WO2019131798A1 - 新規ジヒドロキナゾリノン系化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び細胞増殖阻害剤 - Google Patents

新規ジヒドロキナゾリノン系化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び細胞増殖阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2019131798A1
WO2019131798A1 PCT/JP2018/047944 JP2018047944W WO2019131798A1 WO 2019131798 A1 WO2019131798 A1 WO 2019131798A1 JP 2018047944 W JP2018047944 W JP 2018047944W WO 2019131798 A1 WO2019131798 A1 WO 2019131798A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
alkyl group
hydrogen atom
following formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/047944
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
吉田　稔
啓之 清宮
陽子 八代田
鷲塚　健一
文幸 白井
暢子 吉本
純一 風見
Original Assignee
国立研究開発法人理化学研究所
公益財団法人がん研究会
株式会社ヤクルト本社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立研究開発法人理化学研究所, 公益財団法人がん研究会, 株式会社ヤクルト本社 filed Critical 国立研究開発法人理化学研究所
Priority to JP2019562128A priority Critical patent/JP7288161B2/ja
Priority to EP18893986.2A priority patent/EP3733186A4/en
Priority to US16/958,066 priority patent/US11566017B2/en
Publication of WO2019131798A1 publication Critical patent/WO2019131798A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a cell growth inhibitor, and more specifically, to a novel dihydroquinazolinone compound or compound having tankyrase inhibitory activity and / or microtubule inhibitory activity.
  • the present invention relates to a tankyrase inhibitor, a microtubule inhibitor, and a pharmaceutical composition comprising the pharmacologically acceptable salt thereof, and the dihydroquinazolinone compound or the pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Poly (ADP-ribosyl) ation is a biochemical reaction in which ADP-ribose is linked to glutamic acid or aspartic acid residue of a protein by using nicotinamide adenine dinucleotide as a substrate.
  • the resulting poly (ADP-ribose) chain is composed of up to approximately 200 ADP-ribose.
  • the poly (ADP-ribosyl) ase (PARP) family is known as an enzyme that catalyzes a poly (ADP-ribosyl) ation reaction.
  • Tankyrase-1 tankyrase-1
  • tankyrase-2 tankyrase-2
  • tankylase an ankyrin region that recognizes a protein to be poly (ADP-ribosyl)
  • SAM sterile alpha motif
  • PARP catalytic region responsible for poly (ADP-ribosyl) ation reaction.
  • Tankyrase binds to various proteins via ankyrin region in the molecule and poly (ADP-ribosyl) s these.
  • Tankyrase binding proteins include TRF1, NuMA, Plk1, Miki, Axin, TNKS1BP1, IRAP, Mcl-1, 3BP2 and the like.
  • Tankyrase regulates the physiological functions of the proteins by poly (ADP-ribosyl) ation of these proteins. Therefore, the inhibition of tankyrase is considered to be useful for the control of cell proliferation, cell differentiation, tissue formation and the like which are physiological functions of the protein.
  • tankyrase inhibitory compounds having tankyrase inhibitory activity include, for example, compound XAV939 described in Non-Patent Document 1 (Huang SM. Et al., Nature, Vol. 461, pp. 614-620, 2009), Patent Document 1 (International Patent Document 1) Compounds described in published No. 2013/117288) and patent document 2 (WO 2013/182580), non-patent document 2 (Michael D. Shultz et al., Journal of Medicinal Chemistry, 56, pp. 6495-6511). , 2013), Non-Patent Document 3 (Andrew Voronkov. Et al., Journal of Medicinal Chemistry, 56, pp. 3012-3. 23,2013), and G007-LK described in Patent Document 3 (WO 2012/076898), and the like are known.
  • Non-Patent Document 1 Human SM. Et al., Nature, Vol. 461, pp. 614-620, 2009
  • Patent Document 1 International Patent Document 1 Compounds described in published No. 2013/117288
  • Microtubules are proteins that form the cytoskeleton and are involved in the formation of spindles during cell division, formation and maintenance of cell morphology, placement and transport of intracellular organelles, and axonal transport in neurons. ing.
  • a microtubule is composed of a tubulin dimer composed of an ⁇ subunit and a ⁇ subunit, and this dimer assembles to form a microtubule, polymerizes it, and removes a process for the microtubule to return to tubulin. It is called polymerization.
  • microtubule inhibitors that inhibit microtubules there are known microtubule depolymerization inhibitors that promote and stabilize the microtubules by promoting the polymerization, and microtubule polymerization inhibitors that inhibit the polymerization. They all arrest the cell cycle in M phase and disrupt cell proliferation by disrupting the dynamic equilibrium state of microtubule polymerization.
  • microtubule inhibitors paclitaxel, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, docetaxel, cabazitaxel, eribulin etc. are known, and marketed as a drug showing an antitumor effect on leukemia, malignant lymphoma and malignant tumor It is done.
  • Such tankylase inhibitors and microtubule inhibitors include fibrosarcoma, ovarian cancer, glioblastoma, pancreatic cancer, breast cancer, astrocytes, lung cancer, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, multiple myeloma, and colon , Bladder cancer, leukemia, infections such as Herpes simplex virus and Epstein-Barr virus, fibrosis such as pulmonary fibrosis, kerbism, multiple sclerosis, muscle atrophy It may be effective in the treatment of sexual lateral sclerosis, skin and cartilage damage, and metabolic diseases, and in the suppression of cancer metastasis. For such diseases, development of new medicines for preventing and treating them is desired.
  • the present invention has been made in view of the problems of the prior art described above, and has excellent tankyrase inhibitory activity and / or microtubule inhibitory activity, and is useful, for example, in the treatment and prevention of proliferative diseases such as cancer.
  • Novel compounds and pharmacologically acceptable salts thereof which are useful for treating herpes virus, multiple sclerosis, glucose metabolism diseases, skin and cartilage damage, pulmonary fibrosis and the like, and excellent tankyrase inhibition
  • An object of the present invention is to provide a cell growth inhibitor having activity and / or microtubule inhibitory activity, a tankyrase inhibitor, a microtubule inhibitor, and a pharmaceutical composition.
  • another object of the present invention is to provide a process for producing the novel compound and the pharmacologically acceptable salt thereof, and an intermediate compound useful for the production thereof.
  • dihydroquinazolinone compounds having a specific structure and pharmacologically acceptable salts thereof have excellent tankyrase inhibitory activity and / or microtubules. It discovered that it had inhibitory activity, and came to complete this invention.
  • J 1 and J 2 each represent CH or N, provided that neither J 1 nor J 2 represents CH, r represents 0 to 4;
  • R 101 may be the same or different from each other when r is 2 or more, and is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, OR 111 , or the following formula: —N ( R 112a ) represents a group represented by R 112b , R 111 , R 112 a and R 112 b are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, s represents 0 to 5;
  • the cell growth inhibitor which contains the compound shown by these, or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient.
  • R 103 represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, or r is 1 and R 101 is at the 8-position; And the cell proliferation inhibitor according to [1] or [2], wherein R 101 and R 103 together form a 5- to 6-membered heterocyclic ring.
  • or s is zero, or, s is 1 and R 102 is a halogen atom, OR 113 R 113 is optionally C 1-3 alkyl group which may be substituted, or may be substituted
  • the cell growth inhibitor according to any one of [1] to [3], which represents an aryl group.
  • [5] The cell proliferation inhibitor according to any one of [1] to [4], wherein J 1 and J 2 in the general formula (1) each represent N.
  • J 1 and J 2 each represent CH or N, provided that neither J 1 nor J 2 represents CH, r represents 0 to 4;
  • R 101 may be the same or different from each other when r is 2 or more, and is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, OR 111 , or the following formula: —N ( R 112a ) represents a group represented by R 112b , R 111 , R 112 a and R 112 b are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, s represents 0 to 5;
  • J 1 represents CH
  • J 2 represents N
  • r is 0,
  • R 103 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 102 is at the p-position
  • the R 102 is Except when it is a methoxy group.
  • R 103 represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, or r is 1 and R 101 is at the 8-position; And the compound according to [10] or [11] or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 101 and R 103 together form a 5- to 6-membered heterocyclic ring.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [10] to [13] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Tankyrase containing at least one of the compound represented by the general formula (1), the compound represented by the general formula (1a) and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient and / or a minute An agent for the prophylaxis or treatment of a disease caused by a duct.
  • the cell growth inhibition according to at least one of the compound represented by the general formula (1), the compound represented by the general formula (1a), and their pharmacologically acceptable salts, or [1] A method of inhibiting microtubules in which an agent is administered to a patient.
  • the cell growth inhibition according to at least one of the compound represented by the general formula (1), the compound represented by the general formula (1a), and their pharmacologically acceptable salts, or [1] A method of treating a disease caused by tankyrase and / or microtubules, wherein the agent is administered to a patient.
  • novel compounds and pharmacologically acceptable salts thereof which have excellent tankyrase inhibitory activity and / or microtubule inhibitory activity and are useful for diseases involving tankyrase and / or microtubules, and It becomes possible to provide a cell growth inhibitor, a tankylase inhibitor, a microtubule inhibitor and a pharmaceutical composition having excellent tankylase inhibitory activity and / or microtubule inhibitory activity. Furthermore, it becomes possible to provide a process for producing the novel compound and the pharmacologically acceptable salt thereof, and an intermediate compound useful for the production thereof.
  • Tankyrase and / or microtubules include various solid tumors and blood tumors such as fibrosarcoma, ovarian cancer, glioblastoma, pancreatic cancer, breast cancer, astrocytes, lung cancer, stomach cancer, liver Malignancies such as cancer, colon cancer, bladder cancer, and leukemia, and infections such as herpes simplex virus (Herpes simplex virus) and Epstein-Barr virus (Epstein-Barr virus), pulmonary fibrosis, etc.
  • the disease includes, but is not limited to, neurodegenerative diseases such as fibrosis, multiple sclerosis and myotrophic side sclerosis, and various forms of inflammatory diseases such as skin and cartilage damage.
  • the present invention relates to the following general formula (1):
  • J 1 and J 2 each represent CH or N, provided that neither J 1 nor J 2 represents CH, r represents 0 to 4;
  • R 101 may be the same or different from each other when r is 2 or more, and is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, OR 111 , or the following formula: —N ( R 112a ) represents a group represented by R 112b , R 111 , R 112 a and R 112 b are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, s represents 0 to 5;
  • J 1 , J 2 , r, R 101 , s, R 102 and R 103 are each independently J 1 , J 2 , r, in the above general formula (1) R 101, s, the same meaning as R 102, and R 103.
  • J 1 represents CH
  • J 2 represents N
  • r is
  • R 103 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 102 is at the p-position
  • the R 102 is Except when it is a methoxy group.
  • a compound of the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also provided.
  • the “dihydroquinazolinone compound” refers to a compound or a salt thereof in which a hydrogen atom or a substituent is partially added to the 1-position and 2-position of quinazolinone.
  • the numbers shown by “position” in the general formulas (1) and (1a) indicate the position numbers at which R 101 is substituted in the dihydroquinazolinone compounds unless otherwise noted. As the position number, the position number of quinazolinone is used as it is.
  • the alphabet (o, m, p) indicated by “position” in the general formulas (1) and (1a) is the position of the benzene substituent at which R 102 is substituted unless otherwise specified. Indicates a number.
  • the "hydrogen atom” also includes a deuterium atom (D). Moreover, in General Formula (1) and (1a), a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom etc. are mentioned as a "halogen atom.”
  • the “alkyl group” represents a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • the linear or branched saturated hydrocarbon group generally, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, Examples include, but are not limited to, groups such as neopentyl and n-hexyl.
  • alkyl group is preferably a "C 1-6 alkyl group” having 1 to 6 carbon atoms, and a “C 1-3 alkyl group having 1 to 3 carbon atoms” Is more preferred.
  • the “aryl group” refers to a 6-membered ring monocyclic aromatic hydrocarbon group consisting of only carbon or a fused cyclic aromatic carbon compound in which two or more of them are fused. Represents a hydrogen group.
  • the aryl group generally includes, but is not limited to, groups such as phenyl and naphthyl. Among these, the "aryl group” according to the present invention is preferably a monocyclic (phenyl group).
  • the “heteroaryl group” is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic ring having 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom Group derived from aromatic heterocycles; 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycles having 1 to 4 heteroatoms, and 6-membered monocyclic aromatic rings composed solely of carbon A group derived from a fused condensed cyclic aromatic heterocycle; or a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle having 1 to 4 hetero atoms and 5 having 1 to 4 hetero atoms Represents a group derived from a fused cyclic aromatic heterocycle which is fused to a 6-membered monocyclic aromatic heterocycle.
  • heteroaryl group pyrrolyl, pyrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl generally having a bonding position at any possible position.
  • the “cycloalkyl group” represents a cyclic saturated hydrocarbon group (cyclic hydrocarbon group) having 3 to 8 carbon atoms, and the cyclic hydrocarbon group is The ring may be a condensed ring, a bridged ring or a spiro ring.
  • the cyclic saturated hydrocarbon group generally includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, having a bonding position at any possible position.
  • the “cycloalkyl group” according to the present invention is preferably a single ring, more preferably a “C 3-8 cycloalkyl group” having 3 to 8 carbon atoms, More preferably, it is a 3-6 C 6 cycloalkyl group.
  • heterocycle represents an unsaturated heterocycle other than an aromatic ring having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom
  • a 5- to 7-membered ring is preferable, and a 5- to 6-membered ring is more preferable.
  • the heterocyclic ring may be a single ring or may form a bridged ring or a spiro ring. Examples of the above-mentioned "5- to 7-membered heterocyclic ring” include 2,3-dihydro-1H-pyrrole, 2,3-dihydrooxazole, 2,3-dihydro-1H-imidazole having a bonding position at any possible position.
  • 1,2,3,4-tetrahydropyridine 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepine, 3,4-dihydro-2H-1,4-oxazine, 1,2,3,4-tetrahydropyrazine
  • rings such as 3,4-dihydro-2H-1,4-thiazine and 4,5,6,7-tetrahydro-1,4-oxazepine.
  • 2,3-dihydro-1H-pyrrole, 1,2,3,4-tetrahydro having a bonding position at any possible position. It is preferable that it is pyrazine, 3,4-dihydro-2H-1,4-oxazine.
  • heterocycloalkyl group when referred to as “heterocycloalkyl group”, this is a 3- to 7-membered saturated heterocyclic ring having 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom Or an unsaturated heterocyclic ring other than an aromatic ring, which may be a single ring or may form a bridged ring or a spiro ring.
  • heterocycloalkyl group oxetanyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, aziridinyl, azetidinyl having as an attachment position at any possible position.
  • Octyl, 3,9-diazabicyclo [3.3.1] nonyl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] includes groups such as nonyl, but is not limited otherwise thereto.
  • the “heterocycloalkyl group” according to the present invention piperazinyl having a bonding position at any possible place, pyrrolidinyl and morpholinyl are preferable.
  • the “arylalkyl group”, the “cycloalkylalkyl group” and the “heterocycloalkylalkyl group” are respectively an aryl group, a cycloalkyl group as defined herein, Or at any possible point of attachment of the heterocycloalkyl group (which is represented by the following formula: -Ar 1 ), and of the alkyl group as defined herein (which is represented by the following formula: -Ak 1 ) It represents one bonded to any possible point (the following formula: a group represented by -Ak 1 -Ar 1 ).
  • the “alkyl C 1-6 alkyl group (aryl C 1-6 alkylene group)” in which the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms Preferably, it is an “aryl C 1-3 alkyl group (aryl C 1-3 alkylene group)" having 1 to 3 carbon atoms.
  • cycloalkyl group of the present invention has a carbon number of the alkyl group is 1 to 6, "cycloalkyl C 1-6 alkyl group (cycloalkyl C 1-6 alkylene group)" Is preferable, and the alkyl group preferably has 1 to 3 carbon atoms of “cycloalkyl C 1-3 alkyl group (cycloalkyl C 1-3 alkylene group)”, and the carbon number of the cycloalkyl group is “C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl group (C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkylene group) which is 3 to 6” or “C 3-6 cycloalkyl C 1-3 alkyl group (C 3 -6 cycloalkyl C 1-3 alkylene group) is preferred.
  • heterocycloalkylalkyl group “heterocycloalkyl C 1-6 alkyl group (heterocycloalkyl C 1-6 alkylene group)” in which the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group preferably has 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a "heterocycloalkyl C 1-3 alkyl group (heterocycloalkyl C 1-3 alkylene group)".
  • cyclic amine refers to a nitrogen-containing heterocyclic ring having 3 to 8 atoms, and this nitrogen-containing heterocyclic ring is a condensed ring, even if it is a single ring. It may form a bridged ring or a spiro ring.
  • the cyclic amine includes, but is not limited to, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, pyrazole, imidazole, triazole, azepane, azocan and the like.
  • pyrrolidine, piperidine, piperazine and morpholine are preferable.
  • optionally substituted is a group wherein any hydrogen atom bonded to the group described as being optionally substituted is another atom or group unless otherwise specified.
  • a substituent for example, a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom), a cyano group, a hydroxyl group, a thiol group, a nitro group, a C 1-6 alkyl group (preferably C 1-3 alkyl group), aryl group, heteroaryl group, cycloalkyl group (preferably C 3-6 cycloalkyl group), heterocycloalkyl group, arylalkyl group (preferably aryl C 1-3 alkyl group), Heteroarylalkyl group (preferably heteroaryl C 1-3 alkyl group), cycloalkylalkyl group (preferably C 3-6 cycloalkyl C 1-3 alkyl group), heterocycloalkylalkyl group (preferably heterocycloalkyl C) 1-3 alkyl group); the formula: -N (R 133a) in -R 133b [
  • R 133a and R 133b together form a 4- to 7-membered cyclic amine.
  • a group represented by the following formula: —R 134 —C ( O) —R 135
  • R 134 represents a single bond or an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 135 represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl group (preferably C 1-3 alkyl group), cycloalkyl group (preferably C 3-6 cycloalkyl group), aryl group or heteroaryl group is shown.
  • a group represented by the following formula: -R 136 -C ( O) -O-R 137 wherein R 136 is a single bond or an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, R 137 is hydrogen And an atom, a C 1-6 alkyl group (preferably a C 1-3 alkyl group), a cycloalkyl group (preferably a C 3-6 cycloalkyl group), an aryl group or a heteroaryl group.
  • R 138 represents a C 1-6 alkyl group (preferably a C 1-3 alkyl group), a cycloalkyl group (preferably a C 3-6 cycloalkyl group) ), Heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, cycloalkylalkyl group (preferably C 3-6 cycloalkyl C 1-3 alkyl group), heterocycloalkylalkyl group (preferably heterocycloalkyl C 1-3) And an alkyl group), an arylalkyl group (preferably, an aryl C 1-3 alkyl group), and a heteroarylalkyl group (preferably, a heteroaryl C 1-3 alkyl group).
  • the group to be substituted is an aryl group or a heteroaryl group represented by R 102 , as the substituent, a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, an optionally substituted piperazinyl (more preferably C 1-6 alkyl optionally piperazinyl optionally substituted by group), piperazinyl C 1-6 alkyl (more preferably optionally substituted by C 1-6 alkyl group piperazino good piperazinylmethyl such substituted piperazinyl C 1-6 alkyl) such as Rajinirumechiru, morpholinyl; the formula: -N (in R 133a) -R 133b [wherein, R 133a and R 133b each independently represent a hydrogen atom or C 1-3 alkyl It is preferable to show a group.
  • R 136 represents an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 137 represents a hydrogen atom or C 1- It is preferable to show 3 alkyl group. It is particularly preferable that it is a group represented by
  • arylalkylene group group substituted indicates the R 113, an alkyl group represented by R 113 or R 122, aryl group, when a heteroaryl group, as the substituent, a halogen atom, a hydroxyl group, C 1-3
  • An alkyl group the following formula: —N (R 133a ) —R 133 b [wherein, R 133 a and R 133 b each independently preferably represent a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • the substituent is, for example, a halogen atom, a hydroxyl group or a C 1-3 alkyl group; (R 133 a ) —R 133 b [In the formula, R 133 a and R 133 b preferably each independently represent a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • the substituent is a halogen atom, a hydroxyl group, C 1-3 An alkyl group; the following formula: —N (R 133a ) —R 133 b [wherein, R 133 a and R 133 b each independently preferably represent a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • r represents the number of R 101 and is 0 to 4.
  • 0 that is, all four groups corresponding to R 101 are hydrogen atoms), or preferably 1-2.
  • the position of R 101 when r is 1 to 2, it is preferable that the position is 7 or 8 positions.
  • R 101 may be the same or different from each other when r is 2 or more, and is a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom
  • OR 111 or the following formula: represents a group represented by -N (R 112a) -R 112b.
  • R 111 , R 112a and R 112b are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • R 111 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group; Such R 101, C 1-6 alkyl group unsubstituted; C 1-6 alkyl group substituted by a halogen atom More preferably, it is a methyl group, an ethyl group, a hydroxyl group or a trifluoromethyl group.
  • s represents the number of R 102 and is 0 to 5.
  • 0 that is, all five groups corresponding to R 102 are hydrogen atoms
  • the position of R 102 is preferably m and / or p when r is 1 to 3 and is preferably p when r is 1.
  • R 102 when s is 2 or more, R 102 may be the same as or different from each other, and a halogen atom, OR 113 , and the following formula: -N (R 114a ) -R 114b
  • R 113 is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, an arylalkyl group which may be substituted, or a heteroaryl group which may be substituted.
  • R 114a and R 114b are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
  • R 115 is an alkyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, substituted Or heteroaryl group, or a group represented by the following formula: -NH-R 121 ;
  • R 116 is an alkyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, or may be substituted A good heteroaryl group, OR 122 or a group of the formula: -N (R 123a ) -R 123b .
  • R 121 is an alkyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, or a heteroaryl group which may be substituted;
  • R 122 may be a hydrogen atom, which may be substituted An alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group;
  • each of R 123a and R 123b independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, a substituted group;
  • R 123a and R 123b together form a cyclic amine, which may be an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group.
  • R 102 is a halogen atom
  • R 113 is an alkyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, or an aryl alkyl group which may be substituted, OR 113
  • R 114 a and A group represented by the following formula: -N (R 114a ) -R 114b in which R 114b is each independently a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group; a formula represented by the following group in which R 116 is OR 122 : A group represented by O) -R 116 ; an aryl group which may be substituted; a heteroaryl group which may be substituted; a nitro group; a cyano group is preferable, a halogen atom; R 113 is substituted An optionally substituted alkyl group OR 113 ; an optionally substituted aryl group; preferably an optionally substituted heteroaryl group, more specifically Methoxy group; ethoxy group; hydroxyl group, 4-
  • R 103 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl group.
  • R 103 is preferably a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, and more specifically, a hydrogen atom, a methyl group, a cyclopropyl group More preferably, it is a methyl group.
  • R 101 and R 103 in the first position are integrated together into a 5- to 7-membered ring. It may form a heterocycle.
  • a 5- to 7-membered heterocyclic ring pyrrolidinyl, piperidinyl and morpholinyl are preferable, and pyrrolidinyl and morpholinyl are more preferable.
  • J 1 represents CH
  • J 2 represents N
  • r is 0, and R 103 is a hydrogen atom or Except when it is a methyl group, R 102 is at the p-position, and R 102 is a methoxy group.
  • Such compounds represented by the general formula (1a) and salts thereof are novel dihydroquinazolinone compounds.
  • Preferred embodiments of the compounds represented by the general formulas (1) and (1a) of the present invention include, for example, the following embodiments (I) to (III) and combinations of two or three of these embodiments: Although it is not limited to this.
  • R 103 represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, or r is 1 and R 101 is at the 8-position; And compounds wherein the R 101 and R 103 together form a 5- to 6-membered heterocyclic ring.
  • the compounds represented by the general formula (1) and the compounds represented by (1a) of the present invention also include compounds exhibiting microtubule inhibitory activity.
  • Examples of compounds having microtubule inhibitory activity include compounds in which J 1 and J 2 are both N in the general formulas (1) and (1a).
  • r is 1 and in the position of R 101 is the 8-position, and compounds R 103 is a hydrogen atom; and r is 1, and in the position of R 101 is the 8-position
  • compounds in which R 101 and R 103 are combined to form a 5- to 6-membered heterocyclic ring are examples.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) of the present invention include the compounds of Examples 1 to 87 shown below, and examples of the compound represented by the general formula (1a) of the present invention include The compounds of Examples 1-81 and 84-87 shown below can be mentioned.
  • pharmaceutically acceptable means suitable for pharmacological use, and as the pharmacologically acceptable salt according to the present invention, sodium, potassium and calcium etc.
  • Organic carboxylic acid salts comprising acidic amino acid salts such as aspartic acid and glutamic acid; methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid, etc. Sulfonate; including solvates of such and the hydrates and alcohol solvates, but is not limited otherwise thereto.
  • the compounds represented by the above general formulas (1) and (1a) and salts thereof may have one or more asymmetric carbons depending on the kind of substituent and the like, but one or two or more of them Optically active substances based on asymmetric carbons, enantiomers, arbitrary mixtures thereof, racemates and the like are all included in the scope of the present invention.
  • Optically active substances based on asymmetric carbons, enantiomers, arbitrary mixtures thereof, racemates and the like are all included in the scope of the present invention.
  • a group having an unsaturated double bond it may exist in cis- or trans-form.
  • the compounds represented by the general formulas (1) and (1a) and salts thereof may be any one of the isomers described above and any of the possible isomers (rotational isomers, atropisomers, tautomers etc.) It represents one form, which may be present as a single isomer or as a mixture thereof.
  • a compound in which the above-mentioned isomer or isotope is present, and the name of the compound is one of these isomers or isotopes unless otherwise specified in the name. It may be a mixture of the above or a racemate.
  • dihydroquinazolinone type compounds The compounds represented by the general formulas (1) and (1a) of the present invention or pharmacologically acceptable salts thereof (hereinafter sometimes referred to as “dihydroquinazolinone type compounds”) may be produced by the methods exemplified below.
  • the method for producing the dihydroquinazolinone compound of the present invention is not limited to these, and the scope of the compound of the present invention is not limited to the compounds produced by the following production method.
  • the method for producing the dihydroquinazolinone compound of the present invention is recognized by those skilled in the art using starting materials, precursors and reagents, solvents, etc. which are commercially available or can be synthesized by methods recognized by those skilled in the art. It can be produced by combining a wide variety of different synthesis methods and methods in which the synthesis methods have been modified as needed.
  • any desired substituent itself or a group convertible thereto can be used at the raw material stage, intermediate stage or final form substance stage, It can be introduced, modified or converted by combining a wide variety of types of synthesis methods recognized by those skilled in the art and methods according to need that have been improved and the like, and appropriately changing the order of reaction steps, etc. It can also be done by In addition, general means such as protection and deprotection of functional groups usually used in organic synthetic chemistry for the convenience of the reaction, etc. (eg, Greene Wuts, PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS THIRD EDITION, John Wiley & Sons , Inc., etc. can be adopted as appropriate.
  • a metal reaction vessel including one provided with a glass lining, a flow reactor or the like can be used.
  • air cooling, water cooling, ice cooling, or a combination of a cold agent and a refrigerant, cooling of a reaction vessel or a reaction liquid through a refrigerant cooled by a refrigerator, hot water Heating with steam, heating of the reaction vessel with an electric heater directly or through a heat medium, heating by irradiating ultra-high frequency electromagnetic waves (so-called microwave heating), etc. may be mentioned, and furthermore, cooling using Peltier elements or cooling Heating and the like may also be used.
  • the dihydroquinazolinone compounds of the present invention can be obtained, for example, by the following production method.
  • J 1 , J 2 , r, R 101 , s, R 102 and R 103 are each independently J in the above general formula (1) or (1a) 1 , J 2 , r, R 101 , s, R 102 and R 103 are as defined.
  • raw material (2) The compound represented by the formula (2) (hereinafter referred to as “raw material (2)") in the above production method and the compound represented by the formula (3) (hereinafter referred to as “raw material (3)”) are obtained as commercially available reagents. It is possible or can be synthesized by a known method or a method analogous thereto.
  • the dihydroquinazolinone of the present invention is obtained by dissolving or suspending the raw material (2) and the raw material (3) in a suitable solvent and reacting in the presence or absence of an acid catalyst.
  • a compound (a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a compound represented by the general formula (1a) or a salt thereof, hereinafter referred to as “compound (1)” or “compound (1a)” as the case may be.
  • compound (1) a compound represented by the general formula (1a) or a salt thereof
  • the raw material (2) and the raw material (3) are generally used in a molar ratio of 1 to 1 to 3, preferably 1 to 1 to 1.2.
  • examples of the solvent include protic solvents such as water, methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol and tert-butyl alcohol; petroleum ether, n-pentane , Hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-heptane, cyclohexane, benzene, toluene and xylene; carbon tetrachloride, dichloromethane, chloroform, halogen solvents such as 1,2-dichloroethane, chlorobenzene and trifluoromethylbenzene; diethyl Ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, methylcyclopentyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and diphenyl
  • protic solvents
  • Examples of the acid in the production method in the presence of an acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid and trilic acid Carboxylic acids such as fluoroacetic acid; and boron trifluoride diethyl ether complex, boron trichloride, boron tribromide, zinc chloride, stannic chloride, ferric chloride, aluminum chloride, titanium tetrachloride and zirconium tetrachloride and the like Lewis acid is used.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid
  • Carboxylic acids such as fluoroacetic acid
  • boron trifluoride diethyl ether complex boron trichloride, boron tribromide, zinc chloride, stan
  • the acid is preferably at least one of hydrochloric acid, formic acid, acetic acid and propionic acid, and more preferably acetic acid.
  • the amount of the acid used is in the range of 0.01 to 20 equivalents, preferably in the range of 0.05 to 5 equivalents, and more preferably in the range of 0.1 to 1 equivalents, relative to the raw material (2). It is. Alternatively, it is in the range of 0.01 to 20 equivalents, preferably in the range of 0.1 to 10 equivalents, and more preferably in the range of 1 to 5 equivalents.
  • the reaction temperature is in the range of 0 to 250 ° C., preferably 30 to 200 ° C., and more preferably 60 to 160 ° C.
  • the reaction time is in the range of 1 minute to 2 days, preferably 5 minutes to 12 hours, and more preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the optional substituent to be substituted at R 102 may be provided with the desired substituent at the stage of the raw material (3), in which case, the obtained compound (1) or The compound (1a) has a target substituent.
  • a target substituent can be obtained by introducing, modifying or converting a precursor group of a target substituent into the raw material (3) by combining a wide variety of synthetic methods recognized by those skilled in the art.
  • Compound (1) or compound (1a) can be produced.
  • it can combine arbitrarily and you may implement protection, deprotection, etc. suitably as needed.
  • the raw material (3) according to the production method of the present invention can be produced, for example, by the methods shown in Schemes 1 and 2 shown below.
  • raw material (4) The compound represented by the formula (4) in Scheme 1 (hereinafter referred to as “raw material (4)”) is available as a commercially available reagent, or can be synthesized by a known method or a method analogous thereto.
  • the compound represented by the formula (3-1) (hereinafter, referred to as “raw material (3-1)”) is one type of the raw material (3).
  • the raw material (3-1) is a compound (compound (5)) represented by the formula (5) which can be synthesized by condensation reaction of the raw material (4) and semicarbazide hydrochloride as Synthesis, 1998, 10, 1140. It can manufacture by using known methods, such as a method as described in these. All the synthetic methods in this series are methodologies widely described in general textbooks of organic chemistry and the like, and can be carried out by the described methods as they are or methods with improvements.
  • s and R 102 are each independently s in the above general formula (1) or (1a) And R 102 have the same meaning.
  • raw material (6) The compound represented by the formula (6) in Scheme 2 (hereinafter referred to as “raw material (6)") and the compound represented by the formula (9) (hereinafter referred to as “raw material (9)”) are available as commercially available reagents Or can be synthesized by a known method or a method analogous thereto.
  • the compound represented by the formula (3-2) (hereinafter, referred to as “raw material (3-2)”) is a kind of the raw material (3).
  • the raw material (3-2) can be synthesized by adding sodium azide to the compound (compound (8)) represented by the formula (8) (step C: Tetrahedron Letters, 2001, 42, 9117), the compound (8) can be synthesized in two steps (step A and step B) from the raw material (6) or in one step (step D) from the raw material (9) (step A and B: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , Etc., step D: methods described in Tetrahedron Letters, 2001, 42, 9117, etc.). All the synthetic methods in this series are methodologies widely described in general textbooks of organic chemistry and the like, and can be carried out by the described methods as they are or methods with improvements.
  • the dihydroquinazolinone compounds, intermediates, starting materials and the like of the present invention synthesized by the above-mentioned production method can be used in the next step in the state of reaction solution or in the state of crude product as usual purification recognized by those skilled in the art. It may be isolated after being used according to the method.
  • purification methods related to isolation for example, various chromatography (column or thin layer, normal phase or reverse phase chromatography; gel permeation chromatography (GPC), etc.), distillation, sublimation, precipitation, crystals And methods of appropriately selecting or combining centrifugation, centrifugation, and the like.
  • the dihydroquinazolinone compounds of the present invention have excellent tankyrase inhibitory activity and / or microtubule inhibitory activity. Therefore, various solid tumors and blood tumors (for example, fibrosarcoma, ovarian cancer, glioblastoma, pancreatic cancer) as diseases caused by tankyrase and / or microtubules or intracellular molecular reactions involving them
  • fibrosarcoma for example, fibrosarcoma, ovarian cancer, glioblastoma, pancreatic cancer
  • diseases caused by tankyrase and / or microtubules or intracellular molecular reactions involving them Breast cancer, astrocytes, lung cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, bladder cancer, leukemia etc .; Infections such as Herpes simplex virus or Epstein-Barr virus; Fibrosis, such as pulmonary fibrosis; Neurodegenerative diseases, such as kerbismosis, multiple sclerosis, myosclerotic collateral sclerosis;
  • the cell growth inhibitor of the present invention comprises the dihydroquinazolinone compound of the present invention as an active ingredient. Therefore, the cell growth inhibitor of the present invention comprises a tankylase inhibitor, a microtubule inhibitor (preferably a microtubule polymerization inhibitor and a microtubule depolymerization inhibitor, more preferably a microtubule polymerization inhibitor), a pharmaceutical composition (more preferably) Specifically, it can be used as a preventive or therapeutic agent for a disease caused by tankyrase and / or microtubule, etc., and these can be used as the above-mentioned solid tumor or hematologic tumor growth inhibitor, preventive or therapeutic agent; It can be used as an agent for the prophylaxis or treatment of pulmonary fibrosis, multiple sclerosis, or myotonic collateral sclerosis.
  • a microtubule inhibitor preferably a microtubule polymerization inhibitor and a microtubule depolymerization inhibitor, more preferably a microtubule polymer
  • the cell growth inhibitor refers to cell growth inhibition in a broad sense, such as direct cell growth suppression such as the solid tumor or blood tumor, suppression of cell invasion / metastasis, suppression of tumor angiogenesis.
  • An agent is included to indicate an agent for suppressing, preventing or delaying cell growth and metastasis.
  • the cell growth inhibitor of the present invention may further contain other therapeutic agents other than the dihydroquinazolinone compounds of the present invention, and other therapeutic agents may be used simultaneously or in combination.
  • the other therapeutic agent include, for example, other anticancer agents (anti-cell proliferation, antineoplastic, DNA damaging agents, and combinations thereof, more specifically, alkylating agents (temozolomide, melphalan etc.)
  • Anti-metabolites (gemcitabine, cytarabine (Ara-C), fluorouracil (5-FU), pemetrexed, mercaptopurine, methotrexate etc.), plant alkaloids (irinotecan (SN-38), etoposide (VP-16) etc.), anti- Cancer antibiotics (Actinomycin D, Daunorubicin, Doxorubicin, Bleomycin, Mitoxantrone etc.), Platinum preparations (Oxaliplatin, Carboplatin, Cisplatin etc.); Other microtubule inhibitors (Pa
  • the cell growth inhibitor of the present invention may be administered by any oral or parenteral administration route, such as inhaled, nasal, ocular, subcutaneous, intravenous, intramuscular, rectal and transdermal administration. And may be administered to humans or non-human animals. Therefore, the cell growth inhibitor of the present invention can be in an appropriate dosage form depending on the administration route.
  • examples of dosage forms of the cell growth inhibitor of the present invention include tablets, pills, capsules, granules, powders, fine granules, troches, elixirs, suspensions, emulsions, syrups
  • Oral preparations such as oral preparations; external solutions such as inhalants, nasal drops, and eye drops; injections such as intravenous and intramuscular injections; rectal preparations, suppositories, lotions, sprays, ointments, creams, patches And parenteral agents such as agents.
  • the cell growth inhibitor of the present invention can be selected from excipients, fillers, wetting agents, surface active agents, disintegrants, binders, lubricants, and dispersions usually used in the pharmaceutical field, depending on the dosage form. May further contain additives such as buffering agents, preservatives, solubilizers, preservatives, preservatives, flavoring agents, soothing agents, stabilizers, lubricants, coloring agents, etc. It can be manufactured by a conventional method.
  • additives examples include lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or salts thereof, gum arabic, olive oil, propylene glycol, polyethylene glycol Syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, citric acid, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate and the like.
  • the content of the dihydroquinazolinone compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (1) or (1a), or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • the total content thereof is appropriately adjusted according to the dosage form, but it can not generally be And 0.01 to 70% by mass, preferably 0.05 to 50% by mass, in terms of free form, based on the total mass of the cell proliferation inhibitor.
  • the dose of the dihydroquinazolinone compound of the present invention (a compound represented by the above general formula (1) or (1a), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a tautomer thereof as the dihydroquinazolinone compound) And the total amount of them when it is a mixture of stereoisomers etc., taking into consideration the usage, age, weight, sex of patients, differences in diseases, degree of symptoms etc. It can not be said generally because it is adjusted, but it is usually 0.1 to 2000 mg, preferably 1 to 1000 mg, in terms of free body, preferably 1 to 1000 mg once a day or several times a day per adult. To administer.
  • M mol / L 1 H-NMR: Proton nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz or 500 MHz) MS (ESI): mass spectrum (electrospray ionization method) DMSO: dimethyl sulfoxide Bn: benzyl TFA: trifluoroacetic acid.
  • the reaction solution was added dropwise to a mixed solution of 10% aqueous potassium dihydrogenphosphate solution (40 mL) and methyl tert-butyl ether (40 mL) to complete the reaction.
  • the organic layer was separated, washed with water (80 mL ⁇ 2), saturated brine (80 mL), and dried over magnesium sulfate.
  • the aldehyde (283 mg) was obtained as a yellow crystalline solid.
  • the reaction mixture was added dropwise to a mixed solution of 10% aqueous potassium dihydrogenphosphate solution (200 mL) and methyl tert-butyl ether (200 mL) to complete the reaction.
  • the organic layer was separated, washed with water (100 mL ⁇ 2), saturated brine (100 mL), and dried over magnesium sulfate.
  • Step 2 Dissolve 5- (4- (benzyloxy) phenyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carbaldehyde (200 mg) in tetrahydrofuran (2 mL) and add 3,4-dihydro-2H-pyran (196 ⁇ L) p-Toluenesulfonic acid monohydrate (13.6 mg) was added and stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate (10 mL), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (10 mL) and then with saturated brine (10 mL), and dried over magnesium sulfate.
  • Step 3> Dissolve 5- (4- (benzyloxy) phenyl) -2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2H-1,2,3-triazole-4-carbaldehyde (244 mg) in tetrahydrofuran (5 mL) Then, 20% palladium hydroxide on carbon (about 50% water content, 50 mg) was added and vigorously stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 80 minutes. Chloroform / methanol (9/1) mixed solvent (10 mL) was added, and the mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated.
  • Step 4 5- (4-hydroxyphenyl) -2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2H-1,2,3-triazole-4-carbaldehyde (61.6 mg) with N, N-dimethylformamide
  • the mixture was dissolved in 2 mL), cesium carbonate (147 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
  • Step 5 5- (4- (2,2-Difluoroethoxy) phenyl) -2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -2H-1,2,3-triazole-4-carbaldehyde (64.1 mg) It was dissolved in 1,4-dioxane (1 mL) and stirred with 4 M hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution (1 mL) at room temperature. After 1 hour, methanol (1 mL) and 4 M hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution (1 mL) were added, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • Step 1 2- [4- (4-Bromophenyl) -2H-1,2,3-triazole] -5-yl] -1-methyl-2,3-dihydroquinazolin-4-one (200 mg) in tetrahydrofuran (4 mL) The solution was then ice-cooled by adding triethylamine (145 ⁇ L). After adding trityl chloride (218 mg) to this solution, the temperature was raised to room temperature and stirred for 6 hours. Water (20 mL) was added, extraction was performed with ethyl acetate (20 mL), and the organic layer was washed with saturated brine (20 mL).
  • Step 3> 1-methyl-2- [4- [4- (4-morpholin-4-ylphenyl) phenyl] -2-trityl-2H-1,2,3-triazol-5-yl] -2,3-dihydroquinazoline -4-one (61.2 mg) was suspended in dichloromethane (1 mL), trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added at room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 mL) and saturated brine (20 mL), and dried over magnesium sulfate.
  • Test Example 1 Tankyrase Inhibitory Activity Test The compound obtained in each Example (test compound) by measuring the enzyme activity of Tankyrase 1 and the enzyme activity of Tankyrase 2 by ELISA using self-poly ADP ribosylation as an indicator.
  • Tankyrase inhibitory activity Inhibitory activity against Tankyrase 1 (TNKS1) and inhibitory activity against Tankyrase 2 (TNKS2) was evaluated.
  • Flag tag-fused tankyrase 1 (1,024-1,327 aa, SAM + PARP) and tankyrase 2 (613-1,116 aa, ANK5 + SAM + PARP) are synthesized by a cell-free protein synthesis system, and Tris buffer (50 mM Tris-HCl (pH 8) .0), diluted with 150 mM NaCl, 10% glycerol).
  • Tris buffer 50 mM Tris-HCl (pH 8) .0
  • the diluted 50 ⁇ L of Tankyrase 1 or Tankylase 2 was added to a plate (Anti-FLAG high sensitivity M2 coated plate) (Sigma) immobilized with anti-FLAG M2 monoclonal antibody (Sigma) and allowed to stand overnight at 4 ° C.
  • Example 84 the above Anti-FLAG high sensitivity M2 coated plate was replaced with an immuno plate (Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.), and Tankirase 1 or Tankirase 2 was immobilized on blocking one (Nacalai Tesque) after immobilization. After blocking, washing with PBS (PBST) buffer was used as the following plate. The control confirmed that this substitution did not affect the evaluation results.
  • test compound (using DMSO as a control) diluted in assay buffer (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 4 mM MgCl 2 , 0.2 mM DTT) is added to each well of the plate, and allowed to stand at room temperature for 10 minutes did. Thereafter, a biotin-labeled NAD solution (225 ⁇ M NAD, 25 ⁇ M 6-Biotin-17-NAD (Trevigen)) was added as a donor substrate, mixed, and allowed to react at 30 ° C. for 45 minutes. Distilled water was added to the blank wells instead of the biotin-labeled NAD solution. After the reaction, the plate was washed 4 times with PBST buffer.
  • assay buffer 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 4 mM MgCl 2 , 0.2 mM DTT
  • HRP horseradish peroxidase
  • Tevigen horseradish peroxidase-labeled streptavidin
  • Example 84 the dilution of streptavidin was 5,000-fold dilution, and the chemiluminescent substrate solution TACS-Sapphire was replaced with ELISA POD substrate TMB solution easy (Nacalai Tesque) at room temperature. The reaction was carried out for 30 minutes, and the chemiluminescence intensity was measured using a chemiluminescence measuring apparatus. The control confirmed that this substitution did not affect the evaluation results.
  • COLO-320DM Cell growth inhibitory activity test The cell growth inhibitory activity of the compounds obtained in each example against human colon cancer cell line COLO-320DM was evaluated by Celltiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega, G7573).
  • COLO-320DM cells were cultured in RPMI-1640 medium (Wako Pure Chemical Industries, 189-02025) containing 10% fetal bovine serum and 2 mM glutamine. The cultured cells were washed with PBS, detached with trypsin / EDTA, and the cell fluid was adjusted to 3 ⁇ 10 4 cells / mL.
  • test compound solution (DMSO final concentration is 1%) prepared by diluting the test compound (DMSO solution) in cell culture medium is added, and reaction is performed for 96 hours under 37 ° C., 5% CO 2 conditions. (1% DMSO solution was used as control).
  • the cell growth inhibitory activity determines the proportion of the amount of cell proliferation of each compound addition group when the amount of cell proliferation of the control group to which the test compound solution is not added is 100%, and suppresses the residual cell amount to 50% of the control.
  • the required compound concentration (GI50) value was calculated. With respect to the cell growth inhibitory activity (COLO-320DM) against COLO-320DM of each test compound measured by the said method, GI50 value evaluates less than 1 ⁇ M “A”, evaluates 1 ⁇ M or more and less than 10 ⁇ M “B” evaluates 10 ⁇ M or more "C”. Moreover, about the untested test compound, it was set as "NT.” The results are shown in Tables 20 to 23 below together with the results of the tankyrase inhibitory activity test.
  • Test Example 3 Microtubule Polymerization Inhibition Test
  • the microtubule polymerization inhibition activity of the compound (test compound) obtained in each Example was measured using the microtubule polymerization reaction measurement kit (Cytoskeleton Inc., BK011P) according to the standard protocol. evaluated.
  • the test compound was dissolved in DMSO to prepare concentrations of 30 ⁇ M and 150 ⁇ M, which were used as a test compound solution (final concentration 3 ⁇ M and 15 ⁇ M).
  • DMSO was used as a negative control solution
  • vincristine final concentration 3 ⁇ M
  • ⁇ 1 ⁇ Buffer 1 (pH 6.9)> 80 mM Piperazin-N, N'-bis [2-ethanesulfonic acid] sequisidium salt; 2.0 mM Magnesium chloride; 0.5 mM Ethylene glycol-bis ( ⁇ -amino-ethyl ether) N, N, N ', N'-tetra -Acetic acid; 10 ⁇ M fluorescent reporter ⁇ Conditions of fluorescence measurement> Measurement wavelength Excitation wavelength: 360 nm, Emission wavelength: 450 nm, Measurement time 60 min (1 cycle / min) Equipment used Microplate reader SpectraMax M2 (Molecular Devices).
  • FIGS. 1A and 1B The results obtained by carrying out the microtubule polymerization inhibition test for the compounds (racemates) obtained in Examples 65, 69 and 70 are shown in FIGS. 1A and 1B (FIG. 1A shows 3 ⁇ M treatment, FIG. 1 B shows 15 ⁇ M Processing time).
  • the horizontal axis represents reaction time (minutes) and the vertical axis represents fluorescence intensity.
  • each compound (racemate) obtained in Examples 65, 69 and 70 is mixed with Reaction mixture, similarly to vincristine conventionally known as a microtubule polymerization inhibitor.
  • the increase in fluorescence intensity was delayed as compared to the DMSO control, confirming that there is strong microtubule polymerization inhibitory activity.
  • novel compounds and pharmacologically acceptable salts thereof which have excellent tankyrase inhibitory activity and are useful for diseases involving tankyrase and / or microtubules, and excellent It becomes possible to provide a cell growth inhibitor, a tankylase inhibitor, a microtubule inhibitor, and a pharmaceutical composition having tankyrase inhibitory activity and / or microtubule inhibitory activity. Furthermore, it becomes possible to provide a process for producing the novel compound and the pharmacologically acceptable salt thereof, and an intermediate compound useful for the production thereof.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

以下の一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤。 ［一般式（１）中、Ｊ１及びＪ２はＣＨ又はＮを示すが、同時にＣＨを示すことはなく；ｒは０～４を示し；Ｒ１０１は、ｒが２以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基等を示し；ｓは０～５を示し；Ｒ１０２は、ｓが２以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子等を示し；Ｒ１０３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、又はＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基を示し；Ｒ１０１が８位の位置にある場合には当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～７員環のヘテロ環を形成していてもよい。］

Description

新規ジヒドロキナゾリノン系化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び細胞増殖阻害剤
　本発明は、新規化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び細胞増殖阻害剤に関し、より具体的には、タンキラーゼ阻害活性及び／又は微小管阻害活性を有する、新規なジヒドロキナゾリノン系化合物又はその薬理学的に許容される塩、並びに、ジヒドロキナゾリノン系化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する、タンキラーゼ阻害剤、微小管阻害剤、及び医薬組成物に関する。
　ポリ（ＡＤＰ－リボシル）化は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドを基質としてタンパク質のグルタミン酸若しくはアスパラギン酸残基にＡＤＰ－リボースを連鎖付加する生化学反応である。生成されるポリ（ＡＤＰ－リボース）鎖は、最長で２００個近くのＡＤＰ－リボースで構成される。ポリ（ＡＤＰ－リボシル）化反応を触媒する酵素として、ポリ（ＡＤＰ－リボシル）化酵素（ＰＡＲＰ）ファミリーが知られている。
　ＰＡＲＰファミリーのうち、ＰＡＲＰ－５ａ及びＰＡＲＰ－５ｂは、それぞれタンキラーゼ－１（ｔａｎｋｙｒａｓｅ－１）及びタンキラーゼ－２（ｔａｎｋｙｒａｓｅ－２）と呼ばれる。通常は、両者の総称として単にタンキラーゼと呼ばれることが多い。タンキラーゼは、ポリ（ＡＤＰ－リボシル）化するタンパク質を認識するアンキリン領域、自己多量体化に関わるｓｔｅｒｉｌｅ　ａｌｐｈａ　ｍｏｔｉｆ（ＳＡＭ）領域、ポリ（ＡＤＰ－リボシル）化反応を司るＰＡＲＰ触媒領域で構成される。
　タンキラーゼは、分子内のアンキリン領域を介してさまざまなタンパク質と結合し、これらをポリ（ＡＤＰ－リボシル）化する。タンキラーゼ結合タンパク質としては、ＴＲＦ１、ＮｕＭＡ、Ｐｌｋ１、Ｍｉｋｉ、Ａｘｉｎ、ＴＮＫＳ１ＢＰ１、ＩＲＡＰ、Ｍｃｌ－１、３ＢＰ２などが挙げられる。タンキラーゼはこれらのタンパク質をポリ（ＡＤＰ－リボシル）化することにより、当該タンパク質の生理機能を調節している。よって、タンキラーゼの阻害は、当該タンパク質の生理機能である細胞増殖、細胞分化、組織形成などの制御に有用であると考えられている。
　タンキラーゼ阻害活性を有するタンキラーゼ阻害化合物としては、例えば、非特許文献１（Ｈｕａｎｇ　ＳＭ．ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４６１，ｐｐ．６１４－６２０，２００９）に記載の化合物ＸＡＶ９３９、特許文献１（国際公開第２０１３／１１７２８８号）及び特許文献２（国際公開第２０１３／１８２５８０号）に記載の化合物、非特許文献２（Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｄ．Ｓｈｕｌｔｚ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６，ｐｐ．６４９５－６５１１，２０１３）に記載のＮＶＰ－ＴＮＫＳ６５６、非特許文献３（Ａｎｄｒｅｗ　Ｖｏｒｏｎｋｏｖ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６，ｐｐ．３０１２－３０２３，２０１３）及び特許文献３（国際公開第２０１２／０７６８９８号）に記載のＧ００７－ＬＫ、などが知られている。
　微小管は、細胞骨格を形成するタンパク質であり、細胞分裂期における紡錘体の形成、細胞形態の形成・維持、細胞内小器官の配置・物質輸送、神経細胞での軸索輸送などに関与している。微小管はαサブユニット及びβサブユニットから構成されるチューブリン二量体からなり、この二量体が集合して微小管が形成される過程を重合、微小管がチューブリンに戻る過程を脱重合という。
　微小管を阻害する微小管阻害剤としては、前記重合を促進して微小管を安定化・過剰形成させる微小管脱重合阻害剤と、前記重合を阻害する微小管重合阻害剤とが知られており、これらはいずれも、微小管重合の動的平衡状態を破壊することによって細胞周期をＭ期に停止させて細胞増殖を抑制する。このような微小管阻害剤としては、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、カバジタキセル、エリブリンなどが知られており、白血病や悪性リンパ腫、悪性腫瘍に対して抗腫瘍効果を示す薬剤として市販されている。
　このようなタンキラーゼ阻害剤や微小管阻害剤は、線維肉腫、卵巣がん、グリオブラストーマ、膵臓がん、乳がん、アストロサイトーマ、肺がん、胃がん、肝細胞がん、多発性骨髄腫、大腸がん、膀胱がん、白血病、単純ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓ）やエプスタイン・バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ　ｖｉｒｕｓ）等の感染症、肺線維症等の線維症、ケルビズム症、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、皮膚・軟骨損傷、及び代謝性疾患などの治療や、がんの転移抑制に効果を示す可能性がある。このような疾患については、これらを予防・治療するための新たな医薬品の開発が望まれている。
国際公開第２０１３／１１７２８８号 国際公開第２０１３／１８２５８０号 国際公開第２０１２／０７６８９８号
Ｈｕａｎｇ　ＳＭ．ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４６１，ｐｐ．６１４－６２０，２００９ Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｄ．Ｓｈｕｌｔｚ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６，ｐｐ．６４９５－６５１１，２０１３ Ａｎｄｒｅｗ　Ｖｏｒｏｎｋｏｖ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６，ｐｐ．３０１２－３０２３，２０１３
　本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、優れたタンキラーゼ阻害活性及び／又は微小管阻害活性を有し、例えば、がんなどの増殖性疾患の治療及び予防に有用であり、その他ヘルペスウイルスや多発性硬化症、糖代謝疾患、皮膚・軟骨損傷、肺線維症などの治療にも有用な新規化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、優れたタンキラーゼ阻害活性及び／又は微小管阻害活性を有する細胞増殖阻害剤、タンキラーゼ阻害剤、微小管阻害剤、及び医薬組成物を提供することを目的とする。さらには、前記新規化合物及びその薬理学的に許容される塩の製造方法、その製造に有用な中間体化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定の構造を有するジヒドロキナゾリノン系化合物及びその薬理学的に許容される塩が、優れたタンキラーゼ阻害活性及び／又は微小管阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
［１］
　下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［一般式（１）中、
　Ｊ１及びＪ２は、それぞれ、ＣＨ又はＮを示し、ただし、Ｊ１及びＪ２がいずれもＣＨを示すことはなく、
　ｒは、０～４を示し、
　Ｒ１０１は、ｒが２以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ＯＲ１１１、又は次式：－Ｎ（Ｒ１１２ａ）－Ｒ１１２ｂで示される基を示し、
　　Ｒ１１１、Ｒ１１２ａ及びＲ１１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
　ｓは、０～５を示し、
　Ｒ１０２は、ｓが２以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ＯＲ１１３、次式：－Ｎ（Ｒ１１４ａ）－Ｒ１１４ｂで示される基、次式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１５で示される基、次式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１６で示される基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
　　Ｒ１１３は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　　Ｒ１１４ａ及びＲ１１４ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
　　Ｒ１１５は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は次式：－ＮＨ－Ｒ１２１で示される基であり、
　　Ｒ１１６は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ＯＲ１２２、又は次式：－Ｎ（Ｒ１２３ａ）－Ｒ１２３ｂで示される基であり、
　　　Ｒ１２１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　　　Ｒ１２２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　　　Ｒ１２３ａ及びＲ１２３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、若しくは置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、Ｒ１２３ａ及びＲ１２３ｂが一体となって環状アミンを形成しており、
　Ｒ１０３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、又はＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基を示し、
　Ｒ１０１が８位の位置にある場合には当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～７員環のヘテロ環を形成していてもよい。］
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤。
［２］
　前記一般式（１）中、
　ｒが０であるか、又は、ｒが１であり、かつＲ１０１が７位若しくは８位の位置にあり、かつ当該Ｒ１０１がハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基若しくはヒドロキシ基を示すか、又は、ｒが１であり、かつＲ１０１が８位の位置にあり、かつ当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～６員環のヘテロ環を形成している、［１］に記載の細胞増殖阻害剤。
［３］
　前記一般式（１）中、
　Ｒ１０３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、若しくはＣ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基を示すか、又は、ｒが１であり、かつＲ１０１が８位の位置にあり、かつ当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～６員環のヘテロ環を形成している、［１］又は［２］に記載の細胞増殖阻害剤。
［４］
　前記一般式（１）中、
　ｓが０であるか、又は、ｓが１であり、かつＲ１０２が、ハロゲン原子、Ｒ１１３が置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であるＯＲ１１３、若しくは置換されていてもよいアリール基を示す、［１］～［３］のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
［５］
前記一般式（１）中、Ｊ１及びＪ２がいずれもＮを示す、［１］～［４］のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
［６］
　タンキラーゼ阻害剤である、［１］～［５］のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
［７］
　微小管阻害剤である、［１］～［６］のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
［８］
　医薬組成物である、［１］～［７］のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
［９］
　悪性腫瘍、単純ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓ）感染症、エプスタイン・バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ　ｖｉｒｕｓ）感染症、肺線維症、多発性硬化症、及び筋委縮性側索硬化症のうちの少なくとも１種の予防又は治療剤である、［８］に記載の細胞増殖阻害剤。
［１０］
　下記一般式（１ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［一般式（１ａ）中、
　Ｊ１及びＪ２は、それぞれ、ＣＨ又はＮを示し、ただし、Ｊ１及びＪ２がいずれもＣＨを示すことはなく、
　ｒは、０～４を示し、
　Ｒ１０１は、ｒが２以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ＯＲ１１１、又は次式：－Ｎ（Ｒ１１２ａ）－Ｒ１１２ｂで示される基を示し、
　　Ｒ１１１、Ｒ１１２ａ及びＲ１１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
　ｓは、０～５を示し、
　Ｒ１０２は、ｓが２以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ＯＲ１１３、次式：－Ｎ（Ｒ１１４ａ）－Ｒ１１４ｂで示される基、次式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１５で示される基、次式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１６で示される基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
　　Ｒ１１３は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　　Ｒ１１４ａ及びＲ１１４ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
　　Ｒ１１５は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は次式：－ＮＨ－Ｒ１２１で示される基であり、
　　Ｒ１１６は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ＯＲ１２２、又は次式：－Ｎ（Ｒ１２３ａ）－Ｒ１２３ｂで示される基であり、
　　　Ｒ１２１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　　　Ｒ１２２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　　　Ｒ１２３ａ及びＲ１２３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、若しくは置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、Ｒ１２３ａ及びＲ１２３ｂが一体となって環状アミンを形成しており、
　Ｒ１０３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、又はＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基を示し、
　Ｒ１０１が８位の位置にある場合には当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～７員環のヘテロ環を形成していてもよい。
　ただし、Ｊ１がＣＨを示し、かつＪ２がＮを示し、かつｒが０であり、かつＲ１０３が水素原子若しくはメチル基であり、かつＲ１０２がｐ位にあり、かつ当該Ｒ１０２がメトキシ基である場合を除く。］
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１１］
　前記一般式（１ａ）中、
　ｒが０であるか、又は、ｒが１であり、かつＲ１０１が７位若しくは８位の位置にあり、かつ当該Ｒ１０１がハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基若しくはヒドロキシ基を示すか、又は、ｒが１であり、かつＲ１０１が８位の位置にあり、かつ当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～６員環のヘテロ環を形成している、［１０］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１２］
　前記一般式（１ａ）中、
　Ｒ１０３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、若しくはＣ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基を示すか、又は、ｒが１であり、かつＲ１０１が８位の位置にあり、かつ当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～６員環のヘテロ環を形成している、［１０］又は［１１］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１３］
　前記一般式（１ａ）中、
　ｓが０であるか、又は、ｓが１であり、かつＲ１０２が、ハロゲン原子、Ｒ１１３が置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であるＯＲ１１３、若しくは置換されていてもよいアリール基を示す、［１０］～［１２］のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１４］
　［１０］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタンキラーゼ阻害剤。
［１５］
　［１０］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する微小管阻害剤。
［１６］
　［１０］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［１７］
　前記一般式（１）で示される化合物、前記一般式（１ａ）で示される化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩のうちの少なくとも１種を有効成分として含有するタンキラーゼ及び／又は微小管に起因する疾患の予防又は治療剤。
［１８］
　前記一般式（１）で示される化合物、前記一般式（１ａ）で示される化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩のうちの少なくとも１種、又は［１］に記載の細胞増殖阻害剤を患者に投与するタンキラーゼの阻害方法。
［１９］
　前記一般式（１）で示される化合物、前記一般式（１ａ）で示される化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩のうちの少なくとも１種、又は［１］に記載の細胞増殖阻害剤を患者に投与する微小管の阻害方法。
［２０］
　前記一般式（１）で示される化合物、前記一般式（１ａ）で示される化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩のうちの少なくとも１種、又は［１］に記載の細胞増殖阻害剤を患者に投与するタンキラーゼ及び／又は微小管に起因する疾患の治療方法。
［２１］
　タンキラーゼの阻害及び／又は微小管の阻害に使用される、前記一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２２］
　タンキラーゼ及び／又は微小管に起因する疾患の治療に使用される、前記一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
　本発明によれば、優れたタンキラーゼ阻害活性及び／又は微小管阻害活性を有し、タンキラーゼ及び／又は微小管が関与する疾患に有用な新規化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、優れたタンキラーゼ阻害活性及び／又は微小管阻害活性を有する細胞増殖阻害剤、タンキラーゼ阻害剤、微小管阻害剤、及び医薬組成物を提供することが可能となる。さらには、前記新規化合物及びその薬理学的に許容される塩の製造方法、その製造に有用な中間体化合物を提供することも可能となる。
　タンキラーゼ及び／又は微小管が関与する疾患としては、様々な固形腫瘍や血液腫瘍、例えば、線維肉腫、卵巣がん、グリオブラストーマ、膵臓がん、乳がん、アストロサイトーマ、肺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、膀胱がん、白血病などの悪性腫瘍が挙げられ、また、単純ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓ）やエプスタイン・バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ　ｖｉｒｕｓ）などの感染症、肺線維症などの線維症、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症などの神経変性疾患、皮膚・軟骨損傷などの様々な形態の炎症疾患などが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
実施例６５、６９及び７０で得られた化合物について微小管重合阻害試験（３μＭ処理時）を実施して得られた結果を示すグラフである。 実施例６５、６９及び７０で得られた化合物について微小管重合阻害試験（１５μＭ処理時）を実施して得られた結果を示すグラフである。
　本発明は、下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［一般式（１）中、
　Ｊ１及びＪ２は、それぞれ、ＣＨ又はＮを示し、ただし、Ｊ１及びＪ２がいずれもＣＨを示すことはなく、
　ｒは、０～４を示し、
　Ｒ１０１は、ｒが２以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ＯＲ１１１、又は次式：－Ｎ（Ｒ１１２ａ）－Ｒ１１２ｂで示される基を示し、
　　Ｒ１１１、Ｒ１１２ａ及びＲ１１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
　ｓは、０～５を示し、
　Ｒ１０２は、ｓが２以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ＯＲ１１３、次式：－Ｎ（Ｒ１１４ａ）－Ｒ１１４ｂで示される基、次式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１５で示される基、次式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１６で示される基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
　　Ｒ１１３は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　　Ｒ１１４ａ及びＲ１１４ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
　　Ｒ１１５は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は次式：－ＮＨ－Ｒ１２１で示される基であり、
　　Ｒ１１６は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ＯＲ１２２、又は次式：－Ｎ（Ｒ１２３ａ）－Ｒ１２３ｂで示される基であり、
　　　Ｒ１２１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　　　Ｒ１２２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　　　Ｒ１２３ａ及びＲ１２３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、若しくは置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、Ｒ１２３ａ及びＲ１２３ｂが一体となって環状アミンを形成しており、
　Ｒ１０３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、又はＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基を示し、
　Ｒ１０１が８位の位置にある場合には当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～７員環のヘテロ環を形成していてもよい。］
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤を提供する。本発明はまた、下記一般式（１ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［一般式（１ａ）中、Ｊ１、Ｊ２、ｒ、Ｒ１０１、ｓ、Ｒ１０２、及びＲ１０３は、それぞれ独立して、上記一般式（１）中のＪ１、Ｊ２、ｒ、Ｒ１０１、ｓ、Ｒ１０２、及びＲ１０３と同義である。ただし、Ｊ１がＣＨを示し、かつＪ２がＮを示し、かつｒが０であり、かつＲ１０３が水素原子若しくはメチル基であり、かつＲ１０２がｐ位にあり、かつ当該Ｒ１０２がメトキシ基である場合を除く。］
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩も提供する。
　本発明において、「ジヒドロキナゾリノン系化合物」とは、キナゾリノンの１位の位置及び２位の位置に水素原子又は置換基が部分添加された化合物又はその塩のことをいう。また、本発明において、一般式（１）及び（１ａ）中の「位」で示される数字は、特に断りがない場合、前記ジヒドロキナゾリノン系化合物においてＲ１０１が置換される位置番号を示し、前記位置番号はキナゾリノンの位置番号をそのまま使用する。さらに、本発明において、一般式（１）及び（１ａ）中の「位」で示されるアルファベット（ｏ、ｍ、ｐ）は、特に断りがない場合、Ｒ１０２が置換されるベンゼン置換体の位置番号を示す。
　一般式（１）及び（１ａ）において、「水素原子」には、重水素原子（Ｄ）も含まれる。また、一般式（１）及び（１ａ）において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
　一般式（１）及び（１ａ）において、「アルキル基」とは、炭素数が１～８の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を表す。前記直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基としては、一般的に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなどの基を含むが、別段これに限定されるものではない。これらの中でも、本発明に係る「アルキル基」としては、炭素数が１～６の「Ｃ１－６アルキル基」であることが好ましく、炭素数が１～３の「Ｃ１－３アルキル基」であることがより好ましい。
　一般式（１）及び（１ａ）において、「アリール基」とは、炭素のみで構成された６員環単環式の芳香族炭化水素基又はそれらが２以上縮合した縮合環式の芳香族炭化水素基を表す。前記アリール基としては、一般的に、フェニル及びナフチルなどの基を含むが、別段これに限定されるものではない。これらの中でも、本発明に係る「アリール基」としては、単環式（フェニル基）であることが好ましい。
　一般式（１）及び（１ａ）において、「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員環の単環式芳香族複素環から誘導される基；１～４個のヘテロ原子を有する５～６員環の単環式芳香族複素環と、炭素のみで構成された６員環単環式芳香族環とが縮合した縮合環式芳香族複素環から誘導される基；又は１～４個のヘテロ原子を有する５～６員環の単環式芳香族複素環と、１～４個のヘテロ原子を有する５～６員環の単環式芳香族複素環とが縮合した縮合環式芳香族複素環から誘導される基を表す。前記ヘテロアリール基としては、一般的に、可能な任意の箇所に結合位置を有するピロリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、テトラゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジル、ピリミジル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、イミダゾ［５，１－ｂ］チアゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニルなどの基を含むが、別段これに限定されるものではない。これらの中でも、本発明に係る「ヘテロアリール基」としては、任意の箇所に結合位置を有するキノリル、イソキノリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニルであることが好ましい。
　一般式（１）及び（１ａ）において、「シクロアルキル基」とは、炭素数が３～８である環状の飽和炭化水素基（環状炭化水素基）を表し、この環状炭化水素基は、単環であっても、縮環、架橋環又はスピロ環を形成していてもよい。前記環状の飽和炭化水素基としては、一般的に、可能な任意の箇所に結合位置を有するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［３．４］オクチルなどの基を含むが、別段これに限定されるものではない。これらの中でも、本発明に係る「シクロアルキル基」としては、単環であることが好ましく、炭素数が３～８の「Ｃ３－８シクロアルキル基」であることがより好ましく、炭素数が３～６の「Ｃ３－６シクロアルキル基」であることがさらに好ましい。
　一般式（１）及び（１ａ）において、「ヘテロ環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を有する芳香族環以外の不飽和複素環を表し、５～７員環であることが好ましく、５～６員環であることがより好ましい。この複素環は、単環であっても、架橋環又はスピロ環を形成していてもよい。前記「５～７員環のヘテロ環」としては、可能な任意の箇所に結合位置を有する２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，３－ジヒドロオキサゾール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピンなどの環を含むが、別段これに限定されるものではない。これらの中でも、本発明に係る「５～７員環のヘテロ環」としては、可能な任意の箇所に結合位置を有する２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジンであることが好ましい。
　また、本発明において、「ヘテロシクロアルキル基」という場合には、これは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員環の飽和複素環又は芳香族環以外の不飽和複素環を表し、この複素環は、単環であっても、架橋環又はスピロ環を形成していてもよい。前記へテロシクロアルキル基としては、可能な任意の箇所に結合位置を有するオキセタニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、ジオキソピペラジニル、ジアゼパニル、モルホリニル、１，３－ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３－ジチアニル、１，４－ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノニルなどの基を含むが、別段これに限定されるものではない。これらの中でも、本発明に係る「ヘテロシクロアルキル基」としては、可能な任意の箇所に結合位置を有するピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルであることが好ましい。
　一般式（１）及び（１ａ）において、「アリールアルキル基」、「シクロアルキルアルキル基」及び「ヘテロシクロアルキルアルキル基」とは、それぞれ、本明細書で定義されるアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクロアルキル基（これらを次式：－Ａｒ１で示す）の可能な任意の箇所の結合位置と、本明細書で定義されるアルキル基（これを次式：－Ａｋ１で示す）の可能な任意の箇所とが結合したもの（次式：－Ａｋ1－Ａｒ１で示される基）を表す。これらの中でも、本発明に係る「アリールアルキル基」としては、前記アルキル基の炭素数が１～６である「アリールＣ１－６アルキル基（アリールＣ１－６アルキレン基）」であることが好ましく、炭素数が１～３である「アリールＣ１－３アルキル基（アリールＣ１－３アルキレン基）」であることが好ましい。また、本発明に係る「シクロアルキルアルキル基」としては、前記アルキル基の炭素数が１～６である「シクロアルキルＣ１－６アルキル基（シクロアルキルＣ１－６アルキレン基）」であることが好ましく、前記アルキル基の炭素数が１～３である「シクロアルキルＣ１－３アルキル基（シクロアルキルＣ１－３アルキレン基）」であることがより好ましく、前記シクロアルキル基の炭素数が３～６である「Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基（Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキレン基）」又は「Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基（Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキレン基）」であることが好ましい。さらに、本発明に係る「ヘテロシクロアルキルアルキル基」としては、前記アルキル基の炭素数が１～６である「ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキル基（ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキレン基）」であることが好ましく、前記アルキル基の炭素数が１～３である「ヘテロシクロアルキルＣ１－３アルキル基（ヘテロシクロアルキルＣ１－３アルキレン基）」であることがより好ましい。
　さらに、本発明において、「環状アミン」という場合には、これは、原子数が３～８である含窒素複素環を表し、この含窒素複素環は、単環であっても、縮環、架橋環又はスピロ環を形成していてもよい。前記環状アミンとしては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼパン、アゾカンなどを含むが、別段これに限定されるものではない。これらの中でも、本発明に係る「環状アミン」としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンであることが好ましい。
　本発明において、「置換されていてもよい」とは、特に断りがない場合、置換されていてもよいと記された基に結合している任意の水素原子が他の原子又は基からなる群から選択される置換基（原子又は基）で置換されていることを表し、当該置換をされている箇所は１か所であっても２か所以上であってもよく、置換されている箇所が２箇所以上の場合、各置換基は互いに同一であっても異なっていてもよい。
　本発明において、このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シアノ基、水酸基、チオール基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基）、ヘテロシクロアルキル基、アリールアルキル基（好ましくはアリールＣ１－３アルキル基）、ヘテロアリールアルキル基（好ましくはヘテロアリールＣ１－３アルキル基）、シクロアルキルアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基）、ヘテロシクロアルキルアルキル基（好ましくはヘテロシクロアルキルＣ１－３アルキル基）；次式：－Ｎ（Ｒ１３３ａ）－Ｒ１３３ｂ［式中、Ｒ１３３ａ及びＲ１３３ｂは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基）、アリール基、ヘテロアリール基、若しくは次式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３３ｃ［式中、Ｒ１３３ｃはＣ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基）、アリール基、ヘテロアリール基を示す。］で示される基であるか、又は、Ｒ１３３ａ及びＲ１３３ｂが一体となって４～７員環の環状アミンを形成している。］で示される基；次式：－Ｒ１３４－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３５［式中、Ｒ１３４は、単結合、炭素数１～３のアルキレン基を示し、Ｒ１３５は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基）、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。］で示される基；次式：－Ｒ１３６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１３７［式中、Ｒ１３６は、単結合、炭素数１～３のアルキレン基を示し、Ｒ１３７は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基）、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。］で示される基；次式：－ＯＲ１３８［式中、Ｒ１３８は、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、シクロアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキル基）、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基（好ましくはＣ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基）、ヘテロシクロアルキルアルキル基（好ましくはヘテロシクロアルキルＣ１－３アルキル基）、アリールアルキル基（好ましくはアリールＣ１－３アルキル基）、ヘテロアリールアルキル基（好ましくはヘテロアリールＣ１－３アルキル基）を示す。］で示される基が挙げられる。これらの置換基及び置換基の形成に関与する基のうち、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、さらに前述の定義のごとく任意の置換基によって置換されていてもよい。
　これらの中でも、置換される基が、Ｒ１０２が示すアリール基、ヘテロアリール基である場合、前記置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいピペラジニル（より好ましくはＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル）、置換されていてもよいピペラジニルメチル等のピペラジニルＣ１－６アルキル（より好ましくはＣ１－６アルキル基で置換されてもよいピペラジニルメチル等のピペラジニルＣ１－６アルキル）、モルホリニル；次式：－Ｎ（Ｒ１３３ａ）－Ｒ１３３ｂ［式中、Ｒ１３３ａ及びＲ１３３ｂは、それぞれ独立に、水素原子又はＣ１－３アルキル基を示すことが好ましい。］で示される基；次式：－Ｒ１３６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１３７［式中、Ｒ１３６は炭素数１～３のアルキレン基を示し、Ｒ１３７は水素原子又はＣ１－３アルキル基を示すことが好ましい。］で示される基であることが特に好ましい。
　また、置換される基がＲ１１３が示すアリールアルキレン基、Ｒ１１３又はＲ１２２が示すアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基である場合、前記置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－３アルキル基；次式：－Ｎ（Ｒ１３３ａ）－Ｒ１３３ｂ［式中、Ｒ１３３ａ及びＲ１３３ｂは、それぞれ独立に、水素原子又はＣ１－３アルキル基を示すことが好ましい。］で示される基；次式：－ＯＲ１３８［式中、Ｒ１３８は、Ｃ１－３アルキル基を示すことが好ましい。］で示される基であることが特に好ましい。
　さらに、置換される基がＲ１１５又はＲ１１６が示すアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基である場合、前記置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－３アルキル基；次式：－Ｎ（Ｒ１３３ａ）－Ｒ１３３ｂ［式中、Ｒ１３３ａ及びＲ１３３ｂは、それぞれ独立に、水素原子又はＣ１－３アルキル基を示すことが好ましい。］で示される基；次式：－ＯＲ１３８［式中、Ｒ１３８は、Ｃ１－３アルキル基を示すことが好ましい。］で示される基であることが特に好ましい。
　また、置換される基がＲ１２１、Ｒ１２３ａ、又はＲ１２３ｂが示すアルキル基、アリール基、アリールアルキレン基、ヘテロアリール基である場合、前記置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－３アルキル基；次式：－Ｎ（Ｒ１３３ａ）－Ｒ１３３ｂ［式中、Ｒ１３３ａ及びＲ１３３ｂは、それぞれ独立に、水素原子又はＣ１－３アルキル基を示すことが好ましい。］で示される基；次式：－ＯＲ１３８［式中、Ｒ１３８は、Ｃ１－３アルキル基を示すことが好ましい。］で示される基であることが特に好ましい。
　一般式（１）及び（１ａ）において、ｒはＲ１０１の数を示し、０～４である。ｒとしては、０（すなわち、Ｒ１０１に相当する４つの基が全て水素原子）であるか、又は、１～２であることが好ましい。また、Ｒ１０１の位置としては、ｒが１～２である場合、７位又は８位であることが好ましい。
　一般式（１）及び（１ａ）において、Ｒ１０１は、ｒが２以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ＯＲ１１１、又は次式：－Ｎ（Ｒ１１２ａ）－Ｒ１１２ｂで示される基を示す。ここで、Ｒ１１１、Ｒ１１２ａ及びＲ１１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基である。
　このようなＲ１０１としては、無置換のＣ１－６アルキル基；ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基；Ｒ１１１が水素原子又はＣ１－３アルキル基であるＯＲ１１１であることが好ましく、より具体的には、メチル基、エチル基、水酸基、トリフルオロメチル基であることがより好ましい。
　一般式（１）及び（１ａ）において、ｓはＲ１０２の数を示し、０～５である。ｓとしては、０（すなわち、Ｒ１０２に相当する５つの基が全て水素原子）であるか、又は、１～３であることが好ましい。また、Ｒ１０２の位置としては、ｒが１～３である場合にはｍ位及び／又はｐ位であることが好ましく、ｒが１である場合にはｐ位であることが好ましい。
　一般式（１）及び（１ａ）において、Ｒ１０２は、ｓが２以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ＯＲ１１３、次式：－Ｎ（Ｒ１１４ａ）－Ｒ１１４ｂで示される基、次式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１５で示される基、次式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１６で示される基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ニトロ基、又はシアノ基を示す。
　ここで、Ｒ１１３は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり；Ｒ１１４ａ及びＲ１１４ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１１５は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は次式：－ＮＨ－Ｒ１２１で示される基であり；Ｒ１１６は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ＯＲ１２２、又は次式：－Ｎ（Ｒ１２３ａ）－Ｒ１２３ｂで示される基である。
　さらに、Ｒ１２１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり；Ｒ１２２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり；Ｒ１２３ａ及びＲ１２３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、若しくは置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、Ｒ１２３ａ及びＲ１２３ｂが一体となって環状アミンを形成する。
　このようなＲ１０２としては、ハロゲン原子；Ｒ１１３が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいアリールアルキル基であるＯＲ１１３；Ｒ１１４ａ及びＲ１１４ｂが、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキル基である次式：－Ｎ（Ｒ１１４ａ）－Ｒ１１４ｂで示される基；Ｒ１１６がＯＲ１２２である次式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１６で示される基；置換されていてもよいアリール基；置換されていてもよいヘテロアリール基；ニトロ基；シアノ基であることが好ましく、ハロゲン原子；Ｒ１１３が置換されていてもよいアルキル基であるＯＲ１１３；置換されていてもよいアリール基；置換されていてもよいヘテロアリール基であることが好ましく、より具体的には、ハロゲン原子；メトキシ基；エトキシ基；水酸基、４－メチルピペラジン－１－イル基、（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル基、４－モルホリン－４－イル基、ジメチルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基であることがより好ましい。
　一般式（１）及び（１ａ）において、Ｒ１０３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、又はＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基を示す。
　このようなＲ１０３としては、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基であることが好ましく、より具体的には、水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基であることがより好ましい。
　また、一般式（１）及び（１ａ）において、Ｒ１０１が８位の位置にある場合には当該Ｒ１０１と１位の位置にあるＲ１０３とは、一体となって５～７員環のヘテロ環を形成していてもよい。このような５～７員環のヘテロ環としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルであることが好ましく、ピロリジニル、モルホリニルであることがより好ましい。
　一般式（１ａ）においては、上記一般式（１）で示される化合物のうち、Ｊ１がＣＨを示し、かつＪ２がＮを示し、かつｒが０であり、かつＲ１０３が水素原子若しくはメチル基であり、かつＲ１０２がｐ位にあり、かつ当該Ｒ１０２がメトキシ基である場合を除く。このような一般式（１ａ）で示される化合物及びその塩は、新規のジヒドロキナゾリノン系化合物である。
　本発明の一般式（１）及び（１ａ）で示される化合物の好ましい態様としては、例えば、以下の（Ｉ）～（ＩＩＩ）の態様及びこれらの態様のうちの２つ又は３つの組み合わせが挙げられるが、これに限定されるものではない。
　（Ｉ）
　前記一般式（１）又は（１ａ）中、
　ｒが０であるか、又は、ｒが１であり、かつＲ１０１が７位若しくは８位の位置にあり、かつ当該Ｒ１０１がハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基若しくはヒドロキシ基を示すか、又は、ｒが１であり、かつＲ１０１が８位の位置にあり、かつ当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～６員環のヘテロ環を形成している化合物。
　（ＩＩ）
　前記一般式（１）又は（１ａ）中、
　Ｒ１０３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、若しくはＣ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基を示すか、又は、ｒが１であり、かつＲ１０１が８位の位置にあり、かつ当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～６員環のヘテロ環を形成している化合物。
　（ＩＩＩ）
　前記一般式（１）又は（１ａ）中、
　ｓが０であるか、又は、ｓが１であり、かつＲ１０２が、ハロゲン原子、Ｒ１１３が置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であるＯＲ１１３、若しくは置換されていてもよいアリール基を示す、化合物。
　また、本発明の一般式（１）で示される化合物及び（１ａ）で示される化合物には、微小管阻害活性を示す化合物も含まれる。微小管阻害活性を有する化合物の例には、前記一般式（１）及び（１ａ）中、Ｊ１及びＪ２がいずれもＮの化合物が含まれる。また、その例として、ｒが１であり、かつＲ１０１が８位の位置にあり、かつＲ１０３が水素原子である化合物；及びｒが１であり、かつＲ１０１が８位の位置にあり、かつ当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～６員環のヘテロ環を形成している化合物が挙げられる。
　本発明の一般式（１）で示される化合物としては、例えば、下記に示す実施例１～８７の化合物が挙げられ、また、本発明の一般式（１ａ）で示される化合物としては、例えば、下記に示す実施例１～８１、及び８４～８７の化合物が挙げられる。
　本発明において、「薬理学的に許容される」とは、薬理学的使用に適していることを意味し、本発明に係る薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウム及びカルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩；フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸塩；硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、炭酸などの無機酸塩；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸及びリンゴ酸などの有機カルボン酸塩；アスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸などのスルホン酸塩；並びに水和物及びアルコール和物などの溶媒和物を含むが、別段これに限定されるものではない。
　前記一般式（１）及び（１ａ）で示される化合物及びその塩は、置換基などの種類に応じて、１又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、１又は２個以上の不斉炭素に基づく光学活性体、鏡像異性体、それらの任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、不飽和二重結合を有する基においては、シス－又はトランス－体で存在し得る。さらに、前記一般式（１）及び（１ａ）で示される化合物及びその塩は、上述する異性体の他、可能な異性体（回転異性体、アトロプ異性体、互変異生体など）のうちの１つの形態を表しており、これらは単一の異性体として存在していてもこれらの混合物として存在していてもよい。本明細書中において、上記の異性体や同位体が存在する化合物であって、その名称において特に断りがない場合、その化合物はこれらの異性体や同位体うちの１種であっても２種以上の混合物であってもラセミ体であってもよい。
　本発明の一般式（１）及び（１ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩（以下、場合により「ジヒドロキナゾリノン系化合物」という）は、以下に例示する方法を以て製造することができるが、本発明のジヒドロキナゾリノン系化合物の製造方法はこれらに限定されるものではなく、本発明の化合物の範囲についても下記の製造方法によって製造された化合物に限定されるものではない。
　本発明のジヒドロキナゾリノン系化合物の製造方法は、市販の入手可能な、又は当業者によって認知される方法により合成可能な、出発原料、前駆体及び試薬及び溶媒などを用いて、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法及び必要に応じて当該合成法に改良などを加えた方法などを組み合わせることによって製造することができる。
　任意の置換基などの導入、修飾又は変換の方法は，原料段階、中間物質の段階、又は最終形態の物質の段階で、目的とする任意の置換基それ自体か又はそれに変換可能な基を、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法及び必要に応じて当該合成法に改良などを加えた方法を組み合わせることによって導入、修飾又は変換することができ、反応工程の順序などを適宜変えることによって行うこともできる。また、反応の都合上必要に応じて有機合成化学で通常用いられる官能基の保護及び脱保護などの一般的な手段など（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ　Ｗｕｔｓ著，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ｉｎ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ　ＴＨＩＲＤ　ＥＤＩＴＩＯＮ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．などに記載された方法）を適宜採用して実施することができる。
　製造する際の反応装置は、通常のガラス製反応容器、グラスライニングを施したものを含む金属製反応槽のほか、フローリアクターなども使用することができる。また、反応を行う際の冷却又は加熱に際しては、空冷、水冷、氷冷又は寒剤と冷媒との組み合わせなどの他、冷凍機によって冷却された冷媒を介した反応容器又は反応液の冷却、温水又は蒸気による加熱、電熱器による直接又は熱媒体を介した反応容器の加熱、及び極超短波の電磁波を照射することによる加熱（いわゆるマイクロ波加熱）などが挙げられ、さらにはペルチェ素子を応用した冷却又は加熱なども利用され得る。
　本発明のジヒドロキナゾリノン系化合物は、例えば、下記の製造法によって得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　上記式（２）、（３）中、Ｊ１、Ｊ２、ｒ、Ｒ１０１、ｓ、Ｒ１０２、及びＲ１０３は、それぞれ独立して、上記一般式（１）又は（１ａ）中のＪ１、Ｊ２、ｒ、Ｒ１０１、ｓ、Ｒ１０２、及びＲ１０３と同義である。
　上記製造法における式（２）で示される化合物（以下、「原料（２）」という）及び式（３）で示される化合物（以下、「原料（３）」という）は、市販の試薬として入手可能であるか、公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。
　上記の本発明に係る製造法においては、原料（２）及び原料（３）を適切な溶媒に溶解又は懸濁し、酸触媒の存在下又は非存在下において反応させることにより、本発明のジヒドロキナゾリノン系化合物（一般式（１）で示される化合物若しくはその塩、又は一般式（１ａ）で示される化合物若しくはその塩、以下場合により、それぞれ、「化合物（１）」又は「化合物（１ａ）」という）を製造することができる。
　前記製造法において、原料（２）と原料（３）とは、一般に１対１～３のモル比の範囲で用いられ、好ましくは１対１～１．２のモル比の範囲で用いられる。
　前記製造法において、前記溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブチルアルコールなどのプロトン性溶媒；石油エーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの炭化水素系溶媒；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン及びトリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン及びジフェニルエーテルなどのエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸イソブチル及びプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチルなどのエステル系溶媒；並びにアセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ－メチル－２－ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのうちの少なくとも１種が用いられる。
　前記製造法において、前記酸触媒存在下で実施する際の酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸などの鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸及びトリフルオロ酢酸などのカルボン酸類；並びに三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化亜鉛、塩化第二スズ、塩化第二鉄、塩化アルミニウム、四塩化チタン及び四塩化ジルコニウムなどのルイス酸などが用いられる。これらの中でも、前記酸としては、好ましくは塩酸、ギ酸、酢酸及びプロピオン酸のうちの少なくとも１種であり、さらに好ましくは酢酸である。前記酸の使用量は、原料（２）に対して、０．０１～２０当量の範囲であり、好ましくは０．０５～５当量の範囲であり、さらに好ましくは０．１～１当量の範囲である。或いは、０．０１～２０当量の範囲であり、好ましくは０．１～１０当量の範囲であり、さらに好ましくは１～５当量の範囲である。
　前記製造法において、反応温度は０～２５０℃の範囲であり、好ましくは３０～２００℃であり、さらに好ましくは６０～１６０℃である。また、前記製造法において、反応時間は、１分間～２日間の範囲であり、好ましくは５分間～１２時間であり、さらに好ましくは１０分間～６時間である。
　前記製造法において、Ｒ１０２において置換されるべき任意の置換基は、原料（３）の段階で目的とする置換基が備わっていてもよく、その場合には、得られた化合物（１）又は化合物（１ａ）は目的とする置換基を有する。また、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法を組み合わせて、目的とする置換基の前駆的な基を原料（３）に導入、修飾又は変換することによって、目的とする置換基を有する化合物（１）又は化合物（１ａ）を製造することができる。なお、これらの合成法の組み合わせについては任意に組み合わせることができ、必要に応じて適宜保護及び脱保護などを実施してもよい。
　本発明の製造法に係る原料（３）は、例えば、以下に示すスキーム１～２に示す方法などにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　上記式（４）、（５）、及び（３－１）中、ｓ及びＲ１０２は、それぞれ独立して、上記一般式（１）又は（１ａ）中のｓ及びＲ１０２と同義である。
　スキーム１における式（４）で示される化合物（以下、「原料（４）」という）は、市販の試薬として入手可能であるか、公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。
　スキーム１において、式（３－１）で示される化合物（以下、「原料（３－１）」という）は、原料（３）の１種である。原料（３－１）は、原料（４）とセミカルバジド塩酸塩とによる縮合反応により合成することができる式（５）で示される化合物（化合物（５））を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，１０，１１４０．に記載の方法など既知の方法を利用することにより製造することができる。これら一連の全ての合成法は、有機化学の一般的な成書などに幅広く記載されている方法論であり、記載された方法そのまま又は改良を加えた方法などにより実施が可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　上記式（６）、（７）、（８）、（９）、及び（３－２）中、ｓ及びＲ１０２は、それぞれ独立して、上記一般式（１）又は（１ａ）中のｓ及びＲ１０２と同義である。
　スキーム２における式（６）で示される化合物（以下、「原料（６）」という）及び式（９）で示される化合物（以下、「原料（９）」という）は、市販の試薬として入手可能であるか、公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。
　スキーム２において、式（３－２）で示される化合物（以下、「原料（３－２）」という）は、原料（３）の１種である。原料（３－２）は、式（８）で示される化合物（化合物（８））にアジ化ナトリウムを付加させて合成することができ（ｓｔｅｐＣ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４２，９１１７．）、化合物（８）は、原料（６）から２工程（ｓｔｅｐ　Ａ及びｓｔｅｐ　Ｂ）で、或いは原料（９）から１工程（ｓｔｅｐ　Ｄ）で、合成することができる（ｓｔｅｐＡ及びＢ：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，１８４９３２．に記載の方法など；ｓｔｅｐＤ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４２，９１１７．に記載の方法など）。これら一連の全ての合成法は、有機化学の一般的な成書などに幅広く記載されている方法論であり、記載された方法そのまま又は改良を加えた方法などにより実施が可能である。
　上記の製造法で合成される本発明のジヒドロキナゾリノン系化合物、中間体、並びに原料などは、反応溶液の状態又は粗生成物の状態で次工程に用いても、当業者が認知する通常の精製方法によって単離してから用いてもよい。単離にかかる精製方法については、例えば、各種クロマトグラフィー（カラム又は薄層、並びに、順相系又は逆相系クロマトグラフィー；ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）など）、蒸留、昇華、沈殿化、結晶化、及び遠心分離などを適宜選択又は組み合わせた方法が挙げられる。
　本発明のジヒドロキナゾリノン系化合物、その互変異性体及び立体異性体、並びにこれらの化合物のあらゆる比率での混合物は、優れたタンキラーゼ阻害作用及び／又は微小管阻害作用を有する。そのため、タンキラーゼ及び／又は微小管、或いは、これらが関与する細胞内分子反応に起因する疾患としての様々な固形腫瘍や血液腫瘍（例えば、線維肉腫、卵巣がん、グリオブラストーマ、膵臓がん、乳がん、アストロサイトーマ、肺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、膀胱がん、白血病など）；単純ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓ）やエプスタイン・バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ　ｖｉｒｕｓ）などの感染症；肺線維症などの線維症；ケルビズム症、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症などの神経変性疾患；皮膚・軟骨損傷などの様々な形態の炎症疾患；肥満などの代謝性疾患などの疾患の治療において、単独で、又は、従来の手術、放射線療法及び抗がん剤治療を含む従来公知の治療方法のうちの少なくとも１種と組み合わせて投与することができる。
　本発明の細胞増殖阻害剤は、本発明のジヒドロキナゾリノン系化合物を有効成分として含有する。したがって、本発明の細胞増殖阻害剤は、タンキラーゼ阻害剤、微小管阻害剤（好ましくは微小管重合阻害剤及び微小管脱重合阻害剤、より好ましくは微小管重合阻害剤）、医薬組成物（より具体的には、タンキラーゼ及び／又は微小管に起因する疾患の予防又は治療剤など）として用いることができ、これらは、前記固形腫瘍や血液腫瘍の増殖抑制剤、予防又は治療剤；前記感染症、肺線維症、多発性硬化症、又は筋委縮性側索硬化症の予防又は治療剤として用いることができる。
　なお、本発明において、細胞増殖阻害剤とは、前記固形腫瘍や血液腫瘍などの直接的な細胞増殖抑制、細胞の浸潤・転移の抑制、腫瘍血管新生の抑制といった広義の意味での細胞増殖阻害剤を含み、細胞の増殖及び転移を抑制、予防、又は遅延させるための剤を示す。
　本発明の細胞増殖阻害剤としては、本発明のジヒドロキナゾリノン系化合物以外の他の治療剤をさらに含有していてもよく、また、その他の治療剤を同時又は異時に組み合わせて用いてもよい。前記他の治療剤としては、例えば、他の抗がん剤（抗細胞増殖、抗悪性腫瘍、ＤＮＡ損傷剤、及びこれらの組み合わせ、より具体的には、アルキル化剤（テモゾロミド、メルファランなど）、代謝拮抗剤（ゲムシタビン、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ペメトレキセド、メルカプトプリン、メトトレキサートなど）、植物アルカロイド（イリノテカン（ＳＮ－３８）、エトポシド（ＶＰ－１６）など）、抗がん性抗生物質（アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロンなど）、プラチナ製剤（オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチンなど）；他の微小管阻害剤（パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、カバジタキセル、エリブリン、及びこれらの薬理学的に許容される塩など）；有糸分裂阻害薬；トポイソメラーゼ阻害薬；細胞分裂阻害薬、ＥＧＦＲ抗体などの成長因子機能阻害薬；ＶＥＧＦＲ抗体などの血管伸長阻害作用薬；メタロプロテアーゼインヒビターなどのがん細胞転移抑制作用薬；Ｒａｓアンチセンスなどのアンチセンス療法薬；抗ＰＤ－１抗体、Ｔ細胞などによる免疫療法薬などが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　本発明の細胞増殖阻害剤としては、吸入投与、点鼻投与、点眼投与、皮下投与、静注投与、筋注投与、直腸投与及び経皮投与など、経口及び非経口のいずれの投与経路で投与されるものであってよく、ヒト又はヒト以外の動物に投与することができる。したがって、本発明の細胞増殖阻害剤は、投与経路に応じた適当な剤型とすることができる。
　本発明の細胞増殖阻害剤の剤型の例としては、具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、トローチ錠、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などの経口剤；吸入剤、点鼻液、点眼液などの外用液剤；静注、筋注などの注射剤；直腸投与剤、坐剤、ローション剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などの非経口剤が挙げられる。
　本発明の細胞増殖阻害剤は、前記剤型に応じて、薬学の分野において通常用いられている賦形剤、増量剤、湿潤化剤、表面活性剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤、滑沢剤、着色剤などの添加剤をさらに含有していてもよく、これらを用いて常法により製造することができる。前記添加剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、オリーブ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　本発明の細胞増殖阻害剤において、本発明のジヒドロキナゾリノン系化合物の含有量（ジヒドロキナゾリノン系化合物が、前記一般式（１）又は（１ａ）で示される化合物、その薬理学的に許容される塩、これらの互変異性体、及び立体異性体などの混合物である場合にはそれらの合計含有量）は、その剤型に応じて適宜調整されるものであるため一概にはいえないが、通常、細胞増殖阻害剤の全質量を基準として、フリー体換算で、０．０１～７０質量％、好ましくは０．０５～５０質量％である。また、本発明のジヒドロキナゾリノン系化合物の投与量（ジヒドロキナゾリノン系化合物が、前記一般式（１）又は（１ａ）で示される化合物、その薬理学的に許容される塩、これらの互変異性体、及び立体異性体などの混合物である場合にはそれらの合計量）は、用法、患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜調整されるものであるため一概にはいえないが、通常、成人１日当り、フリー体換算で、０．１～２０００ｍｇ、好ましくは１～１０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。
　以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、当該実施例によって本発明の範囲が制限されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の応用、変形及び修正などが可能である。また、実施例で使用した中間体及び原料などの製造法を参考例として説明するが、これらも本発明の実施について具体的に説明するための例示であって、当該例示によって本発明の範囲が制限されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の応用、変形及び修正などが可能である。
　以下、実施例及び参考例において使用される略語は、下記の意味で用いられる。
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量スペクトル（電子スプレーイオン化法）
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｂｎ：ベンジル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
　（参考例１）
　４－（４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　＜工程１＞
　４－アセチル安息香酸メチル（２．０８ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に懸濁し、これに酢酸ナトリウム（１．２４ｇ）とセミカルバジド塩酸塩（１．４３ｇ）の水溶液（４０ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。室温まで放冷後、水（２０ｍＬ）を加え、数分間攪拌した。析出した固体を濾取し、１００ｍＬの水で水洗後、風乾することにより（Ｅ）－４－（１－２－カルバモイルヒドラゾノ）エチル安息香酸メチル（２．６６ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　＜工程２＞
　（Ｅ）－４－（１－２－カルバモイルヒドラゾノ）エチル安息香酸メチル（５．０５ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。内温が５～１０℃を維持するようにしながらオキシ塩化リン（１７．５ｍＬ）を滴下し、さらに５℃で３０分間攪拌した。次いで、内温が６５℃になるように加熱し、４．５時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に少しずつ加えて反応を終了させた。２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨを７．０に調整した。析出した固体を濾取し、水洗（３０ｍＬ×３）後、減圧加熱乾燥（５０℃）を行い、標題化合物（３．８０ｇ）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．８９（ｓ，３Ｈ），８．０５（ｂｒｓ，４Ｈ），８．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），１３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（参考例２）
　５－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　＜工程１＞
　四臭化炭素（６．５ｇ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解し、－２０℃に冷却した。これにトリフェニルホスフィン（５．１４ｇ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を－２０℃で滴下した。１時間攪拌後、４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（２．００ｇ）とトリエチルアミン（１．３７ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した溶液を－２０℃で滴下した。室温に昇温し４時間攪拌した後、石油エーテル（１００ｍＬ）を滴下した。不溶物を濾別し、ジクロロメタン／石油エーテル混合溶媒（１／１）で洗浄した。濾液を濃縮して得られた褐色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０）で精製し、１－（２，２－ジブロモビニル）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン（２．２１ｇ）を無色透明オイルとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．３６（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８９－６．９８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．５８（ｍ，２Ｈ）。
　＜工程２＞
　１－（２，２－ジブロモビニル）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン（２．０５ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ溶液、７．４７ｍＬ）を－７８℃で滴下し、同温で２時間攪拌した。次いでＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６６１μＬ）を－７８℃で滴下後、室温に昇温し２．５時間攪拌した。１０％リン酸二水素カリウム水溶液（４０ｍＬ）とメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ）の混合溶液に上記反応液を滴下して反応を終了させた。有機層を分離し、水洗（８０ｍＬ×２）、飽和食塩水（８０ｍＬ）洗浄を行い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７０／３０）で精製し、３－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）プロピオールアルデヒド（２８３ｍｇ）を黄色結晶性固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．４０（ｑ,Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９４－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．６４（ｍ，２Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）。
　＜工程３＞ 
　アジ化ナトリウム（８６．２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．６ｍＬ）溶液に３－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）プロピオールアルデヒド（２７５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液を室温で滴下し、反応混合物を１時間室温で攪拌した。１５％リン酸二水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）とメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）の混合溶液に上記反応液を滴下して反応を終了させた。有機層を分離し、水洗（１０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ）洗浄を行い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を濃縮して標題化合物（３１５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．８７（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．９６－８．０３（ｍ，２Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（参考例３）
　５－（４－プロポキシフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　＜工程１＞
　１－エチニル－４－プロポキシベンゼン（５．００ｇ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解し、－４０℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ溶液、２３．４ｍＬ）を－４０℃で滴下し、同温で２０分間攪拌した。次いでＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．８３ｍＬ）を－４０℃で滴下後、室温に昇温し１時間攪拌した。１０％リン酸二水素カリウム水溶液（２００ｍＬ）とメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）の混合溶液に上記反応液を滴下して反応を終了させた。有機層を分離し、水洗（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）洗浄を行い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０）で精製し、３－（４－プロポキシフェニル）プロピオールアルデヒド（４．６０ｇ）を黄色結晶性固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７４－１．９０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５－６．９３（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．５９（ｍ，２Ｈ），９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
　＜工程２＞
　参考例２の＜工程３＞と同様にして、３－（４－プロポキシフェニル）プロピオールアルデヒド（４．３０ｇ）から標題化合物（５．１２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３　Ｈ），１．６８－１．８４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．９９（ｍ，２Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（参考例４）
　５－（４－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　＜工程１＞
　参考例２の＜工程３＞と同様にして、３－（４－ベンジロキシ）フェニルプロピオールアルデヒド（１．００ｇ）から５－（４－（ベンジロキシ）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（１．１６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．２０（ｓ，２Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．９２－７．９９（ｍ，２Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　＜工程２＞
　５－（４－（ベンジロキシ）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１９６μＬ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１３．６ｍｇ）を加えて室温で２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して飽和重曹水（１０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９２／８～７１／２９）で精製し、５－（４－（ベンジロキシ）フェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（２６１ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６７－１．８４（ｍ，３Ｈ），２．０９－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．５４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．１３（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．４８（ｍ，５Ｈ），８．０２－８．１２（ｍ，２Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
　＜工程３＞
　５－（４－（ベンジロキシ）フェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（２４４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素（約５０％含水、５０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で８０分間激しく攪拌した。クロロホルム／メタノール（９／１）混合溶媒（１０ｍＬ）を加えてセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）で精製し、５－（４－ヒドロキシフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（１４７ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５－１．８６（ｍ，３Ｈ），２．０７－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．５７（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．１６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．９７（ｍ，２Ｈ），７．９９－８．０７（ｍ，２Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
　＜工程４＞
　５－（４－ヒドロキシフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（６１．６ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１４７ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。これに１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（２９．８μＬ）を加えて５０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて分液した。水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて、水洗（１０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ）洗浄を行い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７０／３０）で精製し、５－（４－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（７１．５ｍｇ）を無色透明オイルとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６－１．８５（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．５５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｔｔ，Ｊ＝５５．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－７．０４（ｍ，２Ｈ），８．０７－８．１４（ｍ，２Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
　＜工程５＞
　５－（４－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（６４．１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を室温で加えて攪拌した。１時間後にメタノール（１ｍＬ）及び４Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えて、さらに１時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（５ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して標題化合物（３１．２ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．３３－４．５０（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｔｔ，Ｊ＝５４．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．９４－８．０３（ｍ，２Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（参考例５）
　３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－５－カルボン酸（１５０ｍｇ）と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（２４１ｍｇ）を加えて５分間攪拌した。反応混合物を氷冷し、アンモニア水（２８％、１ｍＬ）を滴下後、１時間攪拌した。これに水（４ｍＬ）を加えて攪拌し、析出した固体を濾取した。水洗後、減圧加熱乾燥し、標題化合物（９８．６ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．５１（ｔｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　上記参考例１～５の方法及びその応用による方法、並びに、文献既知の方法及びその応用による方法を利用して、以下の表１～２に示す参考例６～１９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
（実施例１）
　４－［４－（１－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　４－（４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）安息香酸メチル（９２０ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に２－（メチルアミノ）ベンズアミド（５００ｍｇ）と酢酸（５０μＬ）を加え、１９時間加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１～９５／５）で精製し、標題化合物（１．３４ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．８７（ｓ，３Ｈ），５．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９４－８．１０（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（実施例２）
　４－［４－（１－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　４－［４－（１－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］安息香酸メチル（２００ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化カリウム溶液（８２８μＬ）を室温で加えて一晩攪拌し、さらに６０℃に加熱して５時間攪拌した。室温まで冷却後、１Ｍ塩酸（８２８μＬ）を滴下して中和した。水（４ｍＬ）を加えて１０分間攪拌後、析出した固体を濾取し、水洗後、減圧加熱乾燥して標題化合物（１４０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．９４－８．０７（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．１２（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（実施例３）
　２－［３－（４－アミノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－メチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　１－メチル－２－［３－（４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロキナゾリン－４－オン（１００ｍｇ）、エタノール（２０ｍＬ）、水（７ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に、塩化アンモニウム（６１ｍｇ）及び鉄粉（１４４ｍｇ）を加えて３時間加熱還流した。室温まで冷却後、不溶物をセライトにより濾別しエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して得られた固体をクロロホルム／メタノール（９／１）混合溶媒（３０ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２～９０／１０）で精製し、標題化合物（７３．７ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４６（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５７－６．７３（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｂｒｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（実施例４）
　Ｎ－［４－［４－（１－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］フェニル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　２－［３－（４－アミノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－メチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４－オン（２０．０ｍｇ）と安息香酸（９．１８ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、４－（４，６－ジメトキシー１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（２０．８ｍｇ）を加えて室温で終夜攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製し、標題化合物（２１．６ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．６８（ｍ，７Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－８．０２（ｍ，４Ｈ），８．４４－８．５９（ｍ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（実施例５）
　１－［３－［４－（１－メチル－４－オキソ－２，３－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］フェニル］－３－フェニルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　２－［３－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－メチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４－オン（３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１７．１μＬ）を加えて氷冷した。この溶液にイソシアン酸フェニル（１１．２μＬ）を加えて０℃で３時間攪拌した。反応液にクロロホルム／メタノール（９／１）混合溶媒（１０ｍＬ）及び５％食塩水（１０ｍＬ）を加えて攪拌し、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５）で精製し、標題化合物（１２．５ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７３（ｓ，３Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８５－７．０３（ｍ，３Ｈ），７．１１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．４７（ｍ，５Ｈ），７．５４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（実施例６）
　１－メチル－２－［５－［４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロキナゾリン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　２－［３－（４－ヨードフェニル）－１Ｈ－ピラゾール］－４－イル］－１－メチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４－オン（５０．０ｍｇ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルボロン酸　ピナコールエステル（４５．７ｍｇ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（４．８ｍｇ）をエタノール（１．６ｍＬ）とトルエン（０．４ｍＬ）との混合溶媒に懸濁し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８７μＬ）を加えて、マイクロウェーブ反応装置で１２５℃に加熱し、３時間反応させた。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１～９２／８）で精製し、標題化合物（４２．１ｍｇ）を褐色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２５（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．２５（ｍ，４Ｈ），５．６０－５．９０（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．８０（ｍ，７Ｈ），８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（実施例７）
　１－メチル－２－［４－［４－（４－モルホリン－４－イルフェニル）フェニル］－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］－２，３－ジヒドロキナゾリン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　＜工程１＞
　２－［４－（４－ブロモフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール］－５－イル］－１－メチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４－オン（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１４５μＬ）を加えて氷冷した。この溶液にトリチルクロリド（２１８ｍｇ）を加えた後、室温に昇温し、６時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をまとめて酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をまとめて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～５０／５０）で精製し、２－［４－（４－ブロモフェニル）－２－トリチル―２Ｈ－１，２，３－トリアゾール］－５－イル］－１－メチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４－オン（２０３ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６３（ｓ，３Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．１２（ｍ，５Ｈ），７．２２－７．３３（ｍ，１０Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６．２９，６２８．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　＜工程２＞
　実施例６と同様にして、２－［４－（４－ブロモフェニル）－２－トリチル―２Ｈ－１，２，３－トリアゾール］－５－イル］－１－メチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４－オン（１００ｍｇ）から１－メチル－２－［４－［４－（４－モルホリン－４－イルフェニル）フェニル］－２－トリチル―２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］－２，３－ジヒドロキナゾリン－４－オン（６１．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０９．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　＜工程３＞
　１－メチル－２－［４－［４－（４－モルホリン－４－イルフェニル）フェニル］－２－トリチル―２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］－２，３－ジヒドロキナゾリン－４－オン（６１．２ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を室温で加えて一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（２０ｍＬ）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０～９２／８）で精製し、標題化合物（１７．１ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．５４－２．６０（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．２２（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．８１（ｍ，４Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．８１（ｍ，５Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（実施例８）
　（２Ｒ）－２－［５－（４－エトキシフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－キナゾリン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　２－［５－（４－エトキシフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－キナゾリン－４－オン（１３６ｍｇ）をキラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ－ＩＣ，ＤＡＩＣＥＬ）を用いた高速液体クロマトグラフィー（メタノール／ＴＦＡ＝１００／０．０５）により光学分割し、標題化合物（５９．４ｍｇ、白色固体）とエナンチオマー体である（２Ｓ）－２－［５－（４－エトキシフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－８－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－キナゾリン－４－オン（６０．１ｍｇ、白色固体）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｂｒｓ，３Ｈ），３．９６－４．１６（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．８６（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），１４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
［α］Ｄ ２４＝－１４８°（Ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）。
　上記実施例１～８の方法及びその応用による方法、並びに、文献既知の方法及びその応用による方法を利用して、以下の表３～１８に示す実施例９～８１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
　（実施例８２）
　２－［５－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－キナゾリン－４－オン（ＣＡＳ　Ｎｏ．１２２３７３０－４６－８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　標題化合物を上記実施例１の方法を利用して得た。
　（実施例８３）
　２－［５－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－メチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４－オン（ＣＡＳ　Ｎｏ．１２５２１３３－２１－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　標題化合物を上記実施例１の方法を利用して得た。
　上記実施例１～８の方法及びその応用による方法、並びに、文献既知の方法及びその応用による方法を利用して、以下の表１９に示す実施例８４～８７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
　（試験例１）　タンキラーゼ阻害活性試験
　タンキラーゼ１の酵素活性及びタンキラーゼ２の酵素活性を、自己ポリＡＤＰリボシル化を指標にＥＬＩＳＡ法で測定することにより、各実施例で得られた化合物（被験化合物）のタンキラーゼ阻害活性（タンキラーゼ１に対する阻害活性（ＴＮＫＳ１）及びタンキラーゼ２に対する阻害活性（ＴＮＫＳ２））を評価した。先ず、Ｆｌａｇタグ融合型タンキラーゼ１（１，０２４－１，３２７ａａ、ＳＡＭ＋ＰＡＲＰ）及びタンキラーゼ２（６１３－１，１１６ａａ、ＡＮＫ５＋ＳＡＭ＋ＰＡＲＰ）を無細胞タンパク質合成システムにより合成し、Ｔｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０％ｇｌｙｃｅｒｏｌ）で希釈した。希釈した５０μＬのタンキラーゼ１或いはタンキラーゼ２を抗ＦＬＡＧＭ２モノクローナル抗体を固相化したプレート（Ａｎｔｉ－ＦＬＡＧ高感度Ｍ２コートプレート）（Ｓｉｇｍａ社）に添加し、４℃にて一晩静置した。その後、プレートを０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）バッファーで４回洗浄した。なお、実施例８４については、上記Ａｎｔｉ－ＦＬＡＧ高感度Ｍ２コートプレートをイムノプレート（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）に代え、タンキラーゼ１或いはタンキラーゼ２を固相化後にブロッキングワン（ナカライテスク社）にてブロッキングを行ってからＰＢＳ（ＰＢＳＴ）バッファーで洗浄したものを下記のプレートとして用いた。この置換によって評価結果に影響がないことは、コントロールにより確認した。
　次いで、アッセイバッファー（５０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４ｍＭＭｇＣｌ２、０．２ｍＭＤＴＴ）で希釈した被験化合物（コントロールとしてＤＭＳＯを用いた）を前記プレートの各ウェルに加え、室温にて１０分間静置した。その後、ビオチン標識したＮＡＤ溶液（２２５μＭＮＡＤ、２５μＭ６－Ｂｉｏｔｉｎ－１７－ＮＡＤ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社））をドナー基質として加えて混和させ、３０℃にて４５分間反応させた。ブランク用のウェルにはビオチン標識したＮＡＤ溶液ではなく、蒸留水を添加した。反応後、プレートをＰＢＳＴバッファーで４回洗浄した。その後、ＨＲＰ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ　ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）標識したストレプトアビジン（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社）をＰＢＳバッファーで１，０００倍希釈して各ウェルに添加し、室温にて２０分間反応させた。プレートをＰＢＳＴバッファーで４回洗浄した後、化学発光基質溶液ＴＡＣＳ－Ｓａｐｐｈｉｒｅ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社）を各ウェルに添加し、室温にて２０分間反応させ、化学発光強度を化学発光測定装置を用いて測定した。なお、実施例８４については、上記ストレプトアビジンの希釈を５，０００倍希釈とし、また、化学発光基質溶液ＴＡＣＳ－Ｓａｐｐｈｉｒｅを、ＥＬＩＳＡ　ＰＯＤ基質ＴＭＢ溶液ｅａｓｙ（ナカライテスク社）に代えて、室温にて３０分間反応させ、化学発光強度を化学発光測定装置を用いて測定した。この置換によって評価結果に影響がないことは、コントロールにより確認した。
　被験化合物存在下での残存酵素活性を以下の式で求めた。被験化合物の複数濃度での残存酵素活性をもとに、データ分析ソフトウェアＯｒｉｇｉｎ（ＬｉｇｈｔＳｔｏｎｅ社）を用いて酵素阻害活性を５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）として算出した。
残存活性（％）＝｛（被験化合物添加時の化学発光強度）－（ブランクの化学発光強度）｝／｛（コントロールの化学発光強度）－（ブランクの化学発光強度）｝
当該方法にて測定した各被験化合物のタンキラーゼ１に対する阻害活性（ＴＮＫＳ１）及びタンキラーゼ２に対する阻害活性（ＴＮＫＳ２）について、ＩＣ５０値が５ｎＭ未満を評価“Ａ”、５ｎＭ以上２０ｎＭ未満を評価“Ｂ”、及び２０ｎＭ以上５０ｎＭ未満を評価“Ｃ”とした。結果を以下の表２０～２３に示す。
　（試験例２）　細胞増殖抑制活性試験
　各実施例で得られた化合物のヒト大腸がん細胞株ＣＯＬＯ－３２０ＤＭに対する細胞増殖抑制活性をＣｅｌｌｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｇ７５７３）により評価した。ＣＯＬＯ－３２０ＤＭ細胞は１０％ウシ胎児血清、グルタミン２ｍＭを含むＲＰＭＩ－１６４０培地（和光純薬、１８９－０２０２５）で培養した。培養細胞をＰＢＳで洗浄後、トリプシン／ＥＤＴＡで剥離させ、３×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように細胞液を調製した。
　次いで、細胞液を９６穴マイクロプレート（Ｔｈｅｒｍｏ／Ｎｕｎｃ社、１３６１０１）に７０μＬ／ｗｅｌｌずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で一晩培養した。翌日、被験化合物（ＤＭＳＯ溶液）を細胞培養用培地で希釈した被験化合物溶液（ＤＭＳＯ終濃度を１％とした）１０μＬ／ｗｅｌｌを添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で９６時間反応させた（コントロールとして１％ＤＭＳＯ溶液を用いた）。その後、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｇ７５７３）を８０μＬ／ｗｅｌｌずつ添加し、アルミホイルで遮光しながらシェイカーで２分間攪拌した後、室温で１０分間静置反応させた。
　その後、発光シグナルをルミノメーター（Ｂｉｏｔｅｃｈ社、Ｓｙｎｅｒｇｙ）にて測定した。細胞増殖抑制活性は被験化合物溶液を添加しないコントロール群の細胞増殖量を１００％としたときに各化合物添加群の細胞増殖量の割合を求め、残存細胞量をコントロールの５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＧＩ５０）値を算出した。当該方法にて測定した各被験化合物のＣＯＬＯ－３２０ＤＭに対する細胞増殖抑制活性（ＣＯＬＯ－３２０ＤＭ）について、ＧＩ５０値が１μＭ未満を評価“Ａ”、１μＭ以上１０μＭ未満を評価“Ｂ”、１０μＭ以上を評価“Ｃ”とした。また、未評価の被験化合物については”ＮＴ”とした。結果をタンキラーゼ阻害活性試験の結果と合わせて以下の表２０～２３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
　表２０～２３に示すように、実施例１～８７で得られた化合物はいずれも、十分なタンキラーゼ阻害活性を有することが確認された。
　（試験例３）　微小管重合阻害試験
　各実施例で得られた化合物（被験化合物）の微小管重合阻害活性を、微小管重合反応測定キット（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ　Ｉｎｃ．、ＢＫ０１１Ｐ）を用いてその標準プロトコルにより評価した。被験化合物はＤＭＳＯに溶解し、３０μＭ及び１５０μＭ濃度に調製し、これを被験化合物溶液とした（終濃度３μＭ及び１５μＭ）。また、陰性コントロール溶液としてＤＭＳＯを、陽性コントロール溶液としてビンクリスチン（終濃度３μＭ）を、それぞれ用いた。
　３７℃に温めた９６ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｃｏｓｔａｒ社、＃３６８６）に、５μＬの被験化合物溶液又は各コントロール溶液と、微小管を含む５０μＬのＲｅａｃｔｉｏｎ　ｍｉｘｔｕｒｅ（１×Ｂｕｆｆｅｒ１、１ｍＭ　ＧＴＰ、１５％グリセロール、２ｍｇ／ｍＬチューブリン）を加え、反応溶液の蛍光の変化を１時間かけて測定した。なお、蛍光強度が高いほど微小管の重合が進展していることを意味する。Ｂｕｆｆｅｒ１の組成と、分析に使用した蛍光測定の条件を以下に示す。
＜１×Ｂｕｆｆｅｒ１（ｐＨ６．９）＞
　８０ｍＭ　Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－Ｎ，Ｎ’－ｂｉｓ［２－ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ］　ｓｅｑｕｉｓｏｄｉｕｍ　ｓａｌｔ；２．０ｍＭ　Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ；０．５ｍＭ　Ｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ－ｂｉｓ（β－ａｍｉｎｏ－ｅｔｈｙｌ　ｅｔｈｅｒ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ｔｅｔｒａ－ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ；１０μＭ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ　ｒｅｐｏｒｔｅｒ
＜蛍光測定の条件＞
測定波長　　励起波長：３６０ｎｍ、発光波長：４５０ｎｍ、
測定時間　　６０ｍｉｎ（１ｃｙｃｌｅ／ｍｉｎ）
使用機器　　マイクロプレートリーダー　ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ　Ｍ２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）。
　実施例６５、６９及び７０で得られた化合物（ラセミ体）について微小管重合阻害試験を実施して得られた結果を図１Ａ及び図１Ｂに示す（図１Ａは３μＭ処理時、図１Ｂは１５μＭ処理時）。図１Ａ及び図１Ｂにおいて、横軸は反応時間（分）を、縦軸は蛍光強度を、それぞれ示す。図１Ａ及び図１Ｂに示すように、従来から微小管重合阻害剤として公知のビンクリスチンと同様に、実施例６５、６９及び７０で得られた各化合物（ラセミ体）は、Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｍｉｘｔｕｒｅと混合後の蛍光強度の上昇がＤＭＳＯコントロールと比較して遅れており、強い微小管重合阻害活性があることが確認された。
　以上説明したように、本発明によれば、優れたタンキラーゼ阻害活性を有し、タンキラーゼ及び／又は微小管が関与する疾患に有用な新規化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、優れたタンキラーゼ阻害活性及び／又は微小管阻害活性を有する細胞増殖阻害剤、タンキラーゼ阻害剤、微小管阻害剤、及び医薬組成物を提供することが可能となる。さらには、前記新規化合物及びその薬理学的に許容される塩の製造方法、その製造に有用な中間体化合物を提供することも可能となる。

Claims (10)

  1. 　下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［一般式（１）中、
    　Ｊ１及びＪ２は、それぞれ、ＣＨ又はＮを示し、ただし、Ｊ１及びＪ２がいずれもＣＨを示すことはなく、
    　ｒは、０～４を示し、
    　Ｒ１０１は、ｒが２以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ＯＲ１１１、又は次式：－Ｎ（Ｒ１１２ａ）－Ｒ１１２ｂで示される基を示し、
    　　Ｒ１１１、Ｒ１１２ａ及びＲ１１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
    　ｓは、０～５を示し、
    　Ｒ１０２は、ｓが２以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ＯＲ１１３、次式：－Ｎ（Ｒ１１４ａ）－Ｒ１１４ｂで示される基、次式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１５で示される基、次式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１６で示される基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
    　　Ｒ１１３は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　　Ｒ１１４ａ及びＲ１１４ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
    　　Ｒ１１５は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は次式：－ＮＨ－Ｒ１２１で示される基であり、
    　　Ｒ１１６は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ＯＲ１２２、又は次式：－Ｎ（Ｒ１２３ａ）－Ｒ１２３ｂで示される基であり、
    　　　Ｒ１２１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　　　Ｒ１２２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　　　Ｒ１２３ａ及びＲ１２３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、若しくは置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、Ｒ１２３ａ及びＲ１２３ｂが一体となって環状アミンを形成しており、
    　Ｒ１０３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、又はＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基を示し、
    　Ｒ１０１が８位の位置にある場合には当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～７員環のヘテロ環を形成していてもよい。］
    で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤。
  2. 　前記一般式（１）中、
    　ｒが０であるか、又は、ｒが１であり、かつＲ１０１が７位若しくは８位の位置にあり、かつ当該Ｒ１０１がハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキル基若しくはヒドロキシ基を示すか、又は、ｒが１であり、かつＲ１０１が８位の位置にあり、かつ当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～６員環のヘテロ環を形成している、請求項１に記載の細胞増殖阻害剤。
  3. 　前記一般式（１）中、
    　Ｒ１０３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、若しくはＣ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基を示すか、又は、ｒが１であり、かつＲ１０１が８位の位置にあり、かつ当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～６員環のヘテロ環を形成している、請求項１又は２に記載の細胞増殖阻害剤。
  4. 　前記一般式（１）中、
    　ｓが０であるか、又は、ｓが１であり、かつＲ１０２が、ハロゲン原子、Ｒ１１３が置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であるＯＲ１１３、若しくは置換されていてもよいアリール基を示す、請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
  5. 　前記一般式（１）中、Ｊ１及びＪ２がいずれもＮを示す、請求項１～４のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
  6. 　タンキラーゼ阻害剤である、請求項１～５のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
  7. 　微小管阻害剤である、請求項１～６のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
  8. 　医薬組成物である、請求項１～７のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
  9. 　悪性腫瘍、単純ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓ）感染症、エプスタイン・バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ　ｖｉｒｕｓ）感染症、肺線維症、多発性硬化症、及び筋委縮性側索硬化症のうちの少なくとも１種の予防又は治療剤である、請求項８に記載の細胞増殖阻害剤。
  10. 　下記一般式（１ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［一般式（１ａ）中、
    　Ｊ１及びＪ２は、それぞれ、ＣＨ又はＮを示し、ただし、Ｊ１及びＪ２がいずれもＣＨを示すことはなく、
    　ｒは、０～４を示し、
    　Ｒ１０１は、ｒが２以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ＯＲ１１１、又は次式：－Ｎ（Ｒ１１２ａ）－Ｒ１１２ｂで示される基を示し、
    　　Ｒ１１１、Ｒ１１２ａ及びＲ１１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
    　ｓは、０～５を示し、
    　Ｒ１０２は、ｓが２以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ＯＲ１１３、次式：－Ｎ（Ｒ１１４ａ）－Ｒ１１４ｂで示される基、次式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１５で示される基、次式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１６で示される基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
    　　Ｒ１１３は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　　Ｒ１１４ａ及びＲ１１４ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
    　　Ｒ１１５は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は次式：－ＮＨ－Ｒ１２１で示される基であり、
    　　Ｒ１１６は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ＯＲ１２２、又は次式：－Ｎ（Ｒ１２３ａ）－Ｒ１２３ｂで示される基であり、
    　　　Ｒ１２１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　　　Ｒ１２２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　　　Ｒ１２３ａ及びＲ１２３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、若しくは置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、Ｒ１２３ａ及びＲ１２３ｂが一体となって環状アミンを形成しており、
    　Ｒ１０３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、又はＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基を示し、
    　Ｒ１０１が８位の位置にある場合には当該Ｒ１０１とＲ１０３とが一体となって５～７員環のヘテロ環を形成していてもよい。
    　ただし、Ｊ１がＣＨを示し、かつＪ２がＮを示し、かつｒが０であり、かつＲ１０３が水素原子若しくはメチル基であり、かつＲ１０２がｐ位にあり、かつ当該Ｒ１０２がメトキシ基である場合を除く。］
    で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
PCT/JP2018/047944 2017-12-27 2018-12-26 新規ジヒドロキナゾリノン系化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び細胞増殖阻害剤 WO2019131798A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019562128A JP7288161B2 (ja) 2017-12-27 2018-12-26 新規ジヒドロキナゾリノン系化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び細胞増殖阻害剤
EP18893986.2A EP3733186A4 (en) 2017-12-27 2018-12-26 NOVEL DIHYDRO-QUINAZOLINONE COMPOUNDS OR PHARMACOLOGICALLY SAFE SALT THEREOF AND CELL GROWTH INHIBITOR
US16/958,066 US11566017B2 (en) 2017-12-27 2018-12-26 Dihydroquinazolinone compound or pharmacologically acceptable salt, and cell growth inhibitor

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-252179 2017-12-27
JP2017252179 2017-12-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019131798A1 true WO2019131798A1 (ja) 2019-07-04

Family

ID=67067573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2018/047944 WO2019131798A1 (ja) 2017-12-27 2018-12-26 新規ジヒドロキナゾリノン系化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び細胞増殖阻害剤

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11566017B2 (ja)
EP (1) EP3733186A4 (ja)
JP (1) JP7288161B2 (ja)
WO (1) WO2019131798A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024029583A1 (ja) * 2022-08-05 2024-02-08 国立研究開発法人理化学研究所 新規ピラゾール誘導体及びその用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7369968B2 (ja) * 2017-12-27 2023-10-27 公益財団法人がん研究会 抗がん剤

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004515544A (ja) * 2000-12-11 2004-05-27 藤沢薬品工業株式会社 キナゾリノン誘導体
JP2009513504A (ja) * 2003-07-02 2009-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−置換キナゾリノン誘導体
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
WO2012076898A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Oslo University Hospital Hf Triazole derivatives as wnt signaling pathway inhibitors
WO2013117288A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Merck Patent Gmbh Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors
WO2013182580A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrimidone and pyrrolopyridone inhibitors of tankyrase
JP2015535831A (ja) * 2012-09-26 2015-12-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｐａｒｐインヒビターとしてのキナゾリノン誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7369968B2 (ja) * 2017-12-27 2023-10-27 公益財団法人がん研究会 抗がん剤

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004515544A (ja) * 2000-12-11 2004-05-27 藤沢薬品工業株式会社 キナゾリノン誘導体
JP2009513504A (ja) * 2003-07-02 2009-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−置換キナゾリノン誘導体
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
WO2012076898A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Oslo University Hospital Hf Triazole derivatives as wnt signaling pathway inhibitors
WO2013117288A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Merck Patent Gmbh Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors
WO2013182580A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrimidone and pyrrolopyridone inhibitors of tankyrase
JP2015535831A (ja) * 2012-09-26 2015-12-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｐａｒｐインヒビターとしてのキナゾリノン誘導体

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2008, pages 184932
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; abstract no. 1252133-21-3
DATABASE CAS 7 February 2018 (2018-02-07), retrieved from STN Database accession no. 1223730-46-8 *
DATABASE CAS 8 October 2018 (2018-10-08), retrieved from STN Database accession no. 1252133-21-3 *
HAIKARAINEN, T. ET AL.: "Para-substituted 2-phenyl- 3, 4-dihydroquinazolin-4-ones as potent and selective tankyrase inhibitors", CHEMMEDCHEM, vol. 8, no. 12, 2013, pages 1978 - 1985, XP055146273, DOI: 10.1002/cmdc.201300337 *
HUANG SM. ET AL., NATURE, vol. 461, 2009, pages 614 - 620
JOHANNES, J. W. ET AL.: "Pyrimidinone nicotinamide mimetics as selective tankyrase and Wnt pathway inhibitors suitable for in vivo pharmacology", ACS MED CHEM LETT, vol. 6, no. 3, 2015, pages 254 - 259, XP055417166, DOI: 10.1021/ml5003663 *
MICHAEL D. SHULTZ ET AL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 56, 2013, pages 3012 - 3023
See also references of EP3733186A4
SYNTHESIS, vol. 10, 1998, pages 1140
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 42, 2001, pages 9117

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024029583A1 (ja) * 2022-08-05 2024-02-08 国立研究開発法人理化学研究所 新規ピラゾール誘導体及びその用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20210061789A1 (en) 2021-03-04
US11566017B2 (en) 2023-01-31
JP7288161B2 (ja) 2023-06-07
EP3733186A4 (en) 2021-09-15
EP3733186A1 (en) 2020-11-04
JPWO2019131798A1 (ja) 2020-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11014895B2 (en) Heterocyclic urea compound, and drug composition and application thereof
US9765058B2 (en) Substituted benzylpyrazoles
US9682974B2 (en) Heteroaryl substituted pyrazoles
US9890168B2 (en) 2,4-disubstituted 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, preparation method and medicinal use thereof
TW202003505A (zh) 甲基修飾酵素之調節劑、其組成物及用途
JP2016526540A (ja) 置換ベンジルピラゾール
JP2015520143A (ja) 癌を治療するためのｂｕｂ１阻害薬としての置換されているシクロアルケノピラゾール類
ES2888298T3 (es) Compuestos de C5-anilinoquinazolina y su uso en el tratamiento de cáncer
AU2018226922B2 (en) Urea-substituted aromatic ring-linked dioxane-quinazoline and -linked dioxane-quinoline compounds, preparation method therefor and use thereof
WO2005080392A1 (ja) ピラゾロキノロン誘導体およびその用途
TW201625620A (zh) 作為蛋白去乙醯酶抑制劑及雙蛋白去乙醯酶蛋白激酶抑制劑之雜環氧肟酸及其使用方法
TW201206906A (en) Dihydropyrimidinone derivative and pharmaceutical use thereof
WO2019131798A1 (ja) 新規ジヒドロキナゾリノン系化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び細胞増殖阻害剤
EP2501233B1 (en) Quinazoline compounds
CA2553243C (en) Pyrrolo pyrimidine derivatives useful for treating proliferative diseases
CA3093323C (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinoline type compound, preparation method and uses thereof
CN114763360A (zh) 手性大环化合物作为蛋白激酶抑制剂及其用途
JP7369968B2 (ja) 抗がん剤
US8916572B2 (en) Bis-quinazoline derivatives as inhibitors for epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase
ES2887261T3 (es) Compuestos de fenoxiquinazolina y su uso para tratar el cáncer
US11248004B2 (en) Substituted isoquinolines as rock kinase inhibitors
US10040803B2 (en) 4-((2-acrylamidophenyl)amino)thieno[3,2-D]pyrimidine-7-carboxamide derivatives as protein kinase inhibitors
US20180099937A1 (en) Novel aryl-cyanoguanidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18893986

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019562128

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018893986

Country of ref document: EP

Effective date: 20200727