UA78889C2 - Imidazoquinoline derivatives as an adenosine a3 receptor ligands - Google Patents
Imidazoquinoline derivatives as an adenosine a3 receptor ligands Download PDFInfo
- Publication number
- UA78889C2 UA78889C2 UAA200505875A UA2005005875A UA78889C2 UA 78889 C2 UA78889 C2 UA 78889C2 UA A200505875 A UAA200505875 A UA A200505875A UA 2005005875 A UA2005005875 A UA 2005005875A UA 78889 C2 UA78889 C2 UA 78889C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- unbranched
- branched
- hydrogen atom
- atom
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 102000008161 Adenosine A3 Receptor Human genes 0.000 title abstract 2
- 108010060261 Adenosine A3 Receptor Proteins 0.000 title abstract 2
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 54
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 31
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 29
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 29
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000871311 Toxicodendron vernix Species 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- 230000003760 hair shine Effects 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 claims 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 claims 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 claims 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 30
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 5
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- RRHVNLMYGHTZJC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C#N)C(N)=NC2=C1 RRHVNLMYGHTZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 4
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMNBZTMWILHWPS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(benzylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 XMNBZTMWILHWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCLFCZKVPRPRDS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(furan-2-ylmethylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CO1 MCLFCZKVPRPRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZHUVUGNUROUHA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(thiophen-2-ylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CS1 ZZHUVUGNUROUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M quinaldate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)[O-])=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical group C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dihydroquinolin-2-imine Chemical group C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKBIWBLJHCVOP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C#N)C(N)=NC2=C1 USKBIWBLJHCVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000801924 Sena Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001091 dromotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000014786 regulation of synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002996 urinary tract agent Substances 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується лігандів рецептора аденозин Аз загальної формули (1), 9 кв ж, 4 т
Г. в
Кк
З
(ку. нн і ; - сна
Ж о С сн р сну, Ко т : і, переважно антагоністів, а також їх солей, сольватів і ізомерів, фармацевтичних композицій, які їх містять, використання сполук загальної формули (І) та їх солей, сольватів і ізомерів, а також одержання сполук загальної формули (І) та їх солей, сольватів і ізомерів. с
Аденозин є відомим компонентом деяких ендогенних молекул, (АТР, МАО ", нуклеїнових кислот). Окрім о того, він відіграє важливу регуляторну функцію у багатьох фізіологічних процесах. Вплив аденозину на роботу серця був відкритий вже у 1929. |Огигу і Згепідуогдуі, У РНуаїйо! 68:213, 1929). Виявлення зростаючої кількості фізіологічних функцій, опосередкованих аденозином, а тож виявлення нових підтипів рецепторів аденозину дало можливість застосування специфічних лігандів в терапії (Роцізе, 5. А. та Оціпп, К. 1. Ме)
Віоогдапіс і Медісіпа! Спетівігу 6:619,19981. со
На сьогодні рецептори аденозин розділили на три основні класи: АЗ, А5 і Аз. Підтип А; частково відповідальний за інгібування аденилатциклази шляхом конденсування до б, мембранного протеїну, частково со впливає на інші системи вторинних месенджерів. Підтип рецептора А» може бути поділений на два додаткові со підвиди - Аза та Аз» -, які стимулюють активність аденилатциклази. Послідовність рецепторів аденозин Аз була
Зо нещодавно встановлена з бібліотеки к днк яєчка пацюків. Пізніше було доведено, що вона відповідає новому в. функціональному рецептору аденозин. Активація рецепторів А з також пов'язана із декількома системами вторинного месенджеру: інгібуванням аденилатциклази, сслимулюванням фосфоліпази Сі.
Рецептори аденозин виявлені у декількох органах і регулюють їх функції. Обидва рецептори А. і Аза « відіграють важливу роль у центральній нервовій системі і серцево-судинній системі. У ЦНС, аденозин інгібує вивільнення синаптичих трансмітерів, дія яких опосередкована рецепторами А 5. У серці, рецептори А; також в) с обумовлюють негативну інотропну, хронотропну та дромотропну дію аденозину. Рецептори аденозин Аза, які "» знаходяться у відносно великій кількості у стіратумі, проявляють функціональну взаємодію із рецепторами " допамін при регулюванні синаптичної трансміссії. Рецептори аденозин Ага на ендотеліальних клітинах і клітинах гладких м'язів відповідають за індуковану аденозином вазодилятацію.
Грунтуючись на ідентифікації мРНК, рецептори аденозин Агь широко розповсюджені у кожному виді клітин, - але найбільший рівень їх експресії спостерігається у кишечнику та міхурі. Ймовірно, що цей підвид також має о важливу регуляторну функцію при регулюванні судинного тонусу і відіграє важливу роль у функціонуванні тучних клітин. со На відміну від рецепторів А і Ага, де розподілення в тканині визначали на основі рівню потеїну, о 20 присутність рецепторів Аз» і Аз визначали на основі їх рівню мРНК. Рівень експресії рецепторів аденозин Аз. є достатньо низьким у порівнянні із іншими підвидами і віно значно залежить від кожного виду. Рецептори ще аденозин Аз експресуються в першу чергу в центральній нервовій системі, яєчку та імунній системі, та, очевидно, включені в модулювання вивільнення медіатора із тучних клітин при реакції гіперчутливості негайного типу.
Антагоністи рецептора Аз, наскільки вони описані в літературі, належать до групи флавонідів, похідних
Ф! 1,4-дигідропіридину, тріазолохіназолінів, тіазолонафтирідинів та тіазолопіримідинів. Даний винахід стосується нового виду ефективних антагоністів Аз, які мають структуру амінохіноліну. о Для використанні в терапії необхідним є забезпечення того, що молекули не будуть зв'язуватись, або будуть зв'язуватись лише у випадку дуже великої концентрації до підвидів рецептора аденозин А 4, Аза і Азоь. Наш 60 винахід стосується сполук загальної формули (І) а також їх солей, сольватів і ізомерів, які мають високий ступінь селективність відносно рецептора аденозин підвиду Аз.
Наша мета полягала в одержанні лігандів Аз, переважно антагоністів, в першу чергу які б мали структуру хіноліну, які б проявляли сильний антагоністичний ефект і високу ступінь селективності відносно рецептора А з, тобто які інгібували б рецептор Аз при концентрації, набагато нижчій за ту, при якій вони інгібують рецептори бо А., Ага і Азоь. Наступні цілі полягали в одержанні стабільності, біодоступності, терапевтичного індексу і показників токсичності, що дозволили б розробити на основі цих речовин лікарські засоби, а тож в тому, щоб нові сполуки придатно абсорбувались в шлунково-кишковому тракті для їх перорального застосування.
Ми виявили, що сполуки загальної формули (І) в ств й к ж х ю В шив в (Кк),
КЕ і: ! Е о ф-но РК я. в (Кк) - в якій
В" означає атом водню або нерозгалужену або розгалужену С. 4 алкільну групу;
В? означає атом водню або нерозгалужену або розгалужену С. 4 алкільну групу; сч » ВЗ означає атом водню, або нерозгалужену або розгалужену С" алкільну групу, Сз.6 циклоалкільну групу, (о) феніл-, тієніл-, або фурильну групу, необов'язково заміщену одною або більшою кількістю нерозгалужених або розгалужених С..4 алкільних груп, нерозгалужених або розгалужених С..4 алкоксигруп, або атомом галогену; де шести- або п'яти--ленне ароматичне кільце містить один, два або три атоми азоту, або п'яти--ленне ароматичне Фу кільце містить один атом азоту і один атом кисню, або один атом азоту і один атом сірки, і необов'язково заміщене одною або більшою кількістю нерозгалужених або розгалужених Сі.4 алкільних груп, нерозгалужених 90 або розгалужених С.4.4 алкоксигруп або атомом галогену; со
В", 5, Кк ї Кк", незалежно, означають атом водню, нерозгалужену або розгалужену Сі4 алкільну групу, нерозгалужену або розгалужену С..4 алкоксигрупу, гідроксигрупу або атомом галогену, або В" і ВК" означають со атом водню, а КЕ? і 29 утворюють разом метилендіокси групу; ї-
ВЗ означає атом водню або ціаногрупу, амінокарбонільну групу, Сі.4 алкоксикарбонільну групу, або карбоксигрупу;
ВЗ ї КО, незалежно, означають атом водню, нерозгалужену або розгалужену Сі.4 алкільну групу, Сз.6 « циклоалкільну групу. 70 Х означає -СНо- групу, -МН- групу, -МЕ'!- групу, або атом сірки, атом кисню, сульфогрупу або 8 с сульфоксигрупу - де КЕ"! означає нерозгалужену або розгалужену С..4 алкільну групу або Сз6 циклоалкільну ;» групу; 7 означає атом кисню, атом сірки, -МН- групу або -МЕ?- групу, - де Б"? означає нерозгалужену або Возгалужену С. алкільну групу або Сз.65 циклоалкільну групу; - т означає нуль, 1, 2 або 3; п означає нуль, 1 або 2; (о) о означає нуль, 1, 2 або 3; о р означає нуль або 1, г означає нуль або 1, за умови, що принаймні один т і о не є нулем, і їх солі, сольвати і ізомери, а (ог) також їх солі і сольвати відповідають вищенаведеним критеріям. с Детальними визначеннями вищенаведених замісників є наступні:
Під нерозгалуженою або розгалуженою С.і.4 алкільною групою ми розуміємо метил-, етил-, пропіл-, ізопропіл-, бутил-, ізобутил-, вторинний-бутил-, третинний-бутил-, переважно етил- або метильну групу.
Під нерозгалуженою або розгалуженою С. алкоксигрупою ми розуміємо метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси-, бутокси-, ізобутокси-, вторинний-бутокси-, третинний-бутокси-, переважно етокси- або (Ф. метоксигрупу.
ГІ Під Сз.6 циклоалкільною групою ми розуміємо циклопропіл-, циклобутил-, циклопентил- або циклогексильну групу. во Гетероароматичне кільце, яке містить один, або два, або три атоми азоту, означає пірольне, імідазольне, піразольне, 1,2,3-тріазольне, 1,2,4-тріазольне, ппіридинове, піримідинове, піридазинове, опіразинове ( 1,3,4-триазинове кільце. Кільце, необов'язково, заміщене С 4.4 алькіною, або алкоксигрупою, або атомом галогену.
Гетероароматичне кільце, яке містить один атом азоту і один атом кисню або сірки, означає оксазольне, 65 ізоксазольне, тіазольне, ізотіазольне кільце. Кільце, необов'язково, заміщене С. алькільною, або алкокси групою, або атомом галогену.
-(СНо)т-2-(СНо)- о група утворює з атомом азоту оксазирідино-, діазирідино-, 1,2-діазетидино-, 1,3-діазетидино-, ізоксазолідино-, оксазолідино-, імідазолідино-, піразолідино-, тіазолідино-, морфоліно, піперазино-, або 4-метил-піперазино-групу, яка необов'язково заміщена С 3.4 алкільною групою або Сз8 циклоалкільною групою.
Під солями сполук загальної формули (І) ми розуміємо солі, одержані з неорганічних і органічних солей і основ. Переважними солями є ті, які одержані з фармакологічно прийнятних кислот, таких як, наприклад, соляна кислота, сірчана кислота, етансульфонова кислота, винна кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, а також фармацевтично прийнятних основ, таких як, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид 70 калію, етаноламін.
Під сольватами ми розуміємо сольвати, одержані із різноманітними розчинниками, такими як, наприклад, вода або етанол.
Сполуки загальної формули (І) демонструють геометричний і оптичний ізомеризм, тому винахід також стосується сумішей геометричних ізомерів, рацемічних або оптично активних геометричних ізомерів, а також їх /5 солей і сольватів.
Переважною групою сполук загальної формули (І) дз і (реа, 20 '. вх в 8 в. в
Фо к ; 25 ; І
ШЕ о 7 л-- в єни 7 (22) 30 о - (сн З со
І г со (Кк) со в
Зо є та, де в.
В" означає атом водню або нерозгалужену або розгалужену С. 4 алкільну групу;
В? означає атом водню або нерозгалужену або розгалужену С. 4 алкільну групу;
ВЗ означає атом водню, або нерозгалужену або розгалужену Сі .4 алкільну групу, Сяє циклоалкільну групу, « феніл-, тієніл-, або фурильну групу, необов'язково заміщену одною або більшою кількістю нерозгалужених або ш-в с розгалужених С..4 алкільних груп, нерозгалужених або розгалужених С..4 алкоксигруп, або атомом галогену; . В", 5, Кк ї Кк", незалежно, означають атом водню, нерозгалужену або розгалужену Сі4 алкільну групу, "» нерозгалужену або розгалужену Сі .4 алкоксигрупу, гідроксигрупу або атом галогену, або В" і Б" означають атом водню, а В і ВЗ утворюють разом метилендіокси групу;
ВЗ означає атом водню або ціаногрупу, амінокарбонільну групу, Сі.4 алкоксикарбонільну групу, або - карбоксигрупу;
Го! ВЗ ї КО незалежно означають атом водню, нерозгалужену або розгалужену С..4 алкільну групу, або Сз в циклоалкільну групу; со Х означає -СНо- групу, -МН- групу, -МЕ'!- групу, або атом сірки, атом кисню, сульфогрупу або (ее) 50 сульфоксигрупу, де БК"! означає нерозгалужену або розгалужену Сі.4 алкільну групу, або Сз 6 циклоалкільну
Ге групу; 7 означає атом кисню, атом сірки, -МН- групу або -МЕ"?- групу, - де Б означає нерозгалужену або розгалужену С..4 алкільну групу, або Сз.6 циклоалкільну групу; т означає нуль, 1, 2 або 3; п означає нуль, 1 або 2; (Ф; о означає нуль, 1, 2 або 3; г р означає нуль або 1, г означає нуль або 1, за умови, що принаймні один ті о не є нулем, і їх солі, сольвати і оптично активні во ізомери, а також їх солі і сольвати.
Більш переважною групою сполук загальної формули (І) б5 т
Фип, й й
Кк х е. и
Ше 8 (Кк іх
Е " й М чо . очи п (сні
І 2 о р-ну, Ко 10 (у є та, де
В" означає атом водню або метильну групу;
К означає атом водню або метильну групу;
К означає феніл-, тієніл-, або фурильну групу;
В", 5, Кк ї Кк", незалежно, означають атом водню, нерозгалужену або розгалужену Сі4 алкільну групу, сч нерозгалужену або розгалужену С..4 алкоксигрупу, гідроксигрупу або атомом галогену, або Го)
В В" означають атом водню і Е? і ВЕУ утворюють разом метилендіоксигрупу;
ВЗ означає атом водню або ціаногрупу;
ВУ ї 279 означають атом водню, метил- етил-, або циклопропільну групу. Ге»!
Х означає -МН- групу, або атом кисню; 7 означає атом кисню, атом сірки, -МН- групу або -МК'2- групу, - де ЕК"? означає нерозгалужену або со розгалужену С..4 алкільну групу або Сз 6 циклоалкільну групу; (ее) т означає 2; Н означає 1; 0 означає 2; 09 р означає нуль; г означає нуль, - і їх солі, сольвати і ізомери, а також їх солі і сольвати.
Особливо переважними є наступні сполуки, які відповідають вищенаведеним критеріям: 1-"9-бензиламіно-10-ціано-імідазо|1,2- д)хінолін-2-карбоніл)-4-метилпіперазин « 1-"9-бензиламіно-10-ціано-імідазо|1,2- ддхінолін-2-карбоніл)уморфолін 1-"9-фурфуриламіно-10-ціано-імідазо|1,2- одд)хінолін-2-карбоніл)-4-метилпіперазин т с 1--9-фурфуриламіно-10-ціано-імідазо|1,2- одхінолін-2-карбоніл)піперазин : » 1-"9-фурфуриламіно-10-ціано-імідазо|1,2- од)хінолін-2-карбоніл)уморфолін 1-(9-тієніламіно-10-ціано-імідазо|1,2- од)хінолін-2-карбоніл)уморфолін 1-(9-тієніламіно-10-ціано-імідазо|1,2- од)хінолін-2-карбоніл)піперазин та їх солі, сольвати і ізомери, а також - 35 їх солі і сольвати.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять як активні речовини сполуки загальної (ее) формули (І) або їх ізомери, солі і сольвати, які є переважно композиціями для перорального застосування, але бо рецептури для вдихання, парентеральні і трансдермальні рецептури також включені до об'єму цього винаходу.
Вищевказані фармацевтичні композиції можуть бути у твердих або рідких формах, таких як таблетки, драже, (ее) 20 капсули, пластирі, розчини, суспензії або емульсії. Тверді композиції перш за все таблетки і капсули, є с переважними.
Такі фармацевтичні композиції одержують за допомогою звичайних фармацевтичних допоміжних матеріалів і стандартними способами.
Сполуки загальної формули (І) можна використовувати для лікування патологій, при яких рецептор А 3 сприяє розвитку захворювання.
ГФ) Сполуки, які мають селективний вплив на рецептор А з, можна використовувати при лікуванні або
ГФ профілактиці дисфункцій серця, нирок, дихальної системи, центральної нервової системи. Вони блокують захисну дію аденозину на клітини пухлин, які розвиваються, запобігають дегрануляції тучних клітин, перешкоджають утворенню цитокінів, зменшують внутрішній тиск в оці, запобігають вивільненню ТМЕо, 60 перешкоджають пересуванню еозинофільних і нейтрофільних гранулоцитів і інших запальних клітин, стають на перешкоді стискуванню трахеї і перешкоджають плазмі крові проходити через кровоносні судини.
Грунтуючись на такій дії, антагоністи рецептора аденозин Аз можуть бути терапевтично корисними як протизапальні, протиастматичні, антиіїшемічні лікарські засоби, як антидепресанти, антиаритмічні лікарські в5 засоби, засоби, що захищають функцію нирок, що запобігають утворенню пухлин, засоби проти хвороби
Паркінсона і лікарські засоби, які стимулюють когнітивну функцію. Також вони можуть бути корисними при лікуванні та профілактиці наступних захворювань: ушкодження серцевого м'яза під час реперфузії, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), дихальна недостатність у дорослих (АКО5), включаючи хронічний бронхіт, легеневу емфізему або утруднене дихання, алергічні реакції (наприклад риніт, відповіді, індуковані на отруту сумаха отруйного, кропивниця, склеродерма, артрит), інші аутоїмунні захворювання, запальні захворювання кишечнику, Адіссонова хвороба, хвороба Крона, псоріаз, захворювання суглобів, гіпертонія, ненормальні неврологічні реакції, глаукома і діабет ІК. М. Кіої7, Майпуп-Зсптіедрегуз Агсп. РНаптасо). 362:382, 2000; Р. б. Вагаїді ез Р. А. Вогеа, ТіІР5 21:456, 20001).
Сполуки згідно з даним винаходом можна і переважно застосовують при лікуванні таких дисфункцій як астма, /0 ХОЗЛ ї АКОЗ, глаукома, пухлини, алергічні ії запальні захворювання, ішемія, гіпоксія, аритмія серця і захворювання нирок.
Даний винахід стосується також використання сполук загальної формули (І) при лікуванні вищевказаних патологій. Денна доза, яка пропонується, складає 0,1-1000мг активного компонента в залежності від природи і тяжкості захворювання, а також від статі, ваги пацієнта і т.д.
Наступним предметом цього винаходу є одержання сполук загальної формули (1).
Замісники у формулах проміжних сполук загальних формул (ІІ), (ІІ), (ІМ), (М), (МІ, (МІ) ї (МІ) мають вищевказані значення.
У способі за цим винаходом, сполуки загальної формули (МІ) і; (8 » М. (сну, о 7 а ма Я» Ф раль й . ацилюють кислотами або їх хімічно активними похідними загальної формули (І), (ее) (се, щ ї і - 4 х х в? « - с В нг . я Її пня їв и. о со застосовуючи способи ацилювання, які відомі в органічній хімії. Як адилюючий агент переважно застосовують
Го! галогеніди кислот або суміш ангідридів. Одержану сполуку загальної формули (І) о 50 3е)
Ф) іме) 60 б5 й фе, о г тов їх
ЩО яоо-- (СН | У г І якщо бажано, перетворюють в одну із її солей або сольватів, або вивільняють із її солі або сольвату і виділяють як геометричні або оптичні ізомери.
Замісники сполук загальної формули (І) можна перетворювати один в інший відомими способами. с
Суміш ангідридів, використану у реакції адилювання, можна одержати з півалоїлхлориду, переважно із о застосовуванням органічних основ, розчинених у хлороформі, переважно застосовуючи триетиламін, але можна застосувати інші способи, відомі в органічній хімії. Ацилювання можна проводити у широких температурних межах, переважно між 02С і 10026.
Проміжні сполуки загальної формули (ІІ) (о)
Кк г) со (Сена) ! п со і Х м. і: ШЕ д?
З « 0 ЕЕ ф Го ші с 7 ше . "» -дН - де значення К", 2, ВЗ, В", В», 85, в", 28, Х і п відповідають визначеним вище - можна одержати декількома (ее) відомими способами, наприклад способом, ілюстрованим на Схемі 1. (ее) ге» ШИ іЧе) іме) 60 б5
ІЙ , й ' КЕ ДУ іє 5. , Щ її у ві . Н і чи А Ї й я Р зві їй ти ий і що сен не й ігри.
Є й Ки нн; й а шк я ч- сьшль Е ; МИ як
Я КК ! 15 . ТЕ щі Ме а з: Х
Я ій 7 тій. ня 5 . ; вені й ' н х я ЗА: н с т. ! їй й Й з ВЕ | ЇЇ де веб ев її | в о
Ї. вс в В. | с ! несу Я
Щі поле рий ся й й а т-й с ха пили жд Я ле дтса . шк. МК ЕМ Ф в З Щщ у В й со й Хдлей я , я-е уро Що с "д. НЯ М. со - й і - со Й їх - ще ша св, й й: за. пт с і ТК Ще 5 ів а. 3 й і ще - йо че, де й 7 в, Й 7 ит її хо яви інш ай сон ЗБ і-й Ше ? - по й Б Мк а Я ій і со он Я Щек НН Я і») ке починаючи із сполук загальної формули (ЇЇ)
Ф) іме) 60 б5
ЕЗ. 12 . ; ній Ів 4 хх 8 е я т ть в? снрчьня ов'ї й ій - о і застосовуючи спосіб гідролізу, відомий в органічні хімії. Як гідролізуючий агент можна використати гідроксиди лужних металів, але можна використовувати інші сполуки, які сприяють гідролізу естерів.
Сполуки загальної формули (1) в (СВІ 4 і сч в п Х о 6 ке Кк
Ше (22) з0 ВС ох со
І; ш-- й чик со о со
ТІ. б м. - в яких значення ВК "7, 2, КЗ, в", В, кб, в", 8, Х і п відповідають визначеним вище, і КЗ означає С. 4 алкільну групу, можна одержати із сполук формули (ІМ) їй їх ші с св, и " ов ВХ а -І их (ее)
Кк М Н ее) в! 2 о 50 3е) м - за допомогою способів, відомих регзе. ||. К. Адег і К. УУевіжмоса, У. Мед. Спет. 31, 1098, 19881.
Сполуки загальної формули (ІМ)
Ф) іме) 60 б5
ІТ ВИ
Ще. Й. іа Ех в ще Ї. а ;
Ес сс ЩЕ сне ЗАЙ шк в яких значення В", В, 23, В", В, 85, 27, В, Х і п відповідають визначеним вище, можна одержати із сполук формули (М) й и І
І д? "аху т сч
Кк М 7 н, о
Кк
М. о за допомогою способів, відомих рег зе (Мап 7папо, Вісого. і Мед. Спет. І ей., 10, 2825, 20001.
Сполуки загальної формули (М) (2,0) 4 в еЕ І 09
А к? со -
НН: н 7
ЕК « - с У. а в яких значення К7, 5, Б, В" і 22 відповідають визначеним вище, можна одержати із сполук формули (МІ) и » 4 5 «т - Ше: (ее) -ї
К М. ві со 7 о 50 (Че)
Я. за допомогою способів, відомих рег зе (0. І. І еузегі, у. Не(егосусіїс Спет., 24, 1611, 19871.
Сполуки загальної формули (МІ) 4
Ф) в Н тю Кк?
Ше бо -
Кк н Мн 7 к 65 М
- в яких значення В, 2? 26. в і 28 відповідають визначеним вище, можна одержати за допомогою способів, відомих рег зе (|Ріїгег (Іпс) патент США 4175193).
Сполуки за цим винаходом за загальними формулами (І), (1), (ІІ), (ІМ) ї (М), їх одержання і біологічна активність представлені у наступних Прикладах, без звуження об'єму винаходу до Прикладів.
Приклади
Приклад 1 1-"9-Бензиламіно-10-ціано-імідазо|1,2- д)хінолін-2-карбоніл)-4-метил-піперазин:
У загальній формулі (І) 2" ї 22 означають атом водню, КЗ є фенільною групою, В", ВР, 29 ї В" є атомом 70 водню, КЗ є ціаногрупою, К"2 є метильною групою, Х означає -МН-групу, 7 означає атом азоту, значення п відповідає 1, значення т і о відповідає 2, і значення г і р відповідає 0. а. 2-Аміно-3-ціано-4-хлорхінолін:
Суміш 1,0г 2-аміно-3-ціано-4-гідроксихіноліну і їББмл фосфорилхлориду нагрівали при перемішуванні при 11020. Реакційну суміш охолоджували, заливали на 100мл крижаної води і нейтралізовували бОмл 1095 розчину 12 гідроксиду натрію. Одержаний жовтий осад відфільтровували, промивали 5Омл води. Після висушування одержували 7,5г вказаної в заголовку сполуки, Т пл.: 21090,
ЯМР, 5Н (400МГЦц, ДМСО-йв): 7,21м.ч., (с, 2Н, МН), 7,35-7,40м.ч., (дд, 71Н, 6-Н), 7,53-7,57Мм.ч., (д, 1Н, 5-Н), 7,70-7,75м.ч., (дд, 1Н, 7-Н), 7,93-7,98м.ч., (д, 1Н, 8-Н) р. 2-Аміно-3-ціано-4-бензиламінохінолін г 2-Аміно-3-ціано-4-хлорхіноліну і 11мл бензиламіну нагрівали при перемішуванні при 1309. Реакційну суміш заливали у 5Обмл води, одержаний осад відфільтровували, промивали 5Омл води. Блідо-жовтий осад перекристалізовували з 25мл диметилформаміду з одержанням 5,2г вказаної в заголовку сполуки. Т.пл.: 20626.
ЯМР, 55 (400МГуц, ДМСО-йв): 5,02-5,03м.ч., (д, 2Н, М-СН»), 6,22м.ч., (с, 2Н, МН»), 7,14-7,16м.ч., (дд, 1Н, сч ов 8-Н), 7,24-7,26 мч. (дд, ТН, 5-Н), 7,30м.ч., (с, ЗН, Р), 7,50-7,52м.ч., (дд, ТН, 7-Н), 8,16-8,19м.ч., (д, 1Н, 8-Н), 8,30-8,33м.ч., (т, 1Н, МН). і)
Використовуючи 2-амінометилпіридин, або З-амінометилпіридин, або 4-амінометилпіридин замість бензиламіну, можна одержати відповідні сполуки загальної формули ІМ. с. Моногідрат етил 9-бензиламіно-10-ціано-імідазо|1,2-о)хінолін-2-карбоксилату: б
До розчину 2,74г 2-аміно-3-ціано-4-бензиламінохіноліну у 1ООмл абс. етанолу, додавали 2,14г етилбромпірувату при перемішуванні при 702С. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 2 години, со одержаний осад відфільтровували. Білі кристали перекристалізовували з 120мл ацетонітрилу. Одержували 1,1г со вказаної в заголовку сполуки, Т пл.: 112-11496,
ЯМР, бн (400МГц6, ДМСО-йдв): 1,32м.ч. (т, ЗН, СООСНЬСН»), 4,30м.ч. (К, 2Н, СООСНЬСН»), 5,09м.ч. (д, 2Н, со
РИСН»), 7,25-7,38м.ч. (м, 5Н), 7,64-7,67мМ.ч. (м, НН), 7,85-7,88м.ч. (м, 1), 8,43-8,53мМ.ч. (м, ЗН), ї- 9,04м.ч. (с, 1Н, 3-Н). а. 9-Бензиламіно-10-ціано-імідазо|1,2-одхінолін-2-карбонова кислота:
Суміш 2,71г моногідрату етил 9-бензиламіно-10-ціано-імідазо|1,2-о)хінолін-2-карбоксилату, 42мл етанолу і « 40Омл 1095 гідроксиду натрію перемішували при 2522 6 годин. До густої суспензії додавали 100Омл води і рівень рН суміші доводили до рівня рН-З 9695 оцтовою кислотою. Блідо-жовті кристали відфільтровували, промивали З с тричі 25мл води, і сушили. Одержували 2,3г вказаної в заголовку сполуки, Т пл.: 178-182960. з» ЯМР, бу (200МГц, ДМСО-ав): 5,09м.ч. (д, 2Н, РИСН»), 7,22-7,40м.ч. (м, 5Н), 7,59-7,67м.ч4. (м, 1Н), 7,81-7,89м.ч. (м, 1Н), 8,37-8,54м.ч. (м, ЗН), 8,90м.ч. (с, 1Н, 3-Н). е. 1--9-Бензиламіно-10-ціано-імідазо|1,2-одхінолін-2-карбоніл)-4-метилпіперазин: -1 395 До розчину 1,71г 9-бензиламіно-10-ціано-імідазо|1,2-одхінолін-2-карбонової кислоти і О,вмл триетиламіну в 15мл хлороформу додавали по краплях розчин 0,6бг півалоїлхлориду в їОмл хлороформу при перемішуванні при (ее) 59С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 59 1 годину, потім додавали до неї суміш 0,5г о М-метилпіперазину, 1ТОмл хлороформу і О0,вмл триетиламіну. Суміш перемішували при 2592 7 годин, розводили 100 мл хлороформу, екстрагували послідовно 5Омл води, 5Омл 595 розчину гідрокарбонату натрію і 5БОмл води, бо сушили над сульфатом натрію і оконцентрували у вакуумі. Блідо-жовтий кристалічний матеріал
Ге перекристалізовували з бмл М,М-диметилформаміду, одержували 0,бг вказаної в заголовку сполуки, Т пл. 21726.
ЯМР, бн (400МГц, ДМСО-йв): 2,17м.ч. (с, ЗН), 2,24м.ч. (м, 4Н), 3,57м.ч4. (м, 2Н), 4,11м.ч. (м, 2Н), 5,08м.ч. (д, 2Н, РИСН»), 7,23-7,38м.ч. (м, 5Н), 7,62-7,65мМ.ч. (м, 1Н), 7,83-7,87Мм.ч. (м, 7Н), 8,36-8,42м.ч. (м, 2Н), 8,50-8,52м.ч. (м, 1Н), 8,8Ом.ч. (с, 1Н, 3-Н). о Приклад 2 ко 1-39-Бензиламіно-10-ціано-імідазо|1,2- д)хінолін-2-карбоніл)морфолін:
У загальній формулі (І) 2" ї 22 означають атом водню, КЗ є фенільною групою, В", ВР, 29 ї В" є атомом 60 водню, ВЕ? є ціаногрупою, Х означає -МН-групу, 7 означає атом кисню, значення п відповідає 1, значення тіо відповідає 2, і значення г і р відповідає 0.
До суміші 1,71г 9-бензиламіно-10-ціано-імідазо|1,2-о)хінолін-2-карбонової кислоти і 0,вмл триетиламіну в 15мл хлороформу розчин 0,бг півалоїлхлориду в 1їОмл хлороформу додавали при перемішуванні при 59 протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 59С 1 годину, потім суміш 0,45г морфоліну, 1Омл бо хлороформу і 1,б6мл триетиламіну додавали до неї. Суміш перемішували при 252С З години, потім оброблювали як описано в попередньому прикладі. Одержані блідо-жовті кристали перекристалізовували з 1Омл
М,М-диметилформаміду з одержанням 0,55г вказаної в заголовку сполуки, Т пл.: 27996,
ЯМР, бн (400МГц6, ДМСО-йдв): 3,бм.ч. (м, 6Н), 4,2м.ч. (м, 2Н), 5,08м.ч. (д, 2Н, РИСН»), 7,23-7,38м.ч. (м, 5Н), 50 7,62-7,65М.Чч. (м, 1Н), 7,84-7,87м.ч. (м, 1Н), 8,37-8,39м.ч. (м, 2Н), 8,50-8,53м.ч. (м, 1Н), 8,75м.ч. (с, 1Н, 3-Н).
Приклад З 1--9-Фурфуриламіно-10-ціано-імідазо|1,2- охінолін-2-карбоніл)-4-метилпіперазин:
У загальній формулі (І) В! і 22 означають атом водню, КЗ є 2-фурильною групою, В", 2, ВЗ ї В" є атомом водню, З є ціаногрупою, Б'? є метильною групою, Х означає -МН-групу, 7 означає атом азоту, значення п 70 відповідає 1, значення т і о відповідає 2, і значення г і р відповідає 0. а. 2-Аміно-3-ціано-4-фурфуриламінохінолін: 10г 2-Аміно-3-ціано-4-хлорхіноліну нагрівали з 19г фурфуриламіну при 12022 З години. Реакційну суміш охолоджували до 252С і перемішували 6 разів з 5О0мл води. Кристали відфільтровували і сушили. Одержаний продукт перекристалізовували з ббмл М,М-диметилформаміду з одержанням 5,8г вказаної в заголовку сполуки, Т 19 пл: 20650.
ЯМР, б5н (200МГц, ДМСО-йв): 4,98м.ч. (д, 2Н, Фурил-СНо), 6,29м.ч. (с, 2Н), 6,35-642м.ч. (м, 2Н), 7,10-7,18м.ч. (м, 1Н), 7,31-7,35м.ч. (м, 1Н), 7,47-7 ,6Ом.ч. (м, 2Н), 8,13-8,20м.ч. (м, 2Н). р. Моногідрат етил 9-фурфуриламіно-10-ціано-імідазо|1,2-охінолін-2-карбоксилату:
До розчину 2,64г 2-аміно-3-ціано-4-фурфуриламінохіноліну в 17ООмл абс. етанолу, додавали 2,14г етилбромпірувату при 702С при перемішуванні. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 2 години і кристали, які випали в осад, відфільтровували з одержанням 1,15г вказаної в заголовку сполуки. Т пл.: 2442-2456.
ЯМР, вн (200МГу, ДМСО-йв): 1,33м.ч. (т, ЗН, СООСНОСН»), 4,31м.ч. (К, 2Н, СООСНОСН»), 5,05м.ч. (д, 2Н,.. са
Фурил-СНо), 6,40-6,43м.ч. (м, 2Н), 7,58-7,66бм.ч. (м, 2Н), 7,80-7,88м.ч4. (м, Л1Н), 8,31м.ч. (т, НН), 8,41-8,45Мм.ч. (м, 2Н), 9,04м.ч. (с, 1Н, 3-Н). о с. 9-Фурфуриламіно-10-ціано-імідазо|1,2-охінолін-2-карбонова кислота:
Суміш 2,52г моногідрату етил 9-фурфуриламіно-10-ціано-імідазо|1,2-о)хінолін-2-карбоксилату, 40мл етанолу і ЗЗмл 1095 гідроксиду натрію перемішували при 252 З години. До густої суспензії додавали 8ВОмл води, 9695 :Ф) оцтовою кислотою суміш оксилювали до рівня рН-З3. Блідо-жовті кристали відфільтровували, промивали тричі со 25мл води і сушили. Одержували 2,32г вказаної в заголовку сполуки, Т пл.: 180-18590.
ЯМР, 5н (200МГц6, ДМСО-йв): 5,05м.ч. (д, 2Н, Фурил-СН»о), 6,39-6,42м.ч. (м, 2Н), 7,56-7,64м.ч. (м, 2Н), со 7,79-7,87м.ч. (м, 1Н), 8,27м.ч. (т, 1Н), 8,36-8,46бм.ч. (м, 2Н), 8,93 м.ч. (с, 1Н, 3-Н). со а. 1--9-Фурфуриламіно-10-ціано-імідазо|1,2-одхінолін-2-карбоніл)-4-метилпіперазин: 3о До суміші 1,79г 9-фурфуриламіно-10-ціаноіїмідазо|1,2-одхінолін-2-карбонової кислоти і О,вмл триетиламіну в в 15мл хлороформу додавали по краплях розчин 0,6бг півалоїлхлориду в їОмл хлороформу при перемішуванні при 59 протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 52С 1 годину, потім суміш 0,46г М-метилпіперазину, 10мл хлороформу і 0,вмл триетиламіну додавали до неї. Суміш перемішували при 2592 З години, розводили « 20 100мл хлороформу, екстрагували послідовно 5Омл води, 5Омл 595 розчину гідрокарбонату натрію і 5Омл води, -в сушили над сульфатом натрію і оконцентрували у вакуумі. Блідо-жовтий кристалічний матеріал с перекристалізовували з 5Омл етанолу. Одержували 0,18г вказаної в заголовку сполуки, Т пл.: 23790. з ЯМР, бн (200МГц, ДМСО-йв): 2,17м.ч. (с, ЗН), 2,24м.ч. (м, 4Н), 3,57м.ч4. (м, 2Н), 4,11м.ч. (м, 2Н), 5,05м.ч. (д, 2Н, Фурил-СНо), 6,40-644м.ч4. (м, 2Н), 7,57-7,65м.ч. (м, 2Н), 7,80-7,88м.ч. (м, 1Н), 8,23м.ч. (т, 1Н), 8,39-8,46 м.ч. (м, 2Н), 8,81 м.ч. (с, 1Н, З-Н). -І Приклад 4 1--9-Фурфуриламіно-10-ціано-імідазо|1,2- одхінолін-2-карбоніл)піперазин: со У загальній формулі (І) В! і 22 означають атом водню, КЗ є 2-фурильною групою, В", 2, ВЗ ї В" є атомом (ее) водню, КЗ є ціаногрупою, Х означає -МН- групу, 7 означає -МН-групу, значення п відповідає 1, значення т і о со 50 відповідає 2, і значення г і Р відповідає 0.
До суміші 1,79г 9-фурфуриламіно-10-ціано-імідазо|1,2-охінолін-2-карбонової кислоти - одержаної як
Ме) описано в Прикладі З - і Омл триетиламіну в 1бмл хлороформу, додавали по краплях розчин 0,бг півалоїлхлориду в 1Омл хлороформу при перемішуванні при 59 протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 597 1 годину, потім додавали до неї суміш 0,46бг піперазину, ТОмл хлороформу і О,вмл 25 триетиламіну. Суміш перемішували при 252 З години, розводили 100мл хлороформу, екстрагували послідовно
ГФ) 5Омл води, 5Омл 595 розчину гідрокарбонату натрію і 5ХОмл води, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Блідо-жовтий кристалічний матеріал перекристалізовували з 5Омл етанолу. Одержували 0,14г вказаної о в заголовку сполуки, Т пл.: 23996
ЯМР, бн (200МГц6, ДМСО-адв): 2,7м.ч. (м, 4Н), 3З,5м.ч. (м, 2Н), 4,05м.ч. (м, 2Н), 5,05м.ч. (д, 2Н, Фурил-СН»), бо 6,40-6,44м.ч4. (м, 2Н), 7,57-7,65м.ч. (м, 2Н), 7,80-7,88м.ч. (м, 71Н), 8,23м.ч. (т, 1Н), 8,39-8,46бм.ч. (м, 2Н), 8,81 м.ч. (с, 1Н, 3-Н).
Приклад 5 1--9-Фурфуриламіно-10-ціано-імідазо|1,2- одхінолін-2-карбоніл) морфолін: в5 У загальній формулі (І) В" ії КЕ? означають атом водню, КЗ є 2-фурильною групою, В", В?, 29 і В" є атомом водню, КЗ є ціаногрупою, Х означає -МН- групу, 7 означає атом кисню, значення п відповідає 1, значення т і о відповідає 2, і значення г і р відповідає 0.
До суміші 1,79г 9-фурфуриламіно-10-ціано-імідазо|1,2-охінолін-2-карбонової кислоти - одержаної як описано в Прикладі З - і Омл триетиламіну в 1бмл хлороформу, додавали по краплях розчин 0,бг півалоїлхлориду в 1Омл хлороформу при перемішуванні при 59С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 5922 1 годину, потім додавали до неї суміш 0,6бг морфоліну, ТОмл хлороформу і 0О,в8мл триетиламіну. Суміш перемішували при 252 З години, розводили 100мл хлороформу, екстрагували послідовно 5Омл води, 5Омл 595 розчину гідрокарбонату натрію і 5ХОмл води, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Блідо-жовтий кристалічний матеріал перекристалізовували з 5Омл етанолу. Одержували 0,18г вказаної 70 в заголовку сполуки, Тпл.: 2672
ЯМР, бн (200МГц6, ДМСО-йдв): 3,бм.ч. (м, 6Н), 4,2м.ч. (м, 2Н), 5,05м.ч. (д, 2Н, Фурил-СН»), 6,40-6,44м.ч. (м, 2Н), 7,57-7,65М.ч. (м, 2Н), 7,80-7,88м.ч. (м, 1Н), 8,23м.ч. (т, 1Н), 8,39-8,46м.ч. (м, 2Н), 8,81м.ч. (с, 1Н, 3-Н).
Приклад 6 1-"9-Тієнфіламіно-10-ціано-імідазо|1,2- ддхінолін-2-карбоніл)морфолін:
У загальній формулі (І) КЕ" ї В? означають атом водню, КЗ є 2-тієнільною групою, ВК", КР, 25 ії В" є атомом водню, ВЗ є ціаногрупою, Х означає -МН- групу, 7 означає атом кисню, значення п відповідає 1, значення т і о відповідає 2, і значення г і р відповідає 0. а. 2-Аміно-3-ціано-4-тієніламінохінолін: 10г 2-Аміно-3-ціано-4-хлорхіноліну нагрівали з 19г тієнілметиламіну при 1159 4 години. Реакційну суміш охолоджували до 252С і перемішували 6 разів з ХОмл води. Кристали відфільтровували, промивали двічі 5Омл води і сушили. Одержаний продукт перекристалізовували з ббмл М,М-диметилформаміду з одержанням 6,8г блідо-жовтої вказаної в заголовку сполуки, Т пл.: 2008-2099,
ЯМР, бн (200МГц, ДМСО-ав): 5,18м.ч. (д, 2Н, Тиєніл-СН»), 6,28м.ч. (с, 2Н), 6,96-7,00м.ч. (м, 1Н), с 2557,07-7,19м.ч. (м, 2Н), 7,31-7,42м.ч. (м, 2Н), 7,48-7,56м.ч. (м, 1Н), 8,09-8,13м.ч. (м, 1Н), 8,3Ом.ч. (т, 1Н). р. Етил 9-тієніламіно-10-ціано-імідазо|1,2-о)хінолін-2-карбоксилат: о
До розчину 5,61г 2-аміно-3-ціано-4-тієніламінохіноліну в 20Омл абс. етанолу додавали 4,29г етилбромпірувату при 702С при перемішуванні. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 2 години і кристали, які випали в осад, відфільтровували з одержанням 2,54г вказаної в заголовку сполуки. Т пл.: (о) зо 255-256960. со
ЯМР, 5н (200МГуц, ДМСО-дв): 1,33м.ч. (т, ЗН, СООСНЬСН»), 4,31м.ч. (К, 2Н, СООСНЬСН»), 5,24м.ч. (д, 2Н,
Тиєніл-СНо), 6,96-7,00м.ч. (м, 1Н), 7,14м.ч. (м, 1), 7,40-743Змч. (м, 1Н), 7,61-7,68м.ч4. (м, лН), 0 7,82-7,90м.ч. (м, 1Н), 8,42-8,46м.ч. (м, ЗН), 9,05м.ч. (с, 1Н, 3-Н). с с. 9-Тієніламіно-10-ціано-імідазо|1,2-одхінолін-2-карбонова кислота: 3о Суміш 2,54г етил 9-тієніламіно-10-ціано-імідазо|1,2-о)хінолін-2-карбоксилату, 40мл етанолу і ЗЗмл 1090 - гідроксиду натрію перемішували при 2592 б годин. До густої суспензії додавали 8Омл води, 9695 оцтовою кислотою суміш оксилювали до рівня рН-З. Блідо-жовті кристали відфільтровували, промивали 5 разів 1Омл води і сушили. Одержували 2,18г вказаної в заголовку сполуки, Т пл.: 209-2172С з розкладенням. « дю ЯМР, бн (400МГц, ДМСО-йдв): 5,24м.ч. (д, 2Н, Тиєніл-СН»), 8,88м.ч. (с, 1Н, 3-Н). -о а. 1-(9-Тіеніламіно-10-ціано-імідазо|1,2-охінолін-2-карбоніл)морфолін: с До суміші 1,80г 9-тієніламіно-10-ціано-імідазо|1,2-одхінолін-2-карбонової кислоти і 1,їмл триетиламіну в :з» 10мл хлороформу, додавали по краплях розчин 0,87г півалоїлхлориду в їОмл хлороформу при перемішуванні при 59С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 592С 1 годину, потім суміш 0,61г морфоліну,
ЛОмл хлороформу і 1,1мл триетиламіну додавали до неї. Суміш перемішували при 25922 З години, розводили -І 100мл хлороформу, екстрагували послідовно 5Омл води, 5Омл 595 розчину гідрокарбонату натрію і 5Омл води, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Жовтий кристалічний матеріал перекристалізовували з со 200мл етанолу. Одержували 0,19г вказаної в заголовку сполуки, Т пл.: 315960. (ее) ЯМР, бн (400МГц, ДМОО-ав): З,бм.ч. (м, 6Н), 4,2м.ч. (м, 2Н), 5,24м.ч. (д, 2Н, Тиєніл-СН»), 6,97-7,00м.ч. (м, 1Н), 7,14Мм.ч. (м, 1Н), 7,41м.ч. (м, 71), 7,61-7,65м.ч4. (м, 1Н), 7,83-7,87Мм.ч. (м, 71Н), 8,37-8,45м.ч. (м, ЗН), (ее) 8,82мМ.ч. (с, 1Н, 3-Н). (Че) Приклад 7 1-(99-Тієніламіно-10-ціано-імідазо|1,2- д)хінолін-2-карбоніл)піперазин
У загальній формулі (І) ВК" і К2 означають атом водню, КЗ - 2-тієнільну групу, Б, КУ, К9ї В" є атомом 22 водню, КВ є ціаногрупою, Х означає -МН- групу, 7 означає -МН- групу, значення п відповідає 1, значення ті
ГФ) о відповідає 2, і значення г і р відповідає 0. юю До суміші 1,80г 9-тієніламіно-10-ціано-імідазо|1,2-о)хінолін-2-карбонової кислоти, одержаної як описано в
Прикладі 6 - і 1,1мл триетиламіну в їОмл хлороформу додавали по краплях розчин 0,87г півалоїлхлориду в 1Омл хлороформу при перемішуванні при 52С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 59С 1 годину, бо потім додавали до неї суміш 0,61г піперазину, ТОмл хлороформу і 1,1мл триетиламіну. Суміш перемішували при 25900 3 години, розводили 100мл хлороформу, екстрагували послідовно 5Омл води, 5О0мл 595 розчину гідрокарбонату натрію і ббмл води, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Блідо-жовтий кристалічний матеріал перекристалізовували з 5ХОмл етанолу. Одержували 0,19г вказаної в заголовку сполуки, Т 65 пл.: 269960,
ЯМР, бн (400МГц, ДМСО-ав): 2,7м.ч. (м, 4Н), З,5м.ч. (м, 2Н), 4,05м.ч. (м, 2Н), 5,24м.ч. (д, 2Н, Тиєніл-СН»),
6,97-7,00м.ч. (м, 7Н), 7,14м.ч. (м, 7Н), 7,41м.ч. (м, 7Н), 7,61-7,65м.ч. (м, 1Н), 7,83-7,87м.ч. (м, 1Н), 8,37-8,45м.ч. (м, ЗН), 8,82 м.ч. (с, 1Н, 3-Н).
Структура і фізичні характеристики сполуки формули (ІІІ), одержаних у Прикладі 1, представлені у Таблиці І.
ТАБЛИЦЯ, ро г Ї Я Ще. ще йЖ 5 дв р
Баже т дні щ се й тет М ве ре Ко ні ел; сані. ТЯ "Я дики ' х т В с о і РОЇ Ф : в МА ЩЕ ДА й сг. сісл, сон пРЕШШЯ ПИШИ (ее) 8 ІН 000 же, 0001 7 ре . і с со : | й . : ї- рев ПВЕК Я ТУ списання ши : т сісти сни: нини слини вк я й У Й ' А. ' |. В ІЙ | Й І . « 20 пні ї. ша в ЧА ЗИ дінуннь ящ ха КУ ча пед НИМИ . в :з» Я П 4 С й й :
І | й : з ВНТ де тини ИН | 5 ши с: -| і т й и (ее) . | Я Же. я ). " Ї : ; | льш | ЦІ я :
Де шо Й ис Не ДОН ! се ВК І ЩН В
Ф їх. | с Ге! і чуте8;
КЕ і : НЯ 2 ! 60 . ! і. Е Ц ї й -К.. ї б5
Ве з ЇВ ТВ : Ся - ас в- пРеЕширтот ня ' руикоя ти «ни..- т- - Н важ те т -- тя 1 та; |Н Не Мч Й Це : : | тк й Я сяк ій ' І І тю | що ! шо чи «Мілн. . МНН я Я пли лит й "Чо: -пх
Яви и жи 18
С
20 | щих ; і ща сч 25 : ані 18; ГІ "М во 25о ! ой Б, Ф 30 ц те г" пит й : - под вер нако 7 Ь від ак седасінкс: ий Ей у . 19. Н й Спад, Ї шив БВ со : : с» сій ко Й (ее) : ; не НЕ зв" її
Структура і фізичні характеристики сполук формули (ІМ), одержаних відповідно до Прикладу 1, представлені на Таблиці І. 40 ї-. - з іі К зи же, я де й рі у ся Й ; ол Е;
Ва: ронний В о 20 ша: 3е)
Ф) іме) 60 б5
! | ре іст І З сома Н ; : Ба ! й Із Я ий сі е | . 1 Че Е : тю. й | с. Я 4 : ще в. ї : | «ЛИЙ ! : У 15 шин; С. ' " З ; 25 | не Зк аку ЇЕ в. і У 8 о й | Її. ' ! С Од : і : іш Ф р В Кк й Н ЇЕ ї | че с : я . : он з ' : ! пе 1. Я Ї со
ВрееНИНЯ ПРИЧИН с слоДЇ. ВІДРА МРШЕНЕИ: ПЕЧАДЧЕМННЯ Я Я Бодя --. й 35 Б; - й що Ши ї гі дет | ТВ й ч- і |! й І. " і і Е: р ні ; ; ; « с В ОВ я: ги етви СУДИ Ех СИ НН : т, 1 о :
І» фо. с Ї 4 ) н т й І ' М 45 | шин шк! на шини зоре і Зате вен | М па
Со - і ! її | у з ІЇ й і . есфкстей - ї 092 |. сн нн В пути Бі чи т вант пашвн; а етощнн ни РТ чЕШНІ сю ВАВ осот: сани г іжже; |:
ОО і з | ! | в- щі. шо що 4 ; мк ШИ МИ з С | | ; во | : : й і Е . 65
Те я з: (ти р. кое л и | де я й шо " | С тю ! : Ї їж в | 1 2 тет Щи ни . ї о МЕ З Й . ' . : « ї Я . ' | :
Й То Я ї : : ; й Чч. й . : 1 Ї - МИ шт Е з МІШЕНІ Т.. МНН, ШИЯ . я о -сюх дико ва Я я чий що з й 8 ся щі тя МА 185 : : денно й ! . с
І | т | Ї о тв й с з -- : БО К і ОО. 7 ; Шо ж : Ф зо | сей ; ї со з Бей ; : І. і "- ік т Н - Н вин - й ей тат Н нс Ей винні я гу ух я о: . В сх ія в - з» ВА ор и - " о й и г : 50. Ч. Я, ї ь : бо Ї ї : Е с ВВ че яв Ме | НОВО о . Я я я і тт твоя - й КЗ й " її че ї сприя ї Кі нг пи ї щ їв о І Бе; 4, | Ці Я | ! во | с пан пня ПИ а М ІА пак МИНА МИНА НИАЧН 65
ЩА І СО ЧАТ т аль
ГГ. рр 1 за й 5 Й ! ! у, я Як КИ . 1.1 с пра спини їй ІК ІМ Ж. . ' н І й ї : : " : і - | ? Щ г В вій : г : Кн 70 : А! | Й : : Я
Структура і фізичні характеристики сполук формули (М), одержаних відповідно до Прикладу 1, представлені на Таблиці ПІ. й кВИИЦІ ії:
Ме й тини Бо вині ві Я шип. ший й і о, - су ЯНА грн в, - Іе
Но ї Б иа.
ШЕ о
С й кенннлн Г- ема 1-7; Най сані св сс ТЯ те ІНН со . | - що шо в той пошаСй. праг, пе. Іляш питне КЕНЕ ЛИ лат З-Д - А. Ібн со -- Щі : : я : - з сон ї-
ІД | В ЩНО11 ев « 406 т я сия т т, ї ре ж й ї сті ках ї га шо ї: таня ник се іт Де -е : сен ій
Ж, ОН їх що Г- ШИ таме й ш- 1 І т. : | стен, ян. Що Н з. татові - С я ре М Й МГ й й и и С ИН М
Приклад 51 о Таблетку наступної композиції одержували відомими способами: ко Активний компонент: 25мМг
Лактоза Бомг во Амісеко 21мг
Кросповідон ЗмМг
Стеарат магнію 1мг
Біологічні дослідження в Методи
Зв'язування рецептора аденозин Аз людини
Одержання суспензії мембран: клітини яєчника клонованого золотистого хом'яка, в яких експресується рецептор Аз людини (надалі: СНО-ПА»з), були відповідно культивовані і розмножені. При досягненні суцільного клітинного шару, рідину, в якій проходила культивація, видаляли з клітин шляхом їх промивання 372 РВ5, потім
Клітини суспендували в крижаному ФБР, центрифугували (1000 х об./хв. 10 регс) (Зідта ЗКЗО) і гомогенізували у тефлоновому гомогенізаторі (В.Вгашп Роцег 5) при швидкості обертання 1500/хв., протягом 15сек. у такому буфері: 50мММ Ттіз, 10МмМ Масі», їмМ ЕОТА, рН 8,0. Гомогенний розчин центрифугували (4300Ооб/хв., 1Охв.).
Осад суспендували у вищенаведеному буфері, де концентрація протеїну складала 0,1мг/мл (спосіб Бредфорда).
Аліквоти рецептури мембран зберігали при -802С.
Протокол зв'язування: інкубували мембрану рецептуру СНО-НА з (із вмістом протеїну 2мкг) в інкубаційному буфері (50мМ Тіз, 10ММ Мас», їмММ ЕОТА, З О/мл аденозиндезамінази, рН 8,0), у присутності О,5нМ
ГЗЦАВ-МЕСА (р-аміно-3-йод-бензил-5'-М-метилкарбоксамідо-аденозин) (100000 (число імпульсів за хвилину)) і 100мкМ вВ-РІА (М-(І| -2-фенілізопропіліаденозин) для визначення неспецифічного зв'язування тестової сполуки загальним об'ємом БбБОмкл протягом 1 години при кімнатній температурі. Фільтрували через фільтри з 75 скловолокна М/пайтап СРБ/В (які попередньо просочували 0,595 поліетиленіміном протягмо З годин), промивали 4х1мл крижаного 50мММ Ттгіз, 10ММ Масі», їмМ ЕОТА (рН 8,0) на 96-луночному харвестері клітин
Вгапаєї. Визначення активності: на гамма-лічильнику (1470 Ууігага, УуаїІас). Інгібування|951-100-(активність. у присутності тестової сполуки-неспецифічна активність)/(загальна активність-неспецифічна активність))"100.
Зв'язування рецептора аденозин А людини
Одержання суспензії мембран: клітини яєчника клонованого золотистого хом'яка, в яких експресується рецептор А; людини (надалі: СНО-НПА;, були відповідно культивовані і розмножені. При досягненні суцільного клітинного шару, рідину, в якій проходила культивація, видаляли з клітин шляхом їх промивання 372 РВ5, потім клітини суспендували в крижаному ФБР, центрифугували (1000 х об./хв., 10 регс) (Зідта ЗКЗ0О) і гомогенізували у тефлоновому гомогенізаторі (В.Вгашп Роцег 5) при швидкості обертання 1500/хв., протягом 15сек. у такому с 29 буфері: 5ОмММ гів, 10мМ НСЇ, рН 7,4. Гомогенний розчин центрифугували (43000об./хв., 1Охв.). Осад (У суспендували у вищенаведеному буфері, де концентрація протеїну складала БбБмг/мл (спосіб Бредфорда).
Аліквоти рецептури мембран зберігали при -802С.
Протокол зв'язування: інкубували рецептуру мембран СНО-ПА / (із вмістом протеїну 5Омкг) в інкубаційному б» буфері (5ОММ Ттів, З О/мл аденозиндезамінази, рН 7,3), 1онМ |ЗНІССРА (2-хлор-МУ-циклопентил-аденозин) (80000 (число розпадів в хвилину) і 1ОмкМ В-РІА (МУ -2-фенілізопропіл|ївденозин) для визначення со неспецифічного зв'язування тестової сполуки в об'ємі 100мкл протягом З годин при кімнатній температурі. со
Фільтрували через фільтри з скловолокна МУ/пайтап СР/В (які попередньо просочували 0,595 поліетиленіміном протягом З годин), промивали 4р. їмл крижаного 50мММ Т"тгіз (рН 7,4) на 96-луночному харвестері клітин Вгапаеї!. со
Визначення активності: у присутності 200мкл НізЗате-3 коктейлю на бета-лічильнику (1450 Місгобейа, У/аїІас). ї-
Інгібування|90|-100-((активність у присутності тестової сполуки-неспецифічна активність)/(загальна активність-неспецифічна активність))"100.
Зв'язування аденозин Ага рецептора людини
Протокол зв'язування: Інкубували 7мкг мембран (рецепторів аденозин Ага людини трансфектованих у клітини « НЕК-293, джерело: Кесеріог Віоіоду, Іпс.), буфер (50мМ Ттів-НСІ, 10мММ МосСі», їмМ ЕОТА, 2 О/мл щ- с аденозиндезамінази, рн 7 4), 2онМ ГНІСоЗ5-21680 ц (2-Ір-(-2-карбонілетил)фенілетиламіно)|-5'-М-етилкарбоксамідо-аднозин) (20000барт) і 5ОМмкМ МЕСА "» (5-М-етилкарбоксамідо-аденозин) для визначення неспецифічного зв'язування тестової сполуки загальним об'ємом 10Омкл за 9Охв. при кімнатній температурі. Фільтрували у вакуумі через фільтри з скловолокна МУУпайтап
ОР/ІВ (які попередньо просочували протягом З годин 0,590 поліетиленіміном), промивали 4 рази Тмл крижаного -І 5ОММ Ттіз, 10ММ МосіІ», ММ ЕОТА, 0,995 Масі, рН 7,4) у 9б-луночному харвестері клітин Вгапаеї. Визначення активності: на бета-лічильнику (1450 Місгорейа, УМаМас) у присутності 20Омкл коктейлю Нізаїе-3. со Інгібування|90|-100-((активність у присутності тестової сполуки-неспецифічна активність)/(загальна (ее) активність-неспецифічна активність))"100.
Зв'язування аденозин Агь рецептора людини со Протокол зв'язування: інкубували 20,8мкг мембран (рецепторів аденозин А 25 людиний трансфектованих у (Че) НЕК-293 клітини, зоцгсе: Кесеріог Віоіоду, Іпс.), буфер (50мММ Ттгіз-НСІ, 10МмМ МосСіІ» мМ ЕОТА, 01мМ бензамідин, 2 Ш/мл аденозиндезамінази, рН 6,5), 32,4 нм І-ЗНІОРСРХ (8-циклопентил-1,3-дипропілксантин) (800000дрт) і 100мкМ МЕСА (5'-п-етилкарбоксамідо-аденозин) для встановлення неспецифічного зв'язування тестової сполуки загальним об'ємом 10Омкл протягом ЗОхв. при кімнатній температурі. Фільтрували у вакуумі 25мМм рт. ст. через фільтри з скловолокна М/пайтап СР/С (які попередньо просочені 0,596 поліетиленіміном о протягом З годин), промивали 4 рази їмл крижаного 50мММ Ттгів-НСІ (рН 6,5) у 9б-луночному харвестері клітин іме) Вгапаєї. Визначення активності: у присутності 200мкл коктейлю НізЗаїе-3 на бета-лічильнику (1450 Місгобейа,
Умаїїас). Інгібування|(901-100-((активність у присутності тестової сполуки-неспецифічна активність)/(загальна 6о активність-нсеспецифічна активність))"100
Результати
Ми вважали сполуки біологічно активними якщо вони інгібували звязування радіолганда на рецепторах аденозин Аз людини при активності вище 8095 при їмкМ за наших еспериментальних умов.
Константу дисоціації (Ка) (ЦАВ-МЕСА у СНО-НАз мембранній рецептурі визначали шляхом дослідження на б5 основі насичення ізотопами використовуючи аналіз Скетчарада (б. Зсаїснага, Апп. М. М. Асай. Зсі. 51:660, 1949). Значення ІС 5 переводили у константу спорідненості (К;) застосовуючи рівняння Ченга-Прусоффа (У. у.
Спепоа і МУ. Н. Ргизгоїї, Віоспет. Ріпагтасої. 22:3099,1973).
Декілька сполук загальної формули (І), (1), (ПІ), (ІМ) ї (М) проявили значну біологічну дію. Найбільш важливу дію мали сполуки загальної формули (І), визначені у пунктах 1-3 формули винаходу. Особливо переважними є сполуки, наведені в Прикладах, їх значення К; знаходились у межах 0,8нМ і 700нНМ. Значення К, найбільш переважних сполук відповідають 0,8 і 15нНМ.
Сполуки мають відповідну біодоступність і селективність принаймні З порядку величини відносно підтипів рецептора аденозин А., Аза і Агь, людини.
Крім того, їх дія при внутрішньовенному і пероральному введенні є тривалою, значення ЕО 53 низькими, 7/0 токсикологічні характеристики і побічний вплив є бажаними.
Вищевказані показники свідчать про придатність для терапевтичного застосування сполук загальної формули
Claims (15)
1. Сполуки загальної формули (І) - що) (сю с ві Хх о) в: І (22) зо з (23) Г со зі ше (СН) со пт с Е 7 ї- л-М 70 вну, Щи З с Кр ;» п де В" означає атом водню або нерозгалужену або розгалужену С. 4 алкільну групу; В? означає атом водню або нерозгалужену або розгалужену С..4 алкільну групу; - ВЗ означає атом водню, або нерозгалужену або розгалужену С. 4 алкільну групу, Сяє циклоалкільну групу, (оо) феніл-, тієніл- або фурильну групу, необов'язково заміщену одною або більшою кількістю нерозгалужених або со розгалужених С..4 алкільних груп, нерозгалужених або розгалужених Сі. алкоксигруп або атомом галогену; шести- або п'ятичленне ароматичне кільце, яке містить один, два або три атоми азоту, або п'ятичленне (ее) 50 ароматичне кільце, яке містить один атом азоту і один атом кисню або один атом азоту і один атом сірки, с необов'язково заміщений одною або більшою кількістю нерозгалужених або розгалужених С 4.4 алкільних груп, нерозгалужених або розгалужених С.4.4 алкоксигруп або атомом галогену; 27, 85, 9 ї ВК" незалежно означають атом водню, нерозгалужену або розгалужену С..4 алкільну групу, вв Нерозгалужену або розгалужену С. .4 алкоксигрупу, гідроксигрупу або атом галогену, або В" і К" означають атом водню і 2? і В5 утворюють разом метилендіоксигрупу; о ВЗ означає атом водню або є ціаногрупою, амінокарбонільною групою, С.і.4 алкоксикарбонільною групою, іме) карбоксигрупою; ВЗ ї "9 незалежно означають атом водню, нерозгалужену або розгалужену С.і4 алкільну групу, Сз6 60 циклоалкільну групу. Х означає -СНо-групу, -МН-групу, -МЕ !-групу або атом сірки, атом кисню, сульфогрупу або сульфоксигрупу, де КЕ"! означає нерозгалужену або розгалужену С..4 алкільну групу або Сз 6 циклоалкільну групу; 7 означає атом кисню, атом сірки, -МН-групу або -МА 2-групу, де В"? означає нерозгалужену або розгалужену
С... алкільну групу або Сз.65 циклоалкільну групу; бо п має значення 0, 1 або 2;
т має значення 0, 1, 2 або 3; о має значення 0, 1, 2 або 3; р має значення 0 або 1; г має значення 0 або 1, за умови, що принаймні один з ті о не є нулем, і їх солі, сольвати і ізомери, а також їх солі і сольвати.
2. Сполуки загальної формули (І) за п. 1 - що) 70 (сю ЕЕ: Х в: І ее (У ве їх М М (СНО) т Е я-М 2 (8) о о (22) х (СН їй (9) р со де со В" означає атом водню або нерозгалужену або розгалужену С. 4 алкільну групу; В? означає атом водню або нерозгалужену або розгалужену С. 4 алкільну групу; - ВЗ означає атом водню або нерозгалужену або розгалужену С..4 алкільну групу, Сз.6 циклоалкільну групу, феніл-, тієніл- або фурильну групу, необов'язково заміщену одною або більшою кількістю нерозгалужених або розгалужених С..4 алкільних груп, нерозгалужених або розгалужених С..4 алкоксигруп або атомом галогену; « 20 В", 85, вої Кк" незалежно означають атом водню, нерозгалужену або розгалужену Сі.4 алкільну групу, ш-в нерозгалужену або розгалужену С.і.4 алкоксигрупу, гідроксигрупу або атом галогену, або В" і В" означають атом с ц водню і КЕ? ї 25 утворюють разом метилендіоксигрупу; "» ВЗ означає атом водню або є ціаногрупою, амінокарбонільною групою, С..4 алкоксикарбонільною групою, карбоксигрупою; ВЗ ї "9 незалежно означають атом водню, нерозгалужену або розгалужену С.і4 алкільну групу, Сз6 - циклоалкільну групу, Го! Х означає -СНо-групу, -МН-групу, -МЕ 1!-групу або атом сірки, атом кисню, сульфогрупу або сульфоксигрупу, со де ЕК" означає нерозгалужену або розгалужену С. 4 алкільну групу або Сз 6 циклоалкільну групу; 7 означає атом кисню, атом сірки, -МН-групу або -МЕ2-групу, в якій Б 72 означає нерозгалужену або (ее) 20 розгалужену С..4 алкільну групу або Сз.6 циклоалкільну групу; с п має значення 0, 1 або 2; т має значення 0, 1, 2 або 3; о має значення 0, 1, 2 або 3; р має значення 0 або 1; г має значення 0 або 1, за умови, що принаймні один т і о не є нулем, ГФ) і їх солі, сольвати і ізомери, а також їх солі і сольвати.
7
3. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-2 60 б5
-х Ко) (сю 70 Е- Х в: І ее З (Р , о Кз М М (СНО) пот Е Я-М 2 о о сн (СН й сч (Кк р (о) де В" означає атом водню або метильну групу; В? означає атом водню або метильну групу; о 3о ВЗ означає феніл- або тієніл-, або фурильну групу; (ее) В", 85, вої Кк" незалежно означають атом водню, нерозгалужену або розгалужену Сі.4 алкільну групу, со нерозгалужену або розгалужену С.4.4 алкоксигрупу, гідроксигрупу або атом галогену, або В її В" означають атом водню і КЕ? і 29 утворюють разом метилендіоксигрупу; со ВЗ означає атом водню або ціаногрупу; ча ВУ ї 279 означають атом водню, метил-, етил- або циклопропільну групу, Х означає -МН-групу або атом кисню; 7 означає атом кисню, атом сірки, -МН-групу або -МЕ-групу, де Б? означає нерозгалужену або « розгалужену С..4 алкільну групу або С..6 циклоалкільну групу; і п має значення 1; - с т має значення 2; в о має значення 2;
"» . р має значення 0; г має значення 0 і їх солі, сольвати і ізомери, а також їх солі і сольвати.
-
4. Сполуки за будь-яким з пп. 1-3: о 1-"9-бензиламіно-10-ціаноїмідазо|1,2- ге |Їхінолін-2-карбоніл)-4-метилпіперазин, бо 1-"9-бензиламіно-10-ціаноїмідазо|1,2- ге Їхінолін-2-карбоніл)морфолін, со 50 1--9-фурфуриламіно-10-ціаноїмідазої|1,2- т |Їхінолін-2-карбоніл)-4-метилпіперазин, 1-"9-фурфуриламіно-10-ціаноїмідазо|1,2- (у Їхінолін-2-карбоніл)піперазин, с 1--9-фурфуриламіно-10-ціаноїмідазої|1,2- ге Їхінолін-2-карбоніл)морфолін, 1-(9-теніламіно-10-ціаноімідазо|1,2- ге Їхінолін-2-карбоніл)морфолін, 22 1-(9-теніламіно-10-ціаноімідазо|1,2- т |хінолін-2-карбоніл)піперазин, ГФ) та їх солі, сольвати і ізомери, а також їх солі і сольвати.
7 5. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) 60 б5 в Ф 95 12 (стю 70 в Х ке І Ше З (р б | ш-к к МОм (сна п Е Я-М 2 о о (СН й сч (Кк р (о) та їх солей, сольватів і ізомерів, в якому у формулі В", 2, ВЗ, 7, 5, 9, Кк", 8, Ук, 7, п, т, о, рі г мають визначені у пункті 1 значення, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (МІП!) Ге) (3 ; МІ) ІЙ со (сні со й й Н М 7 - Б 4 (сну о (3) - с р з в якій РУ, 279.7, т, о, р і г мають визначені у пункті 1 значення, адилюють кислотою або хімічно активною похідною кислоти загальної формули (ІЇ) З (І) В (ее) 1 со (се о 50 (Че) ЕЕ Х зв ОО ве о а о т ке ї: бо М М ЕЕ он о б5 в якій В", К2, КЗ, КУ, В»,
5, В", ВВ, Х їі п мають визначені в пункті 1 значення, і, якщо бажано, замісники одержаної сполуки загальної формули (І) перетворюють один в одний відомими способами і/або сполуку загальної формули (І) перетворюють у її сіль або сольват, або вивільняють з її солі або сольвату, і/або її розкладають на її оптично активні ізомери або оптично активний ізомер перетворюють у рацемічну сполуку.
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що ацилювання проводять у присутності основи у органічному розчиннику.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 5-6, який відрізняється тим, що хімічно активною похідною кислоти загальної формули (ІІ) є придатний галогенід кислоти або змішаний ангідрид.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 5-7, який відрізняється тим, що органічним розчинником є галогенований /о Вуглеводень, переважно хлороформ.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 5-8, який відрізняється тим, що основою є органічна основа, переважно триетиламін.
10. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить одну або більшу кількість сполук загальної формули (І) 75 -х 0 (сю ЕЕ Х с з юю в о Шк в (Р ю СМсм (сн) їй га т со Е со дм 7 со о н- ни « де у формулі В", 2, 3, в", в, б, в", 8, У, В, Х, 7, п, т, о, р і г мають визначені у пункті 1 о) с значення, і/або їх солі, сольвати, ізомери, їх солі, сольвати і один або більшу кількість допоміжних "» матеріалів, які звичайно використовують у фармацевтичній промисловості. "
11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що вона містить як активну речовину одну або більшу кількість сполук за п. 3.
12. Застосування сполук загальної формули (І) -І (ее) (ее) ге» ШИ іЧе) іме) 60 б5
-х Ко) (сю 70 Е- Х но Кк са 3 ч (Р , о Кз М М (СНО) пот Е Я-М 2 о о (СНІ й сч (Кк р о де у формулі В", 2, 3, в", в, б, в", 8, У, В, Х, 7, п, т, о, р і г мають визначені у пункті 1 значення, для лікування патологічних станів, при яких рецептор Аз впливає на розвиток захворювання.
13. Застосування сполук загальної формули (І) б З що) со со с (сю | і - ЕЕ Х « - в: І с я ч з (Р ве їх М М (СНО) - га т (ее) в 7 со дм со 7 о о «Фо (СНІ поко р де у формулі В", 2, 3, в", в, б, в", 8, У, В, Х, 7, п, т, о, р і г мають визначені у пункті 1 Ф, значення, як лігандів рецептора А з у випадку дисфункції серця, нирок, дихальної системи і центральної ко нервової системи для інгібування захисної дії аденозину на клітини пухлин, які ростуть, для запобігання дегранулюванню тучних клітин, для інгібування утворення цитокінів, для зниження внутрішнього тиску в оці, для бо інгібування вивільнення ТМЕгс для перешкоджання міграції еозинофільних і нейтрофільних гранулоцитів і інших запальних клітин, для інгібування стискання трахеї і для перешкоджання просочуванню плазми крові через кровоносну судину.
14. Застосування сполук загальної формули (І) б5
-х Ко) (сю 70 Е- Х в: І ее З (Р в - к МОм (сна а, Е Я-М 2 о о сн (СН й сч (Кк р о де у формулі В", 2, 3, в", в, б, в", 8, У, В, Х, 7, п, т, о, р і г мають визначені у пункті 1 значення, як антагоністів рецептора А з, як активних інгредієнтів у протизапальних, протиастматичних, антиішемічних фармацевтичних композиціях, антидепресантах, антиаритмічних фармацевтичних композиціях, Ме композиціях, що захищають функцію нирок, що запобігають утворенню пухлин, проти хвороби Паркінсона і які со стимулюють когнітивну функцію, а також як активних компонентів композицій, які можуть використовуватись при лікуванні або профілактиці наступних захворювань: ушкодження серцевого м'яза під час реперфузії, хронічне со обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), дихальна недостатність у дорослих (АКО5), включаючи хронічний со бронхіт, легеневу емфізему або утруднене дихання, алергічні реакції (наприклад риніт, відповіді, індуковані 32 на отруту сумаха отруйного, кропивниця, склеродерма, артрит), інші аутоїмунні захворювання, запальні - захворювання кишечнику, Адіссонова хвороба, хвороба Крона, псоріаз, захворювання суглобів, гіпертонія, ненормальні неврологічні реакції, глаукома і діабет.
15. Застосування сполук загальної формули (І) « З ЩО) к ші с . » ; (сю -І со ЕЕ Х (ее) Шк І Фо у в - к МОм (сна "т га Ф) в 7 то ДМ о : 60 (СНУ М и бе де у формулі В", 2, 3, в", в, б, в", 8, У, В, Х, 7, п, т, о, р і г мають визначені у пункті 1 значення, як активних компонентів для лікування таких патологій як астма, ХОЗЛ і АКО5, глаукома, пухлини,
алергічні і запальні захворювання, ішемія, гіпоксія, аритмія і захворювання нирок. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 5 25.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (о) Зо со (ее) (ее)
м. -
с . и? -І (ее) (ее) ге» ШИ 3е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0203976A HUP0203976A3 (en) | 2002-11-15 | 2002-11-15 | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU2003/000095 WO2004046146A1 (en) | 2002-11-15 | 2003-11-11 | Imidazoquinoline derivatives as adenosine a3 receptor ligands |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78889C2 true UA78889C2 (en) | 2007-04-25 |
Family
ID=90001561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200505875A UA78889C2 (en) | 2002-11-15 | 2003-11-11 | Imidazoquinoline derivatives as an adenosine a3 receptor ligands |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7419977B2 (uk) |
| EP (1) | EP1560828B9 (uk) |
| JP (1) | JP4533148B2 (uk) |
| KR (1) | KR20050088291A (uk) |
| CN (1) | CN1332960C (uk) |
| AR (1) | AR041968A1 (uk) |
| AT (1) | ATE325123T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003282263B2 (uk) |
| BR (1) | BR0316355A (uk) |
| CA (1) | CA2505910C (uk) |
| CO (1) | CO5690577A2 (uk) |
| CY (1) | CY1105180T1 (uk) |
| DE (1) | DE60305058T2 (uk) |
| DK (1) | DK1560828T3 (uk) |
| EA (1) | EA007595B1 (uk) |
| ES (1) | ES2263039T3 (uk) |
| HK (1) | HK1077819A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20050540A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0203976A3 (uk) |
| IL (1) | IL168516A (uk) |
| IS (1) | IS2456B (uk) |
| MA (1) | MA27501A1 (uk) |
| ME (1) | MEP19008A (uk) |
| MX (1) | MXPA05005198A (uk) |
| NO (1) | NO20052866L (uk) |
| NZ (1) | NZ540029A (uk) |
| PL (1) | PL376837A1 (uk) |
| PT (1) | PT1560828E (uk) |
| RS (1) | RS51320B (uk) |
| SI (1) | SI1560828T1 (uk) |
| TN (1) | TNSN05133A1 (uk) |
| TW (1) | TWI248934B (uk) |
| UA (1) | UA78889C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004046146A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200503807B (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0105406A3 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-29 | Sanofi Aventis | Imidazo[1,2-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
| HUP0203976A3 (en) * | 2002-11-15 | 2004-08-30 | Sanofi Aventis | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP0400812A2 (en) * | 2004-04-19 | 2006-02-28 | Sanofi Aventis | Crystalline forms of 2-amino-3-cyano-quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US20090088403A1 (en) * | 2007-05-07 | 2009-04-02 | Randy Blakely | A3 adenosine receptors as targets for the modulation of central serotonergic signaling |
| HUP0700395A2 (en) * | 2007-06-07 | 2009-03-02 | Sanofi Aventis | Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates |
| US9199102B2 (en) | 2009-07-21 | 2015-12-01 | Oradin Pharmaceutical Ltd. | A3 adenosine receptor ligands for modulation of pigmentation |
| DK2950649T3 (da) | 2013-02-01 | 2020-05-04 | Wellstat Therapeutics Corp | Aminforbindelser med antiinflammations-, antisvampe-, antiparasit- og anticanceraktivitet |
| KR101820909B1 (ko) * | 2017-07-07 | 2018-01-23 | 퓨쳐메디신 주식회사 | 아데노신 유도체를 포함하는 만성신장질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| WO2019055877A1 (en) | 2017-09-15 | 2019-03-21 | Forma Therapeutics, Inc. | TETRAHYDROIMIDAZO QUINOLINE COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF CBP / P300 |
| SG11202012767UA (en) | 2018-06-29 | 2021-01-28 | Forma Therapeutics Inc | Inhibiting creb binding protein (cbp) |
| CA3132628A1 (en) * | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (creb) |
| US11801243B2 (en) | 2020-09-23 | 2023-10-31 | Forma Therapeutics, Inc. | Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers |
| US11795168B2 (en) | 2020-09-23 | 2023-10-24 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP) |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4075343A (en) * | 1976-09-13 | 1978-02-21 | Pfizer Inc. | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| GB1596652A (en) * | 1977-01-20 | 1981-08-26 | Roussel Lab Ltd | Imidazo (1,2-a) quinoline-2-carboxylic acid and derivatives |
| FR2448541A1 (fr) | 1979-02-09 | 1980-09-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'oxoimidazoquinoxaline et leurs sels, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| IL59104A (en) * | 1979-02-09 | 1984-02-29 | Roussel Uclaf | Heterotricyclic derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions incorporating them |
| US4644002A (en) | 1979-02-09 | 1987-02-17 | Roussel Uclaf | Imidazo[2,1-C]quinolines, useful as antiallergic agents |
| US6376521B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-04-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor antagonists |
| US6448253B1 (en) * | 1998-09-16 | 2002-09-10 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Adenosine A3 receptor modulators |
| ATE265459T1 (de) | 1999-09-28 | 2004-05-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Triazolpurin-derivate, medikamentzusammensetzungen, die diese enthalten und mittel, die affinität zum adenosin a3 rezeptor zeigen |
| US7160890B2 (en) * | 1999-12-02 | 2007-01-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| JP4579497B2 (ja) * | 2000-12-01 | 2010-11-10 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | アデノシンａ１、ａ２ａ、およびａ３受容体に特異的な化合物、ならびにそれらの使用 |
| CZ20033510A3 (cs) | 2001-05-31 | 2005-01-12 | Sanofi-Aventis | Aminochinolinové a aminopyridinové deriváty a jejich použití jako adenosinových A3 ligandů |
| HUP0105407A3 (en) * | 2001-12-21 | 2004-04-28 | Sanofi Aventis | Triazolo[1,5-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
| HUP0105406A3 (en) | 2001-12-21 | 2003-12-29 | Sanofi Aventis | Imidazo[1,2-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
| HUP0203976A3 (en) * | 2002-11-15 | 2004-08-30 | Sanofi Aventis | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2002
- 2002-11-15 HU HU0203976A patent/HUP0203976A3/hu unknown
-
2003
- 2003-11-11 WO PCT/HU2003/000095 patent/WO2004046146A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-11 EP EP03773882A patent/EP1560828B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-11 KR KR1020057008683A patent/KR20050088291A/ko active IP Right Grant
- 2003-11-11 PT PT03773882T patent/PT1560828E/pt unknown
- 2003-11-11 UA UAA200505875A patent/UA78889C2/uk unknown
- 2003-11-11 SI SI200330299T patent/SI1560828T1/sl unknown
- 2003-11-11 AT AT03773882T patent/ATE325123T1/de active
- 2003-11-11 PL PL376837A patent/PL376837A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-11-11 DE DE60305058T patent/DE60305058T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-11 MX MXPA05005198A patent/MXPA05005198A/es active IP Right Grant
- 2003-11-11 ME MEP-190/08A patent/MEP19008A/xx unknown
- 2003-11-11 BR BR0316355-5A patent/BR0316355A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-11 CA CA2505910A patent/CA2505910C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-11 DK DK03773882T patent/DK1560828T3/da active
- 2003-11-11 ES ES03773882T patent/ES2263039T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-11 AU AU2003282263A patent/AU2003282263B2/en not_active Ceased
- 2003-11-11 NZ NZ540029A patent/NZ540029A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-11 JP JP2004552920A patent/JP4533148B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-11 RS YUP-2005/0364A patent/RS51320B/sr unknown
- 2003-11-11 CN CNB2003801062293A patent/CN1332960C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-11 EA EA200500830A patent/EA007595B1/ru unknown
- 2003-11-14 TW TW092131901A patent/TWI248934B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-11-14 AR ARP030104200A patent/AR041968A1/es unknown
-
2005
- 2005-05-10 TN TNP2005000133A patent/TNSN05133A1/en unknown
- 2005-05-10 IL IL168516A patent/IL168516A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-11 ZA ZA200503807A patent/ZA200503807B/en unknown
- 2005-05-16 US US11/130,429 patent/US7419977B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-31 IS IS7874A patent/IS2456B/is unknown
- 2005-06-13 MA MA28334A patent/MA27501A1/fr unknown
- 2005-06-13 NO NO20052866A patent/NO20052866L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-06-14 CO CO05057645A patent/CO5690577A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-06-14 HR HR20050540A patent/HRP20050540A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-11-07 HK HK05109885A patent/HK1077819A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-28 CY CY20061101054T patent/CY1105180T1/el unknown
-
2008
- 2008-06-17 US US12/140,512 patent/US7709489B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7419977B2 (en) | Imidazoquinoline derivatives as adenosine A3 receptor ligands | |
| EP1987030B1 (en) | 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators | |
| TWI547494B (zh) | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 | |
| KR100818061B1 (ko) | 아미드 화합물 및 그의 용도 | |
| KR101272263B1 (ko) | 감염 방지제로서 사용되는8-메톡시-9ｈ-이소티아졸로［5,4-ｂ］퀴놀린-3,4-디온 및관련 화합물 | |
| US7713992B2 (en) | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands | |
| TWI469977B (zh) | ７－苯氧基唍羧酸衍生物 | |
| JP2003073357A (ja) | アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤 | |
| WO2005095419A1 (ja) | チアゾロピリミジン誘導体 | |
| EP1656376A1 (en) | Substituted naphthyridine derivatives as inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and their use in the treatment of human diseases | |
| KR20180018661A (ko) | 치환 디히드로피롤로피라졸 유도체 | |
| EP1861407A1 (en) | Thienopyridinone derivatives as macrophage migration inhibitory factor inhibitors | |
| KR100725298B1 (ko) | 이미다조퀴놀린 유도체 | |
| KR20180081462A (ko) | 신규한 퀴놀리논 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| CN111108083A (zh) | 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途 |