JP7288161B2 - 新規ジヒドロキナゾリノン系化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び細胞増殖阻害剤 - Google Patents
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Description
J1及びJ2は、それぞれ、CH又はNを示し、ただし、J1及びJ2がいずれもCHを示すことはなく、
rは、0~4を示し、
R101は、rが2以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、OR111、又は次式:-N(R112a)-R112bで示される基を示し、
R111、R112a及びR112bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基であり、
sは、0~5を示し、
R102は、sが2以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、OR113、次式:-N(R114a)-R114bで示される基、次式:-NH-C(=O)-R115で示される基、次式:-C(=O)-R116で示される基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
R113は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R114a及びR114bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基であり、
R115は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は次式:-NH-R121で示される基であり、
R116は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、OR122、又は次式:-N(R123a)-R123bで示される基であり、
R121は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R122は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R123a及びR123bは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、若しくは置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、R123a及びR123bが一体となって環状アミンを形成しており、
R103は、水素原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、又はC3-6シクロアルキルC1-6アルキル基を示し、
R101が8位の位置にある場合には当該R101とR103とが一体となって5~7員環のヘテロ環を形成していてもよい。]
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤。
[2]
前記一般式(1)中、
rが0であるか、又は、rが1であり、かつR101が7位若しくは8位の位置にあり、かつ当該R101がハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基若しくはヒドロキシ基を示すか、又は、rが1であり、かつR101が8位の位置にあり、かつ当該R101とR103とが一体となって5~6員環のヘテロ環を形成している、[1]に記載の細胞増殖阻害剤。
[3]
前記一般式(1)中、
R103が、水素原子、C1-3アルキル基、若しくはC3-6シクロアルキルC1-3アルキル基を示すか、又は、rが1であり、かつR101が8位の位置にあり、かつ当該R101とR103とが一体となって5~6員環のヘテロ環を形成している、[1]又は[2]に記載の細胞増殖阻害剤。
[4]
前記一般式(1)中、
sが0であるか、又は、sが1であり、かつR102が、ハロゲン原子、R113が置換されていてもよいC1-3アルキル基であるOR113、若しくは置換されていてもよいアリール基を示す、[1]~[3]のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
[5]
前記一般式(1)中、J1及びJ2がいずれもNを示す、[1]~[4]のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
[6]
タンキラーゼ阻害剤である、[1]~[5]のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
[7]
微小管阻害剤である、[1]~[6]のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
[8]
医薬組成物である、[1]~[7]のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
[9]
悪性腫瘍、単純ヘルペスウイルス(Herpes simplex virus)感染症、エプスタイン・バーウイルス(Epstein-Barr virus)感染症、肺線維症、多発性硬化症、及び筋委縮性側索硬化症のうちの少なくとも1種の予防又は治療剤である、[8]に記載の細胞増殖阻害剤。
[10]
下記一般式(1a):
J1及びJ2は、それぞれ、CH又はNを示し、ただし、J1及びJ2がいずれもCHを示すことはなく、
rは、0~4を示し、
R101は、rが2以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、OR111、又は次式:-N(R112a)-R112bで示される基を示し、
R111、R112a及びR112bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基であり、
sは、0~5を示し、
R102は、sが2以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、OR113、次式:-N(R114a)-R114bで示される基、次式:-NH-C(=O)-R115で示される基、次式:-C(=O)-R116で示される基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
R113は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R114a及びR114bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基であり、
R115は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は次式:-NH-R121で示される基であり、
R116は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、OR122、又は次式:-N(R123a)-R123bで示される基であり、
R121は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R122は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R123a及びR123bは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、若しくは置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、R123a及びR123bが一体となって環状アミンを形成しており、
R103は、水素原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、又はC3-6シクロアルキルC1-6アルキル基を示し、
R101が8位の位置にある場合には当該R101とR103とが一体となって5~7員環のヘテロ環を形成していてもよい。
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[11]
前記一般式(1a)中、
rが0であるか、又は、rが1であり、かつR101が7位若しくは8位の位置にあり、かつ当該R101がハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基若しくはヒドロキシ基を示すか、又は、rが1であり、かつR101が8位の位置にあり、かつ当該R101とR103とが一体となって5~6員環のヘテロ環を形成している、[10]に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[12]
前記一般式(1a)中、
R103が、水素原子、C1-3アルキル基、若しくはC3-6シクロアルキルC1-3アルキル基を示すか、又は、rが1であり、かつR101が8位の位置にあり、かつ当該R101とR103とが一体となって5~6員環のヘテロ環を形成している、[10]又は[11]に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[13]
前記一般式(1a)中、
sが0であるか、又は、sが1であり、かつR102が、ハロゲン原子、R113が置換されていてもよいC1-3アルキル基であるOR113、若しくは置換されていてもよいアリール基を示す、[10]~[12]のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[14]
[10]~[13]のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタンキラーゼ阻害剤。
[15]
[10]~[13]のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する微小管阻害剤。
[16]
[10]~[13]のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[17]
前記一般式(1)で示される化合物、前記一般式(1a)で示される化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩のうちの少なくとも1種を有効成分として含有するタンキラーゼ及び/又は微小管に起因する疾患の予防又は治療剤。
[18]
前記一般式(1)で示される化合物、前記一般式(1a)で示される化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩のうちの少なくとも1種、又は[1]に記載の細胞増殖阻害剤を患者に投与するタンキラーゼの阻害方法。
[19]
前記一般式(1)で示される化合物、前記一般式(1a)で示される化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩のうちの少なくとも1種、又は[1]に記載の細胞増殖阻害剤を患者に投与する微小管の阻害方法。
[20]
前記一般式(1)で示される化合物、前記一般式(1a)で示される化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩のうちの少なくとも1種、又は[1]に記載の細胞増殖阻害剤を患者に投与するタンキラーゼ及び/又は微小管に起因する疾患の治療方法。
[21]
タンキラーゼの阻害及び/又は微小管の阻害に使用される、前記一般式(1)で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[22]
タンキラーゼ及び/又は微小管に起因する疾患の治療に使用される、前記一般式(1)で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
J1及びJ2は、それぞれ、CH又はNを示し、ただし、J1及びJ2がいずれもCHを示すことはなく、
rは、0~4を示し、
R101は、rが2以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、OR111、又は次式:-N(R112a)-R112bで示される基を示し、
R111、R112a及びR112bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基であり、
sは、0~5を示し、
R102は、sが2以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、OR113、次式:-N(R114a)-R114bで示される基、次式:-NH-C(=O)-R115で示される基、次式:-C(=O)-R116で示される基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
R113は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R114a及びR114bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基であり、
R115は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は次式:-NH-R121で示される基であり、
R116は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、OR122、又は次式:-N(R123a)-R123bで示される基であり、
R121は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R122は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R123a及びR123bは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、若しくは置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、R123a及びR123bが一体となって環状アミンを形成しており、
R103は、水素原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、又はC3-6シクロアルキルC1-6アルキル基を示し、
R101が8位の位置にある場合には当該R101とR103とが一体となって5~7員環のヘテロ環を形成していてもよい。]
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤を提供する。本発明はまた、下記一般式(1a):
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩も提供する。
前記一般式(1)又は(1a)中、
rが0であるか、又は、rが1であり、かつR101が7位若しくは8位の位置にあり、かつ当該R101がハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基若しくはヒドロキシ基を示すか、又は、rが1であり、かつR101が8位の位置にあり、かつ当該R101とR103とが一体となって5~6員環のヘテロ環を形成している化合物。
前記一般式(1)又は(1a)中、
R103が、水素原子、C1-3アルキル基、若しくはC3-6シクロアルキルC1-3アルキル基を示すか、又は、rが1であり、かつR101が8位の位置にあり、かつ当該R101とR103とが一体となって5~6員環のヘテロ環を形成している化合物。
前記一般式(1)又は(1a)中、
sが0であるか、又は、sが1であり、かつR102が、ハロゲン原子、R113が置換されていてもよいC1-3アルキル基であるOR113、若しくは置換されていてもよいアリール基を示す、化合物。
M:mol/L
1H-NMR:プロトン核磁気共鳴スペクトル(270MHz又は500MHz)
MS(ESI):質量スペクトル(電子スプレーイオン化法)
DMSO:ジメチルスルホキシド
Bn:ベンジル
TFA:トリフルオロ酢酸。
4-(4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸メチル
4-アセチル安息香酸メチル(2.08g)をメタノール(40mL)に懸濁し、これに酢酸ナトリウム(1.24g)とセミカルバジド塩酸塩(1.43g)の水溶液(40mL)を加え、5時間加熱還流した。室温まで放冷後、水(20mL)を加え、数分間攪拌した。析出した固体を濾取し、100mLの水で水洗後、風乾することにより(E)-4-(1-2-カルバモイルヒドラゾノ)エチル安息香酸メチル(2.66g)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z:236.12[M+H]+。
(E)-4-(1-2-カルバモイルヒドラゾノ)エチル安息香酸メチル(5.05g)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、氷浴で冷却した。内温が5~10℃を維持するようにしながらオキシ塩化リン(17.5mL)を滴下し、さらに5℃で30分間攪拌した。次いで、内温が65℃になるように加熱し、4.5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水(200mL)に少しずつ加えて反応を終了させた。25%水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、pHを7.0に調整した。析出した固体を濾取し、水洗(30mL×3)後、減圧加熱乾燥(50℃)を行い、標題化合物(3.80g)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:3.89(s,3H),8.05(brs,4H),8.66(brs,1H),9.95(s,1H),13.88(brs,1H).
MS(ESI)m/z:231.12[M+H]+。
5-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド
四臭化炭素(6.5g)をジクロロメタン(35mL)に溶解し、-20℃に冷却した。これにトリフェニルホスフィン(5.14g)のジクロロメタン(35mL)溶液を-20℃で滴下した。1時間攪拌後、4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアルデヒド(2.00g)とトリエチルアミン(1.37mL)をジクロロメタン(20mL)に溶解した溶液を-20℃で滴下した。室温に昇温し4時間攪拌した後、石油エーテル(100mL)を滴下した。不溶物を濾別し、ジクロロメタン/石油エーテル混合溶媒(1/1)で洗浄した。濾液を濃縮して得られた褐色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0~90/10)で精製し、1-(2,2-ジブロモビニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン(2.21g)を無色透明オイルとして得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ:4.36(q,J=7.9Hz,2H),6.89-6.98(m,2H),7.42(s,1H),7.49-7.58(m,2H)。
1-(2,2-ジブロモビニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン(2.05g)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M溶液、7.47mL)を-78℃で滴下し、同温で2時間攪拌した。次いでN,N-ジメチルホルムアミド(661μL)を-78℃で滴下後、室温に昇温し2.5時間攪拌した。10%リン酸二水素カリウム水溶液(40mL)とメチルtert-ブチルエーテル(40mL)の混合溶液に上記反応液を滴下して反応を終了させた。有機層を分離し、水洗(80mL×2)、飽和食塩水(80mL)洗浄を行い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0~70/30)で精製し、3-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)プロピオールアルデヒド(283mg)を黄色結晶性固体として得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:4.40(q,J=7.9Hz,2H),6.94-7.01(m,2H),7.57-7.64(m,2H),9.41(s,1H)。
アジ化ナトリウム(86.2mg)のジメチルスルホキシド(2.6mL)溶液に3-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)プロピオールアルデヒド(275mg)のジメチルスルホキシド(1mL)溶液を室温で滴下し、反応混合物を1時間室温で攪拌した。15%リン酸二水素カリウム水溶液(10mL)とメチルtert-ブチルエーテル(10mL)の混合溶液に上記反応液を滴下して反応を終了させた。有機層を分離し、水洗(10mL×2)、飽和食塩水(10mL)洗浄を行い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を濃縮して標題化合物(315mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:4.87(q,J=8.9Hz,2H),7.20-7.27(m,2H),7.96-8.03(m,2H),10.17(s,1H).
MS(ESI)m/z:272.13[M+H]+。
5-(4-プロポキシフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド
1-エチニル-4-プロポキシベンゼン(5.00g)をテトラヒドロフラン(35mL)に溶解し、-40℃に冷却した。n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M溶液、23.4mL)を-40℃で滴下し、同温で20分間攪拌した。次いでN,N-ジメチルホルムアミド(4.83mL)を-40℃で滴下後、室温に昇温し1時間攪拌した。10%リン酸二水素カリウム水溶液(200mL)とメチルtert-ブチルエーテル(200mL)の混合溶液に上記反応液を滴下して反応を終了させた。有機層を分離し、水洗(100mL×2)、飽和食塩水(100mL)洗浄を行い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0~90/10)で精製し、3-(4-プロポキシフェニル)プロピオールアルデヒド(4.60g)を黄色結晶性固体として得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ:1.04(t,J=7.4Hz,3H),1.74-1.90(m,2H),3.96(t,J=6.9Hz,2H),6.85-6.93(m,2H),7.49-7.59(m,2H),9.40(brs,1H)。
参考例2の<工程3>と同様にして、3-(4-プロポキシフェニル)プロピオールアルデヒド(4.30g)から標題化合物(5.12g)を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:1.00(t,J=7.4Hz,3 H),1.68-1.84(m,2H),4.01(t,J=6.6Hz,2H),7.06-7.13(m,2H),7.92-7.99(m,2H),10.16(s,1H).
MS(ESI)m/z:232.14[M+H]+。
5-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド
参考例2の<工程3>と同様にして、3-(4-ベンジロキシ)フェニルプロピオールアルデヒド(1.00g)から5-(4-(ベンジロキシ)フェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド(1.16g)を得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:5.20(s,2H),7.15-7.22(m,2H),7.31-7.52(m,5H),7.92-7.99(m,2H),10.16(s,1H).
MS(ESI)m/z:280.19[M+H]+。
5-(4-(ベンジロキシ)フェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド(200mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(196μL)とp-トルエンスルホン酸一水和物(13.6mg)を加えて室温で2.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(10mL)で希釈して飽和重曹水(10mL)、次いで飽和食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=92/8~71/29)で精製し、5-(4-(ベンジロキシ)フェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド(261mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ:1.67-1.84(m,3H),2.09-2.21(m,2H),2.39-2.54(m,1H),3.74-3.89(m,1H),4.03-4.13(m,1H),5.13(s,2H),5.81(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.03-7.09(m,2H),7.30-7.48(m,5H),8.02-8.12(m,2H),10.24(s,1H)。
5-(4-(ベンジロキシ)フェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド(244mg)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、20%水酸化パラジウム炭素(約50%含水、50mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で80分間激しく攪拌した。クロロホルム/メタノール(9/1)混合溶媒(10mL)を加えてセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20~50/50)で精製し、5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド(147mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ:1.65-1.86(m,3H),2.07-2.22(m,2H),2.39-2.57(m,1H),3.75-3.87(m,1H),4.03-4.16(m,1H),5.22(brs,1H),5.82(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.87-6.97(m,2H),7.99-8.07(m,2H),10.24(s,1H)。
5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド(61.6mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、炭酸セシウム(147mg)を加えて室温で5分間攪拌した。これに1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン(29.8μL)を加えて50℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、水(10mL)、酢酸エチル(10mL)を加えて分液した。水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。有機層をまとめて、水洗(10mL×2)、飽和食塩水(10mL)洗浄を行い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10~70/30)で精製し、5-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド(71.5mg)を無色透明オイルとして得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ:1.66-1.85(m,3H),2.08-2.23(m,2H),2.39-2.55(m,1H),3.74-3.87(m,1H),4.06-4.17(m,1H),4.24(td,J=13.0,4.0Hz,2H),5.82(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.12(tt,J=55.1,4.1Hz,1H),6.97-7.04(m,2H),8.07-8.14(m,2H),10.24(s,1H)。
5-(4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド(64.1mg)を1,4-ジオキサン(1mL)に溶解し、4M塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(1mL)を室温で加えて攪拌した。1時間後にメタノール(1mL)及び4M塩化水素/1,4-ジオキサン溶液(1mL)を加えて、さらに1時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル(5mL)で希釈し、飽和重曹水(5mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して標題化合物(31.2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:4.33-4.50(m,2H),6.43(tt,J=54.4,3.6Hz,1H),7.14-7.24(m,2H),7.94-8.03(m,2H),10.16(s,1H).
MS(ESI)m/z:254.11[M+H]+。
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-5-カルボキサミド
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ:3.51(td,J=4.5,2.6Hz,2H),4.22(t,J=4.0Hz,2H),5.72(brs,2H),6.50(t,J=7.6Hz,1H),6.84-6.90(m,1H),6.98(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.64(brs,1H).
MS(ESI)m/z:179.06[M+H]+。
4-[4-(1-メチル-4-オキソ-2,3-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]安息香酸メチル
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:3.87(s,3H),5.84(brs,1H),6.71(d,J=8.2Hz,1H),6.84(t,J=7.4Hz,1H),7.24-7.50(m,1H),7.57(brs,1H),7.72-7.77(m,1H),7.78-7.94(m,2H),7.94-8.10(m,2H),8.32(s,1H),8.53(brs,1H).
MS(ESI)m/z:363.24[M+H]+。
4-[4-(1-メチル-4-オキソ-2,3-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]安息香酸
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:5.81(brs,1H),6.71(brd,J=8.2Hz,1H),6.84(t,J=7.4Hz,1H),7.32-7.49(m,2H),7.72-7.86(m,3H),7.94-8.07(m,2H),8.54(brs,1H),13.12(brs,2H).
MS(ESI)m/z:349.22[M+H]+。
2-[3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-メチル-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:2.46(s,3H),5.37(brs,2H),5.60(brs,1H),6.57-6.73(m,3H),6.83(t,J=7.4Hz,1H),7.12(brs,1H),7.19-7.32(m,2H),7.39(brt,J=7.1Hz,1H),7.75(brd,J=6.3Hz,1H),8.46(brs,1H),12.82(brs,1H).
MS(ESI)m/z:320.29[M+H]+。
N-[4-[4-(1-メチル-4-オキソ-2,3-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル]ベンズアミド
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:5.74(brs,1H),6.71(d,J=8.2Hz,1H),6.85(t,J=7.3Hz,1H),7.23-7.68(m,7H),7.76(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.84-8.02(m,4H),8.44-8.59(m,1H),10.38(s,1H).
MS(ESI)m/z:424.41[M+H]+。
1-[3-[4-(1-メチル-4-オキソ-2,3-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル]-3-フェニルウレア
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ:2.73(s,3H),5.83(d,J=3.3Hz,1H),6.68(d,J=8.2Hz,1H),6.72-6.81(m,1H),6.85-7.03(m,3H),7.11-7.26(m,2H),7.31-7.47(m,5H),7.54-7.62(m,2H),7.93(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),8.09(s,1H),9.11(s,1H).
MS(ESI)m/z:439.45[M+H]+。
1-メチル-2-[5-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:2.25(s,3H),3.16-3.25(m,4H),5.60-5.90(m,1H),6.61-6.90(m,2H),7.03(brd,J=8.9Hz,2H),7.15-7.33(m,1H),7.36-7.46(m,1H),7.55-7.80(m,7H),8.54(brs,1H),13.20(brs,1H).
MS(ESI)m/z:479.66[M+H]+。
1-メチル-2-[4-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)フェニル]-2H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン
2-[4-(4-ブロモフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール]-5-イル]-1-メチル-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン(200mg)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、トリエチルアミン(145μL)を加えて氷冷した。この溶液にトリチルクロリド(218mg)を加えた後、室温に昇温し、6時間攪拌した。水(20mL)を加えて酢酸エチル(20mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄した。水層をまとめて酢酸エチル(10mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄した。次いで、有機層をまとめて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30~50/50)で精製し、2-[4-(4-ブロモフェニル)-2-トリチル―2H-1,2,3-トリアゾール]-5-イル]-1-メチル-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン(203mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ:2.63(s,3H),6.02(d,J=2.3Hz,1H),6.36(d,J=2.0Hz,1H),6.66(d,J=8.2Hz,1H),6.92(t,J=7.5Hz,1H),7.03-7.12(m,5H),7.22-7.33(m,10H),7.33-7.40(m,1H),7.41-7.48(m,2H),7.56-7.65(m,2H),7.88(dd,J=7.6,1.6Hz,1H).
MS(ESI)m/z:626.29,628.42[M+H]+。
実施例6と同様にして、2-[4-(4-ブロモフェニル)-2-トリチル―2H-1,2,3-トリアゾール]-5-イル]-1-メチル-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン(100mg)から1-メチル-2-[4-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)フェニル]-2-トリチル―2H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン(61.9mg)を得た。
MS(ESI)m/z:709.86[M+H]+。
1-メチル-2-[4-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)フェニル]-2-トリチル―2H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン(61.2mg)をジクロロメタン(1mL)に懸濁し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を室温で加えて一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和重曹水(20mL)と飽和食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0~92/8)で精製し、標題化合物(17.1mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:2.54-2.60(m,3H),3.13-3.22(m,4H),3.71-3.81(m,4H),6.06(d,J=3.0Hz,1H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),6.81(t,J=7.4Hz,1H),7.05(d,J=8.9Hz,2H),7.32-7.41(m,1H),7.63(d,J=8.9Hz,2H),7.68-7.81(m,5H),8.54(d,J=3.0Hz,1H).
MS(ESI)m/z:467.46[M+H]+。
(2R)-2-[5-(4-エトキシフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-8-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-オン
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:1.33(brt,J=6.9Hz,3H),2.03(brs,3H),3.96-4.16(m,2H),6.07(brs,1H),6.32(brs,1H),6.68(brs,1H),7.01(brd,J=7.3Hz,2H),7.15(brd,J=6.9Hz,1H),7.56(brd,J=6.9Hz,1H),7.62-7.86(m,2H),8.20(brs,1H),14.84(brs,1H).
MS(ESI)m/z:350.26[M+H]+。
[α]D 24=-148°(C=0.1,MeOH)。
2-[5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-オン(CAS No.1223730-46-8)
2-[5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-メチル-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン(CAS No.1252133-21-3)
タンキラーゼ1の酵素活性及びタンキラーゼ2の酵素活性を、自己ポリADPリボシル化を指標にELISA法で測定することにより、各実施例で得られた化合物(被験化合物)のタンキラーゼ阻害活性(タンキラーゼ1に対する阻害活性(TNKS1)及びタンキラーゼ2に対する阻害活性(TNKS2))を評価した。先ず、Flagタグ融合型タンキラーゼ1(1,024-1,327aa、SAM+PARP)及びタンキラーゼ2(613-1,116aa、ANK5+SAM+PARP)を無細胞タンパク質合成システムにより合成し、Tris緩衝液(50mMTris-HCl(pH8.0)、150mMNaCl、10%glycerol)で希釈した。希釈した50μLのタンキラーゼ1或いはタンキラーゼ2を抗FLAGM2モノクローナル抗体を固相化したプレート(Anti-FLAG高感度M2コートプレート)(Sigma社)に添加し、4℃にて一晩静置した。その後、プレートを0.1%TritonX-100を含むPBS(PBST)バッファーで4回洗浄した。なお、実施例84については、上記Anti-FLAG高感度M2コートプレートをイムノプレート(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)に代え、タンキラーゼ1或いはタンキラーゼ2を固相化後にブロッキングワン(ナカライテスク社)にてブロッキングを行ってからPBS(PBST)バッファーで洗浄したものを下記のプレートとして用いた。この置換によって評価結果に影響がないことは、コントロールにより確認した。
残存活性(%)={(被験化合物添加時の化学発光強度)-(ブランクの化学発光強度)}/{(コントロールの化学発光強度)-(ブランクの化学発光強度)}
当該方法にて測定した各被験化合物のタンキラーゼ1に対する阻害活性(TNKS1)及びタンキラーゼ2に対する阻害活性(TNKS2)について、IC50値が5nM未満を評価“A”、5nM以上20nM未満を評価“B”、及び20nM以上50nM未満を評価“C”とした。結果を以下の表20~23に示す。
各実施例で得られた化合物のヒト大腸がん細胞株COLO-320DMに対する細胞増殖抑制活性をCelltiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega社、G7573)により評価した。COLO-320DM細胞は10%ウシ胎児血清、グルタミン2mMを含むRPMI-1640培地(和光純薬、189-02025)で培養した。培養細胞をPBSで洗浄後、トリプシン/EDTAで剥離させ、3×104cells/mLになるように細胞液を調製した。
各実施例で得られた化合物(被験化合物)の微小管重合阻害活性を、微小管重合反応測定キット(Cytoskeleton Inc.、BK011P)を用いてその標準プロトコルにより評価した。被験化合物はDMSOに溶解し、30μM及び150μM濃度に調製し、これを被験化合物溶液とした(終濃度3μM及び15μM)。また、陰性コントロール溶液としてDMSOを、陽性コントロール溶液としてビンクリスチン(終濃度3μM)を、それぞれ用いた。
<1×Buffer1(pH6.9)>
80mM Piperazine-N,N’-bis[2-ethanesulfonic acid] sequisodium salt;2.0mM Magnesium chloride;0.5mM Ethylene glycol-bis(β-amino-ethyl ether)N,N,N’,N’-tetra-acetic acid;10μM fluorescent reporter
<蛍光測定の条件>
測定波長 励起波長:360nm、発光波長:450nm、
測定時間 60min(1cycle/min)
使用機器 マイクロプレートリーダー SpectraMax M2(Molecular Devices社)。
Claims (10)
- 下記一般式(1):
J1及びJ2は、それぞれ、CH又はNを示し、ただし、J1及びJ2がいずれもCHを示すことはなく、
rは、0~4を示し、
R101は、rが2以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、OR111、又は次式:-N(R112a)-R112bで示される基を示し、
R111、R112a及びR112bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基であり、
sは、0~5を示し、
R102は、sが2以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、OR113、次式:-N(R114a)-R114bで示される基、次式:-NH-C(=O)-R115で示される基、次式:-C(=O)-R116で示される基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
R113は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R114a及びR114bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基であり、
R115は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は次式:-NH-R121で示される基であり、
R116は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、OR122、又は次式:-N(R123a)-R123bで示される基であり、
R121は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R122は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R123a及びR123bは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、若しくは置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、R123a及びR123bが一体となって環状アミンを形成しており、
R103は、水素原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、又はC3-6シクロアルキルC1-6アルキル基を示し、
R101が8位の位置にある場合には当該R101とR103とが一体となって5~7員環のヘテロ環を形成していてもよい。]
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤。 - 前記一般式(1)中、
rが0であるか、又は、rが1であり、かつR101が7位若しくは8位の位置にあり、かつ当該R101がハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基若しくはヒドロキシ基を示すか、又は、rが1であり、かつR101が8位の位置にあり、かつ当該R101とR103とが一体となって5~6員環のヘテロ環を形成している、請求項1に記載の細胞増殖阻害剤。 - 前記一般式(1)中、
R103が、水素原子、C1-3アルキル基、若しくはC3-6シクロアルキルC1-3アルキル基を示すか、又は、rが1であり、かつR101が8位の位置にあり、かつ当該R101とR103とが一体となって5~6員環のヘテロ環を形成している、請求項1又は2に記載の細胞増殖阻害剤。 - 前記一般式(1)中、
sが0であるか、又は、sが1であり、かつR102が、ハロゲン原子、R113が置換されていてもよいC1-3アルキル基であるOR113、若しくは置換されていてもよいアリール基を示す、請求項1~3のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。 - 前記一般式(1)中、J1及びJ2がいずれもNを示す、請求項1~4のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
- タンキラーゼ阻害剤である、請求項1~5のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
- 微小管阻害剤である、請求項1~6のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
- 医薬組成物である、請求項1~7のうちのいずれか一項に記載の細胞増殖阻害剤。
- 悪性腫瘍、単純ヘルペスウイルス(Herpes simplex virus)感染症、エプスタイン・バーウイルス(Epstein-Barr virus)感染症、肺線維症、多発性硬化症、及び筋委縮性側索硬化症のうちの少なくとも1種の予防又は治療剤である、請求項8に記載の細胞増殖阻害剤。
- 下記一般式(1a):
J1及びJ2は、それぞれ、CH又はNを示し、ただし、J1及びJ2がいずれもCHを示すことはなく、
rは、0~4を示し、
R101は、rが2以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、OR111、又は次式:-N(R112a)-R112bで示される基を示し、
R111、R112a及びR112bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基であり、
sは、0~5を示し、
R102は、sが2以上の場合には互いに同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、OR113、次式:-N(R114a)-R114bで示される基、次式:-NH-C(=O)-R115で示される基、次式:-C(=O)-R116で示される基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
R113は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールアルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R114a及びR114bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基であり、
R115は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は次式:-NH-R121で示される基であり、
R116は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、OR122、又は次式:-N(R123a)-R123bで示される基であり、
R121は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R122は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R123a及びR123bは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、若しくは置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、R123a及びR123bが一体となって環状アミンを形成しており、
R103は、水素原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、又はC3-6シクロアルキルC1-6アルキル基を示し、
R101が8位の位置にある場合には当該R101とR103とが一体となって5~7員環のヘテロ環を形成していてもよい。
ただし、J1がCHを示し、かつJ2がNを示し、かつrが0であり、かつR103が水素原子若しくはメチル基であり、かつR102がp位にあり、かつ当該R102がメトキシ基である場合を除く。」
で示される化合物(但し、2-[3-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン、2-[3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-メチル-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン、2-[3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン、2-[3-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン、2-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン、及び2-[3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オンを除く)又はその薬理学的に許容される塩。
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