-1,4,6,7-テトラメチル-1H-ベンズイミダゾ
ール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオ
ン、5-[4-(6-ベンジルオキシ-1-メチル-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-
ジオン、5-[4-(6-クロロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾ
ール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオ
ン、5-[4-(6-メチルチオ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾ
ール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオ
ン、及びこれらの薬理上許容される塩である。

【００２７】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は、常法に従って塩にすることができる。そのような塩
として、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩；硝酸塩、過塩素
酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホ
ン酸の塩；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミ
ノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン
酸、りんご酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アス
コルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のようなカル
ボン酸の塩を挙げることができ、好適にはフッ化水素
酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化
水素酸の塩であり、更に好適には塩酸塩である。

【００２８】更に、前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は、フェノール性水酸基を有する場合、常法に従って金
属塩にすることができる。そのような塩としては、例え
ばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金
属の塩；カルシウム、バリウム、マグネシウムのような
アルカリ土類金属の塩；アルミニウム塩等の無機塩を挙
げることができる。

【００２９】本発明の化合物には種々の異性体も含まれ
る。例えば、前記一般式(I)の縮合複素環化合物のチア
ゾリジン環及びオキサゾリジン環は不斉炭素を含み、ま
た、置換基上にも不斉炭素が存在する場合があるので、
光学異性体を有する。

【００３０】つまり前記一般式（Ｉ）を有する縮合複素
環化合物には不斉炭素に基づくＲ配位、Ｓ配位である立
体異性体が存在する。その各々、或はそれらの任意の割
合の化合物いずれも本発明に包含される。そのような立
体異性体は、光学活性の原料化合物を用いて一般式
（Ｉ）を有する縮合複素環化合物を合成するか又は合成
した一般式（Ｉ）を有する縮合複素環化合物を所望によ
り通常の光学分割法若しくは分離法を用いて光学分割す
ることにより得ることができる。

【００３１】また、本発明の一般式（Ｉ）を有する縮合
複素環化合物は、大気中に放置しておいたり、再結晶す
ることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和
物となる場合がある。そのような水和物は、全て本発明
に包含されるものである。

【００３２】更に、本発明の一般式（Ｉ）を有する縮合
複素環化合物は、水以外の溶媒を吸収し、溶媒和物とな
る場合があるが、そのようなものも本発明に包含され
る。

【００３３】更に、本発明には生体内において代謝され
て本発明の一般式（Ｉ）を有する縮合複素環化合物又は
その薬理上許容される塩に変換される化合物、いわゆる
プロドラッグも全て含むものである。当該プロドラッグ
としては、例えば、本発明の一般式（Ｉ）を有する縮合
複素環化合物がフェノール性水酸基を有する場合に、当
該水酸基が生体内で加水分解のような生物学的方法によ
り開裂し得る保護基により保護された化合物をいう。

【００３４】「生体内で加水分解のような生物学的方法
により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリ−のフェノール性水酸
基又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導
体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注
射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる
化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出すること
により決定できる。

【００３５】このような保護基としては、例えばホルミ
ルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1-ホルミルオ
キシエチル、1-アセトキシエチル、1-プロピオニルオキ
シエチル、1-ブチリルオキシエチル、1-ピバロイルオキ
シエチルのような1-(低級脂肪族アシルオキシ)低級アル
キル基；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカ
ルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメ
チル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキ
シカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオ
キシメチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル、1-
(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(プロポキシカ
ルボニルオキシ)エチル、1-(イソプロポキシカルボニル
オキシ)エチル、1-(ブトキシカルボニルオキシ)エチ
ル、1-(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(t-
ブトキシカルボニルオキシ)エチルのような(低級アルコ
キシカルボニルオキシ)アルキル基；及びフタリジル、
ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのようなフ
タリジル基を挙げることができる。

【００３６】更に、本発明の一般式（Ｉ）を有する縮合
複素環化合物において、Ｚが2,4-ジオキソチアゾリジン
-5-イルメチル、2,4-ジオキソオキサゾリジン-5-イルメ
チル、2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデニルメチ
ル、3,5-ジオキソオキサジアゾリジン-2-イルメチルを
示す場合、種々の互変異性体の存在が考えられる。例え
ば次に示す通りである。

【００３７】

【化６】

【００３８】

【化７】

【００３９】

【化８】前記一般式（Ｉ）においては、これらに基づく互変異性
体及びこれらの異性体の等量及び非等量混合物がすべて
単一の式で示されているが、本発明においてはこれらの
異性体及びこれらの異性体の混合物をもすべて含むもの
である。

【００４０】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又は
その塩の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等による経口投与、又
は注射剤、座剤もしくは点眼剤等による非経口投与をあ
げることができる。これらの製剤は賦形剤、滑沢剤、結
合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加
剤を用いて周知の方法で製造される。

【００４１】ここに、賦形剤としては、例えば乳糖、白
糖、ぶどう糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導
体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−
デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンの
ような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビ
アゴム；デキストラン；プルランなどの有機系賦形剤、
及び軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸ア
ルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カル
シウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸
塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩などの無機系賦形剤
を挙げることができる。

【００４２】滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのよ
うなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビ
ーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸：アジピン
酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマ
ル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナ
トリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マ
グネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水
和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体などを挙げ
ることができる。

【００４３】結合剤としては、例えばポリビニルピロリ
ドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙
げることができる。

【００４４】崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様
の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキ
シメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリド
ンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙
げることができる。

【００４５】安定剤としては、例えばメチルパラベン、
プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル
類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニル
エチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザル
コニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノー
ル類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を
挙げることができる。

【００４６】矯味矯臭剤としては、例えば通常使用され
る、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。

【００４７】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又は
その薬理学的に許容される塩の使用量は症状、年齢、投
与方法等によって異なるが、例えば経口投与の場合に
は、患者（温血動物、特に人間）に対して１日あたり、
下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０.１ｍｇ）、上
限として、２０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ、より
好ましくは１００ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状
に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合に
は、成人に対して１日当たり、下限として０．００１ｍ
ｇ（好ましくは０．０１ｍｇ）、上限として、５００ｍ
ｇ（好ましくは５０ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症
状に応じて投与することが望ましい。

【００４８】

【実施例】次に実施例、参考例、試験例及び製剤例をあ
げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。

【００４９】実施例１5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-
イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンの塩
酸塩 5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-
イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン 10.6
g及び４規定塩酸−1,4-ジオキサン 100mlの混合物を室
温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチル
を加え、析出した成績体を濾取し、酢酸エチルで洗浄す
ると、11.0gの標記化合物が得られた。融点：２７５−２７７℃ 1H-NMRスペクトル(DMSO-d₆, 400MHz,δppm)：3.11 (1H,
dd, J=14Hz及び9Hz),3.34 (1H, dd, J=14Hz及び4Hz),
3.89 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.91 (1H, dd, J=9Hz
及び4Hz), 5.64 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=9Hz), 7.
15 (1H, d, J=9Hz), 7.25 (2H, d, J=9Hz), 7.50 (1
H, s), 7.70 (1H, d, 9Hz), 12.04 (1H, s, D₂O添加
により消失)。

【００５０】実施例２5-[4-(6-ベンジルオキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾ
ール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオ
ンの塩酸塩（２−１）N-[2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イル
メチル)フェノキシアセチルアミノ]-5-ベンジルオキシ
フェニル]-N-メチルカルバミン酸 t-ブチルエステル参考例１で得られたN-(2-アミノ-5-ベンジルオキシフェ
ニル)-N-メチルカルバミン酸 t-ブチルエステル 2.29
g、参考例６で得られた4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5
-イルメチル)フェノキシ酢酸 1.96g、トリエチルアミン
0.97ml及び無水テトラヒドロフラン 100mlの混合物
に、シアノホスホン酸ジエチル 1.06mlを加え、室温で2
9時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減
圧下、溶媒を留去すると、4.27gの標記化合物の粗生成
物が得られた。（２−２）5-[4-(6-ベンジルオキシ-1-メチル-1H-ベン
ズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジ
ン-2,4-ジオンの塩酸塩（２−１）で得られたN-[2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリ
ジン-5-イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]-5-ベン
ジルオキシフェニル]-N-メチルカルバミン酸 t-ブチル
エステル 4.27gを４規定塩酸／ジオキサン溶液 30mlに
溶解させ、室温で19時間放置した。反応液を濃縮した
後、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取し、得られ
た結晶を酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥すると、4.
27ｇの標記化合物が得られた。融点：２０２−２０５℃。

【００５１】実施例３5-[4-(6-クロロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンの塩酸
塩（３−１）N-[2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イル
メチル)フェノキシアセチルアミノ]-5-クロロフェニル]
-N-メチルカルバミン酸 t-ブチルエステル参考例２で得られたN-[2-アミノ-5-クロロフェニル]-N-
メチルカルバミン酸 t-ブチルエステル 2.50g、参考例
６で得られた4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチ
ル)フェノキシ酢酸 3.01g、トリエチルアミン 1.49ml及
び無水テトラヒドロフラン 50mlの混合物に、シアノホ
スホン酸ジエチル 1.75gを加え、室温で10時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した
後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：n-ヘキサン/
酢酸エチル＝2/1）で分離精製すると、3.26ｇの標記化
合物が得られた。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶剤：ｎ-ヘ
キサン/酢酸エチル＝2/3）：Ｒｆ値＝０．４１。（３−２）5-[4-(6-クロロ-1-メチル-1H-ベンズイミダ
ゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジ
オンの塩酸塩（３−１）で得られたN-[2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリ
ジン-5-イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]-5-クロ
ロフェニル]-N-メチルカルバミン酸 t-ブチルエステル
3.16gをジオキサン 30mlに溶解させ、４規定塩酸/ジオ
キサン溶液 30mlを加えて室温で3時間攪拌した後、１晩
放置した。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を酢酸
エチルで洗浄し、真空中で乾燥すると、2.44gの標記化
合物が得られた。軟化点：３０１−３０３℃。

【００５２】実施例４5-[4-(6-メチルチオ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-
2-イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン-2,4-ジオン
の塩酸塩（４−１）N-[2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イル
メチル)フェノキシアセチルアミノ]-5-メチルチオフェ
ニル]-N-メチルカルバミン酸 t-ブチルエステル参考例４で得られたN-(2-アミノ-5-メチルチオフェニ
ル)-N-メチルカルバミン酸 t-ブチルエステル 2.0g、参
考例６で得られた4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イル
メチル)フェノキシ酢酸 2.31g、トリエチルアミン 1.14
ml及び無水テトラヒドロフランの混合物 40mlに、シア
ノホスホン酸ジエチル 1.34gを加え、室温で4時間攪拌
した後、１晩放置した。更に4-(2,4-ジオキソチアゾリ
ジン-5-イルメチル)フェノキシ酢酸 0.84g、トリエチル
アミン 0.3g及びシアノホスホン酸ジエチル 0.49gを加
え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加
え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶剤：n-ヘキサン/酢酸エチル＝2/1）で分離精
製すると、3.54gの標記化合物が得られた。（４−２）5-[4-(6-メチルチオ-1-メチル-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,
4-ジオンの塩酸塩（４−１）で得られたN-[2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリ
ジン-5-イルメチル)フェノキシアセチルアミノ]-5-メチ
ルチオフェニル]-N-メチルカルバミン酸 t-ブチルエス
テル 2.54gをジオキサン 25mlに溶解させ、4規定塩酸/
ジオキサン溶液25mlを加えて室温で30分間攪拌した後、
2晩放置した。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を
酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥すると、2.98gの標
記化合物が得られた。軟化点：２４７−２４９℃。

【００５３】

【参考例】参考例１N-(2-アミノ-5-ベンジルオキシフェニル)-N-メチルカル
バミン酸 t-ブチルエステル無水ＤＭＦ 30mlにベンジルアルコール 2.48ml及び55％
NaH 1.05gを加え、更にN-(2-ニトロ-5-クロロフェニル)
-N-メチルカルバミン酸 t-ブチルエステル 5.73gを少量
ずつ加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、
水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した後、溶剤を留去した。得られた残渣
にジオキサン 100ml、水 10ml、ハイドロサルファイト
ナトリウム 20.9g及び炭酸水素ナトリウム 21.0gを加え
て室温で1時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶剤を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝1：2）
に付して精製すると、2.29gの標記化合物が得られた。融点：８６−８９℃。

【００５４】参考例２N-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-N-メチルカルバミン酸
t-ブチルエステル参考例３で得られたN-(2-ニトロ-5-クロロフェニル)-N-
メチルカルバミン酸 t-ブチルエステル 6.0g、ジオキサ
ン 150ml、水 30ml、ハイドロサルファイトナトリウム
14.6g及び炭酸水素ナトリウム 17.6gを加えて30分間加
熱還流した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶剤を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサ
ン＝1：3）に付して精製すると、2.98gの標記化合物が
得られた。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶剤：酢酸エ
チル/ｎ-ヘキサン＝1/3）：Ｒｆ値＝０．２３。

【００５５】参考例３N-(2-ニトロ-5-メチルチオフェニル)-N-メチルカルバミ
ン酸 t-ブチルエステルチオメトキシドナトリウム 1.47gを無水テトラヒドロフ
ラン 50mlに縣濁し、0℃に冷却した後、無水テトラヒド
ロフラン 120mlに溶解したN-(2-ニトロ-5-クロロフェニ
ル)-N-メチルカルバミン酸 t-ブチルエステル 6.0gを滴
下した。0℃で30分間、室温で１時間攪拌した後、無水
ＤＭＦ 30mlを加えて室温で１時間攪拌、更に無水ＤＭ
Ｆ 20mlを追加した後にチオメトキシドナトリウム 0.73
g及び無水ＤＭＦ 50mlを加えて室温で７時間攪拌した。
反応溶液を減圧濃縮した後に水及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
剤を留去すると、6.15gの標記化合物が得られた。

【００５６】参考例４N-(2-アミノ-5-メチルチオフェニル)-N-メチルカルバミ
ン酸 t-ブチルエステル参考例３で得られたN-(2-ニトロ-5-メチルチオフェニ
ル)-N-メチルカルバミン酸 t-ブチルエステルを無水メ
タノール 120ml及び無水テトラヒドロフラン 30mlに溶
解し、10％パラジウム−炭素 3.0gを加え、水素雰囲気
下室温で激しく攪拌した。2時間30分後及び4時間30分後
に10％パラジウム−炭素をそれぞれ1.5gずつ追加し、更
に１時間30分間室温で攪拌した後、室温で１晩放置し
た。更に10％パラジウム−炭素を0.7g追加し、水素雰囲
気下室温で１時間攪拌した後、10％パラジウム−炭素を
ろ別し、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝1：3）に付して精製すると、3.61gの標記化合
物が得られた。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶剤：酢酸エ
チル/ｎ-ヘキサン＝1/3）：Ｒｆ値＝０．２４。

【００５７】参考例５4-(2,4-ジオキソ-3-トリチルチアゾリジン-5-イルメチ
ル)フェノキシ酢酸 t-ブチルエステル 5-(4-ヒドロキシベンジル)-3-トリチルチアゾリジン-2,
4-ジオン 20.0gのアセトニトリル 200ml溶液に、炭酸セ
シウム 21.0gを添加し、続いてブロモ酢酸 t-ブチルエ
ステル 7.4mlを加え、25℃で3時間撹拌した。反応混合
液に水を加え、有機層を分液し、減圧留去した。残留物
をトルエンで抽出し、抽出液を希塩酸および水で洗浄
し、減圧留去すると、24.9gの標記化合物が得られた。 IRスペクトル(KBr，νcm^-1)：1754, 1691, 1512, 1300,
1218, 1155, 740．1H-NMRスペクトル(CDCl₃, 400MHz,
δppm)：1.48(9H, s), 3.04(1H, dd, J=14.2,9.0Hz),
3.43(1H, dd, J=14.2, 3.9Hz), 4.36(1H, dd, J=9.0,
3.9Hz), 6.83(2H, d, J=8.5Hz), 7.11(2H, d, J=8.5H
z), 7.15-7.35(15H, m)。

【００５８】参考例６4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェノキ
シ酢酸参考例５で得られた4-(2,4-ジオキソ-3-トリチルチアゾ
リジン-5-イルメチル)フェノキシ酢酸 t-ブチルエステ
ル 6.2gのトルエン 25ml溶液に、p-トルエンスルホン酸
一水和物 204mgを添加し、３時間加熱還流した。加温
下、酢酸エチル 10mlを加え、25℃で1.5時間撹拌した。
析出した結晶をろ取すると、2.5gの標記化合物が得られ
た。 IRスペクトル(KBr，νcm^-1)：3435, 3011, 1753, 1693,
1513, 1244, 1203．1H-NMRスペクトル(DMSO-d₆, 400MH
z,δppm)：3.04(1H, dd, J=14.2, 9.0Hz), 3.30(1H, d
d, J=14.2, 4.3Hz), 4.63(2H, s), 4.86(1H, dd, J=9.
0, 4.3Hz), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.15(2H, d, J=8.7
Hz), 11.20(1H, s), 12.94(1H, br.s)。

【００５９】

【試験例】試験例１ヒト大腸癌細胞COL-2-JCKに対す
る抗腫瘍効果本発明の試験例に用いたヒト大腸癌細胞COL-2-JCK（中
分化型腺癌）は日本実験動物中央研究所より固形腫瘍株
として購入し、これを培養細胞株化したものを使用し
た。また、細胞の継代維持並びに試験例における実験に
は10 %の牛胎児血清を含むD-MEM / F-12培養液（GIBCO
社）を用いて癌細胞の培養を行なった。

【００６０】試験例は以下の手順に従って行なった。す
なわち、内径100 mmの細胞培養用シャーレにコンフルエ
ントの状態に生育したCOL-2-JCK細胞をEDTAならびに0.0
5 %トリプシン液を用いてシャーレよりはがし、培養液
を用いて100細胞 / mlの細胞密度に希釈した。次にこの
細胞希釈液を細胞培養用6穴プレートの各ウェルに3 ml
ずつ播種した（300細胞 / ウェル）。同時にDMSOに溶解
した試験化合物を最終濃度1 nM、10 nM、100 nM、1 μM
ならびに10μMとなるように添加した。この時各ウェル
に添加するDMSOの濃度は最終濃度0.1 %になるようにし
た。また、対照群には0.1 % DMSOのみを添加したものを
おいた。試験検体添加後の細胞は5 % CO ₂存在下37℃で1
0日間培養を行なった。培養終了後の細胞は各ウェルを
一回ダルベッコ−リン酸緩衝生理食塩水（二価イオン
マイナス）にて洗浄し、その後0.02 %クリスタルバイオ
レット含有10 %中性ホルマリン液を1 ml添加して5分間
放置し、細胞を固定染色した。固定染色後の細胞は水で
洗浄した後風乾し、画像解析装置PCA-11（システムサイ
エンス社）を用いて固定染色された癌細胞由来コロニー
の面積の総和（mm²）を算出した。

【００６１】

【表１】癌細胞由来コロニーの面積の総和（mm²） ---------------------------------------------------------------------- 試験化合物試験化合物の最終濃度 (実施例番号) 0 1nM 10nM 100nM 1μM 10μM ---------------------------------------------------------------------- 実施例１ 3311 2795 2018 1352 933 768 ----------------------------------------------------------------------。

【００６２】試験例２ヒト肺癌細胞H69に対する抗腫
瘍効果 1群10匹のBALB/cヌードマウス(雌性、6週齢)の皮下に、
ヒト肺癌株H69の腫瘍片(5mm×5mm角)を移植した。試験
化合物は、2.5％ジメチルアセトアミド含有5％エマルフ
ォア生食にて懸濁し、移植翌日〜4日、7日〜11日、14日
〜18日目、21日〜25日目、28日〜32日目まで、1日1回、
計24回経口投与した。

【００６３】効果の判定は腫瘍の短径(mm)及び長径(mm)
を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式によ
り移植後39日目の腫瘍増殖抑制率(GI％)で評価した。ＧＩ(％)＝（１-Ａ/Ｂ）×１００Ａ：化合物投与群の39日目の平均腫瘍体積(*) Ｂ：無処置対照群の39日目の平均腫瘍体積(*) *：腫瘍体積とは、１/２×[腫瘍長径]×[腫瘍短径]²を
いう。

【００６４】結果を表２にまとめた。

【００６５】

【表２】 ---------------------------------------------------- 試験化合物投与量(mg/kg) ＧＩ(％) ---------------------------------------------------- 実施例１ 10 57 ---------------------------------------------------- 。

【００６６】試験例３ヒト胃癌細胞MKN-74に対する抗
腫瘍効果1群10匹のBALB/cヌードマウス(雌性、6週齢)の
皮下に、ヒト胃癌株MKN-74の腫瘍片(5mm×5mm角)を移植
した。試験化合物は、2.5％ジメチルアセトアミド含有5
％エマルフォア生食にて懸濁し、移植翌日〜4日、7日〜
11日、14日〜18日目、21日〜25日目、28日〜32日目ま
で、1日1回、計24回経口投与した。

【００６７】効果の判定は腫瘍の短径(mm)及び長径(mm)
を電子デジタルノギスで計測し、試験例２と同様に移植
後35日目の腫瘍増殖抑制率(GI％)を算出した。

【００６８】結果を表３にまとめた。

【００６９】

【表３】 ------------------------------------------------------ 試験化合物投与量(mg/kg) ＧＩ(％) ------------------------------------------------------ 実施例１ 10 76 ------------------------------------------------------。

【００７０】試験例１乃至３の結果から明らかなよう
に、本発明に係る化合物は優れた癌細胞増殖抑制作用を
示すことから、優れた癌の予防剤及び治療剤となるもの
である。

【００７１】特に、試験例３の結果から明らかなよう
に、本発明に係る化合物はヒト胃癌細胞増殖を顕著に抑
制する。従って、本発明に係る化合物は、特に胃癌に対
する優れた予防剤及び治療剤となるものである。

【００７２】

【製剤例】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物又
はその塩を有効成分として含有する製剤は、例えば次の
方法により製造することができる。

【００７３】製剤例１．散剤 5-[4-(6-メトキシ-1-メチルベンズイミダゾール-2-イル
メトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンの塩酸塩
（実施例１の化合物。以下「化合物Ａ」という。） 4
g、ポリビニルピロリドン 10g及びヒドロキシプロピル
メチルセルロース（商品名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工業
（株）製） 0.5gを振動ミルを用いて30分間混合粉砕す
ると、散剤が得られる。

【００７４】製剤例２．カプセル剤化合物Ａ 20g及びポリビニルピロリドン 20gをアセトン
100g及びエタノール100gの混合溶剤に溶解し、流動層
造粒機を用いてクロスカルメロースナトリウム200gに混
合液を噴霧すると顆粒が得られる。この顆粒 10gにヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（商品名、ＴＣ−５
Ｅ；信越化学工業（株）製） 0.1g及び乳糖 1.9gを混合
する。次いで、ゼラチンカプセルにこの混合物のうちの
0.24gを充填すると、カプセル剤が得られる。該カプセ
ル剤は１カプセルあたり 0.1gの化合物Ａを含有する。

【００７５】製剤例３．錠剤化合物Ａ 1g及びポリビニルピロリドン 1gをアセトン 5
g及びエタノール 5gの混合溶剤に溶解し、次いでロータ
リーエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤を留去す
る。こうして得られる固形物を粉砕すると細粒が得られ
る。この細粒 1gに結晶セルロース 0.25g、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース 0.25g、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（商品名、ＴＣ−５Ｅ；信越化学工
業（株）製） 0.05g、乳糖 0.18g及びステアリン酸マグ
ネシウム 0.2gを混合した後、錠剤機を用いて打錠する
と、錠剤が得られる。

【００７６】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）を有する縮合複素
環化合物又はその薬理上許容される塩は優れた癌細胞増
殖抑制作用を有しており、癌細胞増殖抑制作用剤として
有用である。

【００７７】従って、本発明の一般式（Ｉ）を有する縮
合複素環化合物又はその薬理上許容される塩は、癌（特
に、大腸癌、肺癌及び胃癌）の予防剤及び治療剤として
有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/02 Ａ６１Ｐ 35/02 // Ｃ０７Ｄ 235/04 Ｃ０７Ｄ 235/04 413/12 413/12 417/12 417/12 (72)発明者藤田岳東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC52 CC58 CC62 DD26 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 BC69 BC71 BC82 GA07 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】 [式中、Ｘはベンズイミダゾール環基を示し、該基は１乃至５個
の後述する置換分(ａ)を有していてもよい。Ｙは酸素原
子又は硫黄原子を示す。Ｚは、化学構造式【化２】で表される基を示す。Ｒは水素原子、炭素数１乃至６個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数
１乃至６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、後述す
る置換分(ｂ)を有していてもよいアミノ基又は後述する
置換分(ｃ)を有していてもよい炭素数７乃至１１個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアラルキル基を示す。ｍ
は１乃至５の整数を示す。ここに、置換分(ａ)は炭素数
１乃至６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
基、炭素数１乃至６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシ基、炭素数７乃至１１個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアラルキルオキシ基、ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、炭素数１乃至１１個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状の脂肪族アシルオキシ基、炭素数１乃至６
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ基、
炭素数１乃至６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハ
ロゲン化アルキル基、ニトロ基、後述する置換分(ｂ)を
有していてもよいアミノ基、後述する置換分(ｃ)を有し
ていてもよい炭素数６乃至１０個を有するアリール基、
又は後述する置換分(ｃ)を有していてもよい炭素数７乃
至１１個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアラルキル
基を示す。ここに、置換分(ｂ)は炭素数１乃至６個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数７乃
至１１個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアラルキル
基、炭素数６乃至１０個を有するアリール基、炭素数１
乃至１１個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族ア
シル基、炭素数８乃至１２個を有する芳香脂肪族アシル
基又は炭素数７乃至１１個を有する芳香族アシル基を示
す。ここに、置換分(ｃ)は炭素数１乃至６個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１乃至６個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、炭素数６乃至１０
個を有するアリール基、炭素数１乃至６個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル基、置換分
(ｂ)を有していてもよいアミノ基を示す。]を有する縮
合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分
として含有する癌の治療剤又は治療剤。
【請求項２】請求項１において、Ｘが、２個の置換分(ａ)を有していてもよいベンズイミ
ダゾール環基を示す縮合複素環化合物又はその薬理上許
容される塩を有効成分として含有する癌の治療剤又は治
療剤。
【請求項３】請求項１若しくは２において、Ｙが、酸素原子を示す縮合複素環化合物又はその薬理上
許容される塩を有効成分として含有する癌の治療剤又は
治療剤。
【請求項４】請求項１乃至３において、Ｚが、2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル基を示
す縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効
成分として含有する癌の予防剤又は治療剤。
【請求項５】請求項１乃至４において、Ｒが、水素原子を示す縮合複素環化合物又はその薬理上
許容される塩を有効成分として含有する癌の予防剤又は
治療剤。
【請求項６】請求項１乃至５において、ｍが、１を示す縮合複素環化合物又はその薬理上許容さ
れる塩を有効成分として含有する癌の予防剤又は治療
剤。
【請求項７】請求項１乃至６において、置換分(ａ)が、炭素数１乃至６個を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル基、炭素数１乃至６個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数７乃至１
１個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアラルキルオキ
シ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１乃至７個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族アシルオキシ
基、炭素数１乃至６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルチオ基又は炭素数７乃至１１個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアラルキル基を示す縮合複素環化
合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有
する癌の予防剤又は治療剤。
【請求項８】請求項１乃至６において、置換分(ａ)が、炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル基、炭素数１乃至４個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基又は炭素数７乃至
１１個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアラルキルオ
キシ基を示す縮合複素環化合物又はその薬理上許容され
る塩を有効成分として含有する癌の予防剤又は治療剤。
【請求項９】請求項１乃至６において、置換分(ｂ)が、炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル基、炭素数７乃至１１個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアラルキル基又は炭素数１乃
至７個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族アシル
基を示す縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩
を有効成分として含有する癌の予防剤又は治療剤。
【請求項１０】請求項１乃至６において、置換分(ｃ)が、炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル基、炭素数１乃至４個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のハロゲン化アルキル基又はアミノ基を示す
縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成
分として含有する癌の予防剤又は治療剤。
【請求項１１】5-[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール
-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、 5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-
イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、 5-[4-(5-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-
イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、 5-[4-(1-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメト
キシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、 5-[4-(5-ヒドロキシ-1,4,6,7-テトラメチル-1H-ベンズ
イミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-
2,4-ジオン、 5-[4-(5-アセトキシ-1,4,6,7-テトラメチル-1H-ベンズ
イミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-
2,4-ジオン、 5-[4-(6-ベンジルオキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾ
ール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオ
ン、 5-[4-(6-クロロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、又は5
-[4-(6-メチルチオ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2
-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン、又
はこれらの薬理上許容される塩を有効成分として含有す
る癌の予防剤又は治療剤。
【請求項１２】請求項１乃至１１から選択されるいずれ
か１項における大腸癌、肺癌又は胃癌の予防剤又は治療
剤。
【請求項１３】請求項１乃至１１から選択されるいずれ
か１項における胃癌の予防剤又は治療剤。