CN1845908A - 5－取代的喹唑啉酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

以式(I)表征的化合物及其可药用的盐、水合物、前药和异构体，可用作α－1A/B肾上腺素能受体拮抗剂，其中Q是如说明书中定义的任选被取代的单环或双环杂环；Z是－C(＝O)－或－S(＝O) 2－；R和R′是低级烷基；R5是卤素、氰基、羟基、－R6或－OR6；且R6是烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂环基或被取代的杂环基。

Description

5-取代的喹唑啉酮衍生物
本发明涉及喹唑啉酮化合物，更具体而言，涉及取代的喹唑啉酮化合物及其盐，它们可用作α-1-肾上腺素能受体拮抗剂。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物以及它们用作治疗剂的方法。
α-1肾上腺素能受体是G-蛋白偶联跨膜受体，它通过儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)的结合来介导交感神经系统的各种作用。目前，已知存在α-1肾上腺素能受体的基因已被克隆的若干亚型：α-1A(以前称为α-1C)、α-1B和α-1D。
已经在多种临床研究中证明α-1肾上腺素受体拮抗剂在缓解与良性前列腺肥大症有关的症状中有效，该疾病还称为良性前列腺增生症(BPH)，它是一种通常困扰50岁以上男性的疾病。该病症的症状包括但不限于排尿困难增加和性功能障碍。药物如哌唑嗪、吲哚拉明、多沙唑嗪和坦索洛新临床共同用于BPH，在减少“阻塞”症状(例如流量弱)和“刺激”症状(例如夜尿症、尿急和尿频)方面是有效的。然而，这些化合物均为非亚型选择性的，可能引起显著的副作用，特别是心血管作用如体位性高血压、头晕和晕厥以及CNS作用如无力(疲劳)。这些作用可限制给药和在减少与BPH有关的症状方面的临床效力。
药理研究将α-1肾上腺素受体细分为α-1A、α-1B和α-1D肾上腺素受体，这意味着研发亚型选择性拮抗剂可能使改善的BPH对症治疗成为可能，而剂量限制性的副作用的发生率较低。近来，大量兴趣已经聚焦于α-1A肾上腺素受体亚型在BPH中的作用，如研究已经证明的，该亚型在男性的尿道和前列腺中占优势，并且似乎是这些组织中介导NE-诱导的平滑肌收缩的受体。参见例如Price等人，J.Urol.150：546-551(1993)；Faure等人，Life Sci.54：1595-1605(1994)；Taniguchi等人，Naunyn Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.355：412-416(1997)；Forray等人，Mol.Pharmacol.45：703-708(1994)；Hatano等人，Br.J.Pharmacol.113：723-728(1994)；和Marshall等人，Br J.Pharmacol.115：781-786(1995)。确信平滑肌紧张实质上引起在BPH患者中观察到的总排尿阻塞[Furuya等人，J.Urol.128：836-839(1982)]。前列腺质量增加同样是致病因素。这些观察结果促成这样的假说：α-1A亚型选择性拮抗剂可通过选择性地和显著性地降低尿道口阻力而使得针对BPH的药物疗法改善。
然而，在BPH中，通常是刺激性症状促使患者寻求治疗，并且这些刺激性症状可能存在于没有被证明的阻塞(即正常尿流速)的患者中。因此，提供一种治疗表现出阻塞性症状和/或刺激性症状的患者的疗法将是有利的。据信减少BPH患者的阻塞性和刺激性症状可通过在药物分子中合并α-1A和α-1B亚型选择性来达到。缺少α-1D肾上腺素受体拮抗作用预期可使副作用减少，或者少于与使用非亚型选择性药物有关的副作用。
本文上下文中引用的所有出版物、专利和专利申请各自全文引入本文作为参考。
本发明涉及式(I)化合物或其异构体、可药用的盐、水合物或前药，
Figure A20048002504600051
其中：
Z是-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
R和R′是低级烷氧基；
R5选自卤素、氰基、羟基、任选被取代的苯基、-R6和-OR6；
R6是烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、任选被取代的苄氧基烷氧基、任选被取代的苯氧基、氨基烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、环烷基或环烷氧基；且
Q是选自(S)、(T)、(U)和(V)的单环或双环杂环：
Figure A20048002504600061
和
其中，
B是任选被取代的稠合芳基或杂芳基环；
R7与哌啶基或哌嗪基环的任意可用的碳原子连接，且每次出现时独立地选自烷基、被取代的烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基和烷基氨基；或者其中Q是环(T)，两个与不同碳原子连接的R7基团可以一起形成一至两个桥碳原子的碳-碳桥；
R8是-K-R14；
R9和R10(i)独立地选自-L-R15，或者(ii)R9和R10一起形成任选被取代的螺环；
K和L独立地选自键、任选被取代的C1-4亚烷基、-M1-O-M2-、-M1-C(＝O)-M2-、-M1-C(O)2-M2-、-M1-C(＝O)NR16-M2-和-M1-NR16-M2-，其中M1和M2选自键和任选被取代的C1-4亚烷基；
R14和R15独立地选自氢、任选被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，前提是如果K或L是键或-NR16-，则R14和R15不选自具有对位取代基CO2R22的苯基、吡啶基或嘧啶基，其中R22选自氢、烷基、芳基、芳烷基(araylalkyl)、胍基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基；
R16选自氢和烷基；
m是0、1、2、3或4；
n是0或1；
p是0、1或2；且
q是0或1。
上述式(I)化合物在选择性拮抗α-1A和α-1B亚型受体方面具有出人意料的优点，而对拮抗α-1D肾上腺素能受体的选择性活性较低。因此，所述式(I)化合物在用于治疗对α-1A和α-1B受体拮抗有响应的疾病具有出人意料的优点而副作用减少。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物在治疗患有可通过用α-1A/B肾上腺素能受体拮抗剂治疗来缓和的疾病状态的受治疗者中的用途，包括给需要该治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种式I化合物。
除非另有指出，本申请、包括说明书和权利要求书中所用的下列术语具有下文指出的定义。必须注意的是，除非上下文中明确指出，如说明书和所附的权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”包括复数称谓。
一般而言，本申请中所用的命名法基于AutoNom，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。本文所示的化学结构采用ISIS2.2版制备。本文中碳、氮或氧上的开放键表示氢的存在。
如本文所用的“烷基”指一至八个碳原子(优选一至六个碳原子)的直链或支链的饱和单价烃部分，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基或戊基等。“低级烷基”指一至四个碳原子的烷基。在本文中，当下标用在碳原子后时，下标指所命名基团可含有的碳原子数。因此，例如，C1-4烷基指一至四个碳原子的烷基(即低级烷基)，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；羟基(C1-4)烷基指被羟基取代的一至四个碳原子的烷基；以此类推。
“亚烷基”指一至八个(优选一至六个)碳原子的直链或支链的饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。当涉及包含亚烷基的连接基团时，例如在-M1-C(＝O)-M2-、-M1-C(O)2-M2-、-M1-C(＝O)NR-M2-等中，其中M1和M2可选自任选被取代的亚烷基，应当理解亚烷基可以是直链或支链亚烷基。
当术语“烷基”用作另一术语的后缀时，例如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这意欲指被一个或多个(优选一个)各自选自具体定义的基团组的取代基取代的如上定义的烷基。因此，“苯基烷基”包括苄基、苯乙基、2-苯基丁基等。“羟基烷基”包括2-羟乙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、3，4-二羟基丁基等。因此，如本文所用的术语“羟基烷基”用于定义下文所定义的杂烷基的亚组。
术语“被取代的烷基”指具有一个、两个、三个或四个取代基(优选一至两个取代基)的如上定义的烷基，所述的取代基独立地选自卤代，卤代烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，-Rd，-ORa，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-C(＝O)Ra，-C(＝O)NRaRb，-C(O)2Ra，-C(O)2NRaRb，-S(O)2NRaRb和-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢，C1-6烷基，苄基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环，Rc选自C1-6烷基，苄基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环，且Rd选自芳基，杂芳基，环烷基和杂环基，Ra、Rb、Rc和Rd各自又任选被一个、两个或三个如下基团取代：烷基，卤代，卤代烷基，羟基，O(烷基)，卤代烷氧基，氰基，氨基，烷基氨基，SO2(烷基)，CO2H，CO2(烷基)，C(＝O)H，C(＝O)烷基，-C(＝NRe)-Rf，-N(Re)-C(＝NRe)-Rf，-N＝C(Re)-NRfRg和-N＝Rf，和/或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基被一至两个卤代、羟基、O(烷基)、卤代烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基、烷基氨基、-SO2(烷基)、-CO2H、-CO2(烷基)、-C(＝O)H和/或-C(＝O)烷基、-C(=NRe)-Rf、-N(Re)-C(＝NRe)-Rf、-N＝C(Re)-NRfRg和/或-N＝Rf取代，其中Re是氢或低级烷基，且Rf和Rg选自氢、烷基、C1-4亚烷基-OH和C1-4亚烷基-O(烷基)。
术语“被取代的低级烷基”指具有一个、两个或三个选自如下基团的取代基的一至四个碳原子的烷基：卤代、卤代烷基、羟基、O(烷基)、卤代烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、SO2(烷基)、CO2H、CO2(烷基)、C(＝O)H和/或C(＝O)烷基。
术语“被取代的亚烷基”指其中亚烷基直链或支链的一个、两个或三个碳原子被选自如下基团的取代基取代的亚烷基：卤代、卤代烷基、羟基、O(烷基)、卤代烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、SO2(烷基)、CO2H、CO2(烷基)、C(＝O)H和/或C(＝O)烷基。
“烷氧基”指其中R’是烷基或被取代的烷基的基团OR’。“低级烷氧基”指其中R’是C1-4烷基的基团-OR’。
“脒基”指具有下式的基团：
其中R各自独立地是氢或如本文定义的烷基。脒基包括乙脒基、甲脒基、丁脒基、环丁烷甲脒基-、呋喃-2-基-甲脒基-、N，N-二甲基乙脒基等。
“烷氧基烷基”指基团R-OR′，其中R是如本文定义的亚烷基且R′是如本文定义的烷基。
当术语“氧基”用作另一具体命名的基团的后缀时，例如在“芳氧基”、“杂芳氧基”或“芳基烷氧基”中，其指氧原子作为与另一具体命名的基团的连接基团而存在。因此，例如“芳氧基”指其中R是芳基的基团-OR；“杂芳氧基”指其中R′是杂芳基的基团-OR′；且“芳基烷基氧基”指其中R″是芳基烷基如苄基的基团-OR″。类似地，“被取代的芳氧基”指其中R是被取代的芳基的基团-OR，且“被取代的杂芳氧基”指其中R′是被取代的杂芳基的基团-OR′。苯氧基是芳氧基的实例，其苯基部分可以任选被取代，如下文“芳基”中所定义的。
“烷基羰基”指基团-(C＝O)-R，其中R是如本文定义的烷基。
“烷氧羰基”指基团-(C＝O)-R，其中R是如本文定义的烷氧基。
“烷氧羰基烷基”指基团-R′-(C＝O)-R，其中R′是如本文定义的亚烷基且R是如本文定义的烷氧基。
“二烷基氨羰基”指基团-(C＝O)-NRR，其中R是如本文定义的烷基。
“苯基氨羰基”指基团-(C＝O)-NRR′，其中R是氢或烷基且R′是可以以下述“芳基”中所述方法任选被取代的苯基。
“环烷基烷基羰基”指基团-(C＝O)-R-R′，其中R是如本文定义的亚烷基且R′是如本文定义的环烷基。
“氨基”指基团NH2。因此，氨基烷基指具有氨基取代基的烷基，例如-CH2-NH2、-CH2-CH(NH2)-CH3、-CH2-CH(CH2NH2)-CH3等。“烷基氨基”指具有式-NHR的单烷基氨基以及具有式-NRR的二烷基氨基，其中R各自是烷基。“低级氨基烷基”指基团-NHR′或-NR′R′，其中R′各自是C1-4烷基。“被取代的烷基氨基”指其中烷基部分被选自上文被取代的烷基中所述那些的基团取代的烷基氨基。
“氨基烷基”指具有式R-NH2、-R′-NHR或R′-NRR的基团，其中R′是如本文定义的亚烷基且R各自是如本文定义的烷基。基团-R′-NHR在本文中可以更具体地指“烷基氨基烷基”，基团R′-NRR在本文中可以更具体地指“二烷基氨基烷基”。
“烷基氨基烷基羰基氨基烷基”指基团-R-NR′-(C＝O)-R-NHR″，其中R各自是如本文定义的亚烷基，R′是氢或烷基，且R″是烷基。
术语“芳基”指其中至少一个环是芳香碳环部分的单价单环或双环部分。因此，术语“芳基”包括苯基、1-萘基和2-萘基。术语“芳基”还包括其上稠合有第二个非芳香碳环或第二个稠合杂芳环或杂环的苯环(因此术语芳基包括如苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并哌啶基、苯并环己基等基团)，然而可以理解，当为双环芳基时，连接点为与苯环或苯并环连接。
“被取代的芳基”是具有一至四个(优选一至两个)取代基的如上定义的芳基，所述的取代基独立地选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、烷氧基、-A1-Rp、-A1-NRqRr、-A1-C(＝O)Rq、-A1-C(O)2Rq、-A1-C(＝O)NRqRr、-A1-C(O)2NRqRr、-A1-S(O)0-2Rq、-A1-NRsS(O)2Rp、-A1-N(S(O)2Rq)2、-A1-S(O)2NRqRr、-A1-NRsC(＝O)NRqRr、-A1-NRqC(＝O)Rr、-A1-NRq-A2-NRrC(＝O)Rt、-A1-C(＝NH)-A2-Rp、-A1-NRs-C(＝NRs)-A2-Rp、-A1-N＝CRs-NRs-A2-Rq和/或-A1-N＝C(Ru)Rv，其中A1和A2独立地选自键和任选被取代的C1-4亚烷基；Rp选自烷基、芳基、杂芳基、杂环和环烷基；Rq、Rr和Rt各自独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环，除了当取代基是-A1-S(O)1-2Rq时，则Rq在这些情形下将不是氢；Rs各自独立地是氢、低级烷基或羟基C1-4烷基；且Ru和Rv一起形成环烷基或杂环。在每种情形下，Rp、Rq、Rr、Rt和/或Ru和Rv各自又任选被至多三个基团取代，所述的基团选自烷基、卤代、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-SO2(烷基)、CO2H、CO2(烷基)、C(＝O)H、C(＝O)烷基、吡咯烷基和苯基，所述的苯基和吡咯烷基又任选被一至两个低级烷基、低级烷氧基、氰基和/或卤素取代。一组优选的芳基取代基是选自-Rp、-(C1-4亚烷基)-Rp、-C(＝NH)-Rp、-NRs-C(＝NRs)-Rp、-N＝CRs-NRs-Rp和-N＝Rp的那些，其中Rs是氢或低级烷基；且Rp选自烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环丁基、环戊基、环己基和呋喃基(例外的是，当为-N＝Rp时，Rp不为呋喃基)，其中Rp各自又任选被一至两个基团取代，所述基团选自烷基、卤素、氰基、卤代(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷氧基、羟基、低级烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)氨基烷基、羟基(C1-4)烷基、(低级烷氧基)(C1-4)烷基、SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、吡咯烷基和苯基(所述苯基又任选被一至两个低级烷基、低级烷氧基、氰基和/和卤素取代)。“任选被取代的芳基”，如任选被取代的苯基，指任选被一至四个(优选一或两个)上述取代基取代的芳基。
术语“碳环”指其中所有环原子是碳原子的环部分，其包括饱和、部分不饱和及不饱和的环。
术语“螺环”指饱和及部分饱和的碳环或杂环，其中螺环与另一部分通过碳环原子连接。“螺环”的一个或两个环碳原子可以被羰基(-C(＝O)-)替换。术语“螺环”包括如具有第二个环稠合其上的环，其中第二个稠环可以是芳基、环烷基、杂芳基或杂环，然而前提是，术语“螺环”不意欲囊括其中四氢呋喃基具有稠合其上的六元芳香环的双环体系(即其中四氢呋喃基以螺环方式连接，如在与四氢呋喃基以螺环方式连接的
Figure A20048002504600111
中)。
“任选被取代的螺环”指该基团的螺环部分具有一个、两个或三个选自本文环烷基和杂环基中所述的取代基，当任选被取代的螺环具有第二个稠合其上的环时，所述的第二个环任选具有一个、两个或三个本文芳基、杂芳基、环烷基和杂环中所述的取代基，当适当时指定第二个稠环是其中一员。
如本文所用的术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单价单环碳环部分，具有三至七个环碳原子，并且还包括这样的环：具有一个、两个或三个桥连碳原子的碳-碳桥和/或具有第二个稠合其上的环，可以理解，连接点可以在非芳香碳环部分上。因此，术语“环烷基”包括如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等的环。另外，环烷基的一个或两个碳原子任选含有羰基氧基团，例如环中的一个或两个原子可以是式-C(＝O)-部分。
“苄基氨基”指基团-NHR-R′或-NRR-R′，其中R各自是烷基且R′是苄基。
“苄氧基”指基团-O-R，其中R是苄基。
“被取代的环烷基”是具有一至四个(优选一至两个)取代基的如上定义的环烷基，所述的取代基独立地选自上述被取代的芳基中所述的取代基。
“环烷基氧基”指基团-OR，其中R是如本文定义的环烷基。
如本文所用的术语“脒基”指基团-N＝C(R)NH2，其中R是氢或低级烷基。术语烷基-脒基指基团-N＝C(R)NR′R″，其中R是氢或低级烷基，且R′和R″选自氢和低级烷基，前提是R’和R”中至少一个(或两个)是低级烷基。
“胍基”指基团-NR-(C＝NR)-NRR，其中R各自独立地是氢或烷基。
“呋喃基羰基”指具有式-(C＝O)-R的基团，其中R是呋喃基，优选呋喃-2-基，其中呋喃基部分可任选被取代。
“吗啉基羰基”指具有式-(C＝O)-R的基团，其中R是吗啉基，优选吗啉-4-基。
“咪唑啉基”指4，5-二氢-咪唑基。咪唑啉基可任选以本文杂芳基中所定义的方式被取代。
“咪唑基烷基”指基团-R-R′，其中R是如本文定义的亚烷基，且R’是咪唑基，其可任选如杂芳基中所述被取代。
“咪唑啉基烷基”指基团-R-R′，其中R是如本文定义的亚烷基，且R’是如本文定义的咪唑啉基。
“亚氨基吗啉基甲基”指基团-(C＝NR)-R′，其中R是氢或烷基，且R’是吗啉基，优选吗啉-4-基。
“亚吡咯烷基氨基”指基团
Figure A20048002504600121
其中R是氢或烷基。
术语“卤代”、“卤离子”或“卤素”当指取代基时指氟、氯、溴或碘(优选氟或氯)。
术语“卤代烷基”指被一个或多个相同或不同的卤代原子取代的烷基，例如-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等，还包括如其中所有烷基氢原子被氟原子替换的全氟代烷基的烷基基团。
术语“卤代烷氧基”指通过氧原子连接的如上定义的卤代烷基，例如包括-O-CH2Cl、-O-CF3、-O-CH2CF3、-O-CH2CCl3等。
“羟基烷基”指基团-R-OH，其中R是如本文定义的亚烷基。
“杂环”、“杂环基”或“杂环的”指饱和或部分不饱和的非芳香族单环或双环部分，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)x(其中x是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是碳原子，此外，一个或两个碳原子可任选含有羰基氧基团，例如，环中的一个或两个原子可以是式-C(＝O)-部分。因此，术语杂环包括如四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、四氢嘧啶基等。当为双环杂环时，两个环之一可以是碳环、杂芳族环或芳族环，可以理解，在这种情形下，连接点在非芳香族杂环上。杂环可任选被烷基、烷氧基、卤代或卤代烷基单、二或三取代。
“被取代的杂环基”或“被取代的杂环”指具有一至四个取代基(优选一至两个取代基)的如上定义的杂环基团，所述的取代基选自被取代的芳基中所述的取代基。
“杂芳基”指含有5至6个环原子的单价单环芳香族部分，含有一个、两个、三个或四个各自独立地选自N、O、N(O)或S的环杂原子，其余的环原子为碳，它还包括具有第二个稠合其上的含有5至6个环原子的环，其中第二个稠环可以是芳香性或非芳香性的，并且可以是碳环、杂环或杂芳环，然而可以理解，在这种情形下，连接点在含有至少一个杂原子的芳香环上。因此，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并噻吩基、二苯并呋喃和苯并二氮杂-2-酮-5-基及其衍生物。
“被取代的杂芳基”是具有一至四个(优选一个或两个)取代基的如上定义的杂芳环，所述取代基选自上述被取代的芳基中所述的取代基。被取代杂芳基的优选取代基包括选自下述的那些：-Rp、-(C1-4亚烷基)-Rp、-C(＝NH)-Rp、-NRs-C(＝NRs)-Rp、-N＝CRs-NRs-Rp和-N＝Rp；其中Rs是氢或低级烷基；且Rp选自烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环丁基、环戊基、环己基和呋喃基(例外的是，当为-N＝Rp时，则Rp不为呋喃基)，其中Rp各自又任选被一至两个选自下述的基团取代：低级烷基、卤素、氰基、卤代(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷氧基、羟基、低级烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)氨基烷基、羟基(C1-4)烷基、(低级烷氧基)(C1-4)烷基、SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、吡咯烷基和苯基(所述苯基又任选被一至两个低级烷基、低级烷氧基、氰基和/或卤素取代)。“任选被取代的杂芳基”，如任选被取代的咪唑基，指任选被一至四个(优选一或两个)上述取代基取代的杂芳基。
“苯基羰基”指基团-(C＝O)-R，其中R是苯基，其可任选如本文“芳基”中所述被取代。
“氨磺酰基”指基团-SO2NRR′，其中R和R′选自氢、烷基、环烷基和低级被取代的烷基，还意欲包括其中基团经氮原子与另一部分连接的“反向磺酰胺”，即式-NR″SO2R和/或-N(SO2R)2基团，其中在这种情形下，R″是氢或低级烷基且R是烷基、环烷基或低级被取代的烷基。
“吡咯烷基烷基”指基团-R-R′，其中R是如本文定义的亚烷基且R’是吡咯烷基，其可任选如本文杂环中所述被取代。
“吡啶基烷基”指基团-R-R′，其中R是如本文定义的亚烷基且R’是吡啶基，其可任选如本文杂芳基中所述被取代。
“离去基团”具有在合成有机化学中通常与之有关的含义，即能被亲核基团置换的原子或基团，包括卤代(如氯、溴和碘)、烷烃磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰基氧基(如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、芳氧基(如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。
“任选”指随后所述的事件可以但不是必须发生，其包括事件发生的情形和事件不发生的情形。例如，“任选被取代的环烷基”指如上定义的环烷基和被取代的环烷基。当术语“任选被取代的”在大量不同类型的一系列环之前时，例如在“任选被取代的环烷基或杂环”、“任选被取代的碳环或杂环”或“任选被取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环”中，它意欲指术语“任选被取代的”修饰该系列中的各个环。
当术语“任选被取代的”用于具体命名的环状基团时，例如“任选被取代的咪唑基”或“任选被取代的稠合苯并或吡啶基”，应当理解，该具体命名的环的任选取代基选自上文有关该具体命名基团是其中一员的一类基团中所述的取代基。因此，例如“任选被取代的咪唑基”可以是未被取代的咪唑基或具有一个、两个或三个取代基的咪唑基，所述取代基选自上述被取代杂芳基中所述的那些。任选被取代的稠合苯并环包括未被取代的稠合苯并环和具有取代基的苯并环，所述的取代基选自上述被取代的芳基中所述的那些。
任选被取代的苄基指其中该基团的苯基部分是未取代的或取代的苄基，如上文被取代芳基的定义中所定义。
当本文中涉及喹唑啉酮核上的取代基时，例如“5-位取代基”，环原子的编号如下：
Figure A20048002504600151
当本文中涉及四氢异喹啉基时，指1，2，3，4-四氢异喹啉的衍生物，其中环原子编号如下：
Figure A20048002504600152
“可药用赋形剂”指可用于制备药物组合物的赋形剂，它通常是安全无毒的，即非生物学也非其它方面所不期望的。该术语包括兽医学用途和人药用可接受的赋形剂。如本说明书和权利要求书中所用的“可药用赋形剂”包括一种及一种以上的该赋形剂。
该化合物的“可药用盐”指通常是安全无毒的且即非生物学也非其它方面所不期望的盐，它具有母体化合物的预期药理活性。这样的盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述的有机酸例如是乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替换时所形成的盐，所述金属离子例如是碱金属离子、碱土金属离子或铵离子；或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等的配合物。
术语“前药”或“前体药物”在本文可交换使用，指当该前药施用于哺乳动物受治疗者时在体内释放出式I活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前药如下制备：以可在体内被裂解以释放母体化合物的方式修饰一个或多个存在于式I化合物中的官能团。前药包括如下定义的式I化合物：其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与任意可在体内裂解以重新分别生成游离的羟基、氨基或巯基的基团键合。前药的实例包括但不限于式I化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基羰基)、羧基官能团的酯(例如乙酯、吗啉基乙醇酯)、氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼西碱、席夫碱与烯胺酮以及酮与醛官能团的肟、缩醛、缩酮与烯醇酯等。
前药能够在吸收之前、吸收期间、吸收之后或者在特定部位被代谢。尽管很多化合物的代谢主要发生在肝脏，然而几乎所有其它组织和器官、尤其是肺都能够进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可用于例如改善生物利用度、提高受治疗者的可接受性(例如掩蔽或减少令人不快的特征，例如苦味或胃肠道刺激性)、改变溶解度(例如为了静脉内应用)、提供延长或持续释放或传送、改善配制的容易程度或者提供化合物的位点特异性传送。本文所指的化合物包括化合物的前药形式。前药例如在下列文献中有描述：Silverman的“药物设计和药物作用的有机化学”(The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action)，Academic出版社，圣地亚哥，(1992)，第8章：“前药及药物传送系统”第352-401；Bundgaard编辑的“前药设计”(Design of Prodrugs)Elsevier Science，阿姆斯特丹(1985)；Roche编辑的“前药及类似物的生物药剂学性质设计”(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs andAnalogs)，美国药学协会，华盛顿(1977)；和Juliano编辑的“药物传送系统”(Drug Delivery Systems)，牛津大学出版社，牛津城(1980)。
“溶剂化物”指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。有些化合物具有在结晶固体状态下俘获固定摩尔比溶剂分子的趋势，从而生成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所生成的溶剂化物是醇化物。
“保护基团”指与分子中反应活性基团连接的原子或原子基团，它掩盖、降低或阻止与之连接的基团的反应活性。保护基团的实例见Green和Wuts的“有机化学中的保护基团”(Protective groups in Organic Chemistry，Wiley，第2版，1991)和Harrison等人的“有机合成方法纲要”(Compendium of Synthetic Organic Methods，第1-8卷，John Wiley andSons，1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和被取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基藜芦氧基羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基团包括其中羟基被酰化或被例如苄基或低级烷基烷基化的那些以及三苯甲基醚和烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
具有相同分子式、但是它们的原子键合属性或顺序或者它们的原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。它们的原子在空间中的排列上不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，彼此为不可叠加镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有手性中心时，例如如果碳原子与四个不相同基团键合时，可能有一对对映异构体。对映异构体以其不对称中心的绝对构性表征，以Cahn和Prelog的(R)和(S)定序规则表示，或者通过分子旋转偏转光平面的方式表示，指定为右旋或左旋(即分别是(+)或(-)-异构体)。手性化合物可作为单一对映异构体或作为其混合物存在。含有不同对映异构体的混合物称为“外消旋”混合物。
本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，该化合物可作为单一立体异构体或作为其混合物而生成。除非特别指出，本说明书和权利要求书中具体化合物的描述或命名意欲包括单一对映异构体及其混合物(外消旋或其它形式)。确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的(参见March，Advanced Organic Chemistry，第4章，第4版，JohnWiley and Sons，纽约[1992])。
“互变异构体”表示这样的化合物，它们的结构在原子排列上明显不同，但是以容易和迅速的平衡存在。可以理解，式I化合物可以被描绘为不同的互变异构体。例如，其中Z是-C(O)-的式I化合物可以以下述互变异构形式被描述：
Figure A20048002504600181
或
Figure A20048002504600182
或
式I化合物还可含有其它以互变异构平衡存在的基团。例如，某些化合物含有咪唑啉-2-基氨基，它可以处于与亚咪唑烷-2-基氨基的平衡中。
同样应当理解，当化合物具有互变异构形式时，所有的互变异构形式意欲被包括在本发明的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构形式。
“治疗”疾病包括：(1)预防疾病，即，在可能遭受或易患有疾病、但还未经历或出现疾病症状的哺乳动物中使疾病的临床症状不发展；(2)抑制疾病的进程，即，阻止或减轻疾病或其症状的发展；和(3)缓解疾病，即使得疾病或其症状退回。
“治疗有效量”指当化合物施用于哺乳动物来治疗疾病时足以进行疾病治疗的量。“治疗有效量”可根据如所施用的化合物、所治疗疾病的类型、疾病状态的发展或严重程度以及所治疗哺乳动物的年龄、体重和一般健康的因素而有所变化。
“患者”指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳动物类的任何一员，包括但不限于人、非人灵长类如猩猩和其它猿和猴类；饲养动物，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，如兔、犬和猫；以及实验动物，如大鼠、小鼠和豚鼠。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、爬行动物等。
如本文所用的“药理作用”囊括在患者中所产生的达到治疗预期目的的作用。在一个优选的实施方案中，药理作用指所治疗患者的主要适应症被防止、缓解或减轻。例如，药理作用是导致所治疗患者的主要适应症被防止、缓解或减轻的作用。在另一个优选实施方案中，药理作用指所治疗患者的疾病或主要适应症的症状被防止、缓解或减轻的作用。
“疾病状态”指任何疾病、病症、症状或适应症。
“泌尿道紊乱”或“尿路病”指泌尿道的病理改变及其症状。泌尿道紊乱包括膀胱过度活动症(还称为逼肌活动过度)、尿道口阻塞、尿道口关闭不全、肾盂超敏反应、尿失禁、良性前列腺肥大症或增生症(BPH)、前列腺炎、逼肌反射亢进、尿频、夜尿症、尿急、肾盂超敏反应、紧迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎和特发性(idiophatic)膀胱超敏反应。
“膀胱过度活动症”或“逼肌活动过度”包括但不限于症状表现为尿急、尿频、膀胱容量减少和尿失禁发作的改变；尿动力学表现为膀胱容量、排尿阈、不稳定膀胱收缩和括约肌痉挛改变的改变；以及通常在逼肌反射亢进(神经原性膀胱)、病症如尿道口阻塞、尿道口关闭不全、肾盂超敏反应或特发性病症如逼肌功能失调中表现的症状。
“尿道口阻塞”包括但不限于良性前列腺肥大症或良性前列腺增生症(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤等。它的症状通常表现为阻塞(流速低、开始排尿困难等)或刺激(尿急、耻骨上疼痛等)。
“尿道口关闭不全”包括但不限于尿道活动过度、内因性括约肌缺损或混合性尿失禁。它的症状通常表现为压力性尿失禁。
“肾盂超敏反应”包括但不限于肾盂痛、间质(细胞)膀胱炎、前列腺痛(prostadynia)、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎和睾丸痛等。它的症状表现为与肾盂部位相关的疼痛、炎症或不适，通常包括膀胱过度活动的症状。
“性功能障碍”指不能达到正常的性反应，包括在男性和女性中的这样的病症。因此，它包括男性勃起功能障碍(MED)和女性性功能障碍(FSD)。
“与中枢神经系统(CNS)有关的疾病”或“CNS疾病状态”指CNS如脑和脊髓的神经和/或精神改变，它以多种症状出现。CNS疾病状态的实例包括但不限于偏头痛；脑血管供血不足；精神病，包括偏执狂、精神分裂症、注意力缺乏和孤独症；强迫性障碍/强迫症，包括厌食症和贪食症；创伤后应激障碍、睡眠障碍、惊厥性疾患，包括癫痫症和成瘾性物质戒断；认知疾病，包括帕金森病和痴呆；焦虑/抑郁紊乱，如期待焦虑(如外科手术、牙科手术等之前)、抑郁、躁狂症、季节性情感障碍(SAD)和由成瘾性物质如鸦片剂、地西泮、尼古丁、酒精、可卡因和其它滥用物质的戒断引起的惊厥和焦虑；以及不适当的温度调节。
本发明的化合物被证明对α-1A/B亚型相对于α-1D亚型有选择性。本发明的化合物可减少BPH患者中阻塞和刺激症状。预期α1D-肾上腺素受体的拮抗作用被减轻可导致副作用减少或者比与使用非亚型选择性试剂有关的副作用少。
根据本发明的一个方面，优选的化合物是具有式(I)的那些，其中R5选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、-O(CH2)rNH2、-O(CH2)rOH、-O(CH2)rO(C1-4烷基)、-O(CH2)rO(苯基)、-O(CH2)rO(苄基)、-O(CH2)s环烷基、-O(CH2)s(苯基)、-(CH2)s环烷基和-(CH2)s(苯基)，其中所述苯基、苄基和环烷基环各自任选被一至两个低级烷基、被取代的低级烷基、氰基和/或卤素取代；r是1或2；且s是0、1或2。更优选R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤素、甲氧基和乙氧基。甚至更优选的是其中R5选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、甲氧基和乙氧基的化合物。最优选的是其中R5是甲氧基或甲基的化合物。
根据本发明的另一方面，优选的化合物是具有式(1)的那些，其中m是0。
根据本发明的另一方面，优选的化合物是具有式(1)的那些，其中R和R′均为CH3。
在一个实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Z是-C(＝O)；R和R′是CH3；R5选自C1-4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、-O(CH2)rNH2、-O(CH2)rOH、-O(CH2)rO(C1-4烷基)、-O(CH2)rO(苄基)、-O(CH2)s环烷基、-O(CH2)s(苯基)和-(CH2)s(苯基)，其中所述苯基各自任选被一至两个低级烷基、氰基、三氟甲基和/或卤素取代；R7与哌啶基或哌嗪基环的任何可得碳原子连接，在每次出现时独立地选自烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基和烷基氨基；K和L独立地选自C1-4亚烷基、-M1-O-M2-、-M1-C(＝O)-M2-、-M1-C(O)2-M2-、-M1-C(＝O)NR10-M2-、-M1-S(O)2-M2-和-M1-S(O)2NR16-M2-，其中M1和M2选自键和C1-4亚烷基，例外的是，当K是-M1-O-M2-时，M1不是键；R14和R15独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环，然而前提是当K是-M1-S(O)2-时，R14不是氢，其中R14和R15基团各自又任选被一至三个基团取代，所述的基团选自R19和R20；R16是氢或C1-4烷基；R19和R20独立地选自低级烷基、卤素、氰基、卤代(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷氧基、羟基、低级烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)氨基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(低级烷氧基)(C1-4)烷基、SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、磺酰氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、胍基、烷基-胍基、吡咯烷基和苯基(所述苯基又任选被一至两个低级烷基、低级烷氧基、氰基和/或卤素取代)；m是0、1或2；n、p和q各自是1；r是2、3或4；且s是0、1或2。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤素、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-氨基乙氧基、环丙基甲氧基、苯氧基、2-苄氧基乙氧基和4-氟苯基。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Z是-C(＝O)-。在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Z是-C(＝O)-且m是0。在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Z是-C(＝O)-，m是0，且n、p和q各自是1。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Q是下述基团：
Figure A20048002504600221
其中R8
(i)是K-R14；
K选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)C1-2亚烷基-、-C(O)2-、-C1-2亚烷基-C(O)2-、-C(＝O)NR16-和-C1-2亚烷基-C(＝O)NR16-，其中R是氢或甲基；且R14选自低级烷基、呋喃基、环戊基、苯基、吡啶基、咪唑基和咪唑啉基，其中R14各自又任选被一至三个基团取代，所述的基团选自R19；且R19选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基和苯基(所述苯基又任选被一至两个甲基、卤素和/或氰基取代)；
(ii)选自-C(＝O)呋喃基、-C(＝O)烷基、-C(O)2烷基、-C1-2亚烷基-C(O)2-(烷基)、-C1-2亚烷基-C(＝O)NH(烷基)、-C1-2亚烷基-C(＝O)N(低级烷基)(烷基)、-C(＝O)NH-(苯基)、苯基、-C(＝O)C1-2亚烷基(环戊基)、吡啶基、咪唑基和咪唑啉基，其中所述苯基、吡啶基、咪唑基和咪唑啉基各自又任选被一至三个低级烷基、三氟甲基、卤素、氰基、甲氧基和苯基取代，所述苯基又任选被一至两个甲基、卤素和/或氰基取代；
(iii)选自烷基羰基、呋喃基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、二烷基氨基羰基、任选被取代的苯基氨基羰基、环烷基烷基羰基、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的咪唑基和任选被取代的咪唑啉基；或者
(iv)选自4-甲基-戊酰基-、呋喃-2-羰基-、乙氧羰基-、乙氧羰基甲基-、3-三氟甲基苯基-、二甲基氨基羰基甲基-、3-氯苯基-、环戊基-甲基羰基-、3-氟苯基-氨基羰基-、3，4-二氟苯基-氨基羰基-、3-氰基苯基-氨基羰基-、吡啶-2-基-、咪唑-2-基-、6-甲基-吡啶-2-基-、4-甲基-吡啶-2-基、1-氧基吡啶-2-基、1-甲基-咪唑啉-2-基-、1-甲基-咪唑-2-基-、1，4，5-三甲基-咪唑-2-基-、4-甲氧基-吡啶-2-基-、3-甲基丁酰基-、3-三氟甲基-4-氯苯基-、1-(3-氟苯基)-咪唑啉-2-基-和1-异丙基-咪唑啉-2-基-。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Q是
Figure A20048002504600231
其中R10
(i)选自烷基、吡咯烷基、-C1-2亚烷基(吡咯烷基)、-C(＝O)苯基、-C1-2亚烷基(苯基)、-C1-2亚烷基(吡啶基)、-N(H)(C1-2亚烷基)(苯基)、-N(CH3)(C1-2亚烷基)(苯基)、-C1-2亚烷基(咪唑基)、-O-(C1-2亚烷基)(苯基)和四氢嘧啶基，其中所述吡咯烷基和四氢嘧啶基各自任选有一至两个碳环原子被羰基替换，且所述吡咯烷基、苯基、吡啶基、咪唑基和四氢嘧啶基各自任选被一至三个低级烷基、卤素、氰基、甲氧基、甲氧基(C1-2)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基、磺酰氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-N＝C(CH3)N(CH3)2和/或吡咯烷基取代；
(ii)选自烷基、任选被取代的吡咯烷基、任选被取代的吡咯烷基烷基、任选被取代的四氢嘧啶基、任选被取代的苄基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的苄基氨基、任选被取代的咪唑基烷基、任选被取代的咪唑啉基烷基、任选被取代的吡啶基烷基、任选被取代的苯基烷基氨基、任选被取代的苄氧基、任选被取代的苯基和任选被取代的吗啉基羰基；或者
(iii)选自2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙基-、2-氧代-四氢嘧啶-1-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、苄基、4-氯苯基羰基、3-(吡咯烷-1-基)-苄基氨基-、2-(2-氨基-咪唑-1-基)-乙基-、2-(2-甲基-咪唑啉-1-基)-乙基-、2-(咪唑-1-基)-乙基-、2-二甲基氨基磺酰基-苄氧基-、2-氟-苄基-N-甲基-氨基-、丙基-、吡啶-2-基-甲基-、2-氟-苄基氨基-、2-氯-苄基氨基-、2-甲氧基-苄基氨基-、2-甲基-苄基氨基-、3-甲氧羰基-苄氧基-、3-羧基-苄氧基-、3-(N，N-二-甲磺酰基)-氨基-苄氧基-、3-甲磺酰基氨基-苄氧基-、3-N，N-二甲基乙脒基-苄氧基-、3-(2-甲基咪唑啉-1-基)-苯基-、吗啉-1-基-羰基-、3-[(2-甲基氨基羰基)-乙基]-苯基-和3-N，N-二甲基乙脒基-苯基-。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Q是下述基团：
Figure A20048002504600241
其中R9和R10一起
(i)形成选自下述基团之一的螺环：
和
Figure A20048002504600243
其中*表示R9和R10与碳环原子的连接点，其中所述螺环各自任选有一至两个碳环原子被羰基替换和/或任选具有一个稠合其上的苯并环，其中所述螺环和/或苯并环任选被一至三个基团取代，所述的基团选自低级烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基和苯基，其中所述苯基又任选被一至两个卤素、氰基、低级烷氧基和/或低级烷基取代；或者
(ii)一起定义下述基团之一：
和
Figure A20048002504600245
且
R18在每次出现时选自氢、低级烷基、(C1-4烷基)氨基(C1-4)烷基以及任选被一至两个卤素和/或低级烷氧基取代的苯基；且u是0、1、2或3。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Q是下述基团：
其中G1和G2是碳或氮；R11是-J-R17；R13选自低级烷氧基、胍基和烷基胍基；J选自键、-C1-2亚烷基-、-C(＝NH)-、-NR16-C(＝NH)-、-N＝CR16-NR16a-和-N＝；R16和R16a是氢或低级烷基；R17选自氢、烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环烷基和呋喃基，例外的是，当J是-N＝时R17不是呋喃基；其中所述R17各自任选被一至三个选自R21的基团取代；R21选自低级烷基、低级烷氧基、卤素和氰基；且t是0、1或2。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Q是下述基团：
Figure A20048002504600251
其中R11选自氢、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、-N＝C(CH3)N(CH3)2、-N＝(吡咯烷基)、-N＝(咪唑烷基)、-C1-2亚烷基(咪唑啉基)、-C(＝NH)(吗啉基)、-N(H)-C(＝NH)-(烷基)、-N(H)-C(＝NH)-(环丁基)和-N(H)-C(＝NH)-(呋喃基)，其中所述吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基和吗啉基各自又任选被一至三个甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和/或甲氧基(C1-2烷基)取代；且R13a和R13b选自氢、甲氧基和-N＝C(CH3)N(CH3)2。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Q是下述基团：
其中R11选自氢、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、-N＝C(CH3)N(CH3)2、-N＝(吡咯烷基)、-N＝(咪唑烷基)、-C1-2亚烷基-(咪唑啉基)、-C(＝NH)-(吗啉基)、-N(H)-C(＝NH)-(烷基)、-N(H)-C(＝NH)-(环丁基)和-N(H)-C(＝NH)-(呋喃基)，其中所述吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环丁基和/或呋喃基各自又任选被一至三个甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和/或甲氧基(C1-2烷基)取代。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Q是下述基团：
Figure A20048002504600261
其中R12选自
(i)氢、烷氧基、二烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、任选被取代的亚咪唑烷-2-基氨基、烷基氨基烷基羰基氨基烷基、任选被取代的亚吡咯烷基氨基、乙脒基、任选被取代的咪唑基烷基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑啉基、亚氨基吗啉基甲基、脒基和吗啉基；或者
(ii)氢、甲氧基、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、N-甲基氨基-甲基-、1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基-、N-甲基氨基-甲基羰基-N-甲基-氨基-甲基-、1-甲基-亚吡咯烷基氨基-、N，N-二甲基乙脒基-、2-(咪唑啉-2-基)-乙基-、咪唑啉-2-基-、亚氨基-吗啉-4-基-甲基-、丁脒基-、环丁烷甲脒基-、呋喃-2-基-甲脒基-、1-甲基-咪唑啉-2-基-、2，4，4-三甲基-咪唑啉-1-基-、1-甲基-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基)-乙氧基-咪唑啉-2-基-、1-异丙基-咪唑啉-2-基-、2，4-二甲基-咪唑啉-2-基-和吗啉-4-基-。
根据本发明的另一方面，优选的化合物是具有式(Ia)的那些，
Figure A20048002504600262
其中
R5选自C1-4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、-O(CH2)rNH2、-O(CH2)rOH、-O(CH2)rO(C1-4烷基)、-O(CH2)rO(苄基)、-O(CH2)s环烷基、-O(CH2)s(苯基)和-(CH2)s(苯基)，其中所述苯基各自任选被一至两个低级烷基、氰基、三氟甲基和/或卤素取代；且
Q选自(S1)、(T1)、(U1)和(V1)
R8是-K-R14；
R9是氢或烷基；
R10是-L-R15，或者R10与R9一起形成任选被取代的5至6元螺环，其任选包括一或两个选自O、N和S的杂原子；
R11各自独立地选自氢、烷基或环烷基；
R12选自氢、卤素、氰基、烷氧基和-J-R17；
G1和G2选自CR13和氮；
R13选自氢、卤素、氰基和烷氧基；
J选自键、-C1-4亚烷基-、-C(＝NR16)-、-NR16-C(＝NR16)-、-N＝CR16-NR16a-和-N＝；
K选自键、C1-4亚烷基、-M1-C(＝O)-M2-、-M1-C(O)2-M2-和-M1-C(＝O)NR16-M2-，其中M1和M2选自键和C1-4亚烷基；
L选自键、C1-4亚烷基、-M1-O-M2-和-M1-NR16-M2-，
R13选自氢、卤代、烷基、卤代烷基和烷氧基；
R14选自烷基、环烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基和任选被取代的咪唑基；
R15选自烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的吡咯烷基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的吡啶基和四氢嘧啶基；
R17选自氢、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、任选被取代的呋喃基、任选被取代的咪唑啉基、吗啉基和任选被取代的咪唑烷基；
R16和R16a选自氢和低级烷基；
n是1；
p是0、1或2；
q是1；且
t是0、1或2，例外的是，如果G1和G2均为氮，则t是0或1。
在式(I)和式(Ia)的某些实施方案中：
K-R14一起可以选自烷基羰基、呋喃基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、二烷基氨基羰基、任选被取代的苯基氨基羰基、环烷基烷基羰基、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的咪唑基和任选被取代的咪唑啉基；
L-R15一起可以选自烷基、任选被取代的吡咯烷基、任选被取代的吡咯烷基烷基、任选被取代的四氢嘧啶基、任选被取代的苄基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的苄基氨基、任选被取代的咪唑基烷基、任选被取代的咪唑啉基烷基、任选被取代的吡啶基烷基、任选被取代的苯基烷基氨基、任选被取代的苄氧基、任选被取代的苯基和任选被取代的吗啉基羰基；且J-R17一起可以选自氢、烷氧基、二烷基氨基烷基、烷基-氨基烷基、任选被取代的亚咪唑烷-2-基氨基、烷基氨基烷基羰基氨基烷基、任选被取代的亚吡咯烷基氨基、乙脒基、任选被取代的咪唑基烷基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑啉基、亚氨基吗啉基甲基、脒基和吗啉基。
当K-R14一起是烷基羰基时，K-R14可以是4-甲基-戊酰基-。
当K-R14一起是呋喃基羰基时，K-R14可以是呋喃-2-羰基-。当K-R14一起是烷氧羰基时，K-R14可以是乙氧羰基。
当K-R14一起是二烷基氨基羰基时，K-R14可以是二甲基氨基羰基甲基-。
当K-R14一起是任选被取代的苯基氨基羰基时，K-R14可以是3-氟苯基氨基羰基-、3，4-二氟苯基氨基羰基-或3-氰基苯基氨基羰基-。
当K-R14一起是环烷基烷基羰基时，K-R14可以是环戊基-甲基-羰基-。
当K-R14一起是任选被取代的苯基时，K-R14可以是3-三氟甲基苯基-、3-氯苯基-、3-三氟甲基-4-氯苯基-或1-(3-氟-苯基)-咪唑啉-2-基-。
当K-R14一起是任选被取代的吡啶基时，K-R14可以是4-甲氧基-吡啶-2-基-、4-甲基-吡啶-2-基-、5-甲基-吡啶-2-基-、6-甲基-吡啶-2-基-、吡啶-2-基或1-氧基吡啶-2-基。
当K-R14一起是任选被取代的咪唑基时，K-R14可以是咪唑-2-基-、1-甲基-咪唑-2-基-或1，4，5-三甲基-咪唑-2-基-。
当K-R14一起是任选被取代的咪唑啉基时，K-R14可以是1-甲基-咪唑啉-2-基-、咪唑啉-2-基-或1-异丙基-咪唑啉-2-基-。
当L-R15一起是任选被取代的吡咯烷基时，L-R15可以是2-氧代-吡咯烷-1-基-。
当L-R15一起是任选被取代的吡咯烷基烷基时，L-R15可以是2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙基-。
当L-R15一起是任选被取代的四氢嘧啶基时，L-R15可以是2-氧代-四氢嘧啶-1-基-。
当L-R15一起是任选被取代的苯基羰基时，L-R15可以是4-氯苯基羰基。
当L-R15一起是任选被取代的苄基氨基时，L-R15可以是3-(吡咯烷-1-基)-苄基氨基-、2-氟-苄基-N-甲基氨基-、2-氟-苄基氨基-、2-氯-苄基氨基-、2-甲氧基-苄基氨基-或2-甲基-苄基氨基-。
当L-R15一起是任选被取代的咪唑基烷基时，L-R15可以是2-(2-氨基-咪唑-1-基)-乙基-或2-(咪唑-1-基)-乙基-。
当L-R15一起是任选被取代的咪唑啉基烷基时，L-R15可以是2-(2-甲基-咪唑啉-1-基)-乙基-。
当L-R15一起是任选被取代的吡啶基烷基时，L-R15可以是吡啶-2-基-甲基-。
当L-R15一起是任选被取代的苄氧基时，L-R15可以是2-二甲基氨基磺酰基-苄氧基-、2-二甲基氨基磺酰基-苄氧基-、3-甲氧羰基-苄氧基-、3-羧基-苄氧基-、3-(N，N-二-甲磺酰基)-氨基-苄氧基-、3-甲磺酰基氨基-苄氧基-或3-N，N-二甲基乙脒基-苄氧基-。
当L-R15一起是任选被取代的苯基时，L-R15可以是3-(2-甲基-咪唑啉-1-基)-苯基-、3-[(2-甲基氨基羰基)-乙基1-苯基-或3-N，N-二-甲基乙脒基-苯基-。
当L-R15一起是任选被取代的吗啉基羰基时，L-R15可以是吗啉-1-基-羰基-。
当J-R17一起是二烷基氨基烷基时，J-R17可以是N-乙基-N-甲基氨基-甲基-。
当J-R17一起是烷基氨基烷基时，J-R17可以是N-甲基氨基-甲基-，当J-R17一起是任选被取代的亚咪唑烷-2-基氨基时，J-R17可以是1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基-。
当J-R17一起是烷基氨基烷基羰基氨基烷基时，J-R17可以是N-甲基氨基-甲基羰基-N-甲基氨基-甲基-。
当J-R17一起是任选被取代的亚吡咯烷基氨基时，J-R17可以是1-甲基-亚吡咯烷基氨基-。
当J-R17一起是任选被取代的咪唑基烷基时，J-R17可以是2-(咪唑啉-2-基)-乙基-。
当J-R17一起是任选被取代的咪唑基时，J-R17可以是1-甲基-咪唑-2-基-。
当J-R17一起是任选被取代的咪唑啉基时，J-R17可以是咪唑啉-2-基-、1-甲基-咪唑啉-2-基-、2，4，4-三甲基-咪唑啉-1-基-、1-(2-甲氧基)-乙氧基-咪唑啉-2-基-、1-异丙基-咪唑啉-2-基-或2，4-二甲基-咪唑啉-2-基-。
当J-R17一起是亚氨基吗啉基甲基时，J-R17可以是亚氨基-吗啉-4-基-甲基-。
当J-R17一起是脒基时，J-R17可以是丁脒基-、环丁烷甲脒基-、呋喃-2-基-甲脒基-或N，N-二甲基乙脒基-。
当J-R17一起是吗啉基时，J-R17可以是吗啉-4-基-。
在式(I)和式(Ia)的某些实施方案中，K-R14一起可以选自4-甲基-戊酰基-、呋喃-2-羰基-、乙氧羰基-、乙氧羰基-甲基-、3-三氟甲基苯基-、二甲基氨基羰基甲基-、3-氯苯基-、环戊基-甲基羰基-、3-氟苯基-氨基羰基-、3，4-二氟苯基-氨基羰基-、3-氰基苯基-氨基羰基-、吡啶-2-基-、咪唑-2-基-、6-甲基-吡啶-2-基-、4-甲基-吡啶-2-基、1-氧基吡啶-2-基、1-甲基-咪唑啉-2-基-、1-甲基-咪唑-2-基-、1，4，5-三甲基-咪唑-2-基-、4-甲氧基-吡啶-2-基-、3-甲基丁酰基-、3-三氟甲基-4-氯苯基-、1-(3-氟苯基)-咪唑啉-2-基-和1-异丙基-咪唑啉-2-基-。
在式(I)和式(Ia)的其它实施方案中，L-R15一起可以选自2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙基-、2-氧代-四氢嘧啶-1-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、苄基、4-氯苯基羰基、3-(吡咯烷-1-基)-苄基-氨基-、2-(2-氨基-咪唑-1-基)-乙基-、2-(2-甲基-咪唑啉-1-基)-乙基-、2-(咪唑-1-)-乙基-、2-二甲基氨基磺酰基-苄氧基-、2-氟-苄基-N-甲基氨基-、丙基-、吡啶-2-基-甲基-、2-氟-苄基氨基-、2-氯-苄基氨基-、2-甲氧基-苄基氨基-、2-甲基-苄基氨基-、3-甲氧羰基-苄氧基-、3-羧基-苄氧基-、3-(N，N-二-甲磺酰基)-氨基-苄氧基-、3-甲磺酰基氨基-苄氧基-、3-N，N-二甲基乙脒基-苄氧基-、3-(2-甲基咪唑啉-1-基)-苯基-、吗啉-1-基-羰基-、3-[(2-甲基氨基羰基)-乙基]-苯基-和3-N，N-二甲基乙脒基-苯基。
在式(I)和式(Ia)的其它实施方案中，J-R17一起可以选自氢、甲氧基、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、N-甲基氨基-甲基-、1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基-、N-甲基氨基-甲基羰基-N-甲基氨基-甲基-、1-甲基-亚吡咯烷基氨基-、N，N-二甲基乙脒基-、2-(咪唑啉-2-基)-乙基-、咪唑啉-2-基-、亚氨基-吗啉-4-基-甲基-、丁脒基-、环丁烷甲脒基-、呋喃-2-基-甲脒基-、1-甲基-咪唑啉-2-基-、2，4，4-三甲基-咪唑啉-1-基-、1-甲基-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基)-乙氧基-咪唑啉-2-基-、1-异丙基-咪唑啉-2-基-、2，4-二甲基-咪唑啉-2-基-和吗啉-4-基-。
根据本发明的另一方面，某些优选的化合物是其中Q为基团(S1)的上述式(Ia)化合物。
在其中Q是(S)或更优选(S1)的化合物组中，优选是如下定义的那些化合物：其中R8是K-R14；K选自键、C1-2亚烷基、-M1-C(＝O)-M2-、-M1-C(O)2-M2-和-M1-C(＝O)NR16-M2-，其中M1和M2选自键和C1-2亚烷基；且R16是氢或低级烷基；R14选自氢、低级烷基、呋喃基、环烷基、苯基、吡啶基、咪唑基和咪唑啉基，其中R14各自又任选被一至三个选自R19的基团取代；且R19选自低级烷基、卤素、氰基、卤代(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷氧基、羟基、低级烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)氨基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(低级烷氧基)(C1-4)烷基、SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、吡咯烷基和苯基(所述苯基又任选被一至两个低级烷基、低级烷氧基、氰基和/或卤素取代)。
在其中Q是(S)或更优选(S1)的化合物组中，甚至更优选是如下定义的化合物：其中R8是K-R14；K选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)C1-2亚烷基-、-C(O)2-、-C1-2亚烷基-C(O)2-、-C(＝O)NR16-和-C1-2亚烷基-C(＝O)NR16-，其中R16是氢或甲基；R14选自低级烷基、呋喃基、环戊基、苯基、吡啶基、咪唑基和咪唑啉基，其中R14各自又任选被一至三个选自R19的基团取代；且R19选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基和苯基(所述苯基又任选被一至两个卤素取代)。
在其中Q是(S)或更优选(S1)的化合物组中，甚至更优选是如下定义的化合物：其中R8选自-C(＝O)呋喃基、-C(＝O)烷基、-C(O)2烷基、-C1-2亚烷基-C(O)2-(烷基)、-C1-2亚烷基-C(＝O)NH(烷基)、-C1-2亚烷基-C(＝O)N(低级烷基)(烷基)、-C(＝O)NH(苯基)、苯基、-C(＝O)C1-2亚烷基(环戊基)、吡啶基、咪唑基和咪唑啉基，其中所述苯基、吡啶基、咪唑基和咪唑啉基各自又任选被一至三个低级烷基、三氟甲基、卤素、氰基、甲氧基和/或苯基取代，所述苯基又任选被一至两个甲基、卤素和/或氰基取代。
在该组优选的化合物中，最优选是如下定义的那些化合物：其中R14是任选被一至两个低级烷基、三氟甲基、卤素和/或氰基取代的呋喃基，且最优选是如下定义的那些化合物：其中R8是-C(＝O)(呋喃基)。
根据本发明的另一方面，某些优选的化合物是如下定义的上述式(Ia)化合物：其中Q是式S1基团，其中R8选自烷基羰基、呋喃基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、二烷基氨基羰基、任选被取代的苯基氨基羰基、环烷基烷基羰基、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的咪唑基和任选被取代的咪唑啉基。在某些实施方案中，R8可以选自4-甲基-戊酰基-、呋喃-2-羰基-、乙氧羰基-、乙氧羰基甲基-、3-三氟甲基苯基-、二甲基氨基羰基甲基-、3-氯苯基-、环戊基-甲基羰基-、3-氟苯基-氨基羰基-、3，4-二氟苯基-氨基羰基-、3-氰基苯基-氨基羰基-、吡啶-2-基-、咪唑-2-基-、6-甲基-吡啶-2-基-、4-甲基-吡啶-2-基、1-氧基吡啶-2-基、1-甲基-咪唑啉-2-基-、1-甲基-咪唑-2-基-、1，4，5-三甲基-咪唑-2-基-、4-甲氧基-吡啶-2-基-、3-甲基丁酰基-、3-三氟甲基-4-氯苯基-、1-(3-氟苯基)-咪唑啉-2-基-和1-异丙基-咪唑啉-2-基-。
根据本发明的另一方面，优选的化合物是如下定义的上述式(I)和/或(Ia)化合物：其中Q是基团(T1)。在该组优选的化合物中，更优选是如下定义的化合物：其中R11是环烷基、更优选环己基，且其中R12是氢。
根据本发明的另一方面，优选的化合物是如下定义的上述式(I)和/或(Ia)化合物：其中Q是基团(U1)。在其中Q是基团(U1)的优选化合物组中，进一步优选的一个化合物亚组是如下定义的那些：其中n、p和q各自是1；R9是氢或低级烷基；R10是-L-R15；L选自键、C1-2亚烷基、-C(＝O)-、-NH(C1-2亚烷基)-、-N(低级烷基)(C1-2亚烷基)-和-O-(C1-2亚烷基)-；R15选自烷基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、咪唑基和四氢嘧啶基，其中所述吡咯烷基和四氢嘧啶基各自任选有一至两个碳环原子被羰基替换，且所述R15各自任选被一至三个选自R20的基团取代；且R20在每次出现时独立地选自低级烷基、卤素、氰基、低级烷氧基、(低级烷氧基)(C1-4)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基、磺酰氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、脒基、烷基-脒基和吡咯烷基。
在其中Q是基团(U1)的优选化合物组中，甚至进一步优选的化合物是如下定义的那些：其中n、p和q各自是1；R9是氢；且R10选自烷基、吡咯烷基、-C1-2亚烷基(吡咯烷基)、-C(＝O)苯基、C1-2亚烷基(苯基)、-C1-2亚烷基(吡啶基)、-NH(C1-2亚烷基)(苯基)、-N(CH3)(C1-2亚烷基)(苯基)、-C1-2亚烷基(咪唑基)、-O-(C1-2亚烷基)(苯基)和四氢嘧啶基，其中所述吡咯烷基和四氢嘧啶基各自任选有一至两个碳环原子被羰基替换，且所述吡咯烷基、苯基、吡啶基、咪唑基和四氢嘧啶基各自任选被一至三个低级烷基、卤素、氰基、甲氧基、甲氧基(C1-2)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基、磺酰氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-N＝C(CH3)N(CH3)2和/或吡咯烷基取代。
根据本发明的另一方面，优选的化合物是如下定义的上述式(I)和/或(Ia)化合物：其中Q是
Figure A20048002504600331
且其中R10选自烷基、任选被取代的吡咯烷基、任选被取代的吡咯烷基烷基、任选被取代的四氢嘧啶基、任选被取代的苄基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的苄基-氨基、任选被取代的咪唑基烷基、任选被取代的咪唑啉基烷基、任选被取代的吡啶基烷基、任选被取代的苯基烷基氨基、任选被取代的苄氧基、任选被取代的苯基和任选被取代的吗啉基羰基。
R10可以选自2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙基-、2-氧代-四氢嘧啶-1-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、苄基、4-氯苯基羰基、3-(吡咯烷-1-基)-苄基氨基-、2-(2-氨基-咪唑-1-基)-乙基-、2-(2-甲基-咪唑啉-1-基)-乙基-、2-(咪唑-1-基)-乙基-、2-二甲基氨基磺酰基-苄氧基-、2-氟-苄基-N-甲基氨基-、丙基-、吡啶-2-基-甲基-、2-氟-苄基氨基-、2-氯-苄基氨基-、2-甲氧基-苄基氨基-、2-甲基-苄基氨基-、3-甲氧羰基-苄氧基-、3-羧基-苄氧基-、3-(N，N-二-甲磺酰基)-氨基-苄氧基-、3-甲磺酰基氨基-苄氧基-、3-N，N-二甲基乙脒基-苄氧基-、3-(2-甲基咪唑啉-1-基)-苯基-、吗啉-1-基-羰基-、3-[(2-甲基氨基羰基)-乙基1-苯基-和3-N，N-二甲基乙脒基-苯基-。
根据本发明的另一方面，优选的化合物是如下定义的上述式(I)和/或(Ia)化合物：其中Q是基团(U1)，且R9和R10一起形成螺环，更优选选自下述之一的螺环：
Figure A20048002504600341
和
其中*表示与R9和R10所连接的碳环原子的连接点，所述螺环各自任选有一至两个碳环原子被羰基替换和/或任选有苯并环稠合其上，其中所述螺环和/或稠合苯并环各自任选被一至两个选自低级烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基和苯基的基团取代，其中所述苯基又任选被一至两个卤素、氰基、低级烷氧基和/或低级烷基取代，更优选被氟、氯和/或甲氧基取代。
在某些实施方案中，R9和R10一起定义下述基团之一：
Figure A20048002504600343
和
且R18在每次出现时选自氢、低级烷基、(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基和任选被一至两个卤素和/或低级烷氧基取代的苯基；且u是0、1、2或3。
根据本发明的另一方面，优选的化合物是如下定义的上述式(I)和/或(Ia)化合物：其中Q是基团(V1)。在该组化合物中，进一步优选的一个化合物亚组是如下定义的那些：其中n是1；G1和G2均为碳；R11是-J-R17；R13选自低级烷氧基、脒基和烷基脒基；J选自键、-C1-2亚烷基-、-C(＝NH)-、-NR16-C(＝NH)-、-N＝CR16-NR16a-和-N＝；R16和R16a为氢、甲基或乙基；R17选自氢、烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环烷基和呋喃基，例外的是，当J是-N＝时，R17不是呋喃基；其中所述R17各自任选被一至三个选自R21的基团取代；R21选自低级烷基、低级烷氧基、卤素和氰基；且t是0、1或2。
在该组优选的化合物[其中Q是基团(V1)]中，进一步优选如下定义的化合物：其中Q是
R11选自氢、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、-N＝C(CH3)N(CH3)2、-N＝(吡咯烷基)、-N＝(咪唑烷基)、-C1-2亚烷基(咪唑啉基)、-C(＝NH)(吗啉基)、-N(H)-C(＝NH)-(烷基)、-N(H)-C(＝NH)-(环丁基)和-N(H)-C(＝NH)-(呋喃基)，其中所述吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环丁基和呋喃基各自又任选被一至三个甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和/或甲氧基(C1-2烷基)取代；且R13a和R13b选自氢、甲氧基和-N＝C(CH3)N(CH3)2。
根据本发明的另一方面，优选的化合物是如下定义的化合物：其中Q是
Figure A20048002504600352
且R11选自氢、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、-N＝C(CH3)N(CH3)2、-N＝(吡咯烷基)、-N＝(咪唑烷基)、-C1-2亚烷基(咪唑啉基)、-C(＝NH)(吗啉基)、-N(H)-C(＝NH)-(烷基)、-N(H)-C(＝NH)-(环丁基)和-N(H)-C(＝NH)-(呋喃基)，其中所述吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基和吗啉基各自又任选被一至三个甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和/或甲氧基(C1-2烷基)取代。在该组化合物中，更优选是其中R11是吗啉基的化合物。
在式(I)和式(Ia)的某些实施方案中，其中Q是基团
Figure A20048002504600361
R12可以选自氢、烷氧基、二烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、任选被取代的亚咪唑烷-2-基氨基、烷基氨基烷基羰基氨基烷基、任选被取代的亚吡咯烷基氨基、乙脒基、任选被取代的咪唑基烷基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑啉基、亚氨基吗啉基甲基、脒基和吗啉基。在具体的实施方案中，R12可以选自氢、甲氧基、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、N-甲基氨基-甲基-、1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基-、N-甲基氨基-甲基羰基-N-甲基氨基-甲基-、1-甲基-亚吡咯烷基氨基-、N，N-二甲基乙脒基-、2-(咪唑啉-2-基)-乙基-、咪唑啉-2-基-、亚氨基-吗啉-4-基-甲基-、丁脒基-、环丁烷甲脒基-、呋喃-2-基-甲脒基-、1-甲基-咪唑啉-2-基-、2，4，4-三甲基-咪唑啉-1-基-，1-甲基-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基)-乙氧基-咪唑啉-2-基-、1-异丙基-咪唑啉-2-基-、2，4-二甲基-咪唑啉-2-基-和吗啉-4-基-。
在某些实施方案中，本发明的化合物具有式(Im)结构，
其中
R5是氢、烷基或烷氧基；且
R8可以选自烷基羰基、呋喃基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基-烷基、二烷基氨基羰基、任选被取代的苯基氨基羰基、环烷基烷基羰基、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的咪唑基和任选被取代的咪唑啉基。在具体的实施方案中，R8可以选自4-甲基-戊酰基-、呋喃-2-羰基-、乙氧羰基-、乙氧羰基甲基-、3-三氟甲基苯基-、二甲基氨基羰基甲基-、3-氯苯基-、环戊基-甲基羰基-、3-氟苯基-氨基羰基-、3，4-二氟苯基-氨基羰基-、3-氰基苯基-氨基羰基-、吡啶-2-基-、咪唑-2-基-、6-甲基-吡啶-2-基-、4-甲基-吡啶-2-基、1-氧基吡啶-2-基、1-甲基-咪唑啉-2-基-、1-甲基-咪唑-2-基-、1，4，5-三甲基-咪唑-2-基-、4-甲氧基-吡啶-2-基-、3-甲基丁酰基-、3-三氟甲基-4-氯苯基-、1-(3-氟苯基)-咪唑啉-2-基-和1-异丙基-咪唑啉-2-基-。
在某些实施方案中，本发明的化合物具有式(In)结构，
其中
R5是氢、烷基或烷氧基；且
R10选自烷基、任选被取代的吡咯烷基、任选被取代的吡咯烷基烷基、任选被取代的四氢嘧啶基、任选被取代的苄基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的苄基氨基、任选被取代的咪唑基烷基、任选被取代的咪唑啉基烷基、任选被取代的吡啶基烷基、任选被取代的苯基烷基氨基、任选被取代的苄氧基、任选被取代的苯基和任选被取代的吗啉基羰基。在具体的实施方案中，R10可以选自2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙基-、2-氧代-四氢嘧啶-1-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、苄基、4-氯苯基羰基、3-(吡咯烷-1-基)-苄基氨基-、2-(2-氨基-咪唑-1-基)-乙基-、2-(2-甲基-咪唑啉-1-基)-乙基-、2-(咪唑-1-基)-乙基-、2-二甲基氨基磺酰基-苄氧基-、2-氟-苄基-N-甲基氨基-、丙基-、吡啶-2-基-甲基-、2-氟-苄基氨基-、2-氯-苄基氨基-、2-甲氧基-苄基氨基-、2-甲基-苄基氨基-、3-甲氧羰基-苄氧基-、3-羧基-苄氧基-、3-(N，N-二-甲磺酰基)-氨基-苄氧基-、3-甲磺酰基氨基-苄氧基-、3-N，N-二甲基乙脒基-苄氧基-、3-(2-甲基咪唑啉-1-基)-苯基-、吗啉-1-基-羰基-、3-[(2-甲基氨基羰基)-乙基1-苯基-和3-N，N-二甲基乙脒基-苯基-。
在某些实施方案中，本发明的化合物具有式(Is)结构，
Figure A20048002504600381
其中，
R5是氢、烷基或烷氧基；且
R12选自氢、烷氧基、二烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、任选被取代的亚咪唑烷-2-基氨基、烷基氨基烷基羰基氨基烷基、任选被取代的亚吡咯烷基氨基、乙脒基、任选被取代的咪唑基烷基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑啉基、亚氨基吗啉基甲基、脒基和吗啉基。在具体的实施方案中，R12可以选自氢、甲氧基、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、N-甲基氨基-甲基-、1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基-、N-甲基氨基-甲基羰基-N-甲基氨基-甲基-、1-甲基-亚吡咯烷基氨基-、N，N-二甲基乙脒基-、2-(咪唑啉-2-基)-乙基-、咪唑啉-2-基-、亚氨基-吗啉-4-基-甲基-、丁脒基-、环丁烷甲脒基-、呋喃-2-基-甲脒基-、1-甲基-咪唑啉-2-基-、2，4，4-三甲基-咪唑啉-1-基-、1-甲基-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基)-乙氧基-咪唑啉-2-基-、1-异丙基-咪唑啉-2-基-、2，4-二甲基-咪唑啉-2-基-和吗啉-4-基-。
在某些实施方案中，本发明的化合物具有式(It)结构，
其中
R5是氢、烷基或烷氧基；且
A是选自下述的五或六元环：
Figure A20048002504600391
和
u是0、1或2；
*是每个A环的连接点；且
R18在每次出现时选自氢、烷基、烷基氨基烷基和任选被一至两个卤素和/或烷氧基取代的苯基。
根据本发明的另一方面，本文所述的优选组的组合构成其它优选实施方案。以这种方式，多个优选化合物体现在本发明中。例如，选自上述优选组的组合的另一组优选化合物是具有选自下述结构的那些化合物：
Figure A20048002504600394
和
Figure A20048002504600395
其中R5选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、-O(CH2)rNH2、-(CH2)rOH、-O(CH2)rO(C1-4烷基)、-O(CH2)rO(苯基)、-O(CH2)rO(苄基)、-O(CH2)s环烷基、-O(CH2)s(苯基)、-(CH2)s环烷基和-(CH2)s(苯基)，其中所述苯基、苄基和环烷基环各自任选被一至两个低级烷基、被取代的低级烷基、氰基和/或卤素取代，r是1或2，s是0、1或2；且R8、R9、R10、R11、R13a和R13b选自上述优选的和进一步优选的基团。
甚至更优选是刚刚如上所定义的化合物，其中R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤素、甲氧基和乙氧基。甚至更优选是其中R5选自甲基和甲氧基的化合物。
因此，优选化合物的进一步组合可选自上述优选的组。
α-1肾上腺素受体介导平滑肌组织的收缩状态，它存在于人的前列腺、膀胱颈和尿道中。α-1肾上腺素受体刺激还产生尿道和膀胱颈平滑肌收缩，导致排尿阻力增加。因此，α-1肾上腺素受体拮抗剂可用于治疗如前定义的尿道紊乱。
α-1B肾上腺素受体存在于肝脏、心脏和大脑皮层，确信它参与介导血管收缩和血压响应。α-1B肾上腺素受体还存在于脊髓区域，它接收脑桥排尿中枢的交感神经元产生的输出信号，据推测它参与膀胱功能的调整。此外，α-1B肾上腺素受体拮抗剂可用于镇痛/抗痛觉过敏疗法来治疗疼痛，包括急性痛、炎性痛、神经性疼痛(包括热和机械痛觉过敏以及热和机械异常性疼痛)、复杂性区域疼痛综合征(包括反射交感性营养不良、灼痛和交感神经维持性疼痛等)的症状。
然而必须指出的是，在BPH中，通常是刺激症状促使患者寻求治疗，并且这些刺激症状可甚至存在于没有显著阻塞(即排尿速率正常)的患者中。通过在一种化合物中合并α-1A和α-1B亚型选择性，可以使BPH患者的阻塞和刺激症状均减轻。α-1D肾上腺素受体拮抗剂水平较低或缺乏应当使副作用减少或者与非亚型选择性药物相比副作用较少。
在优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗可由α1A/B肾上腺素受体的阻断来改善的紊乱和症状，例如减轻或缓解泌尿道疾病，如肾盂超敏反应(包括间质性膀胱炎、前列腺炎、肾盂痛综合征、传染性膀胱炎、前列腺痛等)、膀胱过度活动症、尿频、夜尿症、尿急、逼肌反射亢进、尿道口阻塞、BPH、前列腺炎、紧迫性尿失禁、尿道炎、特发性膀胱超敏反应、性功能障碍等。
在另一优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗可由α1A/B肾上腺素受体的阻断来改善的紊乱和症状，例如减轻或缓解疼痛紊乱，例如炎性痛、神经性疼痛、癌性痛、急性痛、慢性痛或复杂性区域疼痛综合征。
在更优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗可由α-1A和α-1B肾上腺素受体的阻断以及α-1D肾上腺素受体的阻断减少来改善的紊乱和症状，例如减轻或缓解尿道口阻塞(如良性前列腺肥大症)和与之有关的刺激症状，如疼痛。
在另一优选的实施方案中，本发明的化合物可用于改善性功能障碍，包括男性勃起功能障碍(MED)和女性性功能障碍(FSD)。
这些和其它治疗用途例如在Goodman & Gilman＇s的“治疗学的药理基础”(The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，纽约，1996，第26章：601-616)和Coleman的“药理学综述”(Pharmacological Reviews，46：205-229，1994)中有描述。
本发明包括如下定义的药物组合物：该组合物包含至少一种本发明的化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者可药用的盐或溶剂化物，以及至少一种可药用载体和任选的其它治疗和/或预防成分。
通常，可通过任何给予起相似效用的药物可接受的模式给予治疗有效量的本发明的化合物。适宜的剂量范围通常为1-500mg/天，优选1-100mg/天，最优选1-30mg/天，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、所用化合物的效力、给药的途径与形式、给药所针对的适应症以及有关医师的偏爱与经验。治疗该疾病的本领域普通技术人员可以经有限的试验、凭借个人知识和本申请的公开内容来确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
通常，本发明的化合物以药物制剂的形式给药，所述制剂包括适于经口(包括口腔含化和舌下)、直肠、经鼻、局部、阴道或胃肠道外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂，或者是以适于吸入或吹入给药的形式经肺给药的那些。优选的给药方式通常是采用常规每日剂量方案的口服给药，其可根据困扰程度而调节。
本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规辅料、载体或稀释剂可以是药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可包括常规比例的常规成分，可以有或无其它活性化合物或成分，并且单位剂量形式可包含任何与所采用的预期日剂量范围等同的适宜有效量的活性成分。所采用的药物组合物可以是固体如片剂或填充胶囊、半固态、粉末、缓释制剂或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或口服填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是用于胃肠道外的无菌注射溶液的形式。因此，每片含有约1毫克至约200毫克活性成分或更宽范围的约0.01至约100毫克活性成分的制剂是适宜的代表性单位剂量形式。
本发明的化合物可以配制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可包含本发明的一种或多种化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用载体可以是固态或液态。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，该物质还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或微囊化材料起作用。为粉末时，载体通常为细分固体，该细分固体是与细分活性成分的混合物。为片剂时，活性组分通常以适宜比例与具有必要粘合能力的载体相混合，并压制成所需形状和大小。粉末和片剂优选包含约1％至约70％的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂等。术语“制剂”意欲包括以微囊化材料作为载体的活性化合物的制剂，如果为胶囊时，其中活性成分(有或无载体)被相关载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固体形式。
适于口服给药的其它形式包括液态形式的制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水混悬剂，或者在临用前转换为液态形式制剂的固态形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或者可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。通过将活性组分溶于水中并加入适宜着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备水溶液。通过将细分活性组分与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂一起分散于水中，可以制备水混悬剂。固态形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，并且除活性组分之外还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
本发明的化合物可制备成用于胃肠道外给药(例如经注射，例如单次快速静脉注射或连续输注)的形式，且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器、小体积输液或存在于含额外防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用下列形式：在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方试剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是在临用前用适宜溶媒如无菌无热原的水配制的粉末形式，该粉末形式通过无菌分装无菌固体或者由溶液冷冻干燥而获得。
本发明的化合物还可制备成对表皮局部给药的形式，例如软膏、霜剂、洗剂或透皮贴剂。软膏和霜剂可以例如用水性或油性基质并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水性或油性基质来配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括含有活性药物和矫味基质的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；包含活性成分和惰性基质的锭剂，所述基质例如是明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；和包含活性成分和适宜液态载体的嗽口剂。
本发明的化合物还可配制成以栓剂形式给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，使之冷却并固化。
本发明的化合物还可配制成用于阴道给药的形式。阴道栓剂、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除活性成分以外还可含有如本领域已知的适宜载体。
本发明的化合物可配制成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、移液管或喷雾器将溶液或混悬液直接用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或移液管时，可以对患者施用适宜的预定体积的溶液或悬浮液来进行给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾器泵来给药。
本发明的化合物可配制成气雾剂给药、特别是对呼吸道和包括鼻内给药的形式。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小的数量级。该粒径可以通过本领域已知的方法、例如微粉化来获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装来提供，所述的抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式给出，例如明胶胶囊或药筒或者发泡包装，粉末可通过吸入器从这些形式中给药。
如果需要，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣来制备。例如本发明的化合物可以配制成经皮或皮下药物传送装置。当有必要缓释化合物和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传送系统是有利的。透皮传送系统中的化合物通常与皮肤粘着固态支撑物联合。所感兴趣的化合物还可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)。缓释传送系统可以通过手术或注射皮下植入皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选是单位剂量的形式。在此类形式下，制剂被细分为含有适宜量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以为包装制剂，每个包装含有不同量的制剂，如小包装片剂、胶囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。同样，单位剂量形式还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其也可以是包装形式的适宜数量的任何这些剂型。
其它适宜的药物载体和它们的配制在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州中有描述。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在下文实施例中有描述。
在本申请和下述流程和实施例中，在每次提及时使用下列缩写：BOC：叔丁氧羰基；BPH：良性前列腺肥大症或良性前列腺增生症；CBZ：苄氧羰基；CNS：中枢神经系统；DCE：二氯乙烷；DCM：二氯甲烷；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；EtOH：乙醇；EtOAc：乙酸乙酯；Hal：卤素或卤化物；L：离去基团；MeOH：甲醇；P：保护基团；Pd/C：披钯炭；RT：室温；TEA：三乙胺；THF：四氢呋喃。
本发明的化合物可通过下文显示并描述的解释性合成反应流程中所述的方法来制备。
制备这些化合物所用的原料和试剂通常可从供应商如AldrichChemical Co.处购得，或者按照参考文献中所述的步骤通过本领域技术人员已知的方法来制备，例如Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley&Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry ofCarbon Compounds，Elsevier科学出版公司，1989，第1-5卷和增刊；以及Organic Reactions，Wiley&Sons：纽约，1991，第1-40卷。下列合成反应流程仅用于解释本发明的化合物可通过其来合成的某些方法，可以对这些合成反应流程进行各种变通，并且提示已经参考本申请中所含的公开内容的本领域技术人员进行变通。
如果需要的话，可以使用常规技术来分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，所述的常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规方式、包括物理常数和光谱数据来鉴定这些物质。
除非有相反的说明，本文所述的反应优选在大气压下进行，反应温度为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至回流温度，最优选和便利的是约室温(或环境温度)，例如约20℃。
流程图1至9描述了制备式I化合物的方法。流程图10描述了制备用于流程图1至9来制备式I化合物的中间体(1)的方法。
流程图1
流程图1描述了制备式Ib化合物的方法，其中X是碳或氮，稠环B任选存在，Z、R、R′、R5、R7、m和n如本文权利要求书中定义。
Figure A20048002504600461
使化合物 2的游离胺与化合物 1惰性溶剂如低级链烷醇、甲氧基乙醇、DMSO或DMF中、任选在碱(例如但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、三丁胺等)的存在下反应，得到式Ib化合物。其中L是离去基团如卤素、优选氯或SCH3的化合物 1(如下述实施例G-1)可按照Cronin等人，J.Med.Chem.11：136-138(1968)或按照WO 02/053558 A1来制备，这些文献引入本文作为参考。或者，2-氯-喹唑啉化合物 1可按照下述流程图10中所述来制备。
流程图2
流程图2描述了制备式Ic化合物的方法，其中R11通过氮原子与嘧啶基环连接(即R11是NRR)，其余变量如本文定义。
Figure A20048002504600462
化合物3可按照Ozdowska等人，Rocz.Chem.50：1771-1775(1976)中所述来制备，用氧氯化磷卤化，得到氯代衍生物 4，其可与适宜的胺(即提供所需基团R11)在惰性溶剂如链烷醇、甲氧基乙醇、DMSO或DMF中反应，得到被取代的5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶 5。化合物 5的苄基可通过本领域技术人员已知的操作除去，得到游离碱 6。可用于保护基团的技术的详细描述以及它们的除去参见Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley and Sons，纽约(1991)。例如，脱苄基的方法可用适宜催化剂(如10％Pd/C)在甲酸铵的存在下和在适宜溶剂、通常是醇、优选MeOH/EtOH中于约20℃至约100℃、更优选在回流下进行。式Ic化合物可通过使游离胺 6与式 1喹唑啉酮衍生物在惰性溶剂如链烷醇、优选正丁醇或甲氧基乙醇中通过本领域技术人员已知的操作进行反应来获得，其中L是离去基团，优选卤代基，甚至更优选氯。
流程图3
流程图3描述了制备式Id化合物的方法，其中变量如本文定义。
化合物8[按照Abushanab等人，J.heterocycl.Chem.12：211(1975)制备]可在催化剂、优选Adam′s催化剂(氧化铂(IV)的存在下氢化，得到化合物 9。适宜的溶剂是链烷醇，优选EtOH。式Id化合物可通过游离胺 9与式 1喹唑啉酮衍生物的反应来获得，其中L是如前述流程图中所述的离去基团。
流程图4
流程图4描述了制备式Ie化合物的方法，其中变量如本文定义。
Figure A20048002504600481
化合物 10[按照Morikawa等人，Chem.Pharm.Bull.40：770-773(1992)制备]可在催化剂、优选氧化铂的存在下氢化，得到化合物 11。适宜的溶剂是链烷醇，优选MeOH。式Ie化合物可通过使游离胺 11与喹唑啉酮衍生物 1反应来获得，其中L是如流程图2所述的离去基团。
流程图5
流程图5描述了制备式If化合物的方法，其中R11是苄基，其余变量如本文权利要求书中定义。
Figure A20048002504600482
组胺 12的氨基用碳酸二叔丁酯在熟练技术人员已知的条件下进行保护，得到化合物 13。当用苯甲醇和碱如二异丙基乙胺溶液(其中已经加入了三氟甲磺酸酐在脱水卤化溶剂如DCM中的溶液)处理被保护的组胺 13时，形成式 14胺。 14在酸、优选三氟乙酸的存在下在溶剂如DCM中去保护，然后进行Mannich环化，优选用甲醛在酸水溶液如盐酸存在下进行，得到胺15。式If化合物可通过游离胺 15与式 1喹唑啉酮衍生物的反应来获得，其中L是如前述流程图中所述的离去基团。
流程图6
流程图6描述了制备式Ig化合物的方法，其中R11是苯基，其余变量如本文权利要求书中定义。
化合物 16(按照Tetrahedron，1995，第13447-13453页制备)可用式R11NCS的异硫氰酸苯酯在惰性溶剂如氯仿或DMF、优选氯仿中处理，然后用稀酸如盐酸进行酸催化环化，得到咪唑硫酮，它可通过本领域已知的方法去硫化，例如用过氧化氢进行氧化，或者用阮内镍进行还原，得到化合物 17。氨基在本领域公知的条件下去保护，例如通过催化氢化，即10％Pd/C、氢氧化钯、乙酸钯等，在甲酸铵的存在下和在适宜溶剂、通常是醇(如EtOH、MeOH、异丙醇、任何适宜的醇混合物)中，优选在Pd/C存在下，得到胺 18。式Ig化合物可通过使游离胺 18与喹唑啉酮衍生物 1反应来制备，其中L是如前述流程图中所述的离去基团。
流程图7
流程图7描述了制备式Ih化合物的方法，其中R17经氮原子与亚甲基连接，其余变量如本文定义。
其中L是卤离子的式 19化合物的氨基官能团被保护基团如苄基、BOC、氨基甲酸酯基或CBZ在本领域公知的条件下保护。与N′，N’-二取代甲酰胺如N-甲酰基吗啉在丁基锂存在下进行甲酰化，得到式 20的醛。将醛用金属氢化物如氢化铝锂或硼氢化钠还原，然后通过本领域的公知方法去保护，例如当为苄基时用甲酸铵和Pd/C在溶剂如MeOH中进行，得到通式 21的醇。使式 21游离胺与其中L是离去基团如卤素的化合物 1惰性溶剂中反应，得到化合物 22。羟基可用氢卤酸如氢溴酸或者用无机酰氯如SOCl2、POBr3或POCl3转化为离去基团，得到化合物 23，它可进一步用胺进行氨基化(即R17为氨基)，得到通式Ih化合物。
流程图8
流程图8描述了制备式Ii和Ij化合物的方法，其中变量如本文定义。
Figure A20048002504600511
式Ii化合物可由化合物 24(如WO 95/13274中所述来制备)和喹唑啉衍生物 1如流程图1中所述来制备。其中R11为-N＝CR16-NR17aR17的式Ij化合物可通过使式Ii化合物与二取代的酰胺和氧氯化磷反应来制备。
流程图9
流程图9描述了制备式Ik化合物的方法，其中变量如本文定义。
Figure A20048002504600521
其中L是卤素、优选溴或氯的式 25化合物的氨基被保护并继之以如本文所述的本领域公知的方法得到式 26化合物后，卤素基团可通过用丁基锂并继之以氨基腈化合物处理而被通式-C(＝NH)-NR′R″的脒基替换，得到通式 27的亚氨基胺。除去氨基保护基团(例如当保护基团为BOC时用酸如三氟乙酸除去)，与喹唑啉衍生物1偶联，得到式Ik化合物。
流程图10
流程图10说明了制备2-氯-喹唑啉-4-酮化合物 34， 1的方法(其中L是Cl且Z是C(＝O))，它们用作流程图1至9的原料。
Figure A20048002504600531
流程图10的方法由Cronin等人，J.Med.Chem.11：136-138(1968)和由WO 02/053558 A1描述。硝基-酸(30)可自商业途径获得，或者可由本领域技术人员由甲酸(29)采用数种方法来制备，包括Kowalczyk等人，OrganicProcess Research and Development 1：355-358(1997)中的方法。甲酸(29)可自商业途径获得。
通过加入碱(例如NaOH、KOH、LiOH)将硝基-酸(30)溶于水中。加入在惰性载体上的外来催化剂(例如披钯炭)，将反应混合物直接(氢气)或间接(采用例如甲酸盐、肼等作为氢源的转移氢化技术)与氢气氛接触。由此硝基被转化为氨基，得到化合物(31)。
通过加入氰酸盐(如KOCN、NaOCN)和酸(如HCl、HOAc)将化合物(31)转化为脲(32)。然后通过加入碱(如NaOH、KOH)并加热反应混合物将脲(32)环化为二酮衍生物(33)。向反应混合物中加入酸(如HCl、HOAc)使二酮(33)沉淀，分离(例如通过过滤)二酮(33)。还可以使用其它酸，例如可由氰酸盐和酸原位生成HOCN的任何酸。
将(33)与氯化和脱水剂(如氧氯化磷)在有机溶剂(如乙腈)中合并并加热反应混合物，使二酮中间体(33)转化为二氯喹唑啉(35)。将反应混合物在水中淬灭并过滤所沉淀的产物，或者将反应混合物在水与水不混溶性溶剂(如二氯甲烷)中淬灭并将产物萃取入有机溶剂中，分离二氯喹唑啉(35)。蒸发溶剂，得到化合物(35)。
然后使化合物(35)与碱(如KOH、NaOH)在水与溶剂如THF的混合物中合并。在反应终点，蒸馏除去部分有机溶剂，加入酸(如HOAc)，过滤收集化合物(34)。
二酮中间体(33)可自商业途径获得，或者由本领域技术人员容易地制备，如Mizuno等人，Heteroatom Chemistry 11：428-433(2000)；Mizuno等人，Tetrahedron Letters 41：1051-1051(2000)；US 6,376,667-B1；US6,048,864；WO 97/23462；EP 775,697等文献中所述。
实施例
给出下列制备方法和实施例以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。然而，这些实施例不应被认为是对本发明范围的限定，而仅用作说明和示例。
实施例A-1：5，6，7-三甲氧基-2-[4-(4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮
Figure A20048002504600541
步骤1：4-(4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure A20048002504600542
将含有1.6g(8.6mmol)1-BOC哌嗪和25mL饱和碳酸钠水溶液的EtOAc(70mL)的搅拌混合物用1.2g(9mmol)4-甲基戊酰氯逐滴处理。搅拌2小时后，另外加入0.2g(1.5mmol)4-甲基戊酰氯，继续另外搅拌2小时。层分离，有机相经碳酸钾干燥，过滤并浓缩，得到2.45g4-(4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。Mp88-90.2℃。
步骤2：4-甲基戊酰基哌嗪的制备
Figure A20048002504600551
将步骤1的4-(4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.45g)溶于15mL热EtOH中，用含有1.5gHCl的15mL EtOH处理。溶液保持回流5分钟，浓缩至约15mL。加入乙醚，沉淀出4-甲基戊酰基哌嗪盐酸盐，1.5g(79％)。Mp186.2-187.5℃。
步骤3：实施例A-1
将含有300mg 2-氯-5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4-酮(1.1mmol)、步骤2的253mg 4-甲基戊酰基哌嗪(1.15mmol)、400mg TEA(4mmol)和3至4mLN-甲基吡咯烷酮的混合物于80℃搅拌6小时。真空除去N-甲基-吡咯烷酮，残余物用热EtOH处理，收集不溶的实施例A-1的白色游离碱。其通过用水研制和在EtOH中重结晶而进一步纯化，得到140mg实施例A-1化合物(30％)。Mp211.4-211.7℃，ms418.49(M+H)。分析(C21H30N4O5)：计算值.C，60.27；H，7.23；N，13.39。实测值.C，60.19；H，7.17；N，13.45。实施例A-1的盐酸盐从乙醇-乙醚中制备。Mp 198-201℃，分析(C21H30N4O5.HCl)，计算值.C，55.44；H，6.87；N，12.32。实测值.C，55.30；H，6.80；N，12.39。
实施例A-2至A-21
上述式(II)化合物，其中R8具有表1中报道的值，按照与实施例A-1相同或相似的方法来制备，除了在最后步骤中不同取代的哌嗪与氯喹唑啉酮偶联。
表1
Figure A20048002504600571
Figure A20048002504600581
实施例A-22至A-40
Figure A20048002504600582
上述式(Im)化合物，其中R8具有表2中报道的值，按照与实施例A-1相同或相似的方法来制备，除了在最后步骤中适宜被取代的哌嗪基化合物与2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基喹唑啉-4-酮而非2-氯-5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4-酮偶联。
表2
Figure A20048002504600591
Figure A20048002504600601
按照实施例A-1的方法制备的其它化合物见于表9。
实施例B-1：2-(3-环己基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮
Figure A20048002504600602
按照与实施例A-1相同或相似的方法，除了在最后步骤中3-环己基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪与2-氯喹唑啉酮偶联，制备实施例B-1的化合物。
MW＝423.51。
实施例C-1：6，7-二甲氧基-2-{4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶-1-基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮
Figure A20048002504600611
步骤1：4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸苄酯的制备
Figure A20048002504600612
将氯甲酸苄酯(12mL，84.1mmol)经注射器滴加至2-哌啶-4-基乙醇(10.04g，77.4mmol)和TEA(11.8mL，84.7mmol)在100mL乙腈中的搅拌溶液中。将反应物于室温在水浴中搅拌过夜。过滤混悬液，滤液用EtOAc稀释。溶液用盐水洗涤，有机萃取液用硫酸镁干燥，浓缩粗的反应混合物，得到16.43g(81％)4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸苄酯，为橙/黄色油状物。1HNMR(CDCl3)1.1-1.7(m，5H)，1.5(t，2H，J＝6.4)，2.7(t，2H，J＝12)，3.7(t，2H，J＝6.5)，4.2(m，2H)，5.1(s，2H)，7.25-7.4(m，5H).
步骤2：4-(2-溴-乙基)-哌啶-1-甲酸苄酯的制备
Figure A20048002504600613
于0℃将三苯膦(4.4g，16.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液经添加漏斗加入步骤1的4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸苄酯(4.0g，15.3mmol)和四溴化碳(5.48g，16.5mmol)的DCM(20mL)溶液中。将反应物逐渐温热至室温，搅拌过夜。浓缩反应混合物，进行色谱法(6∶1己烷/EtOAc)，得到4.27g(86％)4-(2-溴-乙基)-哌啶-1-甲酸苄酯，为淡褐色油状物。TLCRf0.5(4∶1己烷/EtOAc)。
1HNMR(CDCl3)1.1(m，2H)，1.7(m，3H)，1.8(t，2H，J＝6.8)，2.8(t，2H，J＝12)，3.4(t，2H，J＝6.8)，4.2(m，2H)，5.1(s，2H)，7.3(m，5H).
步骤3：(S)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶-1-甲酸苄酯的制备
Figure A20048002504600621
将(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(320μL，2.59mmol)加入步骤2的4-(2-溴-乙基)-哌啶-1-甲酸苄酯(797mg，2.44mmol)和TEA(360μL，2.58mmol)在乙腈(12mL)中的搅拌溶液中。将黄色溶液于室温搅拌过夜，减压浓缩。残余物粗品用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到591mg(67％)(S)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶-1-甲酸苄酯，为黄色油状物。MS(ES+)m/z 361(M+H)。
步骤4：(S)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶的制备
Figure A20048002504600622
将步骤3的(S)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶-1-甲酸苄酯(592mg，1.64mmol)和钯(10％披钯炭)(85mg，0.08mmol)在MeOH(5mL)和EtOH(2mL)中的溶液于室温和氢气氛下搅拌。过滤反应混合物，滤液真空浓缩，得到372mg(定量产率)(S)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶，为浅橙色油状物。MS(ES+)m/z227(M+H)。
步骤5：将步骤4的(S)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶(196mg，0.867mmol)和2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基喹唑啉-4-酮(220mg，0.866mmol)在甲氧基乙醇(3mL)中的溶液于80℃加热过夜。浓缩反应混合物并进行色谱法(5％MeOH/DCM)，得到104mg(27％)上述实施例C-1的化合物，为白色固体。
Mp＝83.1-110.9℃；TLC Rf0.35(10％EtOH/DCM)；[α]24 D-27.1°(C5.18，MeOH)；IR(KBr)vmax3437，2928，1650，1586，1464cm-1；1H NMR(DMSO-d6)1.2(m，2H)，1.5-1.9(m，8H)，2.0(m，1H)，2.6(s，3H)，2.7(m，2H)，2.9(t，2H，J＝12)，3.3(s，3H)，3.4(m，2H)，3.6(s，3H)，3.8(s，3H)，4.3(d，2H，J＝12)，6.6(s，1H)；MS(ES+)m/z445(M+H)；分析值.(C24H36N4O40.92CH2Cl2)C：计算值，57.26；实测值，57.22；H：计算值，7.30；实测值，7.31；N：计算值，10.72；实测值，10.93.
实施例C-2至C-12
上述式(In)化合物，其中R10具有表3中报道的值，按照如例如实施例C-1所述相同或相似的方法制备，除了用不同取代的哌啶基化合物替换1-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-(哌啶-4-基)乙基。
表3
Figure A20048002504600632
Figure A20048002504600641
按照实施例C-1制备的其它化合物见表9。
实施例D-1至D-20
Figure A20048002504600642
上述式(Io)化合物，其中R10具有表4中报道的值，按照如例如实施例C-1所述相同或相似的方法制备，除了用2-氯-5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4-酮替换2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基喹唑啉-4-酮，并且使用适宜被取代的哌啶基化合物。
表4
Figure A20048002504600651
Figure A20048002504600661
Figure A20048002504600671
实施例E-1至E-15
Figure A20048002504600672
上述式(Ip)化合物，其中R5和Q具有表5中报道的值，按照如与上述相同或相似的方法制备。
表5
Figure A20048002504600673
Figure A20048002504600681
Figure A20048002504600691
实施例F-1：N′-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-N，N-二甲基-乙脒
Figure A20048002504600692
步骤1：N′-异喹啉-5-基-N，N-二甲基-乙脒的制备
Figure A20048002504600701
将5-氨基异喹啉(1.00g，6.926mmol)和N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(4.00g)于80℃加热16小时。减压蒸发过量的N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛。N′-异喹啉-5-基-N，N-二甲基-乙脒粗品为棕色油状物，用于下一步骤。
步骤2：N，N-二甲基-N′-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-乙脒的制备
于0℃将氰基硼氢化钠(2.6g，41.56mmol)加入步骤1的N′-异喹啉-5-基-N，N-二甲基-乙脒(1.51g，6.926mmol)在含10％HCl的MeOH(10ml)中的溶液中。除去冰浴，混合物于室温搅拌1小时。加入DCM(30ml)，滤出白色固体，滤液浓缩至干。经快速色谱法纯化
(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH/300∶10∶1)，得到1.49g(约100％)棕色固体，为N，N-二甲基-N′-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-乙脒。
步骤3：将2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮(0.300g，1.178mmol)和步骤2的固体(2)(0.269g，1.239mmol)在甲氧基乙醇(10mL)中于80℃加热18小时。溶剂减压蒸发至干。经快速色谱法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH/120∶10∶1)、接着经重结晶(CH2Cl2)纯化，得到0.241g(47％)上述实施例F-1化合物，为褐色固体。
Mp＝270.9-273.5℃；1H NMR(DMSO-d6，2.49)δ1.74(s，3H)，2.54(t，2H)，2.60(s，3H)，2.97(s，6H)，3.62(s，3H)，3.75(t，2H)，3.86(2，3H)，4.72(s，2H)，6.40(d，1H)，6.67(s，1H)，6.75(d，2H)，7.05(t，1H)，10.99(s，1H)；IR(KBr)vmax1575cm-1；MS(ES+)m/z436(M+H)；Anal.(C24H29N5O3·0.8H2O)C：计算值，59.16；实测值，59.07；H：计算值6.13；实测值，6.06；N：计算值，13.91；实测值，13.93.
实施例F-2：2-[5-(1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮
Figure A20048002504600711
步骤1：(1，3-二甲基亚咪唑烷-2-基)异喹啉-5-基胺的制备
Figure A20048002504600712
将5-氨基异喹啉(0.3g，2.09mmol)和2-氯-1，3-二甲基咪唑烷六氟磷酸盐(0.7g，2.51mmol)在15mLDCE中的混合物于60℃加热72小时。粗品用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(94.5∶5∶0.5)洗脱进行快速柱色谱法纯化，得到0.25g(50％)上述标题化合物，为黑色泡沫。
1H NMR(CD3OD3.31)δ2.74(s，6H)，3.79(s，4H)，7.75(d，1H，J＝1.17)，7.77(s，1H)，8.01(dt，1H，J＝6.03，0.96)，8.15(m，1H)，8.59(d，1H，J＝6.03)，9.35(d，1H，J＝0.99)；MS(ES+)m/z241.2(M+H).
步骤2：(1，3-二甲基亚咪唑烷-2-基)(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)胺的制备
在1小时内向步骤1的(1，3-二甲基亚咪唑烷-2-基)异喹啉-5-基胺(0.25g，1.04mmol)在10mL含10％HCl的MeOH中的溶液中分批加入NaBH3CN(0.4g，6.24mmol)，同时酌情通过加入含10％HCl的MeOH使pH为酸性。加入完成后，继续于室温搅拌18小时。缓慢加入固体NaOH至pH＝10-12，过滤除去不溶性固体。浓缩滤液，再次溶于5％MeOH/CH2Cl2中，过滤除去不溶性物质。然后蒸发，通过快速色谱法用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(94.5∶5∶0.5)洗脱纯化，得到上述标题化合物(0.075g，29.5％)。
1H NMR(CDCl37.26)δ2.58(t，2H，J＝5.97)，2.61(s，6H)，2.82(brs，D2O，1H)，3.11(t，2H，J＝6.03)，3.28(s，4H)，3.96(s，2H)，5.58(dt，1H，J＝7.77，1.17)，6.70(dt，1H，J＝7.77，1.17)，6.97(t，1H，J＝7.65)；MS(ES+)m/z245.2(M+H).
步骤3：2-[5-(1，3-二甲基亚咪唑烷-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮(实施例F-2)。
在螺旋帽试管中，将(1，3-二甲基亚咪唑烷-2-基)(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)胺(13mg，0.052mmol)、2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮(13mg，0.050mmol)和TEA(0.014mL，0.1mmol)在1mL DMSO中的混合物于80℃加热18小时。通过LCMS纯化混合物粗品，得到上述实施例F-2的标题化合物。MS(ES+)m/z463.3(M+H)。
实施例F-3至F-27
Figure A20048002504600721
上述式(Iq)化合物，其中R5、R11、R13a和R13b具有表6中报道的值，按照如与上述实施例F-1相同或相似的方法制备。
表6
Figure A20048002504600731
Figure A20048002504600741
Figure A20048002504600751
按照实施例A-1方法制备的其它化合物见表9。
实施例G-1：5，6，7-三甲氧基-2-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮
Figure A20048002504600761
向707mg(2.5mmol)2-甲硫基-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮在100mL DCE中的样品中加入1.3g75％MCPBA(约5.5mmol)。将混合物搅拌2至3小时，然后用790mg4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶
Figure A20048002504600762
的二盐酸盐(2.7mmol)和1.1g(11mmol)TEA处理。将所得混合物于环境温度搅拌4天，然后于80℃另外搅拌3小时。除去溶剂，将所得固体与EtOAc一起搅拌，收集，与稀氢氧化铵一起搅拌，并再次用EtOAc萃取。如WO02/053558 A1中所述制备盐酸盐，得到190mg(13％)实施例G-1化合物。Mp190-192℃；ms455(M+H)。
实施例G-2：6，7-二甲氧基-5-甲基-2-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮
Figure A20048002504600763
按照与实施例G-1相同的方式制备上述化合物，除了用6，7-二甲氧基-2-甲硫基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮替换2-甲硫基-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮。MW＝438.48
实施例H-1：6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[4-(吗啉-4-羰基)-[1，4]二氮杂环庚-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮
将2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮(254mg，1.0mmol)和[1，4]二氮杂环庚-1-基-吗啉-4-基-甲酮(256mg，1.2mmol)在密闭试管中在4mLEtOH中合并，在105℃油浴中加热2.5小时。混合物在冰浴中冷却。过滤产物，用少量冷的EtOH洗涤，干燥，得到319mg(74％)灰白色固体。
Mp 236.6-237.7℃；MS(ES+)m/z432(M+H)；IR(KBr)vmax1651，1588，1477，1465，1410；1H NMR(DMSO-d6，2.50)δ1.86(m，2H)，2.59(s，3H)，2.95(t，2H，J＝4.50)，3.28(t，2H，J＝5.5)，3.51(m，4H)，3.61(s，3H)，3.68(t，2H，J＝5.8)，3.80(t，2H，J＝5.4)，3.85(s，3H)，6.60(s，1H).10.71(s，1H)；13C(DMSO-d6，39.89)δ163.87，157.59，142.81，131.88，104.73，66.22，60.22，55.90，48.15，47.93，47.80，46.97，46.90，26.98，13.88；分析(C21H29N5O5.HCl)C：计算值53.90；实测值53.90；H：计算值.6.46；实测值6.10；N：计算值14.97；实测值14.87
如EP 9605609中所述合成[1，4]二氮杂环庚-1-基-吗啉-4-基-甲酮中间体。
实施例H-2至H-7
Figure A20048002504600772
上述式(Ir)化合物，其中R5和Q具有表8中报道的值，按照如与上述实施例相同或相似的方法制备。
表8
本发明的代表性化合物见表9。
编号 系统名 熔点   MS(M+H)
1 2-{7-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 161.4-163.9
2 2-{7-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 189.4-204.6
3 2-{5-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 214.0-216.9
4 5，6，7-三甲氧基-2-(7-甲基氨基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1H-喹唑啉-4-酮 178.1-180.9
5 2-[5-(1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 215-217.5
6 6，7-二甲氧基-5-甲基-2-(5-甲基氨基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1H-喹唑啉-4-酮 241.9-245.5
7 6，7-二氯-2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1H-喹啉-4-酮 266-271
8 N-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基甲基]-N-甲基-2-甲基氨基-乙酰胺 208.8-212.0
9 5-异丙基-6，7-二甲氧基-2-{5-[1-甲基-亚吡咯烷-(2E)-基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-1H-喹唑啉-4-酮 196-200
10 5，6，7-三甲氧基-2-[4-(4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮盐酸化物 198-201
11 2-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 415.5
12 4-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 393.4
13 [4-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酸乙酯 407.4
14 5，6，7-三甲氧基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 465.4
15 N，N-二甲基-2-[4-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺 406.4
16 4-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 474.4
17 2-[4-(2-环戊基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 431.4
18 5，6，7-三甲氧基-2-[4-(3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 405.4
19 4-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺 458.3
20 4-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺 476.3
21 4-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺 465.3
22 5，6，7-三甲氧基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-1H-喹唑啉-4-酮 398
23 2-[4-(1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 387
24 5，6，7-三甲氧基-2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 231.1-232.2
25 5，6，7-三甲氧基-2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 235.3-235.5
26 5，6，7-三甲氧基-2-[4-(1-氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 142.8-147.2
27 5，6，7-三甲氧基-2-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮   181.6-188.8(HCl盐)
28 5，6，7-三甲氧基-2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 227-229
29 5，6，7-三甲氧基-2-[4-(1，4，5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 429.2
30 5，6，7-三甲氧基-2-[4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 229-231
31 4-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸乙酯 377.4
32 [4-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酸乙酯 391.4
33 2-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 399.4
34 6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 449.4
35 6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[4-(4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 403.5
36 4-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 458.4
37 2-[4-(2-环戊基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 415.5
38 6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[4-(3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 389.4
39 2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 483.3
40 6，7-二甲氧基-5-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-1H-喹唑啉-4-酮 286.6-293.1(HCl盐)
41 2-[4-(1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 371
42 6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 284.5-285.5
43 6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 277.7-280(HCl盐)
44 2-{4-[1-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-哌嗪-1-基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 257.9-260
45 2-[4-(1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 429
46  6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 401.2
47  6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 263-264
48  6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[4-(1，4，5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 413
49  6，7-二甲氧基-2-[4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 273-274
50  2-(3-环己基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；与三氟乙酸的化合物 424.4
51  6，7-二甲氧基-2-{4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶-1-基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 83.1-110.9 445
52  6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[4-(2-氧代-四氢嘧啶-1-基)-哌啶-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 402.4
53  6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 387.4
54  2-(4-苄基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 394.4
55  2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 442.3
56  6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-苄基氨基)-哌啶-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 478
57  6，7-二甲氧基-2-{4-[2-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶-1-基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 219.0-221.9
58  2-{4-[2-(2-氨基-咪唑-1-基)-乙基]-哌啶-1-基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 130.9-133.3
59  6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{4-[2-(2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙基]-哌啶-1-基}-1H-喹唑啉-4-酮 266.1-269.5
60  2-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 398.1
61  2-[1-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基氧基甲基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺 217.9-219.8
62  2-{4-[(2-氟-苄基)-甲基-氨基]-哌啶-1-基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 441
63  2-(4-苄基-哌啶-1-基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 212-215
64  5，6，7-三甲氧基-2-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 403.4
65  5，6，7-三甲氧基-2-(4-丙基-哌啶-1-基)-1H-喹唑啉-4-酮 362.4
66  2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 458.4
67  5，6，7-三甲氧基-2-(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)-1H-喹唑啉-4-酮 411.1
68  5，6，7-三甲氧基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-苄基氨基)-哌啶-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 494
69  5，6，7-三甲氧基-2-{4-[2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶-1-基}-1H-喹唑啉-4-酮 78.8-91.6
70  5，6，7-三甲氧基-2-{4-[2-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶-1-基}-1H-喹唑啉-4-酮 65.0-79.1
71  2-{4-[2-(2-氨基-咪唑-1-基)-乙基]-哌啶-1-基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 252.4-253.2
72  2-[4-(2-氟-苄基氨基)-哌啶-1-基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 443
73  2-[4-(2-氯-苄基氨基)-哌啶-1-基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 459
74  5，6，7-三甲氧基-2-[4-(2-甲氧基-苄基氨基)-哌啶-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 455
75  2-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 414.1
76  5，6，7-三甲氧基-2-[4-(2-甲基-苄基氨基)-哌啶-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 439
77  N，N-二甲基-2-[1-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基氧基甲基]-苯磺酰胺 186.0-188.2
78  3-[1-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基甲基]-苯甲酸甲酯 468.2
79  3-[1-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基甲基]-苯甲酸 245-249
80  N-甲磺酰基-N-{3-[1-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基氧基甲基]-苯基}-甲磺酰胺 100.7-160.4
81  N，N-二甲基-N′-{3-[1-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基氧基-甲基]-苯基}-乙脒 56.0-64.9
82  N-{3-[1-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基氧基甲基]-苯基}-甲磺酰胺 86.0-92.0
83  2-(3，4-二氢-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-6，7-二甲氧基-5-甲基喹唑啉-4(1H)-酮 422.4
84  2-(3，4-二氢-1′H-螺[色烯-2，4′-哌啶]-1′-基)-5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4(1H)-酮 438.4
85  6，7-二甲氧基-5-甲基-2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-喹唑啉-4-酮 450.4
86  8-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；与三氟乙酸的化合物 494.4
87  9-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-4-(4-氟-苯基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-酮 483.4
88  4-(4-氟-苯基)-9-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-酮 499.4
89  1-(2-甲氧基-苯基)-8-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮 510.4
90  1-(3-甲氧基-苯基)-8-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮 510.5
91  9-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-酮 405.4
92  5-苯基-9-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-酮 481.4
93  5，6，7-三甲氧基-2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-喹唑啉-4-酮 466.4
94  8-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑-2-基)-1-(3-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮 494.4
95  8-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1-(3-二甲基氨基-丙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮 473.5
96  9-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-酮 389.4
97  9-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-5-苯基-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-酮 465.4
98  N’-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-N，N-二甲基-乙脒 270.9-273.5 436
99  2-[5-(1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 463.3
100  5，6，7-三甲氧基-2-{5-[1-甲基-亚吡咯烷-(2E)-基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-1H-喹唑啉-4-酮 464.1
101  2-{5-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 464.1
102  2-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 436
103  N，N-二甲基-N′-[2-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-乙脒 115.8-120.1
104  2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   267-270(HCl盐)
105  2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-喹唑啉-4-酮 202.4-204.4
106  2-[5-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 480.1
107  2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-异丙氧基-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   253.3-261.9(HCl盐)
108  5-环丙基甲氧基-2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 214-215.8
109  2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-乙氧基-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   218.5-221(HCl盐)
110  2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-羟基-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   255-259(HCl盐)
111  2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-(2-羟基-乙氧基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 224-229
112  5-(2-苄氧基-乙氧基)-2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1 H-喹唑啉-4-酮 197.0-201.9
113  2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-5-苯氧基-1H-喹唑啉-4-酮 238.7-241.9
114  5-(2-氨基-乙氧基)-2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 457.1
115  N-[2-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-丁脒 192.2-193.5
116  N-[2-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-环丁烷甲脒 199.5-200.8
117  N-[2-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-呋喃-2-甲脒 223.9-225.9
118  5，6，7-三甲氧基-2-[5-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1H-喹唑啉-4-酮 450
119  2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-异丙基-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 243-244(HCl盐)
120  2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-(4-氟-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 220-225
121  2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 260-268(HCl盐)
122  N，N-二甲基-N′-[2-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-乙脒 223.5-226.6
123  N-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-环丁烷甲脒 252.1-256.1
124  N-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-呋喃-2-甲脒 279.0-282.0
125  N-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-丁脒 254.3-257.1
126  6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[5-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1H-喹唑啉-4-酮 246-250
127  6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[5-(2，4，4-三甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1H-喹唑啉-4-酮 462
128  6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1H-喹唑啉-4-酮 432
129  6，7-二甲氧基-2-{5-[1-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 478
130  2-[5-(1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 462.2
131  2-[5-(2，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 448
132  N′-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-N，N-二甲基-乙脒 176-177.1
133  2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-氟-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 260.8-269
134  5-氯-2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 255.4-259.9
135  5，6，7-三甲氧基-2-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮   190-192(HCl盐) 455
136  6，7-二甲氧基-5-甲基-2-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮 ＞300
137  6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[4-(吗啉-4-羰基)-[1，4]二氮杂环庚-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮   236.6-237.7(HCl盐) 432
138  5，6，7-三甲氧基-2-(2-[3-(2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-苯基]-吡咯烷-1-基}-1H-喹唑啉-4-酮 205.1-209.1
139  N-(2-{3-[1-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-吡咯烷-2-基]-苯基氨基}-乙基)-乙酰胺 188.6-191
140 2-氮丙啶-1-基-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   ＞300.(HCl盐)
141  2-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 330.3
142  N’-{3-[1-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-吡咯烷-3-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙脒 152.2-154.4
143  2-(5-氯-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮盐酸化物 289-291
分析实施例
实施例I-1
用表达肾上腺素受体亚型α1A-215、α1B或α1D的CHO-K1细胞通过采用αScreen测定cAMP聚集来测定本发明化合物作为α1A/B拮抗剂的效力和选择性。
在补充有10％FBS和G418(25mg/ml)的Ham′s F12营养培养基中培养CHO-α1克隆细胞，完成细胞的制备，在80％汇合时收集，用温的PBS×2洗涤，于37℃用依地酸分离5分钟。然后将所培养的细胞重新悬浮于40mL刺激缓冲液(含5mM hepes的HBSS，0.1％BSA)中，于500-100rpm离心5分钟。将所得片状物重新悬浮于刺激缓冲液(含0.5M IBMX)中，计数细胞。将细胞稀释至所需数目的细胞/毫升(a1A为3×106/ml，α1B为15×106/ml且α1D为20×106/ml)。
将所测试化合物在刺激缓冲液(含0.5M IBMX)中稀释，为10-5至10-11(最终)稀释度，11个点。将5μl每种化合物分配在96孔面积板中，一式三份。将5μl刺激缓冲液分配在去甲肾上腺素(NE)板中。将10μl细胞与抗-cAMP受体珠一起加入各板的刺激缓冲液中，于RT孵育15分钟(暗处或盖有黑色板)。然后将5μl NE加入拮抗剂板中，α1A和1B为1μM，α1D为100nM，然后将5μl NE的系列稀释液加入NE板中。将板于RT孵育30分钟(暗处或盖有黑色板)，加入在溶解缓冲液(5mM Hepes，0.54％Tween-20，0.1％BSA)中的10μl Donor珠+生物素-cAMP。将板于室温和轻微振摇下孵育3小时(暗处或盖有黑色板)。采用αSreen cAMP检测盒(PerkinElmer，目录号6760600)的试剂将板在αScreen融合分析器(Fusion analyzer)中进行读数。
参比化合物去甲肾上腺素、哌唑嗪和载体在每个实验中进行。在各个板中，在第12栏，A-D孔仅加有细胞来定义总计数，E-H孔加有NE1μM(总-NE1μM)来定义100％NE活性。将板上的各个实验孔所测定的值除以(总计数-NE1μM)以测定NE活性％。所有数据通过GraphPad Prism采用非线性曲线拟合描绘，得到去甲肾上腺素的pEC50(pEC50是EC50的负对数，即产生对激动剂最大可能响应50％的激动剂的摩尔浓度)和哌唑嗪及测试化合物的pKb(其中Kb是竞争性拮抗剂的平衡解离常数，在功能分析中测定，相当于在平衡中占受体50％的拮抗剂浓度，单位＝moll-1，pKb是Kb的负对数)。(αScreen cAMP测试盒，来自Perkin Elmer Life Sciences)。
如实施例I-1中进行，测试式I化合物，发现其为选择性α1A/B-肾上腺素受体拮抗剂。
实施例I-2：[3H]哌唑嗪结合(α1-肾上腺素受体)分析
将采用Chang等人，FEBS Lett.，1998，422：279-283中所述的方法制备的α1A、α1B和α1D肾上腺素受体转染的CHO-K1细胞在T-162组织培养瓶中于37℃和7％CO2中在Ham’s F-12培养基中生长至汇合，其中所述培养基补充有10％胎牛血清、遗传霉素(150μg/mL)和链霉素/青霉素(30μg/mL/30μg/mL)。通过用含有30μM EDTA的磷酸盐缓冲盐水(PBS)于37℃温育5至10分钟收集细胞。于500×g离心5分钟使细胞成片状物，将片状细胞在10体积(w/v)50mM Tris，1mM EDTA(匀浆缓冲液，pH7.4，4℃)中匀化(Polytron均浆器)。将匀浆于45,000×g离心20分钟。将片状物重新悬浮在匀浆缓冲液中并重新匀化。将所得匀浆于45,000×g离心20分钟。将片状物重新悬浮在50mM Tris缓冲液(pH7.4，4℃)中，分成等分试样，冷冻，于-80℃储存备用。
将膜于室温融化，稀释于37℃的分析缓冲液(50mM Tris缓冲液，pH4)中，采用Polytron组织碎裂器匀化。将膜用放射性配体([3H]哌唑嗪，NEN，0.1-0.5nM)和测试化合物于37℃温育30分钟。然后将膜经聚乙烯亚胺-处理的GF/B unifilter板采用Packard Filtermate Harvester过滤，用冰冷的50mM Tris-HCl，1mM EDTA缓冲液洗涤(3×3秒洗涤)。向过滤板中加入闪烁合剂，通过液闪分光光度法测定所结合的放射性配体。
对于各实验，测定总结合(当不存在任何测试或参比化合物时)和非特异性结合(10μM酚妥拉明)。对于每个所测试的样品，采用Kaleidagraph(协同作用软件)或其它适宜软件通过迭代非线性曲线拟合技术测定产生结合50％抑制的浓度(IC50)和Hill斜率(nH)。如果放射性配体KD是已知的，按照Cheng和Prusoff(Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.，1973，22，3099-3108)中的方法测定每种配体的抑制解离常数(KI)。
如实施例I-2中进行，测试式I化合物，发现其为选择性α1A/B-肾上腺素受体拮抗剂。
实施例I-3：犬体内尿道内压力和血压分析
下文描述了在麻醉犬中测定测试化合物对腹下神经刺激诱导的尿道内压力增加和去氧肾上腺素诱导的舒张压增加的相对作用的体内分析。雄性Mongrel犬(10至20kg)禁食12至18小时，用苯巴比妥钠(36mg/kg，i.v.)麻醉。插入气管内插管，之后将肺用室内空气机械通气。分离右股静脉，插入两支聚乙烯管，一支连续输注苯巴比妥钠(5至10mg/kg/小时)，另一支快速单次输注测试物质。分离右股动脉，向腹主动脉插入充满液体的聚乙烯管，该管与外部压力传感器连接，用于监测舒张期动脉压(DAP)。膀胱经腹中线剖腹术被暴露出，用22号针头排空尿。膀胱经穿刺切口插入充满水的气囊式导管，该导管与外部压力传感器连接，用于监测前列腺尿道内压力(IUP)。小心分离右腹下部神经(HGN)，与Dastre′s电极连接，进行神经刺激。
使标本稳定至少20-30分钟，在开始分析方案之前必须获得不少于15分钟的稳定基线IUP。刺激HGN(20-50V，10Hz，10毫秒脉冲，进行10秒)以产生可测定的IUP增加，接着经快速单次输注(6μg/kg，i.v.)施用去氧肾上腺素(PE)以产生可测定的DAP增加。每5分钟重复HGN刺激和PE快速单次输注，直至获得IUP和DAP的三次连续可重现的增加。施用测试化合物，10分钟后重复HGN刺激和PE快速单次输注。约每20分钟施用测试化合物，增加剂量至获得IUP和DAP增加的最大或接近最大的抑制。
如实施例I-3中进行，对式I化合物进行测试，发现其选择性地抑制HGN刺激诱导的IUP增加。与之对照，哌唑嗪以相似方式抑制IUP和DAP增加。
在上述分析中式I化合物具有活性。下表给出了一些解释性化合物的相应数据。
                            化合物              pKi
α1A α1B α1D
  2-[4-(1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 8.95 8.60 6.34
  2-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 8.28 8.66 7.06
  4-(4-氟-苯基)-9-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-酮 8.21 7.86 6.59
  N-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基甲基]-N-甲基-2-甲基氨基-乙酰胺 8.8 8.8 7.1
虽然已经参考其具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可进行各种变化和替换等价物，而不背离本发明的宗旨和范围。另外，可根据具体情形、物质、组合物、方法、方法步骤对本发明的目标宗旨和范围进行多种修改。所有这些修改意欲落入所附的权利要求的范围内。

Claims (9)

1.式(I)化合物或其异构体、可药用的盐、水合物或前药，
其中：
Z是-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
R和R′是低级烷氧基；
R5行选自卤素、氰基、羟基、任选被取代的苯基、-R6和-OR6；
R6是烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、任选被取代的苄氧基烷氧基、任选被取代的苯氧基、氨基烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、环烷基或环烷氧基；且
Q是选自(S)、(T)、(U)和(V)的单环或双环杂环：
和
Figure A2004800250460002C3
其中，
B是任选被取代的稠合芳基或杂芳基环；
R7与哌啶基或哌嗪基环的任意可用的碳原子连接，且每次出现时独立地选自烷基、被取代的烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基和烷基氨基；或者其中Q是环(T)，两个与不同碳原子连接的R7基团可以一起形成一至两个桥碳原子的碳-碳桥；
R8是-K-R14；
R9和R10(i)独立地选自-L-R15，或者(ii)R9和R10一起形成任选被取代的螺环；
K和L独立地选自键、任选被取代的C1-4亚烷基、-M1-O-M2-、
-M1-C(＝O)-M2-、-M1-C(O)2-M2-、-M1-C(＝O)NR16-M2-和-M1-NR16-M2-，
其中M1和M2选自键和任选被取代的C1-4亚烷基；
R14和R15独立地选自氢、任选被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，前提是如果K或L是键或-NR16-，则R14和R15不选自具有对位取代基CO2R22的苯基、吡啶基或嘧啶基，其中R22选自氢、烷基、芳基、芳烷基、胍基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基；
R16选自氢和烷基；
m是0、1、2、3或4；
n是0或1；
p是0、1或2；且
q是0或1。
2.权利要求1的化合物，选自
2-[4-(1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；4-(4-氟-苯基)-9-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-酮；和
N-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基甲基]-N-甲基-2-甲基氨基-乙酰胺。
3.权利要求1的化合物，用作治疗活性物质。
4.药物组合物，包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体。
5.治疗患者中经α-1A/B肾上腺素受体介导的疾病状态的方法，其中所述方法包括给需要该治疗的患者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
6.权利要求5的方法，其中所述疾病状态选自泌尿道的紊乱和症状、性功能障碍、良性前列腺肥大症和疼痛。
7.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物包含权利要求1的化合物，用于治疗患者中经α-1A/B肾上腺素受体介导的疾病状态。
8.权利要求1的化合物的制备方法。
9.如上所述的本发明。
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