DE602004007387T2 - 5-substituierte chinazolinonderivate - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Chinazolinonverbindungen, genauer gesagt, substituierte Chinazolinonverbindungen und Salze davon, die als alpha-1-adrenerge Rezeptorantagonisten nützlich sind. Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, die die Verbindungen enthalten, und Verfahren zu deren Verwendung als Therapeutika.
  • Alpha-1-adrenerge Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte transmembranöse Rezeptoren, die verschiedene Aktionen des sympathischen Nervensystems durch die Bindung der Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin (NA) vermitteln. Derzeit ist das Vorkommen von mehreren Subtypen der alpha-1-adrenergen Rezeptoren, für welche Gene geklont worden sind, bekannt: alpha-1A (früher bekannt als alpha-1C), alpha-1B und alpha-1D.
  • Von Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten ist in zahlreichen klinischen Studien gezeigt worden, dass sie wirksam sind beim Lindern der Symptome im Zusammenhang mit gutartiger Prostatahypertrophie, auch bekannt als gutartige Prostatahyperplasie (BPH), ein Leiden, das typischerweise Männer über fünfzig befällt. Die Symptome des Zustands schließen erhöhte Schwierigkeiten beim Wasserlassen und sexuelle Dysfunktion ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Arzneistoffe, wie z.B. Prazosin, Indoramin, Doxazosin und Tamsulosin, sind in allgemeinem klinischen Gebrauch bei BPH und sind wirksam beim Verringern von sowohl „obstruktiven" Symptomen (z.B. schwacher Strahl) als auch „irritativen" Symptomen (z.B. Nykturie, Harndrang und Miktionshäufigkeit). Jedoch sind diese Verbindungen alle nicht Subtyp-selektiv und haben das Potential, signifikante Nebenwirkungen zu verursachen, insbesondere kardiovaskuläre Wirkungen, wie z.B. orthostatische Hypotonie, Schwindeligkeit, und Synkope, und ZNS-Wirkungen, wie z.B. Schwäche (Müdigkeit). Diese Wirkungen können die Dosierung und die klinische Wirksamkeit beim Verringern der Symptome im Zusammenhang mit BPH einschränken.
  • Pharmakologische Studien, die die Unterteilung der Alpha-1-Adrenozeptoren in Alpha-1A-, Alpha-1B- und Alpha-1D-Adrenozeptoren zur Folge hatten, haben zu dem Vorschlag geführt, dass die Entwicklung von Subtyp-selektiven Antagonisten eine verbesserte symptomatische Behandlung der BPH mit einem geringeren Auftreten von dosis-limitierenden Nebenwirkungen erlaubt. In letzter Zeit hat sich viel Interesse auf die Rolle des Alpha-1A-Adrenozeptor-Subtyps bei der BPH konzentriert, da Studien gezeigt haben, dass dieser Subtyp in der Harnröhre und Prostata des Mannes überwiegt und der Rezeptor zu sein scheint, der die NA-induzierte Kontraktion des glatten Muskels in diesen Geweben vermittelt. Siehe z.B. Price et al., J. Urol. 150:546-551 (1993); Faure et al., Life Sci. 54:1595-1605 (1994); Taniguchi et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355:412-416 (1997); Forray et al., Mol. Pharmacol. 45:703-708 (1994); Hatano et al., Br. J. Pharmacol. 113:723-728 (1994); und Marshall et al., Br. J. Pharmacol. 115:781-786 (1995). Vom Tonus des glatten Muskels wird geglaubt, dass er wesentlich zur totalen Harnabflussstörung beiträgt, die bei Patienten mit BPH beobachtet wird [Furuya et al., J. Urol. 128:836-839 (1982)]. Eine erhöhte Prostatamasse ist auch ein Faktor, der dazu beiträgt. Diese Beobachtungen haben die Hypothese genährt, dass ein selektiver Alpha-1A-Subtyp-Antagonist über eine selektive und signifikante Verminderung des Ausgangwiderstandes zu einer verbesserten Pharmakotherapie der BPH führen kann.
  • Jedoch sind es bei BPH oft die irritativen Symptome, die den Patienten veranlassen, nach Behandlung zu suchen, und diese irritativen Symptome können bei Patienten ohne beweisbare Obstruktion (d.h. normalen Harndurchflussmengen) vorhanden sein. Somit wäre es vorteilhaft, eine Therapie zum Behandeln von Patienten, die obstruktive Symptome und/oder irritative Symptome zeigen, bereitzustellen. Man glaubt, dass die Verringerung der obstruktiven und irritativen Symptome bei Patienten mit BPH über eine Kombination von Alpha-1A- und Alpha-1B-Subtyp-Selektivität in einem Arzneistoffmolekül erreicht werden kann. Vom Fehlen des Alpha-1D-Adrenozeptor-Antagonismus' wird erwartet, dass es zu verringerten oder weniger Nebenwirkungen, als jenen im Zusammenhang mit der Verwendung von nicht-Subtyp-selektiven Wirkstoffen, führt.
  • Alle hier zitierten Veröffentlichungen, Patente und Patentanmeldungen, ob vorstehend oder nachstehend, sind hiermit jeweils in vollem Umfang durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen der Formel I
    Figure 00030001
    gerichtet, wobei
    Z -C(=O)- oder -S(=O)2- ist;
    R und R' Niederalkoxy sind;
    R5 aus Halogen, Cyano, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, -R6 und -OR6 ausgewählt ist;
    R6 Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxyalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy ist; und
    Q ein monocyclischer oder bicyclischer heterocyclischer Ring ist, der aus (S), (T), (U) und (V) ausgewählt ist,
    Figure 00030002
    wobei
    B ein gegebenenfalls substituierter kondensierter Aryl- oder Heteroarylring ist;
    R7 an ein beliebiges verfügbares Kohlenstoffatom des Piperidinyl- oder Piperazinylrings gebunden ist und bei jedem Vorkommen unabhängig aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkoxy, Amino und Alkylamino ausgewählt ist; oder
    alternativ dazu, wenn Q der Ring (T) ist, zwei Reste R7, die an verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammengenommen werden können, um eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbrücke aus ein oder zwei Brückenkopf-Kohlenstoffatomen zu bilden;
    R8 -K-R14 ist;
    R9 und R10 (i) unabhängig aus -L-R15 ausgewählt ist, oder alternativ dazu (ii) R9 und R10 zusammengenommen werden, um einen gegebenenfalls substituierten spirocyclischen Ring zu bilden;
    K und L unabhängig aus einer Bindung, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkylen, -M1-O-M2-, -M1-C(=O)-M2-, -M1-C(O)2-M2-, -M1-C(=O)NR16-M2- und -M1-NR16-M2- ausgewählt sind, wobei M1 und M2 aus einer Bindung und gegebenenfalls substituiertem C14-Alkylen ausgewählt sind;
    R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclo ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass wenn K oder L eine Bindung oder -NR16- ist, R14 und R15 nicht aus Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl mit einem para-Substituenten, welcher CO2R22 ist, ausgewählt sind, wobei R22 aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Guanidinyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy und Arylalkyloxy ausgewählt ist;
    R16 aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt ist;
    m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    n 0 oder 1 ist;
    p 0, 1 oder 2 ist; und
    q 0 oder 1 ist; oder
    ein Isomer oder pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) sind überraschend vorteilhaft beim selektiven Antagonisieren der Alpha-1A- und Alpha-1B-Subtyprezeptoren mit selektiv geringerer Aktivität beim Antagonisieren des Alpha-1D-adrenergen Rezeptors. Demgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) überraschend vorteilhaft zur Verwendung beim Behandeln von Krankheiten, die für Alpha-1A- und Alpha-1B-Rezeptorantagonismus empfänglich sind, mit verringerten Nebenwirkungen.
  • Eine andere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung eines Individuums, das an einem Erkrankungszustand leidet, der durch Behandlung mit einem alpha-1A/B-adrenergen Rezeptorantagonist gelindert wird, was das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I an ein derartiges Individuum, das eine Behandlung dafür benötigt, umfasst.
  • Sofern nicht anders angegeben, haben die folgenden in dieser Anmeldung, einschließlich der Beschreibung und Ansprüche, verwendeten Begriffe die nachstehend angegebenen Definitionen. Es muss beachtet werden, dass, wie in der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, die Einzahlformen „einer", „eine" „eines" und „der", „die", „das" die Mehrzahlbezüge einschließen, sofern es der Kontext nicht deutlich anders vorschreibt.
  • Im Allgemeinen basiert die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur auf AutoNom®, einem computerisierten System des Beilstein-Instituts zur Generierung der systematischen IUPAC-Nomenklatur. Hier gezeigte chemische Strukturen wurden unter Verwendung von ISIS®, Version 2.2, hergestellt. Jegliche hier in den Strukturen an einem Kohlenstoff, Stickstoff oder Sauerstoff gezeigte offene Valenz zeigt das Vorhandensein eines Wasserstoffs an.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Alkyl" eine lineare oder verzweigte, gesättigte monovalente Kohlenwasserstoffeinheit mit einem bis acht Kohlenstoffatomen (vorzugsweise einem bis sechs Kohlenstoffatomen), z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, tert-Butyl, Pentyl und dergleichen. „Niederalkyl" bedeutet ein Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen. Wenn im Anschluss an ein Kohlenstoffatom ein tiefergesetzter Index verwendet wird, bezeichnet der tiefergesetzte Index die Anzahl an Kohlenstoffatomen, die der genannte Rest enthalten kann. Somit bedeutet z.B. C1-4-Alkyl ein Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen (d.h. Niederalkyl), einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, und tert-Butyl; Hydroxy-(C1-4)-Alkyl bedeutet ein mit einer Hydroxygruppe substituiertes Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen; und so weiter.
  • „Alkylen" bedeutet eine lineare oder verzweigte, gesättigte divalente Kohlenwasserstoffeinheit mit einem bis acht (vorzugsweise einem bis sechs) Kohlenstoffatomen, z.B. Methylen, Ethylen, Propylen und dergleichen. Wenn auf einen verbrückenden Rest Bezug genommen wird, der ein Alkylen einschließt, z.B. wie in -M1-C(=O)-M2-, -M1-C(O)2-M2-, -M1-C(=O)NR-M2-, etc., wobei M1 und M2 aus einem gegebenenfalls substituierten Alkylen ausgewählt sein können, sollte es selbstverständlich sein, dass das Alkylen ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen sein kann.
  • Wenn der Begriff „Alkyl" als ein Suffix im Anschluss an einen anderen Begriff verwendet wird, wie in „Phenylalkyl" oder „Hydroxyalkyl", soll dies einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, bezeichnen, der mit einem oder mehreren (vorzugsweise einem) Substituenten, der aus dem anderen, konkret genannten Rest ausgewählt ist, substituiert ist. Somit schließt „Phenylalkyl" Benzyl, Phenylethyl, 2-Phenylbutyl und so weiter ein. „Hydroxyalkyl" schließt 2-Hydroxyethyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropyl, 3,4-Dihydroxybutyl und so weiter ein. Demgemäß wird, wie hier verwendet, der Begriff „Hydroxyalkyl" verwendet, um eine Untergruppe von nachstehend definierten Heteroalkylresten zu definieren.
  • Der Begriff „substituiertes Alkyl" bezeichnet einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der einen, zwei, drei oder vier Substituenten (vorzugsweise einen bis zwei Substituenten) trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Halogenalkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, -Rd, -ORa, -SRa, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C(O)2Ra, -C(O)2NRaRb, -S(O)2NRaRb und -NRaRb, wobei Ra und Rb unabhängig aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Benzyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclo ausgewählt sind; Rc aus C1-6-Alkyl, Benzyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, und Heterocyclo ausgewählt ist; und Rd aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclo ausgewählt ist und jedes Ra, Rb, Rc und Rd wiederum gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, O(Alkyl), Halogenalkoxy, Cyano, Amino, Alkylamino, SO2(Alkyl), CO2H, CO2(Alkyl), C(=O)H, C(=O)Alkyl, -C(=NRc)-Rf, -N(Re)-C(=NRe)-Rf, -N=C(Re)-NRfRg und -N=Rf und/oder einem C1-6-Alkyl, das substituiert ist mit einem bis zwei aus Halogen, Hydroxy, O(Alkyl), Halogenalkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Alkylamino, -SO2(Alkyl), CO2H, CO2(Alkyl), C(=O)H und/oder C(=O)Alkyl, -C(=NRe)-Rf, -N(Re)-C(=NRe)-Rf, -N=C(Re)-NRfRg und/oder -N=Rf, wobei Re Wasserstoff oder Niederalkyl ist und Rf und Rg aus Wasserstoff, Alkyl, C1-4-Alkylen-OH und C1-4-Alkylen-O(Alkyl) ausgewählt sind.
  • Der Begriff „substituiertes Niederalkyl" bedeutet ein Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, das einen, zwei oder drei Substituenten trägt, die aus Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, O(Alkyl), Halogenalkoxy, Cyano, Amino, Alkylamino, SO2(Alkyl), CO2H, CO2(Alkyl), C(=O)H und/oder C(=O)Alkyl ausgewählt sind.
  • Der Begriff „substituiertes Alkylen" bedeutet einen Alkylenrest, wie vorstehend definiert, wobei ein, zwei oder drei Kohlenstoffatome der geraden oder verzweigten Alkylenkette mit einem Rest substituiert sind, der aus Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, O(Alkyl), Halogenalkoxy, Cyano, Amino, Alkylamino, SO2(Alkyl), CO2H, CO2(Alkyl), C(=O)H und/oder C(=O)Alkyl ausgewählt ist.
  • „Alkoxy" bezeichnet den Rest OR', wobei R' Alkyl oder substituiertes Alkyl ist. Ein „Niederalkoxy" ist ein Rest -OR', wobei R' C1-4-Alkyl ist.
  • „Amidinyl" bedeutet einen Rest der Formel
    Figure 00070001
    wobei jedes R unabhängig Wasserstoff oder Alkyl, wie hier definiert, ist. Amidinyl schließt Acetamidinyl, Formamidinyl, Butyramidinyl-, Cyclobutancarboxamidinyl-, Furan-2-yl-carboxamidinyl-, N,N-Dimethylacetamidinyl- und dergleichen ein.
  • „Alkoxyalkyl" bedeutet einen Rest R-OR', wobei R Alkylen, wie hier definiert, ist und R' Alkyl, wie hier definiert, ist.
  • Wenn der Begriff „Oxy" als ein Suffix im Anschluss an einen anderen, konkret genannten Rest verwendet wird, wie in „Aryloxy", „Heteroaryloxy" oder „Arylalkyloxy", bedeutet dies, dass ein Sauerstoffatom als ein verbrückender Rest zu dem anderen, konkret genannten Rest vorhanden ist. Somit bezeichnet z.B. „Aryloxy" den Rest -O-R, wobei R Aryl ist; „Heteroaryloxy" bezeichnet den Rest -O-R', wobei R' Heteroaryl ist; und „Arylalkyloxy" bezeichnet den Rest -O-R'', wobei R'' Arylalkyl, wie z.B. Benzyl, ist. Entsprechend bedeutet ein „substituiertes Aryloxy" den Rest -O-R, wobei R substituiertes Aryl ist, und ein „substituiertes Heteroaryloxy" bedeutet den Rest -O-R', wobei R' substituiertes Heteroaryl ist. Phenoxy ist ein Beispiel für Aryloxy, wovon die Phenyleinheit gegebenenfalls substituiert sein kann, wie nachstehend für „Aryl" definiert.
  • „Alkylcarbonyl” bedeutet einen Rest -(C=O)-R, wobei R Alkyl, wie hier definiert, ist.
  • „Alkoxycarbonyl" bedeutet einen Rest -(C=O)-R, wobei R Alkoxy, wie hier definiert, ist.
  • „Alkoxycarbonylalkyl" bedeutet einen Rest -R'-(C=O)-R, wobei R' Alkylen, wie hier definiert, ist und R Alkoxy, wie hier definiert, ist.
  • „Dialkylaminocarbonyl" bedeutet einen Rest -(C=O)-NRR, wobei R Alkyl, wie hier definiert, ist.
  • „Phenylaminocarbonyl" bedeutet einen Rest -(C=O)-NRR', wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist und R' Phenyl ist, das gegebenenfalls auf die nachstehend für „Aryl" beschriebene Weise substituiert sein kann.
  • „Cycloalkylalkylcarbonyl" bedeutet einen Rest -(C=O)-R-R', wobei R Alkylen, wie hier definiert, ist und R' Cycloalkyl, wie hier definiert, ist.
  • „Amino" bezeichnet die Gruppe NH2. Somit bezeichnet ein Aminoalkyl einen Alkylrest, der einen Aminosubstituenten trägt, z.B. -CH2-NH2, -CH2-CH(NH2)-CH3, -CH2-CH(CH2NH2)-CH3 und so weiter. „Alkylamino" bezeichnet Monoalkylaminoreste mit der Formel -NHR, sowie Dialkylaminoreste mit der Formel -NRR, wobei jedes R ein Alkylrest ist. Ein „Niederaminoalkyl" bezeichnet einen Rest -NHR' oder -NR'R', wobei jedes R' C1-4-Alkyl ist. Ein „substituiertes Alkylamino" bezeichnet ein Alkylamino, wobei der Alkylanteil mit einem Rest substituiert ist, der aus jenen vorstehend für substituierte Alkylreste aufgezählten ausgewählt ist.
  • „Aminoalkyl" bedeutet einen Rest der Formel R-NH2, -R'-NHR oder R'-NRR, wobei R' Alkylen, wie hier definiert, ist und jedes R Alkyl, wie hier definiert, ist. Der Rest -R'-NHR kann hier konkreter als „Alkylaminoalkyl" bezeichnet werden und der Rest R'-NRR kann hier konkreter als „Dialkylaminoalkyl" bezeichnet werden.
  • „Alkylaminoalkylcarbonylaminoalkyl" bedeutet einen Rest -R-NR'-(C=O)-R-NHR'', wobei jedes R Alkylen, wie hier definiert, ist, R' Wasserstoff oder Alkyl ist und R" Alkyl ist.
  • Der Begriff „Aryl" bezeichnet eine monovalente, monocyclische oder bicyclische Einheit, worin mindestens einer der Ringe eine aromatische, carbocyclische Einheit ist. Somit schließt der Begriff „Aryl" Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl ein. Der Begriff „Aryl" schließt auch Phenylringe ein, die einen daran kondensierten zweiten, nicht-aromatischen carbocyclischen Ring oder zweiten kondensierten Heteroaryl- oder heterocyclischen Ring aufweisen (somit schließt der Begriff Aryl Reste, wie z.B. Benzothienyl, Benzopyrazolyl, Benzopiperadinyl, Benzocyclohexyl und dergleichen, ein), unter der Voraussetzung jedoch, dass im Fall bicyclischer Arylreste der Anbindungspunkt an einem Phenyl- oder Benzoring sein wird.
  • Ein „substituiertes Aryl" ist ein Arylrest, wie vorstehend definiert, der einen bis vier (vorzugsweise einen bis zwei) Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, -A1-Rp, -A1-NRqRr, -A1-C(=O)Rq, -A1-C(O)2Rq, -A1-C(=O)NRqRr, -A1-C(O)2NRqRr, -A1-S(O)0-2Rq, -A1-NRsS(O)2Rp, -A1-N(S(O)2Rq)2, -A1-S(O)2NRqRr, -A1-NRsC(=O)NRqRr, -A1-NR'C(=O)Rr, -A1-NRq-A2-NRrC(=O)Rt, -A1-C(=NH)-A2-Rp, -A1-NRs-C(=NRs)-A2-Rp, -A1-N=CRs-NRs-A2-Rq und/oder -A1-N=C(Ru)Rv, wobei A1 und A2 unabhängig aus einer Bindung und gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkylen ausgewählt sind; Rp aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclo und Cycloalkyl ausgewählt ist; jedes Rq, Rr und Rt unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclo ausgewählt ist, außer wenn der Substituent -A1-S(O)1-2Rq ist, dann wird Rq in diesen Fällen nicht Wasserstoff sein; jedes Rs unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy-C1-4-Alkyl ist; und Ru und Rv zusammengenommen werden, um einen Cycloalkyl- oder Heterocycloring zu bilden. In jedem Fall ist jedes Rp, Ra, Rr, Rt und/oder Ru und Rv wiederum gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Resten, die aus Alkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, -SO2(Alkyl), CO2H, CO2(Alkyl), C(=O)H, C(=O)Alkyl, Pyrrolidinyl und Phenyl ausgewählt sind, wobei das Phenyl und Pyrrolidinyl wiederum gegebenenfalls mit einem bis zwei Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano und/oder Halogen substituiert sind. Eine bevorzugte Gruppe von Arylsubstituenten sind jene, die ausgewählt sind aus -Rn, -(C1-4-Alkylen)-Rp, -C(=NH)-Rp, -NRs-C(=NRs)-Rp, -N=CRs-NRs-Rp und -N=Rp, wobei Rs Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und Rp ausgewählt ist aus Alkyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Furyl (außer im Fall -N=Rp, dann wird Rp nicht Furyl sein), wobei jedes Rp wiederum gegebenenfalls mit einem bis zwei Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogen, Cyano, Halogen(C1-4)alkyl, Halogen(C1-4)alkoxy, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, (C1-4-Alkyl)amino, (C1-4-Alkyl)aminoalkyl, Hydroxy(C1-4)alkyl, (Niederalkoxy)(C1-4)alkyl, SO2(C1-4-Alkyl), -C(=O)H, -C(=O)(C1-4-Alkyl), Pyrrolidinyl und Phenyl (wobei das Phenyl wiederum gegebenenfalls mit einem bis zwei Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano und/oder Halogen substituiert ist). „Gegebenenfalls substituiertes Aryl", wie z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl, bedeutet ein Aryl, das gegebenenfalls mit von einem bis vier (vorzugsweise einem oder zwei) der obigen Substituenten substituiert ist.
  • Der Begriff „carbocyclisch" bedeutet eine cyclische Einheit, worin alle Ringatome Kohlenstoffatome sind, einschließlich gesättigter, teilweise ungesättigter und ungesättigter Ringe.
  • Der Begriff „spirocyclischer Ring" bezeichnet gesättigte und teilweise gesättigte carbocyclische oder heterocyclische Ringe, wobei der spirocyclische Ring über ein Kohlenstoffringatom an eine andere Einheit gebunden ist. Ein oder zwei Ringkohlenstoffatome des „spirocyclischen Rings" können durch eine Carbonylgruppe (-C(=O)-) ersetzt werden. Der Begriff „spirocyclischer Ring" schließt derartige Ringe ein, die einen daran kondensierten zweiten Ring aufweisen, wobei der zweite kondensierte Ring ein Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloring sein kann, mit der Maßgabe jedoch, dass der Begriff „spirocyclischer Ring" nicht bicyclische Ringsysteme, worin ein Tetrahydrofurylrest einen daran kondensierten sechsgliedrigen aromatischen Ring aufweist (d.h. wobei der Tetrahydrofurylrest in einer Spiro-Weise gebunden ist, wie in
    Figure 00100001
    in einer Spiro-Weise an den Tetrahydrofurylrest gebunden), einschließen soll. Ein „gegebenenfalls substituierter spirocyclischer Ring" bedeutet, der spirocyclische Ringanteil dieser Einheit kann einen, zwei oder drei Substituenten tragen, die aus jenen hier für Cycloalkyl- und Heterocycloreste aufgezählten ausgewählt sind, und in der Situation, in der der gegebenenfalls substituierte spirocyclische Ring einen daran kondensierten zweiten Ring aufweist, kann der zweite Ring gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten tragen, die aus jenen hier für Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocycloringe aufgezählten ausgewählt sind, wie in Anbetracht der Kategorie, wovon der zweite kondensierte Ring ein Vertreter ist, geeignet.
  • Der Begriff „Cycloalkyl", wie hier verwendet, bezeichnet gesättigte oder teilweise ungesättigte, monovalente, monocyclische carbocyclische Einheiten mit drei bis sieben Ringkohlenstoffatomen und schließt weiterhin derartige Ringe ein, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbrücke mit einem, zwei oder drei Brückenkopf-Kohlenstoffatomen aufweisen und/oder die einen daran kondensierten zweiten Ring aufweisen, unter der Voraussetzung, dass der Anbindungspunkt an der nicht-aromatischen carbocyclischen Ringeinheit sein wird. Somit schließt der Begriff „Cycloalkyl" derartige Ringe wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl und dergleichen ein. Zusätzlich können ein oder zwei Kohlenstoffatome eines Cycloalkylrests gegebenenfalls eine Carbonylsauerstoffgruppe enthalten, z.B. können ein oder zwei Atome in dem Ring eine Einheit der Formel -C(=O)- sein.
  • „Benzylamino" bedeutet einen Rest -NHR-R' oder -NRR-R', wobei jedes R Alkyl ist, R' Benzyl ist.
  • „Benzyloxy" bedeutet einen Rest -O-R, wobei R Benzyl ist.
  • Ein „substituiertes Cycloalkyl" ist ein Cycloalkylrest, wie vorstehend definiert, der einen bis vier (vorzugsweise einen bis zwei) Substituenten trägt, die unabhängig aus den vorstehend für substituierte Arylreste aufgezählten Substituenten ausgewählt sind.
  • „Cycloalkyloxy" bedeutet einen Rest -OR, wobei R Cycloalkyl, wie hier definiert, ist.
  • Der Begriff „Amidinyl", wie hier verwendet, bezeichnet den Rest -N=C(R)NH2, wobei R Wasserstoff oder Niederalkyl ist. Der Begriff Alkyl-amidinyl bezeichnet den Rest -N=C(R)NR'R'', wobei R Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R' und R'' aus Wasserstoff und Niederalkyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste (oder beide) R' und R'' Niederalkyl ist.
  • „Guanidinyl” bedeutet einen Rest -NR-(C=NR)-NRR, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • „Furanylcarbonyl" bedeutet einen Rest der Formel -(C=O)-R, wobei R Furanyl ist, vorzugsweise Furan-2-yl, wovon die Furanyleinheit gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • „Morpholinylcarbonyl" bedeutet einen Rest der Formel -(C=O)-R, wobei R Morpholinyl ist, vorzugsweise Morpholin-4-yl.
  • „Imidazolinyl" bedeutet ein 4,5-Dihydro-imidazolyl. Imidazolinyl kann gegebenenfalls auf die hier für Heteroaryl definierte Weise substituiert sein.
  • „Imidazolylalkyl" bedeutet einen Rest -R-R', wobei R Alkylen, wie hier definiert, ist und R' Imidazolyl ist, das gegebenenfalls substituiert sein kann, wie für Heteroaryl beschrieben.
  • „Imidazolinylalkyl" bedeutet einen Rest -R-R', wobei R Alkylen, wie hier definiert, ist und R' Imidazolinyl, wie hier definiert, ist.
  • „Iminomorpholinylmethyl" bedeutet einen Rest -(C=NR)-R', wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist und R' Morpholinyl ist, vorzugsweise Morpholin-4-yl.
  • „Pyrrolidinylidinamino" bedeutet einen Rest
    Figure 00120001
    wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • Der Begriff „Halo", „Halogenid" oder „Halogen", bei Bezeichnung eines Substituenten, bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod (vorzugsweise Fluor oder Chlor).
  • Der Begriff „Halogenalkyl" bedeutet Alkyl, das mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert ist, z.B. -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 und dergleichen, und schließt weiterhin jene Alkylreste ein, wie z.B. Perfluoralkyl, worin alle Alkylwasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind.
  • Der Begriff „Halogenalkoxy" bedeutet einen Halogenalkylrest, wie vorstehend definiert, der durch ein Sauerstoffatom verbunden ist, z.B. schließt es -O-CH2Cl, -O-CF3, -O-CH2CF3, -O-CH2CCl3 und dergleichen ein.
  • „Hydroxyalkyl" bedeutet einen Rest -R-OH, wobei R Alkylen, wie hier definiert, ist.
  • „Heterocyclo", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch" bezeichnet eine gesättigte oder teilweise ungesättigte, nicht-aromatische, monocyclische oder bicyclische Einheit, worin ein oder zwei Ringatome Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S(O)x (wobei x eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), sind, wobei die restlichen Ringatome Kohlenstoffatome sind, und zusätzlich können ein oder zwei Kohlenstoffatome gegebenenfalls eine Carbonylsauerstoffgruppe enthalten, z.B. können ein oder zwei Atome in dem Ring eine Einheit der Formel -C(=O)- sein. Somit schließt der Begriff „Heterocyclo" Ringe, wie z.B. Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuryl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Tetrahydropyrimidinyl und dergleichen, ein. Im Fall eines bicyclischen Heterocyclo kann einer der zwei Ringe ein carbocyclischer, heteroaromatischer oder aromatischer Ring sein, unter der Voraussetzung, dass in derartigen Fällen der Anbindungspunkt an dem nicht-aromatischen heterocyclischen Ring sein wird. Heterocyclen können gegebenenfalls ein, zwei oder drei Mal mit Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Halogenalkyl substituiert sein.
  • Ein „substituiertes Heterocyclo" oder ein „substituierter Heterocyclus" bezeichnet einen Heterocyclorest, wie vorstehend definiert, der einen bis vier Substituenten (vorzugsweise einen bis zwei Substituenten) trägt, die aus den vorstehend für substituierte Arylreste aufgezählten Substituenten ausgewählt sind.
  • „Heteroaryl" bedeutet eine monovalente, monocyclische aromatische Einheit mit 5 bis 6 Ringatomen, die ein, zwei, drei oder vier Ringheteroatome, jeweils unabhängig ausgewählt aus N, O, N(O) oder S, enthält, wobei die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind, und es schließt auch derartige Ringe ein, die einen daran kondensierten zweiten Ring mit fünf bis sechs Ringatomen aufweisen, wobei der zweite kondensierte Ring aromatisch oder nicht-aromatisch sein kann und carbocyclisch, heterocyclisch oder ein Heteroarylring sein kann, unter der Voraussetzung jedoch, dass in derartigen Fällen der Anbindungspunkt an einem aromatischen Ring, der mindestens ein Heteroatom enthält, sein wird. Somit schließt der Begriff „Heteroaryl" Pyridyl, Pyridinyl, Furyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiophenyl, Dibenzofuran und Benzodiezepin-2-an-5-yl und Derivate davon ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
  • Ein „substituiertes Heteroaryl" ist ein Heteroarylring, wie vorstehend definiert, der einen bis vier (vorzugsweise einen oder zwei) Substituenten trägt, die aus den vorstehend für substituierte Arylreste aufgezählten Substituenten ausgewählt sind. Bevorzugte Substituenten für substituierte Heteroarylreste schließen jene ein, die ausgewählt sind aus -Rp, -(C1-4-Alkylen)-Rp, -C(=NH)-Rp, -NRs-C(=NRs)-Rp, -N=CRs-NRs-Rp und -N=Rp; wobei Rs Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und Rp ausgewählt ist aus Alkyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Furyl (außer im Fall -N=Rp, dann wird Rp nicht Furyl sein), wobei jedes Rp wiederum gegebenenfalls mit einem bis zwei Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogen, Cyano, Halogen(C1-4)alkyl, Halogen(C1-4)alkoxy, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, (C1-4-Alkyl)amino, (C1-4-Alkyl)aminoalkyl, Hydroxy(C1-4)alkyl, (Niederalkoxy)(C1-4)alkyl, SO2(C1-4-Alkyl), -C(=O)H, -C(=O)(C1-4-Alkyl), Pyrrolidinyl und Phenyl (wobei das Phenyl wiederum gegebenenfalls mit einem bis zwei Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano und/oder Halogen substituiert ist). „Gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl", wie z.B. gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl, bedeutet ein Heteroaryl, das gegebenenfalls mit von einem bis vier (vorzugsweise einem oder zwei) der obigen Substituenten substituiert ist.
  • „Phenylcarbonyl" bedeutet einen Rest -(C=O)-R, wobei R Phenyl ist, das gegebenenfalls substituiert sein kann, wie hier für „Aryl" beschrieben.
  • „Sulfonamidyl" bezeichnet den Rest -SO2NRR', wobei R und R' aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und substituiertem Niederalkyl ausgewählt sind, und soll auch „reverse Sulfonamide" einschließen, wobei der Rest über das Stickstoffatom an eine andere Einheit gebunden ist, d.h. Reste der Formel -NR''SO2R und/oder -N(SO2R)2, wobei in diesem Fall R'' Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R Alkyl, Cycloalkyl oder substituiertes Niederalkyl ist.
  • „Pyrrolidinylalkyl" bedeutet einen Rest -R-R', wobei R Alkylen, wie hier definiert, ist und R' Pyrrolidinyl ist, das gegebenenfalls substituiert sein kann, wie hier für „Heterocyclo" beschrieben.
  • „Pyridinylalkyl" bedeutet einen Rest -R-R', wobei R Alkylen, wie hier definiert, ist und R' Pyridinyl ist, das gegebenenfalls substituiert sein kann, wie hier für „Heteroaryl" beschrieben.
  • „Abgangsgruppe" hat die Bedeutung, die in der synthetischen organischen Chemie damit herkömmlich verbunden ist, d.h. ein Atom oder ein Rest, die fähig sind, von einem Nukleophil verdrängt zu werden, und schließt Halogen (wie z.B. Chlor, Brom und Iod), Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Alkylcarbonyloxy (z.B. Acetoxy), Arylcarbonyloxy, Mesyloxy, Tosyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Aryloxy (z.B. 2,4-Dinitrophenoxy), Methoxy, N,O-Dimethylhydroxylamino und dergleichen ein.
  • „Optional" oder „gegebenenfalls" bedeutet, dass das anschließend beschriebene Ereignis eintreten kann, aber nicht muss, und es schließt Fälle ein, in denen das Ereignis eintritt und Fälle, in denen es nicht eintritt. Beispielsweise bezeichnet „gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl" sowohl Cycloalkylreste als auch substituierte Cycloalkylreste, wie vorstehend definiert. Wenn der Begriff „gegebenenfalls substituiert" einer Anzahl an verschiedenen Arten von Ringen in einer Linie oder Reihe vorausgeht, z.B. wie in „gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder Heterocyclo" oder „gegebenenfalls substituierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring" oder „gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclo", soll der Begriff „gegebenenfalls substituiert" jeden der in der Linie oder Reihe identifizierten Ringe näher bestimmen.
  • Wenn der Begriff „gegebenenfalls substituiert" in Bezug auf einen speziell genannten cyclischen Rest verwendet wird, wie z.B. „gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl" oder „gegebenenfalls substituiertes kondensiertes Benzo oder Pyridyl", sollte es selbstverständlich sein, dass die optionalen Substituenten für derartige speziell genannte Ringe aus den vorstehend aufgezählten Substituenten ausgewählt sein können, in Bezug auf die Kategorie, wovon der speziell genannte Rest ein Vertreter ist. Somit kann z.B. ein „gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl" ein unsubstituiertes Imidazolyl sein oder ein Imidazolylrest, der einen, zwei oder drei Substituenten trägt, die aus jenen vorstehend für substituierte Heteroarylreste aufgezählten ausgewählt sind. Ein gegebenenfalls substituierter kondensierter Benzoring wird einen unsubstituierten kondensierten Benzoring einschließen und einen Benzoring, der Substituenten trägt, die aus jenen vorstehend für substituierte Arylreste aufgezählten ausgewählt sind.
  • Ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest bedeutet einen Benzylrest, wobei der Phenylanteil des Rests unsubstituiert ist oder substituiert, wie vorstehend in der Definition für substituiertes Aryl definiert.
  • Wenn hier auf Substituenten an dem Chinazolinonkern, z.B. der „Substituent in Fünf-Stellung", Bezug genommen wird, soll die Bezifferung der Ringatome folgendermaßen sein:
    Figure 00160001
  • Wenn hier auf einen Tetrahydroisochinolylrest Bezug genommen wird, bedeutet dies ein Derivat von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei die Ringatome folgendermaßen beziffert werden:
    Figure 00160002
  • „Pharmazeutisch verträglicher Exzipient" bedeutet einen Exzipienten, der beim Herstellen eines Arzneimittels nützlich ist, der im Allgemeinen sicher, nicht-toxisch und weder biologisch noch anderweitig nicht wünschenswert ist. Der Begriff schließt Exzipienten ein, die für tierärztliche Verwendung sowie pharmazeutische Verwendung bei Menschen verträglich sind. Ein „pharmazeutisch verträglicher Exzipient", wie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, schließt sowohl einen als auch mehr als einen derartigen Exzipienten ein.
  • „Pharmazeutisch verträgliches Salz" einer Verbindung bedeutet ein Salz, das im Allgemeinen sicher, nicht-toxisch und weder biologisch noch anderweitig nicht wünschenswert ist, und welches die gewünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung besitzt. Derartige Salze schließen ein: (1) Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethan-disulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 4,4'-Methylenbis-(3-hydroxy-2-en-1-carbonsäure), 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tert-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen; oder (2) Salze, die gebildet werden, wenn ein in der Stammverbindung vorhandenes saures Proton entweder durch ein Metallion, z.B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkali-ion oder ein Aluminiumion, ersetzt wird oder eine organische Base, wie z.B. Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin und dergleichen, koordinativ anlagert.
  • Die Begriffe „Pro-drug" und „Prodrug" werden hier untereinander austauschbar verwendet und bezeichnen jegliche Verbindung, die einen Stamm-Wirkstoff gemäß Formel I in vivo freisetzt, wenn ein derartiges Prodrug an ein Sauger-Individuum verabreicht wird. Prodrugs von einer Verbindung der Formel I werden hergestellt, indem eine oder mehrere, in der Verbindung der Formel I vorhandene funktionellen Gruppe(n), auf solche Weise modifiziert werden, dass die Modifikation(en) in vivo abgespaltet werden können, um die Stammverbindung freizusetzen. Prodrugs schließen Verbindungen der Formel I ein, wobei eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe in einer Verbindung der Formel I an jeglichen Rest gebunden ist, der in vivo abgespaltet werden kann, um die freie Hydroxyl-, Amino- oder beziehungsweise Sulfhydrylgruppe wiederzugewinnen. Beispiele für Prodrugs schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Ester (z.B. Acetat, Dialkylaminoacetate, Formiate, Phosphate, Sulfate und Benzoatderivate) und Carbamate der funktionellen Hydroxygruppen (z.B. N,N-Dimethylcarbonyl), Ester der funktionellen Carboxylgruppen (z.B. Ethylester, Morpholinoethanolester), N-Acylderivate (z.B. N-Acetyl), N-Mannichbasen, Schiffsche Basen und Enaminone der funktionellen Aminogruppen, Oxime, Acetale, Ketale und Enolester der funktionellen Keton- und Aldehydgruppen in Verbindungen der Formel I, und dergleichen.
  • Das Prodrug kann vor der Resorption, während der Resorption, nach der Resorption oder an einer spezifischen Stelle verstoffwechselt werden. Obwohl der Stoffwechsel für viele Verbindungen vor allem in der Leber stattfindet, sind fast alle anderen Gewebe und Organe, insbesondere die Lunge, fähig, veränderliche Grade des Stoffwechsels auszuführen. Prodrugformen der Verbindungen können genutzt werden, z.B. um die Bioverfügbarkeit zu verbessern, die Annehmbarkeit für das Individuum zu verbessern, wie z.B. durch Maskieren oder Verringern unangenehmer Eigenschaften, wie z.B. bitterer Geschmack oder gastrointestinale Reizbarkeit, die Löslichkeit zu verändern, wie z.B. für die intravenöse Verwendung, für retardierte oder verlängerte Freisetzung oder Abgabe zu sorgen, die Leichtigkeit der Formulierung zu verbessern oder Stellen-spezifische Abgabe der Verbindung bereitzustellen. Bezug auf eine Verbindung schließt hier Prodrugformen einer Verbindung ein. Prodrugs sind beschrieben in The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, von Silverman, Academic Press, San Diego (1992), Kapitel 8: „Prodrugs and Drug Delivery Systems", S.352-401; Design of Prodrugs, herausgegeben von Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam (1985); Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, hrsg. von Roche, American Pharmaceutical Association, Washington (1977); und Drug Delivery Systems, hrsg. von Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford (1980).
  • „Solvat" bedeutet eine Lösungsmitteladditionsform, die entweder stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Mengen an Lösungsmittel enthält. Einige Verbindungen haben die Neigung, ein festes Molverhältnis von Lösungsmittelmolekülen im kristallinen festen Zustand einzufangen, und bilden so ein Solvat. Falls das Lösungsmittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, wenn das Lösungsmittel Alkohol ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat.
  • „Schutzgruppe” bezeichnet ein Atom oder eine Gruppe von Atomen, das/die an eine reaktionsfähige Gruppe in einem Molekül gebunden ist und die Reaktivität des Rests, an den es/sie gebunden ist, maskiert, verringert oder verhindert. Beispiele für Schutzgruppen können in Green und Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2te Aufl. 1991), und Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Bd. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996), gefunden werden. Repräsentative Aminoschutzgruppen schließen Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl (CBZ), tert-Butoxycarbonyl (Boc), Trimethylsilyl (TMS), 2-Trimethylsilyl-ethansulfonyl (SES), Trityl und substituierte Tritylreste, Allyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC), Nitro-veratryloxycarbonyl (NVOC) und dergleichen ein. Repräsentative Hydroxyschutzgruppen schließen jene ein, wobei die Hydroxygruppe entweder acyliert oder alkyliert wird, wie z.B. mit Benzyl oder Niederalkyl, und Tritylether sowie Alkylether, Tetrahydropyranylether, Trialkylsilylether und Allylether.
  • Verbindungen, die die gleiche Molekülformel haben, sich aber in der Beschaffenheit oder Abfolge der Bindung ihrer Atome oder der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden „Isomere" genannt. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden „Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder von einander sind, werden „Diastereomere" genannt und diejenigen, die nicht-deckungsgleiche Spiegelbilder von einander sind, werden „Enantiomere" genannt. Wenn eine Verbindung ein asymmetrisches Zentrum aufweist, z.B. falls ein Kohlenstoffatom an vier verschiedene Reste gebunden ist, ist ein Enantiomerenpaar möglich. Ein Enantiomer kann durch die absolute Konfiguration seiner asymmetrischen Zentren gekennzeichnet werden, die durch die (R)- und (S)-Sequenzregeln von Cahn und Prelog beschrieben werden, oder durch die Art, in der das Molekül die Ebene von polarisiertem Licht dreht, und als rechtsdrehend oder linksdrehend (d.h. als (+)- oder beziehungsweise (–)-Isomer) bezeichnet wird. Eine chirale Verbindung kann entweder als einzelnes Enantiomer vorkommen oder als ein Gemisch davon. Ein Gemisch, das unterschiedliche Enantiomere enthält, wird eine „razemische Mischung" genannt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen; derartige Verbindungen können deshalb als einzelne Stereoisomere oder als Gemische davon hergestellt werden. Sofern nicht anders angegeben, soll die Beschreibung oder Nennung einer speziellen Verbindung in der Beschreibung und den Ansprüchen sowohl einzelne Enantiomere als auch Gemische (razemisch oder sonst irgendwie) davon einschließen. Die Verfahren zur Bestimmung der Stereochemie und zur Trennung der Stereoisomere sind auf dem Fachgebiet bekannt (siehe March, Advanced Organic Chemistry, Kap. 4, 4te Auflage, John Wiley and Sons, New York [1992]).
  • „Tautomere" bezeichnet Verbindungen, deren Strukturen sich deutlich in der Anordnung der Atome unterscheiden, welche aber in leichtem und schnellem Gleichgewicht vorkommen. Es ist selbstverständlich, dass Verbindungen der Formel I als verschiedene Tautomere abgebildet werden können. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, wobei Z -C(O)- ist, in den folgenden Tautomerformen abgebildet werden
    Figure 00200001
  • Verbindungen der Formel I können auch andere Reste, die im tautomeren Gleichgewicht vorkommen, enthalten. Beispielsweise enthalten einige der Verbindungen eine Imidazolin-2-yl-aminogruppe, die mit einer Imidazolin-2-yliden-aminogruppe im Gleichgewicht stehen kann
    Figure 00200002
  • Es sollte auch selbstverständlich sein, dass, wenn Verbindungen tautomere Formen aufweisen, sich alle tautomeren Formen im Umfang der Erfindung befinden, und die Nennung der Verbindungen nicht eine Tautomerform ausschließt.
  • „Behandeln" oder „Behandlung" einer Krankheit schließt ein: (1) die Krankheit verhindern, d.h. Verursachen, dass sich die klinischen Symptome der Krankheit bei einem Säuger, der der Erkrankung ausgesetzt oder dafür empfänglich sein kann, aber noch keine Symptome der Krankheit erfährt oder zeigt, nicht entwickeln; (2) das Fortschreiten der Krankheit hemmen, d.h. Aufhalten oder Verringern der Entwicklung der Krankheit oder ihrer Symptome; und (3) die Krankheit lindern, d.h. Verursachen der Rückbildung der Krankheit oder ihrer Symptome.
  • „Eine therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, die, wenn sie an einen Säuger zum Behandeln einer Krankheit verabreicht wird, ausreicht, um eine solche Behandlung für die Krankheit herbeizuführen. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird variieren, in Abhängigkeit von derartigen Faktoren wie der Verbindung, die verabreicht wird, der Art der Krankheit, die behandelt wird, dem Fortschreiten oder der Schwere des Erkrankungszustands und dem Alter, Gewicht und der allgemeinen Gesundheit des Säugers, der behandelt wird.
  • „Patient" bedeutet Säuger und Nicht-Säuger. Säuger bedeutet jeglichen Vertreter der Säugerklasse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Menschen, nicht-menschliche Primaten, wie z.B. Schimpansen und andere Menschenaffen- und Affenspezies; landwirtschaftliche Nutztiere, wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Ziegen und Schweine; Haustiere, wie z.B. Kaninchen, Hunde und Katzen; und Labortiere, wie z.B. Ratten, Mause und Meerschweinchen. Beispiele für Nicht-Säuger schließen Vögel, Reptilien und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • „Pharmakologische Wirkung", wie hier verwendet, umfasst im Patienten hervorgerufene Wirkungen, die den beabsichtigten Zweck einer Therapie erfüllen. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, dass die Hauptindikationen des Patienten, der behandelt wird, verhindert, gelindert oder verringert werden. Beispielsweise wäre eine pharmakologische Wirkung eine Wirkung, die die Verhinderung, Linderung oder Verringerung der Hauptindikationen bei einem behandelten Patienten zur Folge hat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, dass Störungen oder Symptome der Hauptindikationen des Patienten, der behandelt wird, verhindert, gelindert oder verringert werden.
  • „Erkrankungszustand" bedeutet jegliche Krankheit, jeglichen Zustand, jegliches Symptom oder jegliche Indikation.
  • „Störungen der Harnorgane” oder „Harnwegserkrankung" bezeichnen pathologische Veränderungen in den Harnorganen und Symptome davon. Störungen der Harnorgane schließen überaktive Blase (auch als Detrusorhyperaktivität bekannt), Ausgangsobstruktion, Ausgangsinsuffizienz, Überempfindlichkeit des Beckens, Inkontinenz, gutartige Prostatahypertrophie oder -hyperplasie (BPH), Prostataentzündung, Detrusorhyperreflexie, Miktionshäufigkeit, Nykturie, Harndrang, Überempfindlichkeit des Beckens, Dranginkontinenz, Harnröhrenentzündung, Prostatodynie, Blasenentzündung und idiopathische Blasenüberempfindlichkeit ein.
  • „Überaktive Blase" oder „Detrusorhyperaktivität" schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf, Veränderungen, symptomatisch manifestiert als Harndrang, Miktionshäufigkeit, verringerte Blasenkapazität und Inkontinenzepisoden; Veränderungen, urodynamisch manifestiert als Veränderungen der Blasenkapazität, der Miktionsschwelle, schwankende Blasenkontraktionen und Sphinkterspastizität; und Symptome, üblicherweise manifestiert in Detrusorhyperreflexie (neurogene Blase), in Zuständen, wie z.B. Ausgangsobstruktion, Ausgangsinsuffizienz, Überempfindlichkeit des Beckens, oder in idiopathischen Zuständen, wie z.B. Detrusorinstabilität.
  • „Ausgangsobstruktion" schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf, gutartige Prostatahypertrophie oder gutartige Prostatahyperplasie (BPH), Harnröhrenverengung, Tumore und dergleichen. Sie ist üblicherweise symptomatisch manifestiert als obstruktiv (geringe Durchflussmengen, Schwierigkeiten beim Beginnen des Wasserlassens und dergleichen) oder irritativ (Harndrang, suprapubischer Schmerz und dergleichen).
  • „Ausgangsinsuffizienz" schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf, Harnröhrenhypermobilität, intrinsische Unzulänglichkeit des Sphinkters oder Mischinkontinenz. Sie ist üblicherweise symptomatisch manifestiert als Stressinkontinenz.
  • „Überempfindlichkeit des Beckens" schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf, Beckenschmerz, Interstitial(zellen)-Blasenentzündung, Prostatodynie, Prostataentzündung, Vulvadynie, Harnröhrenentzündung, Hodenschmerzen und dergleichen. Sie ist symptomatisch manifestiert als Schmerz, Entzündung oder körperliche Beschwerden bezogen auf den Beckenbereich und schließt üblicherweise Symptome der überaktiven Blase ein.
  • „Sexuelle Dysfunktion” bedeutet die Unfähigkeit, eine normale sexuelle Reaktion zu erreichen und schließt derartige Zustände bei Männern und Frauen ein. Somit schließt sie die männliche erektile Dysfunktion (MED) und die weibliche sexuelle Dysfunktion (FSD) ein.
  • „Erkrankungszustände im Zusammenhang mit dem Zentralnervensystem (ZNS)" oder „ZNS-Erkrankungszustände" bedeuten neurologische und/oder psychiatrische Veränderungen im ZNS, z.B. Gehirn und Rückenmark, die sich in einer Vielfalt von Symptomen manifestieren. Beispiele für ZNS-Erkrankungszustände schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Migräne-Kopfschmerz; zerebrovaskuläre Unzulänglichkeit; Psychosen einschließlich Paranoia, Schizophrenie, Aufmerksamkeitsschwäche und Autismus; obsessive/kompulsive Störungen einschließlich Anorexie und Bulimie; akute Belastungsreaktionen, Schlafstörungen, konvulsive Störungen einschließlich Epilepsie und Entzug von Suchtstoffen; kognitive Krankheiten einschließlich Parkinson-Krankheit und Demenz; und Angst/Depressionsstörungen, wie z.B. Erwartungsangst (z.B. vor Operation, Zahnbehandlung und dergleichen), Depression, Manie, saisonale Depression (SAD), und durch Entzug von Suchtstoffen, wie z.B. Opiate, Benzodiazepine, Nikotin, Alkohol, Kokain und andere missbräuchlich zu verwendende Stoffe, verursachte Krampfe und Angst; und ungeeignete Thermoregulation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Selektivität für den Alpha-1A/B-Subtyp gegenüber dem Alpha-1D-Subtyp. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl obstruktive als auch irritative Symptome bei Patienten mit BPH verringern. Von dem abgeschwächten Antagonismus des Alpha-1D-Adrenozeptors wird erwartet, dass er zu verringerten oder weniger Nebenwirkungen als jenen im Zusammenhang mit der Verwendung von nicht-Subtyp-selektiven Wirkstoffen führt.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung sind bevorzugte Verbindungen jene mit der Formel (I), wobei R5 aus C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, -O(CH2)rNH2, -O(CH2)rOH, -O(CH2)rO(C1-4-Alkyl), -O(CH2)rO(Phenyl), -O(CH2)rO(Benzyl), -O(CH2)sCycloalkyl, -O(CH2)s(Phenyl), -(CH2)sCycloalkyl und -(CH2)s(Phenyl) ausgewählt ist, wobei jeder der Phenyl-, Benzyl- und Cycloalkylringe gegebenenfalls mit einem bis zwei Niederalkyl, substituiertem Niederalkyl, Cyano und/oder Halogen substituiert ist; r 1 oder 2 ist; und s 0, 1 oder 2 ist. Stärker bevorzugt ist R5 ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Halogen, Methoxy und Ethoxy. Sogar noch stärker bevorzugt sind Verbindungen, wobei R5 aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen, wobei R5 Methoxy oder Methyl ist.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind bevorzugte Verbindungen jene mit der Formel (I), wobei m gleich 0 ist.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind bevorzugte Verbindungen jene mit der Formel (I), wobei R und R' beide CH3 sind.
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, wobei Z -C(=O) ist; R und R' CH3 sind; R5 aus C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, -O(CH2)rNH2, -O(CH2)rOH, -O(CH2)rO(C1-4-Alkyl), -O(CH2)rO(Benzyl), -O(CH2)Cycloalkyl, -O(CH2)s(Phenyl) und -(CH2)s(Phenyl) ausgewählt ist, wobei jedes der Phenyl gegebenenfalls mit einem bis zwei Niederalkyl, Cyano, Trifluormethyl und/oder Halogen substituiert ist; R7 an ein beliebiges verfügbares Kohlenstoffatom des Piperidinyl- oder Piperazinylrings gebunden ist und bei jedem Vorkommen unabhängig aus Alkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkoxy, Amino und Alkylamino ausgewählt ist; K und L unabhängig aus C1-4-Alkylen, -M1-O–M2-, -M1-C(=O)-M2-, -M1-C(O)2-M2-, -M1-C(=O)NR16-M2-, -M1-S(O)2-M2- und -M1-S(O)2NR16-M2- ausgewählt sind, wobei M1 und M2 aus einer Bindung und C1-4-Alkylen ausgewählt sind, außer wenn K -M1-O-M2- ist, dann ist M1 keine Bindung; R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclo ausgewählt sind, mit der Maßgabe jedoch, dass, falls K -M1-S(O)2- ist, dann R14 nicht Wasserstoff ist, wobei jeder Rest R14 und R15 wiederum gegebenenfalls mit einem bis drei Resten, ausgewählt aus R19 und R20, substituiert ist; R16 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; R19 und R20 unabhängig aus Niederalkyl, Halogen, Cyano, Halogen(C1-4)alkyl, Halogen(C1-4)alkoxy, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, (C1-4-Alkyl)amino, (C1-4-Alkyl)amino(C1-4)alkyl, Hydroxy(C1-4)alkyl, (Niederalkoxy)(C1-4)alkyl, SO2(C1-4-Alkyl), -C(=O)H, -C(=O)(C1-4-Alkyl), Sulfonamidyl, CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), Guanidinyl, Alkylguanidinyl, Pyrrolidinyl und Phenyl ausgewählt sind (wobei das Phenyl wiederum gegebenenfalls mit einem bis zwei Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano und/oder Halogen substituiert ist); m 0, 1, oder 2 ist; n, p und q jeweils 1 sind; r 2, 3 oder 4 ist; und s 0, 1 oder 2 ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, wobei R5 aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Halogen, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Aminoethyoxy, Cyclopropylmethoxy, Phenoxy, 2-Benzyloxyethoxy und 4-Fluorphenyl ausgewählt ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, wobei Z -C(=O)- ist. In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, wobei Z -C(=O)- ist und m gleich 0 ist. In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, wobei Z -C(=O)- ist, m gleich 0 ist und n, p und q jeweils 1 sind.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, wobei Q ein Rest
    Figure 00250001
    ist, wobei R8
    • (i) K-R14 ist; K aus einer Bindung, -C(=O)-, -C(=O)C1-2-Alkylen-, -C(O)2-, -C1-2-Alkylen-C(O)2-, -C(=O)NR16- und -C1-2-Alkylen-C(=O)NR16- ausgewählt ist, wobei R16 Wasserstoff oder Methyl ist; und R14 aus Niederalkyl, Furyl, Cyclopentyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl und Imidazolinyl ausgewählt ist, wobei jedes R14 wiederum gegebenenfalls mit einem bis drei Resten, ausgewählt aus R19, substituiert ist; und R19 aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Phenyl ausgewählt ist (wobei das Phenyl wiederum gegebenenfalls mit einem bis zwei Methyl, Halogen und/oder Cyano substituiert ist);
    • (ii) aus -C(=O)Furyl, -C(=O)Alkyl, -C(O)2Alkyl, -C1-2-Alkylen-C(O)2-(alkyl), -C1-2-Alkylen-C(=O)NH(alkyl), -C1-2-Alkylen-C(=O)N(niederalkyl)(alkyl), -C(=O)NH-(Phenyl), Phenyl, -C(=O)C1-2-Alkylen(cyclopentyl), Pyridyl, Imidazolyl und Imidazolinyl ausgewählt ist, wobei jeder der Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- und Imidazolinylreste wiederum gegebenenfalls mit einem bis drei Niederalkyl, Trifluormethylq, Halogen, Cyano, Methoxy und Phenyl substituiert ist, das Phenyl wiederum gegebenenfalls mit einem bis zwei Methyl, Halogen und/oder Cyano substituiert ist;
    • (iii) aus Alkylcarbonyl, Furanylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylaminocarbonyl, Cycloalkylalkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem Pyridinyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolyl und gegebenenfalls substituiertem Imidazolinyl ausgewählt ist; oder
    • (iv) aus 4-Methylpentanoyl-, Furan-2-carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, Dimethylaminocarbonylmethyl-, 3-Chlorphenyl-, Cyclopentylmethylcarbonyl-, 3-Fluorphenylaminocarbonyl-, 3,4-Difluorphenylaminocarbonyl-, 3-Cyanphenylaminocarbonyl-, Pyridin-2-yl-, Imidazol-2-yl-, 6-Methylpyridin-2-yl-, 4-Methylpyridin-2-yl, 1-Oxypyridin-2-yl, 1-Methylimidazolin-2-yl-, 1-Methylimidazol-2-yl-, 1,4,5-Trimethylimidazol-2-yl-, 4-Methoxypyridin-2-yl-, 3-Methylbutyryl-, 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl-, 1-(3-Fluorphenyl)imidazolin-2-yl- und 1-Isopropylimidazolin-2-yl- ausgewählt ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, wobei Q
    Figure 00260001
    ist, wobei R10
    • (i) aus Alkyl, Pyrrolidinyl, -C1-2-Alkylen(pyrrolidinyl), -C(=O)Phenyl, -C1-2-Alkylen(phenyl), -C1-2-Alkylen(pyridyl), -N(H)(C1-2-Alkylen)(phenyl), -N(CH3)(C1-2-Alkylen)(phenyl), -C1-2-A1kylen(imidazolyl), -O-(C1-2-Alkylen)(phenyl) und Tetrahydropyrimidinyl ausgewählt ist, wobei bei jedem der Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyrimidinylreste gegebenenfalls ein bis zwei Kohlenstoffringatome durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind und jeder der Pyrrolidinyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- und Tetrahydropyrimidinylreste gegebenenfalls mit einem bis drei Niederalkyl, Halogen, Cyano, Methoxy, Methoxy(C1-2)alkyl, Amino, (C1-4-Alkyl)amino, Sulfonamidyl, CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), -N=C(CH3)N(CH3)2 und/oder Pyrrolidinyl substituiert ist;
    • (ii) aus Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Pyrrolidinyl, gegebenenfalls substituiertem Pyrrolidinylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Tetrahydropyrimidinyl, gegebenenfalls substituiertem Benzyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Benzylamino, gegebenenfalls substituiertem Imidazolylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolinylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Pyridinylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylalkylamino, gegebenenfalls substituiertem Benzyloxy, gegebenenfalls substituiertem Phenyl und gegebenenfalls substituiertem Morpholinylcarbonyl ausgewählt ist; oder
    • (iii) aus 2-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl-, 2-Oxo-tetrahydropyrimidin-1-yl-, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, Benzyl, 4-Chlorphenylcarbonyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)benzylamino-, 2-(2-Aminoimidazol-1-yl)ethyl-, 2-(2-Methylimidazolin-1-yl)ethyl-, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl-, 2-Dimethylaminosulfonyl-benzyloxy-, 2-Fluorbenzyl-N-methylamino-, Propyl-, Pyridin-2-ylmethyl-, 2-Fluorbenzylamino-, 2-Chlorbenzylamino-, 2-Methoxybenzylamino-, 2-Methylbenzylamino-, 3-Methoxycarbonylbenzyloxy-, 3-Carboxybenzyloxy-, 3-(N,N-Dimethansulfonyl)aminobenzyloxy-, 3-Methansulfonylaminobenzyloxy-, 3-N,N-Dimethylacetamidinylbenzyloxy-, 3-(2-Methylimidazolin-1-yl)phenyl-, Morpholin-1-ylcarbonyl-, 3-[(2-Methylaminocarbonyl)ethyl]phenyl- und 3-N,N-Dimethylacetamidinylphenyl- ausgewählt ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, wobei Q der Rest
    Figure 00270001
    ist, wobei R9 und R10 zusammengenommen werden
  • (i) um einen spirocyclischen Ring zu bilden, ausgewählt aus
    Figure 00270002
    wobei * den Anbindungspunkt an dem Kohlenstoffringatom, an dem R9 und R10 gebunden sind, darstellt und wobei bei jedem der spirocyclischen Ringe gegebenenfalls ein bis zwei Kohlenstoffringatome durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind und/oder jeder spirocyclische Ring gegebenenfalls einen daran kondensierten Benzoring aufweist und wobei jeder der spirocyclischen Ringe und/oder Benzoringe gegebenenfalls mit einem bis drei Resten, die aus Niederalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl und Phenyl ausgewählt sind, substituiert ist, wobei der Phenylrest wiederum gegebenenfalls mit einem bis zwei Halogen, Cyanoq, Niederalkoxy und/oder Niederalkyl substituiert ist; oder
  • (ii) um einen von
    Figure 00280001
    zu definieren; und
    R18 bei jedem Vorkommen aus Wasserstoff, Niederalkyl, (C1-4-Alkyl)amino(C1-4)alkyl und gegebenenfalls mit einem bis zwei Halogen und/oder Niederalkoxy substituiertem Phenyl ausgewählt ist; und u 0, 1, 2 oder 3 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, wobei Q der Rest
    Figure 00280002
    ist, wobei G1 und G2 Kohlenstoff oder Stickstoff sind; R11 -J-R17 ist; R13 aus Niederalkoxy, Guanidinyl und Alkylguanidinyl ausgewählt ist; J aus einer Bindungq, -C1-2-Alkylen-, -C(=NH)-, -NR16-C(=NH)-, -N=CR16-NR16a- und -N= ausgewählt ist; R16 und R16a Wasserstoff oder Niederalkyl sind; R17 aus Wasserstoff, Alkyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Cycloalkyl und Furyl ausgewählt ist, außer dass R17 nicht Furyl ist, wenn J -N= ist; und wobei jeder der Reste R17 gegebenenfalls mit einem bis drei Resten, ausgewählt aus R21, substituiert ist; R21 aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Cyano ausgewählt ist; und t 0, 1 oder 2 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, wobei Q
    Figure 00290001
    ist, wobei R11 aus Wasserstoff, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, -N=C(CH3)N(CH3)2, -N=(Pyrrolidinyl), -N=(Imidazolidinyl), -C1-2-Alkylen(imidazolinyl), -C(=NH)(Morpholinyl), -N(H)-C(=NH)-(Alkyl), -N(H)-C(=NH)-(Cyclobutyl) und -N(H)-C(=NH)-(Furyl) ausgewählt ist, wobei jeder der Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl- und Morpholinylreste wiederum gegebenenfalls mit einem bis drei Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy und/oder Methoxy(C1-2-Alkyl) substituiert ist; und R13a und R13b aus Wasserstoff, Methoxy und -N=C(CH3)N(CH3)2 ausgewählt sind.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, wobei Q der Rest
    Figure 00290002
    ist, wobei R11 aus Wasserstoff, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, -N=C(CH3)N(CH3)2, -N=(Pyrrolidinyl), -N=(Imidazolidinyl), -C1-2-Alkylen-(Imidazolinyl), -C(=NH)-(Morpholinyl), -N(H)-C(=NH)-(Alkyl), -N(H)-C(=NH)-(Cyclobutyl) und -N(H)-C(=NH)-(Furyl) ausgewählt ist, wobei jeder der Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Morpholinyl-, Cyclobutyl- und/oder Furylreste wiederum gegebenenfalls mit einem bis drei Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy und/oder Methoxy(C1-2-Alkyl) substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, wobei Q der Rest
    Figure 00300001
    ist, wobei R12 ausgewählt ist aus
    • (i) Wasserstoff, Alkoxy, Dialkylaminoalkyl, Alkylaminoalkyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolidin-2-ylidenamino, Alkylaminoalkylcarbonylaminoalkyl, gegebenenfalls substituiertem Pyrrolidinylidinamino, Acetamidinyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolinyl, Iminomorpholinylmethyl, Amidinyl und Morpholinyl; oder (ii) Wasserstoff, Methoxy, N-Ethyl-N-methylaminomethyl-, N-Methylaminomethyl-, 1,3-Dimethylimidazolidin-2-ylidinamino-, N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methylaminomethyl-, 1-Methylpyrrolidinylidinamino-, N,N-Dimethylacetamidinyl-, 2-(Imidazolin-2-yl)ethyl-, Imidazolin-2-yl-, Iminomorpholin-4-yl-methyl-, Butyramidinyl-, Cyclobutancarboxamidinyl-, Furan-2-yl-carboxamidinyl-, 1-Methylimidazolin-2-yl-, 2,4,4-Trimethylimidazolin-1-yl-, 1-Methylimidazol-2-yl-, 1-(2-Methoxy)ethoxyimidazolin-2-yl-, 1-Isopropylimidazolin-2-yl-, 2,4-Dimethylimidazolin-2-yl- und Morpholin-4-yl-.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind bevorzugte Verbindungen jene mit der Formel (Ia)
    Figure 00300002
    wobei
    R5 aus C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, -O(CH2)rNH2, -O(CH2)rOH, -O(CH2)rO(C1-4-Alkyl), -O(CH2)rO(Benzyl), -O(CH2)sCycloalkyl, -O(CH2)s(Phenyl) und -(CH2)s(Phenyl) ausgewählt ist, wobei jedes der Phenyl gegebenenfalls mit einem bis zwei Niederalkyl, Cyano, Trifluormethyl und/oder Halogen substituiert ist; und
    Q aus (S1), (T1), (U1) und (V1),
    Figure 00310001
    ausgewählt ist;
    R8 K-R14 ist;
    R9 Wasserstoff oder Alkyl ist;
    R10 -L-R15 ist oder R10 zusammen mit R9 einen gegebenenfalls substituierten spirocyclischen Ring mit fünf oder sechs Gliedern bilden kann, der gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, die aus O, N und S ausgewählt sind, einschließt;
    jedes R11 unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ausgewählt ist;
    R12 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Alkoxy und -J-R17 ausgewählt ist; G1 und G2 aus CR13 und Stickstoff ausgewählt sind;
    R13 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano und Alkoxy ausgewählt ist;
    J aus einer Bindung, -C1-4-Alkylen-, -C(=NR16)-, -NR16-C(=NR16)-, -N=CR16-NR16a- und -N= ausgewählt ist;
    K aus einer Bindung, C1-4Alkylen, -M1-C(=O)-M2-, -M1-C(O)2-M2- und -M1-C(=O)NR16-M2- ausgewählt ist, wobei M1 und M2 aus einer Bindung und C1-4-Alkylen ausgewählt sind;
    L aus einer Bindung, C1-4-Alkylen, -M1-O-M2- und -M1-NR16-M2- ausgewählt ist;
    R13 aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl und Alkoxy ausgewählt ist;
    R14 aus Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem Pyridinyl und gegebenenfalls substituiertem Imidazolyl ausgewählt ist;
    R15 aus Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem Pyrrolidinyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolyl, gegebenenfalls substituiertem Pyridinyl und Tetrahydropyrimidyl ausgewählt ist;
    R17 aus Wasserstoff, Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Furanyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolinyl, Morpholinyl und gegebenenfalls substituiertem Imidazolidinyl ausgewählt ist;
    R16 und R16a aus Wasserstoff und Niederalkyl ausgewählt sind;
    n gleich 1 ist;
    p 0, 1 oder 2 ist;
    q gleich 1 ist; und
    t 0, 1 oder 2 ist, außer, falls beide G1 und G2 Stickstoff sind, dann ist t 0 oder 1.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Formel (I) und Formel (Ia) gilt: K-R14 kann zusammengenommen aus Alkylcarbonyl, Furanylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylaminocarbonyl, Cycloalkylalkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem Pyridinyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolyl und gegebenenfalls substituiertem Imidazolinyl ausgewählt sein;
    L-R15 kann zusammengenommen aus Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Pyrrolidinyl, gegebenenfalls substituiertem Pyrrolidinylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Tetrahydropyrimidinyl, gegebenenfalls substituiertem Benzyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Benzylamino, gegebenenfalls substituiertem Imidazolylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolinylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Pyridinylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylalkylamino, gegebenenfalls substituiertem Benzyloxy, gegebenenfalls substituiertem Phenyl und gegebenenfalls substituiertem Morpholinylcarbonyl ausgewählt sein; und
    J-R17 kann zusammengenommen aus Wasserstoff, Alkoxy, Dialkylaminoalkyl, Alkylaminoalkyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolidin-2-ylidenamino, Alkylaminoalkylcarbonyl-aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertem Pyrrolidinylidinamino, Acetamidinyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolinyl, Iminomorpholinylmethyl, Amidinyl und Morpholinyl ausgewählt sein.
  • Wo K-R14 zusammengenommen Alkylcarbonyl ist, kann K-R14 4-Methylpentanqoyl- sein.
  • Wo K-R14 zusammengenommen Furanylcarbonyl ist, kann K-R14 Furan-2-carbonyl- sein.
  • Wo K-R14 zusammengenommen Alkoxycarbonyl ist, kann K-R14 Ethoxycarbonyl sein.
  • Wo K-R14 zusammengenommen Dialkylaminocarbonyl ist, kann K-R14 Dimethylaminocarbonylmethyl- sein.
  • Wo K-R14 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Phenylaminocarbonyl ist, kann K-R14 3-Fluorphenylaminocarbonyl-, 3,4-Difluorphenylaminocarbonyl- oder 3-Cyanphenylaminocarbonyl- sein.
  • Wo K-R14 zusammengenommen Cycloalkylalkylcarbonyl ist, kann K-R14 Cyclopentylmethylcarbonyl- sein.
  • Wo K-R14 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, kann K-R14 3-Trifluormethylphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl- oder 1-(3-Fluorphenyl)imidazolin-2-yl- sein.
  • Wo K-R14 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Pyridinyl ist, kann K-R14 4-Methoxypyridin-2-yl-, 4-Methylpyridin-2-yl-, 5-Methylpyridin-2-yl-, 6-Methylpyridin-2-yl-, Pyridin-2-yl oder 1-Oxypyridin-2-yl sein.
  • Wo K-R14 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl ist, kann K-R14 Imidazol-2-yl-, 1-Methylimidazol-2-yl- oder 1,4,5-Trimethylimidazol-2-yl- sein.
  • Wo K-R14 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Imidazolinyl ist, kann K-R14 1-Methylimidazolin-2-yl-, Imidazolin-2-yl- oder 1-Isopropylimidazolin-2-yl- sein.
  • Wo L-R15 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl ist, kann L-R15 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl- sein.
  • Wo L-R15 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinylalkyl ist, kann L-R15 2-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl- sein.
  • Wo L-R15 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Tetrahydropyrimidinyl ist, kann L-R15 2-Oxo-tetrahydropyrimidin-1-yl- sein.
  • Wo L-R15 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl ist, kann L-R15 4-Chlorphenylcarbonyl sein.
  • Wo L-R15 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Benzylamino ist, kann L-R15 3-(Pyrrolidin-1-yl)benzylamino-, 2-Fluorbenzyl-N-methylamino-, 2-Fluorbenzylamino-, 2-Chlorbenzylamino-, 2-Methoxybenzylamino- oder 2-Methylbenzylamino- sein.
  • Wo L-R15 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Imidazolylalkyl ist, kann L-R15 2-(2-Aminoimidazol-1-yl)ethyl- oder 2-(Imidazol-1-yl)ethyl- sein.
  • Wo L-R15 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Imidazolinylalkyl ist, kann L-R15 2-(2-Methylimidazolin-1-yl)ethyl- sein.
  • Wo L-R15 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Pyridinylalkyl ist, kann L-R15 Pyridin-2-yl-methyl- sein.
  • Wo L-R15 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy ist, kann L-R15 2-Dimethylaminosulfonyl-benzyloxy-, 2-Dimethylaminosulfonyl-benzyloxy-, 3-Methoxycarbonyl-benzyloxy-, 3-Carboxy-benzyloxy-, 3-(N,N-Dimethansulfonyl)amino-benzyloxy-, 3-Methansulfonylamino-benzyloxy- oder 3-N,N-Dimethylacetamidinyl-benzyloxy- sein.
  • Wo L-R15 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, kann L-R15 3-(2-Methylimidazolin-1-yl)-phenyl-, 3-[(2-Methylaminocarbonyl)ethyl]-phenyl- oder 3-N,N-Dimethylacetamidinyl-phenyl- sein.
  • Wo L-R15 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Morpholinylcarbonyl ist, kann L-R15 Morpholin-1-yl-carbonyl- sein.
  • Wo J-R17 zusammengenommen Dialkylaminoalkyl ist, kann J-R17 N-Ethyl-N-methylaminomethyl- sein.
  • Wo J-R17 zusammengenommen Alkylaminoalkyl ist, kann J-R17 N-Methylaminomethyl- sein.
  • Wo J-R17 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Imidazolidin-2-ylidenamino ist, kann J-R17 1,3-Dimethylimidazolidin-2-ylidinamino- sein.
  • Wo J-R17 zusammengenommen Alkylaminoalkylcarbonylaminoalkyl ist, kann J-R17 N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methylaminomethyl- sein.
  • Wo J-R17 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinylidinamino ist, kann J-R17 1-Methylpyrrolidinylidinamino- sein.
  • Wo J-R17 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Imidazolylalkyl ist, kann J-R17 2-(Imidazolin-2-yl)ethyl- sein.
  • Wo J-R17 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl ist, kann J-R17 1-Methylimidazol-2-yl- sein.
  • Wo J-R17 zusammengenommen gegebenenfalls substituiertes Imidazolinyl ist, kann J-R17 Imidazolin-2-yl-, 1-Methylimidazolin-2-yl-, 2,4,4-Trimethylimidazolin-1-yl-, 1-(2-Methoxy)ethoxyimidazolin-2-yl-, 1-Isopropylimidazolin-2-yl- oder 2,4-Dimethylimidazolin-2-yl- sein.
  • Wo J-R17 zusammengenommen Iminomorpholinylmethyl ist, kann J-R17 Iminomorpholin-4-yl-methyl- sein.
  • Wo J-R17 zusammengenommen Amidinyl ist, kann J-R17 Butyramidinyl-, Cyclobutancarboxamidinyl-, Furan-2-yl-carboxamidinyl- oder N,N-Dimethylacetamidinyl- sein.
  • Wo J-R17 zusammengenommen Morpholinyl ist, kann J-R17 Morpholin-4-yl- sein.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Formel (I) und Formel (Ia) kann K-R14 zusammengenommen aus 4-Methylpentanoyl-, Furan-2-carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, Dimethylaminocarbonylmethyl-, 3-Chlorphenyl-, Cyclopentylmethylcarbonyl-, 3-Fluorphenylaminocarbonyl-, 3,4-Difluorphenylaminocarbonyl-, 3-Cyanophenylaminocarbonyl-, Pyridin-2-yl-, Imidazol-2-yl-, 6-Methylpyridin-2-yl-, 4-Methylpyridin-2-yl, 1-Oxypyridin-2-yl, 1-Methylimidazolin-2-yl-, 1-Methylimidazol-2-yl-, 1,4,5-Trimethylimidazol-2-yl-, 4-Methoxypyridin-2-yl-, 3-Methylbutyryl-, 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl-, 1-(3-Fluorphenyl)imidazolin-2-yl- und 1-Isopropylimidazolin-2-yl- ausgewählt sein.
  • In anderen Ausführungsformen der Formel (I) und Formel (Ia) kann L-R15 zusammengenommen aus 2-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl-, 2-Oxo-tetrahydropyrimidin-1-yl-, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, Benzyl, 4-Chlorphenylcarbonyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)benzylamino-, 2-(2-Aminoimidazol-1-yl)ethyl-, 2-(2-Methylimidazolin-1-yl)ethyl-, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl-, 2-Dimethylaminosulfonylbenzyloxy-, 2-Fluorbenzyl-N-methylamino-, Propyl-, Pyridin-2-yl-methyl-, 2-Fluorbenzylamino-, 2-Chlorbenzylamino-, 2-Methoxybenzylamino-, 2-Methylbenzylamino-, 3-Methoxycarbonylbenzyloxy-, 3-Carboxybenzyloxy-, 3-(N,N-Dimethansulfonyl)amino-benzyloxy-, 3-Methansulfonylamino-benzyloxy-, 3-N,N-Dimethylacetamidinyl-benzyloxy-, 3-(2-methylimidazolin-1-yl)phenyl-, Morpholin-1-yl-carbonyl-, 3-[(2-Methylaminocarbonyl)ethyl]phenyl- und 3-N,N-Dimethylacetamidinylphenyl ausgewählt sein.
  • In noch anderen Ausführungsformen der Formel (I) und Formel (Ia) kann J-R17 zusammengenommen aus Wasserstoff, Methoxy, N-Ethyl-N-methylaminomethyl-, N-Methylaminomethyl-, 1,3-Dimethylimidazolidin-2-ylidinamino-, N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methylaminomethyl-, 1-Methylpyrrolidinylidinamino-, N,N-Dimethylacetamidinyl-, 2-(Imidazolin-2-yl)ethyl-, Imidazolin-2-yl-, Iminomorpholin-4-yl-methyl-, Butyramidinyl-, Cyclobutancarboxamidinyl-, Furan-2-yl-carboxamidinyl-, 1-Methylimidazolin-2-yl-, 2,4,4-Trimethylimidazolin-1-yl-, 1-Methylimidazol-2-yl-, 1-(2-Methoxy)ethoxy-imidazolin-2-yl-, 1-Isopropylimidazolin-2-yl-, 2,4-Dimethylimidazolin-2-yl- und Morpholin-4-yl- ausgewählt sein.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind bestimmte bevorzugte Verbindungen jene mit den obigen Formeln (Ia), wobei Q der Rest (S1) ist.
  • Innerhalb der Gruppe der Verbindungen, wobei Q (S) ist, oder stärker bevorzugt (S1), sind jene Verbindungen bevorzugt, wobei R8 K-R14 ist; K aus einer Bi-ndung, C1-2-Alkylen, -M1-C(=O)-M2-, -M1-C(O)2-M2- und -M1-C(=O)NR16-M2- ausgewählt ist, wobei M1 und M2 aus einer Bindung und C1-2-Alkylen ausgewählt sind; und R16 Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R14 aus Wasserstoff, Niederalkyl, Furyl, Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl und Imidazolinyl ausgewählt ist, wobei jedes R14 wiederum gegebenenfalls mit einem bis drei Resten, ausgewählt aus R19, substituiert ist; und R19 aus Niederalkyl, Halogen, Cyano, Halogen(C1-4)alkyl, Halogen(C1-4)alkoxy, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, (C1-4-Alkyl)amino, (C1-4-Alkyl)amino(C1-4)alkyl, Hydroxy(C1-4)alkyl, (Niederalkoxy)(C1-4)alkyl, SO2(C1-4-Alkyl), -C(=O)H, -C(=O)(C1-4-Alkyl), Pyrrolidinyl und Phenyl ausgewählt ist (wobei das Phenyl wiederum gegebenenfalls mit einem bis zwei Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano und/oder Halogen substituiert ist).
  • Innerhalb der Gruppe von bevorzugten Verbindungen, wobei Q (S) ist, oder stärker bevorzugt (S1), sind Verbindungen sogar noch stärker bevorzugt, wobei R8 K-R14 ist; K aus einer Bindung, -C(=O)-, -C(=O)C1_2-Alkylen- C(O)2-, -C1-4-Alkylen-C(O)2-, -C(=O)NR16- und -C1-2-Alkylen-C(=O)NR16- ausgewählt ist, wobei R16 Wasserstoff oder Methyl ist; R14 aus Niederalkyl, Furyl, Cyclopentyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl und Imidazolinyl ausgewählt ist, wobei jedes R14 wiederum gegebenenfalls mit einem bis drei Resten, ausgewählt aus R19, substituiert ist; und R19 aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Phenyl ausgewählt ist (wobei das Phenyl wiederum gegebenenfalls mit einem bis zwei Halogen substituiert ist).
  • Innerhalb dieser Gruppe von bevorzugten Verbindungen, wobei Q der Rest (S) ist, oder stärker bevorzugt (S1), sind Verbindungen sogar noch stärker bevorzugt, wobei R8 aus -C(=O)Furyl, -C(=O)Alkyl, -C(O)2Alkyl, -C1-2-Alkylen-C(O)2-(alkyl), -C1-2-Alkylen-C(=O)NH(alkyl), -C1-2-Alkylen-C(=O)N(niederalkyl)(alkyl), -C(=O)NH(Phenyl), Phenyl, -C(=O)C1-2-Alkylen(cyclopentyl), Pyridyl, Imidazolyl und Imidazolinyl ausgewählt ist, wobei jeder der Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- und Imidazolinylreste wiederum gegebenenfalls mit einem bis drei Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Methoxy und/oder Phenyl substituiert ist, wobei das Phenyl wiederum gegebenenfalls mit einem bis zwei Methyl, Halogen und/oder Cyano substituiert ist.
  • Innerhalb dieser Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind jene Verbindungen am meisten bevorzugt, wobei R14 gegebenenfalls mit einem bis zwei Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen und/oder Cyano substituiertes Furyl ist, und am meisten bevorzugt sind jene Verbindungen, wobei R8 -C(=O)(Furyl) ist.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind bestimmte bevorzugte Verbindungen jene mit den obigen Formeln (Ia), wobei Q ein Rest der Formel (S1) ist und wobei R8 aus Alkylcarbonyl, Furanylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylaminocarbonyl, Cycloalkylalkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem Pyridinyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolyl und gegebenenfalls substituiertem Imidazolinyl ausgewählt ist. In bestimmten Ausführungsformen kann R8 aus 4-Methylpentanoyl-, Furan-2-carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, Dimethylaminocarbonylmethyl-, 3-Chlorphenyl-, Cyclopentylmethyl-carbonyl-, 3-Fluorphenylaminocarbonyl-, 3,4-Difluorphenylaminocarbonyl-, 3-Cyanphenyl-aminocarbonyl-, Pyridin-2-yl-, Imidazol-2-yl-, 6-Methylpyridin-2-yl-, 4-Methylpyridin-2-yl, 1-Oxypyridin-2-yl, 1-Methylimidazolin-2-yl-, 1-Methylimidazol-2-yl-, 1,4,5-Trimethyl-imidazol-2-yl-, 4-Methoxypyridin-2-yl-, 3-Methylbutyryl-, 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl-, 1-(3-Fluorphenyl)imidazolin-2-yl- und 1-Isopropylimidazolin-2-yl- ausgewählt sein.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind bevorzugte Verbindungen jene mit den obigen Formeln (I) und/oder (Ia), wobei Q der Rest (T1) ist. Innerhalb dieser Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind Verbindungen stärker bevorzugt, wobei R11 Cycloalkyl ist, stärker bevorzugt Cyclohexyl, und wobei R12 Wasserstoff ist.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind bevorzugte Verbindungen jene mit den obigen Formeln (I) und/oder (Ia), wobei Q der Rest (U1) ist. Innerhalb dieser Gruppe von bevorzugten Verbindungen, wobei Q der Rest (U1) ist, sind eine Untergruppe von weiter bevorzugten Verbindungen jene, wobei n, p und q jeweils 1 sind; R9 Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R10 -L-R15 ist; L aus einer Bindung, C1-2-Alkylen, -C(=O)-, -NH(C1-2-Alkylen)-, -N(Niederalkyl)(C1-2-Alkylen)- und -O-(C1-2-Alkylen)- ausgewählt ist; R15 aus Alkyl, Pyrrolidinyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl und Tetrahydropyrimidinyl ausgewählt ist, wobei in jedem der Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyrimidinylreste gegebenenfalls ein bis zwei Kohlenstoffringatome durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind und jeder der Reste R15 gegebenenfalls mit einem bis drei Resten, ausgewählt aus R20, substituiert ist; und R20 bei jedem Vorkommen unabhängig aus Niederalkyl, Halogen, Cyano, Niederalkoxy, (Niederalkoxy)(C1-4)alkyl, Amino, (C1-4-Alkyl)amino, Sulfonamidyl, CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), Amidinyl, Alkylamidinyl und Pyrrolidinyl ausgewählt ist.
  • Innerhalb dieser Gruppe von bevorzugten Verbindungen, wobei Q der Rest (U1) ist, sind sogar noch weiter bevorzugte Verbindungen jene, wobei n, p und q jeweils 1 sind; R9 Wasserstoff ist; und R10 aus Alkyl, Pyrrolidinyl, -C1-2-Alkylen(pyrrolidinyl), -C(=O)Phenyl, C1-2-Alkylen(phenyl), -C1-2-Alkylen(pyridyl), -NH(C1-2-Alkylen)(phenyl), -N(CH3)(C1-2-Alkylen)(phenyl), -C1-2-Alkylen(imidazolyl), -O-(C1-2-Alkylen)(phenyl) und Tetrahydropyrimidinyl ausgewählt ist, wobei bei jedem der Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyrimidinylreste gegebenenfalls ein bis zwei Kohlenstoffringatome durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind, und jeder der Pyrrolidinyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- und Tetrahydropyrimidinylreste gegebenenfalls mit einem bis drei Niederalkyl, Halogen, Cyano, Methoxy, Methoxy(C1-2)alkyl, Amino, (C1-4-Alkyl)amino, Sulfonamidyl, CO2H, CO2(C1-4-Alkyl), -N=C(CH3)N(CH3)2 und/oder Pyrrolidinyl substituiert ist.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind bevorzugte Verbindungen jene mit den obigen Formeln (I) und/oder (Ia), wobei Q
    Figure 00390001
    ist und wobei R10 aus Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Pyrrolidinyl, gegebenenfalls substituiertem Pyrrolidinylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Tetrahydropyrimidinyl, gegebenenfalls substituiertem Benzyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Benzylamino, gegebenenfalls substituiertem Imidazolylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolinylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Pyridinylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylalkylamino, gegebenenfalls substituiertem Benzyloxy, gegebenenfalls substituiertem Phenyl und gegebenenfalls substituiertem Morpholinylcarbonyl ausgewählt ist.
  • R10 kann aus 2-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl-, 2-Oxo-tetrahydropyrimidin-1-yl-, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, Benzyl, 4-Chlorphenylcarbonyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)benzylamino-, 2-(2-Aminoimidazol-1-yl)ethyl-, 2-(2-Methylimidazolin-1-yl)ethyl-, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl-, 2-Dimethylaminosulfonylbenzyloxy-, 2-Fluorbenzyl-N-methylamino-, Propyl-, Pyridin-2-yl-methyl-, 2-Fluorbenzylamino-, 2-Chlorbenzylamino-, 2-Methoxybenzylamino-, 2-Methylbenzylamino-, 3-Methoxycarbonyl-benzyloxy-, 3-Carboxy-benzyloxy-, 3-(N,N-Dimethansulfonyl)amino-benzyloxy-, 3-Methansulfonylamino-benzyloxy-, 3-N,N-Dimethylacetamidinyl-benzyloxy-, 3-(2-Methylimidazolin-1-yl)phenyl-, Morpholin-1-yl-carbonyl-, 3-[(2-Methylaminocarbonyl)ethyl]phenyl und 3-N,N-Dimethylacetamidinylphenyl- ausgewählt sein.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind bevorzugte Verbindungen jene mit den obigen Formeln (I) und/oder (Ia), wobei Q der Rest (U1) ist und R9 und R10 zusammengenommen werden, um einen spirocyclischen Ring zu bilden, stärker bevorzugt einen spirocyclischen Ring, ausgewählt aus
    Figure 00400001
    wobei * den Anbindungspunkt an dem Kohlenstoffringatom, an dem R9 und R10 gebunden sind, darstellt und bei jedem der spirocyclischen Ringe gegebenenfalls ein bis zwei Kohlenstoffringatome durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind und/oder jeder spirocyclische Ring gegebenenfalls einen daran kondensierten Benzoring aufweist und wobei jeder der spirocyclischen Ringe und/oder kondensierten Benzoringe gegebenenfalls mit einem bis zwei Resten, die aus Niederalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl und Phenyl ausgewählt sind, substituiert ist, wobei der Phenylrest wiederum gegebenenfalls mit einem bis zwei Halogen, Cyano, Niederalkoxy und/oder Niederalkyl substituiert ist, stärker bevorzugt mit Fluor, Chlor und/oder Methoxy.
  • In bestimmten Ausführungsformen definieren R9 und R10 zusammengenommen einen von
    Figure 00410001
    und R18 ist bei jedem Vorkommen aus Wasserstoff, Niederalkyl, (C1-4-Alkyl)amino(C1-4)alkyl und gegebenenfalls mit einem bis zwei Halogen und/oder Niederalkoxy substituiertem Phenyl ausgewählt; und u ist 0, 1, 2 oder 3.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind bevorzugte Verbindungen jene mit den obigen Formeln (I) und/oder (Ia), wobei Q der Rest (V1) ist. Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen, sind eine Untergruppe von weiter bevorzugten Verbindungen jene, wobei n gleich 1 ist; G1 und G2 beide Kohlenstoff sind; R11 -J-R17 ist; R13 aus Niederalkoxy, Amidinyl und Alkylamidinyl ausgewählt ist; J aus einer Bindung, -C1-2-Alkylen-, -C(=NH)-, -NR16-C(=NH)-, -N=CR16-NR16a- und -N= ausgewählt ist; R16 und R16a Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind; R17 aus Wasserstoff, Alkyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Cycloalkyl und Furyl ausgewählt ist, außer dass R17 nicht Furyl ist, wenn J -N= ist; und wobei jeder der Reste R17 gegebenenfalls mit einem bis drei Resten, ausgewählt aus R21, substituiert ist; R21 aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Cyano ausgewählt ist; und t 0, 1 oder 2 ist.
  • Weiterhin bevorzugt innerhalb dieser Gruppe von bevorzugten Verbindungen [wobei Q der Rest (V1) ist] sind jene Verbindungen, wobei Q
    Figure 00410002
    ist;
    R11 aus Wasserstoff, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, -N=C(CH3)N(CH3)2, -N=(Pyrrolidinyl), -N=(Imidazolidinyl), -C1-2-Alkylen(imidazolinyl), -C(=NH)(Morpholinyl), -N(H)-C(=NH)-(Alkyl), -N(H)-C(=NH)-(Cyclobutyl) und -N(H)-C(=NH)-(Furyl) ausgewählt ist, wobei jeder der Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Morpholinylreste, Cyclobutyl- und Furylreste wiederum gegebenenfalls mit einem bis drei Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy und/oder Methoxy(C1-2-alkyl) substituiert ist; und R13a und R13b aus Wasserstoff, Methoxy und -N=C(CH3)N(CH3)2 ausgewählt sind.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind bevorzugte Verbindungen jene Verbindungen, wobei Q der Rest
    Figure 00420001
    ist und R11 aus Wasserstoff, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholinyl, -N=C(CH3)N(CH3)2, -N=(Pyrrolidinyl), -N=(Imidazolidinyl), -C1-2-Alkylen(imidazolinyl), -C(=NH)(morpholinyl), -N(H)-C(=NH)-(Alkyl), -N(H)-C(=NH)-(Cyclobutyl) und -N(H)-C(=NH)-(Furyl) ausgewählt ist, wobei jeder der Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl- und Morpholinylringe wiederum gegebenenfalls mit einem bis drei Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, und/oder Methoxy(C1-2-Alkyl) substituiert ist. Stärker bevorzugt innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen sind jene, wobei R11 Morpholinyl ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Formel (I) und Formel (Ia), wobei Q der Rest
    Figure 00420002
    ist, kann R12 aus Wasserstoff, Alkoxy, Dialkylaminoalkyl, Alkylaminoalkyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolidin-2-ylidenamino, Alkylaminoalkylcarbonylaminoalkyl, gegebenenfalls substituiertem Pyrrolidinylidinamino, Acetamidinyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolinyl, Iminomorpholinylmethyl, Amidinyl und Morpholinyl ausgewählt sein. In spezifischen Ausführungsformen kann R12 aus Wasserstoff, Methoxy, N-Ethyl-N-methylaminomethyl-, N-Methylaminomethyl-, 1,3-Dimethylimidazolidin-2-ylidinamino-, N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methylaminomethyl-, 1-Methylpyrrolidinylidinamino-, N,N-Dimethylacetamidinyl-, 2-(Imidazolin-2-yl)ethyl-, Imidazolin-2-yl-, Iminomorpholin-4-yl-methyl-, Butyramidinyl-, Cyclobutancarboxamidinyl-, Furan-2-yl-carboxamidinyl-, 1-Methylimidazolin-2-yl-, 2,4,4-Trimethylimidazolin-1-yl-, 1-Methylimidazol-2-yl-, 1-(2-Methoxy)ethoxyimidazolin-2-yl-, 1-Isopropylimidazolin-2-yl-, 2,4-Dimethylimidazolin-2-yl- und Morpholin-4-yl- ausgewählt sein.
  • In bestimmten Ausführungsformen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (Im)
    Figure 00430001
    wobei R5 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy ist; und
    R8 aus Alkylcarbonyl, Furanylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Dialkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylaminocarbonyl, Cycloalkylalkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem Pyridinyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolyl und gegebenenfalls substituiertem Imidazolinyl ausgewählt sein kann. In spezifischen Ausführungsformen kann R8 aus 4-Methylpentanoyl-, Furan-2-carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, Dimethylaminocarbonylmethyl-, 3-Chlorphenyl-, Cyclopentylmethylcarbonyl-, 3-Fluorphenyl-aminocarbonyl-, 3,4-Difluorphenyl-aminocarbonyl-, 3-Cyanphenyl-aminocarbonyl-, Pyridin-2-yl-, Imidazol-2-yl-, 6-Methylpyridin-2-yl-, 4-Methylpyridin-2-yl, 1-Oxypyridin-2-yl, 1-Methylimidazolin-2-yl-, 1-Methylimidazol-2-yl-, 1,4,5-Trimethylimidazol-2-yl-, 4-Methoxypyridin-2-yl-, 3-Methylbutyryl-, 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl-, 1-(3-Fluorphenyl)imidazolin-2-yl- und 1-Isopropylimidazolin-2-yl- ausgewählt sein.
  • In bestimmten Ausführungsformen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (In)
    Figure 00440001
    wobei R5 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy ist; und
    R10 aus Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Pyrrolidinyl, gegebenenfalls substituiertem Pyrrolidinylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Tetrahydropyrimidinyl, gegebenenfalls substituiertem Benzyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertem Benzylamino, gegebenenfalls substituiertem Imidazolylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolinylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Pyridinylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylalkylamino, gegebenenfalls substituiertem Benzyloxy, gegebenenfalls substituiertem Phenyl und gegebenenfalls substituiertem Morpholinylcarbonyl ausgewählt ist. In spezifischen Ausführungsformen kann R10 aus 2-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl-, 2-Oxo-tetrahydropyrimidin-1-yl-, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, Benzyl, 4-Chlorphenylcarbonyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)benzylamino-, 2-(2-Aminoimidazol-1-yl)ethyl-, 2-(2-Methylimidazolin-1-yl)ethyl-, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl-, 2-Dimethylaminosulfonyl-benzyloxy-, 2-Fluorbenzyl-N-methylamino-, Propyl-, Pyridin-2-yl-methyl-, 2-Fluorbenzylamino-, 2-Chlorbenzylamino-, 2-Methoxybenzylamino-, 2-Methylbenzylamino-, 3-Methoxycarbonyl-benzyloxy-, 3-Carboxybenzyloxy-, 3-(N,N-Dimethansulfonyl)amino-benzyloxy-, 3-Methansulfonylaminobenzyloxy-, 3-N,N-Dimethylacetamidinylbenzyloxy-, 3-(2-Methylimidazolin-1-yl)phenyl-, Morpholin-1-ylcarbonyl-, 3-[(2-Methylaminocarbonyl)ethyl]phenyl- und 3-N,N-Dimethylacetamidinyl-phenyl- ausgewählt sein.
  • In bestimmten Ausführungsformen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (Is)
    Figure 00450001
    wobei:
    R5 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy ist; und
    R12 aus Wasserstoff, Alkoxy, Dialkylaminoalkyl, Alkylaminoalkyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolidin-2-ylidenamino, Alkylaminoalkylcarbonylaminoalkyl, gegebenenfalls substituiertem Pyrrolidinylidinamino, Acetamidinyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolyl, gegebenenfalls substituiertem Imidazolinyl, Iminomorpholinylmethyl, Amidinyl und Morpholinyl ausgewählt ist. In spezifischen Ausführungsformen kann R12 aus Wasserstoff, Methoxy, N-Ethyl-N-methylaminomethyl-, N-Methylaminomethyl-, 1,3-Dimethylimidazolidin-2-ylidinamino-, N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methylaminomethyl-, 1-Methylpyrrolidinylidinamino-, N,N-Dimethylacetamidinyl-, 2-(Imidazolin-2-yl)ethyl-, Imidazolin-2-yl-, Iminomorpholin-4-yl-methyl-, Butyramidinyl-, Cyclobutancarboxamidinyl-, Furan-2-yl-carboxamidinyl-, 1-Methylimidazolin-2-yl-, 2,4,4-Trimethylimidazolin-1-yl-, 1-Methylimidazol-2-yl-, 1-(2-Methoxy)ethoxyimidazolin-2-yl-, 1-Isopropylimidazolin-2-yl-, 2,4-Dimethylimidazolin-2-yl- und Morpholin-4-yl- ausgewählt sein.
  • In bestimmten Ausführungsformen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel (It)
    Figure 00450002
    wobei
    R5 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy ist; und
    A ein fünf- oder sechsgliedriger Ring ist, ausgewählt aus:
    Figure 00460001
    u 0, 1 oder 2 ist;
    * der Anbindungspunkt für jeden Ring A ist; und
    R18 bei jedem Vorkommen aus Wasserstoff, Alkyl, Alkylaminoalkyl und gegebenenfalls mit ein bis zwei Halogen und/oder Alkoxy substituiertem Phenyl ausgewählt ist.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung bilden Kombinationen der hier beschriebenen bevorzugten Reste andere bevorzugte Ausführungsformen. Auf diese Weise sind eine Vielfalt von bevorzugten Verbindungen in der vorliegenden Erfindung enthalten. Beispielsweise sind eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen, ausgewählt aus einer Kombination von vorstehend aufgezählten bevorzugten Resten, jene Verbindungen mit einer Formel, die ausgewählt ist aus
    Figure 00460002
    wobei R5 aus C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, -O(CH2)rNH2, -O(CH2)rOH, -O(CH2)rO(C1-4-Alkyl), -O(CH2)rO(Phenyl), -O(CH2)rO(Benzyl), -O(CH2)sCycloalkyl, -O(CH2)s(Phenyl), -(CH2)sCycloalkyl und -(CH2)s(Phenyl) ausgewählt ist, wobei jeder der Phenyl-, Benzyl- und Cycloalkylringe gegebenenfalls mit einem bis zwei Niederalkyl, substituiertem Niederalkyl, Cyan und/oder Halogen substituiert ist, r 1 oder 2 ist, und s 0, 1 oder 2 ist; und R8, R9, R10, R11, R13a und R13b aus vorstehend aufgezählten bevorzugten und weiter bevorzugten Resten ausgewählt sind.
  • Sogar noch stärker bevorzugt sind Verbindungen, wie unmittelbar vorstehend definiert, wobei R5 aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Halogen, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist. Sogar noch stärker bevorzugt sind Verbindungen, wobei R5 aus Methyl und Methoxy ausgewählt ist.
  • Somit können weitere Kombinationen von bevorzugten Verbindungen aus den vorstehend aufgezählten bevorzugten Resten ausgewählt sein.
  • Alpha-1-Adrenozeptoren vermitteln den kontraktilen Zustand des glatten Muskelgewebes und sind in der humanen Prostata, dem Blasenhals und der Harnröhre vorhanden. Alpha-1-Adrenozeptorstimulation ruft auch Kontraktion des glatten Muskels von Harnröhre und Blasenhals hervor, was zu erhöhtem Widerstand beim Harnabfluss führt. Somit können Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten beim Behandeln von Störungen der Harnorgane, wie zuvor definiert, nützlich sein.
  • Alpha-1B-Adrenozeptoren sind in Leber, Herz und Großhirnrinde vorhanden und von ihnen wird geglaubt, dass sie an der Vermittlung der vaskulären kontraktilen und Blutdruckreaktionen beteiligt sind. Alpha-1B-Adrenozeptoren sind auch in Gebieten des Rückenmarks vorhanden, welche Eingaben von sympathischen Neuronen, die aus dem Brücken-Miktionszentrum entspringen, empfangen, und von ihnen wird vermutet, dass sie an der Regulation der Blasenfunktion beteiligt sind. Zusätzlich sind Alpha-1B-Adrenozeptor-Antagonisten nützlich als analgetische/antihyperalgetische Therapien zum Behandeln von Schmerz, einschließlich Symptome von akutem Schmerz, Entzündungsschmerz, neuropathischem Schmerz (einschließlich thermale und mechanische Hyperalgesie sowie thermale und mechanische Allodynie), komplexen regionalen Schmerzsyndromen (einschließlich Sudeck-Dystrophie, Kausalgie und sympathisch aufrechterhaltenem Schmerz und dergleichen).
  • Jedoch muss beachtet werden, dass es bei BPH oft die irritativen Symptome sind, die den Patienten veranlassen, nach Behandlung zu suchen, und dass diese irritativen Symptome sogar bei Patienten ohne beweisbare Obstruktion (d.h. normale Harndurchflussmengen) vorhanden sein können. Durch Vereinigen von sowohl Alpha-1A- als auch Alpha-1B-Subtypselektivität in einer Verbindung, kann eine Verringerung von sowohl obstruktiven als auch irritativen Symptomen bei Patienten mit BPH erreicht werden. Niedrigere Ausmaße oder Fehlen des Alpha-1D-Adrenozeptor-Antagonismus' sollten zu verringerten oder weniger Nebenwirkungen, als jenen im Zusammenhang mit der Verwendung von nicht-Subtypselektiven Wirkstoffen, führen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind erfindungsgemäße Verbindungen nützlich zum Behandeln von Störungen und Symptomen, die durch Blockade der Alpha-1A/B-Adrenozeptoren gebessert werden können, wie z.B. Verringerung oder Linderung von Harnorganstörungen, z.B. Überempfindlichkeit des Beckens (einschließlich Interstitialblasenentzündung, Prostataentzündung, Beckenschmerzsyndrom, infektiöse Blasenentzündung, Prostatodynie und dergleichen), überaktive Blase, Miktionshäufigkeit, Nykturie, Harndrang, Detrusorhyperreflexie, Ausgangsobstruktion, BPH, Prostataentzündung, Dranginkontinenz, Harnröhrenentzündung, idiopathische Blasenüberempfindlichkeit, sexuelle Dysfunktion und dergleichen.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind erfindungsgemäße Verbindungen nützlich zum Behandeln von Störungen und Symptomen, die durch Blockade der Alpha-1A/B-Adrenozeptoren gebessert werden können, wie z.B. Verringerung oder Linderung von Schmerzstörungen, z.B. Entzündungsschmerz, neuropathischer Schmerz, Schmerzen im Zusammenhang mit Krebs, akuter Schmerz, chronischer Schmerz oder komplexe regionale Schmerzsyndrome.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform sind erfindungsgemäße Verbindungen nützlich zum Behandeln von Störungen und Symptomen, die durch Blockade von sowohl Alpha-1A- als auch Alpha-1B-Adrenozeptoren, mit herabgesetzter Blockade von Alpha-1D-Adrenozeptoren, gebessert werden können, wie z.B. Verringerung oder Linderung von sowohl Ausgangsobstruktion, wie z.B. gutartige Prostatahypertrophie, als auch irritativen Symptomen im Zusammenhang damit, wie z.B. Schmerz.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind erfindungsgemäße Verbindungen nützlich für die Verbesserung von sexueller Dysfunktion, einschließlich männliche erektile Dysfunktion (MED) und weibliche sexuelle Dysfunktion (FSD).
  • Diese und andere therapeutische Verwendungen werden z.B. in Goodman &Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Neunte Auflage, McGraw-Rill, New York, 1996, Kapitel 26, 601-616; und Coleman, Pharmacological Reviews 46:205-229 (1994), beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Arzneimittel ein, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, oder ein einzelnes Isomer, razemische oder nicht-razemische Isomerengemische oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, umfassen, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Menge mit einer beliebigen der anerkannten Darreichungsformen für Wirkstoffe, die ähnlichen Verwendungen dienen, verabreicht werden. Geeignete Dosierungsbereiche sind typischerweise 1-500 mg täglich, vorzugsweise 1-100 mg täglich und am meisten bevorzugt 1-30 mg täglich, in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, wie z.B. der Schwere der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit des Individuums, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung, der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet ist, und den Vorlieben und der Erfahrung des beteiligten praktischen Arztes. Ein Fachmann mit normalen Kenntnissen auf dem Gebiet des Behandelns derartiger Krankheiten wird fähig sein, ohne übermäßiges Experimentieren und im Vertrauen auf persönliches Wissen und die Offenbarung dieser Anmeldung, eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen für eine gegebene Krankheit zu ermitteln.
  • Im Allgemeinen werden erfindungsgemäße Verbindungen als pharmazeutische Formulierungen verabreicht werden, einschließlich jener für orale (einschließlich bukkale und sublinguale), rektale, nasale, topische, vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, intraarterielle, intrathekale, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeigneten oder pulmonal in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form. Die bevorzugte Art der Verabreichung ist im Allgemeinen oral, unter Verwendung eines bequemen täglichen Dosierungsregimes, das gemäß dem Grad des Leidens eingestellt werden kann.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung oder Verbindungen, zusammen mit einem oder mehreren herkömmlichen Hilfsstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln, können in die Form von Arzneimitteln und Einzeldosen gebracht werden. Die Arzneimittel und einzeln dosierten Arzneiformen können aus herkömmlichen Bestandteilen in herkömmlichen Mengenverhältnissen bestehen, mit oder ohne zusätzliche Wirkstoffe oder aktive Prinzipien, und die einzeln dosierten Arzneiformen können jegliche geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, im rechten Verhältnis zu dem Tagesdosisbereich, der eingesetzt werden soll. Die Arzneimittel können als feste Formen eingesetzt werden, wie z.B. Tabletten oder gefüllte Kapseln, als halbfeste Formen, Pulver, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung oder als Flüssigkeiten, wie z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder gefüllte Kapseln zum Einnehmen; oder in Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung; oder in Form von sterilen, injizierbaren Lösungen zum parenteralen Gebrauch. Formulierungen, die etwa ein (1) bis etwa 20 Milligramm des Wirkstoffs enthalten, oder, üblicher, etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm, je Tablette, sind demgemäß geeignete repräsentative einzeln dosierte Arzneiformen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer großen Vielfalt von Darreichungsformen zur oralen Anwendung formuliert werden. Die Arzneimittel und Darreichungsformen können eine erfindungsgemäße Verbindung oder Verbindungen oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als den Wirkstoff umfassen. Die pharmazeutisch verträglichen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Feste Zubereitungen schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Zäpfchen und dispergierbare Granulate ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmackstoffe, Lösungsvermittler, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Sprengmittel fungieren können, oder eine Verkapselungssubstanz. Bei Pulvern ist der Träger im Allgemeinen ein fein verteilter Feststoff, der als Gemisch mit dem fein verteilten Wirkstoff vorliegt. Bei Tabletten wird der Wirkstoff im Allgemeinen mit dem Träger, der die erforderliche Bindungskapazität aufweist, in geeigneten Mengenverhältnissen gemischt und in die gewünschte Form und Größe verpresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von einem (1) bis etwa siebzig (70) Prozent des Wirkstoffs. Geeignete Träger schließen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Begriff „Zubereitung" soll die Formulierung des Wirkstoffs mit einer Verkapselungssubstanz als Träger einschließen, was eine Kapsel bereitstellt, worin der Wirkstoff, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, der mit ihm verbunden ist. Entsprechend sind Oblatenkapseln und Lutschtabletten eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Lutschtabletten können als feste Formen, geeignet zur oralen Anwendung, vorliegen.
  • Andere zur oralen Verabreichung geeignete Formen schließen flüssige Zubereitungen, einschließlich Emulsionen, Sirupe, Elixiere, wässrige Lösungen, wässrige Suspensionen, oder feste Zubereitungen, die kurz vor Gebrauch in flüssige Zubereitungen überführt werden sollen, ein. Emulsionen können in Lösungen hergestellt werden, z.B. in wässrigen Propylenglykollösungen, oder können Emulgatoren, z.B. wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, enthalten. Wässrige Lösungen können durch Lösen des Wirkstoffs in Wasser und Zusetzen geeigneter Farbstoffe, Geschmackstoffe, Stabilisierungs- und Verdickungsmittel hergestellt werden. Wässrige Suspensionen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in Wasser mit einer viskosen Substanz, wie z.B. natürliche oder synthetische Gummi, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und andere gut bekannte Suspendiermittel, hergestellt werden. Feste Zubereitungen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein und können, zusätzlich zu dem Wirkstoff, Farbstoffe, Geschmackstoffe, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispersionsmittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für parenterale Verabreichung (z.B. durch Injektion, z.B. Bolusinjektion oder Dauerinfusion) formuliert werden und können in Einheitsdosis-Form in Ampullen, Fertigspritzen, kleinvolumiger Infusion vorliegen oder in Mehrdosenbehältnissen mit einem zugesetzten Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen können derartige Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, z.B. Lösungen in wässrigem Polyethylenglykol. Beispiele für ölige oder nicht-wässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle (z.B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z.B. Ethyloleat) ein und können Formulierungs-Hilfsmittel wie Konservierungs-, Netz-, emulgierende oder suspendierende, stabilisierende und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in Pulverform, erhalten durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Gefriertrocknung aus Lösung, zur Herstellung vor Gebrauch mit einem geeigneten Vehikel, z.B. steriles, pyrogen-freies Wasser, vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur topischen Anwendung auf der Oberhaut als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können z.B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit dem Zusatz von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbstoffe enthalten. Zur topischen Anwendung im Mund geeignete Formulierungen schließen Lutschtabletten, die Wirkstoffe in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage, wie z.B. Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum, umfassen; und Mundspüllösungen, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen, ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Ein niedrig schmelzendes Wachs, wie z.B. ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, wird zuerst geschmolzen und der Wirkstoff wird homogen dispergiert, z.B. durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen passender Größe gegossen, man lässt abkühlen und fest werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die vaginale Verabreichung formuliert werden. Vaginalzäpfchen, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays können zusätzlich zu dem Wirkstoff derartige Träger, wie sie auf dem Fachgebiet als geeignet bekannt sind, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die nasale Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle mit herkömmlichen Mitteln appliziert, z.B. mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray. Die Formulierungen können in einer Einzel- oder Mehrdosenform bereitgestellt werden. Im Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann das Verabreichen der Dosis dadurch erreicht werden, dass der Patient ein geeignetes, vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht. Im Fall eines Sprays kann dies z.B. mittels eines Pump-Dosierzerstäubers erreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung als Aerosol, insbesondere im Respirationstrakt und einschließlich intranasaler Verabreichung, formuliert werden. Die Verbindung wird im Allgemeinen eine kleine Partikelgröße aufweisen, z.B. in der Größenordnung von fünf (5) Mikron oder weniger. Eine derartige Partikelgröße kann mit auf dem Fachgebiet bekannten Mitteln erhalten werden, z.B. durch Mikronisation. Der Wirkstoff wird in einem Druckbehälter mit einem geeigneten Treibgas, wie z.B. einem Chlorfluorkohlenstoff (CFC), z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, oder Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt. Das Aerosol kann praktischerweise auch ein oberflächenaktives Mittel, wie z.B. Lecithin, enthalten. Die Arzneistoffdosis kann mit einem Dosierventil kontrolliert werden. Alternativ dazu können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers bereitgestellt werden, z.B. eine Pulvermischung aus der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage, wie z.B. Lactose, Stärke und Stärkederivate, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, und Polyvinylpyrrolidin (PVP). Der Pulverträger wird in der Nasenhöhle ein Gel bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosisform vorgelegt werden, z.B. in Kapseln oder Patronen aus z.B. Gelatine oder in Blisterpackungen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
  • Wenn gewünscht, können Formulierungen mit magensaftresistenten Überzügen, angepasst an Verabreichung des Wirkstoffs mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung, hergestellt werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in transdermalen oder subkutanen Arzneistoffabgabevorrichtungen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn verlängerte Freisetzung der Verbindung notwendig ist und wenn die Patientencompliance mit einem Behandlungsregime entscheidend ist. Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen sind häufig an einen an der Haut haftenden festen Träger gebunden. Die interessierende Verbindung kann auch mit einem Penetrationsverstärker, z.B. Azon (1-Dodecylazacycloheptan-2-on), kombiniert werden. Abgabesysteme zur verlängerten Freisetzung werden durch Operation oder Injektion subkutan in die subdermale Schicht eingesetzt. Die subdermalen Implantate kapseln die Verbindung in einer fettlöslichen Membran, z.B. Silikonkautschuk, oder einem bioabbaubaren Polymer, z.B. Polymilchsäure, ein.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in einzeln dosierten Arzneiformen vor. Bei einer derartigen Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen, die geeignete Mengen des Wirkstoffs enthalten, unterteilt. Die einzeln dosierte Arzneiform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Verpackung abgeteilte Mengen an Zubereitung enthält, wie z.B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Auch kann die einzeln dosierte Arzneiform eine Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder Lutschtablette selbst sein oder sie kann die geeignete Anzahl von einer von diesen in abgepackter Form sein.
  • Andere geeignete pharmazeutische Träger und deren Formulierungen sind in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von Martin, Mack Publishing Company, 19te Auflage, Esston, Pennsylvania, beschrieben. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, werden in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
  • In der ganzen Anmeldung und in den folgenden Schemata und Beispielen, werden zur Erleichterung der Bezugnahme die folgenden Abkürzungen verwendet: BOC: tert-Butoxycarbonyl; BPH: gutartige Prostatahypertrophie oder gutartige Prostatahyperplasie; CBZ: Carbobenzyloxy; ZNS: Zentralnervensystem; DCE: Dichlorethan; DCM: Dichlormethan; DMF: N,N-Dimethylformamid; DMSO: Dimethylsulfoxid; EtOH: Ethanol; EtOAc: Ethylacetat; Hal: Halogen oder Halogenid; L: Abgangsgruppe; MeOH: Methanol; P: Schutzgruppe; Pd/C: Palladium-an-Kohle; RT: Raumtemperatur; TEA: Triethylamin; THF: Tetrahydrofuran.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können mit den Verfahren hergestellt werden, die in den nachstehend gezeigten und beschriebenen erläuternden Synthesereaktionsschemata abgebildet sind.
  • Die beim Herstellen dieser Verbindungen verwendeten Ausgangssubstanzen und Reagenzien sind im Allgemeinen entweder von kommerziellen Lieferanten, wie z.B. Aldrich Chemical Co., erhältlich oder werden mit Verfahren hergestellt, die Fachleuten bekannt sind, indem man den Vorgehensweisen folgt, die in Quellen, wie z.B. Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bände 1-5 und Ergänzungsbände; und Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1-40, dargelegt sind. Die folgenden Synthesereaktionsschemata sind lediglich erläuternd für einige Verfahren, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden können, und verschiedene Modifikationen dieser Synthesereaktionsschemata können gemacht werden und sind für den Fachmann, der sich mit dieser Offenbarung befasst hat, nahe liegend.
  • Die Ausgangssubstanzen und die Zwischenstufen der Synthesereaktionsschemata können, falls gewünscht, unter Verwendung herkömmlicher Techniken einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen, isoliert und gereinigt werden. Derartige Substanzen können unter Verwendung herkömmlicher Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, charakterisiert werden.
  • Sofern nicht gegenteilig aufgeführt, finden die hier beschriebenen Umsetzungen vorzugsweise bei Atmosphärendruck, in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 150°C statt, stärker bevorzugt von etwa 0 °C bis Rückfluss und am meisten bevorzugt und praktischerweise bei Raum- (oder Umgebungs-)Temperatur, z.B. etwa 20 °C.
  • Schemata 1 bis 9 beschreiben Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel I. Schema 10 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen von Zwischenstufen (1), die in Schemata 1-9 verwendbar sind, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen.
  • Schema 1
  • Schema 1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib, wobei X Kohlenstoff oder Stickstoff ist, der kondensierte Ring B gegebenenfalls vorhanden ist und Z. R, R', R5, R7, m und n die hier in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben.
  • Figure 00560001
  • Das Umsetzen des freien Amins der Verbindung 2 mit Verbindung 1 in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Niederalkanol, Methoxyethanol, DMSO oder DMF, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, Tributylamin und dergleichen, aber nicht darauf beschränkt, kann eine Verbindung der Formel 1b ergeben.
  • Verbindungen 1, wobei L eine Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, vorzugsweise Chlor, oder SCH3 (wie in Bsp. G-1, nachstehend) ist, können gemäß Cronin et al., J. Med. Chem. 11:136-138 (1968) oder wie in WO 02/053558 A1 , das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, beschrieben, hergestellt werden. Alternativ dazu können 2-Chlorchinazolin-Verbindungen 1 hergestellt werden, wie nachstehend in Schema 10 beschrieben.
  • Schema 2
  • Schema 2 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, wobei R11 über ein Stickstoffatom an den Pyrimidinylring gebunden ist (d.h. R11 ist NRR), und die restlichen Variablen die hier angegebene Bedeutung haben.
  • Figure 00570001
  • Verbindungen 3 können gemäß Ozdowska et al., Rocz. Chem. 50:1771-1775 (1976), hergestellt und mit Phosphoroxychlorid halogeniert werden, um das Chlorderivat 4 zu ergeben, welches mit einem geeigneten Amin (d.h. um den gewünschten Rest R11 zu liefern) in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkanol, Methoxyethanol, DMSO oder DMF, umgesetzt werden kann, um das substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin 5 zu liefern. Der Benzylrest der Verbindung 5 kann mit dem Fachmann bekannten Vorgehensweisen entfernt werden, um die freie Base 6 zu liefern. Eine ausführliche Beschreibung der auf Schutzgruppen und deren Entfernung anwendbaren Techniken kann bei Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York (1991), gefunden werden. Beispielsweise kann ein Debenzylierungsverfahren mit einem geeigneten Katalysator (z.B. 10% Pd/C) in Gegenwart von Ammoniumformiat und in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol, vorzugsweise MeOH/EtOH, bei etwa 20°C bis etwa 100°C und stärker bevorzugt unter Rückfluss ausgeführt werden. Verbindungen der Formel Ic können durch Umsetzen des freien Amins 6 mit einem Chinazolinonderivat der Formel 1, wobei L eine Abgangsgruppe ist, vorzugsweise ein Halogenrest und sogar noch stärker bevorzugt ein Chlorrest, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkanol, vorzugsweise n-Butanol oder Methoxyethanol, mit dem Fachmann bekannten Vorgehensweisen erhalten werden.
  • Schema 3
  • Schema 3 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Id, wobei die Variablen die hier angegebene Bedeutung haben.
  • Figure 00580001
  • Verbindung 8 [hergestellt gemäß Abushanab et al., J. Heterocycl. Chem. 12:211 (1975)] kann in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Adams-Katalysator (Platin(IV)oxid) hydriert werden, um Verbindung 9 zu ergeben. Geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, vorzugsweise EtOH. Verbindungen der Formel Id können durch Umsetzung des freien Amins 9 mit einem Chinazolinonderivat der Formel 1, wobei L eine Abgangsgruppe, wie in den vorhergehenden Schemata beschrieben, ist, erhalten werden.
  • Schema 4
  • Schema 4 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ie, wobei die Variablen die hier angegebene Bedeutung haben.
  • Figure 00590001
  • Verbindungen 10 [hergestellt gemäß Morikawa et al., Chem. Pharm. Bull. 40:770-773 (1992)], können in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Platinoxid, hydriert werden, um Verbindungen 11 zu ergeben. Geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, vorzugsweise MeOH. Verbindungen der Formel Ie werden erhalten durch Umsetzung des freien Amins 11 mit einem Chinazolinonderivat 1, wobei L eine Abgangsgruppe, wie in Schema 2 beschrieben, ist.
  • Schema 5
  • Schema 5 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel If, wobei R11 Benzyl ist und die restlichen Variablen die hier in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben.
  • Figure 00590002
  • Figure 00600001
  • Schützen der Aminogruppen des Histamins 12 mit Di-tert-butyldicarbonat unter Bedingungen, die dem erfahrenen Fachmann gut bekannt sind, kann Verbindungen 13 Bildung des Amins der Formel 14 kann bewirkt werden, wenn das geschützte Histamin 13 mit einer Lösung aus Benzylalkohol und einer Base, wie z.B. Diisopropylethylamin, zu der eine Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem wasserfreien halogenierten Lösungsmittel, wie z.B. DCM, zugegeben worden ist, versetzt wird. Entfernen der Schutzgruppe von 14 in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise Trifluoressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie z.B. DCM, gefolgt von Mannich-Cyclisierung, vorzugsweise mit Formaldedyd in Gegenwart einer wässrigen Säure, wie z.B. Salzsäure, liefert Amine 15. Verbindungen der Formel If können durch Umsetzung des freien Amins 15 mit einem Chinazolinonderivat der Formel 1, wobei L eine Abgangsgruppe, wie in den vorhergehenden Schemata beschrieben, ist, erhalten werden.
  • Schema 6
  • Schema 6 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ig, wobei R11 Phenyl ist und die restlichen Variablen die hier in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben.
  • Figure 00600002
  • Figure 00610001
  • Verbindungen 16 (hergestellt wie in Tetrahedron, 1995, bei 13447-13453 beschrieben) können mit einem Phenylisothiocyanat der Formel R11NCS in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder DMF, vorzugsweise Chloroform, versetzt werden, gefolgt von sauer katalysierter Cyclisierung mit einer verdünnten Säure, wie z.B. Salzsäure, zu dem Imidazolthion, das mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie z.B. durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid oder durch Reduktion mit Raney-Nickel, entschwefelt wird, um Verbindungen 17 zu ergeben. Entfernen der Schutzgruppe von der Aminogruppe unter auf dem Fachgebiet gut bekannten Bedingungen, wie z.B. durch katalytische Hydrierung, d.h. 10% Pd/C, Palladiumhydroxid, Palladiumacetat, etc., in Gegenwart von Ammoniumformiat und in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise ein Alkohol (z.B. EtOH, MeOH, Isopropanol, jegliches geeignete Alkoholgemisch), vorzugsweise in Gegenwart von Pd/C, ergibt die Amine 18. Verbindungen der Formel Ig können durch Umsetzung des freien Amins 18 mit einem Chinazolinonderivat 1, wobei L eine Abgangsgruppe, wie in den vorhergehenden Schemata beschrieben, ist, erhalten werden.
  • Schema 7
  • Schema 7 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ih, wobei R17 über ein Stickstoffatom an die Methylengruppe gebunden ist und die restlichen Variablen die hier angegebene Bedeutung haben.
  • Figure 00610002
  • Figure 00620001
  • Die Aminfunktionalität einer Verbindung der Formel 19, wobei L ein Halogenid ist, wird mit einer Schutzgruppe, wie z.B. Benzyl, BOC, Carbamat oder CBZ, unter auf dem Fachgebiet gut bekannten Bedingungen geschützt. Formylierung mit einem N',N'-disubstituierten Formylamid, wie z.B. N-Formylmorpholin, in Gegenwart von Butyllithium kann einen Aldehyd der Formel 20 liefern. Reduktion des Aldehyds mit einem Metallhydrid, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe mit auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren, wie z.B. mit Ammoniumformiat und Pd/C in einem Lösungsmittel, wie z.B. MeOH, im Fall von Benzyl, kann den Alkohol der allgemeinen Formel 21 liefern. Das Umsetzen des freien Amins der Formel 21 mit Verbindungen 1, wobei L eine Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, ist, in einem inerten Lösungsmittel liefert Verbindungen 22. Die Hydroxygruppe kann mit Halogensäuren, wie z.B. Bromwasserstoffsäure, oder mit anorganischen Säurehalogeniden, wie z.B. SOCl2, POBr3 oder POCl3, in eine Abgangsgruppe, wie z.B. ein Halogenid, umgewandelt werden, um Verbindungen 23 zu liefern, welche weiterhin Aminierung mit einem Amin (d.h. R17 ist ein Amin) durchmachen können, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Ih zu ergeben.
  • Schema 8
  • Schema 8 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ii und Ij, wobei die Variablen die hier angegebene Bedeutung haben.
  • Figure 00630001
  • Verbindungen der Formel Ii können aus Verbindungen 24 (hergestellt wie in WO 95/13274 beschrieben) mit dem Chinazolinderivat 1 hergestellt werden, wie in Schema 1 beschrieben. Verbindungen der Formel Ij, wobei R11 -N=CR16-NR17aR17 ist, können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel Ii mit einem disubstituierten Amid und Phosphoroxychlorid hergestellt werden.
  • Schema 9
  • Schema 9 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ik, wobei die Variablen die hier angegebene Bedeutung haben.
  • Figure 00630002
  • Figure 00640001
  • Nach dem Schützen der Aminogruppe der Verbindung der Formel 25, wobei L ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, ist, indem man auf dem Fachgebiet gut bekannten Vorgehensweisen folgt, wie hier beschrieben, um eine Verbindung der Formel 26 zu liefern, kann der Halogenrest durch einen Amidinrest der allgemeinen Formel -C(=NH)-NR'R'' ersetzt werden, durch Behandlung mit Butyllitium, gefolgt von einer Aminocarbonitrilverbindung, um ein Iminoamin der allgemeinen Formel 27 zu ergeben. Entfernung der Aminoschutzgruppe, z.B. mit einer Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure, falls die Schutzgruppe BOC ist, und Kuppeln mit dem Chinazolinderivat 1, bringen Verbindungen der Formel Ik ein.
  • Schema 10
  • Schema 10 veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlorchinazolin-4-on-Verbindungen 34, 1 (wobei L Cl ist und Z C(=O) ist) wird als Ausgangssubstanz in den Schemata 1 bis 9 verwendet.
  • Figure 00640002
  • Figure 00650001
  • Die Vorgehensweise von Schema 10 wird von Cronin et al., J. Med. Chem. 11:136-138 (1968) und von WO 02/053558 A1 beschrieben. Nitrosäuren (30) sind im Handel erhältlich oder können von einem Fachmann ohne weiteres aus Carbonsäuren (29) unter Verwendung mehrerer Verfahren, einschließlich des Verfahrens von Kowalczyk et al., Organic Process Research and Development 1:355-358 (1997), hergestellt werden. Carbonsäuren (29) sind im Handel erhältlich.
  • Die Nitrosäuren (30) werden in Wasser durch Zugabe einer Base (z.B. NaOH, KOH, LiOH) gelöst. Ein heterogener Katalysator auf einem inerten Träger (z.B. Palladium-an-Kohle) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird einer Wasserstoffatmosphäre ausgesetzt, entweder direkt (Wasserstoffgas) oder indirekt (Transfer-Hydrierungstechnik mit z.B. Formiatsalzen, Hydrazin, etc., als Wasserstoffquelle). Die Nitrogruppe wird dadurch in eine Aminogruppe umgewandelt, um Verbindungen (31) zu liefern.
  • Verbindungen (31) können in einen Harnstoff (32) umgewandelt werden durch Zugabe eines Cyanatsalzes (z.B. KOCN, NaOCN) und einer Säure (z.B. HCl, HOAc). Der Harnstoff (32) wird dann zu einem Dionderivat (33) cyclisiert, indem eine Base (z.B. NaOH, KOH) zugegeben und das Reaktionsgemisch erhitzt wird. Das Dion (33) wird ausgefällt, indem eine Säure (z.B. HCl, HOAc) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, und das Dion (33) kann isoliert werden, wie z.B. durch Filtration. Andere Säuren können auch verwendet werden, z.B. jegliche Säure, die HOCN in situ aus dem Cyanatsalz und der Säure generieren wird.
  • Die Dion-Zwischenstufe (33) wird in das Dichlorchinazolin (35) umgewandelt, indem (33) mit einem chlorierenden und Wasser entziehenden Mittel (z.B. Phosphoroxychlorid) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Acetonitril) vereinigt und das Reaktionsgemisch erhitzt wird. Das Dichlorchinazolin (35) wird isoliert, indem das Reaktionsgemisch in Wasser gequencht und das ausgefällte Produkt filtriert wird oder indem das Reaktionsgemisch in einem Gemisch aus Wasser und einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid) gequencht und das Produkt in das organische Lösungsmittel extrahiert wird. Das Lösungsmittel wird abgezogen, um Verbindung (35) zu liefern.
  • Verbindung (35) wird dann mit einer Base (z.B. KOH, NaOH) in einem Gemisch aus Wasser und einem Lösungsmittel wie THF vereinigt. Am Ende der Umsetzung wird das organische Lösungsmittel teilweise durch Destillation entfernt, eine Säure (z.B. HOAc) wird zugegeben und die Verbindung (34) wird über Filtration aufgefangen.
  • Die Dion-Zwischenstufen (33) sind im Handel erhältlich oder können von einem Fachmann ohne weiteres hergestellt werden, z.B. wie in Mizuno et al., Heteroatom Chemistry 11:428-433 (2000); Mizuno et al., Tetrahedron Letters 41:1051-1051 (2000); US 6,376,667-B1 ; US 6,048,864 ; WO 97/23462 ; EP 775,697 und so weiter beschrieben.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Herstellungen und Beispiele werden bereitgestellt, um es Fachleuten zu ermöglichen, die vorliegende Erfindung deutlicher zu verstehen und auszuüben. Jedoch sollten diese Beispiele nicht als Begrenzung des Umfangs der Erfindung betrachtet werden, sondern lediglich als erläuternd und repräsentativ davon.
  • Beispiel A-1: 5,6,7-Trimethoxy-2-[4-(4-methylpentanoyl)piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on
    Figure 00660001
  • Schritt 1: Herstellung von 4-(4-Methylpentanoyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00670001
  • Ein gerührtes Gemisch aus EtOAc (70 mL), das 1,6 g (8,6 mmol) 1-BOC-Piperazin und 25 mL gesättigte, wässrige Natriumcarbonatlösung enthielt, wurde tropfenweise mit 1,2 g (9 mmol) 4-Methylvalerylchlorid versetzt. Nach 2 h Rühren wurden zusätzliche 0,2 g (1,5 mmol) 4-Methylvalerylchlorid zugegeben und das Rühren wurde für zusätzliche 2 h fortgesetzt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 2,45 g 4-(4-Methylpentanoyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester zu erbringen. Smp. 88-90,2°C. Schritt 2: Herstellung von 4-Methylpentanoylpiperazin
    Figure 00670002
  • 4-(4-Methylpentanoyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester aus Schritt 1 (2,45 g) wurde in 15 mL heißem EtOH gelöst und wurde mit 15 mL EtOH, das 1,5 g HCl enthielt, versetzt. Die Lösung wurde für 5 min unter Rückfluss gehalten und auf annähernd 15 mL konzentriert. Zugabe von Diethylether fällte das HCl-Salz von 4-Methylpentanoylpiperazin, 1,5 g (79%) aus. Smp. 186,2-187,5°C.
  • Schritt 3: Beispiel A-1
  • Ein Gemisch, das 300 mg 2-Chlor-5,6,7-trimethoxychinazolin-4-on (1,1 mmol), 253 mg 4-Methylpentanoylpiperazin aus Schritt 2 (1,15 mmol), 400 mg TEA (4 mmol) und 3-4 mL N-Methylpyrrolidinon enthielt, wurde bei 80°C für 6 h gerührt. Das N-Methylpyrrolidinon wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde mit heißem EtOH versetzt und die unlösliche, weiße freie Base von Beispiel A-1 wurde aufgefangen. Diese wurde durch Verreibung mit Wasser und Umkristallisation aus EtOH weiter gereinigt, um 140 mg Beispiel A-1 (30%) zu ergeben. Smp. 211,4-211,7°C,
    ms 418,49 (M+H). Anal. (C21H30N4O5) Ber.: C 60,27; H 7,23; N 13,39. Gefunden: C 60,19; H 7,17; N 13,45. Das Hydrochloridsalz von Beispiel A-1 wurde, aus Ethanol-Diethylether hergestellt. Smp. 198-201°C, Anal. (C21H30N4O5·HCl) Ber.: C 55,44; H 6,87; N 12,32. Gefunden: C 55,30; H 6,80; N 12,39. BEISPIELE A-2 bis A-21
    Figure 00680001
  • Verbindungen mit obiger Formel (II), wobei R8 die in Tabelle 1 berichteten Bedeutungen aufweist, wurden hergestellt, indem man dem gleichen oder ähnlichen Verfahren, wie in A-1 beschrieben, folgte, außer dass im letzten Schritt ein anders substituiertes Piperazin mit dem Chlorchinazolinon gekuppelt wurde.
  • TABELLE 1
    Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • BEISPIELE A-22 bis A-40
    Figure 00700002
  • Verbindungen mit obiger Formel (Im), wobei R8 die in Tabelle 2 berichteten Bedeutungen aufweist, wurden hergestellt, indem man dem gleichen oder ähnlichen Verfahren, wie in A-1 beschrieben, folgte, außer dass im letzten Schritt eine geeignet substituierte Piperazinylverbindung mit 2-Chlor-6,7-dimethoxy-5-methylchinazolin-4-on statt 2-Chlor-5,6,7-trimethoxychinazolin-4-on gekuppelt wurde.
  • TABELLE 2
    Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Zusätzliche Verbindungen, die gemäß der Vorgehensweise von Beispiel A-1 hergestellt wurden, werden in Tabelle 9 gezeigt.
  • Beispiel B-1: 2-(3-Cyclohexyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on
    Figure 00720002
  • Beispiel B-1 wurde hergestellt, indem man der gleichen oder ähnlichen Vorgehensweise wie in A-1 folgte, außer dass im letzten Schritt 3-Cyclohexyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin an das 2-Chlorchinazolinon gekuppelt wurde. MG = 423,51.
  • Beispiel C-1: 6,7-Dimethoxy-2-{4-[2-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl]piperidin-1-yl}-5-methyl-1H-chinazolin-4-on
    Figure 00730001
  • Schritt 1: Herstellung von 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure 00730002
  • Benzylchlorformiat (12 mL, 84,1 mmol) wurde über eine Spritze zu einer gerührten Lösung von 2-Piperidin-4-yl-ethanol (10,04 g, 77,4 mmol) und TEA (11,8 mL, 84,7 mmol) in 100 mL Acetonitril zugetropft. Der Reaktionsansatz wurde bei RT in einem Wasserbad über Nacht gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde mit EtOAc verdünnt. Die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen und die organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das rohe Reaktionsgemisch wurde konzentriert, um 16,43 g (81%) 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester als ein orange/gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) 1,1-1,7 (m, 5H), 1,5 (t, 2H, J = 6,4), 2,7 (t, 2H, J = 12), 3,7 (t, 2H, J = 6,5), 4,2 (m, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,25-7,4 (m, 5H).
  • Schritt 2: Herstellung von 4-(2-Bromethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure 00740001
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (4,4 g, 16,8 mmol) in DCM (10 mL) wurde über einen Zugabetrichter zu einer Lösung von 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester aus Schritt 1 (4,0 g, 15,3 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (5,48 g, 16,5 mmol) in DCM (20 mL) bei 0°C zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde allmählich auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und chromatographiert (6:1 Hexan/EtOAc), um 4,27 g (86%) 4-(2-Bromethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester als ein hell-gelbbraunes Öl zu ergeben. DC Rf 0,5 (4:1 Hexan/EtOAc), 1H-NMR (CDCl3) 1,1 (m, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,8 (t, 2H, J = 6,8), 2,8 (t, 2H, J = 12), 3,4 (t, 2H, J = 6,8), 4,2 (m, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,3 (m, 5H). Schritt 3: Herstellung von (S)-4-[2-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure 00740002
  • (S)-(+)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidin (320 μL, 2,59 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Bromethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester aus Schritt 2 (797 mg, 2,44 mmol) und TEA (360 μL, 2,58 mmol) in Acetonitril (12 mL) zugegeben. Die gelbe Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt und unter verringertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 591 mg (67%) (S)-4-[2-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester als ein gelbes Öl zu ergeben. MS (ES+) m/z 361 (M+H).
  • Schritt 4: Herstellung von (S)-4-[2-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl]piperidin
    Figure 00750001
  • Eine Lösung von (S)-4-[2-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester aus Schritt 3 (592 mg, 1,64 mmol), Palladium (10% an Kohle) (85 mg, 0,08 mmol) in MeOH (5 mL) und EtOH (2 mL) wurde bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat in vacuo konzentriert, um 372 mg (quantitative Ausbeute) (S)-4-[2-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl]piperidin als ein helloranges Öl zu ergeben. MS (ES+) m/z 227 (M+H).
  • Schritt 5: Eine Lösung von (S)-4-[2-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl]piperidin aus Schritt 4 (196 mg, 0,867 mmol) und 2-Chlor-6,7-dimethoxy-5-methylchinazolin-4-on (220 mg, 0,866 mmol) in Methoxyethanol (3 mL) wurde bei 80°C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und chromatographiert (5% MeOH/DCM), um 104 mg (27%) von obigem Beispiel C-1 als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 83,1-110,9°C; DC Rf 0,35 (10% EtOH/DCM); [α]24 D -27,1° (C 5,18, MeOH); IR (KBr) νmax 3437, 2928, 1650, 1586, 1464 cm–1; 1H-NMR (DMSO-d6) 1,2 (m, 2H), 1,5-1,9 (m, 8H), 2,0 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (t, 2H, J = 12), 3,3 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,3 (d, 2H, J = 12), 6,6 (s, 1H); MS (ES+) m/z 445 (M+H); Anal. (C24H36N4O4·0,92 CH2Cl2) C: ber. 57,26; gefunden 57,22; H: ber. 7,30; gefunden 7,31; N: ber. 10,72; gefunden 10,93.
  • BEISPIELE C-2 bis C-12
    Figure 00750002
  • Verbindungen mit obiger Formel (In), wobei R10 die in Tabelle 3 berichteten Bedeutungen aufweist, wurden hergestellt, indem man dem gleichen oder ähnlichen Verfahren, wie für Beispiel C-1 beschrieben, folgte, außer dass eine anders substituierte Piperidinylverbindung anstelle von 1-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-2-(piperidin-4-yl)ethyl verwendet wurde.
  • TABELLE 3
    Figure 00770001
  • Zusätzliche Verbindungen, die gemäß der Vorgehensweise von Beispiel C-1 hergestellt wurden, werden in Tabelle 9 gezeigt.
  • BEISPIELE D-1 bis D-20
    Figure 00780001
  • Verbindungen mit obiger Formel (Io), wobei R10 die in Tabelle 4 berichteten Bedeutungen aufweist, wurden hergestellt, indem man dem gleichen oder ähnlichen Verfahren, wie für Beispiel C-1 beschrieben, folgte, außer dass 2-Chlor-6,7-dimethoxy-5-methylchinazolin-4-on durch 2-Chlor-5,6,7-trimethoxychinazolin-4-on ersetzt wurde und eine geeignet substituierte Piperidinylverbindung verwendet wurde.
  • TABELLE 4
    Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • BEISPIELE E-1 bis E-15
    Figure 00810001
  • Verbindungen mit obiger Formel (Ip), wobei R5 und Q die in Tabelle 5 berichteten Bedeutungen aufweisen, wurden hergestellt, indem man den gleichen oder ähnlichen, vorstehend beschriebenen Verfahren folgte.
  • TABELLE 5
    Figure 00810002
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Beispiel F-1: N'-[2-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-N,N-dimethylacetamidin
    Figure 00840001
  • Schritt 1: Herstellung von N'-Isochinolin-5-yl-N,N-dimethylacetamidin
    Figure 00840002
  • 5-Aminoisochinolin (1,00 g, 6,926 mmol) und N,N-Dimethylacetamid-dimethylacetal (4,00 g) wurden bei 80°C für 16 h erhitzt. Das überschüssige N,N-Dimethylacetamid-dimethylacetal wurde unter verringertem Druck abgezogen. Das rohe N-Isochinolin-5-yl-N,N-dimethylacetamidin war ein braunes Öl, das in den nächsten Schritt übernommen wurde.
  • Schritt 2: Herstellung von N,N-Dimethyl-N'-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)acetamidin
    Figure 00840003
  • Natriumcyanoborhydrid (2,6 g, 41,56 mmol) wurde zu einer Lösung von N'-Isochinolin-5-yl-N,N-dimethylacetamidin aus Schritt 1 (1,51 g, 6,926 mmol) in 10% HCl in MeOH (10 ml) bei 0°C zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch bei RT für 1 h gerührt. DCM (30 ml) wurde zugegeben, der weiße Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene konzentriert. Reinigung mit Flash-Chromatographie (CH2Cl2:MeOH:NH4OH/300:10:1) ergab 1,49 g (ca. 100%) eines braunen Feststoffs, N,N-Dimethyl-N'-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)acetamidin.
  • Schritt 3: 2-Chlor-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on (0,300g, 1,178 mmol) und der Feststoff (2) aus Schritt 2 (0,269 g, 1,239 mmol) in Methoxyethanol (10 ml) wurden bei 80°C für 18 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Reinigung mit Flash-Chromatographie (CH2Cl2:MeOH:NH4OH/120:10:1), gefolgt von Umkristallisation (CH2Cl2), ergab 0,241 g (47%) des obigen Beispiels F-1 als einen gelbbraunen Feststoff. Smp. = 270,9-273,5°C; 1H-NMR (DMSO-d6, 2,49) δ 1,74 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,62 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 3,86 (2, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 10,99 (s, 1H); IR (KBr) νmax 1575 cm–1; MS (ES+) m/z 436 (M + H); Anal. (C24H29N5O3·0,8H2O) C: ber. 59,16; gefunden 59,07; H: ber. 6,13; gefunden 6,06; N: ber. 13,91; gefunden 13,93.
  • Beispiel F-2: 2-[5-(1,3-Dimethylimidazolidin-2-ylidenamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on
    Figure 00850001
  • Schritt 1: Herstellung von (1,3-Dimethylimidazolidin-2-yliden)isochinolin-5-yl-amin
    Figure 00850002
  • Ein Gemisch aus 5-Aminoisochinolin (0,3 g, 2,09 mmol) und 2-Chlor-1,3-dimethylimidazolidinium-hexafluorphosphat (0,7 g, 2,51 mmol) in 15 mL DCE wurde auf 60°C für 72 Stunden erhitzt. Die Rohsubstanz wurde mit einer Flash-Säule unter Flution mit CH2Cl2:MeOH:NH4OH (94,5:5:0,5) gereinigt, um 0,25 g (50%) der oben bezeichneten Verbindung als einen dunklen Schaum zu liefern. 1H-NMR (CD3OD 3,31) δ 2,74 (s, 6H), 3,79 (s, 4H), 7,75 (d, 1H, J = 1,17), 7,77 (s, 1H), 8,01 (dt, 1H, J = 6,03, 0,96), 8,15 (m, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 6,03), 9,35 (d, 1H, J = 0,99); MS (ES+) m/z 241,2 (M + H).
  • Schritt 2: Herstellung von (1,3-Dimethylimidazolidin-2-yliden)(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)amin.
    Figure 00860001
  • Zu einer Lösung von (1,3-Dimethylimidazolidin-2-yliden)isochinolin-5-yl-amin aus Schritt 1 (0,25 g, 1,04 mmol) in 10 mL 10% HCl in MeOH, wurde NaBH3CN (0,4 g, 6,24 mmol) anteilsweise über eine Stunde zugegeben, während der pH-Wert durch Zugabe von 10% HCl in MeOH, wie benötigt, sauer gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Rühren bei RT für 18 Stunden fortgesetzt. Festes NaOH wurde langsam bis zu pH-Wert = 10-12 zugegeben und die unlöslichen Feststoffe durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert, wieder in 5% MeOH/CH2Cl2 gelöst und filtriert, um die unlöslichen Substanzen zu entfernen. Dann wurde es eingeengt und mit Flash-Chromatographie unter Elution mit CH2Cl2:MeOH:NH4OH (94,5:5:0,5) gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung (0,075 g, 29,5%) zu liefern. 1H-NMR (CDCl3 7,26) δ 2,58 (t, 2H, J = 5,97), 2,61 (s, 6H), 2,82 (br s, D2O, 1H), 3,11 (t, 2H, J = 6,03), 3,28 (s, 4H), 3,96 (s, 2H), 5,58 (dt, 1H, J = 7,77, 1,17), 6,70 (dt, 1H, J = 7,77, 1,17), 6,97 (t, 1H, J = 7,65); MS (ES+) m/z 245,2 (M + H).
  • Schritt 3: 2-[5-(1,3-Dimethylimidazolidin-2-ylidenamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on (Beispiel F-2).
  • In einem Teströhrchen mit Schraubverschluss wurde ein Gemisch aus (1,3-Dimethylimidazolidin-2-yliden)(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)amin (13 mg, 0,052 mmol), 2-Chlor-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on (13 mg, 0,050 mmol) und TEA (0,014 mL, 0,1 mmol) in 1 mL DMSO für 18 Stunden auf 80°C erhitzt. Das rohe Gemisch wurde mit LCMS gereinigt, um die oben bezeichnete Verbindung, Beispiel F-2, zu liefern. MS (ES+) m/z 463,3 (M + H). BEISPIELE F-3 bis F-37
    Figure 00870001
  • Verbindungen mit obiger Formel (Iq), wobei R5, R11, R13a und R13b die in Tabelle 6 berichteten Werte aufweisen, wurden hergestellt, indem man dem gleichen oder ähnlichen Verfahren folgte, wie für Beispiel F-1 beschrieben.
  • TABELLE 6
    Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Zusätzliche Verbindungen, die gemäß der Vorgehensweise von Beispiel A-1 hergestellt wurden, werden in Tabelle 9 gezeigt.
  • Beispiel G-1: 5,6,7-Trimethoxy-2-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]-pyrimidin-7-yl)-1H-chinazolin-4-on
    Figure 00910001
  • Zu einer Probe von 707 mg (2,5 mmol) 2-Methylthiol-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on in 100 mL DCE wurden 1,3 g 75%iges MCPBA (etwa 5,5 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 2-3 Std. gerührt und dann wurde es mit 790 mg 4-Morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin
    Figure 00910002
    als das Dihydrochloridsalz (2,7 mmol) und 1,1 g (11 mmol) TEA versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 4 Tage gerührt und dann für zusätzliche 3 h bei 80°C. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der so erhaltene Feststoff wurde mit EtOAc gerührt, aufgefangen, mit verdünnter Ammoniaklösung gerührt und wieder mit EtOAc extrahiert. Ein Hydrochioridsalz wurde hergestellt, wie in WO 02/053558 A1 beschrieben, um 190 mg (13%) Beispiel G-1 zu liefern. Smp. 190-192°C; ms 455 (M+H). Beispiel G-2: 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-1H-chinazolin-4-on
    Figure 00920001
  • Die obige Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie Beispiel G-1 hergestellt, außer dass 6,7-Dimethoxy-2-methylthiol-5-methyl-1H-chinazolin-4-on anstelle von 2-Methylthiol-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on verwendet wurde. MG = 438,48. Beispiel H-1: 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[4-(morpholin-4-carbonyl)-[1,4]diazepan-1-yl]-1H-chinazolin-4-on
    Figure 00920002
  • 2-Chlor-6,7-dmethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on (254 mg, 1,0 mmol) und [1,4]Diazepan-1-yl-morpholin-4-yl-methanon (256 mg, 1,2 mmol) wurden in 4 mL EtOH in einem verschlossenen Rohr vereinigt und in einem Ölbad bei 105°C für 2,5 Std. erhitzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt. Das Produkt wurde filtriert, mit ein wenig kaltem EtOH gewaschen und getrocknet, um 319 mg (74%) als einen schmutzig-weißen Feststoff zu liefern. Smp. 236,6-237,7°C; MS (ES+) m/z 432 (M + H); IR (KBr) νmax 1651, 1588, 1477, 1465, 1410; 1H-NMR (DMSO-d6, 2,50) δ 1,86 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 4,50), 3,28 (t, 2H, J = 5,5), 3,51 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J = 5,8), 3,80 (t, 2H, J = 5,4), 3,85 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 10,71 (s, 1H); 13C (DMSO-d6, 39,89) δ 163,87, 157,59, 142,81, 131,88, 104,73, 66,22, 60,22, 55,90, 48,15, 47,93, 47,80, 46,97, 46,90, 26,98, 13,88; Anal. (C21H29N5O5·HCl) C: ber. 53,90, gefunden 53,90; H: ber. 6,46, gefunden 6,10; N: ber. 14,97, gefunden 14,87. Die [1,4]Diazepan-1-yl-morpholin-4-yl-methanon-Zwischenstufe wurde synthetisiert, wie in EP 9605609 beschrieben. BEISPIELE H-2 bis H-7
    Figure 00930001
  • Verbindungen mit obiger Formel (Ir), wobei R5 und Q die in Tabelle 8 berichteten Bedeutungen aufweisen, wurden hergestellt, indem man den gleichen oder ähnlichen Verfahren, wie für die vorstehend ausführlich beschriebenen Beispiele beschrieben, folgte.
  • TABELLE 8
    Figure 00940001
  • Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen werden in Tabelle 9 gezeigt.
    # Systematischer Name Schmelzpunkt MS (M+H)
    1 2-{7-[(Ethyl-methyl-amino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 161,4-163,9
    2 2-{7-[(Ethyl-methyl-amino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 189,4-204,6
    3 2-{5-[(Ethyl-methyl-amino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 214,0-216,9
    4 5,6,7-Trimethoxy-2-(7-methylaminomethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1H-chinazolin-4-on 178,1-180,9
    5 2-[5-(1,3-Dimethyl-imidazolidin-2-ylidenamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 215-217,5
    6 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-(5-methylaminomethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1H-chinazolin-4-on 241,9-245,5
    7 6,7-Dichlor-2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1H-chinolin-4-on 266-271
    8 N-[2-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-ylmethyl]-N-methyl-2-methylamino-acetamid 208,8-212,0
    9 5-Isopropyl-6,7-dimethoxy-2-{5-[1-methyl-pyrrolidin-(2E)-ylidenamino]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-1H-chinazolin-4-on 196-200
    10 5,6,7-Trimethoxy-2-[4-(4-methyl-pentanoyl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on-hydrochlorid 198-201
    11 2-[4-(Puran-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 415,5
    12 4-(5,6,7-Trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäuere-ethyl-ester 393,4
    13 [4-(5,6,7-Trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-essigsäure-ethyl-ester 40714
    14 5,6,7-Trimethoxy-2-(4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 465,4
    15 N,N-Dimethyl-2-[4-(5,6,7-trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-acetamid 406,4
    16 4-(5,6,7-Trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-(3-chlor-phenyl)-amid 474,4
    17 2-[4-(2-Cyclopentyl-acetyl)-piperazin-1-yl]-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 431,4
    18 5,6,7-Trimethoxy-2-[4-(3-methyl-butyryl)-piperazin-1-yl)-1H-chinazolin-4-on 405,4
    19 4-(5,6,7-Trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-(3-fluor-phenyl)-amid 458,3
    20 4-(5,6,7-Trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperazin-1-carbonsaure-(3,4-difluor-phenyl)-amid 476,3
    21 4-(5,6,7-Trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-(3-ryan-phenyl)-amid 465,3
    22 5,6,7-Trimethoxy-2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-1H-chinazolin-4-on 398
    23 2-[4-(1H-Imidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 387
    24 5,6,7-Trimethoxy-2-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 231,1-232,2
    25 5,6,7-Trimethoxy-2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 235,3-235,5
    26 5,6,7-Trimethoxy-2-[4-(1-oxy-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 142,8-147,2
    27 5,6,7-Trimethoxy-2-[4-(1-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 181,6-188,8 (HCl-Salz)
    28 5,6,7-Trimethoxy-2-[4-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 227-229
    29 5,6,7-Trimethoxy-2-[4-(1,4,5-trimethyl-1H-imidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 429,2
    30 5,6,7-Trimethoxy-2-[4-(4-methoxy-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 229-231
    31 4-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperazin-1-carbonsaure-ethyl-ester 377,4
    32 [4-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-essigsäure-ethyl-ester 391,4
    33 2-[4-(Furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl)-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 399,4
    34 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 449,4
    35 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[4-(4-methyl-pentanoyl)-piperazin-1-yl)-1H-chinazolin-4-on 403,5
    36 4-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-(3-chlor-phenyl)-amid 458,4
    37 2-[4-(2-Cyclopentyl-acetyl)-piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 415,5
    38 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[4-(3-methyl-butyryl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 389,4
    39 2-[4-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 483,3
    40 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-1H-chinazolin-4-on 286,6-293,1 (HCl-Salz)
    41 2-[4-(1H-Imidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 371
    42 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 284,5-285,5
    43 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 277,7-280 (HCl-Salz)
    44 2-4-[1-(3-Fluor-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 257,9-260
    45 2-[4-(1-Isopropyl-4,5-dhydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 429
    46 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[4-(1-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-piperazin-1-yl)-1H-chinazolin-4-on 401,2
    47 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[4-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 263-264
    48 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[4-(1,4)5-trimethyl-1H-imidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 413
    49 6,7-Dimethoxy-2-[4-(4-methoxy-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 273-274
    50 2-(3-Cyclohexyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]-pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on; Verbindung mit Trifluoressigsäure 424,4
    51 6)7-Dimethoxy-2-{4-[2-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-piperidin-1-yl}-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 83,1-110,9 445
    52 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[4-(2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 402,4
    53 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 387,4
    54 2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 394,4
    55 2-[4-(4-Chlor-benzoyl)-piperidin-1-yl]-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 442,3
    56 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-benzylamino)-piperidin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 478
    57 6,7-Dimethoxy-2-{4-[2-((R)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-piperidin-1-yl}-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 219,0-221,9 –
    58 2-4-[2-(2-Amino-imidazol-1-yl)-ethyl]-piperidin-1-yl}-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 130,9-133,3
    59 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-{4-[2-(2-methyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl)-ethyl]-piperidin-1-yl}-1H-chinazolin-4-on 266,1-269,5
    60 2-[4-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-piperidin-1-yl]-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 398,1
    61 2-[1-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperidin-4-yloxymethyl]-N,N-dimethyl-benzolsulfonamid 217,9-219,8
    62 2-{4-[(2-Fluor-benzyl)-methyl-amino]-piperidin-1-yl}-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 441
    63 2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 212-215
    64 5,6,7-Trimethoxy-2-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 403,4
    65 5,6,7-Trimethoxy-2-(4-propyl-piperidin-1-yl)-1H-chinazolin-4-on 362,4
    66 2-[4-(4-Chlor-benzoyl)-piperidin-1-y)]-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 458,4
    67 5,6,7-Trimethoxy-2-(4-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-1-yl)-1H-chinazolin-4-on 411,1
    68 5,6,7-Trimethoxy-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-benzylamino)-piperidin-1-yl]-1H-chinazaolin-4-on 494
    69 5,6,7-Trimethoxy-2-{4-[2-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-piperidin-1-yl}-1H-chinazolin-4-on 78,8-91,6
    70 5,6,7-Trimethoxy-2-{4-[2-((R)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-piperidin-1-yl}-1H-chinazolin-4-on 65,0-79,1
    71 2-{4-[2-(2-Amino-imidazol-1-yl)-ethyl]-piperidin-1-yl}-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 252,4-253,2
    72 2-[4-(2-Fluor-benzylamino)-piperidin-1-yl]-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 443
    73 2-[4-(2-Chlor-benzylamino)-piperidin-1-yl]-5,6,7-tnmethoxy-1H-chinazolin-4-on 459
    74 5,6,7-Trimethoxy-2-[4-(2-methoxy-benzylamino)-piperidin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 455
    75 2-[4-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-piperidin-1-yl]-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 414,1
    76 5,6,7-Trimethoxy-2-[4-(2-methyl-benzylamino)-piperidin-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 439
    77 N,N-Dimethyl-2-[1-(5,6,7-trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperidin-4-yloxymethyl]-benzolsulfonamid 186,0-188,2
    78 3-[1-(5,6,7-Trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-benzoesäuremethylester 468,2
    79 3-(1-(5,6,7-Trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-benzoesäure 245-249
    80 N-Methansulfonyl-N-{3-[1-(5,6,7-trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperidin-4-yloxymethyl]-phenyl}-methansulfonamid 100,7-160,4
    81 N,N-Dimethyl-N'-{3-(1-(5,6,7-trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperidin-4-yloxymethyl]-phenyl}-acetamidin 56,0-64,9
    82 N-{3-[1-(5,6,7-Trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-piperidin-4-yloxymethyl]-phenyl}-methansulfonamid 86,0-92,0
    83 2-(3,4-Dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-6,7-dimethoxy-5-methylchinazolin-4(1H)-on 422,4
    84 2-(3,4-Dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-5,6,7-trimethoxychinazolin-4(1H)-on 438,4
    85 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl)-1H-chinazolin-4-on 450,4
    86 8-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1-(2-methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion; Verbindung mit Trifluoressigsäure 494,4
    87 9-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1)4-dihydro-chinazolin-2-yl)-4-(4-fluor-phenyl)-1-oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undecan-3-on 483,4
    88 4-(4-Fluor-phenyl)-9-(5,6,7-trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1-oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undecan-3-on 499,4
    89 1-(2-Methoxy-phenyl)-8-(5,6,7-trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion 510,4
    90 1-(3-Methoxy-phenyl)-8-(5,6,7-trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion 510,5
    91 9-(5,6,7-Trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1-oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undecan-3-on 405,4
    92 5-Phenyl-9-(5,6,7-trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1-oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undecan-3-on 481,4
    93 5,6,7-Trimethoxy-2-(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl)-1H-chinazolin-4-on 466,4
    94 8-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1-(3-methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan -2,4-dion 494,4
    95 8-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1-(3-dimethylamino-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion 473,5
    96 9-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1-oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undecan-3-on 389,4
    97 9-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-5-phenyl-1-oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undecan-3-on 465,4
    98 N'-[2-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-y])-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl]-N,N-dimethyl-acetamidin 270,9-273,5 436
    99 2-[5-(1,3-Dimethyl-imidazolidin-2-ylidenamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 463,3
    100 5,6,7-Trimethoxy-2-{5-[1-methyl-pyrrolidin-(2E)-ylidenamino]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-1H-chinazolin-4-on 464,1
    101 2-{5-[2-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 464,1
    102 2-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 436
    103 N,N-Dimethyl-N'-[2-(5,6,7-trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl]-acetamidin 115,8-120,1
    104 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 267-270 (HCl-Salz)
    105 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-5-(2-methoxy-ethoxy)-1H-chinazolin-4-on 202,4-204,4
    106 2-[5-(Imino-morpholin-4-yl-methyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 480,1
    107 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5-isopropoxy-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 253,3-261,9 (HCl-Salz)
    108 5-Cyclopropylmethoxy-2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 214-215,8
    109 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5-ethoxy-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 218,5-221 (1Cl-Salz)
    110 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5-hydroxy-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 255-259 (HCl-Salz)
    111 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5-(2-hydroxy-ethoxy)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 224-229
    112 5-(2-Benzyloxy-ethoxy)-2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 197,0-201,9
    113 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-5-phenoxy-1H-chinazolin-4-on 238,7-241,9
    114 5-(2-Amino-ethoxy)-2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 457,1
    115 N-[2-(5,6,7-Trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl]-butyramidin 192,2-193,5
    116 N-[2-(5,6,7-Trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl]-cyclobutancarbamidin 199,5-200,8
    117 N-[2-(5,6,7-Trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl]-furan-2-carbamidin 223,9-225,9
    118 5,6,7-Trimethoxy-2-[5-(1-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-1H-chinazolin-4-on 450
    119 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5-isopropyl-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 243244 (HC1-Salz)
    120 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5-(4-fluor-phenyl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 220-225
    121 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 260-268 (HCl-Salz)
    122 N,N-Dimethyl-N-[2-(5,6,7-trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl]-acetamidin 223,5-226,6
    123 N-[2-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl]-cyclobutancarbamidin 252,1-256,1
    124 N-[2-6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl]-furan-2-carbamidin 279,0-282,0
    125 N-[2-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl)-butyramidin 254,3-257,1
    126 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[5-(1-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-1H-chinazolin-4-on 246-250
    127 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[5-(2,4,4-trimethyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-1H-chinazolin-4-on 462
    128 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-[5-(1-methyl-1H-imidazol-2-y])-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-1H-chinazolin-4-on 432
    129 6,7-Dimethoxy-2-{5-[1-(2-methoxy-ethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 478
    130 2-[5-(1-Isopropyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 462,2
    131 2-[5-(2,4-Dimethyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 448
    132 N'-[2-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl]-N,N-dimethyl-acetamidin 176-177,1
    133 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5-fluor-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 260,8-269
    134 5-Chlor-2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-iso-chinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 255,4-259,9
    135 5,6,7-Trimethoxy-2-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-1H-chinazolin-4-on 190-192 (HCl-Salz) 455
    136 6,7-Dimethoxy-5-methyl-2-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-1H-chinazolin-4-on >300
    137 6,7-Dimethoxy-5-methy]-2-[4-(morpholin-4-carbonyl)-[1,4]diazepan-1-yl]-1H-chinazolin-4-on 236,6-237,7 (HCl-Salz) 432
    138 5,6,7-Trimethoxy-2-{2-[3-(2-methyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl)-phenyl]-pyrrolidin-1-yl)-1H-chinazolin-4-on 205,1-209,1
    139 N-(2-{3-[1-(5,6,7-Trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-pyrrolidin-2-yl]-phenylamino} ethyl)-acetamid 188,6-191
    140 2-Aziridin-1-yl-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on >300. (HCl-Salz)
    141 2-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 330,3
    142 N-{3-[1-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-phenyl}-N,N-dimethyl-acetamidin 15212-154,4
    143 2-(5-Clor-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on-hydrochlorid 289-291
  • Testbeispiele
  • BEISPIEL I-1
  • Die Wirksamkeit und Selektivität der Erfindungsverbindungen als α1A/B-Antagonisten wurde mit CHO-K1-Zellen, die den Adrenozeptor-Subtyp α1A-215, α1B oder α1D exprimieren, bestimmt, indem die cAMP-Akkumulation unter Verwendung von AlphaScreen gemessen wurde.
  • Die Zellpräparation wurde durch Kultivieren von geklonten CHO-α1-Zellen in Hams F12-Nährmedien, ergänzt mit 10% FBS und G418 (25 mg/ml), die bei 80% Konfluenz geerntet, mit erwärmtem PBS 2 × gewaschen und mit Versene für 5 min bei 37°C abgelöst wurden, erreicht. Die kultivierten Zellen wurden dann in 40 ml Stimulationspuffer (HBSS mit 5 mM Hepes, 0,1% BSA) resuspendiert und bei 500-100 U/min für 5 min zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wurde in Stimulationspuffer (mit 0,5M IBMX) resuspendiert und die Zellen wurden gezählt. Die Zellen wurden auf die gewünschte Anzahl an Zellen/ml (α1A auf 3 × 106/ml, α1B auf 15 × 106/ml und α1D auf 20 × 106/ml) verdünnt.
  • Die Verbindungen, die getestet wurden, wurden in Stimulationspuffer (mit 0,5M IBMX), von 10–5 bis 10–11 (End)verdünnung, 11 Punkte, verdünnt. 5 μl jeder Verbindung wurden auf Platten mit 96-Vertiefungen, ½ Fläche, in dreifacher Ausfertigung verteilt. 5 μl Stimulationspuffer wurden auf einer Noradrenalin (NA)-Platte verteilt. 10 μl Zellen wurden mit anti-cAMP-Akzeptorkügelchen in Stimulationspuffer zu jeder Platte zugegeben und für 15 min. bei RT inkubiert (im Dunklen oder mit einer schwarzen Platte abgedeckt). Dann wurden 5 μl NA zu den Antagonist-Platten, mit 1 μM für α1A und 1B und mit 100nM für α1D, zugegeben und dann wurden 5 μl Reihenverdünnung von NA zur NA-Platte zugegeben. Die Platten wurden für 30 min. bei RT inkubiert (im Dunklen oder mit einer schwarzen Platte abgedeckt) und 10 μl Donor-Kügelchen + Biotin-CAMP in Lysepuffer (5mM Hepes, 0,54% Tween-20, 0,1% BSA) wurden zugegeben. Die Platten wurden für 3h bei RT unter sanftem Schütteln inkubiert (im Dunklen oder mit einer schwarzen Platte abgedeckt). Die Platten wurden auf einem AlphaScreen Fusion-Analysegerät gelesen, unter Verwendung des weiterführenden Reagenz zum AlphaSreen cAMP-Detektionskit (PerkinElmer Kat.-Nr. 6760600).
  • Die Referenzverbindungen Noradrenalin, Prazosin und Vehikel wurden bei jedem Versuch getestet. Bei jeder Platte, auf Säule 12, wurden A-D nur mit Zellen befüllt, um die Gesamt-Zählimpulse zu definieren und E-H wurden mit NA 1 μM (Gesamt - NA 1 μM) befüllt, um 100% NA-Aktivität zu definieren. Die für jede Versuchsvertiefung auf der Platte bestimmten Werte wurden durch (Gesamt-Zählimpulse - NA 1 μM) geteilt, um die %-NA-Aktivität zu bestimmen. Alle Daten wurden unter Verwendung nicht-linearer Kurvenanpassung mit GraphPad Prism in ein Diagramm aufgetragen, um die pEC50 (wobei pEC50 der negative Logarithmus der EC50, d.h. der molaren Konzentration eines Agonisten, welche 50% der maximal möglichen Antwort für diesen Agonisten hervorruft, ist) für Noradrenalin zu erhalten und die pKb (wobei Kb die Gleichgewichtsdissoziation für einen kompetitiven Antagonisten, bestimmt in einem Funktionstest, ist und gleich der Konzentration des Antagonisten ist, welche beim Gleichgewicht 50% der Rezeptoren besetzen würde, Einheiten = mol 1–1, und pKb ist der negative Logarithmus der Kb) für Prazosin und getestete Verbindungen. (AlphaScreen cAMP-Detektionskit von PerkinElmer Life Sciences).
  • Vorgehend wie in Beispiel I-1, wurden Verbindungen der Formel I getestet und es wurde festgestellt, dass sie selektive Alpha-1A/B-Adrenozeptor-Antagonisten sind.
  • Beispiel I-2: [3H]Prazosin-Bindungs (Alpha-1-Adrenozeptor)-Test
  • Mit Alpha-1A-, Alpha-1B- und Alpha-1D-Adrenozeptor transfizierte CHO-K1-Zellen, hergestellt unter Verwendung der von Chang et al., FEBS Lett. 1998, 422:279-283, beschriebenen Verfahren, wurden bis zur Konfluenz in T-162 Gewebekulturbehältern in Hams F-12-Kulturmedium, ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum, Geneticin (150 μg/mL) und Streptomycin/Penicillin (30 μg/mL/30 μg/mL), bei 37°C in 7% CO2 gezüchtet. Die Zellen wurden geerntet durch Inkubieren mit phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS), die 30 μM EDTA enthielt, für 5-10 min bei 37°C. Die Zellen wurden pelletiert durch Zentrifugieren bei 500 × g für 5 min und die pelletierten Zellen wurden in 10 Volumina (Gew./Vol.) 50 mM Tris, 1 mM EDTA (Homogenisierungspuffer, pH-Wert 7,4 bei 4°C) homogenisiert (Polytron-Homogenisator). Das Homogenisat wurde bei 45.000 × g für 20 min zentrifugiert. Das Pellet wurde in dem Homogenisierungspuffer resuspendiert und rehomogenisiert. Das so erhaltene Homogenisat wurde bei 45.000 × g für 20 min zentrifugiert. Das Pellet wurde in 50 mM Tris-Puffer (pH-Wert 7,4 bei 4°C) resuspendiert, in Aliquote aufgeteilt, eingefroren und bei –80°C für weitere Verwendung gelagert.
  • Die Membranen wurden bei RT aufgetaut und in Testpuffer (50 mM Tris-Puffer bei pH-Wert 4) bei 37°C verdünnt und unter Verwendung des Polytron Gewebezerreißers homogenisiert. Die Membranen wurden mit dem Radioliganden ([3H]Prazosin, NEN, 0,1-0,5 nM) und der Testverbindung bei 37°C für 30 min inkubiert. Die Membranen wurden dann über Polyethylenimin behandelte GFB-Unifilterplatten unter Verwendung eines Packard Filtermate-Ernters filtriert und mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA-Puffer (3 × 3 Sek.-Spülungen) gewaschen. Szintillationscocktail wurde zu den Filterplatten zugegeben und der gebundene Radioligand mit Flüssig-Szintillationsspektrophotometrie bestimmt.
  • Für jeden Versuch wurden die Gesamt-Bindung (in Abwesenheit jeglicher Test- oder Referenzverbindungen) und nicht-spezifische Bindung (10 μM Phentolamin) bestimmt. Für jede getestete Probe wurde die Konzentration bestimmt, die 50% Hemmung der Bindung (IC50) hervorruft, und die Steigung der Kurve (nH) wurde unter Verwendung iterativer nicht-linearer Kurvenanpassungsverfahren mit Kaleidagraph (Synergy Software) oder einer anderen geeigneten Software bestimmt. Falls die Radioligand-KD bekannt war, wurde die Hemm- Dissoziationskonstante (KI) von jedem Liganden gemäß dem Verfahren von Cheng und Prusoff (Cheng und Prusoff, Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099-3108) bestimmt.
  • Vorgehend wie in Beispiel I-2, wurden Verbindungen der Formel I getestet und es wurde festgestellt, dass sie selektive Alpha-1A/B-Adrenozeptor-Antagonisten sind.
  • Beispiel I-3: In-vivo-Test des Intraurethraldrucks und Blutdrucks beim Hund
  • Das folgende beschreibt einen In-vivo-Test für das Messen der relativen Wirkung der Testverbindungen auf die durch Stimulation des Unterbauchnervs induzierten Anstiege des intraurethralen Drucks und Phenylephrin-induzierte Anstiege des diastolischen Blutdrucks beim narkotisierten Hund. Man ließ männliche Bastard-Hunde (10 bis 20 kg) für 12 bis 18 Stunden fasten und narkotisierte sie mit Phenobarbital-Natrium (36 mg/kg, i.v.). Ein Endotrachealtubus wurde eingeführt und danach wurden die Lungen mechanisch mit Zimmerluft beatmet. Die rechte Oberschenkelvene wurde isoliert und mit zwei Polyethylenkanülen, eine für die Verabreichung einer Dauerinfusion mit Phenobarbital-Natrium (5 bis 10 mg/kg/Std) und die andere für die Bolus-Verabreichung von Testsubstanzen, kanüliert. Die rechte Oberschenkelarterie wurde isoliert und zu der Bauchschlagader eine mit einer Flüssigkeit gefüllte Polyethylenkanüle, die an einen externen Druckmessumformer zur Überwachung des diastolischen Aortendrucks (DAP) angeschlossen war, gelegt. Die Blase wurde über einen ventralen Medianbauchschnitt freigelegt und der Urin durch eine 22G-Nadel entleert. Die Blase wurde durch einen Sticheinschnitt mit einem wassergefüllten Ballonkatheter, der an einen externen Druckmessumformer zur Überwachung des prostatischen intraurethralen Drucks (IUP) angeschlossen war, kanüliert. Der rechte Unterbauchnerv (HGN) wurde vorsichtig isoliert und an einer Dastre-Elektrode zur Nervstimulierung befestigt.
  • Man ließ das Präparat sich für mindestens 20-30 Minuten stabilisieren und musste vor Beginn des Testprotokolls für nicht weniger als 15 Minuten einen stabilen Grund-IUP erhalten haben. Der HGN wurde stimuliert (20-50V, 10Hz, 10 msec Impulsfolge für 10 sec), um einen messbaren Anstieg des IUP zu induzieren und dann wurde Phenylephrin (PE) durch Bolusinjektion (6 μg/kg, i.v.) verabreicht, um einen messbaren Anstieg des DAP zu induzieren. Die HGN-Stimulation und die PE-Bolusinjektion wurden alle 5 Minuten wiederholt, bis drei aufeinander folgende reproduzierbare Anstiege des IUP und DAP erreicht wurden. Die Testverbindung wurde verabreicht und 10 Minuten später wurden die HGN-Stimulation und PE-Bolusinjektion wiederholt. Die Testverbindung wurde annähernd alle 20 Minuten verabreicht, wobei die Dosis erhöht wurde, bis maximale oder beinahe maximale Hemmung der Anstiege des IUP und DAP erzielt wird.
  • Vorgehend wie in Beispiel I-3, wurden Verbindungen der Formel I getestet und es wurde festgestellt, dass sie selektiv die durch HGN-Stimulation induzierten Anstiege des IUP hemmen. Im Gegensatz dazu hemmte Prazosin die Anstiege des IUP und DAP auf ähnliche Weise.
  • Verbindungen der Formel I sind in den obigen Tests aktiv. Für einige beispielhafte Verbindungen zeigt die folgende Tabelle die entsprechenden Daten.
    Verbindung pKi
    alpha 1A alpha 1B alpha 1D
    2-[4-(1H-Imidazo-2-yl)-piperazin-1-yl] -5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on 8,95 8,60 6,34
    2-[4-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-piperidin-1-yl]-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on 8,28 8,66 7,06
    1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-on 4-(4-Fluor-phenyl)-9-(5,6,7-trimethoxy-4-oxo- 8,21 7,86 6,59
    N-[2-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo- 1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-ylmethyl]-N-methyl-2-methylamino-acetamid 8,8 8,8 7,1

Claims (6)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01100001
    wobei Z -C(=O)- oder -S(=O)2- ist; R und R' Niederalkoxy sind; R5 aus Halogen, Cyano, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, -R6 und -OR6 ausgewählt ist; R6 Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxyalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy ist; und Q ein monocyclischer oder bicyclischer heterocyclischer Ring ist, der aus (S), (T), (U) und (V) ausgewählt ist
    Figure 01100002
    wobei B ein gegebenenfalls substituierter kondensierter Aryl- oder Heteroarylring ist; R7 an ein beliebiges verfügbares Kohlenstoffatom des Piperidinyl- oder Piperazinylrings gebunden ist und bei jedem Vorkommen unabhängig aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkoxy, Amino und Alkylamino ausgewählt ist; oder alternativ dazu, wenn Q der Ring (T) ist, zwei Reste R7, die an verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammengenommen werden können, um eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbrücke aus ein oder zwei Brückenkopf-Kohlenstoffatomen zu bilden; R8 -K-R14 ist; R9 und R10 (i) unabhängig aus -L-R15 ausgewählt ist, oder alternativ dazu (ii) R9 und R10 zusammengenommen werden, um einen gegebenenfalls substituierten spirocyclischen Ring zu bilden; K und L unabhängig aus einer Bindung, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkylen, -M1-O-M2-, -M1-C(=O)-M2-, -M1-C(=O)2-M2-, -M1-C(=O)NR16-M2- und -M1-NR16-M2- ausgewählt sind, wobei M1 und M2 aus einer Bindung und gegebenenfalls substituiertem C14-Alkylen ausgewählt sind; R14 und R15 unabhängig aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclo ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass wenn K oder L eine Bindung oder -NR16- ist, R14 und R15 nicht aus Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl mit einem para-Substituenten, welcher CO2R22 ist, ausgewählt sind, wobei R22 aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Guanidinyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy und Arylalkyloxy ausgewählt ist; R16 aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt ist; m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; n 0 oder 1 ist; p 0, 1 oder 2 ist; und q 0 oder 1 ist; oder ein Isomer oder pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus 2-[4-(1H-Imidazol-2-yl)piperazin-1-yl]-5,6,7-trimethoxy-1H-chinazolin-4-on; 2-[4-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)piperidin-1-yl]-6,7-dimethoxy-5-methyl-1H-chinazolin-4-on; 4-(4-Fluorphenyl)-9-(5,6,7-trimethoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1-oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undecan-3-on; und N-[2-(6,7-Dimethoxy-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl-methyl]-N-methyl-2-methylamino-acetamid.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff.
  4. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  5. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung eines Erkrankungszustands bei einem Patienten, welcher durch einen Alpha-1A/B-Adrenozeptor moduliert wird.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei der Erkrankungszustand aus Störungen und Symptomen des Harntraktes, sexueller Funktionsstörung, gutartiger Prostatahypertrophie und Schmerz ausgewählt ist.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040048853A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-11 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
CN1884262B (zh) * 2005-06-24 2014-06-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-氨基哌啶类化合物及其医药用途
WO2007110868A2 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
CN101225083A (zh) 2007-01-16 2008-07-23 北京摩力克科技有限公司 四氢喹唑啉酮类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
MY146924A (en) 2007-06-21 2012-10-15 Cara Therapeutics Inc Substituted imidazoheterocycles
US8859538B2 (en) * 2007-06-21 2014-10-14 Cara Therapeutics, Inc. Uses of substituted imidazoheterocycles
US9353067B2 (en) 2011-04-10 2016-05-31 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
BR112014031375A2 (pt) 2012-06-20 2017-06-27 Novartis Ag moduladores da série de reação complementar e usos dos mesmos
CN114716390A (zh) * 2015-04-07 2022-07-08 Ela制药有限公司 用于治疗和/或预防细胞或组织坏死的组合物和方法
AU2016295693B2 (en) * 2015-07-17 2020-05-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
WO2017164707A1 (ko) * 2016-03-24 2017-09-28 주식회사 케미메디 전립선 비대증에서 기인한 방광출구폐색에 의해 2차적인 방광 변성으로 유발된 과민성 방광의 예방 또는 치료용 의약 조성물 및 건강기능식품
JP7288161B2 (ja) 2017-12-27 2023-06-07 国立研究開発法人理化学研究所 新規ジヒドロキナゾリノン系化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び細胞増殖阻害剤
CN113754594A (zh) * 2021-09-16 2021-12-07 中国药科大学 喹唑啉酮类化合物或其可药用的盐、异构体及其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084457A (en) * 1990-07-23 1992-01-28 American Cyanamid Company Benzoylaminoquinazolinones
US5756502A (en) * 1994-08-08 1998-05-26 Warner-Lambert Company Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands
GB9700504D0 (en) * 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
US6156758A (en) * 1999-09-08 2000-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial quinazoline compounds
CN1237060C (zh) * 2001-01-02 2006-01-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作α1A/B肾上腺素能受体拮抗剂的喹唑酮衍生物
US6900220B2 (en) * 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
GB0206033D0 (en) * 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy

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