ES2263039T3 - Derivados de imidazoquinolina como ligandos del receptor a3 de adenosina. - Google Patents

Derivados de imidazoquinolina como ligandos del receptor a3 de adenosina.

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ES2263039T3
ES2263039T3 ES03773882T ES03773882T ES2263039T3 ES 2263039 T3 ES2263039 T3 ES 2263039T3 ES 03773882 T ES03773882 T ES 03773882T ES 03773882 T ES03773882 T ES 03773882T ES 2263039 T3 ES2263039 T3 ES 2263039T3
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Geza Timari
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Zoltan Kapui
Endre Mikus
Katalin Gerber
Judit Vargane Szeredi
Katalin Urban-Szabo
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I): (Ver fórmula) donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 4 lineal o ramificado; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 4 lineal o ramificado; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 4 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3 - 6, un grupo fenilo, tieno o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 - 4 lineales o ramificados, grupos alcoxi C1 - 4 lineales o ramificados, o átomos de halógeno; un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 - 4 lineales o ramificados, alcoxi C1 - 4 lineales o ramificados o átomos de halógeno; R 4 , R 5 , R 6 y R 7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 4 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C1 - 4 lineal o ramificado, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, o R 4 y R 7 representan un átomo de halógeno y R 5 y R 6 juntos forman un grupo metilendioxi; R 8 representa un átomo de hidrógeno o representa un grupo ciano, un grupo aminocarbonilo, un grupo alcoxiC1 - 4 carbonilo o un grupo carboxi; R 9 y R 10 independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 4 lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C3 - 6. X representa un grupo -CH2-, un grupo -NH-, un grupo -NR 11 -, o un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfo o un grupo sulfoxi, donde R 11 representa un grupo alquilo C1 - 4 lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C3 - 6; Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -NH- o un grupo -NR 12 -, donde R 12 representa un grupo alquilo C1 - 4 lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C3 - 6; n tiene el valor de cero, 1 o 2; m tiene el valor de cero, 1 2 o 3; o tiene el valorde cero, 1, 2 o 3; p tiene el valor de cero o 1 r tiene el valor de cero o 1, con la condición de que al menos uno de m y o sea diferente de cero, y sus sales, solvatos e isómeros, así como las sales y solvatos de los mismos.

Description

Derivados de imidazoquinolina como ligandos del receptor A_{3} de adenosina.
La presente invención se refiere a ligandos del receptor A_{3} de adenosina de fórmula general (I):
1
dentro de ellos, preferiblemente a los antagonistas, así como a sus sales, solvatos e isómeros, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, al uso de los compuestos de fórmula general (I) y sus sales, solvatos e isómeros, y a la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y sus sales, solvatos e isómeros.
La adenosina es un componente bien conocido de varias moléculas endógenas (ATP, NAD^{+}, ácidos nucleicos). Además, desempeña un papel regulador importante en muchos procesos fisiológicos. El efecto de la adenosina sobre la función cardíaca se descubrió ya en 1929. (Drury y Szentgyörgyi, J Physiol 68:213, 1929). La identificación de un número creciente de funciones fisiológicas mediadas por la adenosina y el descubrimiento de nuevos subtipos de receptores de adenosina abren posibilidades para la aplicación terapéutica de ligandos específicos (Poulse, S. A. y Quinn, R. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998).
Hasta la fecha, los receptores de adenosina se han clasificado en tres clases principales: A_{1}, A_{2} y A_{3}. El subtipo A_{1} es en parte responsable de la inhibición de la adenilato ciclasa por acoplamiento a la proteína de membrana G_{i}, en la que también influyen en parte otros sistemas de segundos mensajeros. El subtipo de receptor A_{2} se puede subdividir en dos subtipos diferentes adicionales -A_{2a} y A_{2b}-, que estimulan la actividad adenilato ciclasa. La secuencia de receptores A_{3} de adenosina se ha identificado recientemente a partir de una colección de cDNA de testículo de rata. Más tarde se demostró que corresponde a un nuevo receptor funcional de adenosina. La activación de los receptores A_{3} también está vinculada a varios sistemas de segundos mensajeros: inhibición de adenilato ciclasa, estimulación de fosfolipasa C y D.
Los receptores de adenosina se encuentran en varios órganos y regulan sus funciones. Tanto los receptores A_{1} como los A_{2a} desempeñan una función importante en el sistema nervioso central y en el sistema cardiovascular. En el CNS, la adenosina inhibe la liberación de transmisores sinápticos, cuyo efecto está mediado por receptores A_{1}. En el corazón, también los receptores A_{1} median los efectos inotrópicos, cronotrópicos y dromotrópicos negativos de la adenosina. Los receptores A_{2a} de adenosina, que están localizados en una cantidad relativamente alta en el cuerpo estriado, presentan interacción funcional con los receptores de dopamina en la regulación de la transmisión sináptica. Los receptores A_{2a} de adenosina sobre las células endoteliales y de los músculos lisos son responsables de vasodilatación inducida por adenosina.
Basándose en la identificación del mRNA, los receptores A_{2b} de adenosina están ampliamente distribuidos en diferentes tejidos. Se han identificado en casi todos los tipos celulares, pero su expresión es más elevada en el intestino y en la vejiga. Este subtipo probablemente también tiene una importante función reguladora en la regulación del tono vascular y desempeña un papel en la función de los mastocitos.
Al contrario que los receptores A_{1} y A_{2a}, cuya distribución tisular se detectó a nivel proteico, la presencia de receptores A_{2b} y A_{3} se detectó basándose en su nivel de mRNA. Los niveles de expresión para los receptores A_{3} de adenosina son bastante bajos comparados con otros subtipos y son sumamente dependientes de la especie. Los receptores A_{3} de adenosina se expresan principalmente en el sistema nervioso central, testículos y sistema inmunitario y parecen estar implicados en la modulación de la liberación de mediadores de los mastocitos en reacción de hipersensibilidad inmediata.
Los antagonistas de A_{3} publicados hasta ahora en la bibliografía pertenecen a los grupos de flavonoides, derivados de 1,4-dihidropiridina, triazoloquinazolinas, tiazolonaftiridinas y tiazolopirimidinas. La presente invención se refiere a un nuevo tipo de antagonistas eficaces de A_{3}, que tienen estructura de aminoquinolina.
Para uso terapéutico, es esencial garantizar que la molécula no se une, o se une sólo en caso de concentraciones muy elevadas, a los subtipos A_{1}, A_{2a} y A_{2b} del receptor de adenosina. La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) así como a sus sales, solvatos e isómeros, que tienen gran selectividad hacia el subtipo A_{3} del receptor de adenosina.
El objetivo de la invención era preparar ligandos de A_{3}, dentro de ellos preferiblemente antagonistas, primero de todo con estructura quinolínica, que ejercen un fuerte efecto antagonista y alta selectividad hacia el receptor A_{3}, es decir, inhiben el receptor A_{3} a concentración mucho menor que aquella a la que inhiben los receptores A_{1}, A_{2a} y A_{2b}. Otros objetos eran disponer de datos de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad, permitiendo que estos nuevos compuestos se convirtieran en sustancias farmacológicas y que los nuevos compuestos poseyeran absorción entérica favorable para ser administrados oralmente.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula general (I),
2
donde
R^{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{3}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo fenilo, tieno o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineales o ramificados, grupos alcoxi C_{1-4} lineales o ramificados, o átomos de halógeno; un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineales o ramificados, alcoxi C_{1-4} lineales o ramificados o átomos de halógeno;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, o R^{4} y R^{7} representan un átomo de halógeno y R^{5} y R^{6} juntos forman un grupo metilendioxi;
R^{8}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, un grupo aminocarbonilo, un grupo alcoxiC_{1-4}carbonilo o un grupo carboxi;
R^{9} y R^{10} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C_{3-6}.
X
representa un grupo -CH_{2}-, un grupo -NH-, un grupo -NR^{11}-, o un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfo o un grupo sulfoxi, donde R^{11} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
Z
representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -NH- o un grupo -NR^{12}-, donde R^{12} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
m
representa cero, 1, 2 o 3;
n
representa cero, 1 o 2;
o
representa cero, 1, 2 o 3;
p
representa cero o 1,
r
representa cero o 1, con la condición de que al menos uno de m y o sea diferente de cero,
y sus sales, solvatos e isómeros, así como las sales y solvatos de los mismos, cumplen los criterios anteriores.
Los significados detallados de los sustituyentes enumerados arriba son los siguientes:
Por grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, se entiende un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, preferiblemente un grupo etilo o metilo.
Por grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, se entiende un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, preferiblemente un grupo etoxi o metoxi.
Por grupo cicloalquilo C_{3-6,} se entiende un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El anillo heteroaromático que contiene uno o dos o tres átomos de nitrógeno significa un anillo de pirrol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina y 1,3,4-triazina. El anillo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo o alcoxi C_{1-4} o con un átomo de halógeno.
El anillo heteroaromático que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o azufre representa un anillo de oxazol, isoxazol, tiazol o isotiazol. El anillo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo o alcoxi C_{1-4} o con un átomo de halógeno.
El grupo -(CH_{2})_{m}-Z-(CH_{2})_{o}-, junto con el átomo de nitrógeno, forma un grupo oxaziridino, diaziridino, 1,2-diazetidino, 1,3-diazetidino, isoxazolidino, oxazolidino, imidazolidino, pirazolidino, tiazolidino, morfolino, piperazino, o 4-metil-piperazino, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo cicloalquilo C_{3-6}.
Por sales de los compuestos de fórmula general (I), se quiere dar a entender sales con ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Las sales preferidas son las que se obtienen con ácidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, etanosulfónico, tartárico, succínico, málico y cítrico, y con bases farmacéuticamente aceptables, como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y etanolamina.
Por solvatos, se quiere dar a entender solvatos formados con diversos disolventes como, por ejemplo, agua o etanol.
Los compuestos de fórmula general (I) presentan isomería geométrica y óptica, por lo que la invención también se refiere a mezclas de los isómeros geométricos, a isómeros geométricos ópticamente activos, así como a sus sales y solvatos.
Un grupo favorable de compuestos de fórmula general (I)
3
es aquel, donde
R^{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{3}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6,} un grupo fenilo, tieno o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineales o ramificados, grupos alcoxi C_{1-4} lineales o ramificados, o átomos de halógeno;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, o R^{4} y R^{7} representan un átomo de halógeno y R^{5} y R^{6} juntos forman un grupo metilendioxi;
R^{8}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, un grupo aminocarbonilo, un grupo alcoxiC_{1-4}carbonilo o un grupo carboxi;
R^{9} y R^{10} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C_{3-6}.
X
representa un grupo -CH_{2}-, un grupo -NH-, un grupo -NR^{11}-, o un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfo o un grupo sulfoxi, donde R^{11} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
Z
representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -NH- o un grupo -NR^{12}-, donde R^{12} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
m
representa cero, 1, 2 o 3;
n
representa cero, 1 o 2;
o
representa cero, 1, 2 o 3;
p
representa cero o 1,
r
representa cero o 1, con la condición de que al menos uno de m y o sea diferente de cero,
y sus sales, solvatos e isómeros ópticamente activos, así como las sales y solvatos de los mismos.
Un grupo más favorable de compuestos de fórmula general (I)
4
es aquel donde
R^{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{3}
representa un grupo fenilo, tienilo o furilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, o
R^{4} y R^{7} representan un átomo de hidrógeno, o R^{5} y R^{6} juntos forman un grupo metilendioxi;
R^{8}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano;
R^{9} y R^{10} representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo o ciclopropilo.
X
representa un grupo -NH- o un átomo de oxígeno;
Z
representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -NH- o un grupo -NR^{12}-, donde R^{12} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6}; y
m
representa 2;
n
representa 1;
o
representa 2;
p
representa cero;
r
representa cero,
y sus sales, solvatos e isómeros, así como las sales y solvatos de los mismos.
Son especialmente favorables los siguientes compuestos, que cumplen los criterios anteriores:
1-(9-Bencilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)-4-metilpiperazina
1-(9-Bencilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)morfolina
1-(9-Furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)-4-metilpiperazina
1-(9-Furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)piperazina
1-(9-Furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)morfolina
1-(9-Tenilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)morfolina
1-(9-Tenilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)piperazina
y sus sales, solvatos e isómeros, así como las sales y solvatos de los mismos.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen como principios activos los compuestos de fórmula general (I) o sus isómeros, sales y solvatos, que, preferiblemente, son composiciones orales, pero también son objeto de la invención las formulaciones inhalables, parenterales y transdérmicas. Las composiciones farmacéuticas anteriores pueden ser sólidas o líquidas, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, parches, soluciones, suspensiones o emulsiones. Se prefieren las composiciones sólidas, principalmente los comprimidos y las cápsulas.
Las composiciones farmacéuticas anteriores se preparan aplicando los materiales auxiliares farmacéuticos habituales y usando métodos clásicos.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden usar para la preparación de un medicamento para el tratamiento de patologías en las que el receptor A_{3} desempeña una función en la evolución de la enfermedad.
Los compuestos, con actividad selectiva sobre el receptor A_{3,} se pueden usar para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o preventivo de disfunciones del corazón, los riñones, el sistema respiratorio y el sistema nervioso central. Bloquean el efecto protector de la adenosina sobre las células tumorales en crecimiento, impiden la desgranulación de los mastocitos, obstaculizan la formación de citocinas, disminuyen la presión intraocular, impiden la liberación de TNF\alpha, obstaculizan la migración de los granulocitos eosinófilos y neutrófilos y de otras células inflamatorias, impiden la constricción de la tráquea e impiden la extravasación del plasma sanguíneo.
Basándose en los efectos anteriores, los antagonistas del receptor A_{3} de adenosina pueden ser terapéuticamente útiles como fármacos antiinflamatorios, antiasmáticos, antiisquémicos, antidepresivos, antiarrítmicos, protectores de la función renal, preventivos de tumores, y estimuladores de la función cognitiva y antiparkinsonianos. También pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de las siguientes enfermedades: lesión del músculo cardíaco durante la reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), disnea del adulto (ARDS) -que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o dificultad respiratoria-, reacciones alérgicas (p.ej. rinitis, respuestas inducidas por hiedra venenosa, urticaria, esclerodermia, artritis), otros trastornos autoinmunitarios, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Addison, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedades de las articulaciones, hipertonia, funciones neurológicas anómalas, glaucoma y diabetes (K. N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P. G. Baraldi és P. A. Borea, TiPS 21:456, 2000).
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar favorablemente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunciones como asma, COPD, ARDS, glaucoma, tumores, enfermedades alérgicas e inflamatorias, isquemia, hipoxia, arritmia cardíaca y enfermedades del riñón.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos de fórmula general (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las patologías anteriores. La dosis diaria sugerida es 0,1-1000 mg de ingrediente activo, dependiendo de la naturaleza y gravedad de la enfermedad y del sexo, peso, etc, del paciente.
Un objeto adicional de la invención es la preparación de los compuestos de fórmula general (I).
Los sustituyentes en las fórmulas de los intermedios de fórmula general (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) y (VIII) tienen los significados definidos anteriormente.
En el procedimiento según la invención, los compuestos de fórmula general (VIII)
5
se acilan con los ácidos o sus derivados reactivos de fórmula general (II),
6
aplicando un método de acilación conocido en la química orgánica. En cuanto al agente acilante, preferiblemente se usan halogenuros de ácido o anhídridos mixtos. El compuesto resultante de fórmula general (I)
7
si se desea, es transformado en una de sus sales o solvatos, o es liberado de su sal o solvato y separado en sus isómeros geométricos u ópticos.
Los sustituyentes de los compuestos de fórmula general (I) se pueden transformar en otros, por métodos conocidos.
El anhídrido mixto usado para la reacción de acilación se puede preparar con cloruro de pivaloílo, favorablemente usando bases orgánicas disueltas en cloroformo, preferiblemente usando trietilamina, pero también se pueden aplicar otros métodos conocidos en la química orgánica. La acilación se puede realizar en un amplio intervalo de temperatura, preferiblemente entre 0ºC y 100ºC.
Los intermedios de fórmula general (II)
8
donde los significados de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X y n son como se han definido anteriormente, se pueden obtener por varios métodos conocidos, por ejemplo, por el método mostrado en el Esquema 1,
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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a partir de los compuestos de fórmula general (III)
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y aplicando un método de hidrólisis conocido en la química orgánica. Como agente hidrolítico, se puede usar un hidróxido de metal alcalino, pero también se pueden aplicar otros compuestos que faciliten la hidrólisis de ésteres.
Los compuestos de fórmula general (III)
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11 
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donde los significados de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X y n son como se han definido anteriormente, y R^{13} representa un grupo alquilo C_{1-4}, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (IV)
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12 
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usando métodos bien conocidos per se. (1. R. Ager y R. Westwood, J. Med. Chem. 31, 1098,1988).
Los compuestos de fórmula general (IV)
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donde los significados de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X y n son como se han definido anteriormente, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (V)
14
usando métodos conocidos per se (Nan Zhang, Bioorg. y Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000).
Los compuestos de fórmula general (V)
15
donde los significados de R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido anteriormente, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VI)
16
usando métodos conocidos per se (D. L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 161I, 1987).
Los compuestos de fórmula general (VI)
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donde los significados de R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido anteriormente, se pueden preparar usando métodos conocidos per se (Pfizer (Inc) USP 4,175,193).
Los compuestos de la invención, de fórmula general (I), (II), (III), (IV) y (V), su preparación y actividad biológica se demuestran por los siguientes ejemplos, que no limitan las reivindicaciones.
Ejemplos Ejemplo 1 1-(9-Bencilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)-4-metilpiperazina
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan átomos de hidrógeno, R^{3} representa un grupo fenilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan átomos de hidrógeno, R^{8} representa un grupo ciano, R^{12} representa un grupo metilo, X representa un grupo -NH-, Z representa un átomo de nitrógeno, el valor de n es 1, el valor de m y o es 2, y el valor de r y p es 0.
a. 2-Amino-3-ciano-4-cloroquinolina
Una mezcla de 10 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxiquinolina y 15 ml de cloruro de fosforilo se calienta con agitación a 110ºC. La mezcla de reacción se deja enfriar, se vierte sobre 100 ml de agua con hielo y se neutraliza con 60 ml de solución de hidróxido de sodio al 10%. El precipitado amarillo resultante se separa por filtración y se lava con 50 ml de agua. Después de secar, se obtienen 7,5 g del compuesto del título, p.f.: 210ºC.
NMR, \deltaH (400 MHz, DMSO-d6): 7,21 ppm, (s, 2H, NH2), 7,35-7,40 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7,53-7,57 ppm, (d, 1H, 5-H), 7,70-7,75 ppm, (dd, 1H, 7-H), 7,93-7,98 ppm, (d, 1H, 8-H)
b. 2-Amino-3-ciano-4-bencilaminoquinolina
5 g de 2-amino-3-ciano-4-cloroquinolina y 11 ml de bencilamina se calientan con agitación a 130ºC. La mezcla de reacción se vierte sobre 50 ml de agua, el precipitado resultante se separa por filtración, y se lava con 50 ml de agua. El precipitado amarillo pálido se recristaliza en 25 ml de dimetilformamida para obtener 5,2 g del compuesto del título. PF: 206ºC.
NMR, \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d6): 5,02-5,03 ppm, (d, 2H, N-CH_{2}), 6,22 ppm, (s, 2H, NH_{2}), 7,14-7,16 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7,24-7,26 ppm,(dd,1H, 5-H), 7,30 ppm, (s, 5H, Ph), 7,50-7,52 ppm, (dd, 1H, 7-H), 8,16-8,19 ppm, (d, 1H, 8-H), 8,30-8,33 ppm, (t,1H,NH).
Usando 2-aminometilpiridina o 3-aminometilpiridina o 4-aminometil-piridina en lugar de bencilamina, se pueden obtener los compuestos apropiados de fórmula general IV.
c. 9-Bencilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxilato de etilo monohidratado
A una solución de 2,74 g de 2-amino-3-ciano-4-bencilaminoquinolina en 100 ml de etanol absoluto, se añaden 2,14 g de bromopiruvato de etilo con agitación a 70ºC. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas, y el precipitado resultante se separa por filtración. Los cristales blancos se recristalizan en 120 ml de acetonitrilo. Se obtienen 1,1 g del compuesto del título, p.f.: 112-114ºC.
NMR, \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d6): 1,32 ppm (t, 3H, COOCH_{2}CH_{3}), 4,30 ppm (q, 2H, COOCH_{2}CH_{3}), 5,09 ppm (d, 2H, PhCH_{2}), 7,25-7,38 ppm (m, 5H), 7,64-7,67 ppm (m, 1H), 7,85-7,88 ppm (m, 1H), 8,43-8,53 ppm (m, 3H), 9,04 ppm (s, 1H, 3-H).
d. Ácido 9-bencilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxílico
Una mezcla de 2,71 g de 9-bencilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxilato de etilo monohidratado, 42 ml de etanol y 40 ml de hidróxido de sodio al 10% se agita a 25ºC durante 6 horas. A la suspensión densa, se añaden 100 ml de agua y el pH de la mezcla se ajusta a pH = 3 con ácido acético al 96%. Los cristales de color amarillo pálido se separan por filtración, se lavan 3 veces con 25 ml de agua, y se secan. Se obtienen 2,3 g del compuesto del título, p.f.: 178-182ºC.
NMR, \deltaH (200 MHz, DMSO-d6): 5,09 ppm (d, 2H, PhCH_{2}), 7,22-7,40 ppm (m, 5H), 7,59-7,67 ppm (m, 1H), 7,81-7,89 ppm (m, 1H), 8,37-8,54 ppm (m, 3H), 8,90 ppm (s, 1H, 3-H).
e. 1-(9-Bencilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)-4-metilpiperazina
A una solución de 1,71 g de ácido 9-bencilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxílico y 0,8 ml de trietilamina en 15 ml de cloroformo, se añade gota a gota una solución de 0,6 g de cloruro de pivaloílo en 10 ml de cloroformo, con agitación, a 5ºC, en un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a 5ºC durante 1 hora, y después se añade una mezcla de 0,5 g de N-metilpiperazina, 10 ml de cloroformo y 0,8 ml de trietilamina. La mezcla se agita a 25ºC durante 7 horas, se diluye con 100 ml de cloroformo, se extrae consecutivamente con 50 ml de agua, 50 ml de una solución al 5% de hidrogenocarbonato de sodio y 50 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. El material cristalino amarillo pálido se recristaliza en 6 ml de N,N-dimetilformamida. Se obtienen 0,6 g del compuesto del título, p.f.: 217ºC.
NMR, \deltaH (400 MHz, DMSO-d6): 2,17 ppm (s, 3H), 2,24 ppm (m, 4H), 3,57 ppm (m, 2H), 4,11 ppm (m,2H), 5,08 ppm (d, 2H, PhCH_{2}), 7,23-7,38 ppm (m, 5H), 7,62-7,65 ppm (m, 1H), 7,83-7,87 ppm (m, 1H), 8,36-8,42 ppm (m, 2H), 8,50-8,52 ppm (m, 1H), 8,80 ppm (s, 1H, 3-H).
Ejemplo 2 1-(9-Bencilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)morfolina
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan átomos de hidrógeno, R^{3} representa un grupo fenilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan átomos de hidrógeno, R^{8} representa un grupo ciano, X representa un grupo -NH-, Z representa un átomo de oxígeno, el valor de n es 1, el valor de m y o es 2, y el valor de r y p es 0.
A una mezcla de 1,71 g de ácido 9-bencilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxílico y 0,8 ml de trietilamina en 15 ml de cloroformo, se añade una solución de 0,6 g de cloruro de pivaloílo en 10 ml de cloroformo, con agitación, a 5ºC, en un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a 5ºC durante 1 hora, y después se le añade una mezcla de 0,45 g de morfolina, 10 ml de cloroformo y 1,6 ml de trietilamina. La mezcla se agita a 25ºC durante 3 horas, y después se trata como se ha descrito en el ejemplo previo. Los cristales resultantes de color amarillo pálido se recristalizan en 10 ml de N,N-dimetilformamida, para obtener 0,55 g del compuesto del título, m.p.: 279ºC.
NMR, \deltaH (400 MHz, DMSO-d6): 3,6 ppm (m, 6H), 4,2 ppm (m, 2H), 5,08 ppm (d, 2H, PhCH_{2}), 7,23-7,38 ppm (m, 5H), 7,62-7,65 ppm (m, 1H), 7,84-7,87 ppm (m, 1H), 8,37-8,39 ppm (m, 2H), 8,50-8,53 ppm (m, 1H), 8,75 ppm (s, 1H, 3-H).
Ejemplo 3 1-(9-Furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)-4-metilpiperazina
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan átomos de hidrógeno, R^{3} representa un grupo 2-furilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan átomos de hidrógeno, R^{8} representa un grupo ciano, R^{12} representa un grupo metilo, X representa un grupo -NH-, Z representa un átomo de nitrógeno, el valor de n es 1, el valor de m y o es 2, y el valor de r y p es 0.
a. 2-Amino-3-ciano-4-furfurilaminoquinolina
10 g de 2-amino-3-ciano-4-cloroquinolina se calientan con 19 ml de furfurilamina a 120º durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a 25ºC y se mezcla 6 veces con 50 ml de agua. Los cristales se separan por filtración y se secan. El producto resultante se recristaliza en 60 ml de N,N-dimetilformamida, para obtener 5,8 g del compuesto del título, m.p.: 206ºC.
NMR, \deltaH (200 MHz, DMSO-d6): 4,98 ppm (d, 2H, Furil-CH2), 6,29 ppm (s, 2H), 6,35-6,42 ppm (m, 2H), 7,10-7,18 ppm (m, 1H), 7,31-7,35 ppm (m, 1H), 7,47-7,60 ppm (m, 2H), 8,13-8,20 ppm (m, 2H).
b. 9-Furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxilato de etilo monohidratado
A una solución de 2,64 g de 2-amino-3-ciano-4-furfurilaminoquinolina en 100 ml de etanol absoluto, se añaden 2,14 g de bromopiruvato de etilo con agitación a 70ºC. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas y los cristales precipitados se separan por filtración, para obtener 1,15 g del compuesto del título. M.p.: 242-245ºC.
NMR, \deltaH (200 MHz, DMSO-d6): 1,33 ppm (t, 3H, COOCH_{2}CH_{3}), 4,31 ppm (q, 2H, COOCH_{2}CH_{3}), 5,05 ppm (d, 2H, Furil-CH_{2}), 6,40-6,43 ppm (m, 2H), 7,58-7,66 ppm (m, 2H), 7,80-7,88 ppm (m, 1H), 8,31 ppm (t, 1H), 8,41-8,45 ppm (m, 2H), 9,04 ppm (s, 1H, 3-H).
c. Ácido 9-furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxílico
Una mezcla de 2,52 g de 9-furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxilato de etilo monohidratado, 40 ml de etanol y 33 ml de hidróxido de sodio al 10% se agita a 25ºC durante 3 horas. A la suspensión densa, se añaden 80 ml de agua y la mezcla se acidula a pH = 3 con ácido acético al 96%. Los cristales de color amarillo pálido se separan por filtración, se lavan 3 veces con 25 ml de agua, y se secan. Se obtienen 2,32 g del compuesto del título, p.f.: 180-185ºC.
NMR, \deltaH (200 MHz, DMSO-d6): 5,05 ppm (d, 2H, Furil-CH2), 6,39-6,42 ppm (m, 2H), 7,56-7,64 ppm (m, 2H), 7,79-7,87 ppm (m, 1H), 8,27 ppm (t, 1H), 8,36-8,46 ppm (m, 2H), 8,93 ppm (s, 1H, 3-H).
d. 1-(9-Furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)-4-metilpiperazina
A una mezcla de 1,79 g de ácido 9-furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxílico y 0,8 ml de trietilamina en 15 ml de cloroformo, se añade gota a gota una solución de 0,6 g de cloruro de pivaloílo en 10 ml de cloroformo, con agitación, a 5ºC, en un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a 5ºC durante 1 hora, y después se añade una mezcla de 0,46 g de N-metilpiperazina, 10 ml de cloroformo y 0,8 ml de trietilamina. La mezcla se agita a 25ºC durante 3 horas, se diluye con 100 ml de cloroformo, se extrae consecutivamente con 50 ml de agua, 50 ml de una solución al 5% de hidrogenocarbonato de sodio y 50 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. El material cristalino amarillo pálido se recristaliza en 50 ml de etanol. Se obtienen 0,18 g del compuesto del título, p.f.: 237ºC.
NMR, \deltaH (200 MHz, DMSO-d6): 2,17 ppm (s, 3H), 2,24 ppm (m, 4H), 3,57 ppm (m, 2H), 4,11 ppm (m, 2H), 5,05 ppm (d, 2H, Furil-CH_{2}), 6,40-6,44 ppm (m, 2H), 7:57-7,65 ppm (m, 2H), 7,80-7,88 ppm (m, 1H), 8,23 ppm (t, 1H), 8,39-8,46 ppm (m, 2H), 8,81 ppm (s, 1H, 3-H).
Ejemplo 4 1-(9-Furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)piperazina
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan átomos de hidrógeno, R^{3} representa un grupo 2-furilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan átomos de hidrógeno, R^{8} representa un grupo -NH-, X representa un grupo -NH-, Z representa un átomo de oxígeno, el valor de n es 1, el valor de m y o es 2, y el valor de r y p es 0.
A una mezcla de 1,79 g de ácido 9-furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxílico, obtenido como se describe en el ejemplo 3, y 0,8 ml de trietilamina en 15 ml de cloroformo, se añade gota a gota una solución de 0,6 g de cloruro de pivaloílo en 10 ml de cloroformo, con agitación, a 5ºC, en un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a 5ºC durante 1 hora, y después se le añade una mezcla de 0,46 g de piperazina, 10 ml de cloroformo y 0,8 ml de trietilamina. La mezcla se agita a 25ºC durante 3 horas, se diluye con 100 ml de cloroformo, se extrae consecutivamente con 50 ml de agua, 50 ml de una solución al 5% de hidrogenocarbonato de sodio y 50 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. El material cristalino amarillo pálido se recristaliza en 50 ml de etanol. Se obtienen 0,14 g del compuesto del título, p.f.: 239ºC.
NMR, \deltaH (200 MHz, DMSO-d6): 2,7 ppm (m, 4H), 3,5 ppm (m, 2H), 4,05 ppm (m, 2H), 5,05 ppm (d, 2H, Furil-CH2), 6,40-6,44 ppm (m, 2H), 7,57-7,65 ppm (m, 2H), 7,80-7,88 ppm (m, 1H), 8,23 ppm (t, 1H), 8,39-8,46 ppm (m, 2H), 8,81 ppm (s, 1H, 3-H).
Ejemplo 5 1-(9-Furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)morfolina
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan átomos de hidrógeno, R^{3} representa un grupo 2-furilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan átomos de hidrógeno, R^{8} representa un grupo -NH-, X representa un grupo -NH-, Z representa un átomo de oxígeno, el valor de n es 1, el valor de m y o es 2, y el valor de r y p es 0.
A una mezcla de 1,79 g de ácido 9-furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxílico, obtenido como se describe en el ejemplo 3, y 0,8 ml de trietilamina en 15 ml de cloroformo, se añade gota a gota una solución de 0,6 g de cloruro de pivaloílo en 10 ml de cloroformo, con agitación, a 5ºC, en un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a 5ºC durante 1 hora, y después se le añade una mezcla de 0,66 g de morfolina, 10 ml de cloroformo y 0,8 ml de trietilamina. La mezcla se agita a 25ºC durante 3 horas, se diluye con 100 ml de cloroformo, se extrae consecutivamente con 50 ml de agua, 50 ml de una solución al 5% de hidrogenocarbonato de sodio y 50 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. El material cristalino amarillo pálido se recristaliza en 50 ml de etanol. Se obtienen 0,18 g del compuesto del título, p.f.: 267ºC.
NMR, \deltaH (200 MHz, DMSO-d6): 3,6 ppm (m, 6H), 4,2 ppm (m, 2H), 5,05 ppm (d, 2H, Furil-CH_{2}), 6,40-6,44 ppm (m, 2H), 7,57-7,65 ppm (m, 2H), 7,80-7,88 ppm (m, 1H), 8,23 ppm (t, 1H), 8,39-8,46 ppm (m, 2H), 8,81 ppm (s, 1H, 3-H).
Ejemplo 6 1-(9-Tenilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)morfolina
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan átomos de hidrógeno, R^{3} representa un grupo 2-fenilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan átomos de hidrógeno, R^{8} representa un grupo -NH-, X representa un grupo -NH-, Z representa un átomo de oxígeno, el valor de n es 1, el valor de m y o es 2, y el valor de r y p es 0.
a. 2-Amino-3-ciano-4-tenilaminoquinolina
10 g de 2-amino-3-ciano-4-chloroquinolina se calientan con 19 ml de tienilmetilamina a 115º durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a 25ºC y se mezcla 6 veces con 50 ml de agua. Los cristales se separan por filtración, se lavan 2 veces con 50 ml de agua, y se secan. El producto resultante se recristaliza en 60 ml de N,N-dimetilformamida, para obtener 6,8 g del compuesto del título de color amarillo pálido, m.p.: 208-209ºC.
\newpage
NMR, \deltaH (200 MHz, DMSO-d6): 5,18 ppm (d, 2H, Tienil-CH_{2}), 6,28 ppm (s, 2H), 6,96-7,00 ppm (m, 1H), 7,07-19 ppm (m, 2H), 7,31-7,42 ppm (m, 2H), 7,48-7,56 ppm (m, 1H), 8,09-8,13 ppm (m, 1H), 8,30 ppm (t, 1H).
b. 9-Tenilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxilato de etilo
A una solución de 5,61 g de 2-amino-3-ciano-4-tenilaminoquinolina en 200 ml de etanol absoluto, se añaden 4,29 g de bromopiruvato de etilo con agitación a 70ºC. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas y los cristales precipitados se separan por filtración, para obtener 2,54 g del compuesto del título. M.p.: 255-256ºC.
NMR, \deltaH (200 MHz, DMSO-d6): 1,33 ppm (t, 3H, COOCH_{2}CH_{3}), 4,31 ppm (q, 2H, COOCH_{2}CH_{3}), 5,24 ppm (d, 2H, Tienil-CH_{2}), 6,96-7,00 ppm (m, 1H), 7,14 ppm (m, 1H), 7,40-7,43 ppm (m, 1H), 7,61-7,68 ppm (m, 1H), 7,82-7,90 ppm (m, 1H), 8,42-8,46 ppm (m, 3H), 9,05 ppm (s, 1H, 3-H).
c. Ácido 9-tenilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxílico
Una mezcla de 2,54 g de 9-tenilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxilato de etilo, 40 ml de etanol y 33 ml de hidróxido de sodio al 10% se agita a 25ºC durante 6 horas. A la suspensión densa, se añaden 80 ml de agua y la mezcla se acidula a pH = 3 con ácido acético al 96%. Los cristales de color amarillo pálido se separan por filtración, se lavan 5 veces con 10 ml de agua, y se secan. Se obtienen 2,18 g del compuesto del título, p.f.: 209-217ºC con descomposición.
NMR, \deltaH (400 MHz, DMSO-d6): 5,24 ppm (d, 2H, Tienil-CH_{2}), 8,88 ppm (s, 1H, 3-H).
d. 1-(9-Tenilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)morfolina
A una mezcla de 1,80 g de ácido 9-tenilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxílico y 1,1 ml de trietilamina en 10 ml de cloroformo, se añade gota a gota una solución de 0,87 g de cloruro de pivaloílo en 10 ml de 2cloroformo, con agitación, a 5ºC, en un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a 5ºC durante 1 hora, y después se le añade una mezcla de 0,61 g de morfolina, 10 ml de cloroformo y 1,1 ml de trietilamina. La mezcla se agita a 25ºC durante 3 horas, se diluye con 100 ml de cloroformo, se extrae consecutivamente con 50 ml de agua, 50 ml de una solución al 5% de hidrogenocarbonato de sodio y 50 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. El material cristalino amarillo se recristaliza en 200 ml de etanol. Se obtienen 0,19 g del compuesto del título, p.f.: 315ºC.
NMR, \deltaH (400 MHz, DMSO-d6): 3,6 ppm (m, 6H), 4,2 ppm (m, 2H), 5,24 ppm (d, 2H, Tienil-CH_{2}), 6,97-7,00 ppm (m, 1H), 7,14 ppm (m, 1H), 7,41 ppm (m, 1H), 7,61-7,65 ppm (m, 1H), 7,83-7,87 ppm (m, 1H), 8,37-8,45 ppm (m, 3H), 8,82 ppm (s, 1H, 3-H).
Ejemplo 7 1-(9-Tenilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)piperazina
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan átomos de hidrógeno, R^{3} representa un grupo 2-tienilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan átomos de hidrógeno, R^{8} representa un grupo -NH-, X representa un grupo -NH-, Z representa un átomo de oxígeno, el valor de n es 1, el valor de m y o es 2, y el valor de r y p es 0.
A una mezcla de 1,80 g de ácido 9-tenilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolina-2-carboxílico, obtenido como se describe en el ejemplo 6, y 1,1 ml de trietilamina en 10 ml de cloroformo, se añade gota a gota una solución de 0,87 g de cloruro de pivaloílo en 10 ml de cloroformo, con agitación, a 5ºC, en un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a 5ºC durante 1 hora, y después se le añade una mezcla de 0,61 g de piperazina, 10 ml de cloroformo y 1,1 ml de trietilamina. La mezcla se agita a 25ºC durante 3 horas, se diluye con 100 ml de cloroformo, se extrae consecutivamente con 50 ml de agua, 50 ml de una solución al 5% de hidrogenocarbonato de sodio y 50 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. El material cristalino amarillo pálido se recristaliza en 50 ml de etanol. Se obtienen 0,19 g del compuesto del título, p.f.: 269ºC.
NMR, \deltaH (400 MHz, DMSO-d6): 2,7 ppm (m, 4H), 3,5 ppm (m, 2H), 4,05 ppm (m, 2H), 5,24 ppm (d, 2H, Tienil-CH_{2}), 6,97-7,00 ppm (m, 1H), 7,14 ppm (m, 1H), 7,41 ppm (m, 1H), 7,61-7,65 ppm (m, 1H), 7,83-7,87 ppm (m, 1H), 8,37-8,45 ppm (m, 3H), 8,82 ppm (s, 1H, 3-H).
La estructura y los parámetros físicos de los compuestos de fórmula (III) preparados de acuerdo con el ejemplo 1 se muestran en la Tabla I.
TABLA I
18
19
La estructura y los parámetros físicos de los compuestos de fórmula (IV) preparados de acuerdo con el ejemplo 1 se muestran en la Tabla II.
TABLA II
20
21
22 
\vskip1.000000\baselineskip
La estructura y los parámetros físicos de los compuestos de fórmula (V) preparados de acuerdo con el ejemplo 1 se muestran en la Tabla III.
TABLA III
23
Ejemplo 51
Se prepara un comprimido con la siguiente composición por un método conocido:
Ingrediente activo: 25 mg
Lactosa 50 mg
Avicel 21 mg
Crospovidona 3 mg
Estearato de magnesio 1 mg
Biología
Métodos
Unión al receptor A_{3} de adenosina humano
Preparación de la suspensión de membranas: células de ovario de hámster dorado clonado, que expresan el receptor A_{3} (en lo sucesivo: CHO-hA_{3}) se cultivan y propagan de manera adecuada. Al obtener una capa de células confluentes, el líquido de cultivo se separa de las células lavándolas con PBS a 37ºC, después las células se suspenden en PBS enfriado con hielo, se centrifugan (1000 x g 10 perc) (Sigma 3K30) y se homogeneizan utilizando un homogeneizador de teflon (B.Braun Potter S) a una velocidad de rotación de 1500 rpm, durante 15 s en el siguiente tampón: 50 mM de Tris, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA, pH 8,0. El homogenato se centrifuga (43.000 g, 10 min). El precipitado se suspende en el tampón anterior, concentración de proteína 0,1 mg/ml (método Bradford). Se guardan alícuotas del preparado de membrana a -80ºC.
Protocolo de unión: Se incuba preparación de membranas CHO-hA_{3} (contenido de proteína 2 \mug) en tampón de incubación (50 mM de Tris, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA, 3 U/mL de adenosina desaminasa, pH 8,0), en presencia de 0,5 nM de [^{125}I]AB-MECA (p-amino-3-yodo-bencil-5'-N-metilcarboxamido-adenosina) (100.000 cpm) y 100 \muM de R-PIA (N^{6}-[L-2-fenilisopropil]adenosina) para definir unión no específica de compuesto de ensayo en un volumen de 50 \muL durante 1 h a temperatura ambiente. Se filtra sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (premojados en polietilenimina al 0,5% durante 3 horas), se lava 4x con 1 mL Tris 50 mM enfriado en hielo, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM (pH 8,0) en un colector de células Brandel de 96 pocillos. Detección de actividad: en contador gamma (1470 Wizard, Wallac).
\newpage
Inhibición [%] = 100-((actividad en presencia de compuesto de ensayo - actividad no específica)/(actividad total - actividad no específica)) x 100
Unión al receptor A_{1} de adenosina humano
Preparación de la suspensión de membranas: células de ovario de hámster dorado clonado, que expresan el receptor A_{1} (en lo sucesivo: CHO-hA_{1}) se cultivan y propagan de manera adecuada. Al obtener una capa de células confluentes, el líquido de cultivo se separa de las células lavándolas con PBS a 37ºC, después las células se suspenden en PBS enfriado con hielo, se lavan 3 veces con PBS enfriado en hielo (1000 x g 10 perc) (Sigma 3K30) y se homogeneíza utilizando un homogeneizador de teflon (B.Braun Potter S) a una velocidad de rotación de 1500 rpm, durante 15 s en el siguiente tampón: 50 mM de Tris, 10 mM de HCl, pH 7,4. El homogenato se centrifuga (43.000 g, 10 min). El precipitado se suspende en el tampón anterior, concentración de proteína 5 mg/ml (método Bradford). Se guardan alícuotas del preparado de membrana a -80ºC.
Protocolo de unión: Se incuba la preparación de membranas CHO-hA_{1} (contenido de proteína 50 \mug) en tampón de incubación (50 mM de Tris, 3 U/mL de adenosina desaminasa, pH 7,4), 10 nM de [^{3}H]CCPA (2-cloro-N^{6}-ciclopentil-adenosina) (80.000 dpm) y 10 \muM de R-PIA (N^{6}-[L-2-fenilisopropil]adenosina) para definir la unión no específica del compuesto de ensayo en un volumen total de 100 \muL durante 3 h a temperatura ambiente. Se filtra sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (premojados en polietilenimina al 0,5% durante 3 horas), se lava 4x con 1 mL de Tris 50 mM enfriado en hielo, (pH 7,4) en un colector de células Brandel de 96 pocillos. Detección de actividad: en presencia de 200 \muL de cóctel HiSafe-3 en un contador beta (1450 Microbeta, Wallac).
Inhibición [%] = 100-((actividad en presencia de compuesto de ensayo - actividad no específica)/(actividad total - actividad no específica)) x 100
Unión al receptor A_{2a} de adenosina humano
Protocolo de unión: Se incuban 7 \mug de membranas (receptores de adenosina A_{2a} humanos transfectado en células HEK-293, fuente: Receptor Biology, Inc.), tampón (50 mM de Tris-HCl, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA, 2 U/mL de adenosina desaminasa, pH 7,4), 20 nM de [^{3}H]CGS-21680 (2-[p-(2-carboniletil)feniletilamino]-5'-N-etilcarboxamido-adenosina) (200.000 dpm) y 50 \muM de NECA (5'-N-etilcarboxamido-adenosina) para definir la unión no específica del compuesto de ensayo, en un volumen total de 100 \mul durante 90 min a temperatura ambiente. Se filtra a vacío sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (premojados en polietilenimina al 0,5% durante 3 horas), se lava 4x con 1 mL de Tris 50 mM enfriado en hielo, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM pH 0,9% de NaCl, pH 7,4) en un colector de células Brandel de 96 pocillos. Detección de actividad: en presencia de 200 \muL de cóctel HiSafe-3 en un contador beta (1450 Microbeta, Wallac).
Inhibición [%] = 100-((actividad en presencia de compuesto de ensayo - actividad no específica)/(actividad total - actividad no específica)) x 100
Unión al receptor A_{2b} de adenosina humano
Protocolo de unión: Se incuban 20,8 \mug de membranas (receptores de adenosina A_{2b} humanos transfectados en células HEK-293, fuente: Receptor Biology, Inc.), tampón (50 mM de Tris-HCl, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA, 0,1 mM de benzamidina, 2 U/mL de adenosina desaminasa, pH 6,5), 32,4 nM de [^{3}H]DPCPX (8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina) (800.000 dpm) y 100 \muM de NECA (5'-N-etilcarboxamido-adenosina) para definir la unión no específica del compuesto de ensayo, en un volumen total de 100 \mul durante 30 min a temperatura ambiente. Se filtra sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C para 25 mmHg de vacío (premojados en polietilenimina al 0,5% durante 3 horas), se lava 4x con 1 mL Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo, en un colector de células Brandel de 96 pocillos. Detección de actividad: en presencia de 200 \muL de cóctel HiSafe-3 en un contador beta (1450 Microbeta, Wallac).
Inhibición [%] = 100-((actividad en presencia de compuesto de ensayo - actividad no específica)/(actividad total - actividad no específica)) x 100
Resultados
Se considera que los compuestos son biológicamente activos si inhiben la unión del radioligando a los receptores A_{3} de adenosina humanos con una actividad superior al 80% a 1 \muM en nuestras condiciones experimentales.
La constante de disociación (K_{d}) de [^{125}I]AB-MECA sobre preparación de membranas CHO-hA_{3} se determina por estudios de saturación isotópica con ayuda de análisis de Scatchard (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51:660, 1949). La CI_{50} se convierte en una constante de afinidad (K_{i}) por aplicación de la ecuación de Cheng-Prusoff (Y. J. Cheng y W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).
\newpage
Varios compuestos de fórmula general (I), (II), (III), (IV) y (V) presentan efectos biológicos notorios. Más importante aún, las actividades son exhibidas por los compuestos de fórmula general (I) definida en las reivindicaciones 1-3. Son especialmente ventajosos los compuestos dados en los Ejemplos, cuyos valores K_{i} están en el intervalo de 0,8 nM a 700 nM. Los valores K_{i} de los compuestos más ventajosos son de 0,8 y 15 nM.
Los compuestos poseen biodisponibilidad adecuada y una selectividad de al menos 3 órdenes de magnitud, respecto de los subtipos de receptores A_{1}, A_{2a} y A_{2b} de adenosina humanos.
Además, la duración de su acción en administración intravenosa y oral es prolongada, sus valores de DE_{50} son bajos, y sus perfiles toxicológicos y de efectos secundarios son ventajosos.
Estos datos anteriores favorecen la aplicación terapéutica de los compuestos de fórmula general (I).

Claims (15)

1. Compuestos de fórmula general (I):
24
donde
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6,} un grupo fenilo, tieno o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineales o ramificados, grupos alcoxi C_{1-4} lineales o ramificados, o átomos de halógeno; un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineales o ramificados, alcoxi C_{1-4} lineales o ramificados o átomos de halógeno;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, o R^{4} y R^{7} representan un átomo de halógeno y R^{5} y R^{6} juntos forman un grupo metilendioxi;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o representa un grupo ciano, un grupo aminocarbonilo, un grupo alcoxiC_{1-4}
carbonilo o un grupo carboxi;
R^{9} y R^{10} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C_{3-6}.
X representa un grupo -CH_{2}-, un grupo -NH-, un grupo -NR^{11}-, o un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfo o un grupo sulfoxi, donde R^{11} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -NH- o un grupo -NR^{12}-, donde R^{12} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
n tiene el valor de cero, 1 o 2;
m tiene el valor de cero, 1 2 o 3;
o tiene el valor de cero, 1, 2 o 3;
p tiene el valor de cero o 1
r tiene el valor de cero o 1, con la condición de que al menos uno de m y o sea diferente de cero,
y sus sales, solvatos e isómeros, así como las sales y solvatos de los mismos.
\newpage
2. Compuestos de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
según la reivindicación 1, donde
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6,} un grupo fenilo, tieno o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineales o ramificados, grupos alcoxi C_{1-4} lineales o ramificados, o átomos de halógeno;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, o R^{4} y R^{7} representan un átomo de halógeno y R^{5} y R^{6} juntos forman un grupo metilendioxi;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o representa un grupo ciano, un grupo aminocarbonilo, un grupo alcoxiC_{1-4}
carbonilo o un grupo carboxi;
R^{9} y R^{10} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C_{3-6,}
X representa un grupo -CH_{2}-, un grupo -NH-, un grupo -NR^{11}-, o un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfo o un grupo sulfoxi, donde R^{11} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -NH- o un grupo -NR^{12}-, donde R^{12} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
n tiene el valor de cero, 1 o 2;
m tiene el valor de cero, 1, 2 o 3;
o tiene el valor de cero, 1, 2 o 3;
p tiene el valor de cero o 1
r tiene el valor de cero o 1, con la condición de que al menos uno de m y o sea diferente de cero,
y sus sales, solvatos e isómeros, así como las sales y solvatos de los mismos.
\newpage
3. Compuestos de fórmula general (I):
26
según las reivindicaciones 1 y 2, donde
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{3} representa un grupo fenilo, tienilo o furilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, o R^{4} y R^{7} representan un átomo de halógeno y R^{5} y R^{6} juntos forman un grupo metilendioxi;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano;
R^{9} y R^{10} representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo o ciclopropilo.
X representa un grupo -NH- o un átomo de oxígeno;
Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -NH- o un grupo -NR^{12}-, donde R^{12} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6}; y
n tiene el valor de 1;
m tiene el valor de 2;
o tiene el valor de 2,
p tiene el valor de cero,
r tiene el valor de cero,
y sus sales, solvatos e isómeros, así como las sales y solvatos de los mismos.
4. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 3, que son:
1-(9-Bencilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)-4-metilpiperazina
1-(9-Bencilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)morfolina
1-(9-Furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)-4-metilpiperazina
1-(9-Furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)piperazina
1-(9-Furfurilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)morfolina
1-(9-Tenilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)morfolina
1-(9-Tenilamino-10-ciano-imidazo[1,2-a]quinolin-2-carbonil)piperazina
y sus sales, solvatos e isómeros, así como las sales y solvatos de los mismos.
5. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula general (I),
27
y sus sales, solvatos e isómeros, donde en la fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, X, Z, n, m, o, p y r tienen los significados que se han definido en la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula general (VIII)
28
- donde R^{9}, R^{10}, Z, m, o, p y r tienen los significados definidos en la reivindicación 1- se acila con un ácido o un derivado de ácido reactivo de fórmula general (II)
29
- donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1 - y, si se desea, los sustituyentes del compuesto resultante de fórmula general (I) se transforman en otros por métodos conocidos, y/o el compuesto de fórmula general (I) se transforma en su sal o solvato, o se libera de su sal o solvato, y/o se resuelve en sus isómeros ópticamente activos, o el isómero ópticamente activo se transforma en el compuesto racémico.
\newpage
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la acilación se efectúa en presencia de una base, en un disolvente orgánico.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 5-6, caracterizado porque el derivado reactivo del ácido de fórmula general (II) es el halogenuro de ácido o el anhídrido mixto apropiado.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 5-7, caracterizado porque el disolvente orgánico es un hidrocarburo halogenado, preferiblemente cloroformo.
9. Procedimiento según las reivindicaciones 5-8, caracterizado porque la base es una base orgánica, preferiblemente trietilamina.
10. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o más compuestos de fórmula general (I)
30
- donde en la fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, X, Z, n, m, o, p y r tienen los significados definidos en la reivindicación 1 - y/o sus sales, solvatos, isómeros, las sales y solvatos de los mismos, y uno o más materiales auxiliares, utilizados normalmente en la industria farmacéutica.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizada porque contiene como sustancia activa uno o más de los compuestos definidos en la reivindicación 3.
12. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
31
- donde en la fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, X, Z, n, m, o, p, y r tienen los significados definidos en la reivindicación 1 -para la preparación de un medicamento para el tratamiento de patologías donde el receptor A_{3} desempeña una función en la evolución de la enfermedad.
\newpage
13. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
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32 
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- donde en la fórmula R^{1}, R^{2} R^{3} R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, X, Z, n, m, o, p, y r tienen los significados definidos en la reivindicación 1- como ligandos del receptor A_{3}, para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o protector de disfunciones del corazón, los riñones, el sistema respiratorio y el sistema nervioso central, para bloquear el efecto protector de la adenosina sobre las células tumorales en crecimiento, para la prevención de la desgranulación de los mastocitos, para obstaculizar la formación de las citocinas, para disminuir la presión intraocular, para prevenir la liberación de TNF\alpha, para obstaculizar la migración de los granulocitos eosinófilos y neutrófilos y otras células inflamatorias, para prevenir la constricción de la tráquea y para prevenir la infiltración del plasma sanguíneo a través de los vasos sanguíneos.
14. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
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33 
\vskip1.000000\baselineskip
- donde en la fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} R^{8}, R^{9}, R^{10}, X, Z, n, m, o, p, y r tienen los significados definidos en la reivindicación 1 - como antagonistas del receptor A_{3}, como compuestos activos para la preparación de medicamentos antiinflamatorios, antiasmáticos, antiisquémicos, antidepresivos, antiarrítmicos, protectores de la función renal, preventivos de tumores, antiparkinsonianos o estimulantes de la función cognitiva, y como compuestos activos para la preparación de un medicamento que puede ser utilizado en el tratamiento o la prevención de las siguientes enfermedades: lesión del músculo cardíaco durante la reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), disnea del adulto (ARDS) -que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o dificultad respiratoria-, reacciones alérgicas (p.ej. rinitis, respuestas inducidas por hiedra venenosa, urticaria, escleroderma, artritis), otros trastornos autoinmunitarios, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Addison, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedades de las articulaciones, hipertonia, funciones neurológicas anómalas, glaucoma y diabetes.
\newpage
15. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
34
- donde en la fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} R^{10}, X, Z, n, m, o, p, y r tienen los significados definidos en la reivindicación 1 - como componentes activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunciones como asma, COPD y ARDS, glaucoma, tumor, enfermedades alérgicas e inflamatorias, isquemia, hipoxia, arritmia del corazón y enfermedades del riñón.
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