KR20040072670A - 이미다조퀴놀린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 바람직하게는 길항제로서 사용되는 하기 일반식 (I)의 아데노신 A3수용체 리간드, 및 이의 염, 용매 화합물 및 이성질체, 및 이들을 함유하고 있는 약제 조성물, 일반식 (I)의 화합물과 이들의 염, 용매 화합물 및 이성질체의 용도, 일반식 (I)의 화합물과 이들의 염, 용매 화합물 및 이성질체의 제조 방법, 및 일반식 (II) 및 (III)의 신규한 중간체 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
아데노신은 여러가지 내인성 분자 (ATP, NAD+, 핵산)의 잘 알려져 있는 성분이다. 그 외에도 아데노신은 많은 생리적 과정에서 중요한 조절 역할을 수행한다. 심장 기능에 미치는 아데노신의 효과는 이미 1929년에 발견되었다 (Drury and Szentgyorgyi, J. Physiol. 68:213, 1929). 아데노신에 의해 중재되는 생리적인 기능을 점점 더 많이 확인하게 되고 새로운 아데노신 수용체 하위타입의 발견으로 말미암아 특이적 리간드의 치료적 적용을 위한 가능성이 커지고 있다 (Poulse, S. A. and Quinn, R. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998).
오늘날까지 아데노신에 대한 수용체는 3개의 주요 부류: A1, A2및 A3로 분류되고 있다. A1하위타입은 부분적으로는 Gi막 단백질에 대한 커플링에 의해 아데닐레이트 사이클라제를 억제하는데 기여하고, 부분적으로는 다른 2차 메신저 시스템에 영향을 미친다. A2수용체 하위타입은 다시 2개의 하위타입 - A2a와 A2b-로 나누어질 수 있는데, 이 수용체들은 아데닐레이트 사이클라제 활성을 자극한다. 아데노신 A3수용체의 서열은 쥐 고환 cDNA 라이브러리로부터 최근에 확인되었다. 나중에 이는 신규한 기능성 아데노신 수용체에 상응하는 것으로 증명되었다. A3수용체의 활성화는 또한 여러가지 2차 메신저 시스템, 예컨대 아데닐레이트 사이클라제의 억제 및 포스포리파제 C 및 D의 자극과도 관련이 있다.
아데노신 수용체는 여러 기관에서 발견되며 이들의 기능을 조절한다. A1및 A2a수용체는 둘 다 중추신경계와 심장혈관계에서 중요한 역할을 한다. CNS에서 아데노신은 이의 영향이 A1수용체에 의해 중재되는 시냅스성 전달물질의 방출을 억제한다. 심장에서 A1수용체는 또한 아데노신의 부정적인 근육수축성, 크로노트로픽 (chronotropic) 및 드로모트로픽 (dromotropic) 효과를 중재한다. 아데노신 A2a수용체는 횡문 (striatum)에 상대적으로 많은 양으로 위치하며, 시냅스성 전달의 조절에서는 도파민 수용체와의 기능적 상호작용을 나타낸다. 내피 세포 및 평활근 세포상에 있는 A2a아데노신 수용체는 아데노신-유도 혈관확장에 기여한다.
mRNA 확인을 토대로 할 때 A2b아데노신 수용체는 상이한 조직에 광범위하게 분포되어 있다. 수용체는 거의 모든 세포 유형에서 확인되었지만, 이의 발현은 장과 방광에서 가장 높다. 이 하위유형도 또한 혈관의 정상상태의 중요한 조절 기능을 가지며, 비만 세포의 기능에도 역할을 담당하는 것으로 여겨진다.
조직 분포가 단백질 수준에서 검출되는 A1및 A2a수용체와는 대조적으로 A2b와 A3수용체의 존재는 이들의 mRNA 수준을 토대로 검출되었다. A3아데노신 수용체에 대한 발현 수준은 다른 하위타입과 비교했을 때는 오히려 낮으며, 종에 따라 크게 달라진다. A3아데노신 수용체는 일차적으로는 중추신경계, 고환, 면역 시스템에서 발현되고, 즉각적인 과민 반응에서는 비만 세포로부터의 조절제 방출의 조정에 포함되는 것으로 여겨진다.
지금까지 문헌으로 공개된 A3길항제는 플라보노이드, 1,4-디히드로피리딘 유도체, 트리아졸로퀴나졸린, 티아졸로나프티리딘 및 티아졸로피리미딘 그룹에 속한다. 본 발명은 이미다조퀴놀린 구조를 가지고 있는 신규한 유형의 효과적인 A3길항제에 관한 것이다.
치료적 용도를 위해서는 분자는 본질적으로 아데노신 수용체의 A1, A2a및 A2b하위타입에 대하여 매우 높은 농도일 경우에만 결합하거나, 결합하지 않는 것이 확실해야 한다. 본 발명은 아데노신 수용체의 A3하위 유형에 대하여 매우 큰 선택성을 가지고 있는 일반식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매 화합물 및 이성질체에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 길항제로서 일반식 (I)의 아데노신 A3수용체 리간드, 및 이의 염, 용매 화합물 및 이성질체, 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 일반식 (I)의 화합물과, 이들의 염, 용매 화합물 및 이성질체의 용도, 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 염, 용매 화합물 및 이성질체의 제조 방법, 및 나아가 일반식 (II) 및 (III)의 신규한 중간체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1은 식 (I)의 화합물을 도시한 것이다.
도 2는 식 (II)의 화합물을 도시한 것이다.
도 3은 식 (III)의 화합물을 도시한 것이다.
도 4는 식 (IV)의 화합물을 도시한 것이다.
도 5는 식 (V)의 화합물을 도시한 것이다.
도 6은 식 (VI)의 화합물을 도시한 것이다.
도 7은 식 (VII)의 화합물을 도시한 것이다.
도 8은 식 (VIII)의 화합물을 도시한 것이다.
본 발명의 목적은 무엇보다 먼저 이미다조퀴놀린 구조를 가지며, 바람직하게는 길항제에 속하고, 강력한 길항 효과를 가지며 A3수용체에 대하여 높은 선택성을 나타내는, 즉 이들이 A1, A2a및 A2b수용체를 억제하는 농도보다 훨씬 더 낮은 농도에서 A3수용체를 억제하는 A3리간드를 제조하는 것이었다. 나아가 추가의 목적은 신규한 화합물을 약물 물질로 개발하는 것이 가능하도록 만들고 이들의 장용성 흡수로 인해 화합물이 경구로 적용될 수 있도록 만드는 안정성, 생체내 활용성, 치료적 지수 및 독성 데이터를 만드는 것이었다.
본 발명자들은 상기의 기준을 만족시키는 하기 일반식 (I)의 화합물, 이들의 염, 용매 화합물, 및 광학적으로 활성인 이성질체 및 이의 염, 용매 화합물을 발견하였다:
(I)
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기를 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기를 나타내며;
R3은 수소 원자, 또는 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 또는 C3-6시클로알킬기, 또는 페닐기, 티에닐기, 또는 푸릴기를 나타내거나, 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 하나, 둘 또는 세 개의 질소 원자를 함유하고 있는 5- 또는 6원 헤테로방향족 고리, 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 산소 원자 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 황 원자를 함유하고 있는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R4, R5, R6및 R7은 상호 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내거나, R4와 R7은 수소 원자를 나타내고 R5와 R6이 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며;
R8은 수소 원자 또는 시아노기, 아미노카보닐기, C1-4알콕시카보닐기, 또는 카르복시기를 나타내고;
R9와 R10은 상호 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸렌디옥시기, 또는 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 히드록시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 또는 C3-6시클로알킬기, 또는 페닐기, 페닐-(C1-4)알킬기, 티에닐-(C1-4)알킬기 또는 푸릴-(C1-4)알킬기를 나타내거나, 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 하나, 둘 또는 세 개의 질소 원자를 함유하고 있는 5- 또는 6원 헤테로방향족 고리, 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 산소 원자 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 황 원자를 함유하고 있는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내거나, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)o-NR12R13기를 나타내거나;
R9와 R10이 질소 원자와 함께 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 3-7원 헤테로시클릭기를 형성하며;
R12와 R13은 상호 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸렌디옥시기, 또는 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 히드록시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 또는 C3-6시클로알킬기, 또는 페닐기, 페닐-(C1-4)알킬기, 티에닐-(C1-4)알킬기 또는 푸릴-(C1-4)알킬기를 나타내거나, 하나 이상의 직쇄또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 하나, 둘 또는 세 개의 질소 원자를 함유하고 있는 5- 또는 6원 헤테로방향족 고리, 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 산소 원자 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 황 원자를 함유하고 있는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내거나, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)o-NR12R13기를 나타내거나;
R12와 R13이 질소 원자와 함께 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 3-7원 헤테로시클릭기를 형성하고;
X는 -CH2-기, -NH-기, -NR11-기, 또는 황 원자 또는 산소 원자 또는 술포기 또는 술폭시기를 나타내고, 이 때 R11은 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타내며;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
m은 1, 2, 3, 또는 4를 나타내며;
o는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.
상기 열거된 치환체의 상세한 의미는 다음과 같다:
직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기는 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-, 부틸-, 이소부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 바람직하게는 에틸- 또는 메틸기를 의미한다.
직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기는 메톡시-, 에톡시-, 프로폭시-, 이소프로폭시-, 부톡시-, 이소부톡시-, sec-부톡시-, tert-부톡시-, 바람직하게는 에톡시- 또는 메톡시기를 의미한다.
C3-6시클로알킬기는 시클로프로필-, 시클로부틸-, 시클로펜틸- 또는 시클로헥실기를 의미한다.
3-7원 헤테로시클릭 고리는 디메틸렌이민 (아지리딘), 트리메틸렌이민, 테트라메틸렌이민 (피롤리딘), 펜타메틸렌이민 (피페리딘) 또는 헥사메틸렌이민 기를 의미한다.
하나, 둘 또는 세 개의 질소 원자를 함유하고 있는 헤테로방향족 고리는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진 및 1,3,4-트리아진 고리를 의미한다. 고리는 C1-4알킬, 또는 알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
한 개의 질소 원자와 한 개의 산소 또는 황 원자를 함유하고 있는 헤테로방향족 고리는 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸 고리를 의미한다. 고리는 C1-4알킬, 또는 알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
일반식 (I)의 화합물의 염은 무기 및 유기산 및 염기가 제공되는 염을 의미한다. 바람직한 염은 예컨대 염산, 황산, 에탄술폰산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 시트르산과 같은 약제학적으로 허용되는 산과 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 에탄올아민과 같은 염기가 제공되는 것이다.
용매 화합물은 다양한 용매, 예를 들어 물 또는 에탄올과 같은 용매가 제공되는 용매 화합물을 의미한다.
일반식 (I)의 화합물은 기하 및 광학 이성질현상을 나타내므로 본 발명은 또한 기하 이성질체의 혼합물, 라세미 혼합물 또는 광학적으로 활성인 기하 이성질체, 및 이들의 염 및 용매 화합물에도 관련된다.
일반식 (I)의 화합물의 바람직한 그룹은,
R1은 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기를 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기를 나타내며;
R3은 수소 원자, 또는 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 또는 C3-6시클로알킬기, 또는 페닐기, 티에닐기, 또는 푸릴기를 나타내거나, 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 하나, 둘 또는 세 개의 질소 원자를 함유하고 있는 5- 또는 6원 헤테로방향족 고리, 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 산소 원자 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 황 원자를 함유하고 있는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R4, R5, R6및 R7은 상호 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내거나,
R4와 R7은 수소 원자를 나타내고 R5와 R6은 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며;
R8은 수소 원자 또는 시아노기, 아미노카보닐기, C1-4알콕시카보닐기, 또는 카르복시기를 나타내고;
R9와 R10은 상호 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸렌디옥시기, 또는 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 히드록시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 또는 C3-6시클로알킬기, 또는 페닐기, 페닐-(C1-4)알킬기, 티에닐-(C1-4)알킬기 또는 푸릴-(C1-4)알킬기를 나타내거나, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)o-NR12R13기를 나타내거나;
R9와 R10이 질소 원자와 함께 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 3-7원 헤테로시클릭기를 형성하며;
R12와 R13은 상호 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸렌디옥시기, 또는 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 히드록시기,트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 또는 C3-6시클로알킬기, 또는 페닐기, 페닐-(C1-4)알킬기, 티에닐-(C1-4)알킬기 또는 푸릴-(C1-4)알킬기를 나타내거나, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)o-NR12R13기를 나타내거나;
R12와 R13이 질소 원자와 함께 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 3-7원 헤테로시클릭기를 형성하고;
X는 -CH2-기, -NH-기, -NR11-기, 또는 황 원자 또는 산소 원자 또는 술포기 또는 술폭시기를 나타내고, 이 때 R11은 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타내며;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
m은 1, 2, 3, 또는 4를 나타내며;
o는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내는 일반식 (IA)의 화합물, 이의 염, 용매 화합물, 및 광학 활성 이성질체 및 이의 염, 용매 화합물에 의해 형성된다.
일반식 (IA)의 화합물의 바람직한 그룹은,
R1은 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내며;
R3은 페닐, 티에닐, 또는 푸릴기를 나타내고;
R4, R5, R6및 R7은 상호 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내거나,
R4와 R7은 수소 원자를 나타내고 R5와 R6은 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며;
R8은 수소 원자, 또는 시아노기를 나타내고;
R9와 R10은 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 나타내거나 R9와 R10은 질소 원자와 함께 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 3-7원 헤테로시클릭기를 형성하며;
X는 -NH-기 또는 산소 원자를 나타내고;
n은 1을 나타내는 화합물, 이들의 염, 용매 화합물, 광학 활성 이성질체 및 이의 염, 용매 화합물들에 의해 형성된다.
상기 기준을 만족시키는 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
1-(9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카보닐)피롤리딘;
N,N-디메틸-9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복스아미드-반(半)수화물 (hemihydrate);
N-에틸-9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복스아미드-반수화물;
1-(9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카보닐)-피롤리딘-반수화물;
1-(9-티에닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카보닐)-피롤리딘-반수화물, 및 이것들의 염, 용매 화합물, 광학 활성 이성질체 및 이의 염, 용매 화합물.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명은 또한 활성 본체로서 일반식 (I)의 화합물 또는 이들의 이성질체, 염 및 용매 화합물을 함유하고 있는 약제학적 조성물에도 관련되는데, 조성물은 바람직하게는 경구 조성물이지만 흡입용 조성물, 비경구 및 경피 제형도 또한 본 발명의 대상이다. 상기 약제학적 조성물은 고체 또는 액체, 예컨대 정제, 펠릿, 캡슐, 패치, 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 고형 조성물, 그중에서도 정제 및 캡슐이 바람직한 약제학적 형태이다.
상기 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 부형제를 적용하고 표준 방법을 사용함으로써 제조된다.
일반식 (I)의 화합물은 발병에 A3수용체가 관여되는 병리 치료에 사용될 수 있다.
A3수용체에 대하여 선택적인 활성을 나타내는 본 발명의 화합물은 심장, 신장, 호흡계, 중추신경계의 기능장애의 치료적 및/또는 예방적 처리에 사용될 수 있다. 화합물은 종양 세포의 성장시에 아데노신의 보호 효과를 억제하고, 비만 세포 탈과립화를 예방하며, 사이토킨 생성을 억제하고, 안압을 감소시키며, TNFα 방출을 억제하고, 호산성 백혈구, 호중구 및 다른 면역 세포의 이동을 억제하며, 기관지 협착 및 혈장 분출을 억제한다.
이들 효과를 토대로, 아데노신 A3수용체 길항제는 항염증 약물, 항천식 약물, 항허혈 약물, 항우울 약물, 항부정맥 약물, 신장 보호 약물, 항종양 약물, 항파킨슨 약물 및 인지력 향상 약물로서 치료적으로 유용할 것이다. 이들은 또한 심근 재관류 손상, 만성 기관지염, 폐기종 또는 호흡 곤란을 포함한 폐색성 폐 질환 (COPD) 및 성인 호흡기 스트레스 증후군 (ARDS), 알레르기 반응 (예컨대 비염, 덩굴옻나무 유도 반응, 두드러기, 경피증, 관절염), 다른 자가면역 질병, 염증성 장 질병, 애디슨병(부신피질 부전증), 크론씨병, 건선, 류마티즘, 고혈압, 신경학적 기능 장애, 녹내장 및 당뇨병의 치료 또는 예방에도 유용하다 (K. N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P. G. Baraldi es P. A. Borea, TiPS 21:456, 2000).
본 발명의 화합물은 바람직하게도 예컨대 천식, COPD 및 ARDS, 녹내장, 종양, 알레르기 및 염증성 질병, 허혈, 저산소증, 부정맥 및 신장 질병과 같은 질병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 병리의 치료에 일반식 (I)의 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 제시된 매일 매일의 용량은 질병의 특성 및 심각성과 환자의 성별, 체중 등에 따라 0.1 내지 1000 mg의 활성 성분이다.
본 발명의 추가의 대상은 일반식 (I)의 화합물 및 일반식 (II)와 (III)의 중간체의 제조 방법이다.
본 발명에 따르는 제조 방법에 사용되는 일반식 (II) 및 (III)의 중간체는 신규하다. 일반식 (II), (III), (IV) 및 (V)의 치환체는 상기에서 정의된 것과 같은 의미를 갖는다.
본 발명에 따르는 방법에서 식 (VIII)의 화합물은 일반식 (II)의 산, 또는 이의 반응성 유도체를 사용하여, 유기 화학에 공지되어 있는 아실화 반응을 따라 아실화된다. 아실화제로서는 산 할로겐화물 또는 혼합 무수물이 사용되며, 이에 따라 수득된 일반식 (I)의 화합물은 필요에 따라 이의 염, 용매 화합물로 전환되거나, 이의 염, 용매 화합물로부터 이탈되어서 기하 또는 광학 이성질체로 분리될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 치환체는 공지된 방법에 의하여 상호 전환될 수 있다.
아실화 반응에 사용된 혼합된 무수물의 제조는 피발로일-염화물 중에서, 바람직하게는 유기 염기, 바람직하게는 클로로포름중의 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수 있으며, 유기 화학에 공지되어 있는 다른 방법도 사용될 수 있다. 아실화는 광범위한 온도 범위, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃에서 수행될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n이 상기에서 정의된 바와 같은 일반식 (II)의 화합물은 여러가지 공지된 방법, 그중에서도 반응 도식 1(도 9)에 설명된방법에 의하여, 식 (III)의 화합물의 선택적인 가수분해에 의하여, 유기 화학에 공지된 선택적인 가수분해 과정을 사용함으로써 얻어질 수 있다. 바람직한 가수분해제로서 알칼리 수산화물이 사용될 수 있으며, 에스테르의 가수분해를 돕는 다른 제제도 사용될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n이 상기에서 정의된 바와 같고, R14가 C1-4알킬 기를 나타내는 일반식 (III)의 화합물은 식 (IV)의 화합물로부터 공지된 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다 (I. R. Ager and R. Westwood, J. Med. Chem. 31, 1098 (1988)).
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n이 상기에서 정의된 바와 같은 일반식 (IV)의 화합물은 일반식 (V)의 화합물로부터 공지된 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다 (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825 (2000)).
R4, R5, R6, R7및 R8이 상기 정의된 바와 같은 일반식 (V)의 화합물은 공지된 방법을 사용하여 식 (VI)의 화합물로부터 제조될 수 있다 (D. L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, (1987)).
R4, R5, R6, R7및 R8이 상기 정의된 바와 같은 일반식 (VI)의 화합물은 공지된 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다 (Pfizer (Inc) 미국 특허 제 4,175,193호).
일반식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물, 이들의 제조 방법 및 생물학적 활성은 하기의 실시예에서 입증되나, 이것이 청구범위의 범주를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
1-(9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카보닐)-피롤리딘
일반식 (I)에서 R1과 R2는 수소 원자를 나타내고, R3은 페닐기를 나타내며, R4, R5, R6및 R7은 수소 원자를 나타내고, R9와 R10은 함께 1,3-부탄디일기를 형성하며, R8은 시아노기를 나타내고, X는 -NH 기를 나타내며, n은 1이다.
a)2-아미노-3-시아노-4-클로로퀴놀린:
10 g의 2-아미노-3-시아노-4-히드록시퀴놀린과 15 ml의 염화 포스포릴의 혼합물을 110 ℃에서 교반하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시켜서 100 ml의 빙냉수에 붓고, 60 ml의 10 % 수산화 나트륨 용액으로 중화시켰다. 형성된 노란색 침전을 여과하여 50 ml의 물로 세척하였다. 이것을 건조시켜서 7.5 g의 표제 화합물을 수득하였다. mp: 210 ℃.
NMR, δH(400 MHz, DMSO-d6): 7.21 ppm, (s, 2H, NH2), 7.35-7.40 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7.53-7.57 ppm, (d, 1H, 5-H), 7.70-7.75 ppm, (dd, 1H, 7-H), 7.93-7.98 ppm, (d, 1H, 8-H)
b)2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노퀴놀린:
5 g의 2-아미노-3-시아노-4-클로로퀴놀린과 11 ml의 벤질아민을 130 ℃에서 교반하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 50 ml의 물에 붓고, 그 결과 형성된 침전을 여과한 후, 50 ml의 물로 세척하였다. 담황색의 침전을 디메틸포름아미드로부터 재결정하여 5.2 g의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 206 ℃.
NMR, δH(400 MHz, DMSO-d6): 5.02-5.03 ppm, (d, 2H, N-CH2), 6.22 ppm, (s, 2H, NH2), 7.14-7.16 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7.24-7.26 ppm, (dd, lH, 5-H), 7.30 ppm, (s, 5H, Ph), 7.50-7.52 ppm, (dd, 1H, 7-H), 8.16-8.19 ppm, (d, 1H, 8-H), 8.30-8.33 ppm, (t, 1H, NH)
벤질아민 대신에 2-아미노메틸피리딘 또는 3-아미노메틸피리딘 또는 4-아미노메틸피리딘을 사용하면 일반식 (IV)의 적절한 화합물이 얻어질 수 있다.
c)에틸 9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복실레이트일수화물
100 ml의 순수 에탄올중의 2.74 g의 2-아미노-3-시아노-4-벤질아미노퀴놀린 용액에 2.14 ml의 에틸 브로모피루베이트를 70 ℃에서 교반하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열한 후, 침전물을 여과하였다. 형성된 백색 결정 물질을 150 ml의 아세토니트릴로부터 재결정하여 1.1 g의 표제 화합물을 수득하였다. mp.: 112-114 ℃.
NMR, δH(400 MHz, DMSO-d6): 1.32 ppm (t, 3H, COOCH2CH3), 4.30 ppm (q, 2H, COOCH2CH3), 5.09 ppm (d, 2H, PhCH2), 7.25-7.38 ppm (m, 5H), 7.64-7.67 ppm (m, 1H), 7.85-7.88 ppm (m, 1H), 8.43-8.53 ppm (m, 3H), 9.04 ppm (s, 1H, 3-H).
d)9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복실산
2.71 g의 에틸 9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복실레이트 일수화물, 42 ml의 에탄올 및 40 ml의 10 % 수산화 나트륨 용액의 혼합물을 6 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 이 진한 현탁액에 100 ml의 물을 첨가하고, 현탁액의 pH를 96 %의 아세트산 용액을 사용하여 3의 값으로 산성화시켰다. 담황색의 결정 물질을 여과하고, 25 ml의 물로 3회 세척한 후, 건조시킴으로써 2.3 g의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 178-182 ℃.
NMR, δH(200 MHz, DMSO-d6): 5.09 ppm (d, 2H, PhCH2), 7.22-7.40 ppm (m, 5H), 7.59-7.67 ppm (m, 1H), 7.81-7.89 ppm (m, 1H), 8.37-8.54 ppm (m, 3H), 8.90 ppm (s, 1H, 3-H).
e)1-(9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르보닐)-피롤리딘
1.71 g의 9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복실산, 15 ml의 클로로포름 및 0.8 g의 트리에틸아민의 혼합물에, 10 ml의 클로로포름중의 0.6 g의 염화 피발로일을 15분에 걸쳐서 5 ℃에서 교반하에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 5 ℃에서 교반한 후, 이것에 0.4 g의 피롤리딘, 10 ml의 클로로포름 및 0.8 ml의 트리에틸아민의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 7시간 동안 25 ℃에서 교반한 후 100 ml의 클로로포름으로 희석한 다음, 50 ml의 물, 50 ml의 5 % 탄산수소나트륨 용액, 및 50 ml의 물로 추출한 후, 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공증발시켰다. 수득된 담황색의 결정 물질을 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 0.7 g의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 206 ℃.
NMR, δH(400 MHz, DMSO-d6): 1.79-1.92 ppm (m, 4H), 3.47-3.50 ppm (m, 2H), 3.95-3.98 ppm (m, 2H), 5.08 ppm (d, 2H, PhCH2), 7.23-7.38 ppm (m, 5H), 7.62-7.65 ppm (m, 1H), 7.83-7.87 ppm (m, 1H), 8.36-8.42 ppm (m, 2H), 8.50-8.52 ppm (m, 1H), 8.80 ppm (s, 1H, 3-H).
실시예 2
N,N-디메틸-9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복스아미드 반수화물
일반식 (I)에서 R1과 R2는 수소 원자를 나타내고, R3은 페닐기를 나타내며,R4, R5, R6및 R7은 수소 원자를 나타내고, R8은 시아노기를 나타내며, R9와 R10은 각각 독립적으로 메틸기를 나타내고, X는 -NH 기를 나타내며, n은 1이다.
1.71 g의 9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복실산 (실시예 1에 따라 제조됨), 15 ml의 클로로포름 및 0.8 g의 트리에틸아민의 혼합물에, 10 ml의 클로로포름중의 0.6 g의 피발로일 클로라이드를 5 ℃에서 15분에 걸쳐 교반하에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 9 ℃에서 교반한 후, 여기에 0.45 g의 디메틸암모늄 클로라이드, 10 ml의 클로로포름 및 1.6 ml의 트리에틸아민의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 25 ℃에서 교반한 후, 실시예 1에서 설명된 과정을 따라 수득된 담황색의 결정 물질을 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 0.65 g의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 262-264 ℃.
NMR, δH(400 MHz, DMSO-d6): 2.98 ppm (s, 3H), 3.45 ppm (s, 3H), 5.08 ppm (d, 2H, PhCH2), 7.23-7.38 ppm (m, 5H), 7.62-7.65 ppm (m, 1H), 7.84-7.87 ppm (m, 1H), 8.37-8.39 ppm (m, 2H), 8.50-8.53 ppm (m, 1H), 8.75 ppm (s, 1H, 3-H).
실시예 3
N-에틸-9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복스아미드 반수화물
일반식 (I)에서 R1과 R2는 수소 원자를 나타내고, R3은 페닐기를 나타내며,R4, R5, R6및 R7은 수소 원자를 나타내고, R8은 시아노기를 나타내며, R9는 수소를 나타내고, R10은 에틸기를 나타내며, X는 -NH 기를 나타내고, n은 1이다.
실시예 1에서 설명된 바와 같이 제조된 1.71 g의 9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복실산을 앞의 실시예에서 설명된 바와 유사하게, 0.45 g의 에틸아민 염산염을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. 그 결과 형성된 담황색 물질을 80 ml의 에탄올로부터 재결정하여 0.62 g의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 275-277 ℃.
NMR, δH(200 MHz, DMSO-d6): 1.11 ppm (t, 3H, NHCH2CH3), 3.30 ppm (q, 2H, NHCH2CH3), 5,09 ppm (d, 2H, PhCH2), 7.22-7.40 ppm (m, 5H), 7.60-7.67 ppm (m, 1H), 7.82-7.94 ppm (m, 2H), 8.38-8.42 ppm (m, 2H), 8.50-8.54 ppm (m, 1H), 8.82 ppm (s, 1H, 3-H).
실시예 4
1-(9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카보닐)-피롤리딘 반수화물
일반식 (I)에서 R1과 R2는 수소 원자를 나타내고, R3은 2-푸릴기를 나타내며, R4, R5, R6및 R7은 수소 원자를 나타내고, R9와 R10은 함께 1,4-부탄디일기를 나타내며, R8은 시아노기를 나타내고, X는 -NH 기를 나타내며, n은 1이다.
a)2-아미노-3-시아노-푸르푸릴아미노퀴놀린
10 g의 2-아미노-3-시아노-4-클로로퀴놀린과 19 ml의 푸르푸릴아민을 120 ℃에서 3시간 동안 교반하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 50 ml의 물로 계속해서 6회 혼합한 후, 형성된 침전을 여과하고 건조시켰다. 이에 따라 수득된 물질을 60 ml의 디메틸포름아미드로부터 재결정하여 5.8 g의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 206 ℃.
NMR, δH(200 MHz, DMSO-d6): 4.98 ppm (d, 2H, 푸릴(Furil)-CH2), 6.29 ppm (s, 2H), 6.35-6.42 ppm (m, 2H), 7.10-7.18 ppm (m, 1H), 7.31-7.35 ppm (m, 1H), 7.47-7.60 ppm (m, 2H), 8.13-8.20 ppm (m, 2H).
b)에틸 9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-카르복실레이트 일수화물
100 ml의 순수 에탄올중의 2.64 g의 2-아미노-3-시아노-4-푸르푸릴아미노퀴놀린 용액에 2.14 ml의 에틸 브로모피루베이트를 70 ℃에서 교반하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 가열한 후, 침전을 여과하고, 물질을 재결정하여 1.1 g의 표제 화합물을 수득하였다. mp.: 242-245 ℃.
NMR, δH(200 MHz, DMSO-d6): 1.33 ppm (t, 3H, COOCH2CH3), 4.31 ppm (q, 2H, COOCH2CH3), 5.05 ppm (d, 2H, 푸릴-CH2), 6.40-6.43 ppm (m, 2H), 7.58-7.66 ppm (m, 2H), 7.80-7.88 ppm (m, 1H), 8.31 ppm (t, 1H), 8.41-8.45 ppm (m, 2H), 9.04 ppm (s, 1H, 3H).
c)9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복실산
2.52 g의 에틸 9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복실레이트 일수화물, 40 ml의 에탄올 및 33 ml의 10 % 수산화 나트륨 용액의 혼합물을 3시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 이 진한 현탁액에 80 ml의 물을 첨가하고, 96 %의 아세트산 용액을 사용하여 현탁액의 pH 값을 3으로 산성화시켰다. 형성된 담황색 결정 물질을 여과하고, 25 ml의 물로 3회 세척한 후 건조시켰다. 이에 따라 2.32 g의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 180-185 ℃ (분해).
NMR, δH(200 MHz, DMSO-d6): 5.05 ppm (d, 2H, 푸릴-CH2), 6.39-6.42 ppm (m, 2H), 7.56-7.64 ppm (m, 2H), 7.79-7.87 ppm (m, 1H), 8.27 ppm (t, 1H), 8.36-8.46 ppm (m, 2H), 8.93 ppm (s, 1H, 3-H).
d)1-(9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카보닐)-피롤리딘 반수화물
1.79 g의 9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복실산, 15 ml의 클로로포름 및 0.8 g의 트리에틸아민의 혼합물에, 10 ml의 클로로포름중의 0.6 g의 피발로일 클로라이드를 15분에 걸쳐 5 ℃에서 교반하에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 5 ℃에서 교반한 후, 거기에 0.36 g의 피롤리딘, 10 ml의 클로로포름 및 0.8 ml의 트리에틸아민의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 25 ℃에서 교반하고, 100 ml의 클로로포름으로 희석한 후, 50 ml의 물, 50 ml의 5 % 탄산수소나트륨 용액, 및 50 ml의 물로 추출한 다음, 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 수득된 노란색 결정 물질을 50 ml의 에탄올로부터 재결정하여 0.15 g의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 276-279 ℃.
NMR, δH(200 MHz, DMSO-d6): 1.79-1.95 ppm (m, 4H), 3.47-3.54 ppm (m, 2H), 3.98-4.04 ppm (m, 2H), 5.05 ppm (d, 2H, 푸릴-CH2), 6.40-6.44 ppm (m, 2H), 7.57-7.65 ppm (m, 2H), 7.80-7.88 ppm (m, 1H), 8.23 ppm (t, 1H), 8.39-8.46 ppm (m, 2H), 8.81 ppm (s, 1H, 3H).
실시예 5
1-(9-티에닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카보닐)-피롤리딘 반수화물
일반식 (I)에서 R1과 R2는 수소 원자를 나타내고, R3은 2-티에닐기를 나타내며, R4, R5, R6및 R7은 수소 원자를 나타내고, R9와 R10은 함께 1,4-부탄디일기를 나타내며, R8은 시아노기를 나타내고, X는 -NH 기를 나타내며, n은 1이다.
a)2-아미노-3-시아노-티에닐아미노퀴놀린
10 g의 2-아미노-3-시아노-4-클로로퀴놀린과 19 ml의 티에닐아민을 115 ℃에서 교반하에 4시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 50 ml의 물과 계속해서 6회 혼합한 다음, 형성된 침전을 여과하고, 50 ml의 물로 2회 세척하여 건조시켰다. 이에 따라 수득된 물질을 60 ml의 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 6.8 g의 담황색 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 208-209 ℃.
NMR, δH(200 MHz, DMSO-d6): 5.18 ppm (d, 2H, 티에닐(Tienil)-CH2), 6.28 ppm (s, 2H), 6.96-7.00 ppm (m, 1H), 7.07-7.19 ppm (m, 2H), 7.31-7.42 ppm (m, 2H), 7.48-7.56 ppm (m, 1H), 8.09-8.13 ppm (m, 1H), 8.30 ppm (t, 1H).
b)에틸 9-티에닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-카르복실레이트
200 ml의 순수 에탄올중의 5.61 g의 2-아미노-3-시아노-4-티에닐아미노퀴놀린 용액에 4.29 g의 에틸 브로모피루베이트를 70 ℃에서 교반하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 끓인 후, 형성된 침전을 여과하여 2.54 g의 밝은 베이지색 표제 화합물을 수득하였다. mp.: 255-256 ℃.
NMR, δH(200 MHz, DMSO-d6): 1.33 ppm (t, 3H, COOCH2CH3), 4.31 ppm (q, 2H, COOCH2CH3), 5.24 ppm (d, 2H, 티에닐-CH2), 6.96-7.00 ppm (m, 1H), 7.14 ppm (m, 1H), 7.40-7.43 ppm (m, 1H), 7.61-7.68 ppm (m, 1H), 7.82-7.90 ppm (m, 1H), 8.42-8.46 ppm (m, 3H), 9.05 ppm (s, 1H, 3-H).
c)9-티에닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복실산
2.54 g의 에틸 9-티에닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복실레이트, 40 ml의 에탄올 및 33 ml의 10 % 수산화 나트륨 용액의 혼합물을 6 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 이 진한 현탁액에 80 ml의 물을 첨가하고, 현탁액의 pH를 96 % 아세트산 용액을 사용하여 3의 값으로 산성화시켰다. 형성된 담황색 결정 물질을 여과하고, 10 ml의 물로 5회 세척한 후 건조시켰다. 이에 따라 2.18 g의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 209-217 ℃ (분해).
NMR, δH(400 MHz, DMSO-d6): 5.24 ppm (d, 2H, 티에닐-CH2), 8.88 ppm (s, 1H, 3-H).
d)1-(9-티에닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르보닐)-피롤리딘 반수화물
1.80 g의 9-티에닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복실산, 10 ml의 클로로포름, 및 1.1 ml의 트리에틸아민의 혼합물에, 10 ml의 클로로포름중의 0.87 g의 피발로일 클로라이드를 15분에 걸쳐서 5 ℃에서 교반하에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 5 ℃에서 교반한 후, 거기에 0.51 g의 피롤리딘, 10 ml의 클로로포름 및 1.1 ml의 트리에틸아민의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 25 ℃에서 교반한 후, 100 ml의 클로로포름으로 희석하고, 50 ml의 물, 50 ml의 5 % 탄산수소나트륨 용액, 및 50 ml의 물로 추출한 다음, 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 수득된 노란색 결정 물질을 200 ml의 에탄올로부터 재결정하여 0.29 g의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 267-269 ℃.
NMR, δH(400 MHz, DMSO-d6): 1.79-1.94 ppm (m, 4H), 3.48-3.51 ppm (m, 2H), 3.98-4.01 ppm (m, 2H), 5.24 ppm (d, 2H, 티에닐-CH2), 6.97-7.00 ppm (m, 1H), 7.14 ppm (m, 1H), 7.41 ppm (m, 1H), 7.61-7.65 ppm (m, 1H), 7.83-7.87 ppm (m, 1H), 8.37-8.45 ppm (m, 3H), 8.82 ppm (s, 1H, 3-H).
실시예 1에서 설명된 방법에 의해 제조된 일반식 (I)의 추가의 화합물의 구조 및 물리적 특성을 하기 표 I에 나타낸다.
표 I
일반식 (I)
실시예 1에서 설명된 방법에 의해 제조된 일반식 (III)의 중간체의 구조 및 물리적 특성을 하기 표 II에 나타낸다.
표 II
일반식 (III)
실시예 1에서 설명된 방법에 의해 제조된 일반식 (IV)의 중간체의 구조 및 물리적 특성을 하기 표 III에 나타낸다.
표 III
일반식 (IV)
실시예 1에서 설명된 방법에 의해 제조된 일반식 (V)의 중간체의 구조 및 물리적 특성을 하기 표 IV에 나타낸다.
표 IV
일반식 (V)
실시예 72
다음 조성의 정제를 약제학적 산업에서 사용되는 공지 방법에 의하여 제조하였다.
활성 성분 25 mg
락토스 50 mg
아비셀 21 mg
크로스포비돈 3 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
생물학
방법
사람 아데노신 A
3
수용체 결합
막 현탁액의 제조: hA3수용체를 발현하는 CHO 세포를 빙냉 PBS로 3회 세척함으로써 수집하고, 1000×g에서 10분 동안 원심분리한 후, 15초 동안 완충액 (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 8.0)중에서 균등화하고, 43,000×g에서 10분 동안 원심분리(Sigma 3K30)한 다음, 상기 언급한 완충액중에서 막 제제를 현탁시킨 후 -80 ℃에서 분취액을 보관하였다.
결합 프로토콜: CHO-hA3막 제제 (2 ㎍ 단백질 함량)를 인큐베이션 완충액 (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 3 U/ml 아데노신 탈아민효소, pH 8.0)중에서 0.5 nM의 [125I]AB-MECA (p-아미노-벤질메틸카르복스아미도-아데노신)(100.000 cpm) 및 100 μM의 R-PIA (N6-[L-2-페닐이소프로필]아데노신)의 존재하에, 총 부피를 50 ㎕로 하여 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하여 비특이적 결합 또는 시험 화합물을 규정하였다. 그것을 와트만 GF/B 유리 섬유 필터 (0.5 %의 폴리에틸렌이민 중에서 3 시간 동안 사전 침지됨)상에서 여과하고, 1 ml의 빙냉 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 8.0)로 96-웰 브란델 셀 하비스터상에서 4회 세척하였다. 활성의검출: 감마-카운터 (1470 Wizard, Wallac)에서. 억제 [%]= 100-((시험 화합물의 존재시의 활성 - 비특이적 활성)/(총 활성 - 비특이적 활성))*100
사람 아데노신 A
1
수용체 결합
막 현탁액의 제조: hA1수용체를 발현하는 CHO 세포를 빙냉 PBS로 3회 세척함으로써 수집하고, 1000×g에서 10분 동안 원심분리한 후, 15초 동안 완충액 (50 mM Tris, pH 7.4)중에서 균등화하고, 43,000×g에서 10분 동안 원심분리 (Sigma 3K30)한 다음, 상기 언급한 완충액중에서 막 제제를 현탁시킨 후 -80 ℃에서 분취액을 보관하였다.
결합 프로토콜: CHO-hA1막 제제 (50 ㎍ 단백질 함량)를 인큐베이션 완충액 (50 mM Tris, 3 U/ml 아데노신 탈아민효소, pH 7.4), 10 nM의 [3H]CCPA (2-클로로-N6-시클로펜틸-아데노신)(80.000 dpm) 및 10 μM의 R-PIA (N6-[L-2-페닐이소프로필]아데노신)중에서, 총 부피를 100 ㎕로 하여 3시간 동안 실온에서 인큐베이션하여 비특이적 결합 또는 시험 화합물을 규정하였다. 그것을 와트만 GF/B 유리 섬유 필터 (0.5 %의 폴리에틸렌이민 중에서 3 시간 동안 사전 침지됨)상에서 여과하고, 1 ml의 빙냉 50 mM Tris (pH 7.4)로 96-웰 브란델 셀 하비스터상에서 4회 세척하였다. 활성의 검출: 베타-카운터 (1450 Microbeta, Wallac)에서 HiSafe-3 칵테일의 존재하에 96-웰 플레이트에서. 억제 [%]= 100-((시험 화합물의 존재시의 활성 - 비특이적 활성)/(총 활성 - 비특이적 활성))*100
사람 아데노신 A
2a
수용체 결합
결합 프로토콜: 7 ㎍의 막 (HEK-293 세포에 트랜스펙션된 사람 A2a아데노신 수용체, 공급원: Receptor Biology, Inc.), 완충액 (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 2 U/ml 아데노신 탈아민효소, pH 7.4), 20 nM의 [3H]CGS-21680 (2-[p-(2-카르보닐에틸)페닐에틸아미노]-5'-N-에틸카르복스아미도-아데노신)(200.000 dpm) 및 50 μM의 NECA (5'-N-에틸카르복스아미도-아데노신)을, 총 부피를 100 ㎕로 하여 90분 동안 실온에서 인큐베이션하여 비특이적 결합 또는 시험 화합물을 규정하였다. 그것을 와트만 GF/B 유리 섬유 필터 (0.5 %의 폴리에틸렌이민 중에 사전 침지됨)상에서 여과하고, 1 ml의 빙냉 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.9 % NaCl, pH 7.4)로 96-웰 브란델 셀 하비스터상에서 4회 세척하였다. 활성의 검출: 베타-카운터 (1450 Microbeta, Wallac)에서 HiSafe-3 칵테일의 존재하에 96-웰 플레이트에서. 억제 [%]= 100-((시험 화합물의 존재시의 활성 - 비특이적 활성)/(총 활성 - 비특이적 활성))*100
사람 아데노신 A
2b
수용체 결합
결합 프로토콜: 20.8 ㎍의 막 (HEK-293 세포에 트랜스펙션된 사람 A2b아데노신 수용체, 공급원: Receptor Biology, Inc.), 완충액 (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.1 mM 벤즈아미딘, 2 U/ml 아데노신 탈아민효소, pH 6.5), 32.4nM의 [3H]DPCPX (8-시클로펜틸-1,3-디프로필크산틴)(800.000 dpm) 및 100 μM의 NECA (5'-N-에틸카르복스아미도-아데노신)을, 총 부피를 100 ㎕로 하여 30분 동안 실온에서 인큐베이션하여 비특이적 결합 또는 시험 화합물을 규정하였다. 그것을 와트만 GF/C 유리 섬유 필터 (0.5 %의 폴리에틸렌이민 중에 사전 침지됨)상에서 여과하고, 1 ml의 빙냉 50 mM Tris-HCl (pH 6.5)로 96-웰 브란델 셀 하비스터상에서 4회 세척하였다. 활성의 검출: 베타-카운터 (1450 Microbeta, Wallac)에서 HiSafe-3 칵테일의 존재하에 96-웰 플레이트에서. 억제 [%]= 100-((시험 화합물의 존재시의 활성 - 비특이적 활성)/(총 활성 - 비특이적 활성))*100
결과
본 발명자들은 화합물들이 사람 아데노신 A3수용체에 대한 방사성 리간드의 결합을 본 발명자들의 실험 조건에서 1 μM에서 80 % 이상의 활성으로 억제하는 경우 생물학적으로 활성인 화합물로 간주하였다.
CHO-hA3막 제제상의 [125I]AB-MECA 의 해리 상수 (Kd)는 스캐처드 분석법 (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51:660, 1949)을 참고로 하여 방사성 동위원소 포화 연구에 의해 측정하였다. IC50은 쳉-프루소프 방정식 (Y. J. Cheng and W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973)을 적용함으로써 친화도 상수 (Ki)로 전환시켰다.
일반식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 여러 화합물은 현저한 생물학적 효과를나타내었다. 청구의범위 제 1 항에서 정의된 일반식 (I)의 하위그룹으로서, 제 2 항에서 정의된 일반식 (IA)의 화합물이 가장 중요한 활성을 나타내었다. 9개의 화합물은 예외로 하고, 이들의 Ki값은 150 nM을 넘지 않았다. 실시예로서 제시된 화합물들이 특히 유리하였다. 사람 아데노신 A3수용체 결합 연구에서 이들의 Ki값은 1.6과 0.38 nM 사이에 있었다. 가장 유익한 화합물의 Ki값은 0.52 와 0.38 nM 사이에 있었다.
본 발명의 화합물은 적절한 생체내 활용성을 가지며 사람 아데노신 A1, A2a및 A2b수용체 하위타입과 관련하여 최소한 1,000 배의 선택성을 나타내었다.
나아가 본 발명의 화합물의 정맥내 및 경구 투여시의 작용 지속기간은 충분히 길며, 이들의 ED50값은 낮고, 독물학적 및 부작용 프로필은 유익하다.
상기의 데이터는 일반식 (I)의 화합물이 치료 목적의 적용에 가능하다는 것을 보여주었다.
본 발명의 화합물들은 강력한 길항 효과를 가지며 A3수용체에 대하여 높은 선택성을 나타낸다. 나아가 본 발명에 의하여 신규한 화합물을 약물 물질로 개발하는 것이 가능해지고, 이들의 장용성 흡수로 인해 화합물이 경구로 적용될 수 있도록 안정성, 생체내 활용성이 높아진다.
Claims (18)
- 하기 일반식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매 화합물, 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 염 또는 용매 화합물:(I)상기 식에서,R1은 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기를 나타내고;R2는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기를 나타내며;R3은 수소 원자, 또는 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 또는 C3-6시클로알킬기, 또는 페닐기, 티에닐기, 또는 푸릴기를 나타내거나, 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 하나, 둘 또는 세 개의 질소 원자를 함유하고 있는 5- 또는 6원 헤테로방향족 고리, 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 산소 원자 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 황 원자를 함유하고 있는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내고;R4, R5, R6및 R7은 상호 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내거나, R4와 R7은 수소 원자를 나타내고 R5와 R6이 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며;R8은 수소 원자 또는 시아노기, 아미노카보닐기, C1-4알콕시카보닐기, 또는 카르복시기를 나타내고;R9와 R10은 상호 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸렌디옥시기, 또는 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 히드록시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 또는 C3-6시클로알킬기, 또는 페닐기, 페닐-(C1-4)알킬기, 티에닐-(C1-4)알킬기 또는 푸릴-(C1-4)알킬기를 나타내거나, 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 하나, 둘 또는 세 개의 질소 원자를 함유하고 있는 5-또는 6원 헤테로방향족 고리, 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 산소 원자 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 황 원자를 함유하고 있는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내거나, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)o-NR12R13기를 나타내거나;R9와 R10이 질소 원자와 함께 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 3-7원 헤테로시클릭기를 형성하며;R12와 R13은 상호 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸렌디옥시기, 또는 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 히드록시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 또는 C3-6시클로알킬기, 또는 페닐기, 페닐-(C1-4)알킬기, 티에닐-(C1-4)알킬기 또는 푸릴-(C1-4)알킬기를 나타내거나, 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 하나, 둘 또는 세 개의 질소 원자를 함유하고 있는 5- 또는 6원 헤테로방향족 고리, 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 산소 원자 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 황 원자를 함유하고 있는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내거나, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)o-NR12R13기를 나타내거나;R12와 R13이 질소 원자와 함께 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 3-7원 헤테로시클릭기를 형성하고;X는 -CH2-기, -NH-기, -NR11-기, 또는 황 원자 또는 산소 원자 또는 술포기 또는 술폭시기를 나타내고, 이 때 R11은 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타내며;n은 0, 1 또는 2를 나타내고;m은 1, 2, 3, 또는 4를 나타내며;o는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.
- 제 1항에 있어서,R1은 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기를 나타내고;R2는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기를 나타내며;R3은 수소 원자, 또는 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 또는 C3-6시클로알킬기, 또는 페닐기, 티에닐기, 또는 푸릴기를 나타내거나, 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 하나, 둘 또는 세개의 질소 원자를 함유하고 있는 5- 또는 6원 헤테로방향족 고리, 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 산소 원자 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 황 원자를 함유하고 있는 5원 헤테로방향족 고리를 나타내고;R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내거나,R4와 R7은 수소 원자를 나타내고 R5와 R6이 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며;R8은 수소 원자 또는 시아노기, 아미노카보닐기, C1-4알콕시카보닐기, 또는 카르복시기를 나타내고;R9와 R10은 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸렌디옥시기, 또는 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 히드록시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 또는 C3-6시클로알킬기, 또는 페닐기, 페닐-(C1-4)알킬기, 티에닐-(C1-4)알킬기 또는 푸릴-(C1-4)알킬기를 나타내거나, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)o-NR12R13기를 나타내거나;R9와 R10이 질소 원자와 함께 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 3-7원 헤테로시클릭기를 형성하며;R12와 R13은 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸렌디옥시기, 또는 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 히드록시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 또는 C3-6시클로알킬기, 또는 페닐기, 페닐-(C1-4)알킬기, 티에닐-(C1-4)알킬기 또는 푸릴-(C1-4)알킬기를 나타내거나, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)o-NR12R13기를 나타내거나;R12와 R13이 질소 원자와 함께 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 3-7원 헤테로시클릭기를 형성하고;X는 -CH2-기, -NH-기, -NR11-기, 또는 황 원자 또는 산소 원자 또는 술포기 또는 술폭시기를 나타내고, 이 때 R11은 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타내며;n은 0, 1 또는 2를 나타내고;m은 1, 2, 3, 또는 4를 나타내며;o는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타냄을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 염 또는 용매 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,R1은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;R2는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며;R3은 페닐- 또는 티에닐- 또는 푸릴기를 나타내고;R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-4알콕시기, 또는 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내거나;R4와 R7이 수소 원자를 나타내고, R5와 R6이 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며;R8은 수소 원자 또는 시아노기를 나타내고;R9와 R10은 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 나타내거나, R9와 R10이 질소 원자와 함께 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 3-7원 헤테로시클릭기를 형성하며;X는 -NH-기 또는 산소 원자를 나타내고;n은 1을 나타냄을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매 화합물, 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 염 또는 용매 화합물.
- 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,1-(9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카보닐)피롤리딘;N,N-디메틸-9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복스아미드-반수화물;N-에틸-9-벤질아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카르복스아미드-반수화물;1-(9-푸르푸릴아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카보닐)-피롤리딘-반수화물;1-(9-티에닐아미노-10-시아노-이미다조[1,2-α]퀴놀린-2-카보닐)-피롤리딘-반수화물, 이의 염, 용매 화합물, 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 염 또는 용매 화합물임을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 따른 일반식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매 화합물 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 염 또는 용매 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 일반식 (VIII)의 화합물을, 하기 일반식 (II)의 산, 또는 이의 반응성 유도체로 아실화시키고, 필요에 따라 이와 같이 수득된 일반식 (I)의 화합물의 치환체를 공지된 방법에 의해 상호 전환시키고/거나 이와 같이 수득된 일반식 (I)의 화합물을 이의 염, 또는 용매 화합물로 전환시키거나, 이의 염 또는 용매 화합물로부터 이의 광학적으로 활성인 이성질체 형태로 이탈 및/또는 분리시키거나, 광학적으로 활성인 형태를라세미 화합물 형태로 전환시킴을 특징으로 하는 방법:(II)상기 식에서,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 n이 제 1항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
- 제 5항에 있어서, 아실화가 유기 용매 중에서 염기의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 산의 반응성 유도체로서 산 할로겐화물 또는 무수물이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 유기 용매로서 할로겐화된 탄화수소, 바람직하게는 클로로포름이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 5항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 염기로서 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 약제 산업에서 사용되는 하나 이상의 부형제와 함께, 활성 성분으로서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 n이 제 1항에서 정의된 바와 같은 의미를 가지는 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매 화합물, 또는 광학 활성 이성질체 또는 이의 염 또는 용매 화합물을 함유하는 약제 조성물.
- 제 10항에 있어서, 활성 성분으로서 제 3항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 10항에 있어서, 활성 성분으로서 제 4항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 발병에 수용체 A3가 관여되는 질병의 치료에서의, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 n이 제 1항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 일반식 (I)의 화합물의 용도.
- 제 13항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 n이 제 1항에서 정의된 바와 같은 의미를 가지며, 심장, 신장, 호흡기관 및 중추 신경계의 질병의 경우에, 종양 세포의 성장시 아데노신의 보호를 억제하며, 비만 세포의 탈과립화를 방지하고, 사이토킨 생성을 억제하며, 안압을 감소시키고, TNFα 방출을 억제하며, 호산성 백혈구, 호중구 및 다른 면역 세포의 이동을 억제하고, 기관지 협착과 혈장 분출을 억제하기 위해 A3리간드로서 사용됨을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물의 용도.
- 제 13항 또는 제 14항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 n이 제 1항에서 정의된 바와 같은 의미를 가지며, 활성 성분으로서 항염증, 항천식, 항허혈, 항우울, 항부정맥, 신장 보호, 항종양, 항파킨슨 및 인지력 향상 약제 조성물에, 그리고 심근 재관류 손상, 만성 기관지염, 폐기종 또는 호흡 곤란을 포함한 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 및 성인 호흡기 스트레스 증후군 (ARDS), 알레르기 반응 (예컨대 비염, 덩굴옻나무 유도 반응, 두드러기, 경피증, 관절염), 다른 자가면역 질병, 염증성 장 질병, 애디슨병(부신피질 부전증), 크론씨병, 건선, 류마티즘, 고혈압, 신경학적 기능 장애, 녹내장 및 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 조성물에 A3수용체 길항제로서 사용됨을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물의 용도.
- 제 13항 내지 제 15항 중의 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 n이 제 1항에서 정의된 바와 같은 의미를 가지며, 활성 성분으로서 천식, COPD 및 ARDS, 녹내장, 종양, 알레르기 및 염증성 질병, 허혈, 저산소증, 부정맥 및 신장 질병과 같은 질병의 치료를 위한 A3수용체 길항제로서 사용됨을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물의 용도.
- 하기 일반식 (II)의 화합물:(II)상기 식에서,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
- 하기 일반식 (III)의 화합물:(III)상기 식에서,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같은 의미를 가지고, R14은 C1-4알킬기이다.
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