KR20080015594A - 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 유도체 및그 제조방법 - Google Patents

포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 유도체 및그 제조방법 Download PDF

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KR20080015594A
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이성숙
최남송
이재광
문승기
최호진
김수진
김영훈
강성권
이홍우
신재수
김상웅
이은주
임대식
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 퀴나졸린 유도체와 이의 제조방법, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 포스포디에스테라제 V (Phosphodiesterase V, PDE 5)저해 활성을 갖는 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
Figure 112006058182048-PAT00001
상기 화학식 (I)에서 R1, R2, R3, Ra, Rb 및 Rc는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의하는 바와 같다. 상기 화학식의 화합물은 포스포디에스테라제 V (Phosphodiesterase V, PDE V)를 선택적으로 저해하는 활성이 우수하므로 남성발기부전, 협심증, 고혈압, 폐순환승압증 및 죽상동맥경화증 같은 심혈관 질환에 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
퀴나졸린 유도체, 포스포디에스테라제, 발기부전

Description

포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 유도체 및 그 제조방법{Quinazoline derivative as phosphodiesterase inhibitor and a process for preparing the same}
본 발명은 퀴나졸린 유도체와 이의 제조방법, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 수화물, 그의 용매화물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 포스포디에스테라제 V (Phosphodiesterase V, PDE 5)저해 활성을 갖는 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 남성 성기능 장애 중 남성발기장애 (ED)를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 남성발기장애란 남성의 페니스가 발기되지 않거나 발기상태가 지속되지 않아 성행위를 할 수 없는 상태를 말한다. 이 현상은 매우 다양한 기질적 또는 심인성 원인이 있는 것으로 알려져 있으나 최근에는 각종 성인병과 같은 기질적 요인이 주원인으로 알려져 있다. 특히 당뇨병, 고혈압 및 심장병을 앓는 환자는 ED를 겪을 가능성이 높다.
남성의 발기는 매우 복잡한 생리학적 과정을 거쳐 일어난다. 먼저 자극에 의 해 일산화질소 (NO)가 유리되면 음경해면체내의 구아닐사이클라제 (Guanylyl cyclase)를 활성화 시키고 이에 의해 사이클릭지엠피 (cGMP)의 농도가 높아진다. 세포내 사이클릭지엠피의 증가에 의해 칼슘농도가 낮아지고 혈관내피세포의 확장으로 혈액의 유입이 일어나 발기가 이루어진다. 포스포디에스테라제 V (PDE 5)는 cGMP를 분해하여 5'GMP를 생성하는 효소이므로 이를 저해하면 cGMP의 농도를 유지하여 발기가 지속된다 [Boolel, M. et al, Br. J. of Urology, 1996, 78, 257-261; Jeremy, J. Y. et al, Br. J. of Urology, 1997, 79, 958-963].
이와 같은 포스포디에스테라제 V (PDE 5) 저해제는 많은 화합물들이 알려져 있다. 비아그라TM (일반명 : 실데나필; WO94/28902)가 미국 FDA에 의해서 최초의 남성용 발기부전 치료제로 승인되었으며 또한 시알리스TM (일반명 : 타달라필; WO95/19978) 및 레비트라TM (일반명 : 발데나필; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 865-868)가 허가되었다. 상기의 약제들은 우수한 치료효과를 보여 환자의 약 70%에서 성기능을 개선하였다.
또한 WO 03/035653A1, US 02/132818A1, WO 02/20489A2, WO 01/12608A1, WO 00/20033A1등이 있으며 본 발명과 관련된 퀴나졸린 유도체가 WO 94/22855, US6046206 및 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 3547-3557; Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 3765-3770; Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 2106-2111; J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 272, 825-831]에 보고 되어 있다.
한편 포스포디에스테라제는 지금까지 모두 11종이 알려져 있고 [Nature, 2002, 674-682] 앞서 언급한 약제들은 다른 포스포디에스테라제와의 비선택성으로 인하여 안면홍조, 두통, 색 혼동, 근육통 등 여러 가지 부작용이 보고 되어 있다.
따라서 여러 포스포디에스테라제 상호간의 선택성을 높여 독성과 부작용이 적고 뛰어난 효과를 나타내며 새로운 구조를 갖는 약물의 지속적인 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하고자 많은 연구와 노력을 한 결과, 기지의 퀴나졸린 화합물과는 전혀 다른 유도체를 개발하게 되어 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 선택성이 뛰어난 포스포디에스테라제 V 저해제인 신규한 퀴나졸린 유도체, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 퀴나졸린 유도체의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 퀴나졸린 유도체, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 신규한 퀴나졸린 유도체인 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물에 관한것이다.
[화학식 1]
Figure 112006058182048-PAT00002
상기 식 중 R1은 NO2, NH2, CN, CON(K), CON(K)2, COO(K), COO(K)2 ,
Figure 112006058182048-PAT00003
,
Figure 112006058182048-PAT00004
, 또는
Figure 112006058182048-PAT00005
이며,
여기에서 K는 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
R4는 수소, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, 할로겐화메틸, 시아노메틸, 사이클로알킬, C1-C6의 알킬아미노, C1-C6의 디알킬아미노, CF3, C6-C12의 치환 또는 비 치환된 아릴알킬, C1-C3의 알콕시, 또는 헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬이며,
R5는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, 또는 치환 또는 비 치환된 페닐이며,
n은 0, 1또는 2이며,
Rd는 수소, 또는 C1-C3의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
R2는 플루오로, 클로로, 하이드록시, C1-C6의 알콕시 또는 -O-Z 이며,
여기에서, Z는 화학식
Figure 112006058182048-PAT00006
또는
Figure 112006058182048-PAT00007
로 표시되는 화합물이며, 여기에서 m은 2 내지 5의 정수이며, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, p는 1 내지 5의 정수이며, R8은 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이며,
R1, R2는 서로 고리를 형성하여 화학식
Figure 112006058182048-PAT00008
로 표시되는 화합물을 형성할 수 있으며,
여기에서 A는 -C-R9 또는 -C(O)-이고,
B는 O 또는 N-R10으로 표기되는 화합물이며, 여기에서 R9는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, R10은 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
R3은 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알케 닐, 화학식
Figure 112006058182048-PAT00009
또는
Figure 112006058182048-PAT00010
로 표시되는 화합물이며,
여기에서 q = 0, 1, 2 또는 3이며,
Q는 C(O)H, -N(R11)(R12), -O(R13), 또는 -C(O)R14 이며, 여기에서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, R11 와 R12은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고, R13은 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, R14는 하이드록시, 아미노, C1-C3의 알킬아미노 또는 C1-C3의 디알킬아미노이며,
R2와 R3은 서로 고리를 형성하여 화학식
Figure 112006058182048-PAT00011
로 표기되는 화합물을 형성할 수 있으며,
여기에서, X는 O이며 Y는 N-R15 로 표기되는 화합물이고, 여기에서 R15 는 C1-C3의 알킬이며,
Ra 및 Rb 는 서로 같거나 다른 할로겐, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 메틸렌디옥시이며,
Rc는 수소, 클로로, 디메틸아민, 헤테로사이클, 화학식
Figure 112006058182048-PAT00012
,
Figure 112006058182048-PAT00013
,
Figure 112006058182048-PAT00014
, 또는
Figure 112006058182048-PAT00015
로 표기되는 화합물이며,
여기에서 R16은 하이드록시, CO2H, 또는 C1-C6의 에스테르이며,
E는 C, O, S 또는 C1-C6의 알킬아민이며,
s는 0 또는 1이며,
R17은 수소 또는 하이드록시이며,
r은 2 내지 5의 정수이다.
상기 헤테로사이클의 화합물은 예를 들어, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸일 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물중에서 바람직한 것은,
R1이 니트로이거나
Figure 112006058182048-PAT00016
인 것이다. 이때, R2, R3, R4 , Ra, Rb, Rc 및 Rd는 상기에서의 정의와 같다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물중에서 더욱 바람직한 것은
R1이
Figure 112006058182048-PAT00017
이고, Ra가 3-클로로, Rb가 4-메톡시인 것이고, 이때, R2, R3, R4, Rc 및 Rd는 상기에서의 정의와 같으며;
더 더욱 바람직한 것은 R1이
Figure 112006058182048-PAT00018
이고, Ra가 3-클로로, Rb가 4-메톡시이며, R3가 프로필, 알릴, 2-메틸알릴, 2-메틸프로필, 하이드록시에틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 2,3-디하이드록시프로필, 아세트알데히드, 메틸렌카르복시산, 에틸렌카르복시산, 메틸렌피롤리딘 또는 메틸렌피페리딘인 것이며, 이때, R2, R4, Rc 및 Rd는 상기에서의 정의와 같으며;
특히 바람직한 것은 R1이
Figure 112006058182048-PAT00019
이고, Ra가 3-클로로, Rb가 4-메톡시, Rc는 수소이며, R3는 프로필, 알릴, 2-메틸알릴, 2-메틸프로필, 하이드록시에틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 2,3-디하이드록시프로필, 아세트알데히드, 메틸렌카르복시산, 에틸렌카르복시산, 메틸렌피롤리딘 또는 메틸렌피페리딘이며, 이때, R2, R4, 및 Rd는 상기에서의 정의와 같다.
또한, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 중 바람직한 것은
상기 식 중 R1은 NO2, NH2, CN, CON(K), CON(K)2, COO(K), COO(K)2,
Figure 112006058182048-PAT00020
,
Figure 112006058182048-PAT00021
, 또는
Figure 112006058182048-PAT00022
이며,
여기에서, K는 수소 또는 C1-C3의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
R4는 수소, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, 할로겐화메틸, 시아노메틸, 사이클로알킬, C1-C3의 알콕시, C1-C3의 알킬아미노, C1-C3의 디알킬아미노, CF3, C6-C12의 치환 또는 비 치환된 아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬이며,
R5는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, 또는 치환 또는 비 치환된 페닐이며,
n은 0, 1 또는 2이며,
Rd는 수소, 또는 C1-C3의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
R2는 플루오로, 클로로, 하이드록시, C1-C6의 알콕시 또는 -O-Z 이며,
여기에서, Z는 화학식
Figure 112006058182048-PAT00023
또는
Figure 112006058182048-PAT00024
로 표시되는 화합물이며, 여기에서 m은 2 내지 5의 정수이며, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6의 치 환 또는 비 치환된 알킬이며, p는 1 내지 5의 정수이며, R8은 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이며,
R1, R2는 서로 고리를 형성하여 화학식
Figure 112006058182048-PAT00025
로 표시되는 화합물을 형성할 수 있으며,
여기에서 A는 -C-R9 또는 -C(O)-이고,
B는 O 또는 N-R10으로 표기되는 화합물이며, 여기에서 R9는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, R10은 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
R3은 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알케닐, 화학식
Figure 112006058182048-PAT00026
또는
Figure 112006058182048-PAT00027
로 표시되는 화합물이며,
여기에서, q = 0, 1, 2 또는 3이며, Q는 C(O)H, -N(R11)(R12), -O(R13), 또는 -C(O)R14 이며, R11 및 R12은 각각 독립적으로 수소, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, R11 와 R12은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고, R13은 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, R14는 하이드록시, 아미노, C1-C3의 알킬아 미노 또는 C1-C3의 디알킬아미노이며,
R2와 R3은 서로 고리를 형성하여 화학식
Figure 112006058182048-PAT00028
로 표기되는 화합물을 형성할 수 있으며,
여기에서, X는 O이며 Y는 N-R15 로 표기되는 화합물이고, 여기에서 R15 는 C1-C3의 알킬이며,
Ra 및 Rb 는 서로 같거나 다른 할로겐, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 메틸렌디옥시이며,
Rc는 수소, 클로로, 디메틸아민, 헤테로사이클, 화학식
Figure 112006058182048-PAT00029
,
Figure 112006058182048-PAT00030
,
Figure 112006058182048-PAT00031
, 또는
Figure 112006058182048-PAT00032
로 표기되는 화합물이며,
여기에서, R16은 하이드록시, CO2H, 또는 C1-C6의 에스테르이며,
E는 C, O, S 또는 C1-C6의 알킬아민이며,
s는 0 또는 1이며,
R17은 수소 또는 하이드록시이며,
r은 2 내지 5의 정수이다.
상기 헤테로사이클의 화합물은 예를 들어, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸일 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 중 더욱 바람직한 것은
R1은 NO2, NH2, CN, CON(K), CON(K)2, COO(K), COO(K)2,
Figure 112006058182048-PAT00033
,
Figure 112006058182048-PAT00034
, 또는
Figure 112006058182048-PAT00035
이며,
여기에서 K는 수소 또는, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
R4는 수소, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, 할로겐화메틸, 시아노메틸, 사이클로알킬, C1-C6의 알킬아미노, C1-C6의 디알킬아미노, CF3, 또는 C1-C3의 알콕시이며
R5는 C1-C3의 알킬, 또는 치환 또는 비 치환된 페닐이며,
n은 0이며,
Rd는 수소 또는, C1-C3의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
R2는 하이드록시, C1-C6의 알콕시 또는 -O-Z 이며,
여기에서 Z는 화학식
Figure 112006058182048-PAT00036
또는
Figure 112006058182048-PAT00037
로 표시되는 화합물이며, 여기에서 m은 2 내지 5의 정수이며, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬 이며, p는 1 내지 3의 정수이며, R8은 하이드록시 또는 알콕시이며,
R1, R2는 서로 고리를 형성하여 화학식
Figure 112006058182048-PAT00038
로 표시되는 화합물을 형성할 수 있으며,
여기에서 A는 -C-R9 또는 -C(O)-이고,
B는 O 또는 N-R10으로 표기되는 화합물이며, 여기에서 R9는 C1-C3의 알킬이며, R10은 수소 또는 C1-C6의 알킬이며,
R3은 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알케닐, 화학식
Figure 112006058182048-PAT00039
또는
Figure 112006058182048-PAT00040
로 표시되는 화합물이며,
여기에서 q = 1, 2 또는 3이며,
Q는 C(O)H, -N(R11)(R12), -O(R13) 또는 -C(O)R14 이며, 여기에서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, R11 와 R12은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고, R13은 수소 또는 C1-C6의 알킬이며, R14는 하이드록시이며,
R2와 R3은 서로 고리를 형성하여 화학식
Figure 112006058182048-PAT00041
로 표기되는 화합물을 형성할 수 있으며,
여기에서, X는 O이며 Y는 N-R15 로 표기되는 화합물이고, 여기에서 R15 는 C1-C3의 알킬이며,
Ra 및 Rb 는 서로 같거나 다른 할로겐, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알콕시, 또는 메틸렌디옥시이며,
Rc는 수소, 클로로, 디메틸아민, 헤테로사이클, 화학식
Figure 112006058182048-PAT00042
,
Figure 112006058182048-PAT00043
또는
Figure 112006058182048-PAT00044
로 표기되는 화합물이며, 여기에서, R16은 CO2H 또는 C1-C6의 에스테르이며,
E는 C 또는 C1-C6의 알킬아민이며,
s는 0 또는 1이며,
R17은 수소 또는 하이드록시이며,
r은 2 내지 5의 정수이다.
상기 헤테로사이클의 화합물은 예를 들어, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸일 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자 를 포함가능하며, 따라서 2 개 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 적당한 염 또는 유도체의 입체 이성질체 혼합물의 분별결정, 관 크로마 토그래피 또는 H.P.L.C와 같은 분할에 의해 분리가 가능하다. 화학식 (I)의 화합물의 개개의 에난티오머는 키랄지지체를 이용한 상응하는 라세미체의 H.P.L.C와 같은 분할에 의해, 또는 상응하는 라세미체를 적절한 광학 활성 산 또는 염기와 반응시켜 형성된 혼합물의 분별결정 또는 관 크로마토그래피로 분리가 가능하다. 모든 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산염 (예를 들면 황산염, 염산염, 포스페이트염, 하이드로브로마이드염 등), 유기산염 (말레인산염, 숙신산염, 초산염, 톨루엔술폰산염, 메실산염, 벤젠술폰산염, 주석산염, 시트르산염 등), 리튬, 나트륨, 칼륨과 같은 알카리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 같은 알카리토금속염 등을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 구체적인 예는 하기 표 1에 기재한 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
Figure 112006058182048-PAT00045
Figure 112006058182048-PAT00046
Figure 112006058182048-PAT00047
Figure 112006058182048-PAT00048
Figure 112006058182048-PAT00049
Figure 112006058182048-PAT00050
Figure 112006058182048-PAT00051
Figure 112006058182048-PAT00052
Figure 112006058182048-PAT00053
실시예 번호 화합물명 구조
91 4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카보니트릴
Figure 112006058182048-PAT00054
92 4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-히드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카보니트릴
Figure 112006058182048-PAT00055
본 발명의 더욱 바람직한 구체적인 예는, 하기에 기재한 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-퀴나졸린-7-올(실시예1의 화합물),
(8-알릴-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-아민(실시예2의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(실시예3의 화합물),
N-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(실시예5의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(실시예6의 화합물),
(3-클로로-4-메톡시-벤질)-(3-메틸-10-니트로-3,4-디하이드로-2H-1-옥사-3,5,7-트리아자-페난트렌-8-일)-아민(실시예12의 화합물),
N-[8-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1-옥사-3,5,7-트리아자-페난트렌-10-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(실시예13의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-디메틸아미노메틸-7-하이드록시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(실시예15의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-디메틸아미노에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(실시예20의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-하이드록시-8-피롤리딘-1-일-메틸-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(실시예21의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드(실시예34의 화합물),
사이클로프로판카르복시산 [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아미드(실시예38의 화합물),
[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-카바믹산 메틸에스테르(실시예39의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드(실시예46의 화합물),
N-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드(실시예48의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드(실시예49의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드(실시예52의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드(실시예61의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드(실시예64의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-N-메틸-프로피온아미드(실시예75의 화합물),
[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-메틸-카바믹산 메틸에스테르(실시예76의 화합물),
[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-카바믹산 메틸에스테르(실시예77의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-메틸-프로피온아미드(실시예78의 화합물),
[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-메틸-카바믹산 메틸에스테르(실시예79의 화합물),
3-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-8-일]-프로판-1,2-디올(실시예82의 화합물),
2-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-8-일]-에탄올(실시예83의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-메틸이소부티라미드(실시예84의 화합물),
사이클로프로판카르복시산 [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-메틸아미드(실시예85의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-에틸-프로피온아미드(실시예86의 화합물),
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-카바믹산 메틸에스테르(실시예87의 화합물),
8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카보니트릴(실시예88의 화합물),
8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카르복시산(실시예89의 화합물),
8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카르복시산 tert-부티라미드(실시예90의 화합물), 및
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-히드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카보니트릴(실시예92의 화합물).
본 발명의 특히 바람직한 구체적인 예는, 하기에 기재한 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드(실시예49의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드(실시예52의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드(실시예61의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드(실시예64의 화합물),
[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-카바믹산 메틸에스테르(실시예77의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-메틸-프로피온아미드(실시예78의 화합물),
[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-메틸-카바믹산 메틸에스테르(실시예79의 화합물),
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-메틸이소부티라미드(실시예84의 화합물),
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-카바믹산 메틸에스테르(실시예87의 화합물), 및
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-히드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카보니트릴(실시예92의 화합물).
화합물의 제조방법
상기 화학식 (I)의 화합물은 각종 문헌에 알려져 있는 각종 방법 [Tobe, M. et al, Bioorganic. Medicinal Chemistry, 2003, 11, 383-391; Takase, Y. et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 2106-2111] 으로 제조가 가능하다. 이에 대해 반응식을 이용하여 자세히 설명하면 다음과 같다.
Figure 112006058182048-PAT00056
[R1, R2, R3, Ra, Rb 는 및 Rc는 상기 정의한 바와 같다. R16은 이탈기이며 적합한 것은 할로겐 (예, 클로로)이다.]
상기 반응식 1의 반응은 출발물질인 화학식 (II)의 화합물에 화학식 (III)의 아민 유도체를 염기와 혼합하여 수행하는 것이 바람직하다. 사용되는 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등의 3급 아민이 적합하다.
상기 반응에 사용되는 용매는 알콜과 같은 유기용매, 예를 들어 에탄올, 이 소프로판올, 테트라하이드로푸란, 프로판올 등이며 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올이다.
상기 반응의 반응온도는 -20∼150 ℃이며, 바람직하게는 20∼100 ℃이다.
반응식 1의 출발 물질인 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기의 반응식 2에 의하여 제조할 수 있다.
Figure 112006058182048-PAT00057
[R1, R2, R3 및 Rc는 상기 정의한 바와 같다. R16은 이탈기이며 적합한 것은 할로겐 (예, 클로로) 이다.]
상기 반응식 2의 반응은 출발물질인 화학식 (IV)로 표시되는 문헌공지의 물질[Rewcastle, G. W. et al, J. Med. Chem., 1996, 39, 918-928; Fujino, K. et al, Organic Process Research & Development, 2001, 5, 426-433; Tobe, M. et al, Bioorganic Medicinal Chemistry, 2003, 11, 383-391]에 티오닐클로라이드 (SOCl2), 옥살릴클로라이드 (COCl2), 포스포러스옥시클로라이드 (POCl3) 및 포스포러스펜타 클로라이드 (PCl5)와 같은 할로겐화 시약을 혼합하여 수행함으로써 얻어진다. 사용되는 용매는 디메틸포름아미드, 에탄올 및 테트라하이드로푸란 등이며 반응온도는 -20∼150 ℃이며, 바람직하게는 20∼100℃이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 일반적인 제조방법이 상기 반응식 1 및 2이고, 이하의 반응식 3, 4, 5, 6으로 본발명의 더욱 구체적인 실시예들의 화합물들을 제조할 수 있다.
Figure 112006058182048-PAT00058
상기 반응식 3의 구체적인 반응식은 실시 예 1-13 화합물의 일반적인 합성 과정을 제시한 것이며 본 발명의 다른 화합물들은 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 화합물 3, 3-1 및 4는 문헌 공지 [화합물 3 : Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39, 267-276; 화합물 3-1 : Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39, 918-928; 화합물 4 : Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 3367-3372; Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 1025-1027]의 화합물이다. 화합 물 1의 2-아미노-4-클로로 벤조산 또는 화합물 1-1의 2-아미노-4-플루오로 벤조산과 포름아미드를 가열, 바람직하게는 80 - 150 oC로 가열하여 화합물 2 또는 2-1이 얻어지며 이 화합물은 -20 - 80 oC 바람직하게는 O - 50 oC에서 황산 하에서 질산을 넣은 후 승온, 바람직하게는 80 -100 oC로 가열하여 화합물 3 또는 3-1로 얻어진다. 얻어진 화합물 3 또는 3-1을 POCl3 또는 SOCl2로 클로로화 한 후 -20 - 80 oC 바람직하게는 O - 50 oC에서 치환된 화합물 4의 벤질아민과 반응시켜 화합물 5 또는 5-1을 얻었다. 화합물 5-1의 경우 알릴알콜을 O oC에서 디메틸포름아미드 (DMF)용매에서 소듐하이드라이드 (NaH)와 반응시켜 화합물 8을 합성할 수 있으며, 다른 방법으로는 화합물 5에 염기, 바람직하게는 NaH 또는 NaOMe 및 알콜을 가하여 50 - 120 oC로 가온하여 화합물 6을 얻었다. 메톡시기를 DMF 용매 하에서 리튬클로라이드와 반응시켜 선택적으로 메틸기를 제거한 후 (Synthesis, 1989, 287)얻어진 화합물 7은 염기, 바람직하게는 K2CO3, Na2CO3 또는 NaH 하에서 알릴브로마이드와 반응하여 화합물 8이 얻어진다. 또는 화합물 7은 PPh3, DEAD 및 DIAD를 이용한 미츠노부(Mitsunobu)반응 (Synthesis, 1981, 1-28)을 통하여 얻어진다. 얻어진 화합물 8을 자일렌 (xylene) 또는 DMF 중에서 100 - 200 oC, 바람직하게는 80-150 oC로 가열하여 실시예 1 화합물을 얻었다. 화합물 7은 포름알데히드, 파라포름알데히드와 2, 3급 아민 및 초산을 이용한 반응으로 실시예 10 또는 12 화합물로 전환될 수 있다. 이때 반응온도는 0-150 oC 바람직하게는 20-120 oC이며 용매는 알콜류, 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올 및 프로판올이다.
Figure 112006058182048-PAT00059
상기 반응식 4의 구체적인 반응식은 실시 예 49-52, 61-64 및 70 화합물의 일반적인 합성 과정을 제시한 것이며 본 발명의 다른 화합물들은 상기 반응식에 따 라 제조될 수 있다. 화합물 9의 니트로기는 각종 환원제에 의해 환원되어 화합물 10으로 전환되고 커플링 반응을 통하여 화합물 11로 전환된다. 커플링제로는 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDC), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) 또는 티오닐클로라이드 (SOCl2), 트리에틸아민 (Et3N) 또는 피리딘등을 사용할 수 있으나 단 이들로 제한되는 것은 아니다. 화합물 11은 오스뮴테트로독사이드 (OsO4)와 N-메틸모폴린을 이용한 반응으로 화합물 12로 전환되고 소듐퍼아이오데이트를 이용한 산화반응으로 알데히드 화합물 13으로 전환된다. 화합물 13은 소듐보로하이드라이드를 이용한 환원반응으로 알콜화합물 14가 얻어진다.
Figure 112006058182048-PAT00060
상기 반응식 5의 구체적인 반응식은 실시예 70-74 화합물의 일반적인 합성 과정을 제시한 것이며 본 발명의 다른 화합물들은 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 화합물 15의 합성은 논문 공지의 방법 (J. Med. Chem., 1995, 38, 2763)을 이용하여 수행하였으며 그 외의 반응은 반응식 3과 유사하게 실시하였다.
Figure 112006058182048-PAT00061
상기 반응식 6의 구체적인 반응식은 실시예 77-87 화합물의 일반적인 합성 과정을 제시한 것이며 본 발명의 다른 화합물들은 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 실시예 64 화합물은 산성 또는 알칼리성 조건에서 가수분해되어 아민 화합물 23으로 전환되며, 알콜기를 보호한 후 아민기는 반응식 4에서와 같은 방법으로 각종 치환기가 도입될 수 있다. 얻어진 화합물 25는 염기 존재하에서 알킬기가 도입될 수 있다. 사용되는 염기는 소듐하이드라이드 (NaH), KOtBu, NaOMe 등이며, 사용 되는 용매는 디메틸포름아미드 (DMF), 테트라하이드로푸란 (THF), 디옥산 (Dioxane) 등이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 에난치오머, 입체이성체, 로토머 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 심혈관 질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기에서 상기 심혈관 질환은 남성발기부전, 협심증, 고혈압, 폐순환승압증, 또는 죽상동백경화증 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 환자에게 유효량의 청구항 1의 화합물을 투여하여 남성발기부전, 협심증, 고혈압, 폐순환승압증 및 죽상동맥경화증 같은 심혈관 질환에 치료제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 일반적인 독성을 평가하기 위하여 마우스를 사용하여 급성독성시험을 실시한 결과, 경구투여량 200 mg/kg 까지는 독성의 증상이 없었으며 단회 경구투여시 각 화합물의 반수치사용량 (LD50)은 2 g/kg 이상으로 상당히 안전한 화합물로 평가되었다.
본 발명에 따르는 화학식 (I)의 화합물은 임상학적으로 투여시에 약제학적으로 허용되는 불활성담체와 배합하여 경구 또는 비경구 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 약제학적 제제로 제형화시켜 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 활성화합물을 기준으로 하여 초기에는 하루에 체중 Kg당 0.2~10.0 mg/kg의 투여량이 바람직하다. 그러나 투여량은 환자의 필요 정도, 치료되어야할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 변할 수 있다.
[실시예]
본 발명은 하기 실시예, 제조예 및 실험예에 의하여 더욱 상세히 설명되어진다. 그러나 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1 화합물:
8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-퀴나졸린-7-올의 합성
1) 화합물 5의 합성
출발 물질 3 (5.7 g, 25.3 mmol)을 티오닐클로라이드 (110.3 ml)에 녹인 후 실온에서 디메틸포름아미드 (3 drops)를 넣고, 17시간 환류교반 하였다. 반응 종결 후 실온으로 낮추고, 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 에틸아세테이트로 희석시킨 후 포화 NaHCO3 용액, 포화 소금물로 씻는다. 유기층을 무수 소디움설페이트로 건조한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 진공 건조 시켜 얻은 화합물과 3-클로로-4-메톡시 벤질아민 (5.61 g, 27 mmol)을 이소프로필알콜 (50 ml)에 녹인 후 실온에서 트리에틸아민 (7.56 ml, 54 mmol)을 넣은 후 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 종결 후 디클로메탄으로 묽인 후 5% 시트릭엑시드, 1 N 소디움하이드록사이드, 물 그리고 포화 소금물로 씻은 후 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 용매를 감압 증류하여 제거한 후 디클로메탄/헥산 = 4:1로 석출 시켜 노란색 고체 화합물 5를 (7.8 g, 81%, 2 단계) 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.413 (s, 1H), 7.907 (d, J = 2.21 Hz, 1H), 7.709 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 7.637 (dd, J = 8.91, 2.28 Hz, 1H), 7.408 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.306 (dd, J = 8.54, 2.21 Hz, 1H), 7.006 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 4.780 (s, 2H), 3.846 (s, 3H), 3.051 (s, 3H). MS (ESI) m/z 393 (M+ + 1)
2) 화합물 6의 합성
출발 물질 5 (93 mg, 0.245 mmol)를 메탄올 (3 ml)에 녹인 후 실온에서 소디움메톡사이드 (40 mg)를 넣고, 밀봉된 튜브 (sealed tube)에서 16시간 가열하였다. 반응 종결 후 실온으로 낮추고, 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마 토그래피 (실리카겔; 디클로로메탄/메탄올 = 15/1 ∼ 10/1)로 정제하여 노란색 고체 6을 (62 mg, 67.5%) 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.094 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 9.017 (s, 1H), 8.516 (s, 1H), 7.438 (d, J = 2.06 Hz, 1H), 7.374 (s, 1H), 7.317 (dd, J = 8.46, 2.08 Hz, 1H), 7.102 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.685 (d, J = 5.59 Hz, 2H), 4.022 (s, 3H), 3.818 (s, 3H). MS (ESI) m/z 413 (M+ + Na)
3) 화합물 7의 합성
출발 물질 6 (106 mg, 0.283 mmol)을 디메틸포름아미드 (3 ml)에 녹인 후 실온에서 리튬클로라이드 ( 36 mg)를 넣은 후 150 oC에서 5시간 교반 하였다. 반응 종결 후 실온으로 낮추고, 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔; 디클로로메탄/메탄올 = 12/1 ∼ 10/1)로 정제하여 노란색 고체 7 (42 mg, 41.2%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.061 (s, 1H), 8.906 (s, 1H), 8.353 (s, 1H), 7.357 (d, J = 1.90 Hz, 1H), 7.237 (dd, J = 8.44, 1.96 Hz, 1H), 7.030 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.018 (s, 1H), 4.609 (m, 1H), 3.753 (s, 1H).
4) 화합물 8의 합성
방법 i) 출발 물질 7 (6.18 mg, 0.0171 mmol), 탄산칼륨 (7 mg)을 아세톤 (4 ml)에 녹인 후 실온에서 알릴브로마이드 (10 μl)를 넣고 80 oC에서 6시간 교반하였다. 반응 종결 후 실온으로 낮추고, 여과 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 포화 NH4Cl 수용액으로 중화 한 후 EtOAc (3x150 ml) 용매로 추출하여 모아진 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (실리카겔; n-Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여 갈색 고체 8 (6.12 mg, 89%)을 얻었다.
방법 ii) 알릴알콜 (5.64 mL, 83.8 mmol)을 DMF에 녹이고 0 ℃로 냉각하여 NaH (4.42 g, 110.5 mmol)를 천천히 넣어주고 0 ℃에서 20분간 교반하였다. 화합물 5-1 (10 g, 27.6 mmol)을 천천히 넣은 다음 실온에서 18시간 교반 하였다. 반응이 종결되면 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 중화 한 후 EtOAc (3x150 ml) 용매로 추출하여 모아진 유기층을 brine으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 화합물 8 (5.75 g, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ 8.739 (s, 1H), 8.482 (s, 1H), 7.423 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.331 (m ,2H), 7.004 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 6.064 (m, 1H), 4.490 (m, 1H), 5.281 (m, 1H), 4.845 (m, 2H), 4.807 (m, 2H), 3.811 (s, 3H).
5) 실시예 1 화합물의 합성
출발 물질 8 (6.0 mg, 0.0149 mmol)을 자일렌 (2 ml)에 넣은 후 밀봉된 튜브를 이용하여 150 oC에서 2시간 가열하였다. 반응 종결 후 실온으로 낮추고 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 섬광 크로마토그래피 (실리카겔; 디클로로메탄/메탄올 = 10:1)로 정제하여 붉은색 오일화합물 (4.5 mg, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ 9.077 (s, 1H), 8.585 (s, 1H), 7.493 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.395 (dd, J = 8.41, 2.06 Hz, 1H), 7.074 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.050-5.982 (m, 1H), 5.075-5.023 (m, 1H), 4.954-4.917 (m, 1H), 4.856 (m, 2H), 3.943-3.920 (m, 2H), 3.878 (s, 3H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + Na)
실시예 2 화합물:
(8-알릴-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-아민의 합성
실시예 1 화합물 (11.6 mg, 0.029 mmol), K2CO3 (12 mg)을 아세톤 (3 ml)에 녹인 후 실온에서 CH3I (5.4 μl)을 넣고 5시간 환류교반 하였다. 반응 종료 후 용매를 여과한 후 감압 증류하여 제거하여 진한 노란색 고체상의 화합물 (9.6 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (아세톤-d6) δ 8.681 (s, 1H), 8.576 (s, 1H), 7.428 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 7.329 (dd, J = 8.39, 2.08 Hz, 1H), 7.009 (d, J = 8.45 Hz, 1H), 6.072-6.004 (m, 1H), 5.015-4.964 (m, 1H), 4.936-4.907 (m, 1H), 4.788 (m, 2H), 3.905 (s, 3H), 3.894-3.871 (m, 2H), 3.871 (s, 3H). MS (ESI) m/z 415 (M+ + 1)
실시예 3 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
실시예 2 화합물 (4.27 mg, 0.04 mmol), K2CO3 (0.5 mg, 10 mole%)을 MeOH (1 ml)에 녹인 후 실온에서 PtO2 (0.5 mg, 10 mole%)를 넣은 후 수소기류 하에서 2시간 교반 하였다. 반응 종결 후 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류 제거하여 얻어진 아민화합물 (4.27 mg, 0.01 mmol)을 디클로로메탄 (2 ml)에 녹인 후, 피리딘 (1.16 μl), 무수트리플루오로아세트산 (TFAA, 1.86 μl)을 넣은 후 실온에서 12 시간 교반 하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 흰색고체상 화합물 (1.8 mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.532 (s, 1H), 8.467 (s, 1H), 8.170 (m, 1H), 7.476 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 7.373 (dd, J = 8.45, 2.13 Hz, 1H), 7.047 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 4.828 (m, 2H), 3.901 (s, 3H), 3.862 (s, 3H), 3.102 (m, 2H), 1.682 (m, 2H), 0.979 (t, J = 3.84 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 483 (M+ + 1)
실시예 4 화합물:
(3-클로로-4-메톡시-벤질)-[7-메톡시-6-니트로-8-(2-피페리딘-1-일-에틸)-퀴나졸린-4-일]-아민의 합성
실시예 2 화합물 (17.4 mg, 0.042 mmol), N-메틸모르핀(methylmorphine)-N-옥사이드 (9.84 mg)을 아세톤/H2O (4:1, 3 ml)에 녹이고, 실온에서 OsO4 (420 μl, 0.2 eq)을 가한 후, 실온에서 6 시간 교반 하였다. 반응 종결 후 Na2SO3 포화수용액 을 가한 후 실온에서 30 분간 교반한 후 포화식염수를 가하고 EtOAc로 추출한 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압증류하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 노란색의 고체상 화합물 19 mg 을 얻었다.
얻어진 화합물 (18 mg, 0.04 mmol)을 MeOH (2 ml)에 녹인 후 O oC에서 H 2 O (1 ml)에 녹인 NaIO4 (12.8 mg)을 넣은 후, O oC에서 1 시간 교반하였다. 반응 종결 후 반응액에 포화식염수를 가하고 EtOAc 로 추출한 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압증류하여 얻어진 잔사를 섬광 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 흰색고체 화합물 (6.92 mg, 40%, 2 steps)을 얻었다.
얻어진 화합물 (6.92 mg, 0.017 mmol)을 MeOH (2 ml)에 녹인 후 실온에서 AcOH (2.4 μl), NaBH3CN (2.6 mg) 그리고 피페리딘 (2.14 μl)을 넣은 후 실온에서 12 시간 교반 하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 섬광 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 10:1 --> 7:1)로 정제하여 흰색고체 화합물 (6.02 mg, 74.6%)을 얻었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ 8.804 (s, 1H), 8.709 (s, 1H), 7.488 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 7.397 (dd, J = 8.51, 2.12 Hz, 1H), 7.078 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 4.860 (m, 2H), 4.010 (s, 3H), 3.874 (s, 3H), 3.582 (t, J = 6.99 Hz, 2H), 3.340-3.30 (m, 6H), 1.921-1.864 (m, 4H), 1.678 (m, 2H).MS (ESI) m/z 486 (M+ + 1)
실시예 5 화합물:
N-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
반응식 4에 예시한 방법으로 실시예 2 화합물 (65 mg, 0.157 mmol), SnCl2.2H2O (176.8 mg)을 EtOH (4 ml)에 녹인 후 실온에서 c-HCl (1 drop)을 넣고, 90 oC에서 4시간 가열하였다. 반응 종결 후 실온으로 낮추고 10% NaHCO3을 가한 후 CH2Cl2 로 추출한 후 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압증류하여 얻어진 잔사를 섬광 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 흰색고체 화합물 (40 mg, 66.2%)을 얻었다.
얻어진 아민 화합물(40 mg, 0.104 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml)에 녹인 후 실온에서 무수트리플루오로아세트산 (TFAA, 22.03 μl), 피리딘 (11.8 μl)을 넣은 후 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2 로 추출한 후 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압증류하여 얻어진 잔사를 섬광 크로마토그래 피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 15:1)로 정제하여 흰색고체상의 실시예 5 화합물 (32 mg, 64%)을 얻었다.
실시예 6 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
실시예 5 화합물 (32 mg, 0.0672 mmol), N-메틸모르핀-N-옥사이드 (15.7 mg)을 아세톤/H2O (4:1, 3 ml)에 녹이고, 실온에서 OsO4 (670 μl, 0.2 eq)을 가한 후, 실온에서 6 시간 교반 하였다. 반응 종결 후 Na2SO3 (5 ml)을 가한 후 실온에서 30분 교반한 다음 반응액에 포화식염수를 가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압증류하여 얻어진 잔사를 섬광 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 노란색의 고체상 화합물 30 mg 을 얻었다.
실시예 7 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-(2-옥소-에틸)-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
실시예 6 화합물 (40 mg, 0.078 mmol)을 MeOH (2 ml)에 녹인 후 O oC에서 H2O (1 ml) 중 NaIO4 (19.9 mg)을 넣고, O oC에서 1 시간 교반하였다. 반응 종결 후 반응액에 포화식염수를 가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압증류하여 얻어진 잔사를 관크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 흰색고체상의 실시예 7 화합물 (16 mg)을 얻었다.
실시예 8 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-(2-피페리딘-1-일-에틸)-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
실시예 7 화합물 (16 mg, 0.033 mmol)을 MeOH (2 ml)에 녹인 후 실온에서 피페리딘 (4.3 μl), AcOH (5.7 μl), NaBH3CN (6.6 mg)을 넣은 후 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 10:1 --> 7:1)로 정제하여 흰색고체 화합물 (13.2 mg, 72.1%)을 얻었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 8H), 3.30-2.95 (m, 6H), 1.96 (m, 4H), 1.75 (m, 2H)
실시예 9 화합물:
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-메틸-알릴)-6-니트로-퀴나졸린-7-올의 합성
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-퀴나졸린-7-올 (53 mg, 0.147 mmol)을 CH2Cl2/THF (4:1, 5 ml)에 녹인 후 PPh3 (84.8 mg)을 가하고 O oC로 냉각하였다. 반응액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD, 72.4 μl)을 가한 후 실온에서 10 분간 교반한 후 메틸-2-프로펜-1-올 (27.4 μl)을 가하고 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH 20/1)로 정제하여 노란색고체상의 (3-클로로-4-메톡시-벤질)-[7-(2-메틸-알릴옥시)-6-니트로-퀴나졸린-4-일]-아민을 (56.2 mg, 92%) 얻었다.
얻어진 화합물 (50.9 mg, 0.123 mmol)을 자일렌 (3 ml)에 녹인 후 밀봉된 튜 브 (sealed tube)에서 150 oC로 가열하였다. 반응 종결 후 실온으로 낮추고 반응 종결 후 반응액에 포화식염수를 가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압증류하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; EA:n-Hex. = 1:1)로 정제하여 암녹색 화합물 32 mg을 얻었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.83 (m, 5H), 1.74 (d, 2H)
실시예 10 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-(2-메틸-알릴)-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
실시예 9 화합물 (25.5 mg, 0.062 mmol), K2CO3 (25.5 mg)을 아세톤 (4 ml)에 녹인 후 실온에서 CH3I (11.5 μl)을 가하고 80 oC에서 5시간 교반하였다. 반응 종결 후 실온으로 낮추고 반응액에 포화식염수를 가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압증류하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 20/1)로 정제하여 암녹색 화합물 (24.3 mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (아세톤, 400 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 8H), 1.89 (d, 2H)
얻어진 (3-클로로-4-메톡시-벤질)-[7-메톡시-8-(2-메틸-알릴)-6-니트로-퀴나졸린-4-일아민 (24 mg, 0.06 mmol)을 SnCl2.2H2O (17.8 mg)을 EtOH (4 ml)에 녹인 후 실온에서 c-HCl (1 drop)을 넣고, 90 oC에서 4시간 가열하였다. 반응 종결 후 실온으로 낮추고 10% NaHCO3을 가한 후 CH2Cl2 로 추출한 후 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압증류하여 얻어진 잔사를 섬광 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 얻어진 흰색고체 화합물 (12.1 mg, 0.03 mmol)을 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 실온에서 TFAA (5.93 μl), 피리딘 (3.64 μl)을 넣고 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압증류 제거하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 15/1)로 정제하여 흰색고체상의 실시예 10 화합물 (10.6 mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.86 (m, 8H), 1.80 (s, 2H) MS (ESI) m/z 495 (M+ + 1)
실시예 11 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-이소부틸-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
실시예 10 화합물 (6.8 mg, 0.17 mmol)을 MeOH (1.5 ml)에 녹인 후 실온에서 PtO2 (1.36 mg, 10 mole%)을 넣고 수소기류 하에서 4시간 교반 하였다. 반응 종결 후 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류 제거하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 15/1)로 정제하여 흰색고체상의 실시예 11 화합물 (4.8 mg, 71%)을 얻었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.92 (d, 2H), 2.06 (m, 1H), 0.82 (d, 6H)
실시예 12 화합물:
(3-클로로-4-메톡시-벤질)-(3-메틸-10-니트로-3,4-디하이드로-2H-1-옥사-3,5,7-트리아자-페난트렌-8-일)-아민의 합성
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-퀴나졸린-7-올 (250 mg, 0.694 mmol), 파라포름알데하이드 (125.5 mg, 3.47 mmol)을 이소프로필알콜 (5 ml)에 녹인 후 메틸아민 (3.47 ml, 6.94 mmol)을 넣고 80 oC에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 온도를 낮추고 반응액에 포화식염수를 가하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압증류하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 15/1)로 정제하여 노란색 고체상의 실시예 12 화합물 (170 mg)을 얻었다.
1H-NMR (아세톤/CD3OD) δ 8.516 (s, 1H), 8.463 (s, 1H), 7.447 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 7.347 (dd, J = 8.42, 2.09 Hz, 1H), 7.062 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 5.043 (s, 2H), 4.878 (s, 2H), 3.904 (s, 2H), 3.857 (s, 3H).
실시예 13 화합물:
N-[8-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1-옥사-3,5,7-트리아자-페난트렌-10-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
실시예 12 화합물을 이용하여 실시예 5에서와 동일한 방법으로 흰색 고체상의 화합물 (52.1 mg, 52.7%)을 얻었다.
1H NMR (아세톤-d6) δ 8.827 (m, 1H), 8.464 (s, 1H), 8.385 (s, 1H), 7.459 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.359 (dd, J = 8.42, 2.04 Hz, 1H), 7.061 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 5.062 (s, 2H), 4.870 (m, 2H), 3.905 (s, 2H), 3.854 (s, 3H), 2.463 (s, 3H). MS (ESI) m/z 482 (M+ + 1)
실시예 14 화합물:
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-디메틸아미노메틸-6-니트로-퀴나졸린-7-올의 합성
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-퀴나졸린-7-올 (200 mg, 0.554 mmol), 파라포름알데히드 (85.6 mg, 2.77 mmol)을 이소프로필알콜 (7 ml)에 녹인 후 디메틸아민 (2.77 ml, 5.54 mmol)을 이용하여 실시예 12와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 적색 고체상의 실시예 14 화합물 (175.1 mg, 75.6 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.70 (s, 6H). MS (ESI) m/z 418 (M+ + 1)
실시예 15 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-디메틸아미노메틸-7-하이드록시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
실시예 14 화합물을 이용하여 실시예 13에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 흰색 고체상의 화합물 (52.1 mg, 86.5%)을 얻었다.
1H NMR (아세톤-d6) δ 8.420 (s, 1H), 8.249 (s, 1H), 7.785 (m, 1H), 7.413 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 7.301 (dd, J = 8.40, 2.12 Hz, 1H), 6.976 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 4.738 (m, 2H), 4.533(s, 2H), 3.810 (s, 3H), 2.732 (s, 3H). MS (ESI) m/z 484 (M+ + 1)
실시예 16 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-4-메톡시-벤젠술폰아미드의 합성
출발 물질 4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-아미노-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린 (22 mg, 0.056 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml)에 녹인 후 실온에서 피리딘 (5.7 μl), 4-메톡시 설퍼닐클로라이드 (14.5 mg)을 넣은 후 실온에서 5시간 교반 하였다. 반응 종결 후 디클로로메탄으로 희석한 후 물로 세척한다. 무수 소디움설페이트로 건조한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔; 디클로로메탄/메탄올 = 10:1) 로 정제하여 노란색 고체화합물 (15.1 mg, 44.5%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.362 (s, 1H), 7.798 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.683 (dd, J = 7.01, 1.94 Hz, 2H), 7.554 (d, J = 8.94 Hz, 1H), 7.428 (dd, J = 8.91, 2.18 Hz, 1H), 7.375 (d, J = 2.06 Hz, 1H), 7.254 (dd, J = 10.5, 8.42 Hz, 1H), 6.986 (d, J = 8.45 Hz, 1H), 6.932 (dd, J = 7.11, 1.91 Hz, 2H), 4.730 (s, 2H), 3.901 (s, 3H), 3.836 (s, 3H), 3.766 (s, 3H), 3.102 (m, 2H), 1.682 (m, 2H), 0.979 (t, J = 3.84 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 558 (M+ + 1)
실시예 17 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-벤젠술폰아미드의 합성
실시예 16과 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체화합물을 얻었다.
MS (ESI) m/z 528 (M+ + 1)
실시예 18 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-(7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-아민 (151 mg, 0.04 mmol), K2CO3 (1.5 mg, 10 mole%)을 MeOH (2 ml)에 녹인 후 실온에서 PtO2 (1.5 mg, 10 mole%)을 넣고 수소기체 하에서 3시간 교반 하였다. 반응 종결 후 셀라이트를 이용하여 여과하고, 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 7/1)로 정제하여 흰색고체상의 N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-(7-메톡시-6-아미노-퀴나졸린-4-일)-아민 (6 mg, 45.3%)을 얻었다.
1H NMR (MeOH) δ 8.22 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)
얻어진 아민화합물 (6 mg, 0.0174 mmol)을 CH2Cl2 (2 ml)에 녹인 후 실온에서 TFAA (2.95 μl), 피리딘 (1.83 μl)을 넣고 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 노란색 고체상의 실시예 18 화합물 (6.98 mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (아세톤-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), MS (ESI) m/z 462 (M+ + Na)
실시예 19 화합물:
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-에톡시메틸-6-니트로-퀴나졸린-7-올의 합성
실시예 14 화합물 (30.3 mg, 0.073 mmol), K2CO3 (30.3 mg)을 ethanol (3 ml)에 녹인 후 실온에서 메틸설페이트 (10.4 μl)를 넣고 100 oC에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후 실온으로 낮추고, 반응액에 포화식염수를 가하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압증류하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 20/1)로 정제하여 노란색 고체상의 실시예 19 화합물 (10.4 mg)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.039 (s, 1H), 8.619 (s, 1H), 8.557 (s, 1H), 7.476 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.378 (dd, J = 8.42, 2.14 Hz, 1H), 7.059 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 5.082 (s, 2H), 4.840 (m, 2H), 3.866 (s, 3H), 3.639 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 1.142 (t, J = 7.01 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 419 (M+ + H)
실시예 20 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-디메틸아미노에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
실시예 8 화합물의 합성과 동일한 방법으로 연한 노란색의 고체상 화합물을 얻었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ : 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.83 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.96 (s, 6H).
실시예 21 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-하이드록시-8-피롤리딘-1-일-메틸-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
실시예 15 화합물의 합성과 동일한 방법으로 연한 노란색의 고체상 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8.64 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 1.90 (m, 4H).
실시예 22 화합물:
[8-알릴-7-(2-디메틸아미노에톡시)-6-니트로-퀴나졸린-4-일]-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-아민의 합성
실시예 1 화합물 (39.4 mg, 0.098 mmol), K2CO3 (67.9 mg)을 톨루엔/DMF (4:1, 4 ml)에 녹인 후 실온에서 N,N'-디메틸에틸렌디아민.HCl (42.5 mg)을 넣은 후 130 oC에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 후 에틸아세테이트로 희석하고, 그 후 물, 포화 소금물로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔;CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 노란색 고체상의 실시예 22 화합물 (34 mg, 73.3%) 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.669 (s, 1H), 8.468 (s, 1H), 7.335 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.225 (dd, J = 8.47, 1.63 Hz, 1H), 6.917 (d, J = 8.45 Hz, 1H), 6.063-5.994 (m, 1H), 4.951-4.844 (m, 2H), 4.664 (s, 2H), 4.109 (t, J = 5.66 Hz, 2H), 3.840 (m, 2H), 3.768 (s, 3H), 2.751 (t, J = 5.66 Hz, 1H), 2.289 (s, 6H). MS (ESI) m/z 472 (M+ + H)
실시예 23 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-(2-디메틸아미노에톡시)-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
실시예 22 화합물 (32.4 mg, 0.07 mmol)을 MeOH (3 ml)에 녹인 후 실온에서 PtO2 (3.12 mg, 20 mole%)를 넣고 수소기류 하에서 1 시간 교반 하였다. 반응 종결 후 반응액을 셀라이트를 이용하여 여과하고 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 CH2Cl2 (4 ml)에 녹인 후 TFAA (14.6 μl), 피리딘 (10.1 μl)을 넣고 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 20:1)로 정제하여 흰색고체상의 실시예 23 화합물 (10 mg, 26.8%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.472 (s, 1H), 8.447 (s, 1H), 7.393 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 7.293 (dd, J = 8.43, 2.00 Hz, 1H), 7.000 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 4.738 (s, 2H), 4.250 (t, J = 5.05 Hz, 1H), 3.845 (s, 3H), 3.083 (m, 2H), 2.749 (m, 2H), 2.426 (s, 6H), 1.686 (m, 2H), 1.040 (t, J = 7.27 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 540 (M+ + H)
실시예 24 화합물:
[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일옥시]-아세트산 에틸에스테르의 합성
실시예 22과 동일한 방법으로 실시예 1 화합물을 이용하여 노란색 고체상 화합물을 71%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.795 (s, 1H), 8.550 (s, 1H), 7.403 (d, J = 2.05 Hz, 1H), 7.297 (dd, J = 8.42, 2.06 Hz, 1H), 6.992 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 6.116-6.047 (m, 1H), 5.009-4.907 (m, 2H), 4.741 (s, 2H), 4.713 (s, 2H), 4.280 (q, J = 7.12 Hz, 1H), 3.941 (m, 2H), 3.838 (s, 3H), 1.292 (t, J = 7.12 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 487 (M+ + H)
실시예 25 화합물:
[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일옥시]-아세트산의 합성
실시예 24 화합물 (24.7 mg, 0.05 mmol)을 MeOH/H2O (4:1, 4 ml)에 녹인 후 실온에서 LiOH (12 mg)을 넣고 50 oC에서 3 시간 교반하였다. 반응 종결 후 실온으로 온도를 낮추고 반응액을 CH2Cl2에 희석시키고 물로 세척한 다음 1 N HCl을 가하여 pH 1로 조절하였다. 물층을 EtOAc로 추출하고 유기층을 포화 소금물로 씻은 후 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔;CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 흰색고체상의 실시예 25 화합물 (19.2 mg, 82.1%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.833 (s, 1H), 8.584 (s, 1H), 7.419 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 7.312 (dd, J = 8.44, 1.87 Hz, 1H), 7.008 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.137-6.069 (m, 1H), 5.039-4.921 (m, 2H), 4.776 (s, 2H), 4.694 (s, 2H), 3.951 (m, 2H), 3.846 (s, 3H). MS (ESI) m/z 459 (M+ + H)
실시예 26 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-(2-디메틸아미노에톡시)-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
실시예 23의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체상의 실시예 26 화합물 10mg (9%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOH-d4) δ : 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.29 (s, 6H).
실시예 27 화합물:
2-아미노-N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-프로필-퀴나졸린-4,6-디아민 (31.8 mg, 0.082 mmol), Fmoc-Gly-OH (29.3 mg) 및 DMAP (3.0 mg)을 CH2Cl2 (5 ml)에 녹인 후 실온에서 EDC (23.6 mg)을 넣고 18시간 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔;CH2Cl2/MeOH = 20:1)로 정제하여 Fmoc으로 보호된 화합물을 얻은 후 이를 DMF (1 ml)에 녹이고 피페리딘 (500 μl)을 넣은 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔;CH2Cl2/MeOH = 15:1)로 정제하여 흰색고체상의 실시예 27 화합물 (13.2 mg,36.3%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.659 (s, 1H), 8.404 (s, 1H), 7.394 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 7.290 (dd, J = 8.37, 2.08 Hz, 1H), 6.994 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 4.742 (s, 2H), 3.897 (s, 3H), 3.843 (s, 3H), 3.514 (s, 2H), 3.310 (m, 2H), 1.675 (m, 2H), 1.025 (t, J = 7.33 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 444 (M+ + H)
실시예 28 화합물:
2-클로로-N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-프로필-퀴나졸린-4,6-디아민 (78.2 mg, 0.2 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml)에 녹인 후 O oC에서 클로로아세틸 클로라이드 (13.9 μl), 피리딘 (21.02 μl)을 넣은 후 실온에서 1시간 교반하였다. EtOAc (30 mL)로 반응액을 추출하고 유기층을 포화식염수로 세척했다. 유기층을 무수 MgSO4 로 건조 여과 후 감압 농축시켜 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔;CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 흰색고체상의 실시예 28 화합물 (96.9 mg, >95%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 463 (M+ + H)
실시예 29 화합물의 합성:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-2-디메틸아미노-아세트아미드
실시예 28 화합물 (23.8 mg, 0.05 mmol), KI (1.7 mg)을 THF (5 ml)에 녹인 후, 실온에서 디메틸아민 (77 μl)을 넣고 80 oC에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 온도를 낮추고 EtOAc (30 mL)로 반응액을 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세척했다. 유기층을 무수 MgSO4 로 건조 여과 후 감압 농축시켜 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔;CH2Cl2/MeOH = 20:1)로 정제하여 흰색고체상의 실시예 29 화합물 (22.1 mg, 93.6%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.677 (s, 1H), 8.406 (s, 1H), 7.389 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 7.284 (dd, J = 8.42, 2.08 Hz, 1H), 6.988 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 4.739 (s, 2H), 3.883 (s, 3H), 3.839 (s, 3H), 3.210 (s, 2H), 3.054 (m, 2H), 2.449 (s, 6H), 1.680 (m, 2H), 1.027 (t, J = 7.34 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 472 (M+ + H)
실시예 30 화합물:
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-9-프로필-5H-8-옥사-1,3,5-트리아자-안트라센-6-온의 합성
6-아미노-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-프로필-퀴나졸린-7-올 (54 mg, 0.1448 mmol)을 클로로포름 (30 ml)에 녹이고 t-부틸 벤질아민 (40 mg, 0.1448 mmol), NaHCO3 (49 mg, 0.5793 mmol)를 차례로 가한다음 0 ℃에서 클로로아세틸클로라이드 (0.018 ml, 0.2172 mmol)를 서서히 적가한 후 5시간 환류 교반 하였다. 반응액을 실온으로 식힌 후 포화 염화암모늄 수용액으로 중화하고, 물, 포화식염수로 유기층을 세척 후 무수 망초(NaSO4)로 건조, 여과, 감압농축한 화합물을 DMF (10 ml)에 용해한 후 탄산 칼륨 (20 mg, 0.1448 mmol)를 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(100ml)에 가하고, EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 소금물 (100 ml)로 5회 세척하고, 무수 망초로 건조, 여과, 감압농축한 후 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔;CH2Cl2/MeOH = 20:1)로 정제하여 실시예 30 화합물 (20 mg, 33%, 2steps)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.89 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.72 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.21 (brs, NH).
실시예 31 화합물:
2-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일옥시]-프로피온산의 합성
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-8-알릴-퀴나졸린-7-올 (42 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 실시예 24, 25와 동일한 방법으로 실시예 31화합물을 (5.2 mg, 17.7%) 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.742 (s, 1H), 8.552 (s, 1H), 7.415 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.306 (dd, J = 8.40, 2.03 Hz, 1H), 7.015 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 6.088-6.047 (m, 1H), 5.039-4.921 (m, 2H), 4.776 (s, 2H), 4.683 (m, 1H), 3.951 (m, 2H), 3.851 (s, 3H). 1.563 (d, J = 6.70 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 473 (M+ + H).
실시예 32 화합물:
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-9-프로필-5H-8-옥사-1,3,5-트리아자-안트라센-6,7-디온의 합성
6-아미노-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-프로필-퀴나졸린-7-올 (100 mg, 0.2682 mmol)을 DMF (20 ml)에 녹이고 K2CO3 (111 mg, 0.8046 mmol), 옥사릴클로라이드 (0.035 ml, 0.4023 mmol)를 서서히 가한다음 80 ℃에서 15시간 교반하였다. 차가운 포화 염화암모늄 수용액 (100 ml)에 반응액을 부은 후 EtOAc (150 ml)로 추출하고 소금물로 DMF가 제거될 때까지 세척 한 후 무수 망초로 건조, 여과, 감압증류후 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔;CH2Cl2/MeOH = 20:1)로 정제하여 목적물 (30 mg, 26%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.94 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 8.53 Hz), 7.31 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
실시예 33 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-메탄술폰아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-프로필-퀴나졸린-4,6-디아민 (36.1 mg, 0.09 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml)에 녹인 후 O oC에서 피리딘 (10.1 μl), MsCl (9.8 μl)을 넣은 후 실온에서 2 시간 교반하였다. EtOAc (30 mL)로 반응액을 추출하고 유기층을 포화식염수로 세척했다. 유기층을 무수 MgSO4 로 건조 여과 후 감압 농축시켜 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카겔;CH2Cl2/MeOH = 20:1)로 정제하여 흰색고체상의 실시예 33화합물 (12 mg, 28.7%, 출발 물질 회수)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.409 (s, 1H), 7.943 (s, 1H), 7.388 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.283 (dd, J = 8.44, 2.05 Hz, 1H), 6.990 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 4.738 (s, 2H), 3.895 (s, 3H), 3.839 (s, 3H), 3.175 (s, 3H), 3.052 (m, 2H), 1.672 (m, 2H), 1.019 (t, J = 7.34 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H)
실시예 34 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-프로필-퀴나졸린-4,6-디아민 (20.8 mg, 0.054 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고 무수아세트산 (30.3 μL, 0.27 mmol)과 피리딘 (26.1 μL, 0.27 mmol)과 DMAP (cat.)를 넣고 실온에서 18시간 교반하였다. 반응이 종결되면 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 CH2Cl2 (2x15 mL)용매로 추출하여 모아진 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1)로 정제하여 노란색 오일상의 실시예 34 화합물 (10.5 mg, 44.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (s, 2H), 7.99 (bs, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 3H);LC-MS (M+; 429).
실시예 35 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-2-옥소-프로피온아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-프로필-퀴나졸린-4,6-디아민(28 mg, 0.072 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고 피루브산 (7.5 μL, 0.11 mmol)와 DCC (222.4 μL, 0.11 mmol)를 가하고 실온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결되면 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 CH2Cl2 (2x15 mL)용매로 추출하여 모아진 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=1/1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 실시예 35 화합물 (5.34 mg, 16.1 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.69-8.66 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 3H);LC-MS (M+; 457).
실시예 36 화합물:
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-에틸-9-프로필-5H-8-옥사-1,3,5-트리아자-안트라센-6-온의 합성
6-아미노-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-프로필-퀴나졸린-7-올(50 mg, 0.1341 mmol), 2-브로모부틸릭산 에틸에스테르(0.03 ml, 0.2011 mmol), KF (23 mg, 0.4023 mmol)를 DMF (10 ml)에 차례로 가한다음 80 ℃에서 10시간 교반하였다. 반응액을 얼음물 (100 ml)에 부은 후 EtOAc/MeOH(5/1=150 ml)로 추출하였다. 유기층을 소금물로(100 ml X 5)로 5회 세척 후 망초건조, 여과, 감압 증류 후 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1)로 정제하여 노란색 고체상의 실시예 36 화합물 (30 mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 0.92 (m, 3H), 1.05 (m, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.62 (m, 3H), 6.87 (d, 1H, J = 8.65 Hz), 7.08 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.55 (brs, NH).
실시예 37 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-2-시아노-아세트아미드의 합성
실시예 28 화합물 (34.2 mg, 0.07 mmol)을 EtOH (3 ml)에 녹인 후 실온에서 KCN (14.5 mg)을 넣고 80 oC에서 3시간 교반하였다. 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여 흰색고체상의 실시예 37 화합물 (4.09 mg, >10%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.559 (s, 1H), 8.417 (s, 1H), 7.399 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 7.298 (dd, J = 8.45, 1.94 Hz, 1H), 7.008 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 5.494 (s, 2H), 4.744 (s, 2H), 3.052 (m, 2H), 1.654 (m, 2H), 1.024 (t, J = 7.30 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 454 (M+ + H)
실시예 38 화합물:
사이클로프로판카르복시산 [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-프로필-퀴나졸린-4,6-디아민 (18.6 mg, 0.048 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (5.67 μL, 0.063 mmol)와 피리딘 (6.1 μL, 0.075 mmol)을 넣고 실온에서 18시간 교반하였다. 반응이 종결되면 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 CH2Cl2 (2x15 mL)용매로 추출하여 모아진 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=1/1)로 정제하여 흰색 고체상의 실시예 38 화합물 (181 mg, 82.6 %)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.06-0.90 (m, 7H);LC-MS (M+; 455)
실시예 39 화합물:
[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-카바믹산 메틸에스테르의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-프로필-퀴나졸린-4,6-디아민 (30 mg, 0.0775 mmol)을 아세톤 (30 ml)에 용해한 후 K2CO3 (64 mg, 0.4652 mmol), 메틸클로로포르메이트(0.024 ml, 0.3101 mmol)를 가하고 15시간 환류 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 후 셀라이트를 이용하여 여과하고 감압 농축하여 용매를 제거 후 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=1/1)로 정제하여 목적화합물 (25 mg, 72.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 1.02 (m, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.76 (d, 2H, J = 5.65 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.44 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
실시예 40 화합물:
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메틸-7,8-디하이드로-5H-1,3,5,8-테트라아자-안트라센-6-온의 합성
(3-클로로-4-메톡시-벤질)-(7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-아민 (500mg, 1.3809mmol)과 알라닌에틸에스테르 HCl (424mg, 2.7619)을 i-PrOH (30ml)에 현탁 한 후 디이소프로필에틸아민 (0.71ml, 4.1429mmol)을 가하고 36시간 환류 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 후 차가운 포화 염화암모늄 수용액 (100ml)에 부은 다음 EtOAc (100ml)로 추출하고 물, 소금물로 세척 후 무수망초로 건조, 여과, 감압 증류하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여 노란색 고체상의 화합물 (320mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.62 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.31 (m, 3H), 4.76 (d, 2H, J = 5.65Hz), 6.89 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
얻어진 화합물 (160mg, 0.3479mmol)을 ethanol (30ml)에 녹이고 SnCl2 (II)(392mg, 1.7395mmol)을 가하고 20시간 환류 교반 하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여 노란색 고체상의 실시예 40 화합물 (30mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ : 1.44 (d, 3H, J = 6.72Hz), 3.85 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.27 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
실시예 41 화합물:
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-에틸-7-메틸-7,8-디하이드로-5H-1,3,5,8-테트라아자-안트라센-6-온의 합성
실시예 40 화합물 (25mg, 0.0651mmol)을 아세톤 (20ml)에 현탁한 후 요오드화 에틸(ethyl iodide, 0.02ml, 0.12mmol), K2CO3 (27mg, 0.1953mmol)를 가한 다음 15시간 환류 교반하였다. 실온으로 식힌 다음 셀라이트로 여과하고 감압 증류 후 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여 노란색 고체상의 실시예 41 화합물 (15mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ : 0.79 (m, 3H), 1.18 (m, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.96 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.47Hz), 7.14 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
실시예 42 화합물
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-티오아세트아미드의 합성
실시예 34 화합물 (32 mg, 0.075 mmol)을 toluene (5 mL)에 녹이고 로손 시약(Lawesson's reagent, 60.26 mg, 0.15 mmol)와 DCC (222.4 μL, 0.11 mmol)를 넣어주었다. 환류하면서 15시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결되면 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=1.5/1)로 정제하여 노란색 오일상의 실시예 42 화합물 (24.8 mg, 24.8 %)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.04-0.98 (m, 3H).
실시예 43 화합물:
티오펜-2-카르복시산 [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-프로필-퀴나졸린-4,6-디아민 (25 mg, 0.065 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고 2-티오펜카보닐 클로라이드 (thiophencarbonyl chloride, 8.99 μL, 0.084 mmol)와 피리딘 (6.27 μL, 0.078 mmol)을 넣고 실온에서 18시간 교반하였다. 반응이 종결되면 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 CH2Cl2 (2x15 mL)로 추출하여 모아진 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=1/1)로 정제하여 옅은 노란색 고체상의 실시예 43 화합물 (23.8 mg, 74.4 %)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.10-3.06 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 3H);LC-MS (M+; 497).
실시예 44 화합물:
티오펜-2-술폰산 [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-프로필-퀴나졸린-4,6-디아민 (15.8 mg, 0.041 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹이고 2-티오펜설포닐 클로라이드 (11.2 mg, 0.061 mmol), Et3N (8.66 μL, 0.061 mmol)과 DMAP (촉매량)를 넣고 실온에서 이틀 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 CH2Cl2 (2x15 mL)로 추출하여 모아진 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=1/1)로 정제하여 옅은 노란색 고체 형태의 실시예 44 화합물 (4.56 mg, 21 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.92-7.90 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (bs, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.04-0.98 (m, 3H);LC-MS (M+; 533).
실시예 45 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-포름아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-프로필-퀴나졸린-4,6-디아민 (50 mg, 0.1292 mmol)을 THF (20 ml)에 녹인 후 무수초산 (0.032 ml, 0.336 mmol), 포름산 (0.016 ml, 0.4135 mmol)을 가하고 60 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 후 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여 노란색 고체상의 실시예 45 화합물 (45 mg, 84%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.01 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 4.69 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.07 (s, 1H).
실시예 46 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-프로필-퀴나졸린-4,6-디아민 (20 mg, 0.052 mmol), 프로피오닐 클로라이드(5.86 μL, 0.067 mmol)를 이용하여 실시예 34와 동일한 방법으로 연한 노란색 고체 형태의 실시예 46 화합물 (15.3 mg, 67 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.71 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.11 (bs, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 3H), 1.05-1.01 (m, 3H);LC-MS (M+; 443).
실시예 47 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-이소니코틴아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-프로필-퀴나졸린-4,6-디아민(20 mg, 0.052 mmol)을 피리딘 (2 mL)에 녹이고 이소니코티노일 클로라이드(isonicotinoyl chloride)·HCl (13.8 mg, 0.078 mmol)을 넣고 실온에서 이틀 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 농축 한 후 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 CH2Cl2 (2x15 mL)용매로 추출하여 모아진 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=1/1)로 정제하여 연한 노란색 고체 형태의 실시예 47 화합물 (12.37 mg, 48.6 %)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.78 (d, 2H), 8.54 (s 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.11-3.07 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 3H).
실시예 48 화합물:
N-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드의 합성
실시예 2 화합물 (260 mg, 0.627 mmol) 을 EtOH (15 mL)에 녹이고, SnCl2 (1.41 g, 6.27 mmol)를 첨가한 후, 12시간동안 환류 교반시킨다. 반응이 종결되면 차가운 포화 NaHCO3 수용액 (200 mL)에 반응액을 부은 후 EA (200 mL)로 추출하여 포화 NaHCO3 수용액으로 (150 mL X 3) 3번, 소금물로 (150 mL) 1번 세척한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 여과하고, 감압 건조하여 연한 노란색 고체상 화합물 (240 mg, 0.624 mmol)을 얻었다. 이 화합물을 피리딘 (5 mL)에 녹인 후, Ac2O (0.065 mL, 0.686 mmol), DMAP (cat.)를 넣고 실온에서 18시간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 차가운 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL)에 부은 후, EtOAc (100 mL)로 추출한다. 추출한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 (100 mL X 2) 2번, 포화 NaHCO3 수용액으로 (100 mL) 1번, 소금물로 (100 mL) 1번 세척한다. 유기층을 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조하여 여과하고, 감압 증류 후 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여 옅은 노란색 고체상의 실시예 48 화합물 (200 mg, 0.468 mmol)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.532 (s, 1H), 8.402 (s, 1H), 7.395 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 7.289 (dd, J = 8.46, 1.98 Hz, 1H), 6.995 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.135-6.066 (m, 1H), 4.989-4.893 (m, 2H), 4.737 (s, 2H), 3.843-3.840 (m, 8H), 2.256 (s, 3H).
실시예 49 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드의 합성
실시예 48 화합물 (200 mg, 0.468 mmol)를 용매(아세톤 : H2O = 8 mL : 2 mL)에 녹인후 N-메틸모르폴린(110 mg, 0.937 mmol), OsO4 (4.76 mL, 0.094 mmol)를 0 ℃하에서 첨가한 후, 실온에서 6시간동안 교반하였다. 반응 종료 후 소듐 설피트를 첨가하고 1 시간 교반 시킨 후, 반응액을 EtOAc (100mL)에 희석하고 포화식염수로 (100mL X 3) 3번 세척하였다. 추출한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여 흰색고체상의 목적화합물 (185.5 mg, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.519 (s, 1H), 8.407 (s, 1H), 7.361 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 7.235 (dd, J = 8.48, 2.13 Hz, 1H), 6.931 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.698 (s, 2H), 3.951 (m, 1H), 3.858 (s, 3H), 3.819 (s, 3H), 3.508-3.489 (m, 2H), 3.394 (dd, J = 13.4, 5.34 Hz, 1H), 3.196 (dd, J = 13.4, 7.28 Hz, 1H), 2.259 (s, 3H). MS (ESI) m/z 461 (M+ + H)
실시예 50 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-(2-옥소-에틸)-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드의 합성
실시예 49 화합물을 용매 (MeOH : H2O = 10 mL : 5 mL)에 녹인다. 0 ℃에서 (NaIO4 97 mg, 0.456 mmol)를 첨가하고 30분간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 차가운 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL)에 부은 후, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 (100 mL X 2) 2번, 포화 NaHCO3 수용액으로 (100 mL) 1번, 소금물로 (100 mL) 1번 세척하였다. 유기층을 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조하여 여과하고, 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여 노란색 고체상의 실시예 50 화합물 (66 mg, 0.154 mmol)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.513 (s, 1H), 8.415 (s, 1H), 7.387 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.285 (dd, J = 8.45, 1.98 Hz, 1H), 6.995 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 5.037-5.012 (m, 1H), 4.735 (s, 2H), 3.870 (s, 3H), 3.844 (s, 3H), 3.466 (dd, J = 13.4, 5.93 Hz, 1H), 3.326 (m, 1H), 2.254 (s, 3H).
실시예 51 화합물:
[6-아세틸아미노-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-8-일]-아세트산의 합성
실시예 49 화합물 (24.0 mg, 0.052 mmol)을 아세톤/H2O (3 mL/1 mL)에 녹이고 NaIO4(23.8 mg, 0.11 mmol)를 0 ℃에서 가하였다. KMnO4(1.76 mg, 0.011 mmol)를 넣어준 후 3시간 동안 0 ℃에서 실온으로 천천히 온도를 올리면서 반응하였다. 반응이 종결되면 셀라이트를 이용하여 여과한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 실시예 51 화합물 (20.7 mg, 85.8 %)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.513 (s, 1H), 8.415 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.45, 1.98 Hz, 1H), 6.995 (d, J = 8.45 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 52 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드의 합성
실시예 51 화합물 (66 mg, 0.154 mmol)을 MeOH (10 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 NaBH4 (5.8 mg, 0.154 mmol)를 첨가하고 2시간동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 반응액을 차가운 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL)에 희석하고 EtOAc (100 mL)로 추출하여 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 (100 mL X 3) 3번, 소금물로 (100 mL) 1번 세척해준다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 여과한 후, 감압건조하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여 옅은 노란색의 거품상 고체인 실시예 52 화합물 (30 mg, 45.2%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.514 (s, 1H), 8.425 (s, 1H), 7.397 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.104 (dd, J = 8.48, 2.10 Hz, 1H), 7.007 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 4.746 (s, 2H), 3.875-3.820 (m, 8H), 3.361 (m, 2H), 2.267 (s, 3H). MS (ESI) m/z 431 (M+ + H)
실시예 53 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-에톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드의 합성
실시예 34와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 노란색 고체상의 실시예 53 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.48 (t, 3H), 1.02 (t, 3H); LC-MS (M+; 443).
실시예 54 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-프로필-퀴나졸린-4,6-디아민 (50 mg, 0.1292 mmol)을 아세톤 (30 ml)에 현탁한 후 피바로일 클로라이드(pivaloyl chloride, 0.032 ml, 0.2584 mmol), K2CO3 (150 mg, 1.0856 mmol)를 가하고 18시간동안 환류 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 후 셀라이트를 이용하여 여과하고 감압 농축한 다음 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여 실시예 54 화합물 (35 mg, 57.5%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.03 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.69 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 6.85 (d, 1H, J = 8.44Hz), 7.26 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 11.61 (brs, NH).
실시예 55 화합물:
(3-클로로-4-메톡시-벤질)-[7-메톡시-8-(1-메틸-알릴)-6-니트로-퀴나졸린-4-일]-아민의 합성
4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-퀴나졸린-7-올 (772 mg, 2.14 mmol), K2CO3 (887.3 mg)을 DMF (5 ml)에 녹인 후 실온에서 크로틸 브로마이드(crotyl bromide, 413.5 μl)를 넣고 80 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc (2x15 mL)로 추출하여 모아진 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH 20/1)로 정제하여 얻어진 화합물을 실시예 2의 합성과 동일한 방법으로 수행하여 노란색 오일상의 실시예 55 화합물 (168 mg)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.634 (s, 1H), 8.492 (s, 1H), 7.344 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 7.229 (dd, J = 8.38, 2.09 Hz, 1H), 6.926 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 6.449 (m, 1H), 5.037-4.916 (m, 2H), 4.670 (s, 2H), 4.634-4.602 (m, 1H), 3.821 (s, 3H), 3.906 (s, 3H), 1.509 (d, J = 7.14 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 429 (M+ + H)
실시예 56 화합물:
N-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-알릴-퀴나졸린-4,6-디아민 (17.2 mg, 0.045 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL)에 녹이고 프로피오닐 클로라이드 (5.07 μL, 0.058 mmol)와 피리딘 (4.34 μL, 0.054 mmol)을 넣고 실온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응액을 CH2Cl2 (2x10 mL)로 추출하고 유기층을 포화 NaHCO3 용액, 포화식 염수로 세척하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex./EtOAc=1/1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 실시예 56 화합물 (15.3 mg, 77.6 %)을 얻었다. LC-MS (M+1; 441).
실시예 57 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-(1-메틸-알릴)-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드의 합성
실시예 55 화합물을 이용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 수행하여 무색 오일상의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.435 (s, 1H), 8.404 (s, 1H), 7.307 (d, 1H), 7.276 (dd, 1H), 6.988 (d, 1H), 6.545-6.477 (m, 1H), 5.062-4.947 (m, 2H), 4.716 (s, 2H), 4.633 (m, 1H), 3.857 (s, 3H), 3.825 (s, 3H), 2.530 (q, J = 7.51 Hz, 2H), 1.557 (d, J = 7.51 Hz, 3H), 1.273 (t, J = 7.24 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 455 (M+ + H)
실시예 58 화합물:
N-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-부틸아미드의 합성
실시예 56의 합성과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 노란색 고체상의 실시예 58 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.22-6.13 (m, 1H), 5.00 (dd, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.89 (s, 6H), 2.46-2.43 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 3H);LC-MS (M+; 455).
실시예 59 화합물:
N-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-이소부틸아미드의 합성
실시예 56의 합성과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 노란색 오일상의 실시예 59 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.23-6.14 (m, 1H), 5.04 (dd, 2H), 4.77 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.89 (s, 6H), 2.67-2.59 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H);LC-MS (M+; 455).
실시예 60 화합물:
N-[8-sec-부틸-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드의 합성
실시예 55 화합물을 이용하여 실시예 46 화합물의 합성과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 무색 오일상의 실시예 60 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.421 (s, 1H), 8.386 (s, 1H), 7.398 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 7.289 (dd, J = 8.54, 2.18 Hz, 1H), 7.004 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 4.724 (s, 2H), 3.855 (s, 3H), 3.827 (brs, 4H), 2.263 (s, 3H), 2.100-1.987 (m, 2H), 1.489 (d, J = 7.02 Hz, 3H), 0.818 (t, J = 7.43 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 443 (M+ + H)
실시예 61 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드의 합성
실시예 56 화합물 (95.6 mg, 0.22 mmol)을 아세톤/H2O (5 ml, v/v 4:1)에 녹인 후 O oC에서 NMMO (50.8 mg), OsO4 (3.26 ml, 20 mol%)을 넣은 후 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 종료 후 소듐 설피트를 첨가하고 1 시간 정도 교반 후, 반응액을 EtOAc (100 mL)로 추출하고 포화식염수로 (100 mL X 3) 3번 세척해준다. 추출한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH 20/1)로 정제하여 연한 노란색 고체상의 실시예 61 화합물 (60 mg, 58.2%) 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.512 (s, 1H), 8.401 (s, 1H), 7.358 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 7.234 (dd, J = 8.40, 2.09 Hz, 1H), 6.928 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 4.693 (s, 2H), 3.941 (m, 1H), 3.845 (s, 3H), 3.813 (s, 3H), 3.497-3.477 (m, 2H), 3.388 (dd, J = 13.4, 5.38 Hz, 1H), 3.189 (dd, J = 13.4, 7.32 Hz, 1H), 2.531 (q, J = 7.56 Hz, 2H), 1.244 (t, J = 7.56 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 475 (M+ + H)
실시예 62 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-(2-옥소-에틸)-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드의 합성
실시예 50과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 노란색 오일상의 실시예 62 화합물을 얻었다.
MS (ESI) m/z 443 (M+ + H)
실시예 63 화합물:
[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-6-프로피오닐아미노-퀴나졸린-8-일]-아세트산의 합성
실시예 51과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 노란색 고체상의 실시예 63 화합물을 얻었다.
MS (ESI) m/z 459 (M+ + H)
실시예 64 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린- 6-일]-프로피온아미드의 합성
실시예 62 화합물을 MeOH (3 ml)에 녹인 후 0 ℃에서 NaBH4 (7 mg)를 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 차가운 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL)에 부은 후 EtOAc (100 mL)로 추출하여 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 (100 mL X 3) 3번, 소금물로 (100 mL) 1번 세척하였다. 추출한 EtOAc층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과한 후, 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH 20/1)로 정제하여 연한 노란색 고체상의 실시예 64 화합물 (28.3 mg, 50.9%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.499 (s, 1H), 8.411 (s, 1H), 7.382 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.277 (dd, J = 8.50, 2.03 Hz, 1H), 6.984 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 4.726 (s, 2H), 3.885-3.807 (m, 8H), 3.350 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 2.537 (q, J = 7.55 Hz, 2H), 1.253 (t, J = 7.57 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 445 (M+ + H)
실시예 65 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아크릴아미드의 합성
N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-6-프로필-퀴나졸린-4,6-디아민(43 mg, 0.11 mmol), 3-클로로프로피오닐 클로라이드(0.043 ml, 0.44 mmol), 탄산 칼륨 (92 mg, 0.67 mmol)을 아세톤 (25 ml)에 가하고 24시간 환류 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH 20/1)로 정제하여 노란색 고체상의 목적화합물 (33 mg, 67.3%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.04 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 4.78 (m, 2H), 5.87 (d, 1H, J = 10.04Hz), 6.32 (d, 1H, J = 10.1Hz), 6.48 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
실시예 66 화합물:
(8-알릴-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아민의 합성
메틸렌디옥시 벤질아민을 이용하여 실시예 2의 합성과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 노란색 고체상 화합물을 얻었다.
1H-NMR (아세톤) δ 8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.01-6.68 (m, 3H), 6.072-6.004 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.015-4.964 (m, 1H), 4.936-4.907 (m, 1H), 4.788 (m, 2H), 3.894-3.871 (m, 2H), 3.871 (s, 3H). MS (ESI) m/z 395 (M+ + 1)
실시예 67 화합물:
(8-알릴-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-(3,4-디메톡시-벤질)-아민의 합성
디메톡시 벤질아민을 이용하여 실시예 2의 합성과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 노란색 고체상 화합물을 얻었다.
1H-NMR (아세톤) δ 8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.01-6.68 (m, 3H), 6.072-6.004 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.015-4.964 (m, 1H), 4.936-4.907 (m, 1H), 4.788 (m, 2H), 3.905 (s, 3H), 3.894-3.871 (m, 2H), 3.73 (s, 3H). 3.71 (s, 3H) MS (ESI) m/z 413 (M+ + 1)
실시예 68 화합물:
(8-알릴-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-(4-메틸-벤질)-아민의 합성
메틸 벤질아민을 이용하여 실시예 2의 합성과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 노란색 고체상 화합물을 얻었다.
1H-NMR (아세톤) δ 8.64 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.21-7.02 (m, 4H), 6.08-6.02 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.015-4.964 (m, 1H), 4.936-4.907 (m, 1H), 4.788 (m, 2H), 3.894-3.871 (m, 2H), 3.905 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); MS (ESI) m/z 365 (M+ + 1)
실시예 69 화합물:
(8-알릴-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-(3-클로로-4-에톡시-벤질)-아민의 합성
3-클로로-4-에톡시 벤질아민을 사용하여 실시예 2의 합성과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 노란색 고체상의 실시예 69 화합물을 얻었다.
1H-NMR (아세톤) δ 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.009 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.072-6.004 (m, 1H), 5.015-4.964 (m, 1H), 4.936-4.907 (m, 1H), 4.788 (m, 2H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.905 (s, 3H), 3.894-3.871 (m, 2H), 3.871 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 429 (M+ + 1)
실시예 70 화합물:
[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-8-일]-아세트산의 합성
실시예 2 화합물을 이용하여 실시예 49, 51과 같은 방법으로 반응을 수행하여 노란색 고체 형태의 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.26 (t, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
실시예 71 화합물:
(8-알릴-2-클로로-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-아민의 합성
반응식 5의 화합물 19 (200 mg, 0.459 mmol)를 자일렌 (10 mL)에 넣은 후 밀봉된 튜브에서 20시간 가열하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 실시예 2의 합성 과 동일한 방법으로 메틸화하여 노란색 고체상의 실시예 71 화합물 (62 mg)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.12-6.03 (m, 1H), 5.88 (bs, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.00 (d, 2H), 4.71 (d, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.80 (d, 2H);LC-MS (M+; 449).
실시예 72 화합물:
8-알릴-N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-N2,N2-디메틸-6-니트로-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성
반응식 5의 화합물 16의 합성
화합물 15 (4.29 g, 23.8 mmol)를 H2SO4 (60 mL)에 넣고 교반하면서 0 ℃로 냉각한다. KNO3를 넣고 0 ℃에서 1시간동안 교반 하였다. 반응이 종결되면 반응물을 얼음물에 교반하면서 부어준다. 반응물을 감압여과하여 얻은 갈색 고체를 MeOH에 넣고 1시간 저어주고 여과하여 갈색 고체 형태의 화합물 16 (3.55 g, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.10 (d, 1H).
화합물 17의 합성
화합물 16 (3.55 mg, 17.6 mmol)을 톨루엔 (50 mL)에 넣고 교반하면서 0 ℃로 냉각한다. POCl3 (7.37 mL, 78.3 mmol)와 휘니히 염기(Hunig's base, 6.06 mL, 34.7 mmol)를 넣어준 다음 4시간 동안 약 70 ℃에서 교반 하였다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축하여 NH4Cl 용액으로 세척한 다음 EtOAc (3x250 mL)로 추출하여 포화식염수로 세척한 다음 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축하여 갈색의 고체 형태의 화합물 17 (4.12 g, crude yield=99%)를 얻었다.
화합물 18의 합성
화합물 17 (4.12 g, 15.7 mmol), 3-클로로-4-메틸벤질아민·HCl (3.27 g, 15.7 mmol)과 Et3N (4.9 mL, 34.6 mmol)을 이소프로판올 (60 mL)에 넣고 실온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결되면 이소프로판올를 감압하여 제거하고 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 EtOAc (2x250 mL)로 추출하여 모아진 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=1/1→2/1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 화합물 18 (950 mg,, 15.2%)를 얻었다.
화합물 19의 합성
알릴알콜 (0.48 mL, 7.17 mmol)을 DMF에 녹이고 0 ℃로 냉각하여 NaH (382.6 mg, 9.57 mmol)를 천천히 넣어주고 0 ℃에서 20분간 교반하였다. 화합물 18 (950 mg, 2.39 mmol)을 천천히 넣은 다음 0 ℃에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결되면 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 중화 한 후 EtOAc (3x30 ml)로 추출하여 모아진 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=1/1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 화합물 19 (975 mg, 97.5%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.06-5.99 (m, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.76 (d, 2H), 4.72 (d, 2H), 3.87 (s, 3H);LC-MS (M+; 435).
실시예 72 화합물의 합성
화합물 19 (846 mg, 1.94 mmol)를 DMF (100 mL)에 녹인 다음 6시간 동안 140 ℃에서 환류교반 하였다. 반응이 종결되면 EtOAc로 묽힌 후 포화 NaHCO3 용액(3x50 mL)으로 세척한 다음 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축하여 적색 고체 형태의 화합물 (675.2 mg, 78.3%)을 얻었다.
이 화합물을 아세톤 (10 mL)에 녹이고 K2CO3 (643 mg, 4.65 mmol)와 CH3I (289.7 μL, 4.65 mmol)을 실온에서 넣어준다. 3시간 동안 환류 교반 하였다. 반응이 종결되면 MeOH를 감압농축하고 포화 NaHCO3 (800 mL)로 세척한 다음 EtOAc (2x50 mL)로 추출하여 모아진 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex./EA=1/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 (473 mg, 67.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.12-6.03 (m, 1H), 5.88 (bs, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.00 (d, 2H), 4.71 (d, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.80 (d, 2H), 3.27 (s, 6H);LC-MS (M+; 458).
실시예 73 화합물:
1-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-하이드록시-6-니트로-퀴나졸린-2-일]-피페리딘-4-카르복시산의 합성
반응식 5의 화합물 19 (20 mg, 0.046 mmol)와 이소니페코트산(isonipecotic acid, 11.9 mg, 0.092 mmol)를 EtOH에 넣고 8시간 동안 환류교반 하였다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축하여 포화 NH4Cl로 세척한 다음 EtOAc (2x5 mL)로 추출하여 모아진 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 20 (14 mg, 57.8 %)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.72 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.14-6.07 (m, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.65-4.62 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H).
화합물 20 (11.0 mg, 0.021 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹이고 3시간 동안 140 ℃에서 환류교반 하였다. 반응이 종결되면 EtOAc로 묽힌 후 포화 NaHCO3 용액(3x50 mL)으로 세척한 다음 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 실시예 73 화합물 (1.51 mg, 10 %)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.00-5.93 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 2H).
실시예 74 화합물:
(8-알릴-2-이미다졸-1-일-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-아민의 합성
화합물 19 (100 mg, 0.23 mmol)와 이미다졸 (78.2 mg, 1.15 mmol)에 페놀을 넣고 하루 동안 환류 교반 하였다. 반응이 종결되면 반응물을 감압 농축하여 EtOAc (2x20 mL)로 희석한 다음 NaOH 용액으로 세척 (3x50 mL)하여 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=2/1)로 정제하여 적색 고체 형태의 화합물을 얻었다. 이 화합물을 아세톤 (5 mL)에 녹이고 K2CO3 (95.3 mg, 0.69 mmol)와 CH3I (42.9 μL, 0.69 mmol)을 상온에서 넣어준 다음 3시간 동안 환류 교반 하였다. 반응이 종결되면 메탄올을 감압농축하여 제거하고 EtOAc (2x20 mL)로 희석한 다음 포화 NaHCO3 (40 mL), 포화식염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=1/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 실시예 74 화합물 (40.3 mg, 36.6%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.32-7.01 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 5.94-5.90 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (d, 2H).
실시예 75 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-N-메틸-프로피온아미드의 합성
실시예 46 화합물 (80 mg, 0.18 mmol)을 THF (2 mL)에 녹이고 NaH (8 mg, 0.36 mmol)를 0 ℃에서 천천히 넣어주었다. 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후 CH3I (36 μL, 0.6 mmol)를 넣어주었다. 실온에서 3시간 동안 교반하고 반응이 종결되면 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고 CH2Cl2 (2x10 mL)용매로 추출하여 모아진 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=4/1→1/1)로 정제하여 흰색고체 형태의 실시예 75 화합물 (56 mg, 68%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 457 (M+1)
실시예 76 화합물:
[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-메틸-카바믹산 메틸에스테르의 합성
실시예 39 화합물 (68 mg, 1.5 mmol)을 이용하여 실시예 75와 같은 방법으로 연노란색의 실시예 76 화합물 (48 mg) 을 얻었다.
MS(ESI) m/z 459 (M+1)
실시예 77 화합물:
[4-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 벤질아미노 )-8-(2- 하이드록시 -에틸)-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6-일]- 카바믹산 메틸에스테르의 합성
반응식 6의 화합물 24 (200 mg, 0.399 mmol)를 CH2Cl2 (10 ml)에 녹인 후, 실온에서 피리딘 (0.024 ml, 0.298 mmol), 메틸클로로 포르메이트 (0.023 ml, 0.298 mmol)를 가하고, 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액 (60 ml) 과 CH2Cl2 (30 ml)를 가하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액 및 포화식염수로 씻은 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하고 용매를 감압증류 제거하여 연한 노란색 분말상 화합물 (211 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO), δ, 9.09 (s, 1H), 8.65 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.79 (br, 1H), 4.65 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (br, 2H), 3.20 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 0.71 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
얻어진 화합물 (184 mg)을 MeOH (10 ml)에 녹인 후, 1M HCl (3 drops)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하고 반응이 종결되면 CH2Cl2 (20 ml)를 가하고 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=1/1 → CH2Cl2/MeOH=10/1)로 정제하여 연한 노란색 분말상의 실시예 77 화합물 (120 mg, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO) δ, 9.09 (s, 1H), 8.65 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.79 (br, 1H), 4.65 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (br, 2H), 3.20 (t, 2H, J = 7.7 Hz)
실시예 78 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-메틸-프로피온아미드의 합성
실시예 64 화합물 (2.225 g, 5.0 mmol)를 CH2Cl2 (50 ml)에 녹인 후, imidazole (0.408 g, 6.0 mmol)을 넣는다. 얼음 중탕에서 TBSCl (0.904g, 6.0 mmol)을 넣은 후 2 hr동안 실온에서 교반시킨다. 반응이 종결되면, 포화 NaHCO3 수용액 (20 ml)를 가한 후, 분리한 유기층을 포화 NH4Cl 수용액 (60 ml)과 포화식염수 (60 ml)로 세척하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조,여과하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 무색의 오일상 화합물 (2.6 g, 93%)을 얻었다.
얻어진 화합물 (2.5 g, 4.47 mmol)를 THF (50 ml)에 녹인 후 0 ℃로 냉각하고 NaH (60% dispersion in oil, 210 mg, 53.7 mmol)를 가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 다시 0 ℃로 냉각하고 CH3I (0.33 ml, 53.7 mmol)를 적가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 (50 ml)을 가하고 , EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 NH4Cl 수용액 (50 ml)과 포화 식염수 (50 ml)로 세척한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여, 용매를 감압증류하여 제거하여 무색의 오일상 화합물 (2.5 g)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO) δ, 0.00 (s, 6H), 0.74 (s, 9H), 0.91 (t, J=7.51Hz, 3H), 1.97-2.11 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 2H), 4.61-4.71 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.51Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.46Hz & J'=1.92Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.94Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.63 (t, J=5.86Hz, 1H)
얻어진 화합물 (12.0 g, 21.46 mmol)을 THF용액 (50 ml) 중 1.0M 테트라부틸암모니움 플루오라이드에 녹이고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 (50 ml)을 가하고 , EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 NH4Cl 수용액 (50 ml)과 포화 식염수 (50 ml)로 세척한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여, 용매를 감압증류하여 제거하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=1/1 → CH2Cl2/MeOH=10/1)로 정제하여 연한 노란색 분말상의 실시예 78 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ, 0.91 (t, J=7.26Hz, 3H), 1.97-2.12 (m, 2H), 3.19 (s, 3H, amide N-CH3), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.59 (br. s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.60-4.69 (m, 2H), 4.74 (br. s, 1H), 7.08 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.63 (t, J=5.85Hz, 1H)
실시예 79 화합물[반응식 6]:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-메틸-카바믹산 메틸에스테르의 합성
화합물 23의 합성
실시예 64 화합물 (9.7 g, 0.0218 mol)을 2N HCl 65.4 ml에 현탁 교반시키고, MeOH 65 ml를 넣은 후, 15 시간 환류 교반 시켰다. 실온으로 냉각시키고, MeOH를 감압증류 제거하여 생성된 고체에 200 ml의 정제수를 가한 후, NaOH 고체를 이용하여, pH 7.0 ∼ 7.5 으로 조절한 다음 CH2Cl2 (500 ml)로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후, 여과하여 용매를 감압증류하여 제거하여 황색의 고체상 화합물 23 (7.5 g)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6), δ, 8.15 (s, 1H), 8.09 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 6.3, 2.1 Hz), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.20 (br, 2H), 4.56 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.13 (t, 2H, J = 7.9 Hz)
화합물 24의 합성
화합물 23 (4 g, 10.3 mmol)을 CH2Cl2 (40 mL)에 녹이고 이미다졸 (735 mg, 10.8 mmol)와 TBSCl (1.58 mg, 10.5 mmol)를 0 ℃에서 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하고 반응이 종결되면 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고 CH2Cl2 로 추출하여 모아진 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 n-Hex/EA로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 24 (4.4 g, 84.3 %)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6), δ, 8.15 (s, 1H), 8.09 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 6.3, 2.1 Hz), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.20 (br, 2H), 4.56 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.13 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 0.76 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
화합물 25의 합성
화합물 24 (3.3 g, 6.56 mmol)를 CH2Cl2 (50 ml)에 녹이고 메틸클로로포르메이트 (760 μl, 9.84 mmol)와 피리딘 (1.1 mL, 13.1 mmol)를 넣어주었다. 실온에서 2시간 동안 교반하고 반응이 종결되면 CH2Cl2 (50 ml)를 가하고 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=8/2→7/3)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물 (2.74 g, 74.4 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.1, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4, 1H), 4.76 (d, J=5.6, 1H), 6.96 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (t, J=7.0, 1H), 0.81 (s, 9H); MS (ESI) m/z 562 (M+1)
화합물 26의 합성
화합물 25 (2.74 g, 4.88 mmol)를 THF (10 ml)에 녹이고 NaH (426 mg, 9.77 mmol)를 0 ℃에서 천천히 넣어주었다. 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후 CH3I (912 μL, 14.7 mmol)를 넣어주었다. 실온에서 3시간 동안 교반 하고 반응이 종결되면 CH2Cl2 (2x10 ml) 를 가하고 유기층을 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=8/2→5/5)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물 (1.99 g, 71 %)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 575 (M+1)
화합물 26 (67.8 mg, 0.12 mmol)을 1,4-dioxane (2 ml)에 녹이고 1M HCl (3 drops)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하고 반응이 종결되면 CH2Cl2 (20 ml)를 가하고 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=1/1 → CH2Cl2/MeOH=10/1)로 정제하여 무색 오일 형태의 실시예 79 화합물 (49.8 mg, 90 %)을 얻었다.
1H NMR (Aceton-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.46 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.1, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4, 1H), 4.81 (d, J=5.3, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.78 (m, 2H) 3.57 (bs, 3H), 3.35 (bs, 2H), 3.23 (s, 3H); MS(ESI) m/z 461 (M+1).
실시예 80 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-이소부틸아미드의 합성
실시예 77화합물의 합성법과 동일한 방법에 의하여 화합물 23 (100 mg, 0.26 mmol), 이소부티릴 클로라이드(isobutyryl chloride, 27.1 μl, 0.26 mmol), 피리딘 (41.5 μl, 0.51 mmol)과 CH2Cl2을 가하여 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반 응액에 CH2Cl2 (30 ml)을 가하고 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=3/1)로 정제하여 흰색 고체상의 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물을 MeOH에 녹인 다음 K2CO3 (177.6 mg, 1.29 mmol)을 가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH를 감압 농축하여 제거하고 잔사를 CH2Cl2 (30 ml)로 희석한 후 H2O로 세척하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1)로 정제하여 흰색 고체상의 실시예 80 화합물 (67.5 mg, 57.2%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.68 (t, 1H, J=5.8 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.30 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 8.5 Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.80 (t, 1H, J=5.4 Hz), 4.66 (d, 1H, J=5.8 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 1H); LC-MS (M+1; 459)
실시예 81 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린- 6-일]-메탄술폰아미드의 합성
실시예 77화합물의 합성법과 동일한 방법에 의하여 반응식 6의 화합물 24 (200 mg, 0.399 mmol), CH2Cl2 (10 ml), 피리딘 (0.024 ml, 0.298 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.063 ml, 0.798 mmol)를 이용하여 얻어진 화합물에 HCl (3 drops)을 가하여 목적하는 연한 노란색의 실시예 81 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO), δ, 9.09 (s, 1H), 8.65 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.79 (br, 1H), 4.65 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (br, 2H), 3.20 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.12 (s, 3H)
실시예 82 화합물:
3-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-8-일]-프로판-1,2-디올의 합성
실시예 2화합물(300 mg, 0.72 mmol)을 아세톤 (5 ml)에 녹인 후 O oC에서 N-메틸모르핀-N-옥사이드 (339 mg, 1.45 mmol;50% w/w H2O), OsO4 (442 μL, 0.072 mmol:4 wt%)을 넣은 후 0 ℃에서 4시간동안 교반하였다. 반응 종료 후 소듐 설피트(sodium sulfite)를 첨가하고 1 h 정도 교반 시킨 후, 반응액을 EtOAc (100 ml)로 희석하고 포화식염수로 세척하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 연한 노란색 고체상의 실시예 82 화합물 (250 mg, 77 %)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.19 (t, J = 8.48, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.73-4.69 (m, 3H), 4.58 (J = 5.8 Hz, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H); MS(ESI) m/z 449 (M+1)
실시예 83 화합물:
2-[4-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 벤질아미노 )-7- 메톡시 -6-니트로- 퀴나졸린 -8-일]-에탄올의 합성
실시예 82화합물 (100 mg, 0.22 mmol)을 MeOH/H2O (10 ml, v/v 2:1)에 녹인 후 0 oC에서 NaIO4 (71.5 mg, 0.33 mmol)을 넣고 3시간 동안 교반시켰다. 반응액에 EtOAc (30 ml)를 가하고 유기층을 포화식염수로 (50 ml)세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 용매를 감압증류하여 제거한 다음 MeOH (3 ml)을 가한 후 0 ℃에서 NaBH4 (12.6 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반시켰다. 반응액에 EtOAc (30 ml)를 가하고 유기층을 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 여과하고 용매를 감압증류하여 제거한 다음 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:MeOH=10/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 실시예 83 화합물 (45.7 mg, 48%)를 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.40, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 5H), 3.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 419 (M+1).
실시예 84 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-메틸이소부틸아미드의 합성
화합물 24 (500 mg, 0.99 mmol)를 THF (5ml)에 녹이고 K2CO3 (137.4 mg, 0.99 mmol)와 CH3I (61.9 μL, 0.99 mmol)를 가하였다. 실온에서 3일 동안 교반 후 EtOAc (30 ml)를 가하고 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=7/3→5/5)로 정제하여 노란색 고체 형태의 화합물 (149 mg, 29 %)을 얻었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.40, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.86 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.032 (s, 6H); MS (ESI) m/z 517 (M+1).
얻어진 화합물 (60.6 mg, 0.11 mmol)을 CH2Cl2 (2 ml)에 녹이고 이소부티릴 클로라이드(16.8 μL, 0.16 mmol)와 피리딘 (12.8 μL, 0.16 mmol)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 CH2Cl2 (20 ml)을 가하고 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 1,4-디옥산 (5 ml)에 녹이고 1M HCl (3 drops)을 가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반 후 CH2Cl2 (20 ml)을 가하고 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 이 반응물을 감압 농축한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:MeOH=20/1→10/1)로 정제하여 흰색 고체 형태의 실시예 84 화합물 (5.2 mg, 10.1 %)을 얻었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.40, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87-4.75 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 473 (M+1).
실시예 85 화합물:
사이클로프로판카르복시산 -[4-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 벤질아미노 )-8-(2- 하이드록시 -에틸)-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6-일]- 메틸아미드의 합성
실시예 84화합물과 동일한 방법으로 사이클로프로판카보닐 클로라이드(cyclopropanecarbonyl chloride)를 이용하여 흰색 고체 형태의 화합물 실시예 85 화합물 (54.4%)을 얻었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.40, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84-4.81 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.48-1.44 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H), 0.60-0.57 (m, 2H); MS (ESI) m/z 471 (M+1).
실시예 86 화합물:
N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-에틸-프로피온아미드의 합성
실시예 64 화합물 (2.225 g, 5.0 mmol)를 CH2Cl2 (50 ml)에 녹인 후, 이미다졸(0.408 g, 6.0 mmol)을 가하고 0 ℃에서 TBSCl (0.904 g, 6.0 mmol)을 넣은 후 2 hr동안 실온에서 교반시켰다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액 (20 ml)과 CH2Cl2 (30 ml)를 가하였다. 분리한 유기층을 포화 NH4Cl 수용액 (60 ml) 와 포화식염수 (60 ml)로 세척한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 여과하고, 용매를 감압증류하여 제거하여 무색의 오일상 화합물 (2.6 g, 93%)을 얻었다.
얻어진 화합물 (313 mg, 0.56 mmol)에 THF (10 ml)를 가하고 0 ℃에서 NaH (오일 중 60% 분산(dispersion), 27 mg, 0.67 mmol)를 가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 0 ℃로 냉각하고 CH3CH2I (56 μl,0.67 mmol)를 적가하고 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 (20 ml)와 EtOAc (30 ml)를 가하였다. 분리한 유기층을 포화식염수 (30 ml)로 세척한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 여과하고, 용매를 감압증류 제거하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=7/3→5/5)로 정제하여 흰색의 고체화합물 (280 mg, 85.1%)을 얻었다.
얻어진 화합물 (280 mg, 0.48 mmol)를 THF용액 중 1.0 M 테트라부틸암모니움 플루오라이드 10 ml에 녹인 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 20 ml과 EtOAc 30 ml를 가하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액 10 ml과 식염수 10ml로 1번씩 세척한 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여, 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:MeOH=20/1→10/1)로 정제하여 흰색 고체상의 실시예 86 화합물 (195 mg, 87%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ, 0.92 (t, J=7.26Hz, 3H), 1.07 (t, J=7.08Hz, 3H),1.91-1.97 (m, 1H), 2.10-2.14 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.66- 4.69 (m, 2H), 4.76 (br. s, 1H, -OH), 7.08 (d, J=8.54Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.49Hz,J'=1.97Hz,1H), 7.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (t, J=5.85Hz)
실시예 87 화합물:
4-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 벤질아미노 )-8-(2,3- 디하이드록시 -프로필)-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6-일]- 카바믹산 메틸에스테르의 합성
실시예 2 화합물을 실시예 5에서와 같은 방법으로 SnCl2.2H2O를 이용하여 환원시킨 화합물 (1.09 g, 2.832 mmol)을 CH2Cl2 (20 ml)에 녹인 후, 실온에서 피리딘 (0.503 ml, 6.23 mmol)와 메틸 클로로포르메이트 (0.436 ml, 5.66 mmol)를 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액 (500 ml) 및 CH2Cl2 (20 ml)를 가하였다. 분리한 유기층을 포화식염수 (50 ml)로 세척 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 여과하고, 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 연한 노란색 고체상 화합물 (1.15 g, 91.7 %)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 9.54 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.01 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.64 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 5.3 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)
얻어진 화합물 (1.15 g, 2.596 mmol)을 아세톤 (12 ml)에 녹인 후, NMO·H2O (0.7 g, 5.19 mmol)을 증류수 (20 ml)에 녹여서 첨가하였다. 실온에서 4 wt % 수용액으로 조제한 OsO4 (0.165 ml, 0.026 mmol, 1.0 % mol)를 소량씩 적가하고 12시간 교반하였다. 반응액에 소듐 설페이트(Na2SO3, 3.2g, 25 mmol)를 50 ml의 증류수에 녹인 용액을 가하고 20분간 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액 (100 ml)을 가하였다. 반응액에CH2Cl2 (20 ml)를 가하고 분리한 유기층을 포화식염수 (10 ml)로 세척 후, 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 여과하고, 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH = 10:1)로 정제하여 노란색의 고체 화합물 (1.2 g, 99.8 %)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 9.53 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 6.4, 2.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5. 02 (br, 1H), 4.65 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (m, 1H)
실시예 88 화합물:
8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카보니트릴의 합성
실시예 2 화합물을 실시예 5에서와 같은 방법으로 SnCl2.2H2O를 이용하여 환원시킨 화합물(1.0 g, 2.60 mmol)을 2N HCl (4.4 ml)에 현탁 교반시키면서 H2O (2.4 ml)에 녹인 NaNO2 (269 mg, 3.90 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 0 ℃에서 90분간 반응시킨 후 NaHCO3을 넣어 pH 7로 중화시켰다 (반응액 1). CuCN (303 mg, 3.38 mmol)와 KCN (254 mg, 3.90 mmol)을 H2O (3.6 ml)과 EtOAc (7.3 ml)에 넣고 0 ℃로 냉각시키고 반응액 1을 적하 깔대기(dropping funnel)를 이용하여 약 10분 동안 가하였다. 0 ℃에서 1시간 반응시키고 반응이 종결되면 셀라이트를 이용하여 반응액을 여과하고, 얻어진 용액을 EtOAc를 이용하여 추출하고 MgSO4로 건조한 후, 여과하여 감압 농축한 다음 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=8/2→5/5)로 정제하여 갈색 고체 형태의 실시예 88 화합물 (330 mg, 32.2%)을 얻었다.
1H-NMR (아세톤아세톤, 8.62 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.10-6.03 (m, 1H), 5.05-4.94 (m, 2H), 4.84 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.06 (s, 3H), 3.90-3.87 (m, 5H); MS(ESI) m/z 395 (M+1).
실시예 89 화합물:
8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카르복시산의 합성
실시예 88 화합물 (50 mg, 0.13 mmol)을 EtOH에 넣고 NaOH (32% aqueous, 1ml)을 가한 다음 6시간 동안 환류 교반한 후 EtOH를 감압증류하여 제거하고 HCl을 가하여 pH 7로 조절하였다. 반응액을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후, 여과하여 감압 농축한 다음 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=3/7→4/1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 화합물 (13.5 mg, 26 %)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 414 (M+1).
실시예 90 화합물:
8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카르복시산 tert-부티라미드의 합성
실시예 88 화합물 (50 mg, 0.13 mmol)을 t-부틸아세테이트 (2 ml)에 넣고 H2SO4 (5 drops)을 가하고 실온에서 24시간 교반시켰다. 반응액에 포화 NaHCO3 용액 (10 ml) 과 EtOAc (20 ml)을 가하고 유기층을 분리한 다음 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 다음 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=7/3→5/5)로 정제하여 갈색 고체상 화합물 (35.5 mg, 60%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 469 (M+1).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.40, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23-6.10 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
실시예 91 화합물:
4-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 벤질아미노 )-8-(2,3- 디하이드록시 -프로필)-7- 메톡시 - 퀴나졸 린-6- 카보니트릴의 합성
실시예 88 화합물 (100 mg, 0.25 mmol)을 아세톤 (5 ml)에 녹인 후 O oC에서 NMNO (119 mg, 0.51 mmol;50% w/w H2O), OsO4 (154 μL, 0.025 mmol:4 wt%)을 넣고 0 ℃에서 4시간동안 교반시켰다. 반응액에 소듐설피트(sodium sulfite)를 첨가하고 1 h 교반 시킨 후, 반응액에 EtOAc (100 mL)와 포화식염수 (50 mL)을 가하였다. 분리한 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 용매를 감압 농축한 다음 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=1/1→1/2)로 정제하여 노란색 고체상의 화합물 (68 mg, 63%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.06 (t, J = 5.9 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72-4.69 (m, 3H), 4.58 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 12.6, 5.1 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 429 (M+1)
실시예 92 화합물:
4-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 벤질아미노 )-8-(2-히드록시-에틸)-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6- 카보니트릴의 합성
실시예 91 화합물 (40 mg, 0.093 mmol)을 MeOH/H2O (6 ml, v/v 2:1)에 녹인 후 O oC에서 NaIO4 (29.9 mg, 0.14 mmol)을 넣은 후 1시간 동안 교반하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 EtOAc (30 mL)와 포화식염수 (20 mL)를 가하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 농축한 다음 얻어진 잔사를 MeOH (2 ml)에 녹인 후 0 ℃에서 NaBH4 (5.3 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고 1 h 동안 교반시켰다. 반응액에 EtOAc (20 mL)과 포화 NH4Cl 용액을 가하고 분리한 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하였다. 용매를 감압 농축한 다음 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (SiO2, n-Hex/EA=5/5)로 정제하여 옅은 갈색 고체 형태의 화합물 (22 mg, 59 %)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.40, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.90-3.80 (m, 5H), 3.31-3.24 (m, 2H); MS (ESI) m/z 3.99 (M+1).
제제의 제조예 1 : 정제
유효성분 5.0 ㎎
락토오스 BP 150.0 ㎎
전분 BP 30.0 ㎎
전젤라틴화 옥수수 전분 BP 15.0 ㎎
스테아르산 마그네슘 1.0 mg
유효성분을 체질하고, 락토오스, 전분 및 전젤라틴화 옥수수 전분과 혼합한 후, 적합한 용적의 정제수를 첨가하고 분말로 과립화시켰다. 과립을 건조시킨 후 스테아르산마그네슘과 혼합하고 압착하여 정제를 얻었다.
제제의 제조예 2 : 캡슐제
유효성분 5.0 ㎎
전분 1500 100.0 ㎎
스테아르산마그네슘 BP 1.0 ㎎
(하이드록시이미노)벤조[3,4,d]1,3-다이옥소란-5-일-메탄을 체질하고 부형제와 혼합한 후, 젤라틴 캡슐중에 충전하여 캡슐을 수득하였다.
제제의 제조예 3 : 주사제
유효성분 100 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 유효성분을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 이어서 주사용 염화나트 륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 철저히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5 ㎖ 타입1 앰플중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 이어서 120 ℃로 15분 이상동안 오토클레이브시켜 살균하여, 주사제를 얻었다.
생물학적 활성시험
생물학적 활성시험 : 포스포디에스테라제 저해활성검색 ( In Vitro )
1. 포스포디에스터라제 V 효소 활성 측정 시험
1) 소 혈소판으로부터 포스포디에스터라제 V 효소 분리
포스포디에스터라제 V 효소 (phosphodiesterase 5: PDE5)가 소 혈소판에 존재한다는 문헌(Thrombosis Research, 1991, 62, 31 , Journal of Biological Chemistry, 1990, 265, 14964, Molecular Pharmacology, 1999, 56, 124)을 참고하여 포스포디에스터라제 V 효소를 추출하였다.
i) 소 혈소판으로부터 효소 추출
포스포다이에스터라제 V 효소를 추출하기 위하여 갓 처리된 한우의 혈액 약 800 ㎖를 혈액응고방지용 용액 (0.8% (w/v) citric acid, 2.2%(w/v) sodium citrate·dihydrate 혼합액) 200 ㎖이 들어있는 원심 분리관에 넣고 잘 섞었다. 이를 50 ㎖ 원심분리 튜브에 소분하여 원심분리한 후(Sorvall RC-5C, 900 x g, 10 min, 20℃) 적혈구 층 위쪽의 탁한 혈소판층 (platelet-rich-plasma(PRP)층, buffy coat)을 파이펫 등으로 조심스럽게 분리하여 새로운 튜브에 옮겼다. 이를 다시 원심 분리하여 (Sorvall RC-5C, 3,000 x g, 20 min, 20℃) 흰색의 혈소판 침전물을 얻은 후 상층액인 혈소판결핍층 (platelet-poor-plasma(PPP) 층)을 이용하여 위의 원심분리과정을 1회 더 반복한 후 혈소판 침전물에 혼입된 적혈구 등이 최소화되도록 하였다.
이와 같은 방법으로 분리된 혈소판 침전물이 포함된 7개의 tube에 적혈구 용혈 완충용액 (RBC lysis buffer)을 튜브 당 5 ㎖을 투입하여 재 현탁 시켜 5분 정도 지난 후 한 개의 튜브에 모두 모아 원심분리 (Sorvall RC-5C, 3,000 x g, 20 min, 4℃) 하였다. 이와 같은 방식으로 한 번 더 원심 분리하여 얻어진 혈소판 침전물을 찬 완충용액(10mM sodium phosphate buffer, pH7.2) 약 40 ㎖로 세척한 후 같은 방법으로 원심분리 하였다. 이 혈소판 침전물의 질량을 측정한 후, 이를 -20℃ 냉동실에서 약 20분간 냉각시키고 다시 상온에서 해동시키는 과정을 연속적으로 5회 반복하였다. 이 혈소판 시료를 보관용 완충용액 (20% glycerol 포함 10mM sodium phosphate buffer, pH7.2)을 이용하여 혈소판 질량 기준으로 약 20 mg/㎖ 농도가 되도록 혈소판 용액을 제조한 후 -70℃에서 일시적으로 보관하였다. 이후 혈소판 용액을 얼음조(ice bath)에서 초음파 파쇄 (sonication, Ulsso Hitech Sonosmasher, Power : 25%, On : 15 sec., Off : 10 sec., Cycle : 5회, Frequency : 19970)한 후 Bradford 법에 의하여 protein 농도가 약 2 mg/㎖이 되도록 보관용 완충용액 (20% glycerol 포함 10mM sodium phosphate buffer, pH7.2)으 로 희석한 다음 분액 (aliquot)하여 -70℃에서 보관하면서 포스포디에스터라제 V 효소 시험에 사용하였다.
ii) 포스포디에스터라제 V 효소 활성 측정
-70℃에서 보관된 포스포디에스터라제 V 효소 용액을 얼음조에서 해동하여 포스포디에스터라제 V 효소 활성측정 완충용액 (40mM MOPS, pH7.5, 0.5mM Na·EDTA, 15mM Mg·acetate)로 1/50 희석하여 효소용액을 제조하였다.
포스포디에스터라제 V 효소 활성 측정시험에는 ABgene사의 96-well 플레이트 (0.8 ㎖ deep-well)를 사용하였으며 반응용액의 총 부피는 200 ㎕였다.
음성 (negative) 대조군 (blank, 효소와 저해제 없음)인 well에는 소혈청 알부민 (bovine serum albumin) 0.2㎎/㎖ 이 포함된 포스포디에스터라제 V 효소 활성측정 완충용액 (40mM MOPS, pH7.5, 0.5mM Na·EDTA, 15mM Mg·acetate) 140 ㎕와 이 효소의 기질인 약 0.13 μM의 [8-3H]표지-guanosine 3', 5'-cyclic phosphate ([8-3H] cGMP, Amersham Pharmacia사 TRK392, 0.42 mCi)와 0.5 μM 비표지 (cold) guanosine 3', 5'-cyclic phosphate가 포함된 기질용액 60 ㎕를 넣었다.
저해제가 포함되어 있지 않은 양성 (positive)대조군인 well에는 상기와 같은 조성의 효소 활성측정 완충용액 90 ㎕, 효소의 기질용액 60 ㎕와 단백질 최종농도가 10 ㎍/㎖이 되도록 완충용액으로 희석한 효소용액 50 ㎕를 첨가하였다.
이와 같이 용출된 효소용액, 기질 및 효소 활성측정 완충용액을 다 넣은 후, well 플레이트를 2분 정도 잘 흔들어서 섞은 다음, 35℃로 맞춘 항온조 (water bath)에서 30분간 반응시킨 후, 5mM MOPS 완충 용액 (pH 7.5)에 10㎎/㎖로 용해된 사독 (snake venom, Sigma사, V-7000) 20㎕를 각 well에 첨가하여 잘 흔들어 섞어 35℃로 맞춘 항온조에서 30분간 추가적으로 반응시켰다.
효소 활성의 결과 생성된 [8-3H] 표지-구아노신 (guanosine)을 미반응된 [8-3H] 표지-cGMP 등으로부터 분리하기 위하여 활성화된 음이온교환 수지 (Sephadex A-25, Sigma사 A-25-125)가 100㎕ 부피로 충진된 96-well 여과 플레이트 (filter plate, 0.45㎛, Millipore사 MAHVN4550)에 well당 반응액 100 ㎕를 로딩(loading)하였다. 약 2분간 정치 후 여과 플레이트를 진공 매니폴드에 얹힌 다음 약 600mHg의 진공압으로 여과하여 여액(filtrate)을 세포배양용 96-well 플레이트에 수집하였다. 수집된 여액 중 20 ㎕를 취하여 96-well 방사능 측정용 플레이트 (RI sample plate, Wallac사 MicroBeta 1450)에 옮긴 다음 방사능 측정용 칵테일(RI cocktail, Wallac사)을 well당 100 ㎕씩 첨가하여 밀봉 필름 (Packard사 TopSeal-A)으로 밀봉하였다. 이 플레이트를 약 1시간 저속교반하거나 혹은 약 18시간 정치시켜 칵테일과 측정용 여액이 충분히 섞이게 한 후, 베타선 검출기 (β-counter, Wallac사)로 방사능(CPM, count per minute)을 측정하였다.
iii) 약물의 포스포디에스터라제 V 효소 저해활성 측정
약물의 포스포디에스터라제 V 효소에 대한 저해활성은 효소활성 측정 완충용액 으로 희석한 일정한 농도의 약물용액을 well당 20 ㎕씩 넣고, 효소 활성측정 완충액 70 ㎕, 효소기질 용액 60 ㎕, 그리고 단백질 최종농도가 10 ㎍/㎖이 되도록 완충용액으로 희석한 효소용액 50 ㎕를 첨가하여 (총 반응액 200 ㎕) 상기와 동일한 방법으로 측정하였다.
약물에 의한 효소활성의 저해율(%)은 다음의 식으로 계산하였다.
Figure 112006058182048-PAT00062
2. 포스포디에스터라제 VI 효소 활성 측정 시험
1) 소 안구 망막으로부터 포스포디에스터라제 VI 효소 분리
포스포디에스터라제 VI 효소(phosphodiesterase 6: PDE6)가 소 안구 망막에 존재한다는 문헌 (Journal of Cell Biology, 1965, 27, 459 , PNAS, 1980, 77, 2500 , Journal of Biological Chemistry, 1982, 257, 11094)을 참고하였다.
남성 발기부전 치료제인 Sildenafil(Viagra)의 부작용인 청색증은 포스포디에스터라제 VI 효소를 비선택적으로 저해함으로써 발생한다고 알려져 있다. 따라서 이와 같은 부작용을 줄이기 위하여 포스포디에스터라제 VI 효소에 대한 저해활성이 감소된 포스포디에스터라제 V 효소 선택적 저해제의 개발이 필요하며, 이와 같은 선택적 저해활성을 측정하기 위하여 포스포디에스터라제 VI 효소를 상기 논문에 의거하여 분리하여 저해활성을 포스포디에스터라제 V와 유사한 방법으로 측정하였다.
3. 인간 포스포디에스터라제 XIA1 효소 활성 측정 시험
포스포디에스터라제 XIA1 효소(phosphodiesterase XIA1: PDE XIA1)는 전립선 및 근육조직 등에 분포하는 것으로 알려져 있는데 효소 분리를 위하여 이들 조직을 얻거나 혹은 이들 조직으로부터 효소를 분리, 정제하는 것이 용이하지 않기 때문에 인간의 포스포디에스터라제 XIA1 효소의 촉매활성부분 (catalytic domain)유전자 포함 발현벡터를 문헌에 보고되어 있는 유전공학적 방법으로 제조하고 (PNAS, 2000, 97, 3702-3707)곤충세포에서 발현 (Bac-To-Bac Baculovirus 발현 시스템, Invitrogen사)시켜 상기의 PDE V 및 VI의 예와 유사하게 실험하였다.
생물학적 활성시험 결과
상기 합성된 본 발명의 화합물들은 PDE V 효소를 억제하는데 유용하다. 효소저해활성은 효소활성을 50%저해하는 IC50 값으로 나타낼 수 있는데 본 발명의 화합물들에 대한 결과를 하기에 기재하였다. 또한 PDE VI IC50 /PDE V IC50 의 비를 나타내었는데 이 비가 클수록 PDE VI 효소에 비해 PDE V 효소를 선택적으로 저해하여 부작용을 감소시킬 수 있다. 이하 모든 활성도의 측정값은 '약'이라는 단어를 수식한다.
In vitro assay : IC50 (nM)의 결과
1) IC50 가 100 nM - 10 nM인 화합물
실시예 : 4, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 22, 24, 25, 26, 27, 31, 32, 33, 37, 40, 41, 43, 44, 45, 49, 50, 51, 52, 53, 58, 59, 60, 66, 69, 70, 80, 81, 82, 84, 88
2) IC50 가 10 nM 이하인 화합물
실시예 : 1, 2, 3, 5, 10, 11, 15, 20, 21, 28, 30, 34, 35, 36, 38, 39, 42, 46, 48, 54, 55, 56, 57, 61, 64, 65, 77, 78, 79, 83, 85, 86, 87
3) PDE VI/PDE V의 비가 100이하인 화합물
실시예 : 4, 38, 82, 83, 84, 85,
3) PDE VI/PDE V의 비가 100이상인 화합물
실시예 : 1, 2, 3, 5, 8, 9, 10, 11, 13, 15, 18, 34, 36, 39, 46, 52, 54, 56, 57, 61, 64, 77, 78, 79, 80, 86, 87, 88
상기의 결과에서 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물 및 그 염은 포스포디에스테라제 V (PDE V)를 강력하게 억제하며 PDE VI와 선택성을 가짐을 알 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 남성의 발기부전, 협심증, 고혈압 및 죽상동맥경화증 같은 심혈관 질환에 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물:
    Figure 112006058182048-PAT00063
    상기 식 중 R1은 NO2, NH2, CN, CON(K), CON(K)2, COO(K), COO(K)2 ,
    Figure 112006058182048-PAT00064
    ,
    Figure 112006058182048-PAT00065
    , 또는
    Figure 112006058182048-PAT00066
    이며,
    여기에서 K는 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
    R4는 수소, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, 할로겐화메틸, 시아노메틸, 사이클로알킬, C1-C6의 알킬아미노, C1-C6의 디알킬아미노, CF3, C6-C12의 치환 또는 비 치환된 아릴알킬, C1-C3의 알콕시, 또는 헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬이며,
    R5는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, 또는 치환 또는 비 치환된 페닐이며,
    n은 0, 1또는 2이며,
    Rd는 수소, 또는 C1-C3의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
    R2는 플루오로, 클로로, 하이드록시, C1-C6의 알콕시 또는 -O-Z 이며,
    여기에서, Z는 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00067
    또는
    Figure 112006058182048-PAT00068
    로 표시되는 화합물이며, 여기에서 m은 2 내지 5의 정수이며, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, p는 1 내지 5의 정수이며, R8은 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이며,
    R1, R2는 서로 고리를 형성하여 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00069
    로 표시되는 화합물을 형성할 수 있으며,
    여기에서 A는 -C-R9 또는 -C(O)-이고,
    B는 O 또는 N-R10으로 표기되는 화합물이며, 여기에서 R9는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, R10은 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
    R3은 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알케 닐, 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00070
    또는
    Figure 112006058182048-PAT00071
    로 표시되는 화합물이며,
    여기에서 q = 0, 1, 2 또는 3이며,
    Q는 C(O)H, -N(R11)(R12), -O(R13), 또는 -C(O)R14 이며, 여기에서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, R11 와 R12은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고, R13은 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, R14는 하이드록시, 아미노, C1-C3의 알킬아미노 또는 C1-C3의 디알킬아미노이며,
    R2와 R3은 서로 고리를 형성하여 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00072
    로 표기되는 화합물을 형성할 수 있으며,
    여기에서, X는 O이며 Y는 N-R15 로 표기되는 화합물이고, 여기에서 R15 는 C1-C3의 알킬이며,
    Ra 및 Rb 는 서로 같거나 다른 할로겐, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 메틸렌디옥시이며,
    Rc는 수소, 클로로, 디메틸아민, 헤테로사이클, 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00073
    ,
    Figure 112006058182048-PAT00074
    ,
    Figure 112006058182048-PAT00075
    , 또는
    Figure 112006058182048-PAT00076
    로 표기되는 화합물이며,
    여기에서 R16은 하이드록시, CO2H, 또는 C1-C6의 에스테르이며,
    E는 C, O, S 또는 C1-C6의 알킬아민이며,
    s는 0 또는 1이며,
    R17은 수소 또는 하이드록시이며,
    r은 2 내지 5의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 니트로인 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이
    Figure 112006058182048-PAT00077
    인 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물.
  4. 제 1 항에 있어서, Ra가 3-클로로이고, Rb가 4-메톡시인 것을 특징으로하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이
    Figure 112006058182048-PAT00078
    이며, Ra가 3-클로로이고, Rb가 4-메톡시인 것을 특징으로하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1이
    Figure 112006058182048-PAT00079
    이며, Ra가 3-클로로이고, Rb가 4-메톡시이며, R3이 프로필, 알릴, 2-메틸알릴, 2-메틸프로필, 하이드록시에틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 2,3-디하이드록시프로필, 아세트알데히드, 메틸렌카르복시산, 에틸렌카르복시산, 메틸렌피롤리딘 또는 메틸렌피페리딘 그룹인 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물.
  7. 제 1 항에 있어서, R1이
    Figure 112006058182048-PAT00080
    이며, Ra가 3-클로로이고, Rb가 4-메톡시이 며, Rc는 수소, R3은 프로필, 알릴, 2-메틸알릴, 2-메틸프로필, 하이드록시에틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 2,3-디하이드록시프로필, 아세트알데히드, 메틸렌카르복시산, 에틸렌카르복시산, 메틸렌피롤리딘 또는 메틸렌피페리딘 그룹인 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1은 NO2, NH2, CN, CON(K), CON(K)2, COO(K), COO(K)2,
    Figure 112006058182048-PAT00081
    ,
    Figure 112006058182048-PAT00082
    , 또는
    Figure 112006058182048-PAT00083
    이며,
    여기에서, K는 수소 또는 C1-C3의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
    R4는 수소, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, 할로겐화메틸, 시아노메틸, 사이클로알킬, C1-C3의 알콕시, C1-C3의 알킬아미노, C1-C3의 디알킬아미노, CF3, C6-C12의 치환 또는 비 치환된 아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬이며,
    R5는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, 또는 치환 또는 비 치환된 페닐이며,
    n은 0, 1 또는 2이며,
    Rd는 수소, 또는 C1-C3의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
    R2는 플루오로, 클로로, 하이드록시, C1-C6의 알콕시 또는 -O-Z 이며,
    여기에서, Z는 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00084
    또는
    Figure 112006058182048-PAT00085
    로 표시되는 화합물이며, 여기에서 m은 2 내지 5의 정수이며, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, p는 1 내지 5의 정수이며, R8은 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이며,
    R1, R2는 서로 고리를 형성하여 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00086
    로 표시되는 화합물을 형성할 수 있으며,
    여기에서 A는 -C-R9 또는 -C(O)-이고,
    B는 O 또는 N-R10으로 표기되는 화합물이며, 여기에서 R9는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, R10은 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
    R3은 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알케 닐, 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00087
    또는
    Figure 112006058182048-PAT00088
    로 표시되는 화합물이며,
    여기에서, q = 0, 1, 2 또는 3이며, Q는 C(O)H, -N(R11)(R12), -O(R13), 또는 -C(O)R14 이며, R11 및 R12은 각각 독립적으로 수소, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, R11 와 R12은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고, R13은 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, R14는 하이드록시, 아미노, C1-C3의 알킬아미노 또는 C1-C3의 디알킬아미노이며,
    R2와 R3은 서로 고리를 형성하여 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00089
    로 표기되는 화합물을 형성할 수 있으며,
    여기에서, X는 O이며 Y는 N-R15 로 표기되는 화합물이고, 여기에서 R15 는 C1-C3의 알킬이며,
    Ra 및 Rb 는 서로 같거나 다른 할로겐, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 메틸렌디옥시이며,
    Rc는 수소, 클로로, 디메틸아민, 헤테로사이클, 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00090
    ,
    Figure 112006058182048-PAT00091
    ,
    Figure 112006058182048-PAT00092
    , 또는
    Figure 112006058182048-PAT00093
    로 표기되는 화합물이며,
    여기에서, R16은 하이드록시, CO2H, 또는 C1-C6의 에스테르이며,
    E는 C, O, S 또는 C1-C6의 알킬아민이며,
    s는 0 또는 1이며,
    R17은 수소 또는 하이드록시이며,
    r은 2 내지 5의 정수인 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1은 NO2, NH2, CN, CON(K), CON(K)2, COO(K), COO(K)2,
    Figure 112006058182048-PAT00094
    ,
    Figure 112006058182048-PAT00095
    , 또는
    Figure 112006058182048-PAT00096
    이며,
    여기에서 K는 수소 또는, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
    R4는 수소, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, 할로겐화메틸, 시아노메틸, 사이클로알킬, C1-C6의 알킬아미노, C1-C6의 디알킬아미노, CF3, 또는 C1-C3의 알콕시이며
    R5는 C1-C3의 알킬, 또는 치환 또는 비 치환된 페닐이며,
    n은 0이며,
    Rd는 수소 또는, C1-C3의 치환 또는 비 치환된 알킬이며,
    R2는 하이드록시, C1-C6의 알콕시 또는 -O-Z 이며,
    여기에서 Z는 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00097
    또는
    Figure 112006058182048-PAT00098
    로 표시되는 화합물이며, 여기에서 m은 2 내지 5의 정수이며, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬 이며, p는 1 내지 3의 정수이며, R8은 하이드록시 또는 알콕시이며,
    R1, R2는 서로 고리를 형성하여 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00099
    로 표시되는 화합물을 형성할 수 있으며,
    여기에서 A는 -C-R9 또는 -C(O)-이고,
    B는 O 또는 N-R10으로 표기되는 화합물이며, 여기에서 R9는 C1-C3의 알킬이며, R10은 수소 또는 C1-C6의 알킬이며,
    R3은 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알케닐, 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00100
    또는
    Figure 112006058182048-PAT00101
    로 표시되는 화합물이며,
    여기에서 q = 1, 2 또는 3이며,
    Q는 C(O)H, -N(R11)(R12), -O(R13) 또는 -C(O)R14 이며, 여기에서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬이며, R11 와 R12은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고, R13은 수소 또는 C1-C6의 알킬이며, R14는 하이드록시이며,
    R2와 R3은 서로 고리를 형성하여 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00102
    로 표기되는 화합물을 형성할 수 있으며,
    여기에서, X는 O이며 Y는 N-R15 로 표기되는 화합물이고, 여기에서 R15 는 C1-C3의 알킬이며,
    Ra 및 Rb 는 서로 같거나 다른 할로겐, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알킬, C1-C6의 치환 또는 비 치환된 알콕시, 또는 메틸렌디옥시이며,
    Rc는 수소, 클로로, 디메틸아민, 헤테로사이클, 화학식
    Figure 112006058182048-PAT00103
    ,
    Figure 112006058182048-PAT00104
    또는
    Figure 112006058182048-PAT00105
    로 표기되는 화합물이며, 여기에서, R16은 CO2H 또는 C1-C6의 에스테르이며,
    E는 C 또는 C1-C6의 알킬아민이며,
    s는 0 또는 1이며,
    R17은 수소 또는 하이드록시이며,
    r은 2 내지 5의 정수인 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-퀴나졸린-7-올,
    (8-알릴-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-아민,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    (3-클로로-4-메톡시-벤질)-[7-메톡시-6-니트로-8-(2-피페리딘-1-일-에틸)-퀴나졸린-4-일]-아민,
    N-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-(2-옥소-에틸)-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-(2-피페리딘-1-일-에틸)-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-메틸-알릴)-6-니트로-퀴나졸린-7-올,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-(2-메틸-알릴)-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-이소부틸-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    (3-클로로-4-메톡시-벤질)-(3-메틸-10-니트로-3,4-디하이드로-2H-1-옥사-3,5,7-트리아자-페난트렌-8-일)-아민,
    N-[8-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1-옥사-3,5,7-트리아자-페난트렌-10-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-디메틸아미노메틸-6-니트로-퀴나졸린-7-올,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-디메틸아미노메틸-7-하이드록시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-4-메톡시-벤젠술폰아마드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-벤젠술폰아마드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-에톡시메틸-6-니트로-퀴나졸린-7-올,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-디메틸아미노에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-하이드록시-8-피롤리딘-1-일-메틸-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    [8-알릴-7-(2-디메틸아미노에톡시)-6-니트로-퀴나졸린-4-일]-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-아민,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-(2-디메틸아미노에톡시)-8-프로필- 퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    [8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일옥시]-아세트산 에틸에스테르,
    [8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일옥시]-아세트산,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-(2-디메틸아미노에톡시)-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    2-아미노-N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드,
    2-클로로-N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-2-디메틸아미노-아세트아미드,
    4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-9-프로필-5H-8-옥사-1,3,5-트리아자-안트라센-6-온,
    2-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-퀴나졸린-7-일옥시]-프로피온산,
    4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-9-프로필-5H-8-옥사-1,3,5-트리아자-안트라센-6,7-디온,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-메 탄술폰아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-2-옥소-프로피온아미드,
    4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-에틸-9-프로필-5H-8-옥사-1,3,5-트리아자-안트라센-6-온,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-2-시아노-아세트아미드,
    사이클로프로판카르복시산 [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아미드,
    [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-카바믹산 메틸에스테르,
    4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메틸-7,8-디하이드로-5H-1,3,5,8-테트라아자-안트라센-6-온,
    4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-에틸-7-메틸-7,8-디하이드로-5H-1,3,5,8-테트라아자-안트라센-6-온,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-티오아세트아미드,
    티오펜-2-카르복시산 [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필 -퀴나졸린-6-일]-아미드,
    티오펜-2-술폰산 [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-포름아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-이소니코틴아미드,
    N-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-(2-옥소-에틸)-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드,
    [6-아세틸아미노-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-8-일]-아세트산,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-에톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아 세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드,
    (3-클로로-4-메톡시-벤질)-[7-메톡시-8-(1-메틸-알릴)-6-니트로-퀴나졸린-4-일]-아민,
    N-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-(1-메틸-알릴)-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드,
    N-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-부티릴아미드,
    N-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-이소부틸아미드,
    N-[8-sec-부틸-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-(2-옥소-에틸)-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드,
    [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-6-프로피오닐아미노-퀴나졸린- 8-일]-아세트산,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아크릴아미드,
    (8-알릴-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아민,
    (8-알릴-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-(3,4-디메톡시-벤질)-아민,
    (8-알릴-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-(4-메틸-벤질)-아민,
    (8-알릴-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-(3-클로로-4-에톡시-벤질)-아민,
    [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-8-일]-아세트산,
    (8-알릴-2-클로로-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-아민,
    8-알릴-N4-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-7-메톡시-N2,N2-디메틸-6-니트로-퀴나졸린-2,4-디아민,
    1-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-하이드록시-6-니트로-퀴나졸린-2-일]-피페리딘-4-카르복시산, 및
    (8-알릴-2-이미다졸-1-일-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-아민,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-N-메틸-프로피온아미드,
    [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-메틸-카바믹산 메틸에스테르,
    [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-카바믹산 메틸에스테르,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-메틸-프로피온아미드,
    [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-메틸-카바믹산 메틸에스테르,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-이소부틸아미드
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-메탄술폰아미드,
    3-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-8-일]-프로판-1,2-디올,
    2-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-8-일]-에탄올,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-메틸이소부틸아미드,
    사이클로프로판카르복시산 [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-메틸아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-에틸-프로피온아미드,
    [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-카바믹산 메틸에스테르,
    8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카보니트릴,
    8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카르복시산,
    8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카르복시산 tert-부틸아미드,
    4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카보니트릴, 및
    4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-히드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카보니트릴
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-6-니트로-퀴나졸린-7-올,
    (8-알릴-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-4-일)-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-아민,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    N-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    (3-클로로-4-메톡시-벤질)-(3-메틸-10-니트로-3,4-디하이드로-2H-1-옥사-3,5,7-트리아자-페난트렌-8-일)-아민,
    N-[8-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1-옥사-3,5,7-트리아자-페난트렌-10-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-디메틸아미노메틸-7-하이드록시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-디메틸아미노에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-하이드록시-8-피롤리딘-1-일-메틸-퀴나졸린-6-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드,
    사이클로프로판카르복시산 [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-아미드,
    [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-카바믹산 메틸에스테르,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드,
    N-[8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-N-메틸-프로피온아미드,
    [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-8-프로필-퀴나졸린-6-일]-메틸-카바믹산 메틸에스테르,
    [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-카바믹산 메틸에스테르,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-메틸-프로피온아미드
    [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-메틸-카바믹산 메틸에스테르,
    3-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-8-일]-프로판-1,2-디올,
    2-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴나졸린-8-일]-에탄올,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-메틸이소부티라미드,
    사이클로프로판카르복시산 [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-메틸아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-에틸-프로피온아미드,
    4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-카바믹산 메틸에스테르,
    8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카보니트릴,
    8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카르복시산,
    8-알릴-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카르복시산 tert-부티라미드, 및
    4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-히드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카보니트릴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아세트아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-프로피온아미드,
    [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-카바믹산 메틸에스테르,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-메틸-프로피온아미드,
    [4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-메틸-카바믹산 메틸에스테르,
    N-[4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-하이드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-N-메틸이소부티라미드,
    4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2,3-디하이드록시-프로필)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-카바믹산 메틸에스테르, 및
    4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-8-(2-히드록시-에틸)-7-메톡시-퀴나졸린-6-카보니트릴
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물.
  13. 하기의 화학식(Ⅶ)의 화합물을 가열하여 화학식(Ⅷ)로 표시되는 제 1항의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112006058182048-PAT00106
  14. 제 13항에 있어서, 화학식(Ⅶ)의 화합물이 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물로부터 알릴할라이드와 염기를 이용하거나, 알릴알콜을 이용한 미츠노부반응을 이용하여 제조되는 것을 특징으로하는 제 1항의 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
    Figure 112006058182048-PAT00107
  15. 제 13항에 있어서, 화학식(Ⅶ)의 화합물이 하기 화학식(Ⅵ)로부터 알릴알콜과 염기를 이용하여 제조되는 것을 특징으로하는 제 1항의 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
    Figure 112006058182048-PAT00108
  16. 제1항 내지 제12항의 어느 한 항의 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염; 이들의 용매화물 또는 이들의 수화물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 심혈관 질환 치료용 약제학적 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 심혈관 질환이 남성발기부전, 협심증, 고혈압, 폐순환승압증, 또는 죽상동백경화증인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 환자에게 유효량의 청구항 1의 화합물을 투여하여 남성발기부전, 협심증, 고혈압, 폐순환승압증 및 죽상동맥경화증 같은 심혈관 질환에 치료제로서 사용하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20110062943A (ko) * 2009-12-04 2011-06-10 주식회사종근당 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료제
WO2014117698A1 (zh) * 2013-02-02 2014-08-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 含喹唑啉结构的三环类衍生物及其制备方法和用途
CN109503479A (zh) * 2018-12-03 2019-03-22 四川自豪时代药业有限公司 一种磷酸萘酚喹工艺杂质及其合成方法
CN115697994A (zh) * 2020-06-10 2023-02-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合喹唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022040377A1 (en) * 2020-08-20 2022-02-24 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods for preparing quinazoline derivatives
TW202229291A (zh) * 2020-12-07 2022-08-01 大陸商北京泰德製藥股份有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑、包含其的藥物組合物及其用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9423910D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5698560A (en) * 1995-03-01 1997-12-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivatives
US6262059B1 (en) * 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
WO1998008848A1 (fr) * 1996-08-30 1998-03-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives d'imidazoquinazoline
WO1999043679A1 (fr) * 1998-02-27 1999-09-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives d'imidazoquinazoline
AU2641199A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Remedies for erectile dysfunction
GB9828340D0 (en) * 1998-12-22 1999-02-17 Novartis Ag Organic compounds
GB0025782D0 (en) * 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors

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