KR20050088291A - 아데노신 ａ３ 수용체 리간드로서의 이미다조퀴놀린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 강력한 아데노신 A3 수용체 리간드, 바람직하게는 길항제인 화학식의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Z, n, m, o, p 및 r은 제1항에서 정의한 바와 같다.
Description
실시예 1
1-(9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[l,2-a]퀴놀린-2-카보닐)-4-메틸- 피페라진:
화학식 I에서, R1 및 R2가 수소 원자이고, R3이 페닐 그룹이고, R4, R5, R6 및 R7이 수소 원자이고, R8이 시아노 그룹이고, R12가 메틸 그룹이고, X가 -NH- 그룹이고, Z가 질소 원자이고, n의 값이 1이고, m과 o의 값이 2이고, r과 p의 값이 0이다.
a) 2-아미노-3-시아노-4-클로로퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-하이드록시퀴놀린 1.0g과 포스포릴 클로라이드 15ml를 110℃에서 교반하에 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 빙수 100ml에 부은 후 10% 수산화나트륨 용액 60ml로 중화시킨다. 생성된 황색 침전물을 여과시키고, 물 50ml로 세척시킨다. 건조시킨 후, 표제 화합물 7.5g을 수득한다. 융점 210℃.
NMR, δH (400MHz, DMSO-d6): 7.21ppm, (s, 2H, NH2), 7.35-7.40ppm, (dd,1H, 6-H), 7.53-7.57ppm, (d, 1H, 5-H), 7.70-7.75ppm, (dd, 1H, 7-H), 7.93-7.98ppm, (d, 1H, 8-H)
b) 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-클로로퀴놀린 5g 및 벤질아민 11ml를 130℃에서 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 물 50ml에 붓고, 생성된 침전물을 여과 회수하고 물 50ml로 세척한다. 담황색 침전물을 디메틸포름아미드 25ml로부터 재결정화하여 표제 화합물 5.2g을 수득한다. 융점 206℃.
NMR, δH (400MHz,DMSO-d6) : 5.02-5.03ppm, (d, 2H, N-CH2), 6.22ppm, (s, 2H, NH2), 7.14-7.16ppm, (dd,1H, 6-H), 7.24-7.26ppm, (dd,lH, 5-H), 7.30ppm, (s, 5H, Ph), 7.50-7.52ppm, (dd,1H, 7-H), 8.16-8.19ppm, (d, 1H, 8-H), 8.30-8.33ppm, (t,1H, NH).
벤질아민 대신 2-아미노메틸피리딘, 3-아미노메틸피리딘 또는 4- 아미노메틸피리딘을 사용하여, 화학식 IV의 적합한 화합물을 수득할 수 있다.
c) 에틸 9-벤질아미노-l0-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트 1수화물:
무수 에탄올 100ml 중의 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노퀴놀린 2.74g의 용액에 에틸 브로모피루베이트 2.14g을 70℃에서 교반하에 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 생성된 침전물을 여과 회수한다. 백색 결정을 아세토니트릴 120ml로부터 재결정화하여, 표제 화합물 1.1g을 수득한다. 융점 112-114℃.
NMR, δH (400MHz, DMSO-d6) : 1.32ppm(t, 3H,COOCH2CH3), 4.30ppm(q,2H, COOCH2CH3), 5.09ppm(d, 2H,PhCH2), 7.25-7.38ppm(m,5H), 7.64-7.67ppm(m,1H), 7.85-7.88ppm(m, 1H), 8.43-8.53ppm(m, 3H), 9.04ppm(s,1H, 3-H).
d) 9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실산:
에틸 9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트 1수화물 2.71g, 에탄올 42ml 및 10% 수산화나트륨 40ml의 혼합물을 6시간 동안 25℃에서 교반한다. 생성된 고점성 현탁액에 물 100ml를 가하고, 혼합물의 pH fmf 96% 빙초산을 사용하여 pH 3으로 조절한다. 담황색 결정을 여과 회수하고 물 25ml로 3회 세척하고 건조시킨다. 표제 화합물 2.3g을 수득한다. 융점 178-182℃.
NMR, δH (200MHz, DMSO-d6) : 5.09ppm(d, 2H, PhCH2), 7.22-7.40ppm(m, 5H), 7.59-7.67.ppm(m, 1H), 7.81-7.89ppm(m, 1H), 8.37-8.54ppm(m, 3H), 8.90ppm(s, 1H, 3-H).
e) l-(9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[l,2-a]퀴놀린-2-카보닐)-4-메틸피페라진:
클로로포름 15ml 중의 9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실산 1.71g 및 트리에틸아민 0.8ml의 용액에, 클로로포름 10ml 중의 피발로일 클로라이드 0.6g의 용액을 교반하에 5℃에서 15분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N-메틸피페라진 0.5g, 클로로포름 10ml 및 트리에틸아민 0.8ml를 이에 가한다. 당해 혼합물을 25℃에서 7시간 동안 교반하고, 클로로포름 100ml로 희석하고 물 50ml, 5% 탄산수소나트륨 용액 50ml 및 물 50ml로 추출한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 담황색 결정질 재료를 N,N-디메틸포름아미드 6ml로부터 재결정화하여, 표제 화합물 0.6g을 수득한다. 융점 217℃.
NMR, δH (400MHz, DMSO-d6) : 2.17ppm(s, 3H), 2.24ppm(m, 4H), 3.57ppm(m, 2H), 4.11ppm(m, 2H), 5.08ppm(d, 2H,PhCH2), 7.23-7.38ppm(m,5H), 7.62-7.65ppm(m, 1H), 7.83-7.87ppm(m,1H), 8.36-8.42ppm(m, 2H), 8.50-8.52ppm(m,1H), 8.80ppm(s,1H, 3-H).
실시예 2
1-(9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1, 2-a]퀴놀린-2-카보닐) 모르폴린:
화학식 I에서, R1 및 R2가 수소 원자이고, R3이 페닐 그룹이고, R4, R5, R6 및 R7이 수소 원자이고, R8이 시아노 그룹이고, X가 -NH- 그룹이고, Z가 산소 원자이고, n의 값이 1이고, m과 o의 값이 2이고, r과 p의 값이 0이다.
클로로포름 15ml 중의 9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실산 1.71g 및 트리에틸아민 0.8ml의 혼합물에, 클로로포름 10ml 중의 피발로일 클로라이드 0.6g의 용액을 15분 동안 5℃에서 교반하에 가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 모르폴린 0.45g, 클로로포름 10ml 및 트리에틸아민 1.6ml의 혼합물을 가한다. 당해 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음 전술한 실시예에서 기술한 바와 같이 처리한다. 생성된 담황색 결정을 N,N-디메틸포름아미드 10ml로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.55g을 수득한다. 융점:279℃.
NMR, δH (400MHz, DMSO-d6): 3.6ppm(m, 6H), 4.2ppm(m, 2H), 5.08ppm(d, 2H, PhCH2), 7.23-7.38ppm(m,5H), 7.62-7.65ppm(m, 1H), 7.84-7.87ppm(m, 1H), 8.37-8.39ppm(m,2H), 8.50-8.53ppm(m, 1H), 8.75ppm(s,1H, 3H).
실시예 3
1-(9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)-4메틸피페라진:
화학식 I에서, R1 및 R2가 수소 원자이고, R3이 2-푸릴 그룹이고, R4, R5, R6 및 R7이 수소 원자이고, R8이 시아노 그룹이고, R12가 메틸 그룹이고, X가 -NH- 그룹이고, Z가 질소 원자이고, n의 값이 1이고, m과 o의 값이 2이고, r과 p의 값이 0이다.
a) 2-아미노-3-시아노-4-푸르푸릴아미노퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-클로로퀴놀린 10g을 푸르푸릴아민 19g으로 120℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 물 50ml로 6회 교반한다. 결정을 여과에 의해 제거하고 건조시킨다. 생성된 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 60ml로부터 재결정화하여 표제 화합물 5.8g을 수득한다. 융점 206℃.
NMR, δH (200MHz,DMSO-d6): 4.98ppm(d, 2H,푸릴-CH2), 6.29ppm(s, 2H), 6.35-6.42ppm(m, 2H), 7.10-7.18ppm(m, 1H), 7.31-7.35ppm(m, 1H), 7.47-7.60ppm(m, 2H), 8.13-8.20ppm(m, 2H).
b) 에틸 9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트 1수화물 :
무수 에탄올 100ml 중의 2-아미노-3-시아노-4-푸르푸릴아미노퀴놀린 2.64g의 용액에, 에틸 브로모피루베이트 2.14g을 70℃에서 교반하면서 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 침전된 결정을 여과 회수하여 표제 화합물 1.15g을 수득한다. 융점: 242-245℃.
NMR, δH (200MHz, DMSO-d6): 1.33ppm(t, 3H, COOCH2CH3), 4.31ppm(q, 2H, COOCH2CH3), 5.05ppm(d, 2H,푸릴-CH2), 6.40-6.43ppm(m, 2H), 7.58-7.66ppm(m, 2H), 7.80-7.88ppm(m,1H), 8.31ppm(t,1H), 8.41-8. 45ppm(m, 2H), 9.04ppm(s,1H, 3-H).
c) 9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[l,2-a]퀴놀린-2-카복실산:
에틸 9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트 1수화물 2.52g, 에탄올 40ml 및 10% 수산화나트륨 33ml의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고점성 현탁액에 물 80ml를 가하고, 96% 아세트산을 사용하여 혼합물을 pH = 3으로 산성화시킨다. 담황색 결정을 여과 회수하고 물 25ml로 3회 세척하고 건조시킨다. 표제 화합물 2.32g을 수득한다. 융점 180-185℃.
NMR, δH (200MHz,DMSO-d6): 5.05ppm(d, 2H, 푸릴-CH2), 6.39-6.42ppm(m, 2H), 7.56-7.64ppm(m, 2H), 7.79-7.87ppm(m, 1H), 8.27ppm(t, 1H), 8.36-8.46ppm(m, 2H), 8.93ppm(s, 1H, 3-H).
d) 1-(9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)-4-메틸피페라진:
클로로포름 15ml 중의 9-푸르푸릴아미노-10-시아노이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실산 1.79g 및 트리에틸아민 0.8ml의 혼합물에, 클로로포름 10ml 중의 피발로일 클로라이드 0.6g의 용액을 15분 동안 5℃에서 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반한 다음, 당해 혼합물에 N-메틸피페라진 0.46g, 클로로포름 10ml 및 트리에틸아민 0.8ml의 혼합물을 가한다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고 클로로포름 100ml로 희석하고, 물 50ml, 5% 탄산수소나트륨 용액 50ml 및 물 50ml로 연속적으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 담황색 결정질 물질을 에탄올 50ml로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.18g을 수득한다. 융점 237℃.
NMR, δH (200MHz, DMSO-d6) : 2.17ppm(s, 3H), 2.24ppm(m, 4H), 3.57ppm(m, 2H), 4.11ppm(m, 2H), 5.05ppm(d, 2H,푸릴-CH2), 6.40-6.44ppm(m, 2H), 7.57-7.65ppm(m,2H), 7.80-7.88ppm(m,1H), 8.23ppm(t, 1H), 8.39-8.46ppm(m, 2H), 8.81ppm(s,1H, 3-H).
실시예 4
1-(9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)피페라진:
화학식 I에서, R1 및 R2가 수소 원자이고, R3이 2-푸릴 그룹이고, R4, R5, R6 및R7이 수소 원자이고, R8이 시아노 그룹이고, X가 -NH- 그룹이고, Z가 -NH- 그룹이고, n의 값이 1이고, m과 o의 값이 2이고, r과 p의 값이 0이다.
실시예 3에 기술된 바와 같이 수득한 9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실산 1.79g과 트리에틸아민 0.8ml와의 혼합물에, 클로로포름 10ml 중의 피발로일 클로라이드 0.6g의 용액을 15분 동안 5℃에서 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반한 다음, 당해 혼합물에 피페라진 0.46g, 클로로포름 10ml 및 트리에틸아민 0.8ml의 혼합물을 가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하고 클로로포름 100ml로 희석하고 물 50ml, 5% 탄산수소나트륨 50ml 및 물 50ml로 연속적으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 담황색 결정질 물질을 에탄올 50ml로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 0.14g을 수득한다. 융점 239℃.
NMR, δH (200MHz, DMSO-d6): 2.7ppm(m, 4H), 3.5ppm(m, 2H), 4.05ppm(m, 2H), 5.05ppm(d, 2H, 푸릴-CH2), 6.40-6. 44ppm(m, 2H), 7.57-7.65ppm(m, 2H), 7.80-7. 88ppm(m, 1H), 8.23ppm(t, 1H), 8.39-8.46ppm(m, 2H), 8.81ppm(s,1H, 3-H).
실시예 5
1-(9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐 모르폴린:
화학식 I에서, R1 및 R2가 수소 원자이고, R3이 2-푸릴 그룹이고, R4, R5, R6 및 R7이 수소 원자이고, R8이 시아노 그룹이고, X가 -NH- 그룹이고, Z가 산소 원자이고, n의 값이 1이고, m과 o의 값이 2이고, r과 p의 값이 0이다.
클로로포름 15ml 중의 실시예 3에 기술된 바와 같이 수득한 9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실산 1.79g과 트리에틸아민 0.8ml와의 혼합물에, 클로로포름 10ml 중의 피발로일 클로라이드 0.6g의 용액을 15분 동안 5℃에서 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반한 다음, 당해 혼합물에 모르폴린 0.66g, 클로로포름 10ml 및 트리에틸아민 0.8ml의 혼합물을 가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하고 클로로포름 100ml로 희석하고 물 50ml, 5% 탄산수소나트륨 50ml 및 물 50ml로 연속적으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 담황색 결정질 물질을 에탄올 50ml로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 0.18g을 수득한다. 융점 267℃.
NMR, δH (200MHz, DMSO-d6): 3.6ppm(m, 6H), 4.2ppm(m, 2H), 5.05ppm(d, 2H, 푸릴-CH2), 6.40-6. 44ppm(m, 2H), 7.57-7.65ppm(m, 2H), 7.80-7.88ppm(m, 1H), 8.23ppm(t,1H), 8.39-8.46ppm(m, 2H), 8.81ppm(s,1H, 3-H).
실시예 6
1-(9-테닐아미노-10-시아노-이미다조[l,2-a]퀴놀린-2-카보닐)모르폴린:
화학식 I에서, R1 및 R2가 수소 원자이고, R3이 2-테닐 그룹이고, R4, R5, R6 및R7이 수소 원자이고, R8이 시아노 그룹이고, X가 -NH- 그룹이고, Z가 산소 원자이고, n의 값이 1이고, m과 o의 값이 2이고, r과 p의 값이 0이다.
a) 2-아미노-3-시아노-4-테닐아미노퀴놀린:
2-아미노-3-시아노-4-클로로퀴놀린 10g을 티에닐메틸아민 19g과 함께 115℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 물 50ml로 6회 혼합한다. 결정을 여과 회수하고 물 50ml로 2회 세척하고 건조시킨다. 생성된 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 60ml로부터 재결정화하여 담황색 표제 화합물 6.8g을 수득한다. 융점 208-209℃.
NMR, δH (200MHz, DMSO-d6): 5.18ppm(d, 2H, 티에닐-CH2), 6.28ppm(s, 2H), 6.96-7.00ppm(m,1H), 7.07-7.19ppm(m, 2H), 7.31-7.42ppm(m, 2H), 7.48-7.56ppm(m, 1H), 8.09-8.13ppm(m, 1H), 8.30ppm(t,1H).
b) 에틸 9-테닐아미노-10-시아노-이미다조[l,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트:
무수 에탄올 200ml 중의 2-아미노-3-시아노-4-테닐아미노퀴놀린 5.61g의 용액에, 에틸 브로모피루베이트 4.29g을 교반하에 70℃에서 가한다. 반응 혼합물을 환류하게 2시간 동안 가열하고, 침전된 결정을 여과 회수하여 표제 화합물 2.54g을 수득한다. 융점 255-256℃.
NMR, δH (200MHz,DMSO-d6) : 1.33ppm(t, 3H,COOCH2CH3), 4.31ppm(q, 2H, COOCH2CH3), 5.24ppm(d, 2H,티에닐-CH2), 6.96-7.00ppm(m, 1H), 7.14ppm(m,1H), 7. 40-7.43ppm(m, 1H), 7.61-7.68ppm(m, 1H), 7.82-7.90ppm(m, 1H), 8.42-8.46ppm(m, 3H), 9.05ppm(s,1H, 3-H).
c) 9-테닐아미노-10-시아노-이미다조[l,2-a]퀴놀린-2-카복실산:
에틸 9-테닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트 2.54 g, 에탄올 40ml 및 10% 수산화나트륨 33ml의 혼합물을 6시간 동안 25℃에서 교반한다. 당해 고점성 현탁액에 물 80ml를 가하고 96% 아세트산을 사용하여 혼합물을 pH = 3으로 산성화시킨다. 담황색 결정을 여과 회수하고 물 10ml로 5회 세척하고 건조시킨다. 표제 화합물 2.18g을 수득한다. 융점(분해) 209 내지 217℃.
NMR, δH (400MHz, DMSO-d6): 5.24ppm(d, 2H,티에닐-CH2), 8,88ppm(s,1H, 3-H).
d) 1-(9-테닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)모르폴린:
클로로포름 10ml 중의 9-테닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a] 퀴놀린-2-카복실산 1.80g 및 트리에틸아민 1.1ml의 혼합물에, 클로로포름 10ml 중의 피발로일 클로라이드 0.87g의 용액을 15분 동안 5℃에서 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 당해 혼합물에 모르폴린 0.61g, 클로로포름 10ml 및 트리에틸아민 1.1ml의 혼합물을 가한다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 클로로포름 100ml로 희석하고 물 50ml, 5% 탄산수소나트륨 용액 50ml 및 물 50ml를 연속적으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 황색 결정질 물질을 에탄올 200ml로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.19g을 수득한다. 융점 315℃.
NMR, δH (400MHz,DMSO-d6) : 3.6ppm(m, 6H), 4.2ppm(m, 2H), 5.24ppm(d, 2H,티에닐-CH2), 6.97-7.00ppm(m,1H), 7.14ppm(m, 1H), 7.41ppm(m,1H), 7.61-7. 65ppm(m, 1H), 7.83-7.87ppm(m, 1H), 8.37-8.45ppm(m, 3H), 8.82ppm(s, 1H, 3-H).
실시예 7
1-(9-테닐아미노-10-시아노-이미다조[1 2-a]퀴놀린-2-카보닐)피페라진
화학식 I에서, R1 및 R2가 수소 원자이고, R3이 2-티에닐 그룹이고, R4, R5, R6 및 R7이 수소 원자이고, R8이 시아노 그룹이고, X가 -NH- 그룹이고, Z가 -NH- 그룹이고, n의 값이 1이고, m과 o의 값이 2이고, r과 p의 값이 0이다.
실시예 6에 기술된 바와 같이 수득한 9-티에닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실산 1.80g과 트리에틸아민 1.1ml와의 혼합물에, 클로로포름 10ml 중의 피발로일 클로라이드 0.87g의 용액을 15분 동안 5℃에서 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반한 다음, 당해 혼합물에 피페라진 0.61g, 클로로포름 10ml 및 트리에틸아민 1.1ml의 혼합물을 가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하고 클로로포름 100ml로 희석하고 물 50ml, 5% 탄산수소나트륨 50ml 및 물 50ml로 연속적으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 담황색 결정질 물질을 에탄올 50ml로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 0.19g을 수득한다. 융점 269℃.
NMR, δH (400MHz,DMSO-d6) : 2.7ppm(m, 4H), 3.5ppm(m, 2H), 4.05ppm(m, 2H), 5.24ppm(d, 2H, 티에닐-CH2), 6.97-7.00ppm(m,1H), 7.14ppm(m, 1H), 7.41ppm(m, 1H), 7.61-7.65ppm(m, 1H), 7.83-7.87ppm(m,1H), 8.37-8.45ppm(m, 3H), 8.82ppm(s, 1H, 3-H).
실시예 1에 따라 제조된 화학식 III의 화합물의 구조 및 물리적 파라미터를 표 1에 제시하였다.
실시예 1에 따라 제조된 화학식 IV의 화합물의 구조 및 물리적 파라미터를 표 2에 제시하였다.
실시예 1에 따라 제조된 화학식 V의 화합물의 구조 및 물리적 파라미터를 표 3에 제시하였다.
실시예 51
다음 조성의 정제를 공지된 방법에 의해 제조한다:
활성 성분 25mg
락토즈 50mg
아비셀 21mg
크로스포비돈 3mg
스테아르산마그네슘 1mg
생물학적 특성
방법
사람 아데노신 A3 수용체 결합
멤브레인 현탁액의 제조: 사람 A3 수용체를 발현하는 클론닝된 골든 햄스터의 난소 세포를 적절하게 배양하여 증식시킨다. 컨플루언시 세포층이 형성되면, 세포를 37℃ PBS로 세척함으로써 세포로부터 배양액을 제거한 다음, 세포를 빙냉 PBS 속에 현탁시키고 원심분리(1000 ×g 10perc)(Sigma 3K30)하고, 50mM 트리스, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 8의 완충액 속에서 15분 동안 1500/분의 회전속도에서 테플론 균질화기(B. Braun Potter S)를 사용하여 균질화시킨다. 균질화물을 원심분리(43.000g, 10분)시킨다. 침전물을 단백질 농도가 0.1mg/ml인 상기 완충액에 현탁시킨다(브래드포드 방법), 멤브레인 제조물 분취량을 -80℃에서 저장한다.
결합 프로토콜: CHO-hA3 멤브레인 제조물(2μg 단백질 함량)을 0.5nM[125I]AB-MECA(p-아미노-3-요오도-벤질-5'-N-메틸카복스아미도아데노신)(100.000cpm) 및 100μM R-PIA(N6-[L-2-페닐이소프로필]아데노신)의 존재하에 항온처리 완충액(50 mM 트리스, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 3U/mL 아데노신 탈아미나제, pH 8.0)에서 항온처리하여, 실온에서 1시간 동안 50㎕의 총 용적에서 시험 화합물의 비선택적 결합을 한정한다. 와트만 GF/B 유리섬유 필터(3시간 동안 0.5% 폴리에틸렌이민 속에 미리 침지시킴)를 통해 여과하고, 96-웰 브란델 셀 하비스터(Brandel Cell Harvester)에서 1mL 빙냉 50 mM 트리스, 10 mM MgCl2, 1mM EDTA(pH 8.0)로 4회 세척한다.
활성 검측: 감마-계수기(1470 Wizard, Wallac)에서 검측한다. 억제율[%] = 100-((시험 화합물 존재하의 활성 - 비선택적 활성)/(전체 활성 - 비선택적 활성))* 100.
사람 아데노신 A1 수용체 결합
멤브레인 현탁액의 제조: 사람 A1 수용체를 발현하는 클론닝된 골든 햄스터의 난소 세포를 적절하게 배양하여 증식시킨다. 컨플루언시 세포층이 형성되면, 세포를 37℃ PBS로 세척함으로써 세포로부터 배양액을 제거한 다음, 세포를 빙냉 PBS 속에 현탁시키고 원심분리(1000 ×g 10perc)(Sigma 3K30)하고, 50mM 트리스, 10mM HCl, pH 7.4의 완충액 속에서 15분 동안 1500/분의 회전속도에서 테플론 균질화기(B. Braun Potter S)를 사용하여 균질화시킨다. 균질화물을 원심분리(43.000g, 10분)시킨다. 침전물을 단백질 농도가 5mg/ml인 상기 완충액에 현탁시킨다(브래드포드 방법), 멤브레인 제조물 분취량을 -80℃에서 저장한다.
결합 프로토콜: CHO-hA1 멤브레인 제조물(50μg 단백질 함량)을 항온처리 완충액(50mM 트리스, 3U/mL 아데노신 탈아미나제, pH 7.4), 10nM[3H]CCPA(2-클로로-N6-사이클로펜틸-아데노신)(80.000dpm) 및 10μM R-PIA(N6-[L-2-페닐이소프로필]아데노신)에서 항온처리하여, 실온에서 3시간 동안 100㎕의 총 용적에서 시험 화합물의 비선택적 결합을 한정한다. 와트만 GF/B 유리섬유 필터(3시간 동안 0.5% 폴리에틸렌이민 속에 미리 침지시킴)를 통해 여과하고, 96-웰 브란델 셀 하비스터에서 1mL 빙냉 50 mM 트리스(pH 7.4)로 4회 세척한다.
활성 검측: 베타-계수기(1450 Microbeta, Wallac)에서 200㎕의 HiSafe-3 혼합물의 존재하에 검측한다. 억제율[%] = 100-((시험 화합물 존재하의 활성 - 비선택적 활성)/(전체 활성 - 비선택적 활성))* 100.
사람 아데노신 A2a 수용체 결합
결합 프로토콜: 멤브레인 7㎍(HEK-293 세포 속으로 세포감염된 사람 A2a 아데노신 수용체, 공급원: Receptor Biology, Inc.), 완충액(50mM 트리스-HCl, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 2U/mL 아데노신 탈아미나제, pH 7.4), 20nM[3H] CGS-21680(2-[p-(2-카보닐에틸)페닐에틸아미노]-5'-N-에틸카복스아미도-아데노신)(200.000dpm) 및 50μM NECA(5'-N-에틸카복스아미도-아데노신)을 배양하여 실온에서 90분 동안 100㎕의 총 용적에서 시험 화합물의 비선택적 결합을 한정한다. 와트만 GF/B 유리섬유 필터(3시간 동안 0.5% 폴리에틸렌이민 속에 미리 침지시킴)를 통해 여과하고, 96-웰 브란델 셀 하비스터에서 1mL 빙냉 50 mM 트리스, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 0.9% NaCl(pH 7.4)로 4회 세척한다.
활성 검측: 베타-계수기(1450 Microbeta, Wallac)에서 200㎕의 HiSafe-3 혼합물의 존재하에 검측한다. 억제율[%] = 100-((시험 화합물 존재하의 활성 - 비선택적 활성)/(전체 활성 - 비선택적 활성))* 100.
사람 아데노신 A2b 수용체 결합
결합 프로토콜: 멤브레인 20.8㎍(HEK-293 세포 속으로 세포감염된 사람 A2b 아데노신 수용체, 공급원: Receptor Biology, Inc.), 완충액(50mM 트리스-HCl, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 0.1mM 벤즈아미딘, 2U/mL 아데노신 탈아미나제, pH 6.5), 32.4nM[3H]DPCPX(8-사이클로펜틸-1,3-디프로필크산틴)(800.000dpm) 및 100μM NECA(5'-N-에틸카복스아미도-아데노신)을 배양하여 실온에서 30분 동안 100㎕의 총 용적에서 시험 화합물의 비선택적 결합을 한정한다. 와트만 GF/B 유리섬유 필터(3시간 동안 0.5% 폴리에틸렌이민 속에 미리 침지시킴)를 통해 25Hgmm 진공압하에 여과하고, 96-웰 브란델 셀 하비스터에서 1mL 빙냉 50mM 트리스-HCl(pH 6.5)로 4회 세척한다.
활성 검측: 베타-계수기(1450 Microbeta, Wallac)에서 200㎕의 HiSafe-3 혼합물의 존재하에 검측한다. 억제율[%] = 100-((시험 화합물 존재하의 활성 - 비선택적 활성)/(전체 활성 - 비선택적 활성))* 100.
결과
본 발명자들은 본 발명자들이 실험한 조건하에 1μM의 농도에서 사람 아데노신 A3 수용체에 대한 방사선활성 리간드의 결합을 80% 이상 억제하는 화합물을 생물학적 활성을 갖는 화합물로 간주한다.
CHO-hA3 멤브레인 제조물에 대한 [125I]AB-MECA의 해리상수(Kd)는 스카차드 분석의 도움을 받아 동위원소 포화 연구에 의해 측정한다[참조: G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51: 660,1949]. IC50은 쳉-프루소프 등식[참조: Y. J. Cheng and W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973]을 적용함으로써 친화도 상수(Ki)로 전환된다.
화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물 중의 몇가지는 탁월한 생물학적 효과를 나타낸다. 가장 중요한 활성은 본원 청구항 1 내지 청구항 3에 정의된 화학식 I의 화합물이다. 실시예에 제시된 화합물이 특히 유리하며, 이들의 Ki 수치는 0.8 내지 700nM이다. 가장 유리한 화합물의 Ki 수치는 0.8 내지 15nM이다.
본 발명의 화합물은 사람 아데노신 A1, A2a 및 A2b 수용체 서브타입의 견지에서 생물학적 이용효율이 충분하고 선택도가 3배 이상 높다.
추가로, 정맥내 또는 경구 투여시, 본 발명의 화합물의 활성 기간이 길고, 이들 화합물의 ED50 수치는 낮고, 이들의 독물학적 프로필과 부작용 프로필도 유리하다.
상기한 바와 같은 데이타를 토대로, 화학식 I의 화합물은 치료학적 용도에서 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 아데노신 A3 수용체 리간드, 이들 중에서 바람직하게는 길항제; 이들의 염, 용매화물 및 이성체; 이를 함유하는 약제학적 조성물; 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체의 용도; 및 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체의 제조방법에 관한 것이다.
아데노신은 몇 가지 내인성 분자들(ATP,NAD+, 핵산)로 이루어진 널리 공지된 성분이다. 이외에도, 아데노신은 다수의 생리학적 공정에서 중요한 조절 역활을 수행한다. 심장 기능에 미치는 아데노신의 효과는 1929년에 이미 발견되었다[참조: Drury and Szentgyorgyi, J Physiol 68: 213,1929]. 아데노신에 의해 매개된 생리학적 기능의 개수 증가가 확인되고 새로운 아데노신 수용체 서브타입이 발견됨에 따라 특정 리간드가 치료용으로 사용될 수 있는 가능성이 주어진다[참조: Poulse, S. A. and Quinn, R.J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6: 619,1998].
지금까지, 아데노신에 대한 수용체는 세 가지 주요 부류, 즉 A1, A2 및 A3으로 분류되어 왔다. A1 서브타입은 Gi 멤브레인 단백질에 커플링됨으로써 아데닐레이트 사이클라제의 억제에 부분적으로 책임을 지며, 기타 2차 메신저 시스템에 부분적인 영향을 미친다. A2 수용체 서브타입은 2개의 추가의 서브타입, 즉 A2a 및 A2b로 세분될 수 있으며, 이들은 아데닐레이트 사이클라제 활성을 자극한다. 아데노신 A3 수용체의 서열은 최근 래트 고환 cDNA 라이브러리로부터 동정되었다. 이후, 이는 신규한 기능성 아데노신 수용체에 상응하는 것으로 입증되었다. A3 수용체의 활성화는 몇가지 2차 메신저 시스템과 관련되며, 아데닐레이트 사이클라제를 억제하고 포스포리파제 C 및 D를 자극한다.
당해 아데노신 수용체는 몇몇 기관에서 발견되며, 이들의 기능을 조절한다. A1 수용체와 A2a 수용체는 둘 다 중추 신경계와 심혈관계에서 중요한 역활을 수행한다. 중추신경계에서, 아데노신은 A1 수용체에 의해 매개되어 효과를 발휘하는 시냅스 전달체의 방출을 억제한다. 심장에서도, A1 수용체는 아데노신의 부정적인 근육수축 효과, 주기조절 효과 및 변조작용 효과를 매개한다. 선조에 비교적 다량 배치된 아데노신 A2a 수용체는 시냅스 전달을 조절하는 데 있어서 도파민 수용체와 기능적으로 상호작용하는 것으로 나타난다. A2a 아데노신 수용체는 내피 세포 및 이완근 세포에 대한 A2a 아데노신 수용체는 아데노신 유도된 혈관확장에 책임이 있다.
mRNA 동정을 근거로, A2b 아데노신 수용체는 상이한 조직에서 광범위하게 분포된다. 이들은 거의 모든 세포 유형에서 동정되지만, 장 및 방광에서 가장 많이 발현된다. 추정컨데, 이들 서브타입은 혈관 긴장도의 조절에 있어서 중요한 조절 기능을 가지며, 비만 세포의 기능에서도 일익을 담당한다.
조직 분포가 단백질 농도를 기준으로 검측되는 A1 및 A2a 수용체와는 달리, A2b 및 A3 수용체의 존재는 이들의 mRNA 농도를 기준으로 검측된다. A3 아데노신 수용체의 발현 수준은 이들의 서브타입에 비해 다소 낮으며, 종 의존성이 높다. A3 아데노신 수용체는 중추신경계, 고환 및 면역계에서 주로 발현하며, 즉각적인 과민 반응에서 비만 세포로부터의 매개체 방출의 조절에 관여하는 것으로 보인다.
지금까지 문헌에 공개된 A3 길항제는 플라보노이드, 1,4-디하이드로피리딘 유도체, 트리아졸로퀴나졸린, 티아졸로나프티리딘 및 티아졸로피리미딘으로 이루어진 그룹에 속한다. 본 발명은 아미노퀴놀린 구조를 갖는 효과적인 A3 길항제의 신규한 형태에 관한 것이다.
치료학적 용도의 경우, 분자가 아데노신 수용체의 A1, A2a 및 A2b 서브타입에 결합하지 않거나 매우 고농도인 경우에만 결합하도록 보장하는 것이 필수적이다. 본 발명은 아데노신 수용체의 A3 서브타입에 대한 선택도가 높은 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, A3 수용체에 대한 길항 효과가 강력하고 선택도가 높은, 즉 A1, A2a 및 A2b 수용체를 억제하는 농도보다 훨씬 낮은 농도에서 A3 수용체를 억제하는, 퀴놀린 구조를 우선적으로 갖는 A3 리간드, 특히 바람직하게는 길항제를 제공하는 것이다. 추가의 목적은 이들 신규한 화합물들이 약물 물질로 개발될 수 있도록 안정성, 생물학적 이용 효율, 치료 인덱스 및 독성 데이타를 갖는 것과, 당해 신규한 화합물이 경구 투여될 수 있도록 바람직한 장 흡수성을 갖는 것이다.
본 발명자들은 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체와 당해 이성체의 염 및 용매화물이 이러한 요건을 충족시킴을 발견하였다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹이고,
R2는 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹이고,
R3은 수소 원자; 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹; 치환되지 않거나 하나 이상의 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐 그룹, 티에닐 그룹 또는 푸릴 그룹; 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된, 질소 원자를 1개, 2개 또는 3개 함유하는 6원 또는 5원 헤테로방향족 환 또는 질소 원자 1개와 산소 원자 1개를 함유하거나 질소 원자 1개와 황 원자 1개를 함유하는 5원 헤테로방향족 환이고,
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹 또는 할로겐 원자이거나, R4와 R7은 수소 원자이고 R5와 R6은 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고,
R8은 수소 원자, 시아노 그룹, 아미노카보닐 그룹, C1-4 알콕시카보닐 그룹 또는 카복시 그룹이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
X는 -CH2-그룹, -NH- 그룹, -NR11- 그룹(여기서, R11은 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이다), 황 원자, 산소 원자, 설포 그룹 또는 설폭시 그룹이고,
Z는 산소 원자, 황 원자, -NH- 그룹 또는 -NR12- 그룹(여기서, R12는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이다)이고,
n은 0, 1 또는 2의 수이고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고,
o는 0, 1, 2 또는 3이고,
p는 0 또는 1이고,
r은 0 또는 1이되, m 및 o 중의 하나 이상은 0이 아니다.
위에서 열거한 치환체들이 구체적으로 의미하는 바는 다음과 같다:
직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹은 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, 바람직하게는 에틸 또는 메틸 그룹을 의미한다.
직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알콕시 그룹은 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, 2급-부톡시 그룹, 3급-부톡시 그룹, 바람직하게는 에톡시 그룹 또는 메톡시 그룹을 의미한다.
C3-6 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹 또는 사이클로헥실 그룹을 의미한다.
질소 원자를 1개, 2개 또는 3개 함유하는 헤테로방향족 환은 피롤, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진 및 1,3,4-트리아진 환을 의미한다. 당해 환은 치환되지 않거나 C1-4 알킬, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자에 의해 치환된다.
질소 원자 1개와 산소 원자 또는 황 원자 1개를 함유하는 헤테로방향족 환은 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 또는 이소티아졸을 의미한다. 당해 환은 치환되지 않거나 C1-4 알킬, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자에 의해 치환된다.
-(CH2)m-Z-(CH2)o- 그룹은, 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹으로 치환된, 옥사지리디노 그룹, 디아지리디노 그룹, 1,2-디아제티디노 그룹, 1,3-디아제티디노 그룹, 이속사졸리디노 그룹, 옥사졸리디노 그룹, 이미다졸리디노 그룹, 피라졸리디노 그룹, 티아졸리디노 그룹, 티아졸리디노 그룹, 모르폴리노 그룹, 피페라지노 그룹, 또는 4-메틸-피페라지노- 그룹을 형성한다.
화학식 I의 화합물의 염은 무기 및 유기 산 및 염기를 사용하여 수득한 염을 의미한다. 바람직한 염은 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 염산, 황산, 에탄설폰산, 타르타르산, 석신산, 말산, 시트르산을 사용하여 수득한 염과, 약제학적으로 허용되는 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 에탄올아민을 사용하여 수득한 염이다.
용매화물은 다양한 용매, 예를 들면, 물 또는 에탄올을 사용하여 수득한 용매화물을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 기하이성체 및 광학이성체로 나타날 수 있으므로, 본 발명은 또한 기하이성체 혼합물, 라세믹 또는 광학 활성 기하이성체와, 이들의 염 및 용매화물에 관한 것이다.
치환체가 다음과 같이 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체와 당해 이성체의 염 및 용매화물이 바람직하다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹이고,
R2는 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹이고,
R3은 수소 원자; 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹; 치환되지 않거나 하나 이상의 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐 그룹, 티에닐 그룹 또는 푸릴 그룹이고,
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹 또는 할로겐 원자이거나, R4와 R7은 수소 원자이고 R5와 R6은 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고,
R8은 수소 원자, 시아노 그룹, 아미노카보닐 그룹, C1-4 알콕시카보닐 그룹 또는 카복시 그룹이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,
X는 -CH2- 그룹, -NH- 그룹, -NR11- 그룹(여기서, R11은 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이다), 황 원자, 산소 원자, 설포 그룹 또는 설폭시 그룹이고,
Z는 산소 원자, 황 원자, -NH- 그룹 또는 -NR12- 그룹(여기서, R12는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이다)이고,
n은 0, 1 또는 2의 수이고,
m은 0, 1, 2 또는 3이고,
o는 0, 1, 2 또는 3이고,
p는 0 또는 1이고,
r은 0 또는 1이되, m 및 o 중의 하나 이상은 0이 아니다.
치환체가 다음과 같이 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체와 당해 이성체의 염 및 용매화물이 보다 바람직하다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
R2는 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
R3은 페닐 그룹, 티에닐 그룹 또는 푸릴 그룹이고,
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹 또는 할로겐 원자이거나, R4와 R7이 수소 원자이고 R5와 R6이 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고,
R8은 수소 원자 또는 시아노 그룹이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 사이클로프로필 그룹이고,
X는 -NH- 그룹 또는 산소 원자이고,
Z는 산소 원자, 황 원자, -NH- 그룹 또는 -NR12- 그룹(여기서, R12는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이다)이고,
n은 1이고,
m은 2이고,
o는 2이고,
p는 0이고,
r은 0이다.
본 발명의 목적을 달성하는 다음 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성체와 당해 이성체의 염 및 용매화물이 특히 바람직하다:
1-(9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)-4-메틸피페라진;
1-(9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)모르폴린;
1-9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)-4-메틸피페라진;
1-(9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)-4-피페라진;
1-(9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐) 모르폴린;
1-(9-테닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)모르폴린; 및
1-(9-테닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)피페라진.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 이의 이성체, 염 및 용매화물을 활성 주성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 이는 바람직하게는 경구용 조성물이지만 흡입용, 비경구용 및 경피용 조성물도 본 발명의 대상이다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 고체 또는 액체일 수 있으며, 예를 들면, 정제, 펠릿, 캡슐, 패치, 용액, 현탁제 또는 유액일 수 있다. 고체 조성물, 특히 정제 및 캡슐이 바람직하다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 보조 물질을 적용하여 표준 방법을 사용하여 제조한다.
화학식 I의 화합물은 A3 수용체가 질환의 진행에 일익을 담당하는 병소를 치료하는 데 사용될 수 있다.
A3 수용체에 대해 선택적 활성을 갖는 화합물은, 심 부전, 신 부전, 호흡계 부전 및 중추신경계 부전을 치료하고/하거나 예방하는 데 사용될 수 있다. 이들은 성장하는 종양 세포에 대한 아데노신의 보호 효과를 억제하고, 비대세포의 탈과립을 방지하고, 시토킨의 형성을 억제하고, 눈의 내압을 감소시키고, TNFα 유리를 억제하고, 에오지노필 및 뉴트로필 그래눌로사이트 및 기타 면역 세포의 이동을 방해하고, 기관 긴축을 방지하고, 혈관을 통한 혈장의 침입을 방해한다.
상기한 효과를 근거로, 아데노신 A3 수용체는 소염용, 항천식용, 항허혈용, 항우울증용, 항부정맥용, 신 기능 보호용, 종양 예방용, 항파킨슨병용 및 인지 기능 자극용 약물로서 치료학적으로 유용할 수 있다. 이들은 또한 재관류 동안의 심 근육 손상, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 결핍(ARDS)(만성 기관지염, 폐기종 또는 호흡 곤란 포함), 알러지 반응(예: 비염, 옻나무로부터 유도된 반응, 쐐기풀, 공피증, 관절염), 기타 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 에디슨병, 크론병, 건선, 관절 질환, 긴장항진, 이상 신경계 질환, 녹내장 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다[참조: K. N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P. G. Baraldi es P. A. Borea, TiPS 21: 456,2000].
본 발명의 화합물은 천식, COPD 및 ARDS, 녹내장, 종양, 알러지 질환, 염증 질환, 허혈, 저산소증, 심 부정맥 및 신장 질환과 같은 기능 이상을 치료하는 데 바람직하게 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명은 상기한 병소를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 제안되는 1일 투여량은 질환의 특성 및 병세와 환자의 성별, 체중 등에 따라 활성 성분 0.1 내지 1,000mg이다.
본 발명의 추가의 대상은 화학식 I의 화합물의 제조방법이다.
화학식 II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 중간체의 화학식에서의 치환체는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르는 방법에서, 화학식 VIII의 화합물을 유기 화학 분야에서 공지된 아실화방법을 적용함으로써 화학식 II의 산 또는 이의 반응성 유도체로 아실화시킨다. 아실화제로서, 산 할로겐화물 또는 혼합 산 무수물이 바람직하게 사용된다. 생성된 화학식 I의 화합물은, 필요한 경우, 이의 염, 용매화물로 변형시키거나 이의 염 또는 용매화물로부터 유리되고, 광학 활성 이성체로 분할된다.
화학식 I
화학식 II
화학식 VIII
화학식 I의 화합물의 치환체는 공지된 방법에 의해 서로 변형될 수 있다.
아실화 반응에 사용되는 혼합 산 무수물을 피발로일 클로라이드를 사용하여, 바람직하게는 클로로포름 속에 용해된 유기 염기를 사용함으로써, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용하여 제조할 수 있으나, 유기 화학 분야에 공지된 기타 방법이 또한 적용될 수 있다. 아실화는 넓은 온도 범위에서, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
화학식 II의 중간체는 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 반응식 1에 도시된 방법에 의해 수득될 수 있다.
위의 반응식 1에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 II의 중간체는 화학식 III의 화합물로부터 출발하여 유기 화학 분야에서 공지된 가수분해 방법을 적용하여 제조한다. 가수분해제로서 알칼리 수산화물이 사용될 수 있지만, 에스테르의 가수분해를 촉진하는 기타 화합물이 적용될 수도 있다.
화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 자체 공지된 방법[참조: I. R. Ager and R. Westwood, J. Med. Chem. 31, 1098, 1988]을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 III
위의 화학식 III 및 IV에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
R14는 C1-4 알킬 그룹이다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물로부터 자체 공지된 방법[참조: Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett. , 10, 2825,2000]을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 IV
위의 화학식 IV 및 V에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 자체 공지된 방법[참조: D. L. Leysen, J. Heterocyclic Chem. , 24,1611, 1987]을 사용함으로써 제조될 수 있다.
화학식 V
위의 화학식 V 및 VI에서,
R4, R5, R6, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 VI의 화합물은 자체 공지된 방법[참조: Pfizer (Inc) USP 4,175, 193]을 사용함으로써 제조될 수 있다.
화학식 VI
위의 화학식 VI에서,
R4, R5, R6, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 I, II, III, IV 및 V을 갖는 본 발명의 화합물, 이의 제조방법 및 생물학적 활성은 다음 실시예에 의해 설명되나, 본원 발명의 청구범위가 당해 실시예로 한정되지는 않는다.
Claims (15)
- 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체와 당해 이성체의 염 및 용매화물.화학식 I위의 화학식 I에서,R1은 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹이고,R2는 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹이고,R3은 수소 원자; 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹; 치환되지 않거나 하나 이상의 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐 그룹, 티에닐 그룹 또는 푸릴 그룹; 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된, 질소 원자를 1개, 2개 또는 3개 함유하는 6원 또는 5원 헤테로방향족 환 또는 질소 원자 1개와 산소 원자 1개를 함유하거나 질소 원자 1개와 황 원자 1개를 함유하는 5원 헤테로방향족 환이고,R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹 또는 할로겐 원자이거나, R4와 R7은 수소 원자이고 R5와 R6은 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고,R8은 수소 원자, 시아노 그룹, 아미노카보닐 그룹, C1-4 알콕시카보닐 그룹 또는 카복시 그룹이고,R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,X는 -CH2- 그룹, -NH- 그룹, -NR11- 그룹(여기서, R11은 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이다), 황 원자, 산소 원자, 설포 그룹 또는 설폭시 그룹이고,Z는 산소 원자, 황 원자, -NH- 그룹 또는 -NR12- 그룹(여기서, R12는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이다)이고,n은 0, 1 또는 2의 수이고,m은 0, 1, 2 또는 3이고,o는 0, 1, 2 또는 3이고,p는 0 또는 1이고,r은 0 또는 1이되, m 및 o 중의 하나 이상은 0이 아니다.
- 제1항에 있어서,R1이 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹이고,R2가 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹이고,R3이 수소 원자; 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹; 치환되지 않거나 하나 이상의 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐 그룹, 티에닐 그룹 또는 푸릴 그룹이고,R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹 또는 할로겐 원자이거나, R4와 R7이 수소 원자이고 R5와 R6이 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고,R8이 수소 원자, 시아노 그룹, 아미노카보닐 그룹, C1-4 알콕시카보닐 그룹 또는 카복시 그룹이고,R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이고,X가 -CH2- 그룹, -NH- 그룹, -NR11- 그룹(여기서, R11은 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이다), 황 원자, 산소 원자, 설포 그룹 또는 설폭시 그룹이고,Z가 산소 원자, 황 원자, -NH- 그룹 또는 -NR12- 그룹(여기서, R12는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이다)이고,n이 0, 1 또는 2의 수이고,m이 0, 1, 2 또는 3이고,o가 0, 1, 2 또는 3이고,p가 0 또는 1이고,r이 0 또는 1이되, m 및 o 중의 하나 이상이 0이 아닌, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체와 당해 이성체의 염 및 용매화물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,R1이 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,R2가 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,R3이 페닐 그룹, 티에닐 그룹 또는 푸릴 그룹이고,R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알콕시 그룹, 하이드록시 그룹 또는 할로겐 원자이거나, R4와 R7이 수소 원자이고 R5와 R6이 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고,R8이 수소 원자 또는 시아노 그룹이고,R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 사이클로프로필 그룹이고,X가 -NH- 그룹 또는 산소 원자이고,Z가 산소 원자, 황 원자, -NH- 그룹 또는 -NR12- 그룹(여기서, R12는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 C3-6 사이클로알킬 그룹이다)이고,n이 1이고,m이 2이고,o가 2이고,p가 0이고,r이 0인, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체와 당해 이성체의 염 및 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,1-(9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)-4-메틸피페라진;1-(9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)모르폴린;1-9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)-4-메틸피페라진;1-(9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)-4-피페라진;1-(9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐) 모르폴린;1-(9-테닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)모르폴린;1-(9-테닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카보닐)피페라진; 및 이의 염, 용매화물 및 이성체와 당해 이성체의 염 및 용매화물.
- 화학식 VIII의 화합물을 화학식 II의 산 또는 반응성 산 유도체로 아실화시키고, 필요한 경우, 생성된 화학식 I의 화합물의 치환체를 공지된 방법에 의해 서로 변형시키고/시키거나, 화학식 I의 화합물을 이의 염 또는 용매화물로 변형시키거나, 이의 염 또는 용매화물로부터 유리시키고/시키거나, 광학 활성 이성체로 분할시키거나, 당해 광학 활성 이성체가 라세미 화합물로 변형됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체와 당해 이성체의 염 및 용매화물의 제조방법.화학식 I화학식 II화학식 VIII위의 화학식 I, II 및 VIII에서,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Z, n, m, o, p 및 r은 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제5항에 있어서, 아실화가 염기의 존재하에 유기 용매 속에서 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체와 당해 이성체의 염 및 용매화물의 제조방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 화학식 I의 산의 반응성 유도체가 적합한 산 할로겐화물 또는 혼합 산 무수물임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체와 당해 이성체의 염 및 용매화물의 제조방법.
- 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 할로겐화된 탄화수소, 바람직하게는 클로로포름임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체와 당해 이성체의 염 및 용매화물의 제조방법.
- 제5항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 염기가 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체와 당해 이성체의 염 및 용매화물의 제조방법.
- 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 이성체와 당해 이성체의 염 및 용매화물과 약제업계에서 통상적으로 사용되는 하나 이상의 보조 물질을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.화학식 I위의 화학식 I에서,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Z, n, m, o, p 및 r은 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제10항에 있어서, 제3항에서 정의한 하나 이상의 화합물을 활성 물질로서 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- A3 수용체가 질환의 진행에 일익을 담당하는 병소를 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도.화학식 I위의 화학식 I에서,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Z, n, m, o, p 및 r은 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 심 부전, 신 부전, 호흡계 부전 및 중추신경계 부전의 경우, 성장하는 종양 세포에 대한 아데노신의 보호 효과를 억제하고, 비대세포의 탈과립을 방지하고, 시토킨의 형성을 억제하고, 눈의 내압을 감소시키고, TNFα 유리를 억제하고, 에오지노필 및 뉴트로필 그래눌로사이트 및 기타 면역 세포의 이동을 방해하고, 기관 긴축을 방지하고, 혈관을 통한 혈장의 침입을 방해하기 위한, A3 수용체 리간드로서의 화학식 I의 화합물의 용도.화학식 I위의 화학식 I에서,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Z, n, m, o, p 및 r은 제1항에서 정의한 바와 같다.
- A3 수용체 길항제로서, 소염용, 항천식용, 항허혈용, 항우울증용, 항부정맥용, 신 기능 보호용, 종양 예방용, 항파킨슨병용 및 인지 기능 자극용 약제학적 조성물의 활성 성분으로서, 그리고 재관류 동안의 심 근육 손상, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 결핍(ARDS)(만성 기관지염, 폐기종 또는 호흡 곤란 포함), 알러지 반응(예: 비염, 옻나무로부터 유도된 반응, 쐐기풀, 공피증, 관절염), 기타 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 에디슨병, 크론병, 건선, 관절 질환, 긴장항진, 이상 신경계 질환, 녹내장 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 조성물의 활성 성분으로의 화학식 I의 화합물의 용도.화학식 I위의 화학식 I에서,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Z, n, m, o, p 및 r은 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 천식, COPD 및 ARDS, 녹내장, 종양, 알러지 질환, 염증 질환, 허혈, 저산소증, 심 부정맥 및 신장 질환과 같은 병소를 치료하기 위한 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물의 용도.화학식 I위의 화학식 I에서,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Z, n, m, o, p 및 r은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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