JP2005516956A - イミダゾキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R2が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R3が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、またはC3〜6シクロアルキル基;または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基;一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を1、2もしくは3個含有する5もしくは6員へテロ芳香族環、または窒素原子を1個と酸素原子を1個、もしくは窒素原子を1個と硫黄原子を1個含有する5員へテロ芳香族環を表し;
R4、R5、R6およびR7が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表すか;またはR4およびR7が水素原子を表し、且つ、R5とR6が一緒にメチレンジオキシ基を形成しており;
R8が、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、C1〜4アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し;
R9およびR10が、互いに無関係に、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、またはC3〜6シクロアルキル基;またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、フェニル基、フェニル−(C1〜4)アルキル基、チエニル−(C1〜4)アルキル基もしくはフリル−(C1〜4)アルキル基;一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を1、2もしくは3個含有する5もしくは6員へテロ芳香族環、または窒素原子を1個と酸素原子を1個、もしくは窒素原子を1個と硫黄原子を1個含有する5員へテロ芳香族環;または−(CH2)m−OHもしくは−(CH2)o−NR12R13基を表すか;または
R9とR10が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖C1〜4アルキル基により場合によっては置換されている3〜7員複素環基を形成しており;
R12およびR13が、互いに無関係に、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、またはC3〜6シクロアルキル基;またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、フェニル基、フェニル−(C1〜4)アルキル基、チエニル−(C1〜4)アルキル基もしくはフリル−(C1〜4)アルキル基;一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を1、2もしくは3個含有する5もしくは6員へテロ芳香族環、または窒素原子を1個と酸素原子を1個、もしくは窒素原子を1個と硫黄原子を1個含有する5員へテロ芳香族環;または−(CH2)m−OHもしくは−(CH2)o−NR12R13基を表すか;または
R12とR13が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖C1〜4アルキル基により場合によっては置換されている3〜7員複素環基を形成しており;
Xが、−CH2−基、−NH−基、−NR11−基(この場合、R11は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基もしくはC3〜6シクロアルキル基を表す)、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し;
nが、0、1または2を表し;
mが、1、2、3または4を表し;および
oが、1、2、3または4を表す、
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびそれらの光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物が、上記の基準を満たすことを見出した。
直鎖または分枝鎖C1〜4アルキル基に関して言えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、好ましくは、エチル基またはメチル基を意味する。
R1が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R2が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R3が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、またはC3〜6シクロアルキル基;または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基;一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を1、2もしくは3個含有する5もしくは6員へテロ芳香族環、または窒素原子を1個と酸素原子を1個、もしくは窒素原子を1個と硫黄原子を1個含有する5員へテロ芳香族環を表し;
R4、R5、R6およびR7が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を意味するか;または
R4およびR7が、水素原子を表し、且つ、R5とR6が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており;
R8が、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、C1〜4アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し;
R9およびR10が、互いに無関係に、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、またはC3〜6シクロアルキル基;またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、フェニル基、フェニル−(C1〜4)アルキル基、チエニル−(C1〜4)アルキル基もしくはフリル−(C1〜4)アルキル基;または−(CH2)m−OHもしくは−(CH2)o−NR12R13基を表すか;または
R9とR10が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖C1〜4アルキル基により場合によっては置換されている3〜7員複素環基を形成しており;
R12およびR13が、互いに無関係に、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、またはC3〜6シクロアルキル基;またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、フェニル基、フェニル−(C1〜4)アルキル基、チエニル−(C1〜4)アルキル基もしくはフリル−(C1〜4)アルキル基;または−(CH2)m−OHもしくは−(CH2)o−NR12R13基を表すか;または
R12とR13が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖C1〜4アルキル基により場合によっては置換されている3〜7員複素環基を形成しており;
Xが、−CH2−基、−NH−基、−NR11−基(この場合、R11が、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基もしくはC3〜6シクロアルキル基を表す)、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し;
nが、0、1または2を表し;
mが、1、2、3または4を表し;および
oが、1、2、3または4を表す、
一般式(IA)の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物により構成される。
R1が、水素原子またはメチル基を表し;
R2が、水素原子またはメチル基を表し;
R3が、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し;
R4、R5、R6およびR7が、互いに無関係に、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、またはヒドロキシ基またはハロゲン原子を意味するか;または
R4およびR7が、水素原子を表し、且つ、R5とR6が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており;
R8が、水素原子またはシアノ基を表し;
R9およびR10が、メチル基、エチル基またはシクロプロピル基を表すか、またはR9とR10が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖C1〜4アルキル基により場合によっては置換されている3〜7員複素環基を形成しており;
Xが、−NH−基または酸素原子を表し;および
nが、1を表す、
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物により構成される。
1−(9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボニル)ピロリジン;
N,N−ジメチル−9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボキサミド・半水和物;
N−エチル−9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボキサミド・半水和物;
1−(9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボニル)−ピロリジン・半水和物;
1−(9−チエニルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボニル)−ピロリジン・半水和物
ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物は、特に好ましい。
1−(9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボニル)ピロリジン
この一般式(I)では、R1およびR2は水素原子を表し、R3はフェニル基を表し、R4、R5、R6およびR7は水素原子を表し、R9とR10が一緒に1,3−ブタンジイル基を形成しており、R8はシアノ基を表し、Xの意味は−NH基であり、nは1である。
10gの2−アミノ−3−シアノ−4−ヒドロキシキノリンと15mLの塩化ホスホリルの混合物を攪拌しながら110℃で加熱する。その反応混合物を冷却し、100mLの氷水に注入して10%の水酸化ナトリウム溶液60mLで中和する。得られた黄色の沈殿を濾過して除去し、50mLの水で洗浄する。乾燥後、7.5gの表題化合物を得る。融点:210℃。
5gの2−アミノ−3−シアノ−4−クロロキノリンと11mLのベンジルアミンを攪拌しながら130℃で加熱する。その反応混合物を50mLの水に注入し、得られた沈殿を濾過して除去し、50mLの水で洗浄する。その薄黄色の沈殿をジメチルホルムアミドから再結晶して、5.2gの表題化合物を得る。融点:206℃。
無水エタノール100mL中の2.74gの2−アミノ−3−シアノ−4−ベンジルアミノキノリンの溶液に、攪拌しながら70℃で2.14mLのブロモピルビン酸エチルを添加する。その反応混合物を2時間沸騰させ、その後、沈殿を濾過して除去する。得られた白色の結晶質材料を150mLのアセトニトリルから再結晶させて、1.1gの表題化合物を得る。融点:112〜114℃。
2.71gの9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボン酸エチル・一水和物、42mLのエタノールおよび40mLの10%水酸化ナトリウム溶液の混合物を6時間、25℃で攪拌する。その濃厚な懸濁液に、100mLの水を添加し、96%酢酸溶液でその懸濁液のpHを値3に酸性化する。その薄黄色の結晶質材料を濾過して除去し、3x25mLの水で洗浄して、乾燥させる。こうして、2.3gの表題化合物を得る。融点:178〜182℃。
1.71gの9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボン酸、15mLのクロロホルムおよび0.8gのトリエチルアミンの混合物に、攪拌しながら、5℃で、15分以内にクロロホルム10mL中の0.6gの塩化ピバロイルを滴下する。その反応混合物を1時間、5℃で攪拌し、その後、0.4gのピロリジン、10mLのクロロホルムおよび0.8mLのトリエチルアミンの混合物をそれに添加する。その混合物を7時間、25℃で攪拌し、100mLのクロロホルムで希釈して、50mLの水、50mLの5%炭酸水素ナトリウム溶液、そして50mLの水で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。その薄黄色の結晶質材料をN,N−ジメチルホルムアミドから再結晶して、0.7gの表題化合物を得る。融点:206℃。
N,N−ジメチル−9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボキサミド・半水和物
この一般式(I)では、R1およびR2の意味は水素原子であり、R3はフェニル基であり、R4、R5、R6およびR7は水素原子を表し、R8はシアノ基を意味し、R9とR10は互いに無関係にメチル基を意味し、Xは−NH基を意味し、nは1である。
N−エチル−9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボキサミド・半水和物
この一般式(I)では、R1およびR2の意味は水素原子であり、R3はフェニル基であり、R4、R5、R6およびR7は水素原子を表し、R8はシアノ基を意味し、R9は水素を意味し、R10はエチル基を意味し、Xは−NH基を意味し、nは1である。
1−(9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボニル)−ピロリジン・半水和物
この一般式(I)では、R1およびR2の意味は水素原子であり、R3は2−フリル基であり、R4、R5、R6およびR7は水素原子を表し、R9とR10とが一緒に1,4−ブタンジイル基を意味し、R8はシアノ基を意味し、Xは−NH基を意味し、nは1である。
10gの2−アミノ−3−シアノ−4−クロロキノリンおよび19mLのフルフリルアミンを、120℃で、3時間、攪拌しながら加熱する。その反応混合物を25℃に冷却し、連続6回、50mLの水と混合し、得られた沈殿を濾過して除去し、乾燥させる。こうして得られた材料を60mLのジメチルホルムアミドから再結晶して、5.8gの表題化合物を得る。融点:206℃。
無水エタノール100mL中、2.64gの2−アミノ−3−シアノ−4−フルフリルアミノキノリンの溶液に、2.14mLのブロモピバル酸エチルを、攪拌しながら70℃で添加する。その反応混合物を2時間沸騰させ、その後、沈殿を濾過して除去し、材料を再結晶することにより、1.1gの表題化合物を得る。融点:242〜245℃。
2.52gの9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボン酸エチル・一水和物、40mLのエタノールおよび33mLの10%水酸化ナトリウム溶液の混合物を、3時間、25℃で攪拌する。その濃厚な懸濁液に、80mLの水を添加し、96%酢酸溶液でその懸濁液のpHを値3に酸性化する。その薄黄色の結晶質材料を濾過して除去し、3×25mLの水で洗浄して、乾燥させる。こうして、2.32gの表題化合物を得る。融点:180〜185℃、(分解)。
1.79gの9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボン酸、15mLのクロロホルムおよび0.8gのトリエチルアミンの混合物に、攪拌しながら、5℃で、15分以内にクロロホルム10mL中の0.6gの塩化ピバロイルを滴下する。その反応混合物を1時間、5℃で攪拌し、その後、0.36gのピロリジン、10mLのクロロホルムおよび0.8mLのトリエチルアミンの混合物をそれに添加する。その混合物を3時間、25℃で攪拌し、100mLのクロロホルムで希釈して、50mLの水、50mLの5%炭酸水素ナトリウム溶液、そして50mLの水で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。その薄黄色の結晶質材料を50mLのエタノールから再結晶して、0.15gの表題化合物を得る。融点:276〜279℃。
1−(9−チエニルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボニル)−ピロリジン・半水和物
この一般式(I)では、R1およびR2の意味は水素原子であり、R3は2−チエニル基であり、R4、R5、R6およびR7は水素原子を表し、R9とR10とが一緒に1,4−ブタンジイル基を意味し、R8はシアノ基を意味し、Xは−NH基を意味し、nは1である。
10gの2−アミノ−3−シアノ−4−クロロキノリンおよび19mLのチエニルアミンを115℃で、4時間、攪拌しながら加熱する。その反応混合物を25℃に冷却し、連続6回、50mLの水と混合し、得られた沈殿を濾過して除去して、50mLの水で二回洗浄し、乾燥させる。こうして得られた材料を60mLのN,N−ジメチルホルムアミドから再結晶して、6.8gの薄黄色の表題化合物を得る。融点:208〜209℃。
無水エタノール200mL中の5.61gの2−アミノ−3−シアノ−4−チエニルアミノキノリンの溶液に、4.29gのブロモピバル酸エチルを、攪拌しながら70℃で添加する。その反応混合物を2時間沸騰させ、その後、沈殿を濾過して除去する。2.54gの淡いベージュ色の表題化合物を得る。融点:255〜256℃。
c)9−チエニルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボン酸
2.54gの9−チエニルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボン酸エチル、40mLのエタノールおよび33mLの10%水酸化ナトリウム溶液の混合物を、6時間、25℃で攪拌する。その濃厚な懸濁液に、80mLの水を添加し、96%酢酸溶液でその懸濁液のpHを値3に酸性化する。その薄黄色の結晶質材料を濾過して除去し、5×10mLの水で洗浄して、乾燥させる。こうして、2.18gの表題化合物を得る。融点:209〜217℃、(分解)。
1.80gの9−チエニルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボン酸、10mLのクロロホルムおよび1.1mLのトリエチルアミンの混合物に、攪拌しながら、5℃で、15分以内にクロロホルム10mL中の0.87gの塩化ピバロイルを滴下する。その反応混合物を1時間、5℃で攪拌し、その後、0.51gのピロリジン、10mLのクロロホルムおよび1.1mLのトリエチルアミンの混合物をそれに添加する。その混合物を3時間、25℃で攪拌し、100mLのクロロホルムで希釈して、50mLの水、50mLの5%炭酸水素ナトリウム溶液、そして50mLの水で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。その黄色の結晶質材料を200mLのエタノールから再結晶して、0.29gの表題化合物を得る。融点:267〜269℃。
製薬業界で使用されている公知の方法により、次の組成の錠剤を製造する。
ラクトース 50mg
アビセル 21mg
クロスポビドン 3mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
生物学
方法
ヒトアデノシンA3受容体結合
膜懸濁液の調製:氷冷PBSで3回洗浄することにより、hA3受容体を発現しているCHO細胞を収集し、10分間、1000×gで遠心分離して、15秒間、バッファ(50mM Tris、10mM MgCl2、1mM EDTA、pH8.0)中で均質化し、10分間、43.000×gで遠心分離(Sigma、3K30)して、その膜調製物を上述のバッファに懸濁させ、−80℃でそのアリコートを保管する。
膜懸濁液の調製:氷冷PBSで3回洗浄することにより、hA1受容体を発現しているCHO細胞を収集し、10分間、1000×gで遠心分離して、15秒間、バッファ(50mM Tris、pH7.4)中で均質化し、10分間、43.000×gで遠心分離(Sigma、3K30)して、その膜調製物を上述のバッファに懸濁させ、−80℃でそのアリコートを保管する。
結合プロトコル:7μgの膜(HEK−293細胞にトランスフェクトしたヒトA2aアデノシン受容体、供給源:Receptor Biology,Inc.)、バッファ(50mM Tris−HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、2U/mL アデノシン・デアミナーゼ、pH7.4)、20nMの[3H]CGS−21680(2−[p−(2−カルボニルエチル)フェニルエチルアミノ]−5’−N−エチルカルボキサミド−アデノシン)(200.000dpm)および50μM NECA(5’−N−エチルカルボキサミド−アデノシン)を、全量100μLで、90分間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Whatman GF/Bガラス線維フィルタ(事前に、0.5%のポリエチレンイミンに浸漬したもの)で濾過し、96−ウエルBrandel Cell Harvesterを用いて、1mLの氷冷50mM Tris、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.9% NaCl(pH7.4)で4回洗浄する。活性の検出:ベータ・カウンタ(1450 Microbeta,Wallac)にて、HiSafe−3カクテルの存在下、96ウエルプレートで。阻害[%]=100−((試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合)/(全活性 − 非特異的活性)*100。
結合プロトコル:20.8μgの膜(HEK−293細胞にトランスフェクトしたヒトA2bアデノシン受容体、供給源:Receptor Biology,Inc.)、バッファ(50mM Tris−HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.1mM ベンズアミド、2U/mL アデノシン・デアミナーゼ、pH6.5)、32.4nMの[3H]DPCPX(8−シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチン)(800.000dpm)および100μM NECA(5’−N−エチルカルボキサミド−アデノシン)を、全量100μLで、30分間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Whatman GF/Bガラス線維フィルタ(事前に、0.5%のポリエチレンイミンに浸漬したもの)で濾過し、96−ウエルBrandel Cell Harvesterを用いて、1mLの氷冷50mM Tris−HCL(pH6.5)で4回洗浄する。活性の検出:ベータ・カウンタ(1450 Microbeta,Wallac)にて、HiSafe−3カクテルの存在下、96ウエルプレートで。阻害[%]=100−((試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合)/(全活性 − 非特異的活性)*100。
本発明者らは、化合物が、本発明者らの実験条件下、1μMで、80%より大きな活性をもってヒトアデノシンA3受容体に対する放射リガンドの結合を阻害する場合、その化合物を生物学的に活性とみなす。
Claims (18)
- R1が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R2が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R3が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、またはC3〜6シクロアルキル基;または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基;一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を1、2もしくは3個含有する5もしくは6員へテロ芳香族環、または窒素原子を1個と酸素原子を1個、もしくは窒素原子を1個と硫黄原子を1個含有する5員へテロ芳香族環を表し;
R4、R5、R6およびR7が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表すか;またはR4およびR7が水素原子を表し、且つ、R5とR6が一緒にメチレンジオキシ基を形成しており;
R8が、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、C1〜4アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し;
R9およびR10が、互いに無関係に、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、またはC3〜6シクロアルキル基;またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、フェニル基、フェニル−(C1〜4)アルキル基、チエニル−(C1〜4)アルキル基もしくはフリル−(C1〜4)アルキル基;一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を1、2もしくは3個含有する5もしくは6員へテロ芳香族環、または窒素原子を1個と酸素原子を1個、もしくは窒素原子を1個と硫黄原子を1個含有する5員へテロ芳香族環;または−(CH2)m−OHもしくは−(CH2)o−NR12R13基を表すか;または
R9とR10が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖C1〜4アルキル基により場合によっては置換されている3〜7員複素環基を形成しており;
R12およびR13が、互いに無関係に、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、またはC3〜6シクロアルキル基;またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、フェニル基、フェニル−(C1〜4)アルキル基、チエニル−(C1〜4)アルキル基もしくはフリル−(C1〜4)アルキル基;一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を1、2もしくは3個含有する5もしくは6員へテロ芳香族環、または窒素原子を1個と酸素原子を1個、もしくは窒素原子を1個と硫黄原子を1個含有する5員へテロ芳香族環;または−(CH2)m−OHもしくは−(CH2)o−NR12R13基を表すか;または
R12とR13が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖C1〜4アルキル基により場合によっては置換されている3〜7員複素環基を形成しており;
Xが、−CH2−基、−NH−基、−NR11−基(この場合、R11は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基もしくはC3〜6シクロアルキル基を表す)、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し;
nが、0、1または2を表し;
mが、1、2、3または4を表し;および
oが、1、2、3または4を表す、
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物。 - R1が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R2が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R3が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、またはC3〜6シクロアルキル基;または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基;一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を1、2もしくは3個含有する5もしくは6員へテロ芳香族環、または窒素原子を1個と酸素原子を1個、もしくは窒素原子を1個と硫黄原子を1個含有する5員へテロ芳香族環を表し;
R4、R5、R6およびR7が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を意味するか;または
R4およびR7が、水素原子を表し、且つ、R5とR6が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており;
R8が、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、C1〜4アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し;
R9およびR10が、互いに無関係に、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、またはC3〜6シクロアルキル基;またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、フェニル基、フェニル−(C1〜4)アルキル基、チエニル−(C1〜4)アルキル基もしくはフリル−(C1〜4)アルキル基;または−(CH2)m−OHもしくは−(CH2)o−NR12R13基を表すか;または
R9とR10が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖C1〜4アルキル基により場合によっては置換されている3〜7員複素環基を形成しており;
R12およびR13が、互いに無関係に、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、またはC3〜6シクロアルキル基;またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、フェニル基、フェニル−(C1〜4)アルキル基、チエニル−(C1〜4)アルキル基もしくはフリル−(C1〜4)アルキル基;または−(CH2)m−OHもしくは−(CH2)o−NR12R13基を表すか;または
R12とR13が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖C1〜4アルキル基により場合によっては置換されている3〜7員複素環基を形成しており;
Xが、−CH2−基、−NH−基、−NR11−基(この場合、R11は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基もしくはC3〜6シクロアルキル基を表す)、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し;
nが、0、1または2を表し;
mが、1、2、3または4を表し;および
oが、1、2、3または4を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物。 - R1が、水素原子またはメチル基を表し;
R2が、水素原子またはメチル基を表し;
R3が、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し;
R4、R5、R6およびR7が、無関係に、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、またはヒドロキシ基またはハロゲン原子を意味するか;または
R4およびR7が、水素原子を表し、且つ、R5とR6が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており;
R8が、水素原子またはシアノ基を表し;
R9およびR10が、メチル基、エチル基またはシクロプロピル基を表すか、R9とR10が窒素原子と一緒に、直鎖または分枝鎖C1〜4アルキル基により場合によっては置換されている3〜7員複素環基を形成しており;
Xが、−NH−基または酸素原子を表し;および
nが、1を表す、
請求項1から2に記載の一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、ならびに前記光学活性異性体の塩および溶媒和物。 - 1−(9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボニル)ピロリジン;
N,N−ジメチル−9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボキサミド・半水和物;
N−エチル−9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボキサミド・半水和物;
1−(9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボニル)−ピロリジン・半水和物;または
1−(9−チエニルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−α]キノリン−2−カルボニル)−ピロリジン・半水和物
である請求項1から3に記載の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物。 - 一般式(VIII)(式中、R9およびR10は、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の化合物を、一般式(II)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の酸またはその反応性誘導体でアシル化すること、および所望される場合には、こうして得られた一般式(I)の化合物の置換基を、それ自体公知の方法により、互いに変換すること、および/またはこうして得られた一般式(I)の化合物をその塩もしくは溶媒和物に変換すること、またはその塩もしくは溶媒和物からそれを遊離させること、および/またはそれをその光学活性異性形に分離すること、またはその光学活性形をラセミ形に変換することを特徴とする、一般式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X、n、mおよびoは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の化合物、その塩、溶媒和物、光学活性異性体ならびに前記光学活性異性体の塩および溶媒和物の調製法。
- 有機溶媒中、塩基の存在下で前記アシル化を行うことを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記酸の活性化誘導体として酸ハロゲン化物または無水物を使用することを特徴とする、請求項5から6に記載の方法。
- 有機溶媒として、ハロゲン化炭化水素、好ましくはクロロホルムを使用することを特徴とする、請求項5から6に記載の方法。
- 塩基として、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンを使用することを特徴とする、請求項5から8に記載の方法。
- 製薬業界で使用されている一つ以上の賦形剤との混合物で、一般式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の一つ以上の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは光学活性異性体および前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項3に記載の化合物一つ以上を有効成分として含有する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項4に記載の化合物一つ以上を有効成分として含有する、請求項10に記載の医薬組成物。
- その発現において受容体A3が一定の役割を果たす疾病の治療における、一般式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の化合物の使用。
- 心臓、腎臓、呼吸器官および中枢神経系の疾病の場合の、腫瘍細胞増殖の際のアデノシンの保護の阻害、肥満細胞脱顆粒の防止、サイトカイン生産の抑制、眼圧の低下、TNFα放出の抑制、好酸球、好中球および他の免疫細胞の移行の阻害、気管支収縮および血漿滲出の抑制のための、A3リガンドとしての、請求項13に記載の一般式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の化合物の使用。
- 抗炎症、抗喘息、抗虚血、抗うつ、抗不整脈、腎臓保護、抗腫瘍、抗パーキンソン病および認識強化用医薬組成物、ならびに心筋再潅流障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および成人呼吸促迫症候群(ARDS)(慢性気管支炎、肺気腫または肺性呼吸困難を含む)、アレルギー反応(例えば、鼻炎、ツタウルシ誘発反応、じんま疹、強皮症、関節炎)、他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、アジソン病、クローン病、乾癬、リウマチ、高血圧、神経機能障害、緑内障および糖尿病の治療または予防用の組成物における有効成分としての請求項13および14に記載の般式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の化合物の、A3受容体拮抗薬としての使用。
- 喘息、COPDおよびARDS、緑内障、腫瘍、アレルギー性および炎症性疾患、虚血、低酸素症、不整脈および腎疾患などの疾病を治療するための有効成分としての請求項13、14および15に記載の般式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の化合物の、A3受容体拮抗薬としての使用。
- 一般式(II)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有する)の化合物。
- 一般式(III)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Xおよびnは、請求項1において定義されているものと同じ意味を有し、ならびにR14は、C1〜4アルキル基を表す)の化合物。
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