JP4530663B2 - イミダゾキノリン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、一般式（Ｉ）のアデノシンＡ３受容体リガンド（好ましくは拮抗薬の範囲に入るもの）ならびにそれらの塩、溶媒和物および異性体、およびそれらを含有する医薬組成物；一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および異性体の使用；一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および異性体の調製；さらに、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の新規中間体ならびにそれらの調製に関する。
アデノシンは、幾つかの内在性分子（ＡＴＰ、ＮＡＤ＋、核酸）のよく知られた成分である。加えて、多数の生理プロセスにおいて重要な調節的役割を果たす。心臓機能に対するアデノシンの作用は、１９２９年に既に発見されている（ＤｒｕｒｙおよびＳｚｅｎｔｇｙｏｒｇｙｉ，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６８：２１３，１９２９）。アデノシンの媒介により、生理機能の同定数が増加し、新しいアデノシン受容体の発見により、特異的リガンドを治療に適用する可能性が生じた（Ｐｏｕｌｓｅ，Ｓ．Ａ．およびＱｕｉｎｎ，Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６：６１９，１９９８）。
今日までに、アデノシンの受容体は、Ａ１、Ａ２およびＡ３という三つの主クラスに分類されている。Ａ１サブタイプは、Ｇｉ膜蛋白に結合することにより、アデニル酸シクラーゼを阻害する役割を一部果たしており、他の第二メッセンジャーシステムに一部影響を及ぼす。Ａ２受容体サブタイプは、Ａ２ａおよびＡ２ｂという二つのさらなるサブタイプに分けることができ、これらの受容体は、アデニル酸シクラーゼの活性を刺激する。アデノシンＡ３受容体の配列は、ラット精巣ｃＤＮＡライブラリから最近同定された。その後、それが新規機能性アデノシン受容体に応答することが証明された。Ａ３受容体の活性化は、幾つかの第二メッセンジャーシステム：例えば、アデニル酸シクラーゼの阻害ならびにホスホリパーゼＣおよびＤの刺激にも関連している。
アデノシン受容体は、幾つかの器官内で見出され、それらの機能を調節する。Ａ１受容体およびＡ２ａ受容体は、両方とも、中枢神経系および心臓血管系において重要な役割を果たしている。ＣＮＳにおいて、アデノシンは、シナプス伝達物質の放出を抑制し、その作用は、Ａ１受容体によって媒介される。心臓においても、Ａ１受容体が、アデノシンの陰性の変力、変時および変伝導作用を媒介している。相対的に、より大量に線条に位置するアデノシンＡ２ａ受容体は、シナプス伝達を調節する際にドーパミン受容体との官能性相互作用を示す。内皮細胞および平滑筋細胞上のＡ２ａアデノシン受容体は、アデノシン誘発性血管拡張の要因である。
ｍＲＮＡの同定を根拠に、Ａ２ｂアデノシン受容体は、異なる組織に広く分布している。それらは、ほぼすべての細胞タイプにおいて確認されているが、その発現は、腸および膀胱において最も高い。このサブタイプは、おそらく、血管拡張の調節において重要な調節機能も有し、肥満細胞の機能に関しても一定の役割を果たす。
組織分布が蛋白質レベルで検出されたＡ１およびＡ２ａ受容体に反して、Ａ２ｂおよびＡ３受容体の存在は、それらのｍＲＮＡレベルで検出された。Ａ３アデノシン受容体の発現レベルは、他のサブタイプと比較して相当低く、非常に種依存性である。Ａ３アデノシン受容体は、主として、中枢神経系、精巣、免疫系において発現され、また、即時過敏症反応における肥満細胞からの媒介物質放出のモジュレーションに関与しているようである。
これまで文献で発表されたＡ３拮抗薬は、フラボノイド、１，４−ジヒドロピリジン誘導体、トリアゾロキナゾリン、チアゾロナフチリジンおよびチアゾロピリミジンの群に属する。本発明は、イミダゾキノリン構造を有する新規タイプの、有効なＡ３拮抗薬に関する。
治療上の使用については、分子が、Ａ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂサブタイプのアデノシン受容体に結合しないか、非常に高濃度の場合のみ結合しないことを確実にすることが、必須である。本発明者らの本発明は、Ａ３サブタイプのアデノシン受容体に対して際立った選択性を有する一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および異性体に関する。
本発明者らの目的は、まず第一にイミダゾキノリン構造を有するＡ３リガンドであって、強力な拮抗作用を有し、Ａ３受容体に対して高い選択性を示す、すなわち、Ａ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を阻害するよりずっと低い濃度でＡ３受容体を阻害する、拮抗薬の範囲に好ましくは入るＡ３リガンドを調製することであった。さらなる目的は、新規化合物を開発して薬物にすることを可能にする安定性、バイオアベイラビリティ、治療インデックスおよび毒性データを有すること、ならびに好適な経腸吸収のためにそれらの化合物が経口適用できることであった。
本発明者らは、
Ｒ１が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基；一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２もしくは３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環、または窒素原子を１個と酸素原子を１個、もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表すか；またはＲ４およびＲ７が水素原子を表し、且つ、Ｒ５とＲ６が一緒にメチレンジオキシ基を形成しており；
Ｒ８が、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し；
Ｒ９およびＲ１０が、互いに無関係に、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基；またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、フェニル基、フェニル−（Ｃ１〜４）アルキル基、チエニル−（Ｃ１〜４）アルキル基もしくはフリル−（Ｃ１〜４）アルキル基；一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２もしくは３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環、または窒素原子を１個と酸素原子を１個、もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環；または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨもしくは−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ１２Ｒ１３基を表すか；または
Ｒ９とＲ１０が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基により場合によっては置換されている３〜７員複素環基を形成しており；
Ｒ１２およびＲ１３が、互いに無関係に、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基；またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、フェニル基、フェニル−（Ｃ１〜４）アルキル基、チエニル−（Ｃ１〜４）アルキル基もしくはフリル−（Ｃ１〜４）アルキル基；一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２もしくは３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環、または窒素原子を１個と酸素原子を１個、もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環；または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨもしくは−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ１２Ｒ１３基を表すか；または
Ｒ１２とＲ１３が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基により場合によっては置換されている３〜７員複素環基を形成しており；
Ｘが、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１１−基（この場合、Ｒ１１は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基もしくはＣ３〜６シクロアルキル基を表す）、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し；
ｎが、０、１または２を表し；
ｍが、１、２、３または４を表し；および
ｏが、１、２、３または４を表す、
一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびそれらの光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物が、上記の基準を満たすことを見出した。
上に挙げた置換基の詳細な意味は次のとおりである：
直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基に関して言えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、好ましくは、エチル基またはメチル基を意味する。
直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基に関して言えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、好ましくは、エトキシ基またはメトキシ基を意味する。
Ｃ３〜６シクロアルキル基に関して言えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を意味する。
３〜７員複素環に関して言えば、ジメチレンイミン（アジリジン）、トリメチレンイミン、テトラメチレンイミン（ピロリジン）、ペンタメチレンイミン（ピペリジン）またはヘキサメチレンイミン基を意味する。
窒素原子を１、２または３個含有するヘテロ芳香族環は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよび１，３，４−トリアジン環を意味する。この環は、Ｃ１〜４アルキルもしくはアルコキシ基により、またはハロゲン原子により、場合によっては置換されている。
窒素原子を１個と、酸素原子または硫黄原子を１個含有するヘテロ芳香族環は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール環を意味する。この環は、Ｃ１〜４アルキルもしくはアルコキシ基により、またはハロゲン原子により、場合によっては置換されている。
一般式（Ｉ）の化合物の塩は、無機酸、有機酸、無機塩基および有機塩基を用いて得られた塩を意味する。好ましい塩は、例えば、塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸のような医薬適合性の酸、および例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、エタノールアミンのような塩基を用いて得られたものである。
溶媒和物は、例えば、水またはエタノールのような様々な溶媒を用いて得られた溶媒和物を意味する。
一般式（Ｉ）の化合物は、幾何および光学異性を示し、従って、本発明は、幾何異性体の混合物、ラセミまたは光学活性幾何異性体、ならびにそれらの塩および溶媒和物にも関する。
一般式（Ｉ）の化合物の好適な群は、
Ｒ１が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基；一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２もしくは３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環、または窒素原子を１個と酸素原子を１個、もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を意味するか；または
Ｒ４およびＲ７が、水素原子を表し、且つ、Ｒ５とＲ６が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており；
Ｒ８が、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し；
Ｒ９およびＲ１０が、互いに無関係に、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基；またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、フェニル基、フェニル−（Ｃ１〜４）アルキル基、チエニル−（Ｃ１〜４）アルキル基もしくはフリル−（Ｃ１〜４）アルキル基；または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨもしくは−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ１２Ｒ１３基を表すか；または
Ｒ９とＲ１０が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基により場合によっては置換されている３〜７員複素環基を形成しており；
Ｒ１２およびＲ１３が、互いに無関係に、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基；またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、フェニル基、フェニル−（Ｃ１〜４）アルキル基、チエニル−（Ｃ１〜４）アルキル基もしくはフリル−（Ｃ１〜４）アルキル基；または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨもしくは−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ１２Ｒ１３基を表すか；または
Ｒ１２とＲ１３が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基により場合によっては置換されている３〜７員複素環基を形成しており；
Ｘが、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１１−基（この場合、Ｒ１１が、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基もしくはＣ３〜６シクロアルキル基を表す）、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し；
ｎが、０、１または２を表し；
ｍが、１、２、３または４を表し；および
ｏが、１、２、３または４を表す、
一般式（ＩＡ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物により構成される。
一般式（ＩＡ）の化合物の好適な群は、
Ｒ１が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ３が、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、互いに無関係に、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、またはヒドロキシ基またはハロゲン原子を意味するか；または
Ｒ４およびＲ７が、水素原子を表し、且つ、Ｒ５とＲ６が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており；
Ｒ８が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ９およびＲ１０が、メチル基、エチル基またはシクロプロピル基を表すか、またはＲ９とＲ１０が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基により場合によっては置換されている３〜７員複素環基を形成しており；
Ｘが、−ＮＨ−基または酸素原子を表し；および
ｎが、１を表す、
一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物により構成される。
上記基準に適合する以下の化合物：
１−（９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボニル）ピロリジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボキサミド・半水和物；
Ｎ−エチル−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボキサミド・半水和物；
１−（９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボニル）−ピロリジン・半水和物；
１−（９−チエニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボニル）−ピロリジン・半水和物
ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物は、特に好ましい。
もう一つのその側面によると、本発明は、有効成分として一般式（Ｉ）の化合物またはそれらの異性体、塩および溶媒和物を含有する医薬組成物にも関し、これは、好ましくは、経口用組成物であるが、吸入用配合物、非経口用配合物および経皮用配合物も本発明の主題である。上記医薬組成物は、錠剤、ペレット、カプセル、パッチ、溶液、懸濁液またはエマルジョンなど、固体または液体であることができる。固体組成物、まず第一に錠剤およびカプセルは、好ましい剤形である。
上記医薬組成物は、通常の医薬用賦形剤の適用および標準的な方法の使用により調製される。
一般式（Ｉ）の化合物は、その発現にＡ３受容体が一定の役割を果たす病状の治療に使用することができる。
Ａ３受容体に対して選択的活性を有する本発明の化合物は、心臓、腎臓、呼吸系、中枢神経系の機能不全の治療的および／または予防的治療に使用することができる。それらは、腫瘍細胞増殖の際のアデノシンの保護作用を阻害し、肥満細胞脱顆粒を防止し、、サイトカインの生産を抑制し、眼圧を低下させ、ＴＮＦαの放出の抑制し、好酸球、好中球および他の免疫細胞の移行を阻害し、気管支収縮および血漿滲出を抑制する。
これらの作用に基づき、本発明のアデノシンＡ３受容体拮抗薬は、抗炎症薬、抗喘息薬、抗虚血薬、抗うつ薬、抗不整脈薬、腎臓保護薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬および認識強化薬として治療に有用でありうる。それらは、心筋再潅流障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）（慢性気管支炎、肺気腫または肺性呼吸困難を含む）、アレルギー反応（例えば、鼻炎、ツタウルシ誘発反応、じんま疹、強皮症、関節炎）、他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、アジソン病、クローン病、乾癬、リウマチ、高血圧、神経機能障害、緑内障および糖尿病の治療または予防にも有用でありうる（Ｋ．Ｎ．Ｋｌｏｔｚ，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６２：３８２，２０００；Ｐ．Ｇ．Ｂａｒａｌｄｉ ｅｓ Ｐ．Ａ．Ｂｏｒｅａ，ＴｉＰＳ ２１：４５６，２０００）。
本発明の化合物は、喘息、ＣＯＰＤおよびＡＲＤＳ、緑内障、腫瘍、アレルギー性および炎症性疾患、虚血、低酸素症、不整脈および腎疾患などの疾病の治療に好適に使用することができる。
もうひとつの側面によると、本発明は、上記の症状の治療における一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。推奨日用量は、疾病の性質および重症度ならびに患者の性別、体重などに依存して、有効成分０．１ｍｇから１０００ｍｇである。
本発明のさらなる主題は、一般式（Ｉ）の化合物、ならびに一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体の調製である。
本発明の調製法において使用される一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体は、一部分は新規である。一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の置換基は、上で定義したとおりの意味を有する。
本発明の方法において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、有機化学では公知のアシル化反応に従って、一般式（ＩＩ）の酸またはその反応性誘導体でアシル化される。アシル化剤としては、酸ハロゲン化物または混合水和物が使用され、こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物は、所望される場合には、その塩、溶媒和物、またはその塩、溶媒和物の遊離形に変換され、その幾何異性体または光学異性体に分離される。
一般式（Ｉ）の化合物の置換基は、公知の方法により、互いに変換することができる。
このアシル化反応において使用される混合水和物の調製は、塩化ピバロイルを使用し、好ましくは、有機塩基（好ましくは、クロロホルム中のトリエチルアミン）の存在下で、行われるが、有機化学で公知の他の方法も使用できる。このアシル化は、広い温度範囲内、好ましくは、０℃から１００℃の間で行うことができる。
一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎの意味は、上で定義したとおりである）の化合物は、幾つかの公知の方法により得ることができ、それらの中で、有機化学では公知の選択的加水分解法を使用して、式（ＩＩＩ）の化合物を選択的加水分解する、一つの方法を図式１に示す。加水分解剤には、好ましくは、アルカリ水酸化物を適用することができるが、エステルの加水分解を助長する他の物質も使用できる。
一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎの意味は、上で定義したとおりであり、Ｒ１４は、Ｃ１〜４アルキル基を表す）の化合物は、それ自体公知の方法（Ｉ．Ｒ．ＡｇｅｒおよびＲ．Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，１０９８（１９９８））を使用して、式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。
一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎの意味は、上で定義したとおりである）の化合物は、それ自体公知の方法（Ｎａｎ Ｚｈａｎｇ，Ｂｉｏｒｇ．ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２８２５，（２０００））を使用して、式（Ｖ）の化合物から調製することができる。
一般式（Ｖ）（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上で定義したとおりである）の化合物は、それ自体公知の方法（Ｄ．Ｌ．Ｌｅｙｓｅｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．．，２４，１６１１，（１９８７））を使用して、式（ＶＩ）の化合物から調製することができる。
一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上で定義したとおりである）の化合物は、それ自体公知の方法（Ｐｆｉｚｅｒ（Ｉｎｃ）の米国特許第４，１７５，１９３号）を使用して、調製することができる。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の本発明の化合物、それらの調製および生物学的活性は、後続の実施例において示すが、特許請求の範囲がそれらの実施例に限定されることはない。
（実施例１）
１−（９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）ピロリジン
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２は水素原子を表し、Ｒ３はフェニル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子を表し、Ｒ９とＲ１０が一緒に１，４−ブタンジイル基を形成しており、Ｒ８はシアノ基を表し、Ｘの意味は−ＮＨ基であり、ｎは１である。
ａ．）２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリン：
１０ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシキノリンと１５ｍＬの塩化ホスホリルの混合物を攪拌しながら１１０℃で加熱する。その反応混合物を冷却し、１００ｍＬの氷水に注入して１０％の水酸化ナトリウム溶液６０ｍＬで中和する。得られた黄色の沈殿を濾過して除去し、５０ｍＬの水で洗浄する。乾燥後、７．５ｇの表題化合物を得る。融点：２１０℃。
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２１ｐｐｍ，（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３５−７．４０ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．５３−７．５７ｐｐｍ，（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７０−７．７５ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，７−Ｈ），７．９３−７．９８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ）。
ｂ．）２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノキノリン
５ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリンと１１ｍＬのベンジルアミンを攪拌しながら１３０℃で加熱する。その反応混合物を５０ｍＬの水に注入し、得られた沈殿を濾過して除去し、５０ｍＬの水で洗浄する。その薄黄色の沈殿をジメチルホルムアミドから再結晶して、５．２ｇの表題化合物を得る。融点：２０６℃。
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０２−５．０３ｐｐｍ，（ｄ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２），６．２２ｐｐｍ，（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．１４−７．１６ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．２４−７．２６ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．３０ｐｐｍ，（ｓ，５Ｈ，Ｐｈ），７．５０−７．５２ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，７−Ｈ），８．１６−８．１９ｐｐｍ，（ｓ，１Ｈ，８−Ｈ），８．３０−８．３３ｐｐｍ，（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）。
ベンジルアミンの代わりに２−アミノメチルピリジンまたは３−アミノメチルピリジンまたは４−アミノメチルピリジンを使用して、一般式ＩＶの適切な化合物を得ることができる。
ｃ）９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボン酸エチル・一水和物
無水エタノール１００ｍＬ中の２．７４ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノキノリンの溶液に、攪拌しながら７０℃で２．１４ｍＬのブロモピルビン酸エチルを添加する。その反応混合物を２時間沸騰させ、その後、沈殿を濾過して除去する。得られた白色の結晶質材料を１５０ｍＬのアセトニトリルから再結晶させて、１．１ｇの表題化合物を得る。融点：１１２〜１１４℃。
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），４．３０ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），５．０９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），７．２５−７，３８ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．６７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．５３ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），９．０４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
ｄ）９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボン酸
２．７１ｇの９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボン酸エチル・一水和物、４２ｍＬのエタノールおよび４０ｍＬの１０％水酸化ナトリウム溶液の混合物を６時間、２５℃で攪拌する。その濃厚な懸濁液に、１００ｍＬの水を添加し、９６％酢酸溶液でその懸濁液のｐＨを値３に酸性化する。その薄黄色の結晶質材料を濾過して除去し、３ｘ２５ｍＬの水で洗浄して、乾燥させる。こうして、２．３ｇの表題化合物を得る。融点：１７８〜１８２℃。
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），７．２２−７．４０ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．６７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．５４ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），８．９０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
ｅ．）１−（９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボニル）ピロリジン
１．７１ｇの９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボン酸、１５ｍＬのクロロホルムおよび０．８ｇのトリエチルアミンの混合物に、攪拌しながら、５℃で、１５分以内にクロロホルム１０ｍＬ中の０．６ｇの塩化ピバロイルを滴下する。その反応混合物を１時間、５℃で攪拌し、その後、０．４ｇのピロリジン、１０ｍＬのクロロホルムおよび０．８ｍＬのトリエチルアミンの混合物をそれに添加する。その混合物を７時間、２５℃で攪拌し、１００ｍＬのクロロホルムで希釈して、５０ｍＬの水、５０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液、そして５０ｍＬの水で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。その薄黄色の結晶質材料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶して、０．７ｇの表題化合物を得る。融点：２０６℃。
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７９−１．９２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），５．８０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），７．２３−７．３８ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．６５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．４２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），８．５０−８．５２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．８０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
（実施例２）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボキサミド・半水和物
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２の意味は水素原子であり、Ｒ３はフェニル基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子を表し、Ｒ８はシアノ基を意味し、Ｒ９とＲ１０は互いに無関係にメチル基を意味し、Ｘは−ＮＨ基を意味し、ｎは１である。
１．７１ｇの９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボン酸（実施例１に従って調製したもの）、１５ｍＬのクロロホルムおよび０．８ｇのトリエチルアミンの混合物に、攪拌しながら、５℃で、１５分以内に、クロロホルム１０ｍＬ中の０．６ｇの塩化ピバロイルを滴下する。その反応混合物を１時間、９℃で攪拌し、その後、０．４５ｇの塩化ジメチルアンモニウム、１０ｍＬのクロロホルムおよび１．６ｍＬのトリエチルアミンの混合物をそれに添加する。その混合物を３時間、２５℃で攪拌し、その後、実施例１に記載の手順に従って得られた薄黄色の結晶質材料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶して、０．６５ｇの表題化合物を得る。融点：２６２〜２６４℃。
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．４５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），５．０８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），７．２３−７．３８ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．６５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），８．５０−８．５３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．７５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
（実施例３）
Ｎ−エチル−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボキサミド・半水和物
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２の意味は水素原子であり、Ｒ３はフェニル基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子を表し、Ｒ８はシアノ基を意味し、Ｒ９は水素を意味し、Ｒ１０はエチル基を意味し、Ｘは−ＮＨ基を意味し、ｎは１である。
実施例１に記載したとおり調製した１．７１ｇの９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボン酸を、０．４５ｇの塩酸エチルアミンで、前の実施例に記載したのと同様に、表題化合物に変換する。その薄黄色の材料を８０ｍＬのエタノールから再結晶した後、０．６２ｇの反応混合物を得る。融点：２７５〜２７７℃。
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１１ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ３），３．３０ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ３），５．０９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），７．２２−７．４０ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．６７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），８．３８−８．４２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），８．５０−８．５４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．８２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
（実施例４）
１−（９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボニル）−ピロリジン・半水和物
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２の意味は水素原子であり、Ｒ３は２−フリル基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子を表し、Ｒ９とＲ１０とが一緒に１，４−ブタンジイル基を意味し、Ｒ８はシアノ基を意味し、Ｘは−ＮＨ基を意味し、ｎは１である。
ａ）２−アミノ−３−シアノ−フルフリルアミノキノリン
１０ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリンおよび１９ｍＬのフルフリルアミンを、１２０℃で、３時間、攪拌しながら加熱する。その反応混合物を２５℃に冷却し、連続６回、５０ｍＬの水と混合し、得られた沈殿を濾過して除去し、乾燥させる。こうして得られた材料を６０ｍＬのジメチルホルムアミドから再結晶して、５．８ｇの表題化合物を得る。融点：２０６℃。
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，フリル−ＣＨ２），６．２９ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），６．３５−６．４２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．２０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
ｂ）９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−カルボン酸エチル・一水和物
無水エタノール１００ｍＬ中、２．６４ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−フルフリルアミノキノリンの溶液に、２．１４ｍＬのブロモピバル酸エチルを、攪拌しながら７０℃で添加する。その反応混合物を２時間沸騰させ、その後、沈殿を濾過して除去し、材料を再結晶することにより、１．１ｇの表題化合物を得る。融点：２４２〜２４５℃。
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），４．３１ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），５．０５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，フリル−ＣＨ２），６．４０−６．４３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．３１ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），８．４１−８．４５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），９．０４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
ｃ）９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボン酸エチル
２．５２ｇの９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボン酸エチル・一水和物、４０ｍＬのエタノールおよび３３ｍＬの１０％水酸化ナトリウム溶液の混合物を、３時間、２５℃で攪拌する。その濃厚な懸濁液に、８０ｍＬの水を添加し、９６％酢酸溶液でその懸濁液のｐＨを値３に酸性化する。その薄黄色の結晶質材料を濾過して除去し、３×２５ｍＬの水で洗浄して、乾燥させる。こうして、２．３２ｇの表題化合物を得る。融点：１８０〜１８５℃、（分解）。
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，フリル−ＣＨ２），６．３９−６．４２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．２７ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），８．３６−８．４６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），８．９３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
ｄ）１−（９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボニル）−ピロリジン・半水和物
１．７９ｇの９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボン酸、１５ｍＬのクロロホルムおよび０．８ｇのトリエチルアミンの混合物に、攪拌しながら、５℃で、１５分以内にクロロホルム１０ｍＬ中の０．６ｇの塩化ピバロイルを滴下する。その反応混合物を１時間、５℃で攪拌し、その後、０．３６ｇのピロリジン、１０ｍＬのクロロホルムおよび０．８ｍＬのトリエチルアミンの混合物をそれに添加する。その混合物を３時間、２５℃で攪拌し、１００ｍＬのクロロホルムで希釈して、５０ｍＬの水、５０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液、そして５０ｍＬの水で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。その薄黄色の結晶質材料を５０ｍＬのエタノールから再結晶して、０．１５ｇの表題化合物を得る。融点：２７６〜２７９℃。
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７９−１．９５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），３．７−３．５４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），５．０５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，フリル−ＣＨ２），６．４０−６．４４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．２３ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），８．３９−８．４６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
（実施例５）
１−（９−テニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）−ピロリジン・半水和物
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２の意味は水素原子であり、Ｒ３は２−チエニル基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子を表し、Ｒ９とＲ１０とが一緒に１，４−ブタンジイル基を意味し、Ｒ８はシアノ基を意味し、Ｘは−ＮＨ基を意味し、ｎは１である。
ａ． ２−アミノ−３−シアノ−チエニルアミノキノリン
１０ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリンおよび１９ｍＬのチエニルアミンを１１５℃で、４時間、攪拌しながら加熱する。その反応混合物を２５℃に冷却し、連続６回、５０ｍＬの水と混合し、得られた沈殿を濾過して除去して、５０ｍＬの水で二回洗浄し、乾燥させる。こうして得られた材料を６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶して、６．８ｇの薄黄色の表題化合物を得る。融点：２０８〜２０９℃。
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．１８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，チエニル−ＣＨ２），６．２８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．００ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ）。
ｂ）９−チエニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−カルボン酸エチル
無水エタノール２００ｍＬ中の５．６１ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−チエニルアミノキノリンの溶液に、４．２９ｇのブロモピバル酸エチルを、攪拌しながら７０℃で添加する。その反応混合物を２時間沸騰させ、その後、沈殿を濾過して除去する。２．５４ｇの淡いベージュ色の表題化合物を得る。融点：２５５〜２５６℃。
ＮＭＲ，δＨ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），４．３１ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），５．２４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，チエニル−ＣＨ２），６．９６−７．００ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．１４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）７．８２−７．９０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４６ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），９，０５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）
ｃ）９−チエニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボン酸
２．５４ｇの９−チエニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボン酸エチル、４０ｍＬのエタノールおよび３３ｍＬの１０％水酸化ナトリウム溶液の混合物を、６時間、２５℃で攪拌する。その濃厚な懸濁液に、８０ｍＬの水を添加し、９６％酢酸溶液でその懸濁液のｐＨを値３に酸性化する。その薄黄色の結晶質材料を濾過して除去し、５×１０ｍＬの水で洗浄して、乾燥させる。こうして、２．１８ｇの表題化合物を得る。融点：２０９〜２１７℃、（分解）。
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．２４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，チエニル−ＣＨ２），８．８８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
ｄ）１−（９−チエニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボニル）−ピロリジン・半水和物
１．８０ｇの９−チエニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−α］キノリン−２−カルボン酸、１０ｍＬのクロロホルムおよび１．１ｍＬのトリエチルアミンの混合物に、攪拌しながら、５℃で、１５分以内にクロロホルム１０ｍＬ中の０．８７ｇの塩化ピバロイルを滴下する。その反応混合物を１時間、５℃で攪拌し、その後、０．５１ｇのピロリジン、１０ｍＬのクロロホルムおよび１．１ｍＬのトリエチルアミンの混合物をそれに添加する。その混合物を３時間、２５℃で攪拌し、１００ｍＬのクロロホルムで希釈して、５０ｍＬの水、５０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液、そして５０ｍＬの水で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。その黄色の結晶質材料を２００ｍＬのエタノールから再結晶して、０．２９ｇの表題化合物を得る。融点：２６７〜２６９℃。
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７９−１．９４ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．５１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），５．２４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，チエニル−ＣＨ２），６．９７−７．００ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．１４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．４１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．４５ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。
実施例１に記載した方法により調製した一般式（Ｉ）のさらなる化合物の構造および物理特性を表Ｉに示す。
Figure 0004530663
Figure 0004530663
Figure 0004530663
実施例１に記載した方法により調製した一般式（ＩＩＩ）の中間体の構造および物理特性を表（ＩＩ）に示す。
Figure 0004530663
Figure 0004530663
実施例１に記載した方法により調製した一般式（ＩＶ）の中間体の構造および物理特性を表（ＩＩＩ）に示す。
Figure 0004530663
Figure 0004530663
Figure 0004530663
実施例１に記載した方法により調製した一般式（Ｖ）の中間体の構造および物理特性を表（ＩＶ）に示す。
Figure 0004530663
（実施例７２）
製薬業界で使用されている公知の方法により、次の組成の錠剤を製造する。
有効成分 ２５ｍｇ
ラクトース ５０ｍｇ
アビセル ２１ｍｇ
クロスポビドン ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
生物学
方法
ヒトアデノシンＡ３受容体結合
膜懸濁液の調製：氷冷ＰＢＳで３回洗浄することにより、ｈＡ３受容体を発現しているＣＨＯ細胞を収集し、１０分間、１０００×ｇで遠心分離して、１５秒間、バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０）中で均質化し、１０分間、４３．０００×ｇで遠心分離（Ｓｉｇｍａ、３Ｋ３０）して、その膜調製物を上述のバッファに懸濁させ、−８０℃でそのアリコートを保管する。
結合プロトコル：ＣＨＯ−ｈＡ３膜調製物（蛋白質含量２μｇ）を、０．５ｎＭの［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡ（ｐ−アミノ−ベンジル−メチルカルボキサミド−アデノシン）（１００．０００ｃｐｍ）および１００μＭのＲ−ＰＩＡ（Ｎ６−［Ｌ−２−フェニルイソプロピル］アデノシン）の存在下、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３Ｕ／ｍＬ アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ８．０）中、全量５０μＬで、１時間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（事前に、３時間、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）で４回洗浄する。活性の検出：ガンマー・カウンタ（１４７０ Ｗｉｚａｒｄ，Ｗａｌｌａｃ）にて。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合）／（全活性 − 非特異的活性）＊１００。
ヒトアデノシンＡ１受容体結合
膜懸濁液の調製：氷冷ＰＢＳで３回洗浄することにより、ｈＡ１受容体を発現しているＣＨＯ細胞を収集し、１０分間、１０００×ｇで遠心分離して、１５秒間、バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）中で均質化し、１０分間、４３．０００×ｇで遠心分離（Ｓｉｇｍａ、３Ｋ３０）して、その膜調製物を上述のバッファに懸濁させ、−８０℃でそのアリコートを保管する。
結合プロトコル：ＣＨＯ−ｈＡ１膜調製物（蛋白質含量５０μｇ）を、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、３Ｕ／ｍＬ アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ７．４）、１０ｎＭの［３Ｈ］ＣＣＰＡ（２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチル−アデノシン）（８０．０００ｄｐｍ）および１０μＭのＲ−ＰＩＡ（Ｎ６−［Ｌ−２−フェニルイソプロピル］アデノシン）中、全量１００μＬで、３時間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（事前に、３時間、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）で４回洗浄する。活性の検出：ベータ・カウンタ（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）にて、ＨｉＳａｆｅ−３カクテルの存在下、９６ウエルプレートで。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合）／（全活性 − 非特異的活性）＊１００。
ヒトアデノシンＡ２ａ受容体結合
結合プロトコル：７μｇの膜（ＨＥＫ−２９３細胞にトランスフェクトしたヒトＡ２ａアデノシン受容体、供給源：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２Ｕ／ｍＬ アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ７．４）、２０ｎＭの［３Ｈ］ＣＧＳ−２１６８０（２−［ｐ−（２−カルボニルエチル）フェニルエチルアミノ］−５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）（２００．０００ｄｐｍ）および５０μＭ ＮＥＣＡ（５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）を、全量１００μＬで、９０分間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（事前に、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．９％ ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）で４回洗浄する。活性の検出：ベータ・カウンタ（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）にて、ＨｉＳａｆｅ−３カクテルの存在下、９６ウエルプレートで。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合）／（全活性 − 非特異的活性）＊１００。
ヒトアデノシンＡ２ｂ受容体結合
結合プロトコル：２０．８μｇの膜（ＨＥＫ−２９３細胞にトランスフェクトしたヒトＡ２ｂアデノシン受容体、供給源：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ベンズアミド、２Ｕ／ｍＬ アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ６．５）、３２．４ｎＭの［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン）（８００．０００ｄｐｍ）および１００μＭ ＮＥＣＡ（５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）を、全量１００μＬで、３０分間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（事前に、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ６．５）で４回洗浄する。活性の検出：ベータ・カウンタ（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）にて、ＨｉＳａｆｅ−３カクテルの存在下、９６ウエルプレートで。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合）／（全活性 − 非特異的活性）＊１００。
結論
本発明者らは、化合物が、本発明者らの実験条件下、１μＭで、８０％より大きな活性をもってヒトアデノシンＡ３受容体に対する放射リガンドの結合を阻害する場合、その化合物を生物学的に活性とみなす。
スキャッチャード分析（Ｇ．Ｓｃａｔｃｈａｒｄ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５１：６６０，１９４９）を利用して、アイソトープ飽和試験により、ＣＨＯ−ｈＡ３膜調製物に対する［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡの解離定数（Ｋｄ）を決定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｙ．Ｊ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）を適用することにより、ＩＣ５０を親和定数（Ｋｉ）に変換する。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の幾つかの化合物は、顕著な生物学的効果を示す。請求項１において定義されている一般式（Ｉ）のサブグループとして請求項２において定義されている一般式（ＩＡ）の化合物が、最も重要な活性を発揮する。９つの化合物を除き、それらのＫｉ値は、１５０ｎＭ以下である。実施例として与えた化合物は、特に有利である。ヒトアデノシンＡ３受容体結合試験におけるそれらのＫｉ値は、１．６ｎＭと０．３８ｎＭの間である。最も有利な化合物のＫｉ値は、０．５２ｎＭと０．３８ｎＭである。
本化合物は、適正なバイオアベイラビリティを有し、且つ、ヒトアデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプと比較して少なくとも１，０００倍の選択性を発揮する。
さらに、静脈内投与および経口投与時のそれらの作用の持続は、充分長く、それらのＥＤ５０値は、低く、それらの毒物学的プロフィールおよび副作用プロフィールは、有利である。
上のデータから、一般式（Ｉ）の化合物は、治療適用に有望である。
式（Ｉ）の化合物を示す。 式（ＩＩ）の化合物を示す。 式（ＩＩＩ）の化合物を示す。 式（ＩＶ）の化合物を示す。 式（Ｖ）の化合物を示す。 式（ＶＩ）の化合物を示す。 式（ＶＩＩ）の化合物を示す。 式（ＶＩＩＩ）の化合物を示す。 反応図式を示す。

Claims (11)

  1. 下記一般式（Ｉ）の化合物、それらの塩、溶媒和物若しくは光学活性異性体、又は前記光学活性異性体の塩若しくはそれらの溶媒和物
    Figure 0004530663
    ［式中、Ｒ１が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
    Ｒ２が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
    Ｒ３が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基；一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２もしくは３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環、または窒素原子を１個と酸素原子を１個、もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表すか；またはＲ４およびＲ７が水素原子を表し、且つ、Ｒ５とＲ６が一緒にメチレンジオキシ基を形成しており；
    Ｒ８が、シアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し；
    Ｒ９およびＲ１０が、互いに無関係に、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基；またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、フェニル基、フェニル−（Ｃ１〜４）アルキル基、チエニル−（Ｃ１〜４）アルキル基もしくはフリル−（Ｃ１〜４）アルキル基；一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２もしくは３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環、または窒素原子を１個と酸素原子を１個、もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環；または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨもしくは−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ１２Ｒ１３基を表すか；または
    Ｒ９とＲ１０が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基により場合によっては置換されている３〜７員複素環基を形成しており；
    Ｒ１２およびＲ１３が、互いに無関係に、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基；またはフェニル基を表すか；または
    Ｒ１２とＲ１３が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基により場合によっては置換されている３〜７員複素環基を形成しており；
    Ｘが、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１１−基（この場合、Ｒ１１は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基もしくはＣ３〜６シクロアルキル基を表す）、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し；
    ｎが、０、１または２を表し；
    ｍが、１、２、３または４を表し；および
    ｏが、０、１、２、３または４を表す］。
  2. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、それらの塩、溶媒和物若しくは光学活性異性体、又は前記光学活性異性体の塩若しくはそれらの溶媒和物であって、
    式中、Ｒ１が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
    Ｒ２が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
    Ｒ３が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基；一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２もしくは３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環、または窒素原子を１個と酸素原子を１個、もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を意味するか；または
    Ｒ４およびＲ７が、水素原子を表し、且つ、Ｒ５とＲ６が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており；
    Ｒ８が、シアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し；
    Ｒ９およびＲ１０が、互いに無関係に、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基；またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、フェニル基、フェニル−（Ｃ１〜４）アルキル基、チエニル−（Ｃ１〜４）アルキル基もしくはフリル−（Ｃ１〜４）アルキル基；または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨもしくは−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ１２Ｒ１３基を表すか；または
    Ｒ９とＲ１０が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基により場合によっては置換されている３〜７員複素環基を形成しており；
    Ｒ１２およびＲ１３が、互いに無関係に、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基；またはフェニル基を表すか；または
    Ｒ１２とＲ１３が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基により場合によっては置換されている３〜７員複素環基を形成しており；
    Ｘが、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１１−基（この場合、Ｒ１１は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基もしくはＣ３〜６シクロアルキル基を表す）、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し；
    ｎが、０、１または２を表し；
    ｍが、１、２、３または４を表し；および
    ｏが、０、１、２、３または４を表す、
    化合物、それらの塩、溶媒和物若しくは光学活性異性体、又は前記光学活性異性体の塩若しくはそれらの溶媒和物。
  3. 請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物、それらの塩、溶媒和物若しくは光学活性異性体、又は前記光学活性異性体の塩若しくは溶媒和物であって、
    式中、Ｒ１が、水素原子またはメチル基を表し；
    Ｒ２が、水素原子またはメチル基を表し；
    Ｒ３が、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、無関係に、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、またはヒドロキシ基またはハロゲン原子を意味するか；または
    Ｒ４およびＲ７が、水素原子を表し、且つ、Ｒ５とＲ６が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており；
    Ｒ８が、シアノ基を表し；
    Ｒ９およびＲ１０が、メチル基、エチル基またはシクロプロピル基を表すか、Ｒ９とＲ１０が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基により場合によっては置換されている３〜７員複素環基を形成しており；
    Ｘが、−ＮＨ−基または酸素原子を表し；および
    ｎが、１を表す、
    化合物、それらの塩、溶媒和物若しくは光学活性異性体、又は前記光学活性異性体の塩若しくは溶媒和物。
  4. １−（９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）ピロリジン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボキサミド・半水和物；
    Ｎ−エチル−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボキサミド・半水和物；
    １−（９−フルフリルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）−ピロリジン・半水和物；または
    １−（９−チエニルアミノ−１０−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボニル）−ピロリジン・半水和物
    である請求項１から３のいずれかに記載の化合物、それらの塩、溶媒和物若しくは光学活性異性体、又は前記光学活性異性体の塩若しくはそれらの溶媒和物。
  5. 下記一般式（ＶＩＩＩ）
    Figure 0004530663
    （式中、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の化合物を、
    下記一般式（ＩＩ）
    Figure 0004530663
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の酸またはその反応性誘導体でアシル化すること、および所望される場合には、こうして得られた下記一般式（Ｉ）
    Figure 0004530663
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０ 、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）
    の化合物をその塩もしくは溶媒和物に変換すること、またはその塩もしくは溶媒和物からそれを遊離させること、および／またはそれをその光学活性異性形に分離すること、またはその光学活性形をラセミ形に変換することを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物若しくは光学活性異性体、又は前記光学活性異性体の塩若しくは溶媒和物の調製法。
  6. 有機溶媒中、塩基の存在下で前記アシル化を行うことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
  7. 前記酸の反応性誘導体として酸ハロゲン化物または無水物を使用することを特徴とする、請求項５又は６に記載の方法。
  8. 有機溶媒として、ハロゲン化炭化水素を使用することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
  9. 塩基として、有機塩基を使用することを特徴とする、請求項６から８いずれかに記載の方法。
  10. 下記一般式（ＩＩ）
    Figure 0004530663
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の化合物。
  11. 下記一般式（ＩＩＩ）
    Figure 0004530663
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有し、ならびにＲ１４は、Ｃ１〜４アルキル基を表す）の化合物。
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