ES2241891T3 - Derivados de quinazolona como antagonistas de receptores adrenergicos alfa-1a/b. - Google Patents

Derivados de quinazolona como antagonistas de receptores adrenergicos alfa-1a/b.

Info

Publication number
ES2241891T3
ES2241891T3 ES01985417T ES01985417T ES2241891T3 ES 2241891 T3 ES2241891 T3 ES 2241891T3 ES 01985417 T ES01985417 T ES 01985417T ES 01985417 T ES01985417 T ES 01985417T ES 2241891 T3 ES2241891 T3 ES 2241891T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dimethoxy
quinazolin
dihydro
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01985417T
Other languages
English (en)
Inventor
Cyrus Kephra Becker
Jon Marie Caroon
Chris Richard Melville
Fernando Padilla
Juerg Roland Pfister
Xiaoming Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2241891T3 publication Critical patent/ES2241891T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que se ajusta a la **fórmula**, en la que X es carbono o nitrógeno, Y es carbono, y X-Y considerados juntos son dos átomos adyacentes del anillo A, siendo dicho anillo un anillo aromático fusionado de cinco o seis átomos en el anillo, que incorpora eventualmente uno o dos heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, Z es ¿C(O)- o ¿S(O)2-, R es alquilo C1-C6, R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo o arilaminocarbonilo, en los que el grupo arilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C1-C6, halógeno, ciano o alcoxi C1-C6; heteroarilo o heteroarialquilo, en los que el grupo heteroarilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C1-C6, halógeno, ciano o alcoxi C1-C6; o bien isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o bien sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de quinazolona como antagonistas de receptores adrenérgicos alfa-1A/B.
La presente invención se refiere a compuestos que se ajustan a la fórmula general
1
en la que
X es carbono o nitrógeno,
Y es carbono,
y X-Y considerados juntos son dos átomos adyacentes del anillo A, siendo dicho anillo un anillo aromático fusionado de cinco o seis átomos en el anillo, que incorpora eventualmente uno o dos heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S,
Z es -C(O)- o -S(O)_{2}-,
R es alquilo de bajo peso molecular,
R^{1} es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, arilo, arilalquilo o arilaminocarbonilo, en los que el grupo arilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo de bajo peso molecular, halógeno, ciano o alcoxi de bajo peso molecular; heteroarilo o heteroarialquilo, en los que el grupo heteroarilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo de bajo peso molecular, halógeno, ciano o alcoxi de bajo peso
molecular,
R^{2}, R^{3} y R^{4}, con independencia de su aparición, son hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en los que el grupo cicloalquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogeno-(alcoxi de bajo peso molecular), alquiltio, halógeno, halogeno-alquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, fenil o fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo de bajo peso molecular, halógeno, ciano y alcoxi de bajo peso molecular; arilo o arilalquilo, en los que el grupo arilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogeno-(alcoxi de bajo peso molecular), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o dos átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar sustituidos por un grupo metilendioxi o etilendioxi; heterociclilo o heterociclilalquilo, en los que el grupo heterociclilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, alcoxialquilo, halogeno-(alcoxi de bajo peso molecular), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino; heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que el grupo heteroarilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogeno-(alcoxi de bajo peso molecular), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino; hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, ciano, cianoalquilo, -(CH_{2})_{n}NR'R'', -C(NH)-NR'R'', -N-C(NR')-R'', -N=CR'-NR'R'', -SO_{2}NR'R'', -NSO_{2}R', -C(O)R', -C(O)NR'R'' o -NC(O)R'; y n es un número de 0 a 3;
con la condición de que si A es un anillo bencénico, por lo menos uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} no sea hidrógeno; o bien
R^{2} y R^{3}, si son adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar también un anillo aromático, saturado o insaturado, de 5 a 7 eslabones, incorporando eventualmente uno o dos heteroátomos de anillo, elegidos entre N, S y O, que pueden estar sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo de bajo peso molecular, halógeno, ciano, alquiltio y alcoxi de bajo peso molecular;
R' y R'' con independencia de su aparición son hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, en cuyo caso el grupo cicloalquilo puede estar sustituido por uno más sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogeno-(alcoxi de bajo peso molecular), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino y fenilo; arilo o arilalquilo, en los que el grupo arilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogeno-(alcoxi de bajo peso molecular), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino o bien dos átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar sustituidos por un grupo metilendioxi o etilendioxi; heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que el grupo heteroarilo puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogeno-(alcoxi de bajo peso molecular), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino; heterociclilo o heterociclilalquilo, en los que el grupo heterociclilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, alcoxialquilo, halogeno-(alcoxi de bajo peso molecular), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino; heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que el grupo heteroarilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogeno-(alcoxi de bajo peso molecular), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino; o bien
R' y R'' junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 5 a 7 eslabones, incorporando eventualmente un heteroátomo adicional en el anillo, elegido entre N, O y S, pudiendo este anillo estar sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo de bajo peso molecular, halógeno, ciano o alcoxi de bajo peso molecular;
o bien a "profármacos", isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o bien sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula I son antagonistas de adrenoceptor alfa-1.
Los receptores adrenérgicos alfa-1 son receptores transmembrana fijados sobre proteína G que median (intervienen en) varias acciones del sistema nervioso simpático mediante la fijación de catecolaminas, epinefrina (= adrenalina) o norepinefrina (NE). Actualmente se sabe que existen varios subtipos de receptores adrenérgicos alfa-1, de los cuales se han clonado genes: el alfa-1A (antes conocido como alfa-1C), el alfa-1B y el alfa-1D. Recientemente se ha determinado la existencia de un adrenoceptor alfa-1 de baja afinidad de la prazosina, llamado alfa-1L, en la próstata humana. Sin embargo todavía no se ha clonado el gen del subtipo de receptor adrenérgico alfa-1L.
Los antagonistas de adrenoceptor alfa-1 son efectivos a tenor de numerosos estudios clínicos en la mitación de los síntomas asociados con la hipertrofia benigna de la próstata, también conocida como hiperplasia prostática benigna (BPH), una dolencia que afecta típicamente a varones de más de cincuenta años. Los síntomas de tal situación incluyen, pero no se limitan a una dificultad creciente en la evacuación de la orina y en la disfunción sexual. Son fármacos habituales para el tratamiento de la BPH la prazosina, indoramina, doxazosina y tamsulosina, que son eficaces para reducir tanto los síntomas "obstructivos" (p.ej. chorro pequeño) como los "irritantes" (p.ej. urgencia y frecuencia urinaria, nocturia). Sin embargo, estos compuestos no son selectivos de subtipos y pueden provocar efectos secundarios importantes, en especial efectos cardiovasculares tales como hipotensión postmiccional, vértigo y síncope, mientras que los efectos sobre el SNC incluyen la anestenia (fatiga). Estos efectos pueden limitar la dosis y por tanto la eficacia clínica en cuanto a reducir los síntomas asociados con la BPH.
Los estudios farmacológicos que han desembocado en la subdivisión de los adrenoceptores alfa-1 en adrenoceptores alfa-1A, alfa-1B y alfa-1D han sugerido que el desarrollo de antagonistas selectivos de subtipos pueden permitir un tratamiento sintomático mejorado de la BPH/vesícula inestable con una menor incidencia de los efectos secundarios que limitan la dosis. Recientemente, el interés se ha centrado en el papel que desempeña el subtipo de adrenoceptor alfa-1A en la BPH, como resultado de los estudios que ponen de manifiesto que este subtipo predomina en la uretra y en la próstata del varón (Price y col., J. Urol., 1993, 150, 546-551; Faure y col., Life Sci., 1994, 54, 1595-1605; Taniguchi y col., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1997, 355, 412-416) y parece ser el receptor que interviene en la contracción del músculo liso inducida por norefedrina (NE) (Forray y col., Mol. Pharmacol., 1994, 45, 703-708; Hatano y col., Br. J. Pharmacol., 1994, 113, 723-728; Marshall y col., Br. J. Pharmacol., 1995, 115, 781-786). El tono resultante del músculo liso se cree que contribuye sustancialmente a la obstrucción del chorro urinario total que se observa en los pacientes de BPH (Furuya y col., J. Urol., 1982, 128, 836-839), atribuyéndose el resto al aumento de la masa prostática. Estas observaciones han propiciado la hipótesis de que un antagonista selectivo de un subtipo alfa-1A podría conducir a una mejor farmacoterapia de la BPH mediante una disminución selectiva y significativa de la resistencia a la evacuación.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que en la BPH son a menudo los síntomas irritantes los que obligan al paciente a buscar tratamiento y que estos síntomas irritantes pueden estar presentes incluso en pacientes que no presentan una obstrucción demostrable (es decir, con chorros de orina normales). Recientemente, en la publicación de patente internacional nº WO 00/55143 de Ford y col. se ha descrito el uso de antagonistas selectivos de adrenoceptores alfa-1B para el tratamiento de trastornos que se manifiestan en síntomas de vesícula irritada. La propuesta actual consiste en combinar la selectividad tanto por el subtipo alfa-1A como por el alfa-1B en una molécula medicamentosa, con lo cual sería posible reducir tanto los síntomas obstructivos como irritativos en los pacientes de BPH. Se espera que la falta de antagonismo del adrenoceptor alfa-1D se traduzca en una reducción o en menos efectos secundarios que los asociados al uso de agentes no selectivos de subtipos.
En la bibliografía técnica siguiente se describen compuestos que guardan alguna relación con los compuestos de la fórmula I de la presente invención. Las patentes US-3,960,861 y 4,044,136 (Danilewitz y col.) se refieren a ciertos derivados de 2-amino- y 4-amino-quinazolina como agentes antihipertensivos. Ciertos derivados de la 4-amino-quinazolina se describen también en la patente US-4,686,228 (Campbell y col.) como agentes antihipertensivos. La patente US-6,103,738 (Collins y col.) se refiere a ciertos compuestos de quinolina y de quinazolina que son útiles para el tratamiento de la hipertrofia benigna de la próstata. En el documento BE-678,216 (asignado a Pfizer) se describen ciertos derivados de quinazolona que son útiles como agentes hipertensivos. La solicitud publicada de PCT con el número WO 98/30560 (asignada a Pfizer) se refiere a ciertos derivados de quinolina y quinazolina que son útiles para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata. Ciertos derivados de quinazolona pueden utilizarse como agentes antihipertensivos según publica la solicitud de patente GB-1,062,357 (asignada a Pfizer). La solicitud de patente DE-2,757,925 A1 (asignada a Bayer) se refiere a ciertas diazabiciclo-1,2,4-benzotiadiazinas útiles como agentes antihipertensivos y posiblemente como agentes antidiabéticos. La síntesis de quinazolonas y quinazolinas sustituidas y de triazepino- y triazocinoquinazolonas que despliegan una actividad depresora del SNC se describe en Gupta y col., J. Med. Chem. 1968, 11 (2), 392-395. Villalorgo y col., Synlett, 1998, 12, 1405-1407, describen la síntesis en fase sólida de derivados de 3H-quinazolin-4-ona. Wollweber y col., Arzneim.-Forsch., 1981, 31 (2), 279-88, se describen 3-amino-2H-1,2,4-benzotiadiazina-1,1-dióxidos con actividad antihipertensiva y posiblemente diabetogénica.
El análisis de la relación entre estructura y actividad de los antagonistas de receptores adrenérgicos alfa-1 se describe en Menziani y col., Bioorg. Med. Chem., 1999, 7(11), 2437-2451. Leonardi y col., J. Med. Chem. 1999, 42, 427-437 publican estudios de la relación entre estructura y actividad de la 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina en calidad de antagonistas de adrenoceptores alfa-1.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente que se citan en este escrito, tanto citadas anteriormente como las que se citarán posteriormente, se incorporan en su totalidad a la presente solicitud en calidad de referencias.
Son objeto de la presente invención los derivados de quinazolona de la fórmula I o los isómeros individuales, las mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I o de isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclados por lo menos con un excipiente idóneo. En una forma de ejecución más preferida, las composiciones farmacéuticas son idóneas para la administración a un sujeto que sufra un estado patológico que se mitigue o alivie mediante el tratamiento con un antagonista que combine la sectividad para el subtipo alfa-1A con la selectividad para el subtipo alfa-1B.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I para el tratamiento de un sujeto que sufra un estado patológico que pueda mitigarse mediante el tratamiento con un antagonista que combine la sectividad para el subtipo alfa-1A y para el subtipo alfa-1B. En una forma de ejecución preferida, el sujeto sufre un estado patológico que consiste en trastornos del tracto urinario y en otra forma de ejecución de la presente invención, el sujeto sufre un estado patológico que comporta dolor.
En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso de obtención de compuestos de la fórmula I, dicho proceso consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que L es un grupo saliente y R y Z tienen el significado definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula general
3
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, Y y el anillo A tienen los significados definidos anteriormente,
eventualmente en presencia de una base descrita posteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula general
4
en la que R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, Y, Z y A tienen los significados definidos en el presente escrito.
A menos que se indique lo contrario, los términos siguientes utilizados en esta solicitud, incluida la descripción y las reivindicaciones, tienen las definiciones que se establecen seguidamente. Hay que tener en cuenta que las formas singulares "un", "uno", "una" y "el" o "la" que se utilizan en la descripción y en las reivindicaciones posteriores incluyen también los referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
"Alquilo" o "alquilo de bajo peso molecular" designa un resto hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, que tiene de uno a seis átomos de carbono, ambos inclusive, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de alquilo de bajo peso molecular incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-etilpropilo, sec-butilo, tert-butilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etcétera.
"Alquilo de bajo peso molecular sustituido" significa un resto alquilo de bajo peso molecular ya definido que lleva de uno a tres sustituyentes, con preferencia un sustituyente del tipo hidroxilo, alcoxi, amino, amido, carboxilo, acilo, halógeno, ciano, tiol, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo. Estos grupos están unidos a cualquier átomo de carbono de la porción alquilo de bajo peso molecular. Los ejemplos de restos alquilo de bajo peso molecular sustituido incluyen pero no se limitan a ácido acético, acetato de 1-metil-2-il-etilo, metoxietilo, 4-hidroxi-butilo, 2-amino-3-fenil-propilo, 4-hidroxi-2,2-dimetil-butilo, 4-hidroxi-3,3-dimetil-butilo, 4-amino-3,3-dimetil-butilo, trifluorbutilo, etcétera.
"Alcoxi de bajo peso molecular" indica el resto -O-R, en el que R es el resto alquilo de bajo peso molecular ya definido. Los ejemplos de alcoxi de bajo peso molecular incluyen pero no se limitan a metoxi, etoxi, isopropoxi, etcétera.
"Arilo" significa un resto carbocíclico aromático monovalente que consta de un anillo individual o de uno o varios anillos fusionados, de los cuales por lo menos uno de los anillos es de naturaleza aromática, que puede estar eventualmente sustituido por uno o varios, con preferencia uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogeno-(alcoxi de bajo peso molecular), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Como alternativa, dos átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar sustituidos por un grupo metilendioxi o etilendioxi. Los ejemplos de restos arilo incluyen pero no se limitan a fenilo, naftilo, tert-butil-fenilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, etcétera.
"Arilalquilo" (o "aralquilo") significa el resto R'R''-, en el que R' es un resto arilo ya definido y R'' es un resto alquileno de bajo peso molecular, ya definido. Los ejemplos de restos arilalquilo incluyen pero no se limitan a bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo, etcétera.
"Cicloalquilo" significa un resto carbocíclico saturado monovalente que consta de uno o varios anillos, con preferencia de uno o de dos anillos, que llevan de tres a ocho carbonos en cada anillo, que puede estar eventualmente sustituido por uno o varios, con preferencia uno o dos sustituyentes, elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogeno-(alcoxi de bajo peso molecular), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, fenilo o fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo de bajo peso molecular, halógeno, ciano o alcoxi de bajo peso molecular, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, 3-etilciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-fenilciclohexilo, etcétera.
"Heteroarilo" significa un resto cíclico aromático monovalente que tiene uno o varios anillos, con preferencia de uno a tres anillos, que constan de cuatro a ocho átomos de carbono por anillo, que incorpora uno o varios heteroátomos, con preferencia uno o dos dentro del anillo (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre), que puede estar eventualmente sustituido por uno o varios, con preferencia por uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogeno-(alcoxi de bajo peso molecular), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen pero no se limitan a imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirrolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, indazolilo, indolilo, isoindilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, bencenosulfonil-tienilo, etcétera.
"Heterociclilo" significa un resto cíclico saturado o parcialmente saturado, monovalente, que tiene uno o varios anillos, con preferencia uno o dos anillos, que poseen de tres a ocho átomos por anillo, que incorpora uno o varios heteroátomos en el anillo (elegidos entre N, O y S(O)_{0-2}), y puede estar eventualmente sustituido por uno o varios, con preferencia uno o dos sustituyentes elegido entre hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, halogeno-(alcoxi de bajo peso molecular), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos heterocíclicos incluyen pero no se limitan a morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, etcétera. Otros ejemplos de restos heterocíclicos incluyen al 2,4-dioxo-1H-pirimidinilo, 4,5-dihidro-3H-pirrolilo, 3,4,5,6-tetrahidro-2-piridinilo y 5,6-dihidro-2H-[1,4]tiazin-3-ilo.
"Halógeno", "halo" o "haluro" significa el resto flúor, bromo, cloro y/o yodo.
"Eventual" o "eventualmente" significa que el suceso o circunstancia descritos seguidamente puede no ocurrir y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre. Por ejemplo "enlace eventual" significa que el enlace puede estar o no presente y que la descripción incluye enlaces simples, dobles y triples.
"Eventualmente sustituido" significa que un grupo puede estar o no estar sustituido por uno o varios, con preferencia por uno o dos sustituyentes, elegidos con independencia entre sí del grupo especificado seguidamente. Por ejemplo, fenilo eventualmente sustituido por alquilo de bajo peso molecular, alcoxi, halógeno o ciano significa que el grupo fenilo puede estar o no sustituido en cualquier posición por uno o varios, con preferencia por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí del grupo constituido por alquilo de bajo peso molecular, alcoxi, halógeno y ciano.
"Grupo saliente" significa un grupo que tiene el significa atribuido convencionalmente en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo desplazable o expulsable por un nucleófilo. Los ejemplos de grupos salientes incluyen pero no se limitan a halógeno, alquil- o arilsulfoniloxi, tales como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, metiltiolato, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y dihalogenofosfinoiloxi, benciloxi eventualmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi, etcétera.
"Grupo protector" significa un grupo que bloquea selectivamente un punto reactivo dentro de un compuesto multifuncional, de tal manera que puede efectuarse una reacción química de forma selectiva sobre otro punto reactivo no protegido, en el sentido dado convencionalmente en la química sintética. Ciertos procesos de esta invención recurren a grupos protectores para bloquear átomos de oxígeno reactivos que están presentes en los compuestos reactivos. Son grupos protectores aceptables de grupos hidroxilo alcohólicos o fenólicos, que pueden eliminarse posteriormente y de forma selectiva, aquellos que adoptan la forma de acetatos, carbonatos de halogenoalquilo, sulfonatos de fenilo, éteres de alquilsililo, éteres de heterociclilo, éteres de bencilo y éteres de metilo o de alquilo, etcétera. Los grupos protectores o bloqueantes de grupos carboxilo son similares a los descritos para los grupos hidroxilo y adoptan con preferencia la forma de ésteres de tert-butilo, bencilo o metilo. Pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, editorial J. Wiley, 2ª edición 1991; y Harrison y col., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8, editorial J. Wiley & Sons, 1971-1996.
"Grupo protector de amino" significa un grupo protector que afecta a aquellos grupos orgánicos que se destinan a proteger el átomo de nitrógeno contra reacciones molestas durante los procedimientos de síntesis e incluye pero no se limita a bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo (BOC), trifluoracetilo, etcétera. Es preferido el uso de BOC o de CBZ para proteger al grupo amino, ya que su eliminación es relativamente fácil, por ejemplo con ácidos débiles en el caso del BOC, p.ej. con ácido trifluoracético o con ácido clorhídrico en acetato de etilo; o por hidrogenación catalítica p.ej. con paladio al 10% sobre carbón (Pd al 10%/C), hidróxido de paladio, acetato de paladio, etc. con preferencia Pd al 10% sobre C, en presencia de formiato amónico y en un disolvente apropiado, por ejemplo un alcohol (p.ej. etanol, metanol, isopropanol, cualquier mezcla idónea de alcoholes, etc.) en el caso del CBZ.
"Desprotección" o "desproteger" significa un proceso para eliminar el grupo protector una vez ha finalizado la reacción selectiva previa. Hay ciertos grupos protectores que deben preferirse antes que otros debido a su conveniencia o a su facilidad relativa de eliminación. Los reactivos para la desprotección de grupos hidroxilo o carboxilo protegidos incluyen a los carbonatos potásico y sódico, al hidróxido de litio en soluciones alcohólicas, al cinc en metanol, al ácido acético, al ácido trifluoracético, a los catalizadores de paladio, al tribromuro de boro, etcétera.
"Isomería" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la configuración o disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que no son imágenes especulares superponibles se denominan "enantiómeros" o, algunas veces, isómeros ópticos. Un átomo de carbono que esté unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral".
"Compuesto quiral" significa un compuesto que posee uno o varios centros quirales. Tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta y puede existir ya sea en forma de enantiómero individual, ya sea en forma de mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contenga la misma cantidad de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina "mezcla racémica". Un compuesto que tenga más de un centro quiral tendrá 2^{n-1} pares enantioméricos, siendo n el número de centros quirales. Los compuestos que tienen más de un centro quiral pueden existir ya sea en forma de diastereoisómero individual, ya sea en forma de diastereoisómeros, denominados "mezcla de diastereoisómeros". Si hay centros quirales, los estereoisómeros pueden caracterizarse mediante la configuración absoluta (R o S) de los centros quirales. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos a un centro quiral. Los sustituyentes unidos a un centro quiral en cuestión se clasifican con arreglo a la "Regla secuencial" establecida por Cahn, Ingold y Prelog (Cahn y col., Angew. Chem. Inter., 1966, Edit., 5, 385; errata 511; Cahn y col., Angew. Chem., 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. (Londres), 1951, 612; Cahn y col., Experientia, 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41, 116).
"Isómeros atrópicos" significa los isómeros que deben su existencia la rotación restringida provocada por el impedimento de rotación que sufren los grupos voluminosos alrededor de un enlace central.
"Tautómeros" se refiere a compuestos cuyas estructuras difieren marcadamente en cuanto a la disposición de los átomos, pero que existen en equilibrio fácil y rápido. Se da por entendido que los compuestos de la fórmula I pueden describir en forma de diferentes tautómeros.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I en la que Z es -C(O)- pueden representarse en las formas tautómeras siguientes:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6
7
Los compuestos de la fórmula I, en la que Z es -S(O)_{2}-, pueden representarse mediante las formas tautómeras siguientes:
8
9
Los compuestos de la fórmula I pueden contener además otros grupos que existe en equilibrio tautomérico. Por ejemplo, algunos de los compuestos contienen el grupo imidazolin-2-ilamino que estaría en equilibrio con el grupo imidazolin-2-ilidenamino:
10
Hay que tener en cuenta que si los compuestos tienen formas tautómeras, todas las formas tautómeras quedan incluidas dentro del alcance de la presente invención y la designación de los compuestos no excluye ninguna de las formas tautómeras.
"Sustancialmente puro" significa que está presente por lo menos el 80 por ciento molar, con mayor preferencia por lo menos el 90 por ciento molar y con preferencia especial el 95 por ciento molar del enatiómero o estereoisómero deseado.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para la fabricación de una composición farmacéutica que es en general segura, no tóxica y no molesta en el aspecto biológico ni en ningún otro y que incluye que sea aceptable tanto para el uso farmacéutico humano como para el uso veterinario.
"Sal aceptable" de un compuesto significa que es farmacéuticamente aceptable, tal como se ha definido antes, y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:
(1) las sales de adición de ácido, formadas con un ácido inorgánico, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, ácido 2,2,2-trifluoracético etcétera, o bien
(2) las sales formadas cuando un protón ácido del compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p. ej. un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o bien se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen a la dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, etcétera. Las bases inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido de aluminio, el hidróxido cálcico, el hidróxido potásico, el carbonato sódico y el hidróxido sódico.
Las sales aceptables preferidas son las sales formadas por el ácido clorhídrico, el ácido 2,2,2-trifluoracético, el ácido dibenzoil-L-tartárico y el ácido fosfórico. Hay que tener en cuenta que todas las referencias a sales aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas), tal como se definen en este escrito, de la misma sal de adición de ácido.
"Formas cristalinas" (o polimorfas) significan estructuras cristalinas que puede adoptar un compuesto al cristalizar y que corresponden a diferentes ordenamientos de su empaquetadura cristalina, pero teniendo todas ellas la misma composición elemental. Las formas cristalinas diferentes tienen normalmente diferentes patrones de difracción por rayos X, diferentes espectros infrarrojos, diferentes puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades eléctricas, también diferentes estabilidades y solubilidades. Que una forma cristalina predomine puede deberse al disolvente empleado en la recristalización, a la velocidad de cristalización, a la temperatura de almacenaje y a otros factores.
"Solvato" significa una forma de adición de disolvente que contiene cantidades estequiométricas o no estequiométricas de dicho disolvente. Algunos compuestos pueden presentar una tendencia a retener una cantidad molar fija de moléculas de disolvente dentro de su estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado se llama hidrato, si el disolvente es un alcohol, el solvato formado se llama un alcohola-
to.
"Profármaco" significa una forma farmacológiccamente inactiva de un compuesto que tiene que metabolizarse "in vivo", p.ej. mediante líquidos biológicos o enzimas, dentro de un sujeto después de la administración y convertirse en la forma farmacológicamente activa del compuesto, con el fin de producir el efecto farmacológico deseado. Los "profármacos" de un compuesto de la fórmula I se obtienen modificando uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto de la fórmula I de tal manera que la(s) modificacion(es) pueden eliminarse, con lo cual se libera el compuesto original. Los "profármacos" incluyen a los compuestos de la fórmula I en los que un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo de un compuesto de la fórmula I se ha unido a cualquier otro grupo que puede eliminarse "in vivo" para regenerar el grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxi y carbonilo libre, respectivamente. Los ejemplos de "profármacos" incluyen pero no se limitan a ésteres (p.ej. los derivados acetato, dialquilaminoacetato, formiato, fosfato, sulfato o benzoato) y carbamatos de grupos funcionales hidroxi (p.ej. el N,N-dimetilcarbonilo), ésteres de grupos funcionales carboxilo (p.ej. ésteres de etilo, ésteres de morfolinoetanol), derivados de N-acilo (p.ej. N-acetilo), bases N de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales y enolésteres de cetonas y de grupos funcionales aldehído de compuestos de la fórmula I, etcétera.
El "profármaco" puede metabolizarse antes de la absorción, durante la absorción, después de la absorción o en un sitio específico. Aunque para muchos compuestos el metabolismo tiene lugar fundamentalmente en el hígado, casi todos los tejidos y órganos restantes, en especial el pulmón, son capaces de llevar a cabo los diversos grados de metabolismo. Pueden utilizarse las formas "profármaco" de los compuestos por ejemplo para mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptación del sujeto, por ejemplo por mascado o reducción de las características desagradables, por ejemplo el sabor amargo o la irritación gastrointestinal, alterar la solubilidad por ejemplo para la administración intravenosa, proporcionar una liberación o aportación prolongada o sostenida, mejorar la facilidad de formulación o proporcionar una liberación del compuesto específica de un sitio. La referencia del compuesto en cuestión incluye a las formas "profármaco" de dicho compuesto. Los "profármacos" se describen en The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, de Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992, capítulo 8: "Prodrugs and Drug Delivery Systems", pp. 352-401; Design of Prodrugs, coordinado por H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, coord. por E.B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; y Drug Delivery Systems, coord. por R.L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford 1980.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamífero significa cualquier miembro del grupo de los mamíferos, incluyendo pero sin limitarse a los humanos, primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otras especies de monos y simios; animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos como son conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo a roedores, por ejemplo ratas, ratones, cobayas, etcétera. Los ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a aves, reptiles, etcétera.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, una vez administrada a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para el tratamiento del estado patológico surta el efecto deseado. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará en función del compuesto, del estado patológico a tratar, de la gravedad de la enfermedad tratada, de la edad y salud relativa del sujeto, de la vía y forma de administración, del juicio del personal facultativo o veterinario y de otros factores.
"Efecto farmacológico" tal como se utiliza en este escrito abarca los efectos producidos en el sujeto que consiguen el objetivo perseguido por la terapia. En una forma preferida de ejecución, un efecto farmacológico significa que se previenen, alivian o reducen las indicaciones primarias del sujeto en tratamiento. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería el que produce la prevención, mitigación o reducción de las indicaciones primarias en un sujeto en tratamiento. En otra forma preferida de ejecución, un efecto farmacológico significa que se previenen, alivian o reducen los trastornos o síntomas de las indicaciones primarias de un sujeto en tratamiento. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería el que produce la prevención o reducción de las indicaciones primarias de un sujeto en tratamiento.
"Estado patológico" significa cualquier enfermedad, situación, síntoma o indicación.
"Tratamiento" de un estado patológico incluye:
(1) la prevención del estado patológico, es decir, conseguir que los síntomas clínicos del estado patológico no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado patológico, pero que todavía no sufre o manifiesto síntomas del estado patológico.
(2) la inhibición del estado patológico, es decir, reprimir el desarrollo del estado patológico o de sus síntomas clínicos o
(3) el alivio del estado patológico, es decir, producir la regresión temporal o permanente del estado patológico o de sus síntomas clínicos.
"Antagonista" significa una molécula, por ejemplo un compuesto, un fármaco, un inhibidor enzimático o una hormona que disminuye o previene la acción de otra molécula o sitio receptor.
"Trastornos del tracto urinario" o "uropatía" utilizado indistintamente con "síntomas del tracto urinario" significa las alteraciones patológicas del tracto urinario. Los (también conocida como hiperactividad de detrusor), obstrucción de la salida, insuficiencia de evacuación, hipersensibilidad pélvica, incontinencia, hipertrofia o hiperplasia benigna de próstata (BPH), prostatitis, hiperreflexia de detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, hipersensibilidad pélvica, incontinencia urinaria, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad vesicular idiopática, disfunción sexual, etcétera.
"Hiperactividad de vesícula" o "hiperactividad de detrusor" incluye pero no se limita a las alteraciones cuyos síntomas se manifiestan en la urgencia, frecuencia, capacidad vesicular reducida, episodios de incontinencia, etcétera; a las alteraciones que se manifiestan urodinámicamente en cambios en la capacidad de la vesícula, umbral de micción, contracciones de vesícula inestable, espamos de esfínter, etcétera; a los síntomas que se manifiestan normalmente en una hiperreflexia de detrusor (vesícula neurogénica), en situaciones tales como obstrucción de la salida, insuficiencia de salida, hipersensibilidad pélvica o en situaciones idiopáticas, por ejemplo inestabilidad de detrusor, etcétera.
"Obstrucción de salida" incluye pero no se limita a la hipertrofia benigna de próstata o la hiperplasia benigna de próstata (BPH), enfermedad de estrictura (= estrechez) uretral, tumores, etcétera. Se manifiesta por síntomas obstructivos (chorro pequeño, dificultad de iniciar la micción, etcétera) o irritantes (urgencia, dolor suprapúbico, etcétera).
"Insuficiencia de salida" incluye pero no se limita a la hipermotilidad uretral, deficiencia intrínseca de esfínter o incontinencia mixta. Se manifiesta normalmente por síntomas como la incontinencia por estrés.
"Hipersensibilidad pélvica" incluye pero no se limita a dolor pélvico, cistitis intersticial (celular), prostadinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, etcétera. Se manifiesta por síntomas tales como dolor, inflamación o molestia circunscrita a la región pélvica e incluye normalmente síntomas de vesícula hiperactiva.
"Disfunción sexual" significa la incapacidad de realizar la respuesta sexual normal, tanto en el varón como en la mujer, e incluye la disfunción eréctil masculina (MED) y la disfunción sexual femenina (FSD).
"Estados patológicos asociados con el sistema nervioso central (SNC)" o "estado patológico SNC" significa alteraciones neurológicas y/o siquiátricas del SNC, por ejemplo del cerebro o de la médula espinal, que se manifiestan en un gran abanico de síntomas. Los ejemplos de los estados patológicos SNC incluyen pero no se limitan a dolor de cabeza tipo migraña; deficiencia cerebrovascular; sicosis incluyendo paranoia, esquizofrenia, deficiencia de atención y autismo; trastornos obsesivos/compulsivos, incluidos la anorexia y la bulimia; trastornos de estrés postraumático, trastornos de sueño, trastornos convulsivos incluyendo la epilepsia y el apartamiento de sustancias que crean adicción; trastornos cognitivos, incluyendo la enfermedad de Parkinson y la demencia; y trastornos de ansiedad/depresión, tales como la ansiedad anticipadora (p.ej. previa a la cirugía, a actuaciones del dentista, etcétera), la depresión, la manía, los trastornos afectivos en determinadas épocas del año (SAD), y convulsiones y ansiedad provocadas por el apartamiento de sustancias que crean adicción, por ejemplo sustancias opiáceas, benzodiazepinas, nicotina, alcohol, cocaína y otras sustancias de abuso; y una termorregulación inadecuada.
A lo largo de la solicitud se utilizan las siguientes abreviaturas que tienen los significados siguientes:
BPH
hipertrofia o hiperplasia benigna de próstata,
SNC
sistema nervioso central,
DMF
N,N-dimetilformamida,
DMSO
sulfóxido de dimetilo,
EtOAc
acetato de etilo,
Hal
halógeno o haluro,
L
grupo saliente,
P
grupo protector,
THF
tetrahidrofurano.
Nomenclatura: La designación y numeración de los compuestos de esta invención se ilustra a continuación:
11
En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se base en el sistema computerizado AUTONOM™ v. 4.0 del Instituto Beilstein para la generación de nomenclatura sistemática de la IUPAC.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, en el que R es metilo, R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es 4-metilpiperazin-1-ilo, X-Y es -C=C-, Z es -C(O) y A es un grupo pirimidina fusionado, se llama 6,7-dimetoxi-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-3H-quinazolin-4-ona.
De modo similar, un compuesto de la fórmula I, en el que R es metilo, R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es fenilo, X-Y es -C=C-, Z es -C(O) y A es un anillo imidazol fusionado, se llama 6,7-dimetoxi-2-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona.
De modo similar, un compuesto de la fórmula I, en el que R es metilo, R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es fenilo, X-Y es -N-C-, Z es -C(O) y A es un anillo imidazol fusionado, se llama 6,7-dimetoxi-2-(3-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-3H-quinazolin-4-ona.
De modo similar, un compuesto de la fórmula I, en el que R es metilo, R^{1} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} y R^{3} forman un anillo fenilo, X-Y es -C=C-, Z es -C(O) y A es un anillo pirrol fusionado, se llama 6,7-dimetoxi-2-(1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona.
De modo similar, un compuesto de la fórmula I, en el que R es metilo, R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, R^{2} es morfolin-4-ilo, X-Y es -C=C-, Z es -S(O)_{2} y A es un anillo pirimidina fusionado, se llama 1,1-dióxido de 6,7-dimetoxi-3-(4-morfolin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina.
Muchos de los compuestos de la fórmula I existen en varias formas tautómeras, por lo tanto hay que tener en cuenta que para la denominación de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse varios esquemas de numeración.
Entre los compuestos de la presente invención son preferidos ciertos compuestos de la fórmula I o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
R con independencia de su aparición significa alquilo de bajo peso molecular, con preferencia metilo.
R^{1} con independencia de su aparición significa con preferencia hidrógeno o alquilo y con preferencia especial hidrógeno.
R^{2} con independencia de su aparición significa con preferencia hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, alcoxialquilo, ciano, cianoalquilo, -(CH_{2})_{n}NR'R'', -C(NH)-NR'R'', -N-C(NR')-R'', -N=CR'-NR'R'' o -SO_{2}NR'R'', y con preferencia especial -(CH_{2})_{n}NR'R'' o -SO_{2}NR'R'', en los que R' y R'' con independencia de su aparición significan hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar también un anillo de 5 a 7 eslabones, incorporando eventualmente un heteroátomo de anillo adicional, elegido entre N, O y S; o bien R^{2} es -NR'R'', en la que R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar también un anillo de 5 a 7 eslabones, incorporando eventualmente un heteroátomo de anillo adicional, elegido entre N, O y S. En otra forma preferida de ejecución, R^{2} se elige entre -C(NH)-NR'R'', -N-C(NR')-R'' y -N=CR'-NR'R''.
R^{2} y R^{3} juntos significan con preferencia un grupo arilo o heteroarilo y con preferencia especial un grupo arilo, o con preferencia particular un grupo benceno.
R^{3} es con preferencia hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular o halógeno, con preferencia especial hidrógeno.
R^{4} es con preferencia hidrógeno.
X es con preferencia un átomo de carbono o de nitrógeno, con preferencia especial un átomo de carbono.
X-Y juntos son con preferencia dos átomos contiguos a un anillo aromático fusionado de cinco o seis átomos por anillo que incorpora uno o dos heteroátomos por anillo, elegidos entre N, O y S (anillo A); X-Y juntos son con preferencia especial dos átomos adjuntos a un anillo de benceno, de pirimidina, de imidazol, de piridina o de pirrol y con preferencia particular a un anillo de benceno o de pirimidina.
Z es -C(O)- o bien -S(O)_{2}-, con preferencia -C(O)-.
Entre el grupo de compuestos de la fórmula general I de la presente invención se incluyen aquellos compuestos en los que
X es carbono o nitrógeno,
Y es carbono,
y X-Y juntos son dos átomos adjuntos del anillo A, siendo dicho anillo un anillo aromático fusionado de cinco o seis átomos por anillo, que incorpora eventualmente uno o dos heteroátomos por anillo, elegidos entre N, O y S;
Z es -C(O) o S(O)_{2},
R es alquilo de bajo peso molecular
R^{1} es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, arilo, arilalquilo o arilaminocarbonilo, en el que el grupo arilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo de bajo peso molecular, halógeno, ciano o alcoxi de bajo peso molecular,
R^{2}, R^{3} y R^{4}, con independencia de su aparición, significan hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi de bajo peso molecular, halógeno, ciano, -NR'R'', -SO_{2}NR'R'', -NSO_{2}R', -C(O)R', -C(O)NR'R'' o -NC(O)R',
con la condición de que si A es un anillo bencénico, entonces por lo menos uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} no sea hidrógeno o bien
R^{2} y R^{3}, si son adyacentes, junto con los carbonos a los que están unidos pueden forman un anillo aromático, saturado o insaturado, de 5 a 7 eslabones, incorporando eventualmente uno o dos heteroátomos de anillo, elegidos entre N, S y O, que pueden estar sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo de bajo peso molecular, halógeno, ciano, alquiltio y alcoxi de bajo peso molecular,
R' y R'' con independencia de su aparición son hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar además un anillo de 5 a 7 eslabones, incorporando eventualmente un heteroátomo de anillo adicional, elegido entre N, O y S,
\newpage
o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una forma preferida de ejecución incluye compuestos en los que X es carbono y otra forma preferida de ejecución comprende compuestos en los que X es nitrógeno.
Otra forma preferida de ejecución incluye compuestos en los que R^{1} es hidrógeno.
Un grupo preferido dentro de esta categoría incluye a los compuestos en los que X es carbono y A es un grupo arilo fusionado, mientras que un subgrupo más preferido incluye a compuestos en los que A es un grupo benceno fusionado. Son especialmente preferidos dentro de este subgrupo aquellos compuestos en los que R^{2} es -(CH_{2})_{n}NR'R'' o -SO_{2}NR'R'' y en el que R' y R'' con independencia de su aparición significan en cada caso hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o bien R' y R'' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 eslabones, que incorpora eventualmente un heteroátomo de anillo adicional, elegido entre N, O y S.
Los siguientes son ejemplos de tales compuestos:
6,7-dimetoxi-2-(4-morfolin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-pirrolidin-1-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
(2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfónico;
6,7-dimetoxi-2-[5-(morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona y
6,7-dimetoxi-2-(5-piperidin-1-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona.
Otro subgrupo preferido incluye aquellos compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, X es carbono, A es un anillo bencénico fusionado y R^{2} se elige entre heterociclilo, -C(NH)-NR'R'', -N-C(NR')-R'', -N=CR'-NR'R'' o -C(O)-NR'R'' y en el que R' y R'' con independencia de su aparición significan hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o bien R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar también un anillo de 5 a 7 eslabones, que incorpora eventualmente un heteroátomo de anillo adicional, elegido entre N, O y S.
Son ejemplos de tales compuestos los siguientes:
6,7-dimetoxi-2-[5-(1-morfolin-4-il-metanoil)-3,4-dihidro-3H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-ciclopentanocarboxa-
mida;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-ciclobutanocarboxamida;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-butiramida;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N,N-dimetil-formamida;
2-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-[5-(1-metil-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolina-4-ona y
2-[5-(4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona.
Es también preferido un subgrupo de compuestos en el que R^{1} es hidrógeno, X es carbono, A es un anillo bencénico fusionado y R^{2} es arilo o heteroarilo, en los que dicho grupo arilo o grupo heteroarilo puede sustituirse por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo de bajo peso molecular, halógeno, halogenoalquilo, ciano, alcoxi de bajo peso molecular y alquiltio.
Son ejemplos de tales compuestos los siguientes:
6,7-dimetoxi-2-[5-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-[7-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-piridin-4-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-[5-(1H-pirrol-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona y
2-[5-(1H-imidazol-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona.
Son también preferidos los compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, X es carbono, A es un anillo bencénico fusionado y R^{2} es alcoxi, alcoxialquilo, ciano o cianoalquilo.
Son ejemplos de tales compuestos los siguientes:
2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-5-carbonitrilo,
1,1-dióxido de 3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina y
[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-acetonitrilo.
Otro subgrupo preferido incluye compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, X es carbono y A es un anillo heteroarilo fusionado, y un subgrupo más preferido en el que esta categoría incluye a compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, X es carbono y A es un anillo de pirimidina fusionado. Son compuestos especialmente preferidos aquellos en los que R^{1} es hidrógeno, X es carbono, A es un anillo de pirimidina fusionado y R^{2} es -(CH_{2})_{n}NR'R'' o -SO_{2}NR'R'' y en el que R' y R'' con independencia de su aparición significan en cada caso hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o bien R' y R'' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 eslabones, que incorpora eventualmente un heteroátomo de anillo adicional, elegido entre N, O y S.
Los siguientes son ejemplos de tales compuestos:
2-(4-bencilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il}-3H-quinazolin-4-
ona;
6,7-dimetoxi-2-(4-piperidin-1-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-3H-quinazolin-4-ona;
1,1-dióxido de 2-(ciclohexilamino-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina; y
1,1-dióxido de 6,7-dimetoxi-3-(4-morfolin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-2H-benzo[1,2,4]tia-
diazina.
Otra forma preferida de ejecución incluye a los compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, X es carbono y A es un anillo pirol fusionado. Un subgrupo preferido dentro de esta categoría incluye a los compuestos en los que R^{2} y R^{3} junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar también un anillo bencénico fusionado, eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo de bajo peso molecular, halógeno, halogenoalquilo, ciano, alquiltio y alcoxi de bajo peso molecular.
Son ejemplos de tales compuestos los siguientes:
6,7-dimetoxi-2-(1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(6-metoxi-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona; y
6,7-dimetoxi-2-(7-metilsulfanil-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los que R^{1} es hidrógeno, X es carbono y A es un anillo piridina fusionado. Un ejemplo de tales compuestos es la 2-(3,4-dihidro-1H-2,7,10-triaza-antracen-2-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona.
\newpage
Otra forma preferida de ejecución incluye compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, X es carbono y A es un anillo imidazol fusionado.
Son ejemplos de tales compuestos los siguientes:
6,7-dimetoxi-2-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona;
2-[1-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(1-naftalen-2-il-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-[1-(4-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona;
2-[1-(3-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona; y
6,7-dimetoxi-2-(1-m-tolil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona.
Otra forma de ejecución preferida más incluye a los compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, X es nitrógeno y A es un anillo imidazol fusionado.
Son ejemplos de tales compuestos los siguientes:
6,7-dimetoxi-2-(3-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-1H-quinazolin-4-ona; y
2-(3-ciclohexil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona.
Otra forma preferida de ejecución incluye un grupo de compuestos en los que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es -(CH_{2})_{n}
NR'R'' o -SO_{2}NR'R'' y en el que R' y R'' con independencia de su aparición significan hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o bien R' y R'' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 eslabones, que incorpora eventualmente un heteroátomo de anillo adicional, elegido entre N, O y S. Un subgrupo preferido dentro de esta categoría incluye a compuestos en los que X es carbono y A es un anillo bencénico fusionado y un subgrupo dentro de esta categoría incluye compuestos en los que Z es -C(O)- y otro subgrupo incluye compuestos en los que Z es -S(O)_{2}-.
En otra forma de ejecución, R^{2} se elige entre -C(NH)-NR'R'', -N-C(NR')-R'' y -N=CR'-NR'R'', en los que R' y R'' con independencia de su aparición significan hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o bien R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar también un anillo de 5 a 7 eslabones, incorporando eventualmente un heteroátomo de anillo adicional, elegido entre N, O y S.
Dentro del alcance de la presente invención son compuestos especialmente preferidos aquellos en los que Z es
-C(O)-.
Otros compuestos preferidos de la presente invención incluyen las sales aceptables de los compuestos de la presente invención, en los que dichas sales se forman con ácido clorhídrico o con ácido metanosulfónico.
A título de ejemplo son especialmente preferidos los compuestos, o isómeros individuales, o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos siguientes:
6,7-dimetoxi-2-[5-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-[7-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(4-morfolin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
2-(4-bencilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-pirrolidin-1-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-piridin-4-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
(2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfónico;
2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-5-carbonitrilo;
6,7-dimetoxi-2-[5-(1H-pirrol-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona;
2-[5-(1H-imidazol-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il}-3H-quinazolin-4-
ona;
6,7-dimetoxi-2-[5-(morfolino-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(4-piperidin-1-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-[5-(1-morfolin-4-il-metanoil)-3,4-dihidro-3H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-3H-quinazolin-4-ona;
2-[1-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(1-naftalen-2-il-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-[1-(4-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-3H-quinazolin-4-ona;
2-[1-(3-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(1-m-tolil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(3-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-1H-quinazolin-4-ona;
2-(3-ciclohexil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(6-metoxi-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(7-metilsulfanil-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
2-(3,4-dihidro-1H-2,7,10-triaza-antracen-2-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona;
1,1-dióxido de 3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina;
1,1-dióxido de 2-(ciclohexilamino-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina;
1,1-dióxido de 6,7-dimetoxi-3-(4-morfolin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-2H-benzo[1,2,4]tia-
diazina;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-ciclopentanocarboxa-
mida;
6,7-dimetoxi-2-(5-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-piperidin-1-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
2-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-ciclobutanocarboxamida;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-butiramida;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N,N-dimetil-formamida;
6,7-dimetoxi-2-[5-(1-metil-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-
ona y
2-[5-(4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por los métodos representados en los esquemas ilustrativos de reacciones de síntesis, que se describen a continuación.
Los materiales de partida y los reactivos utilizados para la obtención de estos compuestos son por lo general compuestos disponibles de proveedores comerciales, por ejemplo la empresa Aldrich Chemical Co., o bien pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia con arreglo a los procedimientos siguientes, incluidos en las referencias de la bibliografía técnica, tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons, Nueva York 1991, volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers 1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons, Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten sintetizar los compuestos de la presente invención y se pueden realizar varias modificaciones de los esquemas de reacción de síntesis y se pueden sugerir al experto en la materia que haya estudiado la descripción incluida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los productos intermedios de los esquemas de reacción de síntesis pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales que incluyen pero no se limitan a la filtración, destilación, cristalización, cromatografía, etcétera. Tales materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en el presente escrito se llevan a cabo con preferencia a presión atmosférica y en un intervalo de temperaturas comprendido entre -78 y +150ºC, con mayor preferencia entre 0ºC y la temperatura de reflujo, y con preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente, es decir, en torno a los 20ºC.
Los esquemas de 1 a 10 describen los métodos para obtención de compuestos de la fórmula I.
Esquema 1
El esquema 1 describe un método de obtención de un compuesto de la fórmula I en la que X e Y son C, A es un anillo bencénico fusionado, Z es -S(O)_{2}- o -C(O)- y R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente.
12
Se puede obtener un compuesto de la fórmula 1, en la que L es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, con preferencia cloro, con arreglo a Cronin y col., J. Med. Chem. 1968, 11, 136-138. El compuesto de la fórmula I puede obtenerse por reacción de la amina libre de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 1, en la que L es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, con preferencia cloro, en un disolvente inerte, por ejemplo un alcanol de bajo peso molecular, metoxietanol, DMSO o DMF, eventualmente en presencia de una base, por ejemplo pero sin limitarse a carbonato sódico, bicarbonato sódico, trietilamina, tributilamina, etcétera.
Esquema 2
El esquema 2 describe un método de obtención de un compuesto de la fórmula Ia, en la que A es un anillo de pirimidina fusionado, X e Y son C, R^{2} es -NR'R'' y R, R^{1}, R^{3}, R', R'' y Z tienen los significados definidos anteriormente.
13
Un compuesto de la fórmula 3, obtenido con arreglo al método de Ozdowska y col., Rocz. Chem. 1976, 50 (10), 1771-5, puede halogenerse con oxicloruro de fósforo para rendir el derivado clorado 4, que se hace reaccionar con una amina apropiada en un disolvente inerte, por ejemplo un alcanol, metoxietanol, DMSO o DMF, para obtener la 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina sustituida 5. El grupo bencilo del compuesto 5 puede eliminarse por procedimientos ya conocidos del experto en la materia, resultando la base libre 6. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a los grupos protectores y a su eliminación se encontrará en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, Nueva York 1991. Puede aplicarse por ejemplo un método de desbencilación con un catalizador idóneo (p.ej. paladio al 10% sobre carbón (Pd/C)) en presencia de formiato amónico y en un disolvente idóneo, por ejemplo un alcohol, con preferencia metanol/etanol, a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC, y con preferencia especial a la temperatura de reflujo. Pueden obtenerse también los compuestos de la fórmula Ia por reacción de la amina libre 6 y con ciertos derivados de quinazolona de la fórmula 1, en la que L es un grupo saliente, con preferencia un grupo halógeno, y con preferencia especial un grupo cloro, en un disolvente inerte, por ejemplo un alcanol, con preferencia n-butanol o metoxietanol, por procedimientos que el experto en la materia ya conoce.
Esquema 3
El esquema 3 describe un método de obtención de un compuesto de la fórmula Ib en la que A es un anillo imidazol fusionado, X es N, Y es C y R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Z tienen los significados definidos anteriormente.
14
Puede hidrogenarse el compuesto 8, obtenido con arreglo a Abushanab y col., J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 211, en presencia de un catalizador, con preferencia el catalizador de Adam (óxido de platino (IV)), para obtener el compuesto 9. Son disolventes idóneos los alcanoles, con preferencia el etanol. Los compuestos de la fórmula Ib se obtienen por reacción de la amina libre 9 con ciertos derivados de quinazolona de la fórmula 1, en los que L es un grupo saliente, con preferencia un grupo halógeno y con mayor preferencia un grupo cloro, tal como se describe en los esquema anteriores.
Esquema 4
El esquema 4 describe un método de obtención de un compuesto de la fórmula Ic, en la que A es un anillo bencénico fusionado, X e Y son C, R^{2} es -SO_{2}NR'R'' y R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R', R'' y Z tienen los significados definidos anteriormente.
15
Puede hidrogenarse el compuesto 10, obtenido con arreglo al método de Morikawa y col., Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 770-773, en presencia de un catalizador, con preferencia óxido de platino, para obtener el compuesto 11. Los disolventes idóneos son alcanoles, con preferencia metanol. Los compuestos de la fórmula Ic pueden obtenerse por reacción de la amina libre 11, con un derivado de quinazolona de la fórmula 1, en la que L es un grupo saliente, con preferencia un grupo halógeno, y con mayor preferencia si cabe un grupo cloro, tal como se describe en los esquemas anteriores.
Esquema 5
El esquema 5 describe un método de obtención de un compuesto de la fórmula Id en el que A es un anillo de imidazol fusionado, X e Y son C, R^{2} es bencilo y R y Z tienen los significados definidos anteriormente.
16
La protección de los grupos amino de la histamina 12 con dicarbonato de di-tert-butilo en condiciones ya conocidas por el experto en la materia permite obtener el compuesto de la fórmula 13. La formación de la amina de la fórmula general 14 puede llevarse a cabo tratando la histamina protegida de la fórmula 13 con una solución de alcohol bencílico y una base, por ejemplo la diisopropiletilamina, a la que se añade una solución de anhídrido tríflico en un disolvente halogenado anhidro, por ejemplo el diclorometano. La desprotección del compuesto 14 en presencia de un ácido, con preferencia del ácido trifluoracético, en un disolvente, por ejemplo el diclorometano, seguida por una ciclación de Mannich con preferencia con formaldehído en presencia de un ácido acuoso, por ejemplo el ácido clorhídrico, permite obtener aminas de la fórmula general 15.
Los compuestos de la fórmula Id pueden obtenerse por reacción de la amina libre 15 con un derivado quinazolona de la fórmula 1, en la que L es un grupo saliente, con preferencia un grupo halógeno y con más preferencia todavía un grupo cloro, tal como se describe en los esquemas anteriores.
Esquema 6
El esquema 6 describe un método de obtención de un compuesto de la fórmula Ie, en la que A es un anillo imidazol fusionado, X e Y son C, R^{2} es fenilo y R, R^{1} y Z tienen los significados definidos anteriormente.
17
El compuesto de la fórmula general 16, obtenido con arreglo al método propuesto en Tetrahedron 1995, 51, 13447-13454, puede tratarse con un isotiocianato de fenilo de la fórmula general R^{2}SCN en un disolvente inerte, por ejemplo cloroformo o DMF, con preferencia en cloroformo, seguido por la ciclación catalizada por ácido en un ácido diluido, por ejemplo en ácido clorhídrico, obteniéndose la imidazoltiona, que se desulfura por métodos que el experto en la materia ya conoce, por ejemplo por oxidación con peróxido de hidrógeno o por reducción con níquel Raney, resultando un compuesto de la fórmula 17. La desprotección del grupo amino en condiciones ya conocidas por el experto en la materia, por ejemplo hidrogenación catalítica, p.ej. con paladio al 10% sobre carbón (Pd 10%/C), hidróxido de paladio, acetato de paladio, etc., en presencia de formiato amónico y en un disolvente apropiado, por ejemplo en un alcohol (p.ej. etanol, metanol, isopropanol, cualquier mezcla idónea de alcoholes, etc.), con preferencia en presencia de Pd/C, permite obtener aminas de la fórmula general 18.
Puede obtenerse un compuesto de la fórmula Ie por reacción de la amina libre 18 con un derivado de quinazolona de la fórmula 1, en la que L significa un grupo saliente, con preferencia un grupo halógeno y con mayor preferencia si cabe un grupo cloro, tal como se describe en los esquemas anteriores.
Esquema 7
El esquema 7 describe un método de obtención de un compuesto de la fórmula If, en la que A es un anillo bencénico fusionado, X e Y son C, R^{2} es -CH_{2}NR'R'' y R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R', R'' y Z tienen los significados definidos anteriormente.
18
Un compuesto amino de la fórmula 19, en la que L es un grupo saliente, por ejemplo un haluro o triflato, se protege con un grupo protector del tipo bencilo, tert-butoxicarbonilo (BOC), carbamato, carbobenciloxi (CBZ), en las condiciones que el experto conoce perfectamente. La formilación con una formilamida N',N'-disustituida, por ejemplo la N-formilmorfolina, en presencia de butil-litio, permite obtener un aldehído de la fórmula general 20. La reducción del aldehído con un hidruro metálico, por ejemplo el hidruro de litio y aluminio o el borhidruro sódico, seguida por la desprotección por métodos ya conocidos por el experto en la materia, por ejemplo con formiato amónico y paladio sobre carbón en un disolvente, por ejemplo metanol en el caso del bencilo, permiten obtener el alcohol de la fórmula general 21. La reacción de la amina libre de la fórmula 21 con un compuesto de la fórmula 1, en la que L es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, en un disolvente inerte permite obtener un compuesto de la fórmula 22. El grupo hidroxi puede convertirse en un grupo saliente, por ejemplo un haluro, por reacción con ácidos halogenados, por ejemplo el ácido clorhídrico, o con haluros de ácidos inorgánicos, por ejemplo el SOCl_{2}, POBr_{3} o POCl_{3}, obteniéndose el compuesto 23 que puede someterse seguidamente a una aminación por reacción con una amina de la fórmula general HNR'R'', resultando un compuesto de la fórmula general If, en la que R^{2} es -CH_{2}NR'R'' y R' y R'' tienen los significados definidos en la descripción.
Esquema 8
El esquema 8 describe un método de obtención de un compuesto de la fórmula Ig, en la que A es un anillo bencénico fusionado, X e Y son C, R^{2} es -N=CR'-NR'R'' y R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R', R'' y Z tienen los significados definidos anteriormente.
19
Puede obtenerse un compuesto de la fórmula Ig, en la que R^{2} es -N=CR'-NR'R'', por reacción del compuesto 110 con una amida disustituida y oxicloruro de fósforo. El compuesto 110 puede obtenerse a partir del compuesto de la fórmula general 24 (obtenida del modo descrito en WO 95/13274) con el derivado de quinazolina de la fórmula 1, tal como se describe en el esquema 1.
Esquema 9
El esquema 9 describe un método para la obtención de un compuesto de la fórmula Ih, en la que A es un anillo bencénico fusionado, X e Y son C, R^{2} es -C(NH)-NR'R'' y R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R', R'' y Z tienen los significados definidos anteriormente.
20 
\newpage
Después de proteger el grupo amino del compuesto de la fórmula 25, en la que Hal es un halógeno, con preferencia bromo o cloro, los procedimientos siguientes, ya conocidos por el experto en la materia, permiten obtener un compuesto de la fórmula 26, el grupo halógeno puede hacerse reaccionar con un grupo carbonitrilo del compuesto de la fórmula NC-NR'R'' en presencia de butil-litio para obtener una imino-amina de la fórmula general 27. La eliminación del grupo protector de amino, tal como se describe en este escrito, por ejemplo con un ácido, por ejemplo el ácido trifluoracético si el grupo protector es el BOC, y por reacción con el derivado de quinazolina de la fórmula 1 permite obtener un compuesto de la fórmula general Ih, en la que R^{2} es -C(NH)-NR'R''.
La obtención de un compuesto de la fórmula I se presenta en los ejemplos de 1 a 12.
Los compuestos de la fórmula I de la presente invención son antagonistas de adrenoceptores alfa-1. Los adrenoceptores alfa-1 intervienen o median en el estado contráctil del tejido del músculo liso y están presentes en la próstata, cuello de la vesícula urinaria y en la uretra humanos. La estimulación del adrenoceptor alfa-1 produce además una contracción del músculo liso de la uretra y del cuello de la vesícula, que se traduce en una resistencia creciente a la salida del chorro de orina. Por lo tanto, los antagonistas de adrenoceptores alfa-1 pueden ser útiles para prevenir y tratar trastornos o síntomas relacionados con uropatías, por ejemplo la reducción o el alivio de trastornos del tracto urinario, por ejemplo vesícula hiperactiva, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, hiperreflexia de detrusor, obstrucción de la salida, BPH, prostatitis, incontinencia urinaria, uretritis, hipersensibilidad vesicular idiopática, disfunción sexual, etcétera.
Los antagonistas de adrenoceptor alfa-1 son efectivos a tenor de numerosos estudios clínicos en la mitigación de los síntomas asociados con la hipertrofia benigna de la próstata, también conocida como hiperplasia prostática benigna (BPH). Son fármacos habituales para el tratamiento clínico de la BPH la prazosina, indoramina, doxazosina y los compuestos más recientes de tamsulosina, que son eficaces para reducir tanto los síntomas "obstructivos" (p.ej. chorro pequeño) como los "irritantes" (p.ej. urgencia y frecuencia urinaria, nocturia). Sin embargo, estos compuestos no son selectivos de subtipos y pueden provocar efectos secundarios importantes, en especial efectos cardiovasculares tales como hipotensión postmiccional, vértigo y síncope, mientras que los efectos sobre el SNC incluyen la anestenia (fatiga). Estos efectos pueden limitar la dosis y por tanto la eficacia clínica en cuanto a reducir los síntomas asociados con la BPH.
Los estudios farmacológicos que han desembocado en la subdivisión de los adrenoceptores alfa-1 en adrenoceptores alfa-1A, alfa-1B y alfa-1D han sugerido que el desarrollo de antagonistas selectivos de subtipos pueden permitir un tratamiento sintomático mejorado de la BPH/vesícula inestable con una menor incidencia de los efectos secundarios que limitan la dosis. Recientemente, el interés se ha centrado en el papel que desempeña el subtipo de adrenoceptor alfa-1A en la BPH, como resultado de los estudios que ponen de manifiesto que este subtipo predomina en la uretra y en la próstata del varón (Price y col., J. Urol., 1993, 150, 546-551; Faure y col., Life Sci., 1994, 54, 1595-1605; Taniguchi y col., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1997, 355, 412-416) y parece ser el receptor que interviene en la contracción del músculo liso inducida por norefedrina (NE) (Forray y col., Mol. Pharmacol., 1994, 45, 703-708; Hatano y col., Br. J. Pharmacol., 1994, 113, 723-728; Marshall y col., Br. J. Pharmacol., 1995, 115, 781-786). El tono resultante del músculo liso se cree que contribuye sustancialmente a la obstrucción del chorro urinario total que se observa en los pacientes de BPH (Furuya y col., J. Urol., 1982, 128, 836-839), atribuyéndose el resto al aumento de la masa prostática. Estas observaciones han propiciado la hipótesis de que un antagonista selectivo de un subtipo alfa-1A podría conducir a una mejor farmacoterapia de la BPH mediante una disminución selectiva y significativa de la resistencia a la evacuación.
Los adrenoceptores alfa-1B están presentes en el hígado, corazón y corteza cerebral y se cree que intervienen en la mediación de las respuestas de contracción vascular y de presión sanguínea. Los adrenoceptores alfa-1B están presentes además en las zonas de la médula espinal que reciben estímulos de neuronas simpáticas originadas en el centro protuberante de la micción y se supone que intervienen en la regulación de la función vesicular. Además, los antagonistas de adrenoceptores alfa-1B son útiles en las terapias analgésicas/antihiperalgésicas para el tratamiento del dolor, incluyendo los síntomas de dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático (incluyendo la hiperalgesia térmica y mecánica así como la alodinia térmica y mecánica), los síndromes de complejo de dolor regional (incluyendo la distrofia de reflejo simpático, causalgia y dolor mantenido por mecanismos simpáticos, etcétera).
Sin embargo, hay que tener en cuenta que en la BPH son a menudo los síntomas irritantes los que obligan al paciente a buscar tratamiento y que estos síntomas irritantes pueden estar presentes incluso en pacientes que no presentan una obstrucción demostrable (es decir, con chorros de orina normales). Combinando la selectividad tanto por el subtipo alfa-1A como por el alfa-1B en un compuesto se logra reducir tanto los síntomas obstructivos como irritativos en los pacientes de BPH. Se espera que los niveles bajos o la falta de antagonismo del adrenoceptor alfa-1D se traduzca en una reducción o en menos efectos secundarios que los asociados al uso de agentes no selectivos de subtipos.
En una forma preferida de ejecución, los compuestos de esta invención son útiles para tratar trastornos y síntomas que pueden mejorarse bloqueando los adrenoceptores alfa-1A/B, por ejemplo reduciendo o mitigando los trastornos del tracto urinario, por ejemplo la hipersensibilidad pélvica (incluyendo la cistitis intersticial, la prostatitis, el síndrome de dolor pélvico, la cistitis infecciosa, la prostatodinia, etcétera), la vesícula hiperactiva, la frecuencia urinaria, la nocturia, la urgencia urinaria, el hiperreflexia de detrusor, la obstrucción de la salida del chorro, la BPH, la prostatitis, la incontinencia urinaria, la uretritis, la hipersensibilidad vesicular idiopática, la disfunción sexual, etcétera.
En otra forma preferida de ejecución, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar desórdenes y síntomas que pueden mejorarse bloqueando los adrenoceptores alfa-1A/B, por ejemplo reduciendo o aliviando los trastornos dolorosos, por ejemplo el dolor inflamatorio, el dolor neuropático, el dolor canceroso, el dolor agudo, el dolor crónico o los síndromes de complejo de dolor regional.
En una forma de ejecución especialmente preferida, los compuestos de la invención son útiles para tratar trastornos y síntomas que puedan mejorarse bloqueando tanto los adrenoceptores alfa-1A como los alfa-1B junto con un bloqueo menor de los adrenoceptores alfa-1D, como pueda ser la reducción o mitigación de la obstrucción de la salida de líquido, por ejemplo una hipertrofia benigna de próstata, y los síntomas irritantes que van asociados con la anterior, por ejemplo en forma de dolor.
En otra forma preferida de ejecución, los compuestos de la invención son útiles para mejorar la disfunción sexual, incluyendo la disfunción eréctil del varón (MED) y la disfunción sexual femenina (FSD).
Estos y otros usos terapéuticos se describen por ejemplo en Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición, McGraw-Hill, Nueva York, 1996, capítulo 26, 601-616; y en Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229.
La farmacología de los compuestos de la presente invención se ha determinado por procedimientos reconocidos. Las técnicas "in vitro" para determinar las afinidades de los compuestos a ensayar con los subtipos de adrenoceptores alfa-1 mediante fijación sobre radioligando y los ensayos funcionales se describen en el ejemplo 20.
El efecto de los compuestos de la invención en la presión sanguínea puede evaluarse mediante cualquier método ya conocido en la técnica. Son ejemplos de tales métodos el ensayo de presión sanguínea "in vivo" practicado en la rata; el ensayo de respuesta reversible "in vivo" en la rata; y en ensayo de presión sanguínea e intrauretral "in vivo" practicado en el perro. En el ejemplo 21 se describe un ensayo "in vivo" para medir los efectos de reducción la presión sanguínea que ejercen los compuestos a ensayar en ratas normotensas. En el ejemplo 24 se describe un ensayo "in vivo" para medir el efecto relativo de un compuesto a ensayar sobre los aumentos de presión intrauretral provocados por la estimulación del nervio hipogástrico y sobre los aumentos de la presión sanguínea diastólica provocados por la fenilefrina en perros anestesiados.
La actividad analgésica de los compuestos de esta invención se evalúa mediante cualquier método técnico ya conocido. Son ejemplos de tales métodos el ensayo del coletazo (tail-flick) (D'Amour y col., J. Pharmacol. Exp. and Ther. 1941, 72, 74-79); el modelo de inmersión de la cola de la rata, el modelo de hiperalgesia de patas provocado por carraginina, el modelo de respuesta conductista a la formalina (Dubuisson y col., Pain, 1977, 4, 161-174), el ensayo del filamento de Von Frey (Kim y col., Pain, 1992, 50, 355-363), la lesión por constricción crónica, el modelo de calor radiante y el modelo de alodinia por frío (Gogas y col., Analgesia, 1997, 3, 111-118). En el ejemplo 22 se describe un ensayo "in vivo" para medir el efecto de los compuestos de ensayo sobre la respuesta de dolor frente al calor radiante en ratas neuropáticas. En el ejemplo 23 se describe un ensayo "in vivo" para medir el efecto de los compuestos a ensayar sobre la respuesta de alodinia en frío de ratas neuropáticas.
El potencial que tienen los antagonistas de adrenoceptores alfa-1 para provocar hipotensión postmiccional puede evaluarse por ejemplo con el modelo de extracción de sangre en ratas conscientes. En el ejemplo 25 se describe un ensayo "in vivo" para medir el efecto de los compuestos a ensayar en la hipotensión postmiccional de ratas conscientes.
Los compuestos preferidos de esta invención despliegan por lo general selectividad por el subtipo alfa-1A/B con prioridad sobre el subtipo alfa-1D. La tabla 1 recoge los datos de fijación de [3H]prazosina sobre adrenoceptores alfa-1A, alfa-1B y alfa-1D para compuestos concretos de la presente invención
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
21
Los compuestos de la presente invención pueden reducir tanto los síntomas obstructivos como los irritantes de los pacientes de BPH. El antagonismo atenuado del adrenoceptor alfa-1D se cree que redunda en reducir o en efectos secundarios menores que los que lleva asociados el uso de agentes no selectivos de subtipos.
La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual o una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptables y eventualmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante uno de los métodos aceptados de administración de agentes destinados a fines similares. La dosis idónea se sitúa por ejemplo entre 1 y 500 mg al día, con preferencia entre 1 y 100 mg al día, y con preferencia especial entre 1 y 30 mg al día, en función de numerosos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, la edad y la salud relativa del paciente, la potencia del compuesto utilizado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que va dirigida la administración y las preferencias y experiencia del personal facultativo que cuida del paciente. Una forma ordinaria en la técnica de tratar estas enfermedades deberá ser capaz sin necesidad de experimentación indebida y confiando en el conocimiento personal y en la descripción de esta patente de averiguar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad concreta.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que incluyen las idóneas para el uso oral (incluyendo el bucal y el sublingual), rectal, nasal, tópico, vaginal o parenteral (incluyendo el intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutáneo e intravenoso) y para el uso pulmonar en una forma idónea para la aplicación por inhalación o insuflación. El modo preferido de administración es normalmente el oral, empleando un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ajustar con arreglo al grado de la dolencia.
Un compuesto o compuestos de la presente invención junto con uno o varios adyuvantes, excipientes o diluyentes convencionales puede introducirse dentro de una forma de composición farmacéutica y en dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del ingrediente activo, con arreglo al intervalo de dosis diarias que se pretende aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas, cápsulas con relleno, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación continua o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas con relleno para uso oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral. Las formulaciones que contienen de uno (1) a 20 miligramos de ingrediente activo o, en un intervalo más amplio, de 0,01 a cien (100) miligramos por tableta son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e idóneas.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en calidad de principio activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida contienen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, comprimidos, supositorios y gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede consistir en una o varias sustancias que pueden actuar además como diluyentes, aromas, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegradores de tabletas o material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es por lo general un sólido finamente dividido que se halla mezclado con el principio activo finamente dividido. En la tabletas, el componente activo se halla por lo general mezclado con el excipiente que tiene la capacidad aglutinante necesaria, en proporciones idóneas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen con preferencia del uno (1) al setenta (70) por cien de principio activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan al carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, etcétera. El término "preparación" incluye también la formulación del principio activo con el material de encapsulado como excipiente, dando lugar a una cápsula en la que el principio activo, con o sin excipientes, se halla envuelto por el excipiente o vehículo, que está asociado con él. De forma similar están incluidos los comprimidos y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, comprimidos y pastillas deben tener formas sólidas idóneas para la administración oral.
Otras formas idóneas para la administración oral consisten en preparaciones de forma líquida, incluyendo las emulsiones jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones de forma sólida, que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida en los momentos previos a la administración. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el principio activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el principio activo finamente dividido en agua con material viscoso, por ejemplo gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, etcétera.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en una forma de dosis unitaria del tipo ampolla, jeringuillas prerrellenadas, infusión de pequeño volumen o en contenedores multidosis a los que se añade un conservante. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluicones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos aceitososo o no acuosos incluyen al propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden contener agentes auxiliares de formulación, por ejemplo conservantes, humectantes, emulsionantes o agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución que se reconstituye con un vehículo idóneo poco antes de la administración, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones, así como de parches transdérmicos. Los ungüentos y cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa, a la que se añaden los agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y contendrán en general uno o varios emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen los comprimidos que contienen el principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa, acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el principio activo en una base inerte, por ejemplo gelatina, glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contienen el principio activo en un excipiente líquido idó-
neo.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración como supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa en ella el principio activo de modo homogéneo, por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte seguidamente en moldes del tamaño oportuno, dejando que enfríe y solidifique.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Los supositorios vaginales (= pesarios), tampones, cremas, geles, pastas, espumas y aerosoles (esprais) pueden contener además del principio activo excipientes que se sabe que son adecuados desde el punto de vista técnico.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un pulverizador. Las formulaciones pueden administrar en una dosis única o múltiple. En el caso de un cuentagotas o pipeta, la dosificación puede llevarse a cabo mediante la aplicación cuidadosa de un volumen apropiado, predeterminado, de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esta aplicación puede tener lugar mediante una bomba atomizadora calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para aplicarse en forma de aerosoles, en especial para el tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto tendrá por lo general un tamaño de partícula reducido, por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Tal tamaño de partícula puede obtenerse por medios que el experto en la materia ya conoce, por ejemplo por micronizado. El principio activo se suministra en un envase presurizado, provisto de un propelente, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo el diclorodifluormetano, triclorofluormetano o diclorotetrafluoretano, o dióxido de carbono o bien otro gas adecuado. El aerosol podrá contener además de forma conveniente un tensioactivo, por ejemplo lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden aplicarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, y polivinilpirrolidina (PVP). El excipiente en polvo formará un gel dentro de la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis única, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de p.ej. gelatina o envases retráctiles, a partir de los cuales se puede administrar el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden prepararse con revestido entérico, adaptado a una administración con liberación persistente o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de aplicación de medicamento transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de aplicación son ventajosos cuando es necesaria la liberación persistente del principio activo y cuando sea vital que el paciente cumpla un régimen de tratamiento. Los compuestos de los sistemas de aplicación transdérmica se fijan normalmente a un suporte sólido adhesivo sobre la piel. Los compuestos de interés pueden combinarse con un agente de favorezca la penetración, p.ej. azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Los sistemas de aplicación para una liberación persistente o continua se insertan en la zona subcutánea, dentro de la capa subdérmica, mediante cirugía o inyección). Los implantes subdérmicos contienen el compuesto encapsulado en una membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona, o en un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas son con preferencia formas de dosis unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, en envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas, cápsulas en envases y polvos en viales o en ampollas. La forma de dosis unitaria puede ser además una cápsula, tableta, comprimido o pastilla, o bien puede tener el número apropiado de cualquiera de los anteriores en forma
envasada.
Otros excipientes farmacéuticos idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E.W. Martin, editorial Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. En los ejemplos 13-19 se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes y preparaciones se presentan para que los expertos en la materia puedan comprender con mayor claridad la presente invención y ponerla en práctica. No deben considerarse como una limitación del alcance de la invención, sino como ejemplos meramente ilustrativos y representativos de la misma.
Ejemplo 1 1,1-dióxido de 3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina
22
Se disuelven el 1,1-dióxido de 3-cloro-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina 1a (154 mg, 0,55 mmoles) y 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 2a (en la que R^{1} y R^{4} son hidrógeno y R^{2} y R^{3} son metoxi) (138 mg, 0,6 mmoles) en 20 ml de metoxietanol y se calientan a reflujo durante 72 h. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se tritura el residuo gomoso con isopropanol y se filtran los cristales resultantes. Se recristaliza en diclorometano, obteniéndose 120 mg de 1,1-dióxido de 3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina 101, [M+H]^{+} = 434.
De modo similar se obtienen los compuestos siguientes, siguiendo el procedimiento recién descrito, pero sustituyendo la 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 2a por otras aminas apropiadas de la fórmula 2:
1,1-dióxido de 6,7-dimetoxi-3-(4-morfolin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-2H-benzo[1,2,4]tia-
diazina 102, [M+H]^{+} = 461;
1,1-dióxido de 3-(3-ciclohexil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina 103, [M+H]^{+} = 446 y
1,1-dióxido de 2-(ciclohexilamino-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina 104, [M+H]^{+} = 461.
De modo similar, sustituyendo el 1,1-dióxido de 3-cloro-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina 1a por 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1b y sustituyendo la 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 2a por otras 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas de la fórmula general 2 se obtienen los compuestos siguientes:
2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 105, p.f. 188,6-190,4ºC;
6,7-dimetoxi-2-[5-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona 106, [M+H]^{+} = 443;
2-(8-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 107, [M+H]^{+} = 443;
2-(7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 108, [M+H]^{+} = 381;
6,7-dimetoxi-2-[7-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona 109, [M+H]^{+} = 444;
2-(5-amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 110, [M+H]^{+} = 425;
6,7-dimetoxi-2-[8-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona 111, [M+H]^{+} = 443;
6,7-dimetoxi-2-(5-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona 112, [M+H]^{+} = 415;
6,7-dimetoxi-2-(7-pirrolidin-1-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona 113, [M+H]^{+} = 406;
6,7-dimetoxi-2-(5-pirrolidin-1-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona 114, [M+H]^{+} = 406;
2-(5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 115, [M+H]^{+} = 398;
6,7-dimetoxi-2-(5-piridin-4-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona 116, [M+H]^{+} = 415;
6,7-dimetoxi-2-(5-piridin-5-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona 117, [M+H]^{+} = 416;
2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-5-carbonitrilo
118, [M+H]^{+} = 422;
6,7-dimetoxi-2-[5-(1-piridin-3-il-metanoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona 119, [M+H]^{+} = 416;
6,7-dimetoxi-2-[5-(1H-pirol-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona 120, [M+H]^{+} = 403;
5-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-1H-pirimidina-2,4-diona 121, [M+H]^{+} = 448;
2-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 127,
[M+H]^{+} = 406;
2-[5-(1H-imidazol-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 128, [M+H]^{+} = 404;
6,7-dimetoxi-2-[5-(1-morfolin-4-il-metanoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona 129, [M+H]^{+} = 451;
6,7-dimetoxi-2-[5-(piridin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-1H-quinazolin-4-ona 130, [M+H]^{+} = 430;
y 6,7-dimetoxi-2-(5-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-1H-quinazolin-4-ona 131, [M+H]^{+} = 423.
De modo similar, sustituyendo el 1,1-dióxido de 3-cloro-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina 1a por 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1b y sustituyendo la 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 2a por otras 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas de la fórmula general 2, en las que R^{1} no sea hidrógeno, se obtienen los compuestos siguientes:
6,7-dimetoxi-2-(6-metoxi-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona 132, M^{+} = 381;
2-(1-isopropil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 133, M^{+} = 355;
6,7-dimetoxi-2-(4-fenil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-1H-quinazolin-4-ona 134, [M+H]^{+} = 414;
2-[(3,4-dimetoxi-bencil)-dimetilamino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 135,
[M+H]^{+} = 531;
2-(1-bencil-6,7-difluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 136, [M+H]^{+} = 464;
2-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il]-N-fenil-acetamida 137, [M+H]^{+} = 471;
2-[7-cloro-6-metoxi-1-(2-p-tolil-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 138,
[M+H]^{+} = 521;
2-(7-cloro-6-metoxi-1-p-tolil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 139, [M+H]^{+} = 493;
2-[7-cloro-6-metoxi-1-(2-piridin-4-il-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona
140, [M+H]^{+} = 508;
2-(6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 141, [M+H]^{+} = 412;
2-(6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 142, [M+H]^{+} = 412;
y 2-[5-(2-hidroximetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 148, [M+H]^{+} = 444; p.f. = 219-230ºC.
De modo similar, sustituyendo el 1,1-dióxido de 3-cloro-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina 1a por 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1b y sustituyendo la 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 2a por análogos comerciales de la tetrahidro-\beta-carbolina de fórmula general 2, se obtienen los compuestos siguientes:
6,7-dimetoxi-2-(1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona 143, [M+H]^{+} = 377;
6,7-dimetoxi-2-(6-metoxi-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona 144, [M+H]^{+} = 377; y
6,7-dimetoxi-2-(7-metilsulfanil-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona 145, M^{+} = 422.
De modo similar, sustituyendo el 1,1-dióxido de 3-cloro-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina 1a por 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1b y sustituyendo la 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 2a por naftiridinas de fórmula general 2, se obtienen los compuestos siguientes:
2-(3,4-dihidro-1H-2,7,10-triaza-antracen-2-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 146, [M+H]^{+} = 390; y
2-(3,4-dihidro-1H-[2,7]-naftiridin-2-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 147, [M+H]^{+} = 399.
Ejemplo 2 6,7-dimetoxi-2-(4-morfolin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-3H-quinazolin-4-ona
23
Etapa 1
7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina
A una mezcla de 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona 3a (1,0 g, 4,14 mmoles) y N,N-dietilanilina (0,37 g, 2,48 mmoles) se le añade lentamente POCl_{3} (12 ml). Se calienta la mezcla y se mantiene en 80ºC durante 20 h. Se elimina el exceso de POCl_{3} por evaporación, se vierte el residuo sobre hielo, se añade diclorometano y se basifica la mezcla (pH = 11) por adición de Na_{2}CO_{3} sólido. Se extrae el producto con diclorometano, se seca y se concentra. Se purifica por cromatografía en columna flash con acetato de etilo al 20% en hexano, obteniéndose 0,46 g de la 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina 4a en forma de aceite amarillo.
Etapa 2
7-bencil-4-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina
A una solución de 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina 4a (0,46 g, 1,77 mmoles) en isopropanol (20 ml) se le añade morfolina (0,38 g, 4,42 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 18 h. Se elimina el disolvente con vacío y se suspende el residuo en una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae el producto en diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con MgSO_{4} y se concentran con vacío, resultando un residuo que se purifica por cromatografía, obteniéndose 0,55 g de la 7-bencil-4-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina 5a en forma de líquido de color amarillo pálido.
Etapa 3
4-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina
Se disuelve en atmósfera de nitrógeno la 7-bencil-4-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina 5a (0,55 g, 1,77 mmoles) en metanol (35 ml). Se añade Pd al 10% sobre C (0,55 g) en atmósfera de nitrógeno y después formiato amónico (1,12 g, 17,72 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 12 h. Se elimina el catalizador por filtración, se lava con MeOH y se concentra el líquido filtrado. Se purifica por cromatografía de columna flash, utilizando como eluyente una mezcla de MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} que contiene un 0,5% de NH_{4}OH, así se obtienen 0,27 g de la 4-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina 6a en forma de líquido denso de color amarillo pálido.
Etapa 4
6,7-dimetoxi-2-(4-morfolin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-3H-quinazolin-4-ona
Se calienta a 100ºC con agitación durante 18 h una mezcla de 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1b (0,28 g, 1,18 mmoles) y 4-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina 6a (0,26 g, 1,20 mmoles) en metoxietanol (10 ml). Se enfría a temperatura ambiente, se separa el sólido precipitado por filtración, se lava con metoxietanol y se seca, obteniéndose 0,31 g de la 6,7-dimetoxi-2-(4-morfolin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-3H-quinazolin-4-ona 201, p.f. 287,7-290,4ºC.
De modo similar al procedimiento anterior, pero sustituyendo la 4-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina 6a de la etapa 4 por otras 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidinas de la fórmula general 6, se obtienen los compuestos siguientes:
2-(4-bencilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 202, [M+H]^{+} = 445;
6,7-dimetoxi-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-3H-quinazolin-4-ona 203, [M+H]^{+} = 438;
6,7-dimetoxi-2-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il}-3H-quinazolin-4-ona 204, [M+H]^{+} = 529;
6,7-dimetoxi-2-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il}-3H-quinazolin-4-
ona 205, [M+H]^{+} = 427;
6,7-dimetoxi-2-(4-piperidin-1-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-3H-quinazolin-4-ona 206, [M+H]^{+} = 423;
2-(2-isopropil-4-morfolin-4-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 207, [M+H]^{+} = 467;
6,7-dimetoxi-2-[4-(6-metil-piridin-2-ilamino)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-3H-quinazolin-4-ona
208, [M+H]^{+} = 446;
2-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il}-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-
ona 209, [M+H]^{+} = 413;
2-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona
210, [M+H]^{+} = 439;
6,7-dimetoxi-2-[4-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-3H-quinazolin-4-ona 211, [M+H]^{+} = 453;
2-[4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona
212, [M+H]^{+} = 453;
2-[4-(hexil-metilamino)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 213,
[M+H]^{+} = 453; y
6,7-dimetoxi-2-(4-pirrolidin-1-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-3H-quinazolin-4-ona 214, [M+H]^{+} = 409.
Ejemplo 3 2-(3-ciclohexilamino-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona
24
Etapa 1
3-ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina
Se trata una solución de 3-ciclohexil-imidazo[1,5-a]pirazina 8a (960 mg, 4,4 mmoles) en 25 ml de etanol con 100 mg del catalizador de Adam y se agita vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite®. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 790 mg de la 3-ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina 9a en forma de sólido amarillo verdoso.
Etapa 2
2-(3-ciclohexilamino-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona
Se suspenden la 3-ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina 9a (363 mg, 1,6 mmoles) y 2-cloro-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 1b (384 mg, 1,6 mmoles) en 20 ml de metoxietanol, se purga brevemente con nitrógeno y se calienta a 100ºC durante 10 h. Se elimina el disolvente por destilación, se purifica el residuo por cromatografía flash, se suspende el sólido amarillo pálido resultante en etanol caliente y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se filtra con vacío, obteniéndose 274 mg de la 2-(3-ciclohexilamino-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 301, [M+H]^{+} = 425, en forma de sólido blanco.
Se prepara la sal clorhidrato agitando una suspensión de la 2-(3-ciclohexilamino-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona (50 mg, 0,12 mmoles) en 4 ml de metanol y acidificando con ácido clorhídrico 1N (0,12 ml, 0,12 mmoles), diluyendo la solución resultante con etanol y dejándola en reposo durante una noche. Se recogen las agujas amarillas de la sal clorhidrato (32 mg) por filtración con vacío y se secan en una estufa a 50ºC.
De modo similar al procedimiento anterior, pero sustituyendo la 3-ciclohexil-imidazo[1,5-a]pirazina 8a de la etapa 1 por otros derivados apropiados de pirazina de la fórmula general 8, se obtienen los compuestos siguientes:
6,7-dimetoxi-2-(3-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-1H-quinazolin-4-ona 302, [M+H]^{+} = 404;
2-(3-ciclohexil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 303, [M+H]^{+} = 410;
2-[3-(2,2-dimetil-propil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-\alpha]pirazin-7-il]-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 304, p.f. 282-283ºC, M^{+} = 397;
2-(3-azepan-1-il-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-\alpha]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 305, p.f. 258-
261,5ºC, M^{+} = 424;
2-(3-butil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-\alpha]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 306, p.f. 248,0-249,4ºC, M^{+} = 383;
6,7-dimetoxi-2-(3-morfolin-4-il-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-\alpha]pirazin-7-il)-1H-quinazolin-4-ona 307, M^{+} = 412;
6,7-dimetoxi-2-(3-piperidin-1-il-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-\alpha]pirazin-7-il)-1H-quinazolin-4-ona 308, M^{+} = 410;
2-(3-bencilamino-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 309, p.f. 158-
163ºC, M^{+} = 432; y
2-(3-tert-butil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 310, [M+H]^{+} = 384.
Ejemplo 4 6,7-dimetoxi-2-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona
25
Etapa 1
5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Se disuelve en atmósfera de nitrógeno la 5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-isoquinolina 10a (0,99 g, 3,41 mmoles) en una solución de HCl al 2% en metanol (100 ml). Se añaden PtO_{2} (250 mg) en atmósfera de nitrógeno y se hidrogena la mezcla en un aparato Parr con 45 psi (= libras por pulgada cuadrada) de hidrógeno durante 3,5 h. Se elimina el catalizador por filtración, se enjuaga con MeOH y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 1,25 g de la 5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 11a en forma de espuma de color amarillo pálido. La sal clorhidrato en bruto del producto se utiliza en la etapa siguiente sin someterla a una purificación adicional.
Etapa 2
6,7-dimetoxi-2-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona
Se calienta a 80ºC con agitación durante 18 h una mezcla de 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1b (0,77 g, 3,23 mmoles), 5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 11a (1,25 g, 3,41 mmoles) y trietilamina (0,75 g, 1,04 ml, 7,46 mmoles) en DMSO (15 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se diluye con agua. Se recoge el precipitado blanco por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose 0,6 g de la 6,7-dimetoxi-2-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona 401, p.f. 230-237ºC.
De modo similar se obtienen otros compuestos sustituyendo la 5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-isoquinolina 10a por otras isoquinolinas de la fórmula general 10.
La 5-(morfolino-4-sulfonil)-isoquinolina da la 6,7-dimetoxi-2-[5-(morfolino-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona 402, [M+H]^{+} = 487;
la (2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfónico permite obtener la (2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfónico 403, [M+H]^{+} = 522,6; y
la 7-(morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina permite obtener la 6,7-dimetoxi-2-[7-(morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona 404, [M+H]^{+} = 487.
Ejemplo 5 2-(1-bencil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona
26
Etapa 1
1-(tert-butoxicarbonil)-4-(2-(tert-butoxicarbonilamino)etilimidazol 13
Se añade a 0ºC dicarbonato de di-tert-butilo (65,0 g, 0,298 moles) en pequeñas porciones a una solución de diclorhidrato de histamina 12 (25,0 g, 0,136 moles) y trietilamina (42 ml, 0,298 moles) en MeOH. Se calienta la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas, después se diluye con acetato de etilo (500 ml) y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico (200 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose el 1-(tert-butoxicarbonil)-4-(2-(tert-butoxicarbonilamino)etil-imidazol 13 en forma de sólido blanco (22,6 g).
Etapa 2
1-bencil-5-(2-(tert-butoxicarbonilamino)etilimidazol 14
Se añade por goteo a -78ºC durante un período de 20 min alcohol bencílico (3,7 ml, 35 mmoles) y diisopropiletilamina (6,2 ml, 25 mmoles) en diclorometano (50 ml) a una solución de anhídrido tríflico (10,0 g, 35 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml). Se agita la mezcla resultante a -78ºC durante otros 30 min, después se le añade por goteo el 1-(tert-butoxicarbonil)-4-(2-(tert-butoxicarbonilamino)etil-imidazol 13 (10,0 g, 35 mmoles) en diclorometano (50 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 30 min y después se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente. Pasadas 12 h se vierte la mezcla reaccionante sobre tampón fosfato (pH = 7, 300 ml), se agita durante 30 min y se extrae con acetato de etilo (2 veces con 300 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, obteniéndose un aceite de color ligeramente pardo, que se purifica por cromatografía de columna, resultante el 1-bencil-5-(2-(tert-butoxicarbonilamino)etilimidazol 14 en forma de aceite incoloro (8,1 g).
Etapa 3
1-bencil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina
Se disuelve el 1-bencil-5-(2-(tert-butoxicarbonilamino)etilimidazol 14 (6,5 g, 21,6 mmoles) en ácido trifluoracético al 50% en diclorometano y se agita a 0ºC durante 30 min. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose la sal trifluoracetato del 1-bencil-5-aminoetil-imidazol en forma de aceite incoloro, que se disuelve en ácido clorhídrico 1N (100 ml) y se añade formaldehído acuoso (5,3 g, 64,8 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante resultante a reflujo durante 1,5 horas, se concentra con vacío y se cristaliza por trituración con isopropanol, obteniéndose la 1-bencil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina 15a en forma de sal diclorhidrato (4,6 g).
Etapa 4
2-(1-bencil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 501
Se agita a 120ºC durante 6 horas una mezcla de la 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1 (en la que R es metilo y Z es -C(O)-, 296 mg, 1,24 mmoles), 1-bencil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina 15a (440 mg, 1,54 mmoles) y diisopropiletilamina (1,2 g, 9,26 mmoles) en 2-metoxietanol (10 ml). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose un residuo aceitoso, que se diluye con agua. Se recoge por filtración el precipitado blanco que se forma, obteniéndose 155 mg de la 2-(1-bencil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 501, [M+H]^{+} = 418.
Ejemplo 6 6,7-dimetoxi-2-(1-m-tolil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1H-quinazolin-4-ona
27
Etapa 1
5-bencil-1-m-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina
Se calienta a 60ºC durante 2 h una solución de 1-bencil-4,4-dietoxi-piperidin-3-ilamina 16 (600 mg, 2,2 mmoles) e isotiocianato de m-tolilo (328 mg, 2,2 mmoles) en 10 ml de cloroformo. Se elimina el disolvente con vacío y se trata el residuo con 10 ml de ácido clorhídrico del 10% y con 10 ml de dioxano y se calienta a reflujo durante 1 h. Se elimina el disolvente, se disuelve el residuo en 50 ml de etanol y después se añade níquel Raney (aprox. 3,0 g). Se calienta la suspensión a reflujo durante 2 h, después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se eliminan los sólidos por filtración. Se evapora el disolvente con vacío y se diluye el residuo con una solución de hidróxido sódico del 10% y se extrae con cloroformo. Se seca la capa orgánica con carbonato potásico, se filtra y se concentra, obteniéndose 500 mg de 5-bencil-1-m-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina 17a en forma de aceite de color ligeramente pardo, [M+H]^{+} = 304.
Etapa 2
1-m-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina
Se calienta a reflujo durante 12 h una mezcla de 5-bencil-1-m-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina 17a (500 mg, 1,6 mmoles), formiato amónico (1,0 g) y 700 mg de Pd al 5% sobre C (al 50% en agua) en metanol del 80% en agua, después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se elimina el catalizador por filtración a través de Celite®. Se concentra el líquido filtrado por evaporación con vacío. Se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose la 1-m-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (110 mg) 18a en forma de aceite.
Etapa 3
6,7-dimetoxi-2-(1-m-tolil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1H-quinazolin-4-ona
Se calienta a 100ºC en atmósfera de nitrógeno durante 12 h una mezcla de 1-m-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina 18a (100 mg, 0,5 mmoles), 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1b (100 mg, 0,4 mmoles) y trietilamina (140 \mul, 1,0 mmol) en 10 ml de metoxietanol. Se bombea la mezcla hasta peso constante. El suspende el residuo resultante en etanol caliente y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se filtra con vacío, obteniéndose 95 mg de 6,7-dimetoxi-2-(1-m-tolil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona 601, [M+H]^{+} = 418, en forma de sólido blanco.
De modo similar al procedimiento recién descrito se pueden obtener los compuestos de fórmula I siguientes:
6,7-dimetoxi-2-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona 602, [M+H]^{+} = 404;
6,7-dimetoxi-2-(3-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona 603, [M+H]^{+} = 404;
6,7-dimetoxi-2-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona 604, [M+H]^{+} = 328,4;
6,7-dimetoxi-2-[2-(1-fenil-metanoil)-1,4,5,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-il]-3H-quinazolin-4-ona 605,
[M+H]^{+} = 413;
\newpage
2-[1-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 606,
[M+H]^{+} = 438;
6,7-dimetoxi-2-(1-naftalen-2-il-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona 607, [M+H]^{+} = 454;
6,7-dimetoxi-2-[1-(4-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-3H-quinazolin-4-ona 608,
[M+H]^{+} = 434;
2-[1-(2-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 609,
[M+H]^{+} = 438;
2-[1-(3-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 610,
[M+H]^{+} = 438;
6,7-dimetoxi-2-[1-(3-trifluormetil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-3H-quinazolin-4-ona 611, [M+H]^{+} = 472;
2-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 612, [M+H]^{+} = 448;
2-(1-isobutil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 613, [M+H]^{+} = 384;
6,7-dimetoxi-2-[1-(3-metoxi-propil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-1H-quinazolin-4-ona 614,
[M+H]^{+} = 400;
2-(1-cicloheptil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 615, [M+H]^{+} = 424;
2-(1-sec-butil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 616, [M+H]^{+} =
384;
6,7-dimetoxi-2-[1-(1-metil-butil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-d]piridin-5-il]-1H-quinazolin-4-ona 617,
[M+H]^{+} = 398;
6,7-dimetoxi-2-[1-(2-metil-butil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-d]piridin-5-il]-1H-quinazolin-4-ona 618,
[M+H]^{+} = 398;
2-(1-ciclohexil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 619, [M+H]^{+} = 410;
6,7-dimetoxi-2-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-1H-quinazolin-4-ona
620, [M+H]^{+} = 412; y
2-(1-ciclopentil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 621, [M+H]^{+} = 396.
Ejemplo 7 6,7-dimetoxi-2-(5-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona
28
Etapa 1
5-formil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo
Se enfría a -100ºC una solución de 5-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo 19a (3,87 g, 12,39 mmoles) en éter de dietilo (60 ml). Se añade por goteo una solución 1,7 M de tert-butil-litio en hexano (16,04 ml, 27,27 mmoles). Una vez finalizada la adición se prosigue la agitación a -100ºC durante 30 min. Se añade de una vez 4-formilmorfolina (1,87 ml, 18,59 mmoles) en éter de dietilo (10 ml) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 h más. A continuación se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Se añade una solución saturada de cloruro amónico y se extrae el producto con diclorometano (3 veces con 70 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash, utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 20% en hexano, obteniéndose 0,44 g de 5-formil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo 20a.
Etapa 2
5-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 5-formil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo 20a (0,44 g, 1,71 mmoles) en 40 ml de metanol/tetrahidrofurano (1:1) se les añade a temperatura ambiente borhidruro sódico (0,072 g, 1,88 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade agua (30 ml) y después una solución saturada de cloruro amónico (20 ml) y se extrae el producto con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 30% en hexano, así se obtienen 0,31 g de 5-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo 21a.
Etapa 3
2-(5-hidroximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona
Se disuelve a temperatura ambiente el 5-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo 21a (0,31 g, 1,17 mmoles) en 10 ml de ácido tetrafluoracético al 10% en diclorometano y se agita durante 2 h. Se evaporan los componentes volátiles, se suspende el residuo en tolueno, se concentra de nuevo por evaporación y se seca con vacío. Se mezcla la sal trifluoracetato de la amina desprotegida obtenida con 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1b (0,269 g, 1,11 mmoles) y bicarbonato sódico (0,148 g, 1,76 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (6 ml) y se calienta la mezcla a 85ºC, manteniéndose a esta temperatura con agitación durante 28 h. Se enfría a temperatura ambiente, se añade agua (20 ml) y se separa el producto precipitado por filtración, se enjuaga con agua y se seca, obteniéndose 0,2 g de la 2-(5-hidroximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 22a, p.f. 200,1-206,3ºC.
Etapa 4
2-(5-bromometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona
Se disuelve a temperatura ambiente la 2-(5-hidroximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 22a (0,2 g, 0,54 mmoles) en 5 ml de ácido bromhídrico del 48% y se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Se separa el producto precipitado por filtración, se enjuaga con agua y se seca, obteniéndose 0,21 g (91%) de la 2-(5-bromometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 23a.
Etapa 5
6,7-dimetoxi-2-(5-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona
Se calienta a 80ºC con agitación durante 18 h una mezcla de 2-(5-bromometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 23a (54 mg, 0,12 mmoles), morfolina (12 mg, 0,13 mmoles) y bicarbonato sódico (16 mg, 0,18 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (0,5 ml). Se enfría a temperatura ambiente, se añade agua (2 ml) y se separa por filtración el producto precipitado, se enjuaga con agua y se seca. Se purifica la 6,7-dimetoxi-2-(5-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona 701 por cromatografía flash, empleando como eluyente una mezcla de metanol al 2% en diclorometano que contiene un 0,2% de hidróxido amónico. Se convierte el producto en su sal clorhidrato. Rendimiento 15 mg, p.f. 227,9-229,6ºC, [M+H]^{+} = 437.
De modo similar a las etapas del procedimiento anterior, pero sustituyendo la morfolina de la etapa 5 por aminas cíclicas apropiadas, se obtienen los compuestos siguientes:
2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 702, compuesto con ácido trifluoracético, [M+H]^{+} = 451;
\newpage
6,7-dimetoxi-2-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona 703, compuesto con ácido trifluoracético, [M+H]^{+} = 450;
2-[5-(4-hidroximetil-piperidin-1-ilmetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 704, compuesto con ácido trifluoracético, [M+H]^{+} = 465;
6,7-dimetoxi-2-[5-piperidin-1-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona 705, compuesto con ácido trifluoracético, [M+H]^{+} = 435; y
2-[5-(4-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 706, compuesto con ácido trifluoracético, [M+H]^{+} = 451.
De modo similar, pero sustituyendo la morfolina de la etapa 5 por cianuro sódico se obtiene el compuesto siguiente:
[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-acetonitrilo 707, [M+H]^{+} = 377.
Ejemplo 8 N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N,N-dimetil-formami-da
29
Etapa 1
2-(5-amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona
Se calienta a 60ºC con agitación durante 48 h una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilamina 24a (3,83 g, 25,84 mmoles) y 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1b (5,9 g, 24,54 mmoles) en metoxietanol (60 ml). Se evaporan los compuestos volátiles y se purifica el residuo por cromatografía en columna flash, empleando como eluyente una mezcla de metanol al 3% en diclorometano que contiene un 0,3% de hidróxido amónico; de este modo se obtienen 4,3 g de 2-(5-amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 110.
Etapa 2
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N,N-dimetil-formami-da
A la N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se le añade a temperatura ambiente y con agitación oxicloruro de fósforo (7,6 mg, 0,05 mmoles) y se dejan reaccionar durante 1 h. Se añade de una vez la 2-(5-amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 110 (18 mg, 0,05 mmoles) y se prosigue la agitación durante 24 h. Se evaporan los compuestos volátiles y se purifica el residuo por cromatografía HPLC preparativa, de este modo se obtiene la correspondiente sal trifluoracetato de la N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N,N-dimetil-formamida 801, [M+H]^{+} = 408.
De igual manera, sustituyendo la N,N-dimetilformamida de la etapa 2 por las amidas apropiadas se obtienen los compuestos siguientes:
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-4-metoxi-benzamida
802, [M+H]^{+} = 486;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-ciclopentanocarbo-
xamida 803, [M+H]^{+} = 448;
2-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona
804, [M+H]^{+} = 421;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-isonicontamida 805,
[M+H]^{+} = 457;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-furan-2-carboxamida
806, [M+H]^{+} = 446;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-ciclobutanocarboxamida 807, [M+H]^{+} = 434;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-butiramida 808,
[M+H]^{+} = 422;
6,7-dimetoxi-2-[5-(1-metil-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-
ona 809, [M+H]^{+} = 434;
2-[5-(4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 810, [M+H]^{+} = 420;
6,7-dimetoxi-2-{5-[piperidin-(2trans)-ilidenamino]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-3H-quinazolin-4-ona 811,
[M+H]^{+} = 434;
3-{2-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilimino]-pirrolidin-1-
il}-propionitrilo 812, [M+H]^{+} = 473; y
2-[5-(5,6-dihidro-2H-[1,4]tiazin-3-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona
813, [M+H]^{+} = 452.
Ejemplo 9 2-[5-(imino-morfolin-4-il-metil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona
30
Etapa 1
5-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve una mezcla de 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 25a (5,86 g, 27,62 mmoles) y dicarbonato de di-tert-butilo (6,63 g, 30,39 mmoles) en THF (80 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 72 h, después se concentra la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía flash, empleando como eluyente una mezcla de metanol al 3% en diclorometano que contiene un 0,3% de hidróxido amónico; de este modo se obtienen 6,54 g de 5-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo 26a, p.f. 75,6-80,4ºC.
\newpage
Etapa 2
5-(imino-morfolin-4-il-metil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo
Se enfría a -78ºC en atmósfera de argón una solución de 5-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo 26a (0,4 g, 1,28 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se le añade por goteo durante 5 min una solución de n-butil-litio 2,5 M en hexano (0,61 ml, 1,53 mmoles). Una vez finalizada la adición se prosigue la agitación a -78ºC durante 15 min. Se añade de una vez el 4-morfolinacarbonitrilo (0,172 g, 1,53 mmoles) y se prosigue la reacción a esta temperatura durante 90 min. Se añade a -78ºC una solución saturada de cloruro amónico. Se deja calentar a temperatura ambiente, se basifica la mezcla (pH = 9) por adición de hidróxido amónico concentrado y se extrae el producto con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash, empleando como eluyente una mezcla de metanol al 6% en diclorometano que contiene un 0,6% de hidróxido amónico; de este modo se obtienen 0,24 g del 5-(imino-morfolin-4-il-metil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo 27a.
Etapa 3
5-(imino-morfolin-4-il-metil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina
Se disuelve a temperatura ambiente el 5-(imino-morfolin-4-il-metil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo 27a (0,24 g, 0,69 mmoles) en 10 ml de ácido trifluoracético al 10% en diclorometano y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporan los compuestos volátiles, se suspende el residuo en tolueno y se concentra de nuevo por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía flash empleando como eluyente una mezcla de metanol al 7% en diclorometano que contiene un 0,7% de hidróxido amónico, de este modo se obtienen 0,179 g de la 5-(imino-morfolin-4-il-metil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina 28a.
Etapa 4
2-[5-(imino-morfolin-4-il-metil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona
Se calienta a 95ºC con agitación durante 18 h una mezcla de 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1b (0,159 g, 0,62 mmoles) y 5-(imino-morfolin-4-il-metil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina 28a (0,179 g, 0,69 mmoles) en metoxietanol (10 ml). Se evaporan los compuestos volátiles y se purifica el residuo en columna flash, empleando como eluyente una mezcla de metanol al 2% en diclorometano que contiene un 0,2% de hidróxido amónico, de este modo se obtienen 50 mg de la 2-[5-(imino-morfolin-4-il-metil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 901. Este producto se convierte en la sal clorhidrato, p.f. 249-251ºC, [M+H]^{+} = 450.
Ejemplo 10 2-[5-(4-amino-piridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona
31
Etapa 1
(3-tributil-estannanil-piridin-4-il)-carbamato de tert-butilo
Se enfría a -78ºC el piridin-4-il-carbamato de tert-butilo (1,74 g, 8,95 mmoles) (obtenido del modo descrito por Venuti y col., J. Med. Chem. 1988, 31 (11), 2136-45) disuelto en THF (150 ml) y se le añade por goteo una solución de tert-butil-litio 1,7 M en hexano (11,6 ml, 19,70 mmoles). Una vez finalizada la adición se prosigue la agitación a -78ºC durante 1 h y entonces se deja que la solución se caliente a -20ºC y se agita durante 3 h más. Se enfría la mezcla reaccionante otra vez a -78ºC, se añade por goteo cloruro de tributil-estaño (2,91 ml, 10,74 mmoles) y se deja que la mezcla reaccionante se caliente a temperatura ambiente durante una noche. Se añade una solución saturada de cloruro amónico y se extrae el producto con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 20% en hexano, de este modo se obtienen 2,12 g del (3-tributil-estannanil-piridin-4-il)-carbamato de tert-butilo.
Etapa 2
5-(4-tert-butoxicarbonilamino-piridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo
Se calienta a 100ºC con agitación durante 24 h una mezcla de (3-tributilestannanil-piridin-4-il)-carbamato de tert-butilo (0,7 g, 1,44 mmoles), 5-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo (0,45 g, 1,44 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,066 g, 0,072 mmoles) y 2-(ciclohexilfosfino)bifenilo (0,075 g, 0,216 mmoles) en tolueno. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, de este modo se obtienen 0,18 g de 5-(4-tert-butoxicarbonilamino-piridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo.
Etapa 3
3-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-piridin-4-ilamina
Se disuelve a temperatura ambiente el 5-(4-tert-butoxicarbonilamino-piridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo (0,18 g, 0,42 mmoles) en 20 ml de ácido trifluoracético al 10% en diclorometano y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporan los compuestos volátiles, se suspende el residuo en tolueno y se concentra de nuevo por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía flash eluyendo con una mezcla de metanol al 7% en diclorometano que contiene un 0,7% de hidróxido amónico, de este modo se obtienen 0,075 g de la 3-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-piridin-4-ilamina.
Etapa 4
2-[5-(4-amino-piridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona
Se calienta a 95ºC con agitación durante 18 h una mezcla de 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1b (0,076 g, 0,31 mmoles) y 3-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-piridin-4-ilamina (0,075 g, 0,33 mmoles) en metoxietanol (5 ml), se evaporan los volátiles y se purifica el residuo en columna flash, utilizando como eluyente una mezcla de metanol al 2% en diclorometano que contiene un 0,2% de hidróxido amónico, de este modo se obtiene la 2-[5-(4-amino-piridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 902. Este producto se convierte en la sal clorhidrato, p.f. > 300ºC, [M+H]^{+} = 430.
Ejemplo 11 6,7-dimetoxi-2-(5-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H-[2,6]naftiridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona
32
A la 1-cloro-2,6-naftiridina (164,3 mg, 0,998 mmoles) (obtenida por el método descrito por Van den Haak y col., J. Org. Chem. 1982, 47 (9), 1673-7) se le añade morfolina (15 ml) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 4 h. Se eliminan los componentes volátiles, obteniéndose 216,6 mg de la 1-morfolin-4-il-[2,6]naftiridina en forma de sólido de color crema.
Se reduce utilizando paladio al 10% sobre carbón en ácido acético entre 50 y 60 psi (= libras por pulgada cuadrada) o el catalizador de Adam por el método descrito en el ejemplo 3 ó 4, etapa 1, obteniéndose la 5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina, que se hace reaccionar seguidamente del modo descrito anteriormente con 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1b y se purifica por cromatografía HPLC, obteniéndose la 6,7-dimetoxi-2-(5-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H-[2,6]naftiridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona 903, [M+H]^{+} = 424.
Ejemplo 12 6,7-dimetoxi-2-(3-fenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-\alpha]pirazin-7-il)-1H-quinazolin-4-ona
33
Se hace reaccionar la 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazina, obtenida por el método descrito en la solicitud PCT número WO 01/44250, con la 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1b. Se hace reaccionar la 2-(5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona (150 mg, 0,46 mmoles) con bromobenceno (97 \mul, 0,92 mmoles), carbonato potásico (127 mg, 0,92 mmoles), acetato de paladio (5 mg, 5% molar) y trifenilfosfina (13 mg, 10% molar) en DMF (6 ml). Se calienta la mezcla en un baño a 140ºC durante 2 d, después se purifica a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 300:10:1, obteniéndose 50 mg de la 6,7-dimetoxi-2-(3-fenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-\alpha]pirazin-7-il)-1H-quinazolin-4-ona 904, p.f. > 300ºC, M^{+} = 403.
Haciendo reaccionar la bencil-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-amina (obtenida por reducción de la bencil-(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-amina, tal como describe Blackburn y col., Tetrahedron Lett. 1998, 39 (22), 3635-3638) con la 2-cloro-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona 1b por el método descrito anteriormente se obtiene el compuesto siguiente:
2-(3-bencilamino-2-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-\alpha]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona 905, p.f. = 282-283ºC, M^{+} = 508.
Ejemplo 13 Composición para la administración oral
Ingrediente % p./p.
principio activo 20,0%
lactosa 79,5%
estearato magnésico 0,5%
Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen 100 mg cada una; una cápsula equivale aproximadamente a la dosis diaria total.
Ejemplo 14 Composición para administración oral
Ingrediente % p./p.
principio activo 20,0%
estearato magnésico 0,5%
croscarmelosa sódica 2,0%
lactosa 76,5%
PVP (polivinilpirrolidona) 1,0%
Se combinan los ingredientes y se granulan utilizando un disolvente, por ejemplo metanol. A continuación se seca la formulación y se moldea en tabletas (que contienen aprox. 20 mg de principio activo) con una máquina apropiada para la fabricación de tabletas.
Ejemplo 15 Composición para administración oral
Ingrediente cantidad
principio activo 1,0 g
ácido fumárico 0,5 g
cloruro sódico 2,0 g
metilparaben 0,15 g
propilparaben 0,05 g
azúcar granulado 25,5 g
sorbita (solución al 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
aroma 0,035 ml
colorante 0,5 mg
agua destilada canti. suf. hasta 100 ml
Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral.
Ejemplo 16 Formulación parenteral (IV)
Ingrediente % p./p.
principio activo 0,25 g
cloruro sódico cant. suf. para isotónico
agua para inyección hasta 100 ml
Se disuelve el principio activo en una porción del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer isotónica la solución. Con el resto del agua para inyección se completa el peso de la solución, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se envasa en condiciones estériles.
Ejemplo 17 Formulación de supositorio
Ingrediente % p./p.
principio activo 1,0%
polietilenglicol 1000 74,5%
polietilenglicol 4000 24,5%
Se funden los todos ingredientes a la vez, se mezclan en baño de vapor y se vierten en moldes que contienen un peso total de 2,5 g.
Ejemplo 18 Formulación tópica
Ingrediente gramos
principio activo 0,2-2
Span 60 2
Tween 60 2
aceite mineral 5
vaselina 10
metilparaben 0,15
propilparaben 0,05
hidroxianisol butilado (BHA) 0,01
agua cant. suf. hasta 100
Se combinan todos los ingredientes, salvo el agua, y se calientan a 60ºC, con agitación. A continuación se añade una cantidad suficiente de agua a 60ºC y se agita vigorosamente para emulsionar los ingredientes, después se añade una cantidad adicional de agua para completar los 100 g.
Ejemplo 19 Formulaciones de nebulización nasal
Se preparan como formulaciones de nebulización (pulverización) nasal diversas suspensiones acuosas que contienen del 0,025 al 0,5 por ciento de principio activo. Las formulaciones pueden contener eventualmente ingredientes inactivos, tales como por ejemplo celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, etcétera. El ácido clorhídrico puede añadirse para ajustar el pH. Las formulaciones nasales pueden administrarse mediante un nebulizador (esprai) nasal provisto de una bomba calibrada que, por cada embolada, pulveriza de 50 a 100 microlitos de formulación. Un esquema típico de dosificación consta de 2 a 4 nebulizaciones cada período de 4 a 12
horas.
\newpage
Ejemplo 20 Ensayo de fijación de adrenoceptor alfa-1 sobre prazosina-[H^{3}]
Se cultivan células CHO-K1 transfeccionadas de adrenoceptores alfa-1A, alfa-1B y alfa-1D, obtenidas utilizando los métodos descritos por Chang y col., FEBS Lett. 1998, 422, 279-283, hasta confluencia en frascos de cultivo de tejido T-162 con un medio de cultivo F-12 de Ham, complementado con un 10% de suero fetal bovino, geneticina (150 \mug/ml) y estreptomicina+penicilina (30 \mug/ml+30 \mug/ml) a 37ºC en una atmósfera con un 7% de CO_{2}. Se recolectan las células incubándolas a 37ºC durante 5-10 min con una solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene 30 \muM de EDTA. Se centrifugan las células a 500 rpm durante 5 min para obtener perdigones y se homogeneizan los perdigones de las células (homogeneizador tipo Polytron) en 10 volúmenes (p/v) de Tris 5 mM, EDTA 1 mM, (tampón de homogeneización, pH 7,4 a 4ºC). Se centrifuga el material homogeneizado a 45.000 rpm durante 20 min. Se resuspende el perdigón en tampón de homogeneización y se rehomogeneiza. Se centrifuga el material homogeneizado resultante a 45.000 rpm durante 20 min. Se resuspende el perdigón en tampón Tris 50 mM (pH 7,4, a 4ºC), se divide en partes alícuotas, se congela y se almacena a -80ºC para el uso posterior.
Se descongelan las membranas a temperatura ambiente y se diluyen con tampón de ensayo (tampón Tris 50 mM a pH 4) a 37ºC y se homogeneizan utilizando disruptor de tejidos del tipo Polytron. Se incuban a 37ºC durante 30 min las membranas con el radioligando (prazosina-[H^{3}], NEN, 0,1-0,5 nM) y el compuesto a ensayar. A continuación se filtran las membranas sobre placas unifiltro GF/B tratadas con polietilenimina utilizando un recolector del tipo Packard Filtermate Harvester y se lavan con Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo, tampón EDTA 1 mM (3 x 3 lavados sec.). Se añade mezcla de centelleo a las placas de filtro y se determina el radioligando fijado mediante espectrofotometría de centelleo.
Se determina de cada experimento la fijación total (en ausencia de cualquier compuesto de ensayo o de referencia) y la fijación no específica (fentolamina 10 \muM). Se determina de cada muestra la concentración que produce una inhibición del 50% de la fijación (IC_{50}) y la pendiente (n_{H}), para ello se utilizan las técnicas de ajuste iterativo no lineal de curvas con el caleidógrafo (Synergy Software) o bien otros programas informáticos apropiados. Si es conocido el radioligando K_{D}, entonces se determina la constante de disociación de inhibición (K_{I}) de cada ligando por el método de Cheng y Prusoff (Cheng Y-C., y Prusoff W.H., Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108).
Trabajando con arreglo al procedimiento del ejemplo 20 se ensayan los compuestos de la fórmula I, obteniéndose como resultado que son antagonistas selectivos de adrenoceptores alfa-1A/B.
Ejemplo 21 Ensayo de presión sanguínea "in vivo" en ratas
A continuación se describe el ensayo de medición "in vivo" de los efectos de los compuestos a estudiar sobre la presión sanguínea de ratas normotensas y de ratas espontáneamente hipertensas.
Se mantienen en ayuno durante 18 h ratas normotensas y ratas espontáneamente hipertensas (de 0,25 a 0,45 kg) y se anestesian con éter. Se aísla la vena femoral derecha y se introduce en ella una cánula de polietileno rellena de líquido para la administración por bolo de las sustancias a ensayar. Se aísla la arteria femoral derecha y se introduce en ella una cánula de polietileno rellena de líquido y conectada a un aparato transductor de presión externa que permite hacer el seguimiento de la presión arterial media (MAP).
Después del encanulado se tratan las ratas (vía intravenosa) con un antagonista de receptor de angiotensina, un antagonista de receptor adrenérgico beta y un antagonista de receptor adrenérgico alfa-2, del modo descrito por Blue y col., Br. J. Pharmacol. 1997, 120, 107P.
Se colocan las ratas en contenedores y se deja que se recuperen de la anestesia. Pasado un período de estabilización de 30-60 minutos se administran por vía intravenosa los compuestos a ensayar y los vehículos o excipientes. Una vez administrada la última dosis del compuesto a ensayar se administra eventualmente la prazosina por vía i.v. con el fin de determinar los efectos hipotensivos resultantes de un bloqueo no selectivo de subtipo de los adrenoceptores alfa-1. Se hace el seguimiento de la evolución de la presión sanguínea y del pulso cardíaco, de forma continua, en un período de 4 h después de la administración.
Se ensayan los compuestos de la fórmula I con arreglo al procedimiento del ejemplo 21 y como resultado se observa que son mucho menos potentes que la prazosina en cuanto a producir efectos de disminución de la presión sanguínea.
Ejemplo 22 Respuesta dolorosa al calor radiante en ratas neuropáticas
A continuación se describe el ensayo "in vivo" para la medición del efecto de los compuestos a estudiar en la respuesta dolorosa al calor radiante en ratas neuropáticas.
Se preparan quirúrgicamente ratas Sprague-Dawley macho (Harlan, 240-300 g) para causarles una lesión de constricción crónica (CCI), tal como se describe anteriormente, de 13 a 15 días antes del ensayo. Se seleccionan las ratas para el ensayo con arreglo a los criterios siguientes: latencia de pata ligada (L_{L}) de 4 a 14 segundos; latencia de pata simulada (L_{S}) de 6 a 18 segundos; diferencia (L_{DIF} = L_{L}-L_{S}): mayor que 1,5 segundos. Se eligen al azar, se asignan a grupos de tratamiento y reciben dosis de 0 (vehículo, 10 ml/kg de CMC del 0,5%), 30, 60, 100 ó 300 \mug/kg por vía i.p. Pasada 1 hora de la administración se colocan las ratas sobre una plataforma elevada de vidrio dentro de cajas de plástico invertidas. Cada rata se somete a cuatro ensayos de cada una de las modalidades siguientes: luz enfocada a la pata trasera izquierda (simulada) y se registra la latencia cuando se aparta la pata; luz enfocada a la pata trasera derecha (ligada) y se registra la latencia cuando se aparta la pata. Se dejan pasar intervalos de cinco minutos entre los ensayos sucesivos. Después de cada ensayo se examinan las patas traseras para ver si presentan rojeces o
ampollas.
Se estudian los compuestos de la fórmula I con arreglo al método del ejemplo 22 y se observa que tienen un efecto significativo en el ensayo del calor radiante.
Ejemplo 23 Respuesta a la alodinia por frío en ratas neuropáticas
A continuación se describe un ensayo "in vivo" para medir el efecto de los compuestos a estudiar sobre la respuesta de alodinia por frío en ratas neuropáticas.
Se preparan quirúrgicamente ratas Sprague-Dawley macho (Harlan, 160-200 g) para causarles una lesión de constricción crónica (CCI), tal como se describe anteriormente, 6 días antes del ensayo. Las ratas se seleccionan para el estudio con arreglo a los criterios siguientes: 1) la media de dos ensayos es menor o igual a 13 segundos y 2) existe consistencia entre los resultados obtenidos en los dos ensayos. Se hace el seguimiento de la hipersensibilidad de los animales al frío entre los días 4 y 10 que siguen a la intervención quirúrgica y se seleccionan para la inclusión en estudios de dosis-respuesta que se basan en los criterios recién descritos. Los valores del seguimiento pre-dosis se utilizan para trazar la línea base de las anotaciones de alodinia de los animales al frío.
Se someten las ratas seleccionadas dos veces al ensayo de baño frío descrito antes para trazar la línea base de la pre-dosis y se asignan al azar a grupos de tratamiento a los que se administran 0 (vehículo, 10 ml/kg de CMC del 0,5%), 30, 100 ó 300 \mug/kg por vía i.p. Pasada 1 hora y 3 horas de la administración, las ratas se someten al ensayo del baño frío. Se efectúa el ensayo con cada rata una vez al cabo de 1 hora y una vez al cabo de 3 horas después de la dosis. Se anota el tiempo que tarda en levantar la pata trasera en cada ensayo. El tiempo máximo de observación fue de 20 segundos en cada ensayo.
Los compuestos de la fórmula I ensayados con arreglo al procedimiento del ejemplo 23 dan como resultado un efecto significativo en la respuesta de alodinia al frío.
Ejemplo 24 Ensayo de presión sanguínea e intrauretral "in vivo" en el perro
A continuación se describe un ensayo "in vivo" para medir el efecto relativo de los compuestos a estudiar sobre los incrementos de presión intrauretral inducidos por estimulación del nervio hipogástrico y los incrementos de presión sanguínea diastólica inducidos por fenilefrina en perros anestesiados.
Se mantienen en ayuno perros mestizos (de 10 a 20 kg) de 12 a 18 horas y se anestesian con fenobarbital sódico (35 mg/kg, vía i.v.). Se les inserta un tubo endotraqueano y después se ventilan sus pulmones mecánicamente con aire del ambiente. Se aísla la vena femoral derecha y se le introducen dos cánulas de polietileno, una para la administración de una infusión continua de fenobarbital sódico (de 5 a 10 mg/kg/h) y la otra para la administración de bolos de las sustancias a ensayar. Se aísla la arteria femoral derecha y se encanula con la aorta abdominal con una cánula de polietileno rellena de líquido que está conectada a un transductor de presión externa para hacer el seguimiento de la presión aórtica diastólica (DAP). La vejiga urinaria se expone mediante una incisión abdominal en la línea central ventral y se vacía de orina a través de una aguja de calibre 22. Se encanula la vejiga a través de una incisión de navaja con un catéter tipo balón, lleno de agua, conectado a un transductor de presión externo para hacer el seguimiento de la presión intrauretral prostática (IUP). Se aísla cuidadosamente el nervio hipogástrico derecho (HGN) y se conecta a un electrodo de Dastre para estimulación del nervio.
Se deja que la preparación se estabilice por lo menos durante 30 minutos y tiene que presentar una IUP basal estable por lo menos durante 15 minutos antes de iniciar el protocolo del ensayo. Se estimula el HGN (de 20 a 50 V, 10 Hz, una secuencia de pulsos de 10 mseg durante 10 seg) para inducir un incremento medible del IUP y después se administra la fenilefrina (PE) a través de la inyección de bolo (de 0,5 a 0,6 \mug/kg, vía i.v.) para inducir un incremento medible de DAP. Se repite la estimulación del HGN y la inyección de bolo de PE cada 5 minutos hasta que se logran tres incrementos consecutivos reproducibles de IUP y de DAP. Se administra el vehículo (de 0,1 a 0,3 ml/kg) y después de 20 minutos se repite la estimulación del HGN y la inyección de bolo de PE. A continuación se administra el compuesto a estudiar y pasados 20 minutos se repite la estimulación del HGN y la inyección del bolo de PE. El compuesto a estudiar se administra aproximadamente cada 20 minutos, aumentando la dosis hasta alcanzar la inhibición máxima o casi máxima de los incrementos de IUP y de DAP.
Los compuestos de la fórmula I se ensayan con arreglo al procedimiento del ejemplo 24 y se observa que inhiben selectivamente los incrementos de IUP inducidos por estimulación del HGN. En cambio, la prazosina inhibe los incrementos de IUP y DAP de forma similar.
Ejemplo 25 Modelo de extracción de sangre en ratas conscientes
El mantenimiento a corto plazo de la presión sanguínea durante los cambios postmiccionales, por ejemplo en posición de pie (cuando el retorno venoso al corazón se ve dificultado por la acumulación de sangre en las extremidades inferiores), depende fundamentalmente de la vasoconstricción simpática, en la que intervienen los adrenoceptores alfa-1. Ya es sabido que el uso clínico de antagonistas selectivos de adrenoceptores alfa-1 lleva asociada una incidencia significativa de hipotensión postmiccional, por consiguiente se utiliza este modelo, en el que se simula una acumulación venosa mediante la extracción de sangre, para evaluar la capacidad que tienen los antagonistas de adrenoceptores alfa-1 de causar este efecto lateral.
Se anestesian ratas Sprague-Dawley macho (360-540 g) con metofano. Se practica una incisión cutánea inguinal en la extremidad posterior del animal. Se aíslan la arteria femoral izquierda, la derecha y además la vena femoral izquierda y se encanulan con una cánula de PE-50 rellena de líquido para medir la presión sanguínea, para extraer sangre y para administrar el compuesto, respectivamente. Se cierra la zona de la incisión con auto-clips de 9 mm. A continuación se colocan los animales en jaulas Bollman, asegurando su cola con cinta adhesiva.
Después de recuperarse de la anestesia, se procede a un período de estabilización de 1 h. Después se extraen 4 ml de sangre que se recogen en una jeringuilla heparinizada y se anota el efecto en la presión sanguínea y en el pulso cardíaco. De cinco a siete minutos más tarde se reintroduce la sangre en la rata. Pasado otro período de estabilización de 1 hora se administra el compuesto a estudiar o el vehículo (vía i.v.). Se repite el procedimiento de extracción de sangre 10 minutos después de la administración del vehículo o del compuesto a estudiar. Se hace el seguimiento de la presión sanguínea y del pulso cardíaco en continuo durante todo el experimento, para ello se utiliza un registro Gould polygraph (modelo MK200A) y un sistema computerizado Buxco para la entrada y memorización de datos. Se comparan los cambios en la presión sanguínea después de la extracción de sangre con los existentes antes y después de la administración del compuestos a estudiar.
Los compuestos de la fórmula I se ensayan con arreglo al procedimiento del ejemplo 25 para comprobar su efecto en la hipotensión postmiccional.
La presente invención se ha descrito con referencia a las formas específicas de ejecución de la misma, pero el experto en la materia debe entender que se pueden efectuar varios cambios y se puede sustituir compuestos por otros equivalentes sin apartarse del verdadero sentido y alcance de la invención. Además, pueden hacerse modificaciones para adaptar la invención a una situación, material, composición material, proceso, etapa o etapas de procesos particulares sin salir del sentido ni alcance objetivos de la presente invención. Se da por sentado que todas las modificaciones están incluidas en el alcance de las reivindicaciones que se adjuntan.

Claims (36)

1. Un compuesto que se ajusta a la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X es carbono o nitrógeno,
Y es carbono,
y X-Y considerados juntos son dos átomos adyacentes del anillo A, siendo dicho anillo un anillo aromático fusionado de cinco o seis átomos en el anillo, que incorpora eventualmente uno o dos heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S,
Z es -C(O)- o -S(O)_{2}-,
R es alquilo C_{1}-C_{6},
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, arilalquilo o arilaminocarbonilo, en los que el grupo arilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano o alcoxi C_{1}-C_{6}; heteroarilo o heteroarialquilo, en los que el grupo heteroarilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano o alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{2}, R^{3} y R^{4}, con independencia de su aparición, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, en los que el grupo cicloalquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogeno-(alcoxi C_{1}-C_{6}), alquiltio, halógeno, halogeno-alquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, fenil o fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano y alcoxi C_{1}-C_{6}; arilo o arilalquilo, en los que el grupo arilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogeno-(alcoxi C_{1}-C_{6}), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino o dos átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar sustituidos por un grupo metilendioxi o etilendioxi; heterociclilo o heterociclilalquilo, en los que el grupo heterociclilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo, halogeno-(alcoxi C_{1}-C_{6}), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino; heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que el grupo heteroarilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogeno-(alcoxi C_{1}-C_{6}), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino; hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, ciano, cianoalquilo, -(CH_{2})_{n}NR'R'', -C(NH)-NR'R'', -N-C(NR')-R'', -N=CR'-NR'R'', -SO_{2}NR'R'', -NSO_{2}R', -C(O)R', -C(O)NR'R'' o -NC(O)R'; y n es un número de
0 a 3;
con la condición de que si A es un anillo bencénico, por lo menos uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} no sea hidrógeno; o bien
R^{2} y R^{3}, si son adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar también un anillo aromático, saturado o insaturado, de 5 a 7 eslabones, incorporando eventualmente uno o dos heteroátomos de anillo, elegidos entre N, S y O, que pueden estar sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, alquiltio y alcoxi C_{1}-C_{6};
\newpage
R' y R'' con independencia de su aparición son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, en cuyo caso el grupo cicloalquilo puede estar sustituido por uno más sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogeno-(alcoxi C_{1}-C_{6}), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino y fenilo; arilo o arilalquilo, en los que el grupo arilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogeno-(alcoxi C_{1}-C_{6}), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino o bien dos átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar sustituidos por un grupo metilendioxi o etilendioxi; heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que el grupo heteroarilo puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogeno-(alcoxi C_{1}-C_{6}), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonil-amino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino; heterociclilo o heterociclilalquilo, en los que el grupo heterociclilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo, halogeno-(alcoxi C_{1}-C_{6}), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino; heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que el grupo heteroarilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogeno-(alcoxi C_{1}-C_{6}), alquiltio, halógeno, halogenoalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino; o bien
R' y R'' junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 5 a 7 eslabones, incorporando eventualmente un heteroátomo adicional en el anillo, elegido entre N, O y S, pudiendo este anillo estar sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano o alcoxi C_{1}-C_{6};
o bien isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o bien sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
X es carbono o nitrógeno,
Y es carbono,
y X-Y juntos son dos átomos adjuntos del anillo A, siendo dicho anillo un anillo aromático fusionado de cinco o seis átomos por anillo, que incorpora eventualmente uno o dos heteroátomos por anillo, elegidos entre N, O y S;
Z es -C(O) o S(O)_{2},
R es alquilo C_{1}-C_{6},
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, arilalquilo o arilaminocarbonilo, en el que el grupo arilo puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano o alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{2}, R^{3} y R^{4}, con independencia de su aparición, significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, -NR'R'', -SO_{2}NR'R'', -NSO_{2}R', -C(O)R', -C(O)NR'R'' o -NC(O)R',
con la condición de que si A es un anillo bencénico, entonces por lo menos uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} no sea hidrógeno o bien
R^{2} y R^{3}, si son adyacentes, junto con los carbonos a los que están unidos pueden forman un anillo aromático, saturado o insaturado, de 5 a 7 eslabones, incorporando eventualmente uno o dos heteroátomos de anillo, elegidos entre N, S y O, que pueden estar sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, alquiltio y alcoxi C_{1}-C_{6},
R' y R'' con independencia de su aparición son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar además un anillo de 5 a 7 eslabones, incorporando eventualmente un heteroátomo de anillo adicional, elegido entre N, O y S,
o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que X es carbono.
4. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que X es nitrógeno.
5. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{1} es hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 4, en el que X es carbono y A es un anillo arilo fusionado.
7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que A es un anillo bencénico fusionado.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R^{2} es -(CH_{2})_{n}NR'R'' o -SO_{2}NR'R'' y en el que R' y R'' con independencia de su aparición significan en cada caso hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o bien R' y R'' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 eslabones, que incorpora eventualmente un heteroátomo de anillo adicional, elegido entre N, O y S.
9. El compuesto de la reivindicación 8, dicho compuesto se elige entre:
6,7-dimetoxi-2-(4-morfolin-4-il)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-pirrolidin-1-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
(2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfónico;
6,7-dimetoxi-2-[5-(morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona y
6,7-dimetoxi-2-(5-piperidin-1-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona.
10. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R^{2} se elige entre heterociclilo, -C(NH)-NR'R'', -N-C(NR')-R'', -N=CR'-NR'R'' y -C(O)-NR'R'' y en el que R' y R'' con independencia de su aparición significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o bien R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar también un anillo de 5 a 7 eslabones, que incorpora eventualmente un heteroátomo de anillo adicional, elegido entre N, O y S.
11. El compuesto de la reivindicación 10, dicho compuesto se elige entre:
6,7-dimetoxi-2-[5-(1-morfolin-4-il-metanoil)-3,4-dihidro-3H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-ciclopentanocarboxa-
mida;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-ciclobutanocarboxamida;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-butiramida;
N-[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-N,N-dimetil-formamida;
2-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-[5-(1-metil-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolina-
4-ona y
2-[5-(4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona.
12. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R^{2} es arilo o heteroarilo, en los que dicho grupo arilo o grupo heteroarilo puede sustituirse por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, halogenoalquilo, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} y alquiltio.
13. El compuesto de la reivindicación 12, que se elige entre:
6,7-dimetoxi-2-[5-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-[7-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-piridin-4-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(5-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-[5-(1H-pirrol-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona y
2-[5-(1H-imidazol-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona.
14. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R^{2} es alcoxi, alcoxialquilo, ciano o cianoalquilo.
15. El compuesto de la reivindicación 14, dicho compuesto se elige entre:
2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-5-carbonitrilo,
1,1-dióxido de 3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina y
[2-(6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il]-acetonitrilo.
16. El compuesto de la reivindicación 5, en el que X es carbono y A es un anillo heteroarilo fusionado.
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que A es un anillo de pirimidina fusionado.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que R^{2} es -(CH_{2})_{n}NR'R'' o -SO_{2}NR'R'' y en el que R' y R'' con independencia de su aparición significan en cada caso hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o bien R' y R'' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 eslabones, que incorpora eventualmente un heteroátomo de anillo adicional, elegido entre N, O y S.
19. El compuesto de la reivindicación 18, dicho compuesto se elige entre:
2-(4-bencilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il]-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il}-3H-quinazolin-4-
ona;
6,7-dimetoxi-2-(4-piperidin-1-il-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-3H-quinazolin-4-ona;
1,1-dióxido de 2-(ciclohexilamino-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina; y
1,1-dióxido de 6,7-dimetoxi-3-(4-morfolin-4-il)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-2H-benzo[1,2,4]tiadiazina.
20. El compuesto de la reivindicación 16, en el que A es un anillo pirrol fusionado.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en el que R^{2} y R^{3} junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar también un anillo bencénico fusionado, eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, halogenoalquilo, ciano, alquiltio y alcoxi C_{1}-C_{6}.
22. El compuesto de la reivindicación 21, dicho compuesto se elige entre:
6,7-dimetoxi-2-(1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(6-metoxi-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona; y
6,7-dimetoxi-2-(7-metilsulfanil-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona.
23. El compuesto de la reivindicación 16, en el que A es un anillo piridina fusionado.
24. El compuesto de la reivindicación 23, dicho compuesto es la 2-(3,4-dihidro-1H-2,7,10-triaza-antracen-2-il)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona.
25. El compuesto de la reivindicación 16, en el que A es un anillo imidazol fusionado.
26. El compuesto de la reivindicación 25, dicho compuesto se elige entre:
6,7-dimetoxi-2-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona;
2-[1-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-(1-naftalen-2-il-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6,7-dimetoxi-2-[1-(4-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona;
2-[1-(3-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona; y
6,7-dimetoxi-2-(1-m-tolil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-3H-quinazolin-4-ona.
27. El compuesto de la reivindicación 5, en el que X es nitrógeno y A es un anillo imidazol fusionado.
28. El compuesto de la reivindicación 27, dicho compuesto se elige entre:
6,7-dimetoxi-2-(3-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-1H-quinazolin-4-ona; y
2-(3-ciclohexil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-6,7-dimetoxi-1H-quinazolin-4-ona.
29. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{2} es -(CH_{2})_{n}NR'R'' o -SO_{2}NR'R'' y en el que R' y R'' con independencia de su aparición significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o bien R' y R'' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 eslabones, que incorpora eventualmente un heteroátomo de anillo adicional, elegido entre N, O y S.
30. El compuesto de la reivindicación 5, en el que Z es -C(O)-.
31. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 30 o un "profármaco", un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
32. La composición farmacéutica de la reivindicación 31 para la administración a un sujeto que sufra un estado patológico que pueda aliviarse mediante el tratamiento con un antagonista de adrenoceptor alfa-1A/B.
33. El compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 30 para el uso en el tratamiento o prevención de enfermedades.
34. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 30 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y prevención de estados patológicos que puedan aliviarse mediante el tratamiento con un antagonista de adrenoceptor alfa-1A/B.
35. El uso del compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 30 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y prevención de trastornos y síntomas del tracto urinario, de la disfunción sexual o del dolor.
36. Un proceso de obtención de un compuesto según la reivindicación 1, dicho proceso consiste en hacer reaccionar un compuesto que se ajusta a la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
35
en la que L es un grupo saliente y R y Z tienen los significados definidos para la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
36
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, Y y el anillo A tienen los significados definidos en la reivindicación 1, eventualmente en presencia de una base descrita en la descripción, para obtener un compuesto de la fórmula general
37
R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, Y, Z y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
ES01985417T 2001-01-02 2001-12-17 Derivados de quinazolona como antagonistas de receptores adrenergicos alfa-1a/b. Expired - Lifetime ES2241891T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25933701P 2001-01-02 2001-01-02
US259337P 2001-01-02
US32526701P 2001-09-27 2001-09-27
US325267P 2001-09-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2241891T3 true ES2241891T3 (es) 2005-11-01

Family

ID=26947245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01985417T Expired - Lifetime ES2241891T3 (es) 2001-01-02 2001-12-17 Derivados de quinazolona como antagonistas de receptores adrenergicos alfa-1a/b.

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1363899B1 (es)
JP (1) JP4031363B2 (es)
KR (1) KR100554813B1 (es)
CN (1) CN1237060C (es)
AR (1) AR035775A1 (es)
AT (1) ATE295362T1 (es)
BR (1) BR0116662A (es)
CA (1) CA2432578C (es)
DE (1) DE60110844T2 (es)
ES (1) ES2241891T3 (es)
MX (1) MXPA03005854A (es)
PA (1) PA8536001A1 (es)
PE (1) PE20020735A1 (es)
UY (1) UY27109A1 (es)
WO (1) WO2002053558A1 (es)
ZA (1) ZA200305038B (es)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0206033D0 (en) * 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB0225908D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Pfizer Ltd Treatment of female sexual dysfunction
BRPI0412285A (pt) * 2003-07-02 2006-09-19 Hoffmann La Roche os compostos de quinazolinona substituìda por arilamina
AU2004255585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-substituted quinazolinone derivatives
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
FR2870846B1 (fr) 2004-05-25 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de tetrahydroisoquinolylsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP1885369B1 (en) 2005-05-04 2015-09-23 Evotec AG Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
TW200800213A (en) 2005-09-02 2008-01-01 Abbott Lab Novel imidazo based heterocycles
CA2628476C (en) * 2005-11-24 2013-10-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical for use in the treatment of ureterolithiasis
WO2008123963A1 (en) 2007-04-02 2008-10-16 Renovis, Inc. Pyrid-2-yl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
US8076345B2 (en) 2007-04-17 2011-12-13 Evotec Ag 2-cyanophenyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds, compositions and uses thereof
WO2008157751A2 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycles
US8859538B2 (en) 2007-06-21 2014-10-14 Cara Therapeutics, Inc. Uses of substituted imidazoheterocycles
CN101417999A (zh) * 2007-10-25 2009-04-29 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
AR077463A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Irm Llc Derivados de imidazo[1, 2 - a]pirazina y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades parasitarias
WO2015018797A2 (en) * 2013-08-05 2015-02-12 Haplogen Gmbh Antiviral compounds
GB201321748D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
MA39190B1 (fr) 2013-12-20 2018-12-31 Esteve Labor Dr Dérivés d'imidazolyle fusionnés, leur préparation et leur utilisation en tant que médicaments
AU2017266911B2 (en) 2016-05-18 2021-09-02 Array Biopharma, Inc. KRas G12C inhibitors
CN107434786A (zh) * 2016-05-27 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 苯并咪唑化合物及其制备方法
CN110691597A (zh) 2017-04-24 2020-01-14 诺华股份有限公司 2-氨基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基氨基)-8,8-二甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮及其组合的治疗方案
US10647715B2 (en) 2017-11-15 2020-05-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
SG11202004427TA (en) 2017-11-15 2020-06-29 Mirati Therapeutics Inc Kras g12c inhibitors
WO2019217307A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2020146613A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
US11453683B1 (en) 2019-08-29 2022-09-27 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12D inhibitors
KR20220091480A (ko) 2019-09-24 2022-06-30 미라티 테라퓨틱스, 인크. 병용 요법
CN110950886A (zh) * 2019-12-13 2020-04-03 苏州莱克施德药业有限公司 一种合成1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯衍生物的方法
BR112022012106A2 (pt) 2019-12-20 2022-09-20 Mirati Therapeutics Inc Inibidores de sos1

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1062357A (en) * 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
US4044136A (en) * 1972-09-09 1977-08-23 Pfizer Inc. Aminoquinazoline therapeutic agents
DE2757925A1 (de) * 1977-12-24 1979-06-28 Bayer Ag Diazacyclo-1.2.4-benzothiadizine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB9526546D0 (en) * 1995-12-23 1996-02-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9700504D0 (en) * 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
AU3555200A (en) * 1999-03-17 2000-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
PA8536001A1 (es) 2002-08-29
CN1484640A (zh) 2004-03-24
EP1363899B1 (en) 2005-05-11
AR035775A1 (es) 2004-07-14
UY27109A1 (es) 2002-07-31
DE60110844T2 (de) 2006-01-12
CN1237060C (zh) 2006-01-18
KR100554813B1 (ko) 2006-02-22
EP1363899A1 (en) 2003-11-26
CA2432578A1 (en) 2002-07-11
BR0116662A (pt) 2003-09-23
ZA200305038B (en) 2004-09-27
PE20020735A1 (es) 2002-08-21
MXPA03005854A (es) 2003-09-10
KR20030063490A (ko) 2003-07-28
ATE295362T1 (de) 2005-05-15
JP4031363B2 (ja) 2008-01-09
WO2002053558A1 (en) 2002-07-11
CA2432578C (en) 2008-04-01
JP2004519454A (ja) 2004-07-02
DE60110844D1 (de) 2005-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2241891T3 (es) Derivados de quinazolona como antagonistas de receptores adrenergicos alfa-1a/b.
ES2230316T3 (es) Derivados de pirrolopiridinona sustituidos utiles como inhibidores de la fosfodiesterasa.
ES2198695T3 (es) Compuestos de quinolina y quinazolina utiles en terapia, en particular para el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna.
ES2251512T3 (es) Derivados de quinazolina como antagonista adrenergicos alfa-1.
KR100544000B1 (ko) 치환된 1-아미노알킬-락탐 및 무스카린성 수용체길항제로서의 용도
KR100802856B1 (ko) 아릴아민-치환된 퀴나졸린온 화합물
ES2290726T3 (es) Derivados de quinazolina 5-sustituidos.
AU2001293788A1 (en) Quinazoline derivatives as alpha-1 adrenergic antagonists
US6900220B2 (en) Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
ES2208947T3 (es) Derivados de piperazino como antagonistas de neuroquinina.
KR20080015594A (ko) 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 유도체 및그 제조방법
JP2002047287A (ja) 芳香族誘導体
AU2002234586A1 (en) Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists